Boli Digestive Manual Universitar 17.10.2018

Coordonatori
Prof. Univ. Dr. CARMEN FIERBINȚEANU-BRATICEVICI

Prof. Univ. Dr. MIRCEA DICULESCU
BOLILE DIGESTIVE
- Curs universitar -
Editura Universitară Carol Davila

București, 2018
ISBN: 978-606-011-030-9
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

FIERBINŢEANU BRATICEVICI, CARMEN
Bolile digestive: curs universitar / coord.: prof. univ. dr. Carmen
Fierbinţeanu-Braticevici, prof. univ. dr. Mircea Diculescu. - Bucureşti :
Editura Universitară "Carol Davila", 2018
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-011-030-9
I. Diculescu, Mircea
61
Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti este
acreditată de Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior (CNCSIS),
cu avizul nr. 11/23.06.2004.
În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional al Colegiului
Medicilor din România, privind stabilirea sistemului de credite de educaţie medicală continuă,
pe baza căruia se evaluează activitatea de perfecţionare profesională a medicilor, a criteriilor şi
normelor de acreditare a educaţiei medicale continue, precum şi a criteriilor şi normelor de
acreditare a furnizorilor de educaţie medicală continuă, Colegiul Medicilor din România
acreditează (recunoaşte) EDITURA UNIVERSITARĂ „CAROL DAVILA” BUCUREŞTI ca
furnizor de EMC.
AUTORI
TUDOR ARBĂNAȘ
Asistent Universitar
Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila”, București
Spitalul Clinic de Urgență Elias, București
VASILE DANIEL BALABAN

Spitalul Universitar de Urgență Militar Central Dr. Carol Davila, București
CRISTIAN BALAHURA
Spitalul Clinic de Urgență, București
SᾸNDICA NICOLETA BUCURICᾸ

MARIA CIOCÎRLAN
Institutul Clinic Fundeni
Centrul de Gastroenterologie și Hepatologie
MIHAI CIOCÎRLAN
Șef de Lucrări
Spitalul Clinic de Urgență “Agrippa Ionescu”
GABRIEL CONSTANTINESCU
Conferențiar Universitar
Spitalul Clinic de Urgență București
RALUCA SIMONA COSTACHE

Șef de Lucrări
MIRCEA DICULESCU
Profesor Universitar
Universitatea de Medicină și Farmacie "Carol Davila", București
CARMEN FIERBINȚEANU-BRATICEVICI
Spitalul Universitar de Urgență București, Șef Departament Clinic V
CRISTIAN GHEORGHE
LIANA GHEORGHE
SPERANȚA IACOB
Șef de Lucrări
MĂDĂLINA ILIE
Spitalul Clinic de Urgență București
MIRELA IONESCU
Șef de Lucrări
Spitalul Clinic de Urgență Elias, București
MARIANA JINGA
RADU BOGDAN MATEESCU

Conferențiar universitar
Spitalul Clinic Colentina, București
MIRCEA MĂNUC
LUCIAN NEGREANU
Spitalul Universitar de Urgență București
RUXANDRA OPRIȚA
Spitalul Clinic de Urgență, București
MIHᾸIŢᾸ PᾸTRᾸŞESCU
CORINA POP
CARMEN MONICA PREDA

Șef de Lucrări
VICTOR STOICA
Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”, București
LAURA TRIBUS
Șef de Lucrări
CUVÂNT ÎNAINTE
Prin acest Curs de boli digestive, răspundem necesității stringente de uniformizare a

Programei pentru toți studenții anului IV din Facultatea de Medicină Generală a U.M.F.
„Carol Davila”.
Autorii lui sunt cei mai competenți lideri de opinie în domeniul vizat, titulari ai cursului
pentru modulul digestiv, specialiști cu o bogată experiență științifică, practică și didactică. În
pofida numărului însemnat al autorilor, cursul cuprinde noțiunile fundamentale ale materiei
prevăzute de Programa anului IV, Modul digestiv, selectate atent și filtrate prin amprenta
fiecărei personalități implicate în elaborarea cursului.
Sperăm ca eforturile noastre să fie un sprijin real în pregătirea studenților (și nu

numai!) și așteptăm ca aceștia să confirme, prin rezultate, utilitatea cursului și să contribuie,
prin feedback-ul lor, la îmbunătățirea viitoarelor ediții.
Aducem calde mulțumiri celor ce conduc destinele învățământului din cadrul Facultății
noastre pentru oportunitatea creată în beneficiul creșterii nivelului de pregătire a viitorilor
medici.
Prof. Dr. Carmen Fierbințeanu-Braticevici

Prof. Dr. Mircea Diculescu
Cuprins
I. Patologia esofagiană .......................................................................................................................11

1. Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) ..................................................................................11
2. Patologia motorie esofagiană ....................................................................................................20
II. Patologia gastrica si duodenala......................................................................................................22
1. Gastrite si gastropatii ................................................................................................................22
2. Ulcerul gastric si ulcerul duodenal ............................................................................................40
III. Patologia intestinului subţire ........................................................................................................51
1. Enteropatia glutenică ................................................................................................................51
2. Sindromul de intestin scurt .......................................................................................................60
3. Sindromul de malabsorbție .......................................................................................................63
4. Tulburările funcționale digestive (TFD)....................................................................................77
IV. Patologia intestinului gros .............................................................................................................88
1. Bolile inflamatorii intestinale (BII) ...........................................................................................88
V. Patologia hepatică .........................................................................................................................97
1. Bolile metabolice hepatice........................................................................................................97
1.1 Boala hepatică alcoolică indusă .........................................................................................97
1.2 Boala ficatului gras non-alcoolic......................................................................................104
1.3 Boala Wilson (degenerescent̜ a hepato-lenticulară) ........................................................... 108
1.4 Hemocromatoza .............................................................................................................. 109
2. Hepatite cronice virale............................................................................................................ 110
2.1 Hepatita cronică cu virus B.............................................................................................. 110
2.2 Hepatita cronică cu virus delta (D)................................................................................... 124
2.3 Hepatita cronică cu virus C .............................................................................................. 131
3. Ciroza hepatică ...................................................................................................................... 146
3.1 Ciroza hepatică – Generalităţi .......................................................................................... 146
3.2 Ciroza decompensată și complicațiile cirozelor ................................................................ 156
3.3 Encefalopatia hepatică ..................................................................................................... 166
VI. Patologia vezicii biliare ............................................................................................................... 174
1. Litiaza biliară .........................................................................................................................174
2. Sindroamele icterice ...............................................................................................................183
3. Ciroza biliară primitivă ..........................................................................................................191
4. Colangita sclerozantă primitivă .............................................................................................. 203
VII. Patologia pancreasului ............................................................................................................213
1. Pancreatita acută (PA) .......................................................................................................... 213
2. Pancreatita cronică (PC) ........................................................................................................222
VIII. Hemoragiile gastro -intestinale ..............................................................................................231
IX. Patologia oncologică a tubului digestiv .................................................................................243
1. Cancerul esofagian ...............................................................................................................243
2. Tumorile gastrice .................................................................................................................247
3. Tumorile colorectale ............................................................................................................256
4. Carcinomul hepatocelular (CHC) .........................................................................................265
5. Cancerul de pancreas ............................................................................................................274
I. PATOLOGIA ESOFAGIANĂ
1. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN (BRGE)

Mircea Diculescu, Carmen Monica Preda
1. Definiție
 Reflux gastro-esofagian = reîntoarcerea conţinutului gastric sau duodenal acid sau

alcalin în esofag
 Esofagita (peptică) de reflux = inflamaţia mucoasei esofagiene datorată refluxului
gastro-esofagian
 Boala de reflux gastro-esofagian= prezenţa esofagitei și/sau a simptomelor de reflux
gastro-esofagian.
30-50% din populație are pirozis sau regurgitaţie dar majoritatea consideră că este „normal”.
2. Etiopatogenie
În esenţă, BRGE este o afecţiune complexă cu componentă structurală la nivelul barierei

anatomice antireflux și motorie esofagiană ce constă în relaxarea inadecvată a sfincterului
esofagian inferior. Consecinţele clinice şi anatomo-patologice ale refluxului sunt corelate cu
cantitatea de acid conţinută în fluidul de reflux şi durata contactului dintre acesta şi mucoasa
esofagiană.
Avem doi factori etiopatogenici majori: tulburarea tonusului și motilităţii esofagului și
tulburarea mecanicii barierei antireflux.
Tulburarea tonusului și motilităţii esofagului se produce prin următoarele mecanisme:

 Scăderea presiunii sfincterul esofagian inferior (SEI);
 Scăderea clearence-ului esofagian (tulburarea peristalticii esofagiene);
 Scăderea golirii gastrice.
Tulburarea mecanicii barierei antireflux are următoarele cauze:

 Unghi Hiss larg;
 Relaxarea diafragmului;
 Hernia gastrică transhiatală (HGTH);
 Creșterea presiunii intraabdominale.
Cauzele scăderii presiunii SEI sunt următoarele:

 FACTORI ENDOGENI, care scad mai ales presiunea componentei externe la SEI
 cauze anatomice: hernia hiatală
 condiţii care cresc presiunea intraabdominală: obezitate, ascită, sarcină, efortul de
ridicare, tuse
 boli generale care afectează SEI: colagenoze, diabet zaharat.
11
 FACTORI EXOGENI care acţionează predominanat pe componenta internă a SEI.
 alimente: cafeaua, alcoolul, fumatul, grăsimile, lapte integral, suc de roşii, suc de
citrice, condimente, ciocolată;
 medicamente: inhibitori ai canalelor de calciu, derivaţi xantinici, nitraţi,
anticolinergice, benzodiazepinele, prostaglandinele PG E1, PG E2;
 hormoni: glucagonul, secretina, colecistochinina, hormonii progestativi.
Patogeneza esofagitei
Esofagita rezultă din dezechilibrul dintre factorii de agresiune continuţi în fluidul de
reflux şi factorii de apărare ai mucoasei esofagiene
Factorii de agresiune (potenţa fluidului de reflux)

1. Prezenţa acidului clorhidric şi a pepsinei, SAU
2. Prezenţa sărurilor biliare şi a enzimelor pancreatice.
Factorii de apărare (trei linii de apărare ale mucoasei esofagiene)

1. Bariera antireflux
2. Cleareance- ul luminal esofagian
3. Rezistenţa epitelială
Cleareance-ul esofagian se definește prin totalitatea mecanismelor implicate în îndepăr-
tarea materialului refluat. Sunt patru factori implicați: gravitaţia, peristaltica esofagiană
(determină propagarea bolusului alimentar), secreţia salivară şi esofagiană (determină
neutralizarea - clearence-ul - acidităţii intraluminale cu ajutorul bicarbonaţilor din salivă şi
glandele submucoase din părţile proximale şi distale ale esofagului).
Rolul salivei este foarte complex. Masticaţia creşte secreţia de bicarbonaţi, mucină, factor
epidermal de creştere şi prostaglandine, toate protejând esofagul de acid şi pepsină.
Reducerea salivaţiei prelungeşte expunerea la acid a mucoasei esofagiene. Reducerea
salivaţiei în perioada nocturnă explică simptomatologia de reflux apărută în timpul somnului,
sau imediat la culcare. Fumatul determină scăderea secreţiei salivare. Fumătorii, chiar fără
simptome de reflux au clearence-ul esofagian cu 50% întârziat faţă de nefumători, iar con-
ţinutul în baze al salivei este cu 60% mai redus faţă de pacienţii nefumători de aceeaşi vârstă.
Mecanismul dominant al producerii simptomatologiei în boala de reflux este prin
contactul mucoasei esofagiene cu acidul şi pepsina.
Atacul acido-peptic slăbeşte joncțiunile celulare, lărgind spaţiul intercelular. Aici vor
pătrunde cantități crescute de suc gastric. Acidul și pepsina pătrunse vin în contact cu
terminaţiile nervoase şi distrug joncţiunile intercelulare, ducând la ruperea celulelor şi la
apariţia de leziuni ale mucoasei.
3. Tabloul clinic
Diagnosticul în BRGE se bazează aproape exclusiv pe anamneză.

Nu există semne la examenul obiectiv (la BRGE necomplicată).
Rareori există corespondenţa între severitatea simptomelor şi modificările endoscopice
(macroscopice).
Există pacienţi cu simptome tipice de reflux dar fără pH-metrie /24 h pozitivă.
12
Simptomele tipice ale BRGE sunt: pirozisul, regurgitaţia acidă și eructaţia.
Simptomele atipice, extradigestive ale BRGE pot fi manifestări ORL, respiratorii şi
durerea toracică: tabelul I.
Tabelul I: Manifestări extradigestive ale BRGE
faringodinie laringospasm
senzaţie de corp străin faringian tuse cronică
globus astm bronşic
disfonie traheobronşită
otită medie durere toracică non-cardiacă
sinuzită cronică apnee „în somn”
Simptomele alarmante sunt cele care impun endoscopia digestivă superioară indiferent
de vârsta bolnavului: vezi tabelul II.
Tabelul II: Simptomele de „alarmă” în BRGE
disfagia
odinofagia
anemia
scăderea ponderală
hemoragie digestivă superioară
istoric familial de cancer de tract digestiv superior
Pirozisul este simptomul tipic BRGE (în nici un caz ulcerului!), se defineşte ca arsură
substernală sau disconfort, uneori cu iradiere faringiană, accentuată de mese, exerciţiu sau
postură, de anumite alimente (alcool sau lichide fierbinţi, grăsimi, condimente), cu descrieri
diferite pentru pacienţi. Rareori, pirozisul poate fi determinat de ulcer peptic, afecţiuni
coronariene, spasm esofagian, cancer esofagian, afecţiuni biliare.
Regurgitația acidă se defineşte ca progresie a acidului în gât sau cavitatea bucală,

asociată cu pirozis dar distinctă, corelată cu pH esofagian scăzut.
Eructația semnifică progresia aerului din stomac spre esofag; poate fi întâlnită asociată
şi cu aerofagia (senzația de discomfort, de „prea plin” apărută dupa masă, datorită înghiţirii
aerului în timpul alimentației, odată cu alimentele).
Pirozisul se întâlnește la 60-85% din cazurile cu BRGE, iar regurgitaţiile la 50%.
Asocierea pirozis cu regurgitaţie apare la 88%. Simptomele sunt diurne la 80% din pacienţi şi
nocturne la 60% dintre aceştia.
Se descriu următoarele caracteristici ale durerii toracice non cardiace: postprandială,
localizare epigastru superior şi retrosternal, este datorată spasmului esofagian, uneori iradiază
în mână sau gât.
13
4. Complicaţiile BRGE: sunt locale şi generale (tabelul III)
Tabelul III: Complicaţiile BRGE
Locale Generale (=respiratorii)

Esofagita Laringiene = disfonie, globus
Stenoza peptică Tuse
Ulcerul esofagian Astm
Hemoragia Pneumonie de aspiraţie
Esofagul Barrett otită medie
Adenocarcinomul esofagian sinuzită cronică
Esofagul Barrett reprezintă metaplazia de tip intestinal a mucoasei esofagului inferior,

datorată expunerii îndelungate la acid. Diagnosticul de esofag Barrett se suspicionează
endoscopic şi se confirmă prin endobiopsii multiple. Dacă se confirmă metaplazia intestinală
pe biopsie, important pentru urmărire este existenţa displaziei.
Adenocarcinomul de esofag inferior se dezvoltă la nivelul ariilor de metaplazie

intestinal, trecând prin mai multe etape de la displazie uşoară la displazie severă. La pacienţii
fără displazie dovedită la două examinări endoscopice succesive, se recomandă control
endoscopic la 3-5 ani. La cei cu displazie uşoară vom recomanda control endoscopic anual,
iar pacienţii cu displazie severă vor efectua rezecţie endoscopică mucosală sau ablaţie cu
radiofrecvenţă sau tratament chirurgical.
5. Testul terapeutic în BRGE
Administrare de Omeprazol (sau alt Inhibitor de Pompă de Protoni - IPP ) 40 mg/zi 7 zile.
Acest test are raport cost eficacitate superior altor teste, mai puțin invaziv decât
monitorizarea pH-ului esofagian / 24 h. pH-metria poate da rezultate fals negative (în ziua
fără reflux gastroesofagian) şi nu este întotdeauna în dotarea laboratoarelor de rutină.
Acest test nu trebuie să se efectueze la pacienţi cu simptome atipice sau mai ales alar-
mante. Pentru a fi concludent necesită un antisecretor suficient de eficient pentru anularea
acidității gastrice şi un timp suficient pentru a stabili reala ameliorare a simptomatologiei.
Testul terapeutic în BRGE are următoarele avantaje: este foarte accesibil medicului de
familie şi foarte acceptabil de către pacient. Are însă şi dezavantaje: riscă să acopere afecţiuni
mai grave ca BRGE, sugerează terapie antisecretorie de foarte lungă durată pentru o afecţiune
cu potential sever limitat, poate exclude explorarea endoscopică multă vreme.
6. Explorări paraclinice în BRGE
 Tranzit baritat
Examenul baritat eso-gastro-duodenal are o sensibilitate mai bună decât endoscopia

digestivă superioară pentru diagnosticul BRGE. Poziţia Trendelenburg pune mai bine în evi-
denţă refluxul gastroesofagian. Examenul baritat diagnostică şi condiţiile anatomice favorizante
14
ale refluxului (ex. hernia gastrică transhiatală - HGTH), precum şi complicaţiile BRGE (ulcer
esofagian, stenoze, adenocarcinom de esofag inferior). Nu putem folosi examenul baritat pentru
a diagnostica esofagita, care este o noţiune macroscopică (endoscopică) sau histologică.
 Endoscopia digestivă superioară (cu sau fără endobiopsie) - EDS
În diagnosticul BRGE şi al HGTH examenul baritat este superior endoscopiei. EDS este
indicată pentru evaluarea esofagitei. Este obligatorie în următoarele situaţii: evaluarea simpto-
melor atipice, alarmante, prezenţa complicaţilor, precum şi la pacienţii peste 50 ani.
EDS este utilă în urmărirea eficienţei terapiei, precum şi pentru aprecierea momentului
optim al intervenţiei chirurgicale.
EDS are specificitate foarte bună (90-95%), dar o sensibilitate doar de 50% pentru BRGE
cu simptome digestive. În cazul în care pacientul are manifestări extradigestive, EDS nu arată
leziuni la 8 din 10 cazuri.
Cel mai frecvent se foloseşte clasificarea Los Angeles a esofagitei care ia în considerare
DOAR prezența de eroziuni (lipsa de substanță la nivelul peretelui esofagian de maxim
1-2 mm în profunzime):
- clasa A: pierdere de substanţă < 5 mm în axul longitudinal (de-a lungul unui pliu esofagian)
- clasa B: pierdere de substanţă >5 mm
- clasa C: întinderea pierderii de substanţă între pliuri
- clasa D: pierdere de substanţă circumferenţială.
În cadrul unei conferinţe de consens franco-belgian s-a recomandat o clasificare mai simplă
a esofagitelor: esofagite non-severe (pierdere de substanţă non-circumferenţială) şi esofagite
severe (pierdere de substanţă circumferenţială) şi complicate (stenoze, ulceraţii, esofag Barett).
Indicaţia de urmărire endoscopică se pune doar pentru esofagitele severe şi complicate.
 pH-metria esofagiană
Se consideră actualmente standardul de aur în diagnosticul BRGE.

Se introduce transnazal o sondă până în esofagul distal (5 cm deasupra cardiei) iar elec-
trodul înregistrează continuu: pH-ul, poziţia pacientului (clino- sau ortostatism), momentul
meselor.
BRGE se defineşte dacă pe 24 h pH-ul este sub 4 mai mult de 5% din timp.
Pentru BRGE, pH-metria are o sensibilitate şi o specificitate de aproximativ 80%.
Din păcate, aceasta înseamnă că 1/4 din esofagite au pH-metrie normală, dar şi că 1/4 din
pH-metriile anormale nu au esofagită.
pH-metria se indică pentru: pacienţii cu simptome tipice şi nonresponsivi la tratament
(pentru stabilirea diagnosticului corect, pentru evaluarea necesităţii unui tratament suplimen-
tar, medicamentuos sau chirurgical), la pacienţii cu manifestări atipice precum şi după
chirurgia anti-reflux.
Nu este indicată în următoarele situaţii: persoanele cu simptome tipice sau alarmante de
reflux, prezenţa esofagitei la endoscopie sau prezenţa esofagitei de reflux alcalin.
PH-metria se poate utiliza şi pentru a verifica dacă tratamentul cu IPP este eficient: în
această situaţie, expunerea esofagului inferior la acid (pH < 4) trebuie să fie mai puţin de
1,6% din timp.
15
 Manometrie
Acest test investighează: peristaltica esofagului şi presiunea sfincterului esofagian inferior.

Indicaţii: durerea toracică noncardiacă, înainte de intervenţia chirurgicală anti-reflux,
BRGE rezistentă la tratament.
Manometria esofagiană este investigaţia de elecţie dacă se bănuiesc tulburări de motilitate
esofagiană: spasm difuz esofagian, achalazie, esofag spărgător de nuci.
7. Urmărirea pacientului cu BRGE
Monitorizarea clinică este suficientă în cazul BRGE fără simptome atipice, fără simptome
alarmante, fără complicaţii la pacientul sub 50 de ani. Trebuie să evităm explorările invazive
sau costisitoare la un grup mare populaţional. Trebuie să urmărim tratamentul şi modalitatea
terapeutică optimă pentru fiecare pacient.
Se urmăreşte prezenţa pirozisului (durata, frecvenţa, intensitatea, prezenţa nocturnă, cali-
tatea vieţii), prezenţa regurgitaţiilor acide, apariţia disfagiei, a odinofagiei, curba ponderală,
parametrii biologici (hemoglobina).
8. Diagnosticul diferenţial în BRGE
Cuprinde diagnosticul diferenţial al durerii toracice, al disfagiei şi diagnosticul diferenţial

cu ulcerul duodenal (Tabelul IV).
Tabelul IV: Diagnosticul diferenţial în BRGE
DUREREA TORACICĂ DISFAGIA

ESOFAGIANĂ ESOFAGIANĂ
 esofagita (non- brge)  cancer
 spasm esofagian  stricturi/membrane
 tumora esofagiană  sclerodermie
NON-ESOFAGIANĂ  achalazie
 miocardică  afectare neuron motor (neuropatii, ex.
diabet)
 toracică EXTRA-ESOFAGIANĂ (COMPRESII)
 ulcer peptic  gușa retrosternală
 pancreatică  anevrism aortic
 pericardică  hipertrofie atriu stâng
 pleurală  cancer bronşic
 biliară  adenopatie mediastinală
 coronariană
16
9. Algoritm de evaluare în BRGE
BRGE=A
< 50 ANI, TRATAMENT A
SIMPT. TIPICE EMPIRIC
NU
BRGE=A
>50 ANI, SAU EDS
A
SIMPT. ATIPICE BARIU ALTE CAUZE GE=DA
SIMPT. ALARMĂ
pH-METRIE
COMPLICAȚII NU
CAUZE GE=DA
DURERE EPIG. ECO, CT ETC
NU
DURERE TORACICĂ ECG, TEST DE EFORT
TUSE, DISFONIE ORL, RX PULMONAR
10. Tratamentul BRGE
 STIL DE VIAȚĂ*
 TERAPIA POSTURALĂ*
 REGIM ALIMENTAR *
 MEDICAMENTE FAVORIZANTE = DE EVITAT*
 TRATAMENT MEDICAL
 TRATAMENT CHIRURGICAL
*NB pot ameliora simptomatologia dar nu vindecă esofagita!
10.1. Stilul de viaţă
La pacientul cu BRGE trebuie interzis fumatul, pentru că fumatul împiedică clearance-ul

esofagian şi creşte frecvenţa relaxărilor SEI.
Obezitatea favorizează refluxul gastroesofagian, şi de aceea pacienţii obezi trebuie
sfătuiţi să slăbească în greutate şi să aibă activitate fizică.
10.2. Terapia posturală

Se recomandă ca pacientul să doarmă cu capul ridicat în cazul în care are simptome
nocturne de reflux. De asemenea, este important ortostatismul post-prandial.
Pacientul trebuie să mănânce ultima masă cel târziu la orele 19.00 seara, să mănânce
puţin şi des, să evite aplecarea, sporturile de forţă.
10.3. Regimul alimentar

Trebuie evitate alimentele care cresc volumul alimentar, care întârzie evacuarea gastrică,
care scad presiunea în sfincterul esofagian inferior şi care au efect iritant pe mucoasa
17
esofagiană: condimente, ceapă, sucul de roşii, grăsimi, prăjeli, ciocolată, alcool, băuturi
carbogazoase tip Cola, ceaiul negru concentrat, laptele nedegresat.
10.4. Tratamentul medical

Următoarele clase de medicamente se folosesc în tratamentul BRGE:
 Prokinetice
- Metoclopramid: 3x 10 mg/zi; eficienţă redusă; sunt posibile efecte adverse
neurologice (sdr. extrapiramidal).
- Domperidonă: 3x 10 mg/zi; eficienţă similară cu Metoclopramid; risc de reacţii
adverse scăzut.
- Trimebutină: 3x100 mg/zi.
 Antiseceretorii
- Blocanţi de receptori H2
- Ranitidina 150 mg x 2/ zi
- Famotidina 40 mg / zi
- Nizatidina 150 mg x 2/ zi.
Se administrează doze fracţionate. Au efect mai slab ca IPP, sunt eficiente pe simptoma-
tologie (pirozis), dar eficienţa este redusă pentru vindecarea esofagitei. Dacă se administrează
tratament prelungit, efectul lor diminuă în timp din cauza apariţiei toleranţei farmacologice.
- Inhibitorii de pompă de protoni (IPP)

- Omeprazol 40 mg / zi (OMERAN)
- Pantoprazol 40 mg / zi
- Lansoprazol 30 mg / zi
- Rabeprazol 20 mg / zi
- Esomeprazol 40 mg.
IPP sunt superiori celorlalte clase de medicamente atât pentru controlul simptomelor cât
şi pentru vindecarea esofagitei. Toleranţa este foarte bună, se pot administra pe termen lung.
Deşi produc hipergastrinemie, nu s-a demonstrat apariţia de tumori neuroendocrine gastrice.
Studiile au arătat că administrarea pe termen lung nu produce malabsorbţie de nutrienţi,
oligoelemente sau vitamine.
 Medicație topică
- Sucralfat
- Alginat
- Diosmectita.
Prokineticele contractă sfincterul esofagian inferior, ameliorează clearance-ul esofagian,

normalizează golirea gastrică. Sunt eficiente numai în asociere cu antisecretoriile, în esofagite
grad A sau B.
Medicaţia antisecretorie este ideală în BRGE deoarece asigură dispariţia completă a
simptomelor, pH gastric peste 4, cicatrizarea rapidă a leziunilor (în 4 săptămâni), controlul
simptomelor atipice, prevenirea recidivelor după oprirea tratamentului.
18
Referitor la medicaţia topică, aceasta este eficientă pe simptome, se foloseşte la nevoie.
Nu sunt dovezi că aceste medicamente ar fi eficiente pe leziune (esofagită). Trebuie luate
imediat după masă și /sau la culcare spre a forma o peliculă protectivă de alginat rezistentă
atât la refluxul acid cât și alcalin.
În trecut, se recurgea la o schemă de tratament de tip step-up (iniţial antiacide, ulterior
blocanţi de receptori H2 şi ulterior, dacă nu se obţinea răspuns, se escalada la IPP). La ora
actuală se preferă un algoritm de tratament de tip step-down: se începe cu IPP în doză dublă
iar apoi, după obţinerea efectului terapeutic, se continuă cu IPP în jumătate de doză la
pacienţii cu simptome tipice şi frecvente: Esomeprazol 20 mg/zi, Omeprazol 20 mg/zi,
Pantoprazol 20 mg/zi, Lansoprazol 15 mg/zi, Rabeprazol 10 mg/zi.
Conduita practică este următoarea: la pacientul care nu a făcut endoscopie sau nu are
esofagită se administrează IPP 4 săptămâni apoi IPP la nevoie. La esofagitele non-severe, IPP
4-8 săptămâni, apoi IPP intermitent sau continuu funcţie de simptome. Dacă ne confruntăm cu
o esofagită severă, circumferenţială, prescriem IPP 8 săptămâni iar întreţinerea cu IPP în doză
minimă eficientă.
Tratamentul endoscopic în BRGE este rezervat complicaţiilor (stenoze esofagiene,
hemoragii, esofag Barrett), dar poate fi necesar şi în esofagitele severe sau în caz de insucces
la tratamentul medicamentos.
Următoarele tehnici endoscopice pot fi folosite: radiofrecvenţa (procedeul Stretta), sutura
endoscopică a joncţiunii esogastrice (EndoCinch TM, gastroplicatura transmurală NDO),
injectare de substanţe non-absorbabile la nivelul joncţiunii (dar pentru această procedură FDA
a retras aprobarea în 2003). Trebuie remarcat că aceste proceduri endoscopice au fost utilizate
pe loturi mici de pacienţi, şi necesită validare pe un număr mult mai mare de cazuri în viitor.
10.5. Tratamentul chirurgical
În cazuri foarte grave de BRGE, refractare la tratamentul medical, se poate interveni

chirurgical, prin abord clasic sau laparoscopic, realizându-se fundoplicatura Nissen. Fundopli-
catura poate fi totală sau parţială. Prin această procedură, fornixul gastric este manşonat în
jurul esofagului. Pacienţilor trebuie să li se explice că intervenţia chirurgicală are morbiditate
şi mortalitate 0,5-1% şi are riscul apariţiei disfagiei post-operator.
19
2. PATOLOGIA MOTORIE ESOFAGIANĂ
Mircea Diculescu, Carmen Monica Preda
ACHALAZIA
Definiţie
Afecţiune caracterizată prin absenţa peristalticii musculaturii netede a esofagului şi lipsa

de relaxare a sfincterului esofagian inferior în timpul deglutiţiei.
Criterii de diagnostic
Simptomele pacienţilor cu acalazie: disfagie paradoxala inițial pentru lichide apoi și

pentru solide. Este intermitentă şi insidioasă la început, regurgitaţii cu alimente nedigerate,
durere toracică.
Examenul baritat arată dilatarea esofagului intratoracică, alterarea peristalticii

esofagiene şi îngustarea esofagului distal în „cioc de pasăre”.
Manometria esofagiană demonstrează aperistaltică şi relaxarea incompletă a sfincterului

esofagian inferior la deglutiţie. Manometria cu rezoluţie înaltă permite calcularea gradientului
de presiune transsfincteriană imediat post-deglutiţie: valori peste 5 mmHg definesc acalazia.
Endoscopia digestivă superioară este necesară pentru excluderea neoplasmului

esofagian sau a unui neoplasm de fornix gastric cu invazie esofagiană.
Tratament
Nitraţii şi antagoniştii canalelor de calciu (nifedipin sub-lingual) se pot folosi la

pacienţii în vârstă sau cu simptome foarte uşoare.
Injectarea de toxină botulinică (80 unităţi în injecţii în 4 cadrane) se poate folosi la

pacienţii în vârstă sau la cei cu risc anestezico-chirurgical crescut.
Dilatarea pneumatică cu balon cu diametrul >30 mm produce răspuns la 33-98% din

cazuri, dar cu un risc de perforaţie de 1-5%.
Intervenţia chirurgicală (cardiomiotomia Heller) prin abord toracoscopic sau

laparoscopic are efect foarte bun la 60-100% din bolnavi.
20
ALTE AFECŢIUNI MOTORII ALE ESOFAGULUI DISTAL
Aceste afecţiuni se definesc pe criterii manometrice (vezi Tabelul I)
Tabelul I: Alte afecţiuni motorii spastice ale esofagului
Afecţiune Criterii manometrice Simptome Tratament
Spasmul Contracţii simultane la mai Disfagie pentru solide Nitraţi, blocanţii cana-
esofagian difuz mult de 30% din deglutiţiile de şi lichide (de obicei lelor de calciu,
apă intermitentă) hidralazină
Esofagul Contracţii de amplitudine Durere toracică retro- Dilataţie endoscopică

„spărgător de înaltă (> 180 mm Hg în medie) sternală (durata minu- pneumatică cu balon
nuci” te-ore, ritmată de ali-
mentaţie)
Sfincterul Presiune crescută în sfincterul
esofagian inferior esofagian inferior (SEI) (> 40 Pirozis Miotomie Heller
hipertensiv mm Hg)
Regurgitaţie
Relaxare normală a SEI în
Afecţiunea Semne insuficiente pentru alte

motorie diagnostice
esofagiană
nespecifică
Bibliografie selectivă
1. Kahrillas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF. American Gastroenterological Association medical
position statement on the management of gastroesophageal reflux disease.
Gastroenterology 2008;135(4): 1383-1391. e5.
2. Gheorghe C, Gheorghe L. Vademecum in gastroenterologie. Ed. Nemira 2002
3. Grigorescu M. Tratat de Gastroenterologie, Ed. Medicală Naţională, 2001
4. Harrison’ Gastroenterology and Hepatology, ed. 2013
5. Oproiu A. Boala de reflux gastroesofagian. în Gherasim L. Medicina interna vol. III. Boli
digestive, hepatice şi pancreatice. Ed. Medicală, Bucureşti, 1999.
6. Oproiu C, Călin I, Aposteanu G. Sindromul Barrett în Gherasim L. Medicina interna vol.
III. Boli digestive, hepatice şi pancreatice. Ed. Medicală, Bucureşti, 1999.
7. Sporea I, Deleanu A, Ratiu I, Dan I. Refluxul gastroesofagian. în Stoica V, Scripcariu V.
Compendiu de specialităţi medico-chirurgicale. Vol 1. Ed. Medicală, Bucureşti, 2016
8. Yamada's Handbook of Gastroenterology. Wiley Blackwell, 2013.
21
II. PATOLOGIA STOMACULUI
1. GASTRITE ȘI GASTROPATII
Cristian Gheorghe
1. Definiție și cadrul nosologic
Gastritele și gastropatiile reprezintă un grup de afecțiuni de cele mai multe ori asimptomatice
produse de variați factori etiologici; gastritele se definesc prin leziuni inflamatorii ale mucoasei
gastrice, în timp ce gastropatiile, prin inflamație mucosală absentă sau minimă și modificări
vasculare sau de arhitectonică glandulară. Gastrita și gastropatia se pot manifesta prin dispepsie.
Dispepsia, concept clinic, este definită prin prezența durerii cu localizare în etajul
abdominal superior cu caracter persistent sau recurent.
2. Clasificare. Formularea diagnosticului
Sistemul cel mai utilizat de clasificare a gastritelor este cel elaborat în 1990 la Sydney și
reevaluat ulterior din punct de vedere al elementelor histopatologice. Clasificarea integrează
trăsăturile etiologice, endoscopice și histopatologice ale gastritelor. Pe baza criteriilor
morfologic-evolutive se descriu trei categorii de gastrite: acute, cronice și forme speciale.
- Gastritele acute reprezinta afecțiuni, cu evoluție tranzitorie (vindecarea fiind uzuală),
apărute într-un context clinic caracteristic, definite histologic prin prezența infiltratului
inflamator de tip acut.
- Gastritele cronice se caracterizează prin infiltrat inflamator cronic și evoluție
îndelungată uneori, de la forme non-atrofice la forme atrofice.
- Formele speciale de gastrită reprezintă gastrite cu infiltrat inflamator cronic și cu
aspect histologic particular (gastrita granulomatoasă etc.).
Pentru diagnosticul complet al gastritelor se recomandă evaluarea obligatorie a tipului
endoscopic, histologic și a etiologiei gastritei. Este obligatorie indicarea topografiei leziunilor
(pangastrita, gastrita antrală, gastrita corpului gastric).
Endoscopic se pot descrie șapte categorii de gastrite prin utilizarea standardizată a
unsprezece tipuri de leziuni:
- gastrita eritematos-exudativă caracterizată prin prezența eritemului difuz sau parcelar,
friabilitate mucoasală și edem (Figura 1);
- gastrita maculo-erozivă caracterizată prin ulcerații de mărime și formă variabilă (Figura 2);
- gastrita papulo-erozivă caracterizată prin leziuni protruzive mucosale ulcerate, de
dimensiuni variabile; numită și gastrita varioliformă (Figura 3);
- gastrita atrofică caracterizată prin aplatizarea pliurilor gastrice și desen vascular bine vi-
zibil (vasele și ramificațiile lor sunt vizibile datorită atrofiei mucoasei) (Figura 4A, 4B);
- gastrita hemoragică caracterizată prin prezența spoturilor hemoragice (Figura 5A) sau
printr-o sângerare difuză gastrică (Figura 5B).
22
- gastrita de reflux entero-gastric prezentă la pacienții cu stomac rezecat caracterizată
prin eritemul și edemul pliurilor de la gura de anastomoză și prin refluxului biliar în
lumenul gastric (Figura 6);
- gastrita cu pliuri hipertrofice caracterizată prin prezența pliurilor gastrice înalte care
nu se aplatizează la insuflație în timpul endoscopiei (Figura 7).
Figura 1: Gastrita hiperemică antrală Figura 2: Gastrita maculoerozivă
Figura 3: Gastrita papuloerozivă
23
Figura 4A: Gastrita atrofică antrală Figura 4B: Gastrita atrofică a corpului gastric
(vizualizare endoscopică în retroversie)
Figura 5A: Gastrita hemoragică blândă Figura 5B: Gastrita hemoragică severă
Figura 6: Gastrita de reflux enterogastric Figura 7: Pliuri hipertrofice în Boala Menetrier
Histologic, mucoasa normală se definește prin prezența unui număr mic de celule
inflamatorii limfoplasmocitare răspândite în corion, la baza glandelor.Termenii care intră în
diagnosticul histologic sunt inflamația acută versus cronică, activitatea inflamatorie, atrofia,
24
metaplazia intestinală și prezența Helicobacter pylori (HP); acești termeni pot fi definiți și
gradați conform Tabelului I. În ceea ce privește formele speciale de gastrită cronică, ele se
definesc prin leziuni histologice cvasi-caracteristice, în general non-gradabile (granulom,
infiltrat eozinofilic etc.), pe fondul histologiei comune a gastritelor cronice.
Etiologia trebuie să completeze, atunci când este posibil, diagnosticul de gastrită. Agenții
etiopatogenici ai gastritelor sunt reprezentați de agenți infecțioși, mecanisme autoimune,
medicamente. (Tabelul II) Helicobacter Pylori este implicat în etiologia gastritelor cronice în
aproximativ 80% din cazuri, restul spectrului etiologic fiind reprezentat de gastritele autoimune
(10%) și alte etiologii (~10%). Medicamentele și factorii potential erozivi (alcool, radiații),
precum și condiții patogenice particulare (stres, reflux entero-gastric, iradiere) determină, de
regulă, gastropatii. Folosind acest sistem de clasificare, diagnosticul complet de gastrită poate fi
formulat ca în următoarele exemple: Gastrita cronică activa antrală HP pozitivă eritematos-
exudativă sau Pangastrita cronică autoimună predominant corporeală, cu atrofie severă și
metaplazie intestinală sau Gastrita acută antrală maculo-erozivă post-AINS.
25
Tabelul I: Definirea şi gradarea trăsăturilor histologice ale gastritelor conform Sistemului Sydney modificat după Dixon MF, 1996
CARACTERISTICI HISTOLOGICE DEFINIȚIE GRADARE

Inflamaţia acută Predominanţa neutrofilelor în lamina propria faţă de  Blândă
limfoplasmocite  Moderată
 Severă (în funcţie de densitatea celulară)
Inflamaţia cronică Creşterea numărului de limfoplasmocite în lamina Idem
propria
Activitatea Infiltrat polimorfonuclear în lamina propria, cripte şi  <1/3 din cripte şi epiteliu de suprafaţă = blândă
epiteliu de suprafaţă, în prezenţa inflamaţiei cronice  1/3-2/3 = moderată
 >2/3 = severă
Atrofia Pierderea glandelor specializate din antrul/corpul  Blândă
gastric  Moderată
 Severă
Metaplazia intestinală Toate subtipurile de metaplazie intestinală ale  <1/3 din mucoasă = blândă
epiteliului foveolar sau de suprafaţă  1/3-2/3 = moderată
 >2/3 = severă
HP Densitatea HP în epiteliul de suprafaţă  HP<1/3 din suprafaţă = colonizare blândă
 clustere mari/strat continuu HP>2/3 din
suprafaţă = colonizare severă
 colonizare intermediară
26
Tabelul II: Etiologia gastritelor şi gastropatiilor
AGENŢI ETIOPATOGENICI ENTITĂŢI OBSERVAŢII
INFECŢIOŞI
Bacterii Helicobacter pylori (HP) 80% din gastritele cronice
Helicobacter heilmannii Denumit în trecut Gastrospirillum hominis
Implicat etiopatogenic în 0,08-0,1% din gastrite
Streptococ -hemolitic, stafilococ, Reprezintă etiologii foarte rar întâlnite (la taraţi, alcoolici,
Clostridium welchii, Proteus, E. coli imunodeprimaţi) şi determina gastrite flegmonoase şi
emfizematoase. Acest tip de gastrite necesită tratament
chirurgical de urgenţă şi antibioterapie parenterală.
Bacilul Koch şi Treponema pallidum Gastritele specifice sunt rareori întâlnite, în fazele avansate ale
afecţiunii
Virusuri Citomegalovirus şi herpes-virus Gastrite rareori întâlnite, la pacienţi imunodeprimaţIi; la copii,
citomegalovirusul determină o gastrită cu pliuri hipertrofice
Fungi Candida, Histoplasma capsulatum, Gastrite rareori întâlnite, la pacienţi imunodeprimaţi (SIDA etc.);
Criptococcus etc. cea mai frecventă este gastrita candidozică, asociată cu esofagită
cu aceeaşi etiologie
Paraziţi şi nematode Strongiloides, Toxoplasma, Gastrite rareori întâlnite, la pacienţi imunodeprimaţi (SIDA etc.);
Criptosporidium, Leishmania etc. în România, Strongiloides este cauza cea mai fecventă
CAUZE AUTOIMUNE Gastrita atrofică cu anemie Biermer Gastrită localizată la corpul gastric
Gastrita limfocitară
AGENŢI MEDICAMENTOŞI ŞI ALŢI Aspirina şi alte medicamente tip AINS Frecvent, aspectul histologic este de „gastropatie”. În raport cu
FACTORI POTENŢIAL EROZIVI echilibrul agresiune/factori de apărare şi durată agresiunii, pot
apare ulcer sau ulceraţii
Alcoolul Frecvent, aspectul histologic este de „gastropatie”.
CONDIŢII ASOCIATE Gastrita de stres Frecvent, aspectul histologic este de „gastropatie”.
Ciroza hepatică Gastropatie portal-hipertensivă
Stomac rezecat Gastrita de reflux entero-gastric
Gastrita de iradiere Histologic, aspect de gastropatie
Gastrita uremică Gastrită eroziv-hemoragică
LOCALIZĂRI GASTRICE ÎN CADRUL Boala Crohn
UNOR AFECŢIUNI INFLAMATORII Gastrita eozinofilică
CRONICE ALE TRACTULUI DIGESTIV
27
3. Evaluare diagnostică
Diagnosticul de gastrita acută este fundamentat uzual pe criterii clinice și

endoscopice; diagnosticul de gastrita cronică necesită însă obligatoriu examen histologic
(biopsie endoscopică).
Evaluarea clinică. Pacienții pot fi asimptomatici sau pot prezenta manifestări dispeptice,
sindrom anemic sau hemoragie digestivă (HDS).
Evaluarea endoscopică. Endoscopia reprezintă o etapă obligatorie în diagnosticul HDS,
o etapa necesară în diagnosticul sindromului anemic de tip megaloblastic și feripriv și o etapă
posibilă pentru sindromul dispeptic.
Evaluarea bioptică (histologică) este obligatorie pentru diagnosticul gastritelor cronice și
formelor speciale de gastrită. Se prelevează biopsii multiple, după un protocol standardizat,
din toate porțiunile stomacului, atât din mucoasa aparent normală cât și de la nivelul leziunilor
ca și pentru diagnosticul HP.
4. Principalele tipuri de gastrite/gastropatii acute și cronice
A. Gastrita acută
Endoscopic și histopatologic se descriu trei categorii de gastrită acută: gastrita acută
hemoragică sau/și erozivă, gastrita acută Helicobacter pylori (HP) pozitivă și gastrita acută
flegmonoasă/supurativă (excepțională azi, numai în septicemii).
A.1. Gastrita /gastropatia acută hemoragică și erozivă
Incidența este de 10-20% din pacienții cu HDS internați la terapie intensivă.

Criterii de diagnostic. Endoscopic se descriu eroziuni de dimensiuni variabile (1-5 mm)
cu cruste hemoragice sau hemoragii difuze. Prezența acestor modificări și a contextului clinic
sugestiv pentru gastrita acută, biopsia este rareori necesară, dar dacă este prelevată, se descriu
următoarele modificări histologice: eroziunea (leziune ce se extinde în profunzime pâna la
muscularis mucosae) cu necroza și dispariția celulelor epiteliale; infiltratul inflamator de tip
acut (polimorfonucleare) grupat în jurul “gâtului” glandelor sub forma de microabcese. În
absența infiltratului inflamator, diagnosticul este de gastropatie.
Etiopatogenie Factori etiologici variați acționează fie direct asupra mucoasei gastrice, fie
indirect, prin ischemie mucosală. Cele mai frecvente cauze de gastrită acută eroziv-hemoragică
sunt: medicamentele (acid acetilsalicilic și AINS, alcoolul și situațiile clinice particulare care
determină gastrita acută de stres: traumatismele majore (inclusiv intervenții chirurgicale mari),
arsurile care afectează peste 30% din suprafața corporeală, afecțiunile neuro-chirurgicale
intracraniene, afecțiunile medicale severe (coagulopatii etc), ventilația mecanică prelungită
peste 48 ore.
Manifestările clinice sunt: dispepsie, HDS (severă în 3% din cazuri).
Diagnostic diferențial. În context clinic, diagnosticul diferențial se face astfel: după
AINS, cu ulcerul la AINS, după ingestia acută și în cantitate mare de alcool cu gastropatia
prin prolaps și sindromul Mallory-Weiss, iar în conditii de stres, cu ulcerul de stres.
28
Profilaxie și tratament. Profilaxia și tratamentul gastritei eroziv-hemoragice se poate face
prin administrarea inhibitorilor de pompă de protoni (Omeprazol 20 mg/zi sau echivalenți). În
cazul HDS severe, tratamentul suportiv impune internarea pacienților în serviciul de Terapie
Intensivă, monitorizarea funcțiilor vitale, administrarea de sânge izogrup, soluții perfuzabile iar
pentru hemostaza se poate interveni endoscopic sau în cazuri dramatice chirurgical.
A.2. Gastrita acută HP
Incidența reală nu este cunoscută, rarele cazuri raportate reprezentând, probabil, vârful
unui fenomen de tip „iceberg”.
Criterii de diagnostic. Endoscopic se pot evidenția modificări antrale de tip eroziv iar
histologic în corion este prezent un infiltrat inflamator de tip acut cu polimorfonucleare,
edem, hiperemie.
Etiopatogenie. Boala a fost raportată inițial la voluntarii care au ingerat culturi pure HP
în scop experimental.
Manifestările clinice sunt reprezentate de durerea epigastrică acută, severă, senzație de
greață, vărsături; pacienții sunt afebrili.
Diagnosticul diferențial se impune a fi făcut cu alte tipuri de gastrită acută (context
clinic de AINS, alcool, gastrita de stres etc.).
Evoluție și tratament. Gastrita acută HP-pozitivă se poate vindeca spontan sau poate
progresa către gastrită cronică HP-pozitivă. Tratamentul se efectuează cu una din schemele
terapeutice de eradicare HP.
B. Gastritele cronice
Gastritele cronice grupează afecțiuni simptomatice sau asimptomatice caracterizate prin
prezența infiltratului inflamator cronic mucosal și trăsături endoscopice variate. Aproximativ
50% din populația adultă prezintă modificări histologice de gastrită; prevalența leziunilor de
gastrită cronică (simptomatică sau asimptomatică) crește cu vârsta, la vârste înaintate afectând
100% din populație. Principalele tipuri de gastrită cronică sunt: gastrita cronică HP-
pozitivă, gastrita atrofică, gastrite/gastropatii cronice reactive.
B.1. Gastrita cronică HP-pozitivă
Incidența: Reprezintă peste 80% din totalitatea gastritelor cronice.
Criterii de diagnostic anatomopatologic. Aspectul macroscopic (endoscopic) este va-
riabil și necaracteristic. Mucoasa gastrică poate avea aspect normal endoscopic, poate fi pre-
zentă o gastrită eritematos-exudativă sau o gastrită maculo-erozivă. Trăsătura histopatologică
definitorie este infiltratul inflamator cronic acompaniat de infiltrat inflamator acut, determi-
nând aspectul de gastrită cronică activă. HP este observat în stratul de mucus, adiacent
celulelor epiteliale.
Etiopatogenie. HP este un bacil specific uman, Gram negativ, măsurând 0,5/3 μm,
spiralat, flagelat la unul din capete, microaerofilic și puternic producător de urează, al cărui
habitat natural este reprezentat de mucoasa gastrică. Transmisia infecției HP se face pe ruta
fecal-orală, oral-orală și gastro-orală (prin instrumentar incorect sterilizat). HP colonizează
29
mucoasa gastrică, atașându-se de celulele epiteliale gastrice prin intermediul adezinelor.
Aderența bacteriană reprezintă factorul esențial pentru colonizare, protejând bacteria de
efectul peristaltismului gastric. Atașat epiteliului, HP produce enzime, toxine și determină
reacții imun-inflamatorii specifice. Enzime de tipul ureazei, proteazelor, lipazei și fosfolipazei
A, afectează integritatea mucoasei gastrice. Producerea de toxine determină efectul citopatic
al unor tulpini virulente HP. Prin factorii chemotactici și activatori secretați de bacterie sunt
amorsate procese inflamatorii și reacții imune de tip umoral (secreție de IgA, IgM, IgG local
mucosal și sistemic) și celular (activarea limfocitelor Th). Efectul nociv al HP se datorează
atât acțiunii directe a bacteriei, cât și mecanismului indirect, de tip imun-inflamator.
Manifestări clinice: pot fi prezente manifestări dispeptice.
Diagnostic pozitiv. Diagnosticul infecției HP trebuie fundamentat pe teste larg accesi-
bile, sensibile și specifice. Cele mai utilizate sunt testele serologice (pentru screening)
examenul histologic și testul rapid la urează (ultimele două efectuându-se prin prelevarea de
fragmente bioptice în momentul endoscopiei); testul fecal, cu sensibilitate și specificitate
bună, este util atât pentru diagnostic cât și pentru confirmarea eradicarii la fel testul respirator
13 16
C/ C-uree, considerat gold standard pentru confirmarea eradicării.
Evoluție și tratament. Istoria naturală a gastritei cronice HP-pozitive este stadială, pro-
gresivă, de la gastrita cronică non-atrofică către gastrita cronică atrofică cu metaplazie intes-
tinală cu localizare antrală. Eradicarea HP este energic recomandată pentru gastrita HP-
pozitivă cu modificări severe endoscopice sau histologice (cu atrofie glandulară sau metapla-
zie intestinală). Este recomandat tratamentul de eradicare prin triplă terapie cu durata de 10-
14 zile utilizându-se inhibitor de pompă de protoni asociat cu două antibiotice.
B.2. Gastrita atrofică
Gastrita atrofică se caracterizează prin inflamație cronică, reducerea numărului glandelor
oxintice și înlocuirea epiteliului gastric cu un alt tip de epiteliu (metaplazie). Se descriu două tipuri
principale de gastrită atrofică: a). gastrita atrofică a corpului gastric (numită și autoimună sau
gastrita de tip A) și b). gastrita atrofică predominant antrală (generată de factori de mediu sau
gastrita de tip B) (Tabelul III). Deși cele două forme de gastrită sunt distincte din punct de vedere
anatomopatologic, patogenic și clinic, ele prezintă o trăsătură histologică comună, metaplazia. În
gastrita atrofică se remarcă două tipuri principale de metaplazie gastrică: metaplazia pseudopilo-
rică și metaplazia intestinală. Metaplazia pseudopilorică reprezintă înlocuirea celulelor parietale
și principale din glandele oxintice prin celule secretoare de mucus de tip antral. În metaplazia
intestinală, epiteliul intestinal, ușor de recunoscut datorită prezenței celulelor caliciforme, înlo-
cuiește epiteliul de suprafață, foveolar și glandular din mucoasa oxintică și antrală. Metaplazia
intestinală se prezintă sub următoarele tipuri: tipul I (metaplazia intestinală completă), caracte-
rizată prin prezența epiteliului de tip intestin subțire, prezentând celule absorbtive, caliciforme și
celule Paneth; epiteliul gastric este complet înlocuit; tipul II și III (metaplazia intestinală
incompletă) se caracterizează prin celule caliciforme interpuse printre celule mucin-secretoare de
tip gastric. Metaplazia intestinală incompletă, în special tipul III, este de un interes special datorită
asocierii cu un risc crescut de dezvoltare a carcinomului.
30
Tabelul III: Tipurile principale de gastrită atrofică: trăsături clinico-patologice după Yardley JH, 1999.
TRĂSĂTURI AUTOIMUNĂ GENERATĂ DE FACTORI DE MEDIU

(TIPUL A) (TIPUL B)
Distribuţie (localizare) strict la corpul gastric; difuză antru > corp; multifocală
Etiologie genetică; autoimunitate agenţi exogeni, inclusiv HP
Grupe afectate în special la nord-europeni ubicvitară; toate rasele; frecvenţă crescută regional
Secreţie gastrică acidă absentă/redusă redusă/normală
Anticorpi serici
anti-celula parietală (oxintică) prezenţi absenţi
anti-factor intrinsec prezenţi absenţi
Anemia pernicioasă prezenţi absenţi
Condiţii asociate
ulcer gastric rar da
cancer gastric probabil asociere definită
polipi hiperplastici da da
hiperplazie endocrină cu celule G antrale nu
cu celule enterocromafin-like (ECL) în coprul gastric nu
tumori carcinoide da da
31
a). Gastrita atrofică autoimună
Reprezintă o formă ereditară de gastrită atrofică, care se datorează agresiunii imune

directe împotriva celulelor parietale și factorului intrinsec secretat de mucoasa oxintică.
Deficitul de vitamina B12 asociat cu anemie pernicioasă (anemia Biermer) se dezvoltă ca o
consecință a pierderii celulelor parietale și absenței sintezei factorului intrinsec.
Epidemiologie. Prevalența gastritei atrofice autoimune este de până la 5% din pacienții
cu gastrită cronică în populatia nord-europeană.
Criterii de diagnostic anatomopatologic. Endoscopic la nivelul corpului si fornixului
gastric, aspectul este de gastrita atrofica, antrul fiind crutat de atrofie . Histologic se remarca
infiltrat inflamator cronic, cu distrugerea glandelor oxintice si metaplazie.
Etiopatogenie. Gastrita atrofică autoimună este o afecțiune ereditară autozomal domi-
nanta, afectând frecvent populația nord-europeană. Raportul sexelor este favorabil femeilor
(3:1). Leziunile de inflamație cronică, atrofia glandulară și metaplazia intestinală evoluează în
paralel cu titrul anticorpilor serici anti-celulă parietală și anti-factor intrinsec. Autoanticorpii
anti-celula parietală sunt îndreptați specific împotrivă ATP-azei H+-K+ din celula parietală.
Pierderea masei de celule parietale determină hipoclorhidrie și sinteza deficitară de factor
intrinsec, cu absorbție inadecvată de vitamina B12 și anemie pernicioasă consecutive la 20%
din pacienți.
Manifestări clinice și diagnostic paraclinic. Gastrita atrofică autoimună este, în general,
silențioasă clinic până când deficitul de vitamina B12 devine manifest. Manifestările clinice
sunt reprezentate de anemie megaloblastică și fenomene neurologice degenerative (deficitul
de vitamina B12 determină o neuropatie simetrică afectând în special membrele inferioare,
caracterizată prin parestezii și dificultate la mers). Pacienții pot prezenta afecțiuni asociate din
spectrul autoimun: tiroidita Hashimoto, alte afecțiuni endocrine autoimune (insuficiența
suprarenaliană etc) și vitiligo. Investigația cardinală este endoscopia digestivă cu biopsii.
Malabsorbția de vitamina B12 este evidențiată prin testul Schilling. Autoanticorpii serici anti-
celulă parietală sunt prezenți la majoritatea pacienților, iar anticorpii anti-factor intrinsec la o
proporție de 50% din pacienții cu anemie pernicioasă. Valorile serice ale pepsinogenului (PG)
total și cele doua izoenzime ale sale, PG I și PG II, se corelează cu modificările histologice
din mucoasa gastrică. PG I este derivat exclusiv din celulele principale și celulele mucosale
ale gâtului glandelor din aria fundica, în timp ce PG II este produs de glandele pilorice ale
antrului, glandele Brunner din duoden și de glandele pilorice metaplazice. Valoarea totală a
PG și raportul celor doua izoenzime este scăzut la pacienții cu gastrită atrofică autoimună.
Evoluție și tratament. Aclorhidria determină stimularea continuă a celulelor antrale G
determinând hiperplazie difuză/tumori gastrin-secretoare. Hipersecreția de gastrină stimulează
celulele enterocromafin-like (ECL) determinând hiperplazia ECL și tumori carcinoide de
mica agresivitate. Tumorile carcinoide se evidențiaza endoscopic ca noduli sau formațiuni
polipoide. La pacienții cu anemie pernicioasă, se impune tratament substitutiv cu vitamina B12
pe tot parcursul vieții.
32
b). Gastrita atrofică predominant antrală (generată de factori exogeni)
Este o formă de gastrită cronică caracterizată prin modificări de tip atrofic, metaplazic și
inflamator, cu afectarea inițială și preponderentă a antrului și, ulterior, a corpului gastric, cu o
distribuție multifocală a leziunilor, determinată de factori exogeni, în special de HP.
Epidemiologie. Gastrita atrofică antrală este o afecțiune ubicvitară a cărei incidență
crește cu vârsta. Prevalența diferă în raport cu factori socio-economici. Prevalența cunoaște o
variabilitate geografică, afecțiunea fiind mai frecvent întâlnită în Japonia, China, America de
Sud; în unele zone prevalența este 50% la populația vârstnică.
Criterii de diagnostic anatomopatologic. Din punct de vedere anatomopatologic, gastrita
atrofică predominant antrală diferă de gastrita atrofică autoimună a corpului gastric prin distri-
buția leziunilor. Leziunile din acest tip de gastrita atrofică sunt multiple, focal distribuite, cu
afectare preponderent antrală, corpul gastric rămânând, în mare parte, indemn. În stadiile ini-
țiale, modificările sunt situate la nivelul unghiului gastric (jonctiunea corp-antru) și de-a lungul
micii curburi. În stadiile avansate, epiteliul metaplazic înlocuiește complet mucoasa antrală.
Patogeneza. Deși a fost sugerat un posibil mecanism de tip genetic autozomal recesiv,
acesta nu este bine documentat; participarea factorilor extrinseci (microbieni, HP, dietetici,
etc.) este bine statuată.
Manifestări clinice și diagnostic paraclinic. Gastrita atrofică antrală nu determină o
simptomatologie specifică. Se remarcă asocierea frecventă, în evoluție, cu ulcerul gastric și
cancerul gastric, îndeosebi de tip intestinal.
Comparativ cu gastrita atrofică a corpului gastric, în gastrita atrofică antrală nu se
constată dispariția completă a secreției acide gastrice, gastrinemia serică nu este crescută si nu
se detectează anticorpi anti-celulă parietală sau anti-factor intrinsec. Două examene de
laborator, anticorpii anti-HP și determinarea PG și raportul celor două izoenzime, PGI/PGII,
pot detecta indirect pacienții cu această formă de gastrită atrofică. Diagnosticul de gastrită
cronică atrofică predominant antrală se stabilește endoscopic, prin prelevarea de biopsii
multiple standardizate.
Evoluție și tratament. Pacienții cu gastrită cronică atrofică predominant antrală trebuie să
fie incluși într-un program de urmărire pentru detecția precoce a cancerului gastric, dacă provin
din arii geografice cu incidență crescută a cancerului gastric sau asociază și alti factori de risc.
B.3. Gastritele/gastropatii cronice reactive
Reprezintă afecțiuni cronice care se datorează injuriei mucoasei gastrice prin diverși
agenți chimici, îndeosebi bila (reflux biliar) și AINS și se caracterizează histologic prin
hiperplazie foveolară și infiltrat inflamator minim (gastropatii).
a. Gastropatia cronica reactiva determinata de refluxul biliar
Epidemiologie. Aceasta afecțiune apare la toți pacienții cu rezecție gastrică, după un
interval de timp; inconstant, este întâlnită la pacienți cu gastro-enteroanastomoză.
Criterii de diagnostic anatomopatologic. Endoscopic, aspectul variază în raport cu
prezența/absența rezecției gastrice. La pacienții cu stomac rezecat, aspectul este descris ca
33
„gastrită de reflux entero-gastric”; la pacienții fără rezecție gastrică (gastro-enteroanasto-
moza sau disfuncție pilorică). Histologic, caracteristica este hiperplazia foveolară; acest
aspect justifica termenul de „gastropatie de reflux biliar”.
Etiopatogenie. Refluxul biliar (alcalin), prin prezența lizolecitinei și acizilor biliari,
determină injuria barierei mucosale gastrice, permițând retrodifuzia ionilor de hidrogen și
leziunile consecutive.
Manifestări clinice și diagnostic paraclinic. Manifestările clinice sunt inconstant pre-
zente, cel mai frecvent fiind sindromul dispeptic. Diagnosticul este fundamentat pe inves-
tigația endoscopică și bioptică.
Tratamentul. Cu agenți chelatori ai sărurilor biliare (Cholestyramine, Sucralfat) poate
avea efect favorabil.
b. Gastropatia cronică reactivă determinată de antiinflamatorii non-steroidiene
Epidemiologie. Apare la pacienții care consum cronic regulat AINS (~1% din populație);
este considerată o leziune adaptativă a mucoasei gastrice la AINS. Dintre cei care nu dezvoltă
această leziune adaptativă, se recrutează pacienții cu gastrită acută eroziv-hemoragica post-
AINS.
Diagnostic anatomopatologic. Endoscopic sunt evidente eroziuni antrale. Histologic se
evidențiază hiperplazie foveolara cu infiltrat inflamator minim/absent, uneori cu eroziuni epi-
teliale. Datorita trasaturilor histologice, aceasta forma de gastrita este „gastropatie la AINS”.
Manifestări clinice și diagnostic. Sindromul dispeptic care face necesară investigația
endoscopică apare la aproximativ 10% dintre pacienți.
Tratamentul se adresează sindromului dispeptic ulcer-like.
C. Formele speciale de gastrită cronică
Formele speciale de gastrită cronică se caracterizează prin prezența infiltratului inflama-
tor cronic asociat cu o leziune histologică înalt caracteristică (infiltrat limfocitar
intraepitelial, granulom, infiltrat eozinofilic). Cele mai frecvente forme sunt: gastrita
limfocitară, gastrita eozinofilică și gastrita granulomatoasă.
C.1. Gastrita limfocitară
Epidemiologie. Gastrita limfocitară este întâlnită cu o frecvență de 0,8-4,5% din totalul
gastritelor.
Criterii de diagnostic anatomopatologic. Endoscopic, aspectul înalt sugestiv este de
„gastrita papulo-erozivă” (“varioliformă”) cu localizare la nivelul corpului gastric. Acest
aspect endoscopic a fost descris într-o proporție de 96% din cazuri; un alt aspect întâlnit este
cel de „gastrită cu pliuri hipertrofice”. Histologic se evidențiază un bogat infiltrat inflamator
limfocitar cu limfocite T la nivelul epiteliului de suprafață.
Etiopatogenie. Etiologia gastritei limfocitare este necunoscută. Este întâlnită la peste
30% din pacienții cu enteropatie glutenică.
34
Manifestări clinice și diagnostic paraclinic. Diagnosticul se realizează endoscopic și
bioptic în prezența dispepsiei.
Tratament. Tratamentul nu este specific, uneori sunt utili blocanții de pompă de protoni.
C.2. Gastrita granulomatoasă
Epidemiologie. Gastrita granulomatoasă este o formă rară de gastrită cronică,
reprezentând 0,27% din toate gastritele cronice.
Criterii de diagnostic anatomoatologic. Endoscopic aspectul este variabil, fiind descrise
„gastrita maculo-erozivă”, „gastrita cu pliuri hipertrofice” sau forma banală de „gastrită
eritematos-exudativă”. Histologic se caracterizează prin prezența granulomului alcătuit din
celule epitelioide, celule gigante multinucleate și limfocite.
Etiologia este dominate de B Crohn în peste 50% din cazuri, restul fiind etiologii
infecțioase (TBC, sifilis), sarcoidoză și reacție de corp străin.
Manifestări clinice și diagnostic. Manifestările clinice sunt variabile în funcție de
etiologie. În boala Crohn simptomele pot fi reprezentate de sațietate precoce, greață, vomă,
datorită tulburărilor de motilitate și/sau obstrucției consecutive modificărilor inflamatorii.
Examenul radiologic poate evidenția ulcerații, stenoze, fistule, îngroșarea și distorsionarea
reliefului mucosal. Examenul endoscopic și bioptic certifică diagnosticul.
Evoluția și tratamentul sunt variabile în raport cu etiologia; tratamentul chirurgical este
indicat în prezența fistulelor sau stenozelor.
C.3. Gastrita eozinofilică
Gastrita eozinofilică reprezintă localizarea gastrică, îndeosebi antrală, a infiltratului
eozinofilic în cadrul gastroenteritei eozinofilice.
Epidemiologie. Afecțiunea este foarte rar întâlnită.
Criterii de diagnostic anatomo patologic. Endoscopic se evidențiază o gastrită antrală
cu aspect de „gastrită cu pliuri hipertrofice” sau „gastrita papulo-erozivă”. Histologic
afecțiunea se caracterizează prin infiltrat eozinofilic masiv în oricare sau în toate straturile
peretelui gastric. Pot fi interesate predominant mucoasa musculară sau seroasă.
Etiopatogenia este neelucidată, posibil alergică.
Manifestări clinice și diagnostic. Tabloul clinic este variabil, caracterizat prin dispepsie
(100%), diaree (62%), vomă (62%), greață (50%). Diagnosticul prin biopsii prelevate endos-
copic este posibil numai atunci când mucoasa este infiltrată eozinofilic. Diagnosticul diferențial
cu alte gastrite cu eozinofile în infiltratul inflamator (gastrite reactive, gastrită cu HP) se im-
pune, cu atât mai mult cu cât nu există o valoare critică a infiltratului eozinofilic care să dife-
rențieze gastrita eozinofilică de alte gastrite. Eozinofilia periferica apare în 20-90% din cazuri.
Tratamentul cu corticosteroizi poate produce un răspuns favorabil; în formele
obstructive tratamentul chirurgical poate fi indicat.
35
D. Boala Menetrier
Epidemiologie. Este o forma rară de gastropatie caracterizată prin prezența pliurilor
gastrice gigante și hiperplazie foveolară marcată, cu aspect chistic; frecvența reală a bolii nu
este cunoscută.
Criterii de diagnostic anatomopatologic. Endoscopic se evidențiază la nivelul fornixu-
lui și corpului gastric pliuri hipertrofice, gigante, cu aspect cerebriform, adesea cu mucus în
exces pe suprafață și, ocazional, cu eroziuni superficiale. Biopsia prelevată din aceste pliuri
evidențiază hiperplazie foveolară masivă cu aspect chistic și atrofia glandelor oxintice, în
absența infiltratului limfocitar. Imunohistochimic poate fi pus în evidență transforming
growth factor la nivelul celulelor mucosale și expresia sa scăzută la nivelul celulelor parietale.
Etiopatogenia este neclară, supraexpresia factorilor de creștere (TGF) fiind implicată,
așa cum s-a demonstrat în studii experimentale la animale transgenice.
Manifestări clinice și diagnostic. Tabloul clinic este variabil. Boala Menetrier afectează
uzual sexul masculin la peste 50 de ani și se caracterizează prin disconfort epigastric, scădere
ponderală, diaree și edeme. Edemele se datorează hipoalbuminemiei, prezența în proporție
variabilă (20-100%), în raport cu durata bolii; pierderea albuminei are loc la nivelul
jonctiunilor strânse intercelulare gastrice. Examenul radiologic evidențiază pliuri hipertrofice
la nivelul fornixului și corpului gastric. Diagnosticul de certitudine este endoscopic și bioptic.
Diagnosticul diferențial se impune cu alte condiții asociate cu prezența pliurilor gastrice
hipertrofice (Tabelul IV)( Figura 8).
Figura 8: Pliuri gastrice infiltrate

tumoral
36
Tabelul IV: Condiţii etiologice asociate cu prezenţa pliurilor gastrice hipertrofice - modificat după Yardley JH, 1999
AFECŢIUNEA METODA DE DIAGNOSTIC
GASTROPATII HIPERPLAZICE
Boala Menetrier Endoscopia şi biopsia gastrică
Sindromul Zollinger Ellison Endoscopia şi biopsia gastrică, dozarea gastrinemiei
ALTE CONDIŢII ASOCIATE CU
PLIURI GASTRICE HIPERTROFICE
Infecţioase
HP Endoscopia şi biopsia gastrică, serologia/cultura pentru HP
Citomegalovirus Serologic
Sifilis Context clinic, serologie
Histoplasmoza Context clinic, cultură, serologie, histologie
Neoplazii
Carcinom Endoscopia şi biopsia gastrică
Limfom Endoscopia şi biopsia gastrică
Carcinoid Endoscopia şi biopsia gastrică, dozări biochimice (serotonină, acid
vanilmandelic etc)
Alte condiţii
Gastrita limfocitară Endoscopia şi biopsia gastrică
Sarcoidoza Endoscopia şi biopsia gastrică, test Kweim, determinarea serică a
enzimei de conversie
Gastrita alergică (eozinofilică) Endoscopia şi biopsia gastrică, eozinofilie
Varice gastrice Endoscopia şi ecoendoscopia gastrică, examen doppler endoscopic
37
Evoluție și tratament. Boala Menetrier are un risc de dezvoltare a adenocarcinomului
gastric de 10%. Nu există tratament medicamentos specific (antiacide, corticosteroizi, blocanți
de pompă de protoni). Rezecția chirurgicală poate fi indicată pentru limitarea pierderilor
proteice la pacienții cu hipoalbuminemie, la pacienții cu HDS sau stenoză pilorică, precum și
la pacienții la care nu poate fi exclusă o afecțiune malignă.
E. Gastropatia portal-hipertensivă
Gastropatia portal-hipertensivă reprezinta o entitate endoscopică și histologică descrisă la
pacienții cu hipertensiune portală. Endoscopic se descriu două forme: forma blândă, cu
aspect endoscopic mozaicat de cele mai multe ori (Figura 9A) și forma severă, (Figura 9B)
cu spoturi hemoragice difuze dispuse pe aspectul mozaicat sau sângerare gastrică. Fornixul
este cel mai frecvent interesat. Histologic se evidențiază modificări de tip congestiv (ectazii
vasculare) în microcirculația gastrică, în absența infiltratului inflamator.
Figura 9A: Gastropatie portal hipertensivă Figura 9B: Gastropatie portal hipertensivă
formă blândă forma severă
Epidemiologie. La pacienții cu ciroză hepatică și hipertensiune portală, gastropatia

portal-hipertensivă este întâlnită în medie la 60% din pacienți.
Etiopatogenie. Afecțiunea apare în prezența hipertensiunii portale, îndeosebi la pacienții
cu ciroză hepatică, patogeneza fiind incomplet elucidată; se constată o congestie a mucoasei
gastrice datorată unui flux sanguin inadecvat. Oxidul nitric este responsabil de aceste
modificări în contextul hiperemiei splahnice generalizate întâlnită la cirotic.
Manifestări clinice și diagnostic. Forma severă a gastropatiei portal-hipertensive se
poate asocia cu hemoragie digestivă superioară. Forma blândă se caracterizează prin sângerări
cronice subclinice și anemie. La pacientul cu ciroza hepatică, diagnosticul se stabilește
endoscopic.
Evoluție și tratament. Cursul natural al gastropatiei portal-hipertensive este marcat de
evoluția de la forma blândă la forma severă și hemoragie digestivă superioară, fără a fi
obligatoriu. Tratamentul se efectuează cu Propranolol sau Nadolol.
38
Concluzii
Gastritele și gastropatiile sunt afecțiuni frecvente, de cele mai multe ori asimptomatice
caracterizate prin modificări histologice inflamatorii mucosale (gastritele) sau non-inflama-
torii cu dezorganizare arhitecturală glandulară sau afectare vasculară (gastropatii); pentru
diagnostic biopsia endoscopică standardizată este suverană. Clasificarea Sydney cu repetate
up-gradări este cea mai utilizată în prezent.
Helicobacter pylori este cel mai frecvent factor etiologic implicat (în procent de 80% în
gastritele cronice), iar tratamentul cu IPP și antibiotice este cel avizat în prezent pentru eradicare
în special la pacienții cu gastrită cronică atrofică și metaplazie intestinală. În ariile geografice cu
risc crescut pentru cancer gastric și în prezența altor factori de risc individuali, se impune
supravegherea pacienților cu gastrită atrofică și metaplazie intestinală extinsă sau/și displazie.
Gastropatia acută hemoragică erozivă are drept cauză frecventă tratamentul cu AINS sau
etiologia de stres și necesită de regulă tratament profilactic cu IPP. Gastropatia portal hipertensivă
este frecvent întâlnită la pacientul cu ciroză hepatică și hipertensiune portală, are aspect carac-
teristic endoscopic și este o cauză frecventă de sindrom anemic. Tratamentul este cel al hiper-
tensiunii portale, cu medicație beta-blocantă non-selectivă și excepțional tratament chirurgical.
1. Carpenter HA, Talley NJ, Gastroscopy is incomplete without biopsy: clinical relevance of
distinguishing gastropathy from gastritis. Gastroenterology 1995; 108:917-924
2. Carr NJ, Leadbetter H, Marriott A, Correlation between the endoscopic and histologic
diagnosis of gastritis. Ann Diagn Pathol 2012; 16:13
3. Cook DJ, Fuller HD, Gordon MB, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in
critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330: 377-381
4. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis (The
up-dated Sydney System). Am J Surg Pathol 1996; 20: 1161-1181
5. Ectors NL, Dixon MF, Geboes KJ, Rutgeerts PJ, Desmet VJ, Vantrappen GR. Granulo-
matous gastritis: a morphological and diagnostic approach. Histopathology 1993; 23: 55-61
6. Jerevremovic D, Torbenson M, Murray JA et al. Atrophic autoimmune pangastritis a
distinctive form of antral and fundic gastritis associated with systemic autoimmune
disease. Am J Surg Pathol 2006; 30:1412
7. Maltfertheiner P, Megraud F, O Morain CA, et al. Management of Helicobacter Pylori
infection- the Mastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2016; 0:1-25. doi10.1136
8. Price AB. The Sydney System: histological division. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6:
209-222
9. Somasundaram S, Hayllar H, Rafi S, Wrigglesworth JM, Macpherson AJS, Bjarnason I.
The biochemical basis of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced damage to the
gastrointestinal tract: A review and a hypothesis. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 289-299
10. Yardley JH, Hendrix TR. Gastritis, duodenitis, and associated ulcerative lesions. In:
Yamada T, Alpers DH, Loraine L, Owyang C, Powell DW, eds. Textbook of
Gastroenterology. Philadelphia: JB Lippincott Co. 1999: 1463-1500.
39
2. ULCERUL GASTRIC ȘI ULCERUL DUODENAL
Corina Pop
Definiție / cadru nosologic
Boala peptică ulceroasă este un termen utilizat pentru a defini un grup de boli ulcerative
ale tractului gastrointestinal superior, care afectează mai ales porțiunea proximală a
duodenului și stomacului.
Ulcerul reprezintă o afectare a integrității mucoasei stomacului sau duodenului ce duce la
un defect local datorat inflamației, defect care deseori depășește muscularis propria. Cel mai
frecvent defect apare la nivel gastric sau duodenal, dar poate apărea pe toate segmentele
tubului digestiv: cavitatea bucală, faringe, esofag, stomac, intestin sau rect.
Etiologie
Există mai multi factori care pot determina apariția ulcerului, ei fiind împărțiți în majori
și minori (Tabelul I).
Cei mai importanți factori majori determinanți sunt reprezentați de consumul de AINS și
în special, aspirina (indiferent de doză) și de infecția cu Helicobacter pylori. În timp ce
ulcerele legate de consumul de AINS (putând fi localizate la nivelul întregului tract digestiv) pot
determina hemoragii digestive atât superioare cât și inferioare, cele determinate de infecția cu
HP au o predominanță duodenală.
Tabelul I: Factorii minori implicate în patogeneza ulcerului duodenal
Medicamente Chimioterapia
Clopidogrel
Clorura de potasiu
Bisfosfonații
Corticosteroizii asociați cu AINS
Infecții Citomegalovirus
Herpes Simplex
M. tuberculosis
Treponema Pallidum
Hiperaciditatea indusă Mastocitoza sistemică

Sindrom Zollinger Ellison
Sindrom carcinoid
Radioterapia
Boala Crohn
Obstrucția duodenală
Consumul de cocaină
40
Tabelul II: Factori adiționali implicați
Boli cronice Bronhopneumopatia cronică obstructivă

Insuficiența renală cronică
Boala cardiovasculară
Ciroza hepatică
Nefrolitiază
Deficitul de alfa-1 antitripsină
Ulcerul de stres Pacienții din ATI
Fumatul
Unele studii au demonstrat că fumatul crește de două ori riscul de apariție al ulcerelor, cu
o rată de vindecare mai lentă, cu scăderea răspunsului la terapie și cu apariția mai frecventă a
complicațiilor.
Patogenie
Ingestia de alimente reprezintă stimulul fiziologic al stimulării secreției acide gastrice,

care are 3 faze: cefalică, gastrică și intestinală.
Mediul gastric are o acțiune corozivă asupra mucoasei, aceasta având mecanisme proprii
de apărare. Glandele gastrice și celulele mucoase ale epiteliului mucoasei secretă mucus
gastric, tapetând mucoasa. Această secreție este stimulată de 3 factori: stimularea colinergică,
iritația mecanică și cea chimică, mucusul fiind secretat în 2 feluri – în primul rând solubil în
sucul gastric și apoi insolubil, ca un înveliș. Mucoasa gastrică este apărată de acțiunea
proteolitică a pepsinei prin acest înveliș insolubil, care are o grosime de până la 0,2 mm
(prostaglandinele cresc grosimea acestui strat, în timp ce AINS o reduc). La nivelul celulei
epiteliale are loc și secreția de bicarbonat care are rol în retrodifuziunea ionilor de hidrogen pe
care îi neutralizează, tamponând astfel secreția acidă. O altă barieră este reprezentată de
celulele epiteliale gastrice care, alături de joncțiunile intercelulare, realizează o suprafață
aproape impermeabilă pentru ionii de hidrogen. Regenerarea acestor celule este stimulată de
prostaglandinele E, care stimulează, de asemenea, și secreția de mucus și bicarbonat atât la
nivel gastric, cât și duodenal. Nu în ultimul rând, fluxul sangvin constant la nivelul mucoasei
asigură încă un element de protecție – mucoasa gastrică având o rată crescută a activității
metabolice, necesitând cantități mari de oxigen.
Secreția de acid gastric se realizează tot la nivelul mucoasei gastrice - la nivelul celulelor
parietale, mai ales a celor de la nivelul fornixului și corpului gastric. Faza finală a secreției de
H+ este reprezentată de ATP-aza H+/K+ de la nivelul celulelor parietale - membrana apicală.
Această secreție este reglată de factori chimici, hormonali și neurologici. Receptorii care
stimulează secreția gastrică - colinergici muscarinici, sunt activați de gastrină și fibre vagale
postganglionare. Rolul de stimulare a secreției gastrice cel mai important îl are gastrina,
aceasta fiind produsă de celule G de la nivelul antrului și inhibată de somatostatină - de la
nivelul celulelor D. Un alt factor important de stimulare a secreției de acid gastric este
reprezentat de histamină, care se găsește în cantități importante la nivelul mucoasei gastrice.
Inhibiția secreției acide gastrice este realizată în primul rând de prezența acesteia în stomac sau
41
duoden, de hiperglicemie, de conținutul crescut de grăsimi în duoden și de asemenea de
enteroglucagon, neurotensina, urogastrona și peptidul intestinal vasoactiv.
Helicobacter pylori - infecția este asociată cu gastrita cronică activă aproape în toate
cazurile, dar ulcerul peptic apare doar la 10-15% dintre acești pacienți. Diferențierea acestor
pacienți este necunoscută, presupunându-se a fi o combinație între gazdă și factorii bacterieni.
Această diferențiere face ca patologia infecției cu HP să conducă la apariția gastritei și ulcerului
peptic, limfomului MALT și cancerului gastric. Infecția HP poate să eludeze apărarea gazdei și
să inducă injurie mucosală și rezistență în funcție de tulpina acesteia. H. pylori poate să inhibe
în mod direct activitatea ATP -azică H+/K+ a celulei parietale, ducând la o producție scăzută de
acid gastric. Unele studii arată că tulpinile de Helicobacter pylori care determină ulcer
duodenal au o mai mare virulență. De asemenea, infecția antrală cu HP poate stimula
secreția acidă, determinând un nivel crescut al acidului la nivelul duodenului, favorizând injuria
mucosală, în timp ce infecția de la nivelul corpului determină gastrită și poate duce
dezvoltarea ulcerului gastric, a atrofiei gastrice și în final a cancerului gastric.
AINS - întreruperea sintezei prostaglandinelor interferă cu apărarea și reparația
mucosală, facilitând injuria la acest nivel printr-un mecanism sistemic. O altă injurie la nivelul
mucoasei poate apărea ca rezultat direct, prin contactul topic al AINS. Aspirina și alte
AINS rămân la nivelul stomacului ca acizi slabi în formă neionizată la contactul cu mediul
acid, astfel migrând prin membrana lipidică a celulelor epiteliale, ducând la lezare celulară. În
plus, pot afecta mucusul gastric, permițând difuzia H+ și a pepsinei determinând o lezare
epitelială mai importantă.
Anatomie patologică
Ulcerul gastric - poate fi benign sau malign, de aceea este obligatoriu de biopsiat în
momentul descoperirii. De obicei, se află localizat distal de joncțiunea dintre antru și mucoasa
secretorie și foarte rar în regiunea fundică. Clasificarea Johnson descrie: UG tip I situat la
nivelul unghiului gastric sau deasupra sa, pe mica curbură, tip II cu aceeași localizare ca tipul I
dar asociat cu ulcerul duodenal, tipul III situat la nivelul zonei prepilorice.
Din punct de vedere histologic ulcerul gastric benign este foarte asemănător cu cel duodenal.
Ulcerul gastric determinat de infecția HP este adesea asociat și cu gastrita antrală, spre
deosebire de cel determinat de AINS care este asociat cu gastropatia chimică cu hiperplazie
foveolară, edem al laminei propria și regenerare epitelială. De asemenea, poate fi însoțit de
extensia fibrelor musculare netede în porțiunea superioară a mucoasei - unde acestea nu se
află în mod normal.
Ulcerul duodenal - este foarte bine delimitat, câteodată atingând muscularis propria în
adâncime. Baza ulcerului este adeseori formată dintr-o zonă de necroză eozinofilică cu fibroză
adiacentă. Acest tip de ulcer este foarte rar malign. Cel mai frecvent are diametrul de sub 1
cm - dar există și ulcere gigant (3-6 cm). De asemenea, apare mai frecvent în prima porțiune a
duodenului (în peste 95% din cazuri), în primii 3 cm de la pilor.
42
Semne și simptome
Durerea abdominală cu caracter de arsură ce se ameliorează după ingestia de alimente

este asociată cu boala ulceroasă.
Ulcerul duodenal
Durerea poate apărea ca o arsură, jenă epigastrică sau ca o senzație de foame dureroasă, ce
este ameliorată de antiacide sau de ingestia de alimente. Frecvent apare între 90 și 180 de mi-
nute de la ultima masă. Uneori, poate avea caracter nocturn, până la 2/3 dintre pacienți fiind tre-
ziți în cursul nopții de o durere violentă. Pacienții vârstnici nu prezintă în mod tipic durere abdo-
minală, aceștia prezentându-se la spital cu ocazia apariției complicațiilor. În ultimul timp, lipsa
apariției durerii este din ce în ce mai frecventă la toate vârstele – ulcerul fiind descoperit întâm-
plător sau o dată cu apariția complicațiilor, acestea reprezentând primul simptom: hemoragia
(hematemeză, melenă, anemie) sau perforația (dureri abdominale acute, apărare abdominală).
Pirozisul, vărsăturile acide și regurgitația acidă sunt simptome care caracterizează boala
de reflux, nu cea ulceroasă.
Ulcerul gastric
Manifestările în ulcerul gastric pot avea caractere diferite față de cele din cel duodenal. În
acest caz, durerea - disconfortul gastric poate fi accentuat de ingestia de alimente, apare
frecvent în epigastru sau chiar retrosternal, iar acești pacienți prezintă mai frecvent inapetență,
scădere ponderală și greață.
Datorită corelației slabe între durerea abdominală și ulcer sunt deosebit de importante atât
o anamneză detaliată, cât și un examen clinic minuțios.
Examenul fizic poate releva o durere sau o sensibilitatea la nivelul epigastrului sau la
nivelul flancului drept. De asemenea, pacientul poate prezenta decompensare hemodinamică,
datorată simptomatologiei (vărsături) sau complicațiilor (hemoragiei).
Diagnostic pozitiv
Datorită corelației slabe între durerea abdominală și prezența ulcerului gastro-duodenal și

de asemenea a multiplelor boli care pot mima clinica acestuia, diagnosticul de certitudine este
pus prin efectuarea unei endoscopii digestive superioare sau a unui tranzit baritat gastro-
duodenal.
Endoscopia digestivă superioară reprezintă gold-standardul în diagnosticul ulcerului
gastro-duodenal, având o acuratețe de peste 95%. Hipersecreția gastrică, prezența pliurilor
gastrice proeminente, lipsa de complianță a pacientului, prezența sângelui sau alimentelor în
stomac, pot duce la erori de diagnostic.
În timpul endoscopiei examinatorul observă caracteristicile macroscopice ale ulcerelor –
dimensiunile crescute ridică suspiciunea malignității. Forma este un alt criteriu – de obicei
ulcerele benigne având margini rotunde, formă regulată, bază plată, acoperită de obicei cu
fibrină, iar cele „maligne” au margini neregulate, îngroșate, uneori chiar evidențiind
formațiuni protruzive – unele ulcerate, altele ce sângerează ușor la atingerea cu endoscopul.
Efectuarea biopsiei este obligatorie în momentul evidențierii endoscopice a ulcerului
gastro-duodenal. De asemenea, la nivel gastric se pot recolta biopsii pentru H. pylori.
Diferențierea între ulcerul benign sau malign este una strict histopatologică.
43
Vindecarea mucosală a ulcerului este de 1-4 mm/săptămână, cicatrizarea durând în func-
ție de dimensiunea inițială a ulcerului.
Figura 1: Ulcerul gastric-endoscopie digestivă superioară
Tranzitul baritat simplu are o specificitate de până la 80% în cazul ulcerelor duodenale,
iar cel cu dublu contrast ajunge până la 90%, dezavantajul major fiind reprezentat de
specificitatea scăzută în cazul leziunilor de până în 0,5 cm. Expresia radiologică a unei
ulcerații este reprezentată de nișa, ce apare ca un plus de umplere. Când există suspiciunea
radiologică de ulcer efectuarea unei EDS este obligatorie.
Măsurarea secreției acide gastrice este necesară doar la pacienții la care se
suspicionează gastrinomul.
Figura 2: Ulcerul gastric- tranzit baritat gastroduodenal
44
Infecția HP
Diagnosticul infecției Helicobater pylori se face prin teste directe sau prin examen
histopatologic. Testele directe sunt reprezentate de: antigen fecal HP, testul respirator cu
carbon pentru HP și testul rapid al ureazei.
Testarea infecției cu Helicobacter pylori este indicată pentru pacienții cu boala peptică
ulceroasă, cei cu istoric de boală peptic ulceroasă ce nu au fost anterior tratați pentru infecția
cu Helicobacter pylori, pacienții cu limfom MALT, la pacienții cu rezecție endoscopică
pentru cancer gastric precoce și la pacienții cu vârstă mai mică de 55 de ani ce prezintă
dispepsie neinvestigată, fără simptome de alarmă.
Tabelul III: Testele diagnostic pentru infecția HP

Teste Sensibilitate Specificitate Observații
Teste nonendoscopice
Teste serologice 88-94% 74-88%  ieftin
 nu este recomandat
pentru controlul
eradicarii
Antigenul Hp din materii 94% 92%  poate fi folosit
fecale înainte și după
tratament
Test respirator cu uree 90-96% 88-98%  poate fi folosit
înainte și după
tratament
 sensibilitatea
afectată de IPP,
bismut, antibiotice
Teste endoscopice
Testul ureazei (biopsie) 88-95% 88-98%  ieftin
 sensibilitatea
afectată de IPP,
bismut, antibiotice
Histologie 93-96% 98-99%  costisitor
Cultură 80-98% 100%  costisitor
PCR >95% >95%  nu se folosește de
(polymerase chain reaction) rutină
Infecția cu HP poate determina în timp gastrită, ulcer, neoplasm gastric sau limfom MALT.
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial al ulcerului gastro-duodenal se face atât cu afecțiuni gastro-

intestinale cât și cu cele nondigestive.
45
Diagnosticul diferențial se face cu toate tulburările funcționale sau organice de la nivelul
abdomenului superior.
1. Afecțiuni funcționale
1.1 Dispepsia funcțională
Cel mai frecvent diagnosticul diferențial se face cu dispepsia funcțională.
Dispepsia reprezintă un simptom cronic sau recurent de disconfort în jumătatea supe-
rioară a abdomenului. Până la 60% din pacienții cu dispepsie pot avea dispepsie funcțională
care este definită ca un istoric de 3 luni de dispepsie la pacienți ce nu au boala peptic ulce-
roasă, boala de reflux sau malignitate. Pacienții cu simptomatologie de dispepsie care nu au
efectuat investigații pentru excluderea altei cauze sunt cei ce poartă diagnosticul de dispepsie
neinvestigată.
Manifestările de alarmă ale dispepsiei sunt următoarele:
 vârsta mai mare de 55 de ani cu apariția de novo a simptomelor;
 istoric familial de cancer gastrointestinal;
 scăderea ponderală involuntară;
 hemoragie gastrointestinală;
 disfagie progresivă;
 odinofagie;
 anemie feriprivă neexplicată;
 vărsături persistente;
 masă palpabilă sau adenopatii;
 icter.
1.2 Sindrom de intestin iritabil – criteriile ROMA IV.
2. Afecțiuni organice
Tipul afecțiunii Caracteristici

Neoplasmul gastric Examen radiologic +/- endoscopia digestivă
superioară
Pancreatita cronică Durere ameliorate la antialgice și nu antiacide
Neoplasmul pancreatic Durere continuă cu iradiere posterioară
Scădere ponderală importantă
Colică biliară Durere colicativă, episodică, cu durată de
câteva ore
Localizare în epigastru și hipocondrul drept
Angor abdominal Durere periombilicală ce crește în intensitate
postprandial
Boala Crohn duodenală Diagnostic pozitiv imagistic: Pansdorf,
entero-CT, enteroscopie cu dublu balon
3) Afecțiuni nondigestive
Durerea neuromusculară are o distribuție radiculară, apare și se exacerbează la mișcările
de rotație ale trunchiului.
46
Complicații
A. Hemoragia gastro-intestinală
Este cea mai frecventă complicație a bolii ulceroase. Are o mortalitate crescută la 30 zile.
80% dintre decesele la acești pacienți sunt legate de complicațiile hemoragiei și nu de
hemoragie în sine. Hemoragia este mai frecventă la persoanele de peste 60 de ani. Incidența
crescută la vârstnici este pusă pe seama faptului că și consumul de AINS este mai crescut la
această categorie.
Până la 20% dintre pacienții cu sângerare din boala ulceroasă nu prezintă semne sau
simptome anterior.
B. Perforația
Reprezintă a două cea mai frecventă complicație a bolii ulceroase. Deși este mai rară
decât hemoragia digestivă, aceasta este mult mai gravă, având o mortalitate crescută. Acești
pacienți sunt internați în secțiile de chirugie și reprezintă o urgență, 95% din perforații
ajungând să fie operate.
Clinic acești pacienți prezintă abdomen acut – o durere continuă, intensă ce imobilizează
pacientul, accentuată de respirație, cu apariția abdomenului de lemn și urmată la scurt timp de
oprirea tranzitului intestinal pentru materii fecale și gaze. Radiografia abdominală simplă
evidențiază pneumoperitoneu. Biologic este prezent sindromul inflamator. Diagnosticul de
certitudine se stabilește prin examen computer tomografic sau intraoperator.
C. Penetrația
Apare atunci cand ulcerul depășește peretele și penetrează organele învecinate: colon,
pancreas, căi biliare.
Datorită tratamentului cu IPP această complicație este foarte rară.
D. Stenoza
Apare la 1-2% dintre pacienți. Aceștia pot prezenta stenoza secundară ulcerului prin
inflamație și edem prepiloric. Odată cu vindecarea ulcerului, acestea se remit, cu rezoluția
stenozei. O altă posibilitate este stenoza mecanică prin formarea cicatricilor pilorice.
Pacienții se prezintă cu sațietate precoce, greață, vărsături alimentare, durere abdominală
și scădere ponderală. Diagnosticul este stabilit radiologic sau endoscopic.
Tratament
a) Tratamentul igienico-dietetic
Se recomandă o dietă echilibrată, cu evitarea cel puțin o perioadă a alcoolului; pacienții
sunt consiliați în vederea renunțării la fumat.
Se evită utilizarea AINS și a medicamentelor fără acordul medicului curant.
b) Tratament medicamentos
Principalele obiective ale tratamentului medicamentos sunt reprezentate de vindecarea
ulcerului și de eradicarea infecției Hp pentru prevenția recidivei acestuia.
Principalele medicamente folosite sunt antisecretoriile. Antiacidele s-au dovedit
ineficiente în vindecarea ulcerului.
47
Antisecretoriile se împart în 3 clase medicamentoase: inhibitori de receptori H2, inhibitori
ai pompei de protoni și agenți protectori ai mucoasei.
Inhibitorii de receptori H2 sunt reprezentați de cimetidină, ranitidină, famotidină și
nizatidină. Deoarece sunt inferioare inhibitorilor pompei de protoni (ca eficacitate în
tratamentul bolii peptice ulceroase) sunt recomandate mai rar. Acestea acționează prin
blocarea secreției acide stimulate de histamină, având în mod special efect nocturn, motiv
pentru care se preferă administrarea în cursul serii. Eliminarea renală face necesară ajuntarea
dozelor în cazul insuficienței renale. Durata tratamentului este de 8 săptămâni.
Inhibitorii de pompă de protoni sunt reprezentați de omeprazol, lansoprazol, pantopra-
zol, esomeprazol, dexlansoprazol. Primul descoperit a fost omeprazolul (20 mg pe zi).
Această clasă acționează prin inhibarea pompei de protoni a ATP-azei H+/K+, diminuând
secreția de acid gastric (independent de stimul). Datorită acțiunii sale pe 24 h se utilizează în
general în doză unică, în cursul dimineții.
Alte medicamente antisecretorii sunt reprezentate de agenții antimuscarinici (pirenzepina,
telenzepina) și agenții protectori de mucoasă. Reprezentantul principal al protectorilor de
mucoasă este sucralfatul – un zaharid de aluminiu siliconat care în mediul acid formează o
substanță vâscoasă adezivă (doza este de 1 g la 6 ore).
Alți protectori de mucoasă sunt reprezentați de compușii de bismut coloidal (120 mg de
4 ori pe zi) – care inhibă producția de pepsină și analogii de prostaglandine – misoprostolul,
care are efecte citoprotectoare.
Tratamentul infecției cu Helicobacter pylori

Terapia standard este reprezentată de tripla terapie, dar se poate utiliza și cvadrupla
terapie sau terapie secvențială.
Tripla terapie este reprezentată de administrarea concomitentă de IPP în doză dublă și de
o dublă terapie antibiotică (Amoxicilina 2 g/zi și Claritromicina 1 g/zi), timp de 10-14 zile. În
cazul pacienților care dezvoltă rezistență la infecția Hp la Claritromicină sau aceasta se
suspectează, se va folosi o altă schemă terapeutică. Pentru pacienții alergici la peniciline se
înlocuiește Amoxicilina cu Metronidazolul (1 g/zi).
Terapia secvențială presupune utilizarea de IPP în doză dublă 5 zile împreună
Amoxicilina, apoi încă 5 zile de IPP cu Claritromicina și Metronizadol.
Cvadrupla terapie presupune alăturarea IPP-ului și subcitrat de Bismut, împreună cu
Metronidazol și Tetraciclină, timp de 10-14 zile.
Eficiența tratamentului și eradicarea infecției se confirmă prin efectuarea testelor la cel
puțin 4 săptămâni de la terminarea terapiei antibiotice și cel puțin 14 zile de la administrarea
de IPP.
În cazul eșecului eradicării se folosește a doua linie de tratament, reprezentată de IPP
doză dublă, Amoxicilina și Levofloxacina.
În cazul eșecului eradicării în 2 serii de tratament anterioare, se va utiliza terapie ghidată
de antibiogramă, doză crescută de IPP sau terapie cu Furazolidon și Rifabutina.
48
Tabelul IV: Terapii eradicare HP
Tipul terapiei IPP Antibiotic Durata terapiei
Terapie de Triplă terapie 40 mg x 2/zi Amoxicilină 1 g 10-14 zile
primă linie la 12 h +
Claritromicină
500 mg la 12 h
Triplă terapie 40 mg x 2/zi Amoxicilină 1 g 10-14 zile
(rezistență la la 12h +
Claritromicină Metronidazol
sau alergie 500 mg la 12 h
macrolid)
Cvadruplă 40 mg x 2/zi + Metronidazol / 10-14 zile
terapie Subcitrat de Tinidazol
Bismut 420 mg 500 mg la 8 h +
x 4/zi Tetraciclină
500 mg la 6 h
Non –Bismut 40 mg x 2/zi Amoxicilină 1g 10-14 zile
cvadruplă terapie la 12 h +
Claritromicină
500 mg la 12 h +
Metronidazol/
Tinidazol
500 mg la 12 h
Terapia 40 mg x 2/zi Amoxicilină 1 g 5 zile
secvențială la 12 h apoi
Claritromicină 5 zile
500 mg la 12 h +
Metronidazol/
Tinidazol
500 mg la 12 h
Terapie de a 40 mg x 2/zi Amoxicilină 1g 10-14 zile
doua linie la 12 h +
Levofloxacină
500 mg /zi
Terapie de a 40 mg x 2/zi Conform 10-14 zile
treia linie antibiogramei
Tratamentul chirurgical
Ulcerul gastro-duodenal necesită rar intervenție chirurgicală. Aceasta este rezervată în
cazul eșecului terapeutic medicamentos, în cazul în care există o suspiciune crescută de
malignitate sau în cazul apariției complicațiilor.
Tratamentul chirurgical al ulcerului gastric este reprezentat de antrectomie cu
anastomoză gastroduodenală (Billroth I).
49
Tratamentul chirurgical al ulcerului duodenal este reprezentat de diferite tipuri de
vagotomie cu sau fără antrectomie (în absența antrectomiei se efectuează o operație de drenaj,
pentru a se asigura golirea gastrică).
Vagotomia poate fi:
1. Tronculară - se secționează vagul anterior și cel posterior deasupra emergenței
ramurilor celiace și hepatice
2. Selectivă - se secționează vagul sub emergența ramurilor celiace și hepatice, ceea ce
asigură inervația hepatică și a vezicii biliare
3. Înalt selectivă sau parietală - se secționează numai filetele vagale ce inervează aria
fundică, păstrându-se inervația antrului și pilorului.
Se practică frecvent vagotomia tronculară cu antrectomie și bulbectomie. Reconstrucția
tranzitului se face prin anastomoza gastroduodenală tip Billroth I sau, atunci când condițiile
intraoperatorii nu permit, se recurge la gastrojejunoanastomoză (Billroth II).
1. Harrison’s Principles of Internal Medicine – Volume 2, Ed. McGraw Hill Education;

Kasper, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo
2. The Washington Manual of Medical Therapeutics – 34th Edition, Ed. Wolters Kluwer,
Godara, Hirbe, Nassif, Otepka, Rosenstock
3. Actualizari in gastroenterologie – note de curs, Editura Universitara “Carol Davila”; Dan
Andronescu
4. Lange Current Medical Diagnosis &Treatment, Ed. McGraw Hill Education, Papadakis,
McPhee
5. Gastroenterologie, Ed. Niculescu; Gabriel Constantinescu
6. MKSAP 15 Gastroenterology and Hepatology- American College of Physicians
50
III. PATOLOGIA INTESTINULUI SUBŢIRE
1. ENTEROPATIA GLUTENICĂ
Vasile Daniel Balaban, Mihăiţă Pătrăşescu, Mariana Jinga
Definiţie. Cadrul nosologic
Enteropatia glutenică (EG) sau boala celiacă (BC) este o afecţiune sistemică autoimună
declanşată de ingestia de gluten la indivizi susceptibili genetic. Glutenul este un termen
general care include fracţiunile proteice din cereale bogate în prolină şi glutamină, numite
prolamine (reprezentate de gliadine în grâu, hordeine în orz, secaline în secară şi avenine în
ovăz; de notat faptul că majoritatea aveninelor sunt netoxice pentru pacienţii cu BC).
Spre deosebire de alte boli autoimune, care prezintă unele caracteristici incomplet
definite, trăsăturile BC sunt foarte bine caracterizate:
 este o boală sistemică - afectează predominant intestinul subţire dar şi alte sisteme şi
organe;
 predispoziţia genetică – este conferită de prezenţa alelelor HLA-DQ2 şi DQ8;
 trigger-ul – este cunoscut şi reprezentat de gluten;
 simptomatologia – este gluten-dependentă;
 există anticorpi specifici pe baza cărora se stabileşte diagnosticul – anti-trans-
glutaminază tisulară, anti-endomisium;
 tratamentul constă în eliminarea trigger-ului (dietă fără gluten, DFG) – care duce la
rezoluţia bolii;
 reintroducerea glutenului în dietă induce recădere clinică, serologică şi histologică.
Boala are o prevalenţă estimată de aproximativ 1% la nivel mondial, cu valori mai mari
în ţările nordice (până la 2,4% în populaţia finlandeză). Riscul de a dezvolta BC este crescut
la rudele de gradul I ale pacienţilor celiaci – fiind de aproximativ 10%.
Etiologie
Cauza declanşării BC este clar definită – ea apare ca urmare a consumului de gluten la

persoane cu o anumită susceptibilitate genetică. Ceea ce rămâne neelucidat este de ce dintre
indivizii care au această predispoziţie genetică, unii dezvoltă boala şi alţii nu, de fapt de ce
unii dintre ei îşi pierd toleranţa imunologică la gluten. Explicaţia propusă este că ar exista şi
alţi factori de mediu, alţii decât glutenul, care ar putea contribui la apariţia BC şi dintre aceştia
au fost studiaţi alăptarea, vârsta la introducerea glutenului în dietă, microbiomul intestinal,
însă nu sunt formulate concluzii clare cu privire la rolul acestora.
Patogenie
Patogenia BC are la bază interacţiunea complexă dintre 3 factori: factori de mediu

(glutenul alimentar), factori genetici (alelele HLA DQ2/DQ8) şi factori imunologici
51
(pierderea toleranţei imunologice la gluten). Procesul imunologic din BC începe cu ingestia
glutenului alimentar; din lumenul intestinal, gliadina trece bariera mucosală şi este preluată de
celulele prezentatoare de antigen, care prin intermediul HLA-DQ2/8 este prezentată sub
formă deamidată limfocitelor T helper. Se declanşează astfel o cascadă imunologică cu
activarea plasmocitelor ce produc anticorpi şi a limfocitelor T care secretă citokine, toate
acestea contribuind la injuria enterocitară.
Fiziopatologie
BC este recunoscută drept una dintre cele mai frecvente cauze de malabsorbţie.
Fiziopatologia malabsorbţiei din BC apare prin mecanisme multiple:
 scăderea suprafeţei de absorbţie ca urmare a distrucţiei imun-mediate a mucoasei
intestinului subţire, cu instalarea atrofiei vilozitare (AV);
 reducerea digestiei enzimatice de contact, prin scăderea enzimelor de la nivelul
marginii în perie intestinale (lactază, peptidaze);
 alterarea permeabilităţii intestinale, ducând la scăderea absorbţiei de apă şi creşterea
secreţiei de bicarbonat şi potasiu;
 alterarea axului entero-insular, cu instalarea insuficienţei pancreatice exocrine, ca
urmare a scăderii eliberării de secretină şi colecistokinină de la nivelul mucoasei
enterale atrofiate (acestea două constituind stimuli pentru secreţia pancreatică).
Ca şi pentru alte afecţiuni digestive, criteriul histologic reprezintă standardul de aur

pentru diagnosticul BC la adult (în populaţia pediatrică a fost adoptată o strategie de
diagnostic de evitare a enterobiopsiei la copiii care îndeplinesc triplul criteriu: tTG cu valori
de peste 10 ori limita superioară a normalului, cu confirmare EMA într-o probă diferită de
sânge; simptome caracteristice BC şi HLA-DQ2/DQ8 pozitiv).
BC afectează doar compartimentul mucosal al intestinului subţire, restul straturilor (sub-
mucoasă, musculara proprie, seroasă) fiind neafectate. De obicei, severitatea leziunilor este
cea mai mare la nivelul intestinului subţire proximal (bulb, duoden, primele anse jejunale).
Modificările histopatologice care apar în BC sunt reprezentate de limfocitoză intraepi-
telială (> 25 per 100 enterocite), hiperplazie criptică şi atrofie vilozitară (AV) - Figurile 1-2.
Ele se raportează standardizat conform clasificării Marsh (modificată Marsh-Oberhuber) sau
Corazza-Villanacci (Tabelul I).
Figura 1: Imagine de histologie, colo-

raţie hematoxilin-eozină – arhitectură
normală a mucoasei intestinale
52
Figura 2: Imagine de histologie,
coloraţie hematoxilin-eozină -
mucoasă duodenală cu atrofie
vilozitară severă şi hiperplazie
criptică (Marsh 3c)
Tabelul I: Clasificări histologice folosite în BC

Criteriu histologic
Stadiu Marsh- Limfocitoză Hiperplazie Atrofie Corazza-
Oberhuber intraepitelială* de cripte vilozitară Villanacci
Normal 0 Nu Nu Nu –
Infiltrativ 1 Da Nu Nu A
Hiperplastic 2 Da Da Nu
3a Da Da Da (parţială) B1
3b Da Da Da (subtotală)
Distructiv 3c Da Da Da (totală) B2
* > 40 limfocite intraepiteliale/100 enterocite pentru Marsh- Oberhuber,
>25 limfocite intraepiteliale/100 enterocite pentru clasificarea Corazza.
Spectrul leziunilor variază ca severitate şi extensie, putând exista arii de mucoasă normală
alternând cu arii de mucoasă bolnavă (în formele de boală cu afectare parcelară), iar la nivelul
mucoasei bolnave zone cu AV parţială, subtotală sau totală (acesta din urmă realizând aspectul
de “flat mucosa” cu vilozităţi absente şi cripte adâncite care se deschid pe o suprafaţă plată).
Modificările histopatologice amintite realizează aşa numita enteropatie celiac-like, ne-
fiind patognomonice pentru BC. Diagnosticul diferenţial al AV non-celiace este destul de
larg, cauzele posibile fiind injuria peptică, infecţii (Giardia, Helicobacter pylori, enteropatie
HIV), suprapopulare bacteriană, medicamente (olmesartan, micofenolat mofetil), enterita
autoimună, enterita eozinofilică, enterita post-radică, imunodeficienţa comună variabilă, boala
Crohn, amiloidoză, enterită ischemică, boală grefă contra gazdă, sprue tropical.
Semne şi simptome
Tradiţional, BC era considerată o afecţiune a intestinului subţire şi prototip al

malabsorbţiei în patologia pediatrică, motiv pentru care a primit şi denumirea de enteropatie
(gr. enteron = intestin; pathy = boală) la gluten. În prezent, BC este definită ca o afecţiune
sistemică, care poate afecta şi alte organe şi sisteme. În fapt, prezentarea clasică cu diaree,
53
scădere ponderală şi distensie abdominală este rară la pacienţii adulţi comparativ cu populaţia
pediatrică. La populaţia adultă predomină prezentările atipice (cu manifestări hematologice,
osteoarticulare, neuropsihice, hepatice, etc) sau prezentările digestive cu simptomatologie in-
termitentă, de intensitate redusă – care sunt adesea etichetate drept sindrom de intestin iritabil.
Având în vedere caracterul sistemic al acestei afecţiuni, spectrul manifestărilor clinice
este variat, BC fiind considerată un cameleon clinic:
 digestiv – durere abdominală recurentă, meteorism, diaree/constipaţie;
 hepatice – cu citoliză hepatică neexplicată (hepatita celiacă);
 hematologie – anemie feriprivă, manifestări hemoragice/trombotice;
 musculoscheletale – artralgii, artrită, crampe musculare, tetanie, osteopenie sau
osteoporoză precoce;
 neuropsihice – oboseală neexplicată, depresie, ataxie gluten-indusă, epilepsie cu
calcificări occipitale, neuropatie periferică;
 cutanat – dermatita herpetiformă, care este de fapt echivalentul cutanat al BC şi care
constă într-o erupţie intens pruriginoasă, simetrică, dezvoltată pe suprafeţele de
extensie şi care evoluează de la macule → papule → vezicule (Figura 3);
 oral – afte bucale recurente, eroziuni de smalţ dentar;
 endocrinologice – infertilitate, amenoree primară.
Figura 3: Leziuni de dermatită herpetiformă Dühring-Brock
54
În stabilirea indicaţiei de testare pentru BC trebuie avut în vedere că există o serie de boli
asociate EG, care se caracterizează printr-o frecvenţă crescută a BC comparativ cu populaţia
generală – diabet zaharat tip 1, tiroidită autoimună, deficit de IgA, sarcoidoză, hemosideroză
pulmonară idiopatică (sindrom Lane-Hamilton), nefropatie IgA, boli inflamatorii intestinale
(în particular colita microscopică), artrita reumatoidă, sindrom Down, sindrom Turner, boala
Addison, hepatopatii autoimune, sindrom Sjögren.
O manifestare clinică rară, dar care poate constitui manifestarea de debut a BC şi poate fi
ameninţătoare de viaţă este reprezentată de criza celiacă – constând în diaree severă ce
antrenează tulburări hidroelectrolitice majore cu instabilitate hemodinamică şi metabolică.
Din punct de vedere clinco-patologic sunt descrise mai multe forme de BC (Tabelul II).
Tabelul II: Forme clinico-patologice de BC

Formă de BC Caracteristici
BC potenţială Serologie pozitivă, dar mucoasă de aspect normal. În timp, unii

pacienţii cu BC potenţială dezvoltă leziuni histologice.
BC silenţioasă Serologie pozitivă, leziuni histologice intestinale, dar pacient

asimptomatic. De obicei pacienţii sunt detectaţi prin screening.
BC clinic manifestă BC clasică Prezentare cu sindrom de malabsorbţie tipic
BC atipică Prezentare cu manifestări digestive discrete, estom-

pate, intermitente sau cu manifestări extradigestive
BC are o epidemiologie de tip iceberg, majoritatea cazurilor rămânând nediagnosticate

(Figura 4). Prezentarea clinică variată şi rata scăzută de suspiciune din partea clinicienilor
face ca în această boală să existe şi o întârziere diagnostică semnificativă, ceea ce expune
pacienţii la risc de complicaţii.
Figura 4: Icebergul celiac

(modificat după Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 10th ed.)
55
Diagnostic pozitiv
Investigaţiile diagnostice în BC includ o serie de teste hematologice şi biochimice de

screening (care pot evidenţia anemie feriprivă, mai rar macrocitară, hipocalcemie, hipomag-
nezemie, hipoproteinemie/hipoalbuminemie), examene coprologice, teste serologice specifice,
endoscopie cu biopsie intestinală şi uneori explorări imagistice.
Diagnosticul pozitiv de BC se stabileşte pe baza coroborării datelor serologice şi histologice.
Criteriul serologic constă în dozarea anticorpilor specifici BC. Aceşti anticorpi pot fi
grupaţi în 2 categorii – anticorpi anti-trigger (anti-gliadină/AGA şi de generaţie mai nouă,
anti-peptide gliadinice deamidate/DGP) şi anticorpi anti-self (anti-transglutaminază
tisulară/tTG şi anti-endomisium/EMA). tTG IgA constituie metoda serologică de elecţie
pentru testarea iniţială în BC (cu excepţia copiilor sub 2 ani). Având în vedere frecvenţa
crescută a BC la pacienţii cu deficit selectiv de IgA şi posibilitatea obţinerii unui rezultat fals
negativ la aceşti pacienţi, se recomandă dozarea concomitentă a IgA seric total împreună cu
tTG IgA. O altă strategie de testare iniţială o constituie dozarea concomitentă a tTG IgA şi
IgG. EMA sunt anticorpii cu cea mai bună specificitate pentru BC. O situaţie clinică rară este
BC seronegativă, în care există autoimunitate de tip celiac la nivelul mucoasei enterale cu
modificări histopatologice caracteristice, dar fără prezenţa de anticorpi în ser; în acest caz
trebuie efectuate o serie de tehnici diagnostice speciale precum determinarea depozitelor de
anticorpi la nivelul mucoasei intestinale.
Criteriul histologic presupune identificarea modificărilor histopatologice de tip celiac la
enterobiopsia prelevată prin endoscopie digestivă superioară. Pe lângă rolul de prelevare a
probelor bioptice, endoscopia digestivă poate chiar evidenţia prezenţa unor modificări ale
mucoasei duodenale sugestive de AV – markeri endoscopici: atrofie a mucoasei, reducerea până
la dispariţie a pliurilor Kerckring, nodularitate, fisuri mucosale, aspect mozaicat, scalloping
(Figurile 5-6). De menţionat că aspectul endoscopic poate fi normal în cazurile de enteropatie
uşoară (Marsh 1, 2 sau 3a) sau la cei cu afectare parcelară, motiv pentru care este indicat să se
efectueze enterobiopsie indiferent de aspectul endoscopic. Se recomandă un protocol de
biopsiere multiplă, cu prelevarea de 1-2 fragmente bioptice de la nivelul bulbului duodenal
(existând un fenotip de BC cu afectare limitată doar la bulb = BC ultrascurtă) şi 4 probe din
duodenul distal. Evaluarea histologică este dependentă însă de o calitate bună a probelor
bioptice (care sunt adesea artefactate), de buna orientare a probelor şi de experienţa patologului.
Tabelul III: Indicaţii de testare pentru BC
Semne, simptome, modificări ale testelor de laborator sugestive pentru malabsorbţie

Rudele de grad I ale pacienţilor diagnosticaţi cu BC
Anemie feriprivă neexplicată, refractară la terapia marţială
Citoliză hepatică neexplicată
Osteoporoză prematură
Pacienţi diabetici tip 1 cu semne şi simptome digestive sau modificări ale testelor de
laborator sugestive pentru BC
Depistare incidentală de markeri de AV endoscopic sau AV histologic
56
Figura 5: Makeri endoscopici de AV- nodularitate (a), fisuri ale mucoasei (b), fisuri și
scalloping evidențiate prin cromoendoscopie digitală – NBI/Olympus (c)
Figura 6: Imagini de endoscopie (tehnica imersiei cu apă)

evidențiind aspect normal al vililor (stânga) și atrofie vilozitară (dreapta)
Testarea genetică presupune determinarea alelelor HLA-DQ2/8 şi este folosită în special

pentru valoarea ei predictivă negativă foarte înaltă (un rezultat negativ practic exclude BC).
Această configuraţie de susceptibilitate genetică pentru BC este prezentă până la 1/3 din
populaţia generală, ceea ce face ca testarea genetică să aibă utilitate redusă diagnostică atunci
când este pozitivă, în absenţa altor criterii de BC. Actualmente testarea genetică este indicată
în caz de disconcordanţă serologie-biopsie, la pacienţii seronegativi cu histologie echivocă,
pentru excluderea BC în cazurile incerte (pacienţi seronegativi dar care erau deja pe DFG,
fără testare prealabilă pentru BC înaintea iniţierii dietei), precum şi la rudele asimptomatice.
Investigaţiile imagistice de tipul enteroCT/RM sunt rezervate cazurilor de BC complicată.
La proba Pansdorf (abandonată astăzi în diagnosticul BC) au fost descrise modificări precum
anse enterale dilatate şi inversarea patternului pliurilor jejuno-ileale (în mod normal la nivelul
jejunului se regăsesc 4-6 pliuri/2.5 cm iar la nivel ileal 3-4 pliuri; în BC a fost descrisă ceea ce
se numeşte jejunizare ileală). Videocapsula endoscopică (VCE) este utilă la pacienţii care
refuză sau au contraindicaţie de endoscopie digestivă şi pentru evaluarea BC complicate.
Limitările VCE sunt reprezentate de costul ridicat şi de imposibilitatea obţinerii de material
tisular pentru diagnostic histopatologic (Figura 7).
57
Figura 7: Imagini de VCE evidenţiind fisuri mucosale în BC
Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu alte cauze de atrofie vilozitară (AV), non-celiacă
(Figura 8).
Seropozitivă = BC
AV
BC seronegativă
Seronegativă
AV non-celiacă
Boală Crohn
Limfom de intestin subțire
Gastroenterită eozinofilică
Giardiază
Figura 8: Diagnosticul diferenţial al AV Hipogammaglobulinemie
Duodenită peptică
Sindrom post-gastroenteritic
Suprapopulare bacteriană
Enteropatie la olmesartan
Sprue tropical
58
O altă entitate cu care trebuie făcut diagnosticul diferenţial este sensibilitatea la gluten
non-celiacă (NCGS, non-celiac gluten sensitivity). Această afecţiune face parte din spectrul
afecţiunilor gluten-induse şi se caracterizează prin:
 serologie negativă pentru BC (posibil AGA IgG pozitivi);
 endoscopie cu biopsie normală (cel mult Marsh 1);
 simptomatologie superpozabilă cu cea a BC/sindromului de intestin iritabil;
 rezoluţie completă a simptomelor după excluderea glutenului din dietă.
Diagnosticul NCGS se stabileşte în prezent pe baza criteriilor Salerno, care presupun o
probă de provocare la gluten cu crossover, cu evidenţierea ameliorării clinice la eliminarea
glutenului şi a recăderii la provocare la gluten faţă de placebo. Recent, întrucât s-a observat că
trigger-ul pentru NCGS ar putea să fie reprezentat de alţi compuşi în afara de gluten
(FODMAP – fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols, ATI
– amylase-trypsin inhibitors, WGA – wheat germ aglutinin), există propunerea redenumirii
acestei entităţi în sensibilitate la grâu non-celiacă.
Complicaţii
În lipsa dietei terapeutice, BC poate evolua cu complicaţii precum anemie, carenţe nutriţio-
nale, osteoporoză cu producerea de fracturi de fragilitate, infertilitate sau pierderi de sarcină re-
curente şi chiar malignităţi precum limfom intestinal. BC este asociată cu un risc crescut şi de alte
cancere precum carcinomul scuamos esofagian, adenocarcinomul de intestin subţire sau colonic.
O proporţie foarte mică dintre pacienţii cu BC prezintă atrofie vilozitară persistentă în
ciuda dietei stricte fără gluten, condiţie denumită boală celiacă refractară (BCR). BCR este
de 2 tipuri – tipul 1 în care există fenotip normal al limfocitelor intraepiteliale (infiltratul
limfocitar fiind similar cu cel din BC netratată) şi tipul 2 – în care există clone anormale de
limfocite intraepiteliale, şi care poate progresa către limfom.
Tratament
Singurul tratament acceptat în prezent pentru BC este terapia nutriţională constând în

excluderea glutenului din alimentaţie. Potrivit Codex Alimentarius, sunt considerate fără
gluten produsele care conţin sub 20 ppm gluten. DFG presupune excluderea grâului, secarei şi
orzului; în ceea ce priveşte ovăzul, datele din literatură privind siguranţa introducerii lui în
DFG sunt controversate iar lipsa unei recomandări de consens este legată de temerile privind
contaminarea cu gluten a produselor comerciale cu ovăz, în procesele de recoltare, transport şi
procesare; unele societăţi de profil recomandă însă includerea ovăzului pur, necontaminat, în
DFG la pacienţii cu BC, sub supraveghere clinică şi serologică atentă.
DFG asigură remisiunea clinică, serologică şi histologică (deşi limfocitoza intraepitelială
poate persista într-un grad redus chiar şi la pacienţii strict aderenţi la dietă). În cazul pacienţilor
care nu răspund la DFG, prima etapă este verificarea diagnosticului iniţial şi a dietei (pentru de-
pistarea unor cauze oculte de contaminare cu gluten); ulterior trebuie verificate diagnostice al-
ternative precum insuficienţa pancreatică exocrină, boli inflamatorii intestinale (în particular co-
lită microscopică), alte intoleranţe alimentare (lactoză/fructoză), suprapopulare bacteriană a in-
testinului subţire, sindrom de intestin iritabil, hipogammaglobulinemie. În cazul excluderii altor
cauze de AV non-celiacă şi a diagnosticelor alternative pacientul trebuie evaluat pentru BCR.
59
Există în studiu o serie de terapii non-nutriţionale, al căror rol ar fi unul adjuvant pentru
DFG, pentru a compensa eventualele expuneri accidentale sau ingestii voluntare de gluten:
enzime care să metabolizeze glutenul (glutenaze), polimeri chelatori de gluten, inhibitori ai
permeabilităţii intestinale, vaccinuri pentru inducerea toleranţei la gluten.
După diagnostic, monitorizarea pacientului se face la 3 luni în primul an, la 6 luni în cel
de-al doilea an şi anual ulterior, cu urmărirea rezoluţiei simptomatologiei, corectării dezechili-
brelor nutriţionale, scăderea titrului anticorpilor până la obţinerea seroconversiei (negativarea
anticorpilor) şi a remisiunii histologice (enterobiopsia se recomandă să se efectueze la 2 ani
de la DFG pentru a documente vindecarea mucosală).
Noţiuni de sinteză
 Boala celiacă – boală sistemică autoimună ce apare ca urmare a ingestiei de gluten la

indivizi susceptibili genetic, care îşi pierd toleranţa imunologică la gliadină
 Simptomatologie – este gluten-dependentă, foarte variabilă, de la manifestări digestive
tipice pentru malabsorbţie la manifestări extradigestive (neuropsihice, osteoarticulare,
hematologice, endocrinologice); multe cazuri sunt adesea etichetate drept sindrom de
intestin iritabil şi tratate simptomatic îndelung, fără ameliorare.
 Diagnostic – se pune pe baza serologiei specifice (anticorpi anti-transglutaminază
tisulară, anti-endomisium) şi modificărilor histopatologice caracteristice (limfocitoză
intrapitelială, hiperplazie de cripte, atrofie vilozitară). Diagnosticul diferenţial trebuie
făcut cu alte cauze de atrofie vilozitară, non-celiacă.
 Tratament – dieta fără gluten
2. SINDROMUL DE INTESTIN SCURT

Vasile Daniel Balaban, Mihăiță Pătrășescu, Mariana Jinga
Definiţie. Cadrul nosologic
Această entitate nosologică cuprinde o serie de suferinţe patologice care evoluează cu

malabsorbţie, urmare a reducerii lungimii (rezecţie chirurgicală, defecte congenitale) sau
suprafeţei de absorbţie a intestinului. O lungime a intestinului subţire restantă sub 150 cm la
adulţi sau sub 40 cm la copii necesită nutriţie parenterală pentru menţinerea unui status
nutriţional acceptabil. Consecinţele clinice şi biologice ale rezecţiei intestinului subţire depind
într-o mare măsură de extensia rezecţiei dar şi de segmentele rezecate sau de eficienţa
proceselor adaptative ce încearcă să recupereze funcţiile pierdute.
Patogenie
Din punct de vedere clinic sindromul de intestin scurt poate fi împărţit în trei faze în
raport cu momentul rezecţiei chirurgicale: faza imediată (1-2 săptămâni postoperator), faza
intermediară (primul an postoperator) şi faza tardivă. Faza precoce se caracterizează prin
diaree apoasă care determină deshidratare şi pierderi electrolitice importante (hiponatremie,
60
hipokaliemie, hipocalcemie, hipomagneziemie). Faza intermediară este faza proceselor adap-
tative intestinale prin care intestinul restant încearcă să recupereze funcţiile pierdute ale seg-
mentelor rezecate. În această fază consecinţele clinice (care trebuie corectate prin nutriţie pa-
renterală, enterală sau orală) sunt: malabsorbţia, scăderea ponderală, malnutriţia. Faza tardivă
se desfăşoară după ce procesul de adaptare intestinală a atins amplitudinea maximă. Scăderea
ponderală se opreşte iar greutatea se stabilizează; pacienţii pot relua alimentaţia orală
normală. Unii pacienţi nu reuşesc să ajungă în această fază şi au nevoie de nutriţie parenterală
de lungă durată.
Etiologie
Cele mai frecvente cauze la adulţi care duc la rezecţii masive de intestin subţire sunt
cauzele vasculare (tromboză de arteră mezenterică superioară, tromboză de venă mezenterică
superioară, volvulus de intestin subţire, hernie strangulată) şi boala Crohn. Cauze mai puţin
frecvente sunt: bypass-ul jejunoileal, traumatisme abdominale urmate de rezecţii intestinale
ample, neoplasme intestinale, enterita de iradiere.
Fiziopatologie
Mecanismele fiziopatologice ale diareei sunt multiple: scăderea suprafeţei de absorbţie,

reducerea timpului de tranzit, osmolaritate crescută a conţinutului intralumenal (urmare a
malabsorbţiei carbohidraţilor), suprapopularea bacteriană, hipersecreţia gastrică.
Dacă rezecţia intestinală include şi colectomia pierderile lichidiene pot fi foarte impor-
tante (5 litri zilnic). Hipersecreţia gastrică (care se produce urmare a producţiei crescute de
gastrină prin pierderea mecanismelor reglatorii ale sistemului hormonal enteral) determină
formarea de ulcere peptice, leziuni intestinale mucosale, alterarea absorbţiei lipidelor prin
impiedicarea formării miceliilor, inactivarea enzimelor pancreatice din lumenul duodenal.
Deficitele nutriţionale multiple sunt responsabile de elementele tabloului clinic. Astfel,
malabsorbţia grăsimilor este urmată de deficitul vitaminelor liposolubile, îndeosebi vitamina
D (osteoporoză, osteomalacie, tetanie). Rezecţia ileală contribuie la steatoree prin pierderea
de săruri biliare care se absorb la acest nivel. Sărurile biliare ajunse la nivel colonic în
cantitate mare sunt deconjugate de microbiota intestinală şi sunt responsabile de apariţia unei
diarei secretorii. Tot microbiota colonică este responsabilă de metabolizarea carbohidraţilor
neabsorbiţi cu formarea de acizi graşi cu lanţ scurt urmată de diaree osmotică şi secretorie.
Absorbţia vitaminelor hidrosolubile este, în general, conservată cu excepţia vitaminei B 12 al
cărei deficit devine evident în rezecţiile ce interesează ileonul terminal. De asemenea,
absorbţia proteinelor este, în general, conservată.
Rezecţia diverselor segmente ale intestinului subţire produce consecinţe diferite. Astfel,
rezecţia jejunului determină defecte limitate în ce priveşte absorbţia apei, macronutrienţilor şi
electroliţilor. Pentru că la nivelul mucoasei jejunale sunt secretaţi hormoni implicaţi în
reglarea sectreţie gastrice şi pancreatice, consecinţa cea mai frecventă a rezecţiei jejunale este
hipersecreţia gastrică şi insuficienţa pancreatică exocrină de cauză extrapancreatică. Rezecţia
a mai mult de 100 cm de ileon este urmată de consecinţe importante: steatoree, deficit de
vitamina B12, diaree secretorie biliară. Reflexul ileogastric inhibitor care avea rolul încetinirii
evacuării gastrice este anulat de îndepărtarea chirurgicală a ileonului cu accelerarea evacuării
61
gastrice, reducerea timpului de tranzit intestinal şi amplificarea deficitului de absorbţie a
nutrienţilor. Rezecţia joncţiunii ileocecale favorizează colonizarea bacteriană a intestinului
subţire restant cu apariţia unui sindrom de suprapopulare bacteriana care accentuează
steatoreea prin malabsorbţia lipidelor urmare a deconjugării sărurilor biliare. Deoarece
colonul este sediul intestinal major implicat în absorbţia apei, conservarea a cel puţin 50% din
lungimea sa reduce semnificativ mortalitatea şi morbiditatea în rezecţiile intestinale ample.
Tratament
În privinţa terapiei, obiectivul major imediat este controlul diareei. Se pot utiliza în acest
scop agenţi opiozi (loperamid, codeină, tinctură de opium). Colestiramina care leagă sărurile
biliare poate fi utilă în tratamentul diareei secretorii biliare care apare în rezecţiile ileale.
Octreotidul are efect antiperistaltic, reduce secreţiile exocrine digestive. Inhibitorii de pompă
de protoni reduc hipersecreţia gastrică acidă. Antibioticele cu spectru larg tratează
suprapopularea bacteriană. Suplimentele enzimatice pancreatice reduc steatoreea asociată
rezecţiilor intestinale proximale care se însoţesc de insuficienţă pancreatică prin pierderea de
secretină şi colecitokinină.
Terapia nutriţională este complexă. Ea include nutriţia parenterală totală imediat
postoperator şi este înlocuită treptat de nutriţia enterală (pe sondă nazogastrică sau
nazojejunală) şi de cea orală. Reluarea alimentaţiei orale cât mai repede cu putinţă este foarte
importantă pentru că stimulează procesele adaptative intestinale care au ca ţintă recuperarea
maximală a funcţiei intestinului rezecat. Un segment de pacienţi, însă, care au suferit rezecţii
foarte extinse nu vor putea relua niciodată alimentaţia per os şi rămân timp îndelungat pe
nutriţie parenterală.
Dintre mijloacele terapeutice chirurgicale de avangardă este de menţionat transplantul de
intestin subţire care poate fi o soluţie salvatoare la acei pacienţi care nu pot fi menţinuţi pe
nutriţie parenterală de lungă durată.
1. Kelly CP. Chapter 107 – Celiac Disease. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal
and Liver Disease, ed. 10, Feldman M, Friedman L, Brandt L (Eds), Saunders,
Philadelphia 2016.
2. Buchman A. Chapter 106 – Short Bowel Syndrome. In: Sleisenger and Fordtran's
Gastrointestinal and Liver Disease, ed. 10, Feldman M, Friedman L, Brandt L (Eds),
Saunders, Philadelphia 2016.
3. Noutăţi şi perspective în boala celiacă la copil şi adult, coordonator Mariana Jinga,
Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti, 2017, ISBN: 978-973-708-971-7.
4. Terapia medicală nutriţională în boala celiacă. V.D. Balaban, Alina Popp, Mariana Jinga,
cap. 17 în Managementul nutriţional în diabetul zaharat, bolile metabolice şi alte
patologii, Vol.II, pag: 46-56, Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti, 2016, ISBN
978-973-708-868-0; 978-973-708-874-1.
5. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. American College of
Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac
disease. Am J Gastroenterol. 2013; 108:656–676.
62
6. Bai JC, Fried M, Corrazza GR, et al. World Gastroenterology Organisation global
guidelines on Coeliac Disease. J Clin Gastroenterol 2013; 47: 121–126.
7. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. BSG Coeliac Disease Guidelines Development
Group; British Society of Gastroenterology. Diagnosis and management of adult coeliac
disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut. 2014; 63: 1210–
1228.
3. SINDROMUL DE MALABSORBȚIE
Săndica Nicoleta Bucurică, Raluca Simona Costache
Definiție: malabsorbția reprezintă un cadru de tulburări ale absorbției normale a unuia

(malabsorbție selectivă) sau mai multor nutrienți (malabsorbție globală), cu manifestări
clinico-paraclinice variate, de etiologie diversă.
Maldigestia reprezintă hidroliza deficitară a principiilor alimentare. Cele două entități
sunt diferite din punct de vedere fizipatologic, simtomatologia clinică și evoluția din perspec-
tiva complicațiilor fiind similare.
Absorbția intestinală reprezintă mecanismul complex al digestiei și absorbției care are loc
în mai multe faze, cu participarea secrețiilor pancreatice, bilio-hepatice și a intestinului subțire,
fiind descrise 3 faze - luminală, enterocitară (mucosală) și de transport vascular (venos, limfatic).
Princiipile de baza alimentare sunt glucidele, lipidele și proteinele, alături de microele-
mente și vitamine iar absorbția lor, pentru a fi folosite într-o forma utilă organismului,
reprezintă de fapt finalitatea unui proces de absorbție eficientă. Toate aceste etape presupun
scindarea chimică și aducerea acestora într-o fază finală de elemente simple – monozaharide,
dizaharide, acizi grași, glicerol sau aminoacizi care să poată fi transportate alături de vitamine
și minerale în circulația generală.
Fazele absorbției intestinale
 Faza luminală
La nivelul luminal are loc hidroliza și solubilizarea glucidelor, lipidelor și proteinelor din
alimentație prin participarea salivei și a secrețiilor din stomac, intestin subțire, pancreas și
bilă. De asemenea, pentru anumiți micronutrienți este necesară prezența unor cofactori de
absorbție sau prezentarea acestora sub formă asimilabilă.
Malabsorbția poate sa apara prin tulburări de hidroliza, solubilizare sau deficit de cofac-
tori (ex. deficit de factor intrisec gastric necesar absorbției de Vitamina B12 la nivel intestinal).
 Faza enterocitară
La nivel mucosal, prin prezența enzimelor secretate de marginea în perie a intestinului
subțire are loc hidroliză finală a glucidelor și proteinelor, formarea de chilomicroni din
trigliceride și colesterol și transportul epitelial al unor produși finali de digestie.
 Faza de transport se face prin mecanisme pasive sau active, directe sau indirecte
și presupune trecerea nutrienților în sistemul limfatic sau venos.
63
Absorbția carbohidraților
Carbohidrații alimentari sunt prezenți sub forma de:

 polizaharide (amidon);
 dizaharide (zaharoză sau lactoză);
 monozaharide (glucoza și fructoza).
Digestia amidonului ca polizaharid începe, încă din cavitatea bucală sub acțiunea alfa-
amilazei salivare (ptialina) care desface legăturile complexe ale amidonului preparat termic și
îl aduce la faza intermediară de dizaharid (maltoza).
Ulterior desfacerea legăturilor chimice ale glucidelor este reluată intraluminal în segmen-
tele intestinului subțire sub acțiunea amilazei pancreatice, care este mult mai activă și potentă
decât cea salivară. Condiția de absorbție deficitară a carbohidraților poate fi mai rară, deoa-
rece chiar și în insuficiența pancreatică secreția amilazei este suficientă pentru acest proces,
fiind implicată și cea salivară. Este important de menționat ca în situațiile în care timpul de
tranzit intestinal este foarte rapid cu scurtarea timpului de contact între enzimă și glucid,
atunci pot rămâne carbohidrați nedigerați sau doar parțial digerați. Aceste glucide nedigerate
vor ajunge sub acțiunea populațiilor de bacterii colonice cu producerea de compuși finali ca
acizi grași cu lanț scurt, apă și CO2.
După descompunerea la stadiul de monozaharide acestea sunt transportate epitelial prin
mijloc de contransport hexoza-sodiu, unde are loc hidroliza finală în monozaharide sub acțiunea
hidrolazelor din enterocit, iar după traversarea barierei intestinale, monozaharidele sunt preluate
în sistemul port, transportate la nivel hepatic unde sunt depuse sub forma de glicogen.
Din punct de vedere al importanței în practica clinică, malabsorbția lactozei reprezintă o
condiție mai des întâlnită. Lactoza reprezintă un dizaharid ce se găsește în lapte, care sub
acțiunea enzimei lactază este scindată într-o molecula de galactoză și una de glucoză. Lactaza
reprezintă una dintre hidrolazele secretate la nivelul „marginii în perie” a enterocitului.
În deficitul de lactază apar tulburări cu expresie clinică ca intoleranța la lactoză sau
malabsorbția lactozei - cu manifestări mai mult sau mai putin evidente, ca dureri abdominale
cu caracter colicativ, borborisme, diaree explozivă, apoasă sau meteorism abdominal.
Deficitul de lactază poate fi primar (scăderea sau absența determinată genetic) sau
secundar (boli ale intestinului subțire, sindroame postentritice, boală celiacă).
Condițiile în care apare malabsorbția carbohidraților:
 Tranzit intestinal accelerat – hipertiroidism, sindrom de intestin scurt sau anastomoze
chirurgicale
 Afectarea mucoasei intestinale în procese inflamatorii enteritice sau postenteritice reziduale
 Boala celiacă
 Intoleranța la lactoza sau deficitul de lactază secundar din enteropatia SIDA, boala
Crohn, sprue tropical, infecții gastrointestinale acute, boala celiacă, enterita radica sau
consumul cronic de alcool.
Alte deficite ale hidrolazelor enterocitare sunt foarte rare și sunt specifice - deficit de
sucraza-izolmaltază (manifestat la ingestia alimetelor ce conțin sucroză sau extras din trestie
de zahăr, fructe) sau deficitul de trehalază (manifestat la ingestia de ciuperci ce au în
componență diharadidul specific-trehaloză).
64
Absorbția lipidelor
Lipidele alimentare nu sunt disponibile pentru absorbție sub forma în care există în dietă,
fiind sub formă de triacilgliceroli cu lanțuri lungi, trigliceride și în mai mică parte de
fosfolipide, sterol, vitamine liposolubile. În funcție de lungimea catenei (respectiv numărul de
atomi de carbon) acestea se pot prezenta sub forma de:
 acizi grași cu catenă lungă >12 atomi de carbon;

 acizi grași cu catenă medie = 8-12 atomi de carbon;
 acizi grași cu catenă scurtă <8 atomi de carbon.
Pentru scindarea și absorbția lipidelor este necesară lipoliza și formarea de micelii.
Digestia și emulsionarea lipidelor începe încă din masticație și sub acțiunea lipazei salivare,
apoi la nivel gastric, sub acțiunea lipazei gastrice care are un rol limitat la grăsimile emulsionate
prin preparare cum ar fi frișca, maioneza și doar 2-30% din procesul de lipoliza are loc în stomac.
Faza luminală a absorbției lipidelor implică acțiunea sărurilor biliare și a lipazei
pancreatice asupra picăturilor de grăsime, în intestinul subțire.
Emulsionarea lipidelor în intestinul subțire este un proces fizic de scădere a tensiunii
superficiale și transformarea în picături sub acțiunea detergent a sărurilor biliare, lecitinei și
monogliceridelor. Lipoliza reprezintă procesul de hidroliză a trigliceridelor la acizi grași liberi
sub acțiunea enzimatică a lipazei și colipazei. Lipoliza până la produși finali are loc în intes-
tinul subțire sub acțiunea lipazei pancreatice și este facilitată de prezența colipazei, deoarece
lipaza pancreatică este inactivată la pH < 7. Activitatea pH-dependentă a lipazei pancreatice
este afectată în bolile care duc la scăderea pH-ului intraluminal cum ar fi sindromul Zollinger-
Ellison. Colipaza pancreatică este termostabilă, este secretată de pancreas sub forma inactivă,
iar după activarea ei în prezența tripsinei gastrice acesta modifică structura moleculară a
lipazei, îi oferă stabilitate și protejează lipaza de efectele inhibitorii ale sărurilor biliare.
Deficitul de colipază este unul din factorii de malabsorbție a lipidelor.
Lipaza este necesară pentru ruperea lanțurilor lungi (>12 C), dar pentru lanțurile medii
s-a observat că acestea pot fi digerate și absorbite pe o cale diferită, nu necesită lipoliză
pancreatică și pot fi absorbite intacte de celula epitelială a intestinului subțire, fără a fi
necesară formarea de micelii. Acestea au în general origine vegetală și pot fi hidrosolubile,
solubilitatea în apă fiind cu atât mai mare cu cât catena este mai scurtă.
Pentru majoritatea lipidelor, care sunt cele cu lanț lung, după procesul de lipoliză al
trigliceridelor în acizi grași și beta-monogliceride este necesară solubilizarea sau micelizarea
în prezența sărurilor biliare. Sărurile biliare sunt agenți slab emulsionanți, însă în prezența
fosfolipidelor și a monogliceridelor formează micelii, ce sunt agregate sferice cu diametre
între 3-10 μm. Astfel, este facilitată solubilitatea gliceridelor și transportul la nivel epitelial.
Miceliile conțin acizi grași, monogliceride și colesterol.
Diminuarea sărurilor biliare în afecțiunile hepatice sau biliare duc la malabsorbția
lipidelor, prin scăderea acțiunii sărurilor biliare asupra acestora.
Miceliile sunt solubile în apă și reprezintă mecanismul prin care pot fi trecuți de „bariera
de apă” a enterocitului produșii de lipoliză, insolubili în apă. Miceliile se deplaseză în sensul
gradientului de concentrație prin stratul de apă situat deasupra marginii „în perie “ a
enterocitului. Lipidele de desprind din structura micelară și sub acțiunea sărurilor biliare, care
65
scad tensiunea superficială și modifică electronegativitatea, acestea sunt transportate în
enterocit.
În faza enterocitară se produce absorbția și reesterificarea lipidelor. Trigliceridele reeste-
rificate părăsesc celula epitelială sub formă de chilomicroni și sunt transportate limfatic către
ficat. Acestea conțin beta-lipoproteine, colesterol, trigliceride, esteri de colestrol și fosfoli-
pide. Transportul de esteri colesterol prin membrana celulară, către sistemul limfatic se face
cu ajutorul apo-proteinei B. Defictul de apo-proteina B apare în Abetalipoproteinemie (deficit
genetic de sinteza a apo-proteinei B), hipolipoproteinemia familială și sindromul de retenție a
chilomicronilor și reprezintă afecțiuni ale exportului trigliceridelor reesterificate prin
membrana bazală către sistemul limfatic, cu acumulare intracelulară și aspect balonizat,
spumos al enterocitului.
Colesterolul alimentar se găsește sub formă esterificată, iar scindarea lui în colesterol
liber și acid gras se face sub acțiunea colesterol-esterazei pancreatice.
Cauze de malabsorbție a lipidelor
 alterarea activității sau deficitul de lipază și colipaza pancreatică – sindrom Zollinger

Ellison, rezecția gastrică, insuficiența pancreatică exocrină
 deficitul de săruri biliare - de sinteză (ciroza hepatică) sau de secreție (ciroza biliară
primitivă, colangita sclerozantă, neoplasm de cap de pancreas, litiaza veziculară)
 afectarea activității sărurilor biliare - sindrom de suprapopulare bacteriană a
intestinului subțire (vârstnici, diverticuloză, sclerodermie, diabet zaharat),
medicamente (neomicina, colestiramina), chirugia de rezecție gastrică, sindromul
Zollinger-Ellison (determină precipitarea sărurilor biliare), rezecție de ileon terminal,
boala Crohn, TBC intestinal (întreruperea circuitului entero-hepatic al sărurilor biliare)
 abetalipoproteinemia - deficit de sinteza al apo-proteinei B
 obstrucția limfatică – prin malabsorbția chilomicronilor și lipoproteinelor, limfangiec-
tazia primară sau secundară (TBC intestinal, neoplazii, limfoame).
Din punct de vedere al manifestării clinice, malabsorbția lipidelor se manifestă în
principal prin steatoree, diaree, malabsorbțiea vitaminelor liposolubile (tetanie, sindrom
hemoragipar, dureri sau fracturi osoase, scăderea în greutate).
Malabsorbția proteinelor
Proteinele alimentare au sursă animală și vegetală și asigură aportul de aminoacizi.

Transformarea catalitică a proteinelor începe de la nivel gastric, unde doar o parte din
proteinele ingerate sunt scindate în compuși polipeptidici sub acțiunea pepsinei.
Faza luminală începe încă de la nivel gastric.
Pepsina gastrică, provenită din pepsinogen scindează proteinele în albumoze și peptone,
iar acțiunea acesteia este inhibată în mediul alcalin intestinal și este preluată de endopep-
tidazele pancreatice. Deoarece pepsina este pH-dependentă acest proces de metabolizare este
alterat în aclorhidrie sau în rezecția gastrică, cu apariția consecutivă a malabsorbției proteice.
Aceasta apare însă mai mult în afectarea secreției enzimelor pancreatice decât gastrice.
Hidroliza proteinelor are ca scop descopunerea în aminoacizi, iar procesul are loc intra-
luminal, la nivelul membranar și citozomal-enterocitar. Astfel, hidroliza acestora la nivelul
66
intestinului subțire se face sub actiunea tripsinei, chemotripsinei, elastazei (care acționează
asupra legăturilor interne din lanțul peptidic) și carboxipeptidazei pancreatice (care acționează
asupra lanțurilor peptidice terminale ale carboxilului).
Tripsina este provenită prin activarea tripsinogenului sub influența enterokinazei din
marginea „în perie”, ca și constituient intrinsec microvilozitar în enterocitul din segmentele
proximale ale intestinului subțire.
Afectarea hidrolizei finale a carbohidratilor în faza enterocitară și a unor mecanisme
transportoare specifice apare în boli genetice rare.
Deficitul de enterokinază – prin absența enzimei la nivelul marginii în perie a enterocitului,
se manifestă prin diaree, deficit staturo-ponderal și lipoproteinemie. Cistinuria – reprezintă un
defect în transportul aminoacizilor dibazici, asociată fiind cu calculi și pancreatită cronică.
Sindromul Hartnup – se manifestă prin tulburări neurologice și dermatologice, fiind
determinat de un defect în transportul aminoacizilor neutri.
Manifestarea clinică, în general, a malabsorbției proteinelor este reprezentată de scăderea
masei musculare, apariția edemelor hipoproteinemice și scădere ponderală.
Manifestările clinice în sindromul de malabsorbție
În general sindromul de malabsorbție este suspectat în cazul unei diarei cronice, cu

prezența de grăsime în scaun (steatoree), care poate asocia scădere ponderală, astenie fizică,
dureri abdominale sau manifestări ale deficitelor vitaminelor liposolubile.
Anamneza și istoricul medical reprezintă date importante în conturarea diagnosticului și a
cauzei malabsorbției.
Componența anamnezei trebuie să cuprindă, pe lângă datele personale de identificare
(vârstă, sex, domiciliul, profesia și situația familială):
 Motivele prezentarii actuale la medic
 Istoricul simptomatologiei/bolii
 Antecedentele personale patologice și heredo-colaterale
 Trebuie reținut faptul că încă din datele de identitate (vârstă, sex) și datele sociale se
pot obține informații orientative către încadarea în diagnostic de etapă.
 Vârsta pacientului este importantă întrucât există diferente în afecțiunile nou-născutului,
pacientului pediatric aflat la vârsta copilariei sau puberății, sau adult tânăr/vârstnic.
 Statusul socio-economic al pacientului trebuie evaluat în cursul anamnezei deoarece
poate da indicii în ceea ce privește – riscul epidemiologic/infecțios (comunități, surse de
apă, călătorii în țări tropicale, scăldat în ape stătătoare), lipsa resurselor de hrană cores-
punzătoare, dietele extreme (raw-vegan, ovo-lacto-vegetarian, dieta occidentală, dieta
paleolitică, strict vegetariană), locul de muncă (risc infecțios, risc toxic), gradul de stres.
 Consumul de alcool, droguri sau fumatul (cât de mult?, de când?, când a renunțat?)
reprezintă informații care trebuie obținute în timpul anamnezei, dar și alte compor-
tamente aflate la risc (sexual) pe care pacientul le descrie.
Istoricul bolii
 Caracterele fiecărui simptom trebuie apreciate ca: debut, durată, intensitate, modalități
de agravare /ameliorare, caracter episodic sau continuu, asocieri cu alte semne sau
67
simptome sau factori externi (alimentație, medicație, stres, somn, alti factori de
mediu), prin întrebări îndrumătoare:
 Când ati observat pentru prima oară…?
 Când a început? S-a mai întâmplat?
 Și se continuă cu întrebările în ceea ce privește: locul, apariția (brusc sau insidios),
caracterul, iradierea, momentul apariției și durata (SOCRATES - site, onset,
character, radiation, associations, timing, exacerbating, severity).
Antecedentele personale patologice

 Boli infecțioase
 TBC - TBC intestinal
 Sifilis - diaree
 Infecția HIV se poate asocia cu patologie a tractului intestinal. Diareea ce apare la
pacienții HIV pozitivi poate fi infecțioasă (Isospora, Microsporidia, Crypstosporidium,
cytomegalovirus, histopalsma, Candida), dar și în cadrul enteropatiei SIDA sau
limfoame. Diabetul zaharat - tulburări de motilitate intestinală
 Medicație – abuz de laxative
 Tratament oncologic – atât chimioterapia, cât și radioterapia pe micul bazin (fie pentru
neoplazii genotourinare, fie rectale) pot duce la tulburări digestive variate prin
inflamația mucoasei (mucozite, enterită radica).
Operații - rezecții gastrice sau enterale care pot duce la sindrom de intestin scurt,
aderențe, deficit de absorbție al vitaminei B12.
Istoricul personal de boli inflamatorii sau autoimune – cum ar fi ciroza biliară primitivă,
colangita sclerozantă, pancreatita, ciroza hepatică, tiroidita autoimună, spondilita ankilozantă;
ultimele se pot asocia cu afecțiuni cum ar fi boala Crohn, colita ulcerativă, boala celiacă.
Antecedentele heredocolaterale - bolile autoimune sau cancerele, în special digestive,
trebuie să atragă atenția întrucât în cazul sindroamelor genetice sau cancerelor cu determinism
genetic există riscul de transmitere ereditară.
Manifestările digestive
Acestea predomină în tabloul clinic al pacientului și asociat diareei și durerii abdominale

apar – meteorismul abdominal și flatulența, borborismele intestinale. Simptomatologia are
frecvent caracter nocturn.
Diareea reprezintă eliminarea de scaune moi cu volum și frecvență crescută în cursul

unei zile. În sindromul de malabsorbție, diareea este severă, cu greutate > 400 g/zi, >3 scaune/zi,
cu aspect modificat și miros alterat.
Steatoreea se caracterizează prin prezența de picături de grăsime (aspect lucios, uleios) în
scaun, aspect mat, „chitos”, aderent sau plutitor și apare în deficitul de absorbție al lipidelor.
Scaunul apos, exploziv, insotit de gaze este mai degraba caracteristic malabsorbției
carbohidraților. Acesta poate fi acid și poate crea discomfort sau modificări perianale. Diareea
cu caracter apos poate să apară și cazul malabsorbției acizilor grași și sărurilor biliare prin
efectul acestora la nivel colonic.
68
Durerea abdominală
Poate avea forme variate în funcție de etiologie.

În boala celiacă poate fi determinată de meteorismul abdominal, în boala Crohn stenozantă
poate să aibă caracter colicativ, cu distensie abdominală acompaniată de greață sau vărsături.
În pancreatita cronică, durerea este exacerbată postprandial la cca. 30-90 minute, cu
caracter nocturn, situată în mezogastru cu iradiere posterioară. Acesta are caracteristicile
durerii colicative ce se ameliorează la poziție antalgică sau medicație cu efect antispastic.
În ischemia mezenterică durerea este accentuată de ingestia de alimente, cu caracter
constrictiv, colicativ, cedează la administrarea de nitroglicerină.
Manifestări sistemice
Având în vedere faptul ca procesul de digestie și absorbție are loc la nivel intestinal,
malabsorbția (secundară maldigestiei, sau cea primară) se asociază clinic cu manifestări
metabolice la nivel sistemic. Manifestarea clinică a malabsorbției poate avea aspecte variate,
incepand de la deficit ponderal, astenie fizica si fatigabilitate, hipotensiune, deficite
electrolitice sau vitaminice, cu manifestari specifice.
Paloarea sclerotegumentară – ca semn al anemiei, poate să apară în deficitul de absorbție
la nivelul intestinului subțire a fierului, folaților sau vitaminei B12.
Scăderea ponderală – trebuie apreciată din mai multe puncte de vedere, ca modificare a
greutății față de greutatea ideală sau față de greutatea obișnuită a pacientului respectiv și este
important dacă slăbirea a fost neintenționată sau voluntară.
Greutatea ideală are mai multe formule de calcul, însă cel mai utilizat este indexul de
masă corporală IMC care este raportul între greutate (kg)/înălțime(m) X înălțime (m) și este
considerat normal între 18,5-25 kg/m² (Tabelul I).
Tabelul I: Clasificarea greutății corporale în funcție de IMC
IMC (kg/m²) CLASIFICARE
<18,5 subponderal
18,5-25 normopoderal
25-30 supraponderal
30-40 obezitate
>40 Obezitate morbidă
Slăbirea sau scăderea în greutate reprezintă scăderea cu maxim 20% din greutatea ideală.
Emacierea reprezintă scăderea în greutate cu un procent între 20-30% față de greutatea
ideală.
Cașexia înseamnă scăderea în greutate cu peste 30% față de greutatea ideală.
69
Scăderea în greutate neintenționată sau involuntară reprezintă unul din motivele prezentării
la medic, iar scăderea față de greutatea obișnuită cu >5% în termen de 3-6 luni trebuie
investigată (chiar dacă spre exemplu pacientul rămâne încă supraponderal) la fel ca și la un pa-
cient cu greutatea sub cea ideală. În cadrul investigării scăderii în greutate trebuie apreciate și
tulburările de apetit - anorexia (lipsa apetitului alimentar) fiind una dintre cauze. Uneori apre-
cierea poate fi dificilă mai ales la pacienții cu patologie psihiatrică și cu somatizare în care
predomină anorexia nervoasă, ca manifestare a bolii de bază. Greața, senzația de plenitudine,
teama de apariție a unei forme de durere abdominală poate duce pacientul la limitarea ingestiei
de alimente (fără pierderea apetitului), intervențiile stomatologice, tocmai de aceea o anamneza
amănunțită, dar bine direcționată poate aduce informatii importante. Trebuie excluse și cauzele
în care scăderea ponderală apare în urma unor tratamente (spre exemplu scăderea în greutate în
cazul tratamentelor diuretice sau paracenteze, unde este de așteptat acest lucru).
În general, scăderea în greutate apare în malabsorbție, maldigestie (boala celiacă, boala
Crohn, sindrom de intestin scurt), în diarei severe (atât prin afectarea temporară și parțială a
marginii în perie a intestinului subțire cu malabsorbție consecutivă, dar și prin deshidratare),
în boli infecțioase (boala Whipple, tuberculoza intestinală, sprue tropical), dar și în bolile
neoplazice (tumori de intestin subțire sau de colon) caracterizate prin impregnare neoplazică,
status hipercatabolic.
Vitamina B1 - datorită consumului excesiv de dulciuri concentrate, consum de alcool
Vitamina B2 - stomatita
Vitamina B12 și folat- anemie macrocitară, limbă roșie depapilată.
Vitamina K – sdr. hemoragipar.
Carența de vitamina D – rahitism la copil și osteomalacie la adult. Se poate asocia cu
fracturi în os patologic, dureri musculare, tetanie.
Carența de vitamina PP (boala celor 3 D sau pelagra) și se manifestă prin Dermatită,
Diaree cronică, Demență.
Deficitul de vitamina A prelungit și sever poate duce la afectare cutanată cu apariția de
zone hiperkeratozice, ulcerații aftoide, glosită, stomatite, cheilite.
Deficitul de vitamina K poate duce la apariția de manifestări hemoragice, echimoze.
Slăbiciune fizică, fatigabilitate - sunt simptome comune mai multor boli cu afectarea
intestinului și pot să apară datorită pierderilor în greutate, scăderii/pierderii mineralelor sau
datorită anemiei. Acestea pot să apară în bolile inflamatorii intestinale, boala celiacă,
sindroamelor diareice, cancerelor de tract digestiv.
Afectarea sistemului articular se poate manifesta prin durere articulară (artralgie) sau
inflamație articulară (artrita), cu afectarea ulterioară a functionalității la nivelul respectiv.
Afectarea articulară poate avea orice sediu, dar în general apare afectarea articulară
nespecifică sau reactivă cum ar fi artritele asociate bolilor inflamatorii intestinale.
Semne cutanate – paloarea apare în cadrul deficitelor de fier prin malabsorbție, maldi-
gestie; ulcerațiile orale apar în boala celiacă, boala Behçet sau boala Crohn. Macroglosia
poate să apară în amiloidoza sistemică. Icterul sclerotegumentar însoțește efecțiunile hepato-
biliare, iar edemele hipoproteinemice pot să apară în malabsorbția proteinelor. Modificările
cutanate depigmentate (vitiligo) pot însoți boli autoimmune, boala celiacă, iar pyoderma
gangrenosum poate să însoțească bolile inflamatorii intestinale.
70
Manifestări neurologice pot să apară în deficitul de vitamina B12, la consumatorii de
etanol sau în boala Whipple.
Oculare - unele boli inflamatorii intestinale pot fi însoțite de afectare oculară - uveite,
irite, iridociclite.
Explorări în sindromul de malabsorbție
Examen de laborator serologic (hemograma, biochimie, imunologie)
- Scăderea hemoglobinei apare în malabasorbția următoarelor: fier, vitamina B12 și

folați;
- Modificarea indicilor eritrocitari (scădere în deficit de fier, creștere în deficit de
vitamin B12 și folați);
- Hipoalbuminemia – albumina serică scade sub 3 g/dl în malabsorbții cu pierdere
severă de proteine;
- Hipocalcemia;
- scăderea nivelului vitaminei D serice;
- determinarea nivelului seric de vitamina B12 și folați (scăzuți în malabsorbție atât prin
alterarea factorului intrinsec, cât și în afectarea mucoasei absorbtive a intestinului
subțire);
- creșterea timpului de protrombină (deficit de vitamina K);
- zinc, magneziu serice scăzute;
- nivel Ig A scăzut;
- determinarea infecției HIV (Ac antiHIV și CD4);
- anticorpii antitransglutaminază tisulară Ig G și Ig A, antiendomisium (pentru diagnos-
ticul bolii celiace);
- probe inflamatorii - proteina C reactivă (CRP) , VSH , alfa1-glicoproteina – au valori
crescute în boli inflamatorii, boli sistemice sau vasculite;
- gastrina serică cu valori >500-600 pg/mL poate sugera prezența sindromului
Zollinger-Ellison (necesită condițiile speciale de efectuare a testului).
- Test genetic de toleranță la lactoza (Genotip – 13910 C/C (homozigot): predispo-
ziție genetică clară pentru intoleranța la lactoză. Genotip – 13910 T/C (heterozigot):
rareori se asociază cu o intoleranță primară, adesea compensată; simptomele sunt
ușoare. Genotip – 13910 T/T (homozigot): nu există o predispoziție genetică pentru
intoleranța la lactoză);
- Determinarea Ac anti FI seric - prezenţa anticorpilor anti FI apare in deficitul de
vitamina B12 și arată defectul de absorbție prin lipsa factorului intrinsec secretat
gastric și necesar absorbției la nivel intestinal. Prezența Ac anti FI a fost demonstrată
într-un procent foarte ridicat şi la copiii cu anemie pernicioasă juvenilă.
Analiza scaunului
- prezența grăsimilor în scaun > 6 g/24 ore sugerează malabsorbția grăsimilor (determi-
nare cantitativă prin metoda van der Kamer sau calitativă – testul Sudan);
- elastaza fecală - deficit, cu valori sub 200 μg/g, reprezintă semn de insuficiență
pancreatică exocrine;
71
- calprotectina fecală - crescută cu valori peste valoarea cut-off de 50 μg/g fecale, ridică
suspiciunea de boală inflamatorie intestinală (boala Crohn);
- pH acid cu valori <5,5 în scaunul proaspăt – apare în malabsorbția carbohidraților.
Teste respiratorii
- testul respirator cu 14C-trioleina pentru determinarea malabsorbtiei lipidelor - adminis-

trarea orala de ¹⁴C-glicerol trioleat și măsurarea în aerul expirat a 14CO2 expirat timp de 6 ore,
cu o aplicabilitate practică destul de limitată (trioleina este hidrolizată de elastaza pancreatică,
însă testul este influențat de comorbidități);
- testul respirator lactoza-hidrogen – test cu sensibilitate și specificitate pentru diagnosti-
cul malabsorbției lactozei – se determină bazal hidrogenul în aerul expirat și apoi se măsoară
la 30, 60, 90, 120 min după ingestia a 50 g lactoza soluție. Creșterea hidrogenului în aerul
expirat cu 20 ppm sugerează malabsorbția lactozei. Cantitatea neabsorbită este expusă degra-
dării în colon sub acțiunea bacteriilor, cu exces de eliberare de hidrogen;
- test respirator cu acid 14C-glicocolic pentru diagnosticul malabsorbției sărurilor biliare –
evaluare concomitentă a radioacvității în scaun și aerul expirat, cu rată mare de rezultate fals
pozitive.
Teste orale
Testul de toleranță orală la lactoză
Este un test cu sensibilitate limitată pentru diagnosticul malabsorbției carbohidraților,

respectiv lactozei.
Se administrează 50 g lactoză oral și se determină la 30 și 60 min glucoză serică
(glicemia); în mod normal absorbția dizaharidului scindat din lactoză (galactoza și glucoza) ar
trebuie să crească nivelul plasmatic al glicemiei cu >20 mg/dl, daca se absoarbe. În malab-
sobție, nivelul glicemic după administrare nu se modifică. Teste similare prin administrare se
subtract specific se pot face pentru trehaloză (glucidul din ciuperci), sucroza-maltoza (zahar
extras din trestie de zahar).
Testul la D-xiloza
Este un test util pentru evaluarea absorbției în intestinal proximal. D-xiloza este o pentoză
care are mecanism de absorbție diferit de cel al glucozei, practic se face prin difuzie, astfel
testul este fiabil pentru evaluarea intergrității și permeabilității mucoasei intestinale. D-xiloza
nu se metabolizează și în cea mai mare parte se excretă renal, astfel cantitatea absorbită ar
trebui să fie excretată.
Se admnistrează 5 g sau 25 g de D-xiloza oral, dimineața și se se colectează urină timp de
5 ore după administrare. Excreția a mai puțin de 25% din cantitate, respectiv <1,3 g (pentru 5 g
administrate ) sau < 4,5 g (pentru 25 g administrate) arată malabasorbție la nivelul intestinului
subțire.
Factori de influență ai testului:

- poate fi normal daca este afectat intestinal subtire distal (intrucat arata absorbtia in
intestinal proximal)
72
- fals pozitiv cu excretie redusa - in deshidratare, afectiuni renale
- fals pozitiv la pacienții cu ascită sau pleurezie, la pacienții cu sindrom de suprapopulare
bacteriană sau de ansă oarbă, sau la pacienții la care s-a administrat indometacin sau aspirină.
Testul Schilling
Este un test util pentru evaluarea deficitului de absorbție al vitaminei B12, care poate avea
drept cauze:
 deficitul de factor intrisec secretat gastric (și poate să apară în gastrita atrofică din
anemia pernicioasă sau în rezecții gastrice)
 deficit enzimatic pancreatic cu ineficiența desfacerii prin proteoliză a legăturii
complexului vitamina B12-FR, pentru a permite legarea vitaminei B12 cu factorul
intrinsec (necesar pentru absorbție)
 consumul vitaminei B12 de către bacterii intestinale în exces (în sindromul de
suprapopulare bacteriană sau de ansă oarbă)
 afectarea sau absența receptorilor specifici absorbției vitaminei B12 în ileonul
terminal (în rezecții ileale, boala Crohn).
Testul se face prin administrarea orală de vitamina B12 marcată radioactiv (0,5-2 μg) și a
1 g de vitamina B12 parenteral (cu rol de a satura fixarea acesteia in ficat si de scadea nivelul
vitaminei B12 marcata radioactiv retinute in ficat).
Se determina apoi nivelul de vitamina B12 în urina pe 24 ore. Excreția a < 8% din
vitamina B12 administrată inițial arată malabsorbția acesteia.
Testul Schilling corectat - presupune administrarea de factor intrinsec odată cu
administrarea de vitamina B12 oral. Dacă testul se corectează înseamnă ca absorbția deficitară
a vitaminei B12 are drept cauză deficitul de factor intrinsec.
Normalizarea testului la administrarea de enzime pancreatice denotă insuficiență pancrea-
tică exocrină drept cauză a malabsorbției vitaminei B12.
Corectarea testului Schilling după administrarea de antibiotice denotă drept cauză a
deficitului sindromul de suprapopulare bacteriană.
Endoscopia digestivă și examenul histopatologic cu prelevarea de biopsii

La nivel gastric biopsiile pot arăta atrofia mucoasei – exemplu în gastrita atrofică, prin
prelevare de biopsii din fornixul gastric, unde se află celulele fundice, deoarece factorul
intrinsec este o glicoproteină secretată de celulele parietale din regiunea fundică a stomacului.
Evaluarea endoscopică a tractului digestiv aduce informații importante despre aspectul
mucoasei, tipul de modificare, lungimea segmentului afectat și permite prelevarea de biopsii
din mucoasă și este necesar în cazurile de diarei cronice, cu durată > 3 săptămâni.
În funcție de cauză, afectarea poate fi difuză sau segmentară, specifică sau nespecifică
(tabelul II).
73
Tabelul II: Aspecte histopatologice în sindromul de malabsorbție
Afecțiune Afectare Trăsături histopatologice

Boala celiacă Difuză, nespecifică, mai mult Scurtarea sau atrofierea
în segmentele proximale vilozităților intestinale, alungirea
criptelor, infiltrat intraepitelial
cu limfocite (număr de limfocite
intraepiteliale crescut), infiltrat
inflamator nespecific
(mononucleare)
Sprue tropical Asemănător bolii celiace, Diminuarea vilozităților

difuz, mai ales segmentele intestinale, infiltrat limfo-
intestinale proximale plasmocitar
Boala Whipple Difuză Prezența Tropheryma Whippelii
în macrofage, care au aspect
spumos și sunt PAS +, necesară
microscopie electronică
Agamaglobulinemia Segmentară sau difuză, Vilozități normale, aplatizate sau
specifică atrofiate, rare /fără plasmocite în
lamina propria
Abetalipoproteinemia Difuză, specifică Vilozități de dimensiuni
normale, dar vacuolate,
balonizate, pline cu grăsime
Amiloidoza Neuniformă,difuză, specifică Depozite de amiloid
Boala Crohn Neuniformă, segmentară, Afectare transmurală, granulom
specifică necazeos
Mastocitoza Neuniformă, specifică Prezența de mastocite în lamina
propria
Limfom intestinal Difuz sau segmentar, Infiltrat malign monomorf
neuniformă, specific
Enterita radica difuză sau segmentară, Atrofie vilozitară, fibroză,
nespecifică ulcerații sau megalocitoză,
inflamație
Infecții Difuză sau segmentară, Microorganisme vizibile sau
microorganism specific trofoizoiți în infecția cu Giardia,
Aspergilus, Candida,
Cryptococcus
Gastroenterita Neuniformă, difuza sau Prezența infiltratului eozinofilic
eozinofilică segmentară, specifică (număr crescut de eozinofile în
lamina propria)
74
Evaluarea imagistică
Investigațiile imagistice sunt utile pentru conturarea diagnosticului, prin obținerea de

informații care caracterizează boala.
Ecografia abdominală oferă informații asupra organelor parenchimatoase, ficat, căi
biliare, dacă există tumori solide sau colestază și informații asupra structurii pancreatice. În
insuficiența pancreatică din pancreatita cronică, aspectul pancreasului este modificat, cu arii
în „fagure de miere” și microcalcificări.
Radiografia abdominală baritată oferă informații asupra structurii tubului digestiv, în
special intestin subțire, ce poate prezenta stenoze, sau modificări parietale cum sunt în tumori,
boala Crohn și se poate completa cu examen computer tomografic (CT) sau rezonanță
magnetică nucleară (RMN) (cu sau fără substanță de contrast). Utilitatea lor este mare atât în
decelarea modificărilor parietale (pereți îngroșati, lungimea afectării), cât și în descrierea
caracteristicilor vaculare (ischemie, vascularizație tumorală) și a prezenței tumorilor.
Enteroscopia este o examinare selectivă a intestinului subțire, permite vizulizarea directă
a mucoasei și preevarea de biopsii iar examinarea cu videocapsulă endoscopică permite
vizualizarea cu discomfort minim pentru pacient a întregii mucoase a intestinului subțire
(figurile 1-3). Această ultimă metodă de evaluare prezintă însă riscul de retenție a capsulei la
pacienții cu stenoze intestinale.
Figura 1: Aspect de boală celiacă (examinare Figura 2: Ulcerații la nivelul intestinului

cu videocapsula pentru intestin subțire) subțire (examinare cu videocapsula)
Figura 3: Imagine de intestin subțire cu mucoasa

normală (examinare cu videocapsula endoscopică)
75
Tratament
În sindromul de malabsorbție tratamentul include atât corecția deficitelor, cât și

ameliorarea afecțiunii cauzale.
Tratamentul se face specific, în funcție de cauză.
Pentru boala celiacă tratamentul înseamnă dieta fără gluten, fapt ce duce la ameliorarea
afectării vilozitare și îmbunătățirea consecutivă a absorbției.
În insuficiența pancreatică exocrină se ameliorează deficitul enzimatic prin aport de
enzime pancreatice în diverse formule.
În malabsorbția datorată sindromului de suprapopulare bacteriană sau ansă oarbă,
refacerea mediului intestinal prin tratament antibiotic duce la ameliorarea absorbției
intestinale.
În sindromul Zollinger –Ellison se administrează doze mari de inhibitori de pompă de
protoni și se îndepărtează tumora secretoare.
Boala Crohn se tratează în funcție de forma clinică de prezentare cu corticoizi sau
medicație biologică.
În infecții, boala Whipple sau sprue tropical se administrează tratamentul antibiotic
specific.
Bibliografie
1. Harrison gastroenterology si hepatologie – ed. II – Dan L.Longo, Anthony S. Fauci ,

editura ALL, 2017
2. Hanbook of gastroenterology -Tadataka Yamada ,ed. II, Lippincot Williamsand Wilkins,
2005
3. Vademecum in gastroenterologie -Liana Gheorghe, Cristian Gheorghe, editura Nemira
2002
4. Fiziologie umană ediția II, I. Hăulică- editura Medicală 1997.
76
4. TULBURĂRILE FUNCȚIONALE DIGESTIVE (TFD)
Mircea Mănuc, Maria Ciocîrlan
Definiție
Tulburările funcționale digestive (TFD) reprezintă un spectru larg de afecțiuni ce se

manifestă clinic prin simptome gastrointestinale care nu pot fi explicate prin modificări
structurale sau biochimice.
Etiopatogenie
Substratul fiziopatologic principal al TFD constă în apariția unor dereglări ale conexiunii
bidirecționale între creier și intestin (”brain- gut axis”).
Aspectele generale etiopatogenice ale tulburărilor funcţionale digestive sunt prezentate în
graficul următor (adaptat după Van Oudenhove și colab.):
FACTORI GENETICI ŞI DE MEDIU
Experiențe din
copilărie Stress, traume, infecții
Statut social/ cultural Comportamente
Mediul social parentale
CORTEX
FACTORI PSIHO-SOCIALI SNC –structură și funcții
Comorbidităti psihiatrice anormalități structurale

Afectare procese cognitive modularea aferențelor viscerale
Anxietate, somatizare modulare cognitivă şi emoțională
Hipervigilență, catastrofizare teamă, fobii
“BRAIN-GUT AXIS”
Sistem nervos autonom
FIZIOLOGIA INTESTINALA
TABLOU CLINIC
Permeabilitatea intestinală EFECTE
Motilitate Simptome
Sensibilitate Severitate Calitatea vieții
Alterarea florei bacteriene Comorbidități Costuri medicale
Inflamație Comportament
Disfuncție imună
Figura 1: Etiopatogenia TFD (adaptat după Van Oudenhove și colab.)
Astfel, se pot asocia o serie de factori fiziopatologici, precum: tulburări de motilitate

gastro- intestinală, hipersensibilitate viscerală, alterarea funcției imune și a funcției de barieră
mucozală, modificarea compoziției microflorei intestinale sau perturbarea proceselor
integrative de la nivelul sistemului nervos central.
77
Clasificare
În încercarea de a unifica rezultatele studiilor efectuate în patologia digestivă funcţională,

a fost creat la nivel internaţional „procesul” Roma. Ultimul consens din 2016, denumit Roma
IV, cuprinde cea mai recentă clasificare a TFD (Tabelul I).
Tabelul I: Clasificarea tulburărilor funcționale digestive
A. TF esofagiene
A1. Durere toracică funcțională A4. Globus
A2. Pirozis funcțional A5. Disfagie funcțională
A3. Esofag hipersenzitiv
B. TF gastro- duodenale
B1. Dispepsie funcțională B3. Greață și vărsături
B1a. Sindrom de disconfort postprandial B3a. Sindromul greață- vărsături cronice
B1b. Sindromul de durere epigastrică B3b. Sindromul vărsăturilor ciclice
B2. Eructație B3c. Sindromul hiperemezei la canabinoizi
B2a. Eructație excesivă supragastrică B4. Sindromul de ruminație
B2b. Eructație excesivă gastrică
C. TF intestinale
C1. Sindromul de intestin iritabil (SII) C2. Constipația funcțională
C1a. SII cu predominanța constipației (SII- C) C3. Diareea funcțională
C1b. SII cu predominanța diareei (SII- D) C4. Balonarea/distensia abdominală funcțională
C1c. SII mixt (SII-M) C5. Tulburări funcționale de tranzit nespecificate
C1d. SII neclasificat C6. Constipația opioid- indusă
D. TF ce se manifestă prin durere de origine gastrointestinală, mediate central
D1. Sindromul durerii abdominale mediate central
D2. Sindromul intestinului narcotic/ Hiperalgezia gastro- intestinală opioid- indusă
E. TF ale veziculei biliare (VB) și sfincterului Oddi (SO)
E1. Durere biliară E2. Tulburare funcțională a SO, segment
E1a. Tulburare funcțională a VB pancreatic
E1b. Tulburare funcțională a SO,
segment biliar
F. TF ano- rectale
F1. Incontinență anală F2c. Proctalgia fugax
F2. Durerea funcțională ano-rectală F3. Tulburări funcționale de defecație
F2a. Sindromul levator ani F3a. Propulsie inadecvată
F2b. Durerea funcțională ano-rectală F3b. Dissinergie ano- rectală
nespecificată
78
DISPEPSIA FUNCŢIONALĂ
Definiție
Prezența a cel puțin unul dintre simptomele următoare - senzație de plenitudine post-
prandială, sațietate precoce, durere epigastrică sau senzație de arsură epigastrică - în absența
unor boli organice sau modificări ale examenelor clinice și paraclinice efectuate, inclusiv
endoscopie digestivă superioară. Pentru a se incadra în definiția dispepsiei funcționale, simp-
tomele trebuie să persiste cel puțin 3 luni, cu debut de cel puțin 6 luni anterior diagnosticului.
Epidemiologie
Prevalența dispepsiei funcționale este de 10-30% în populația generală, variabilitate dată

de definiția folosită, de frecvența asocierii unor afecțiuni gastro-duodenale (cum ar fi
neoplaziile gastrice, boala de reflux gastroesofagian sau gastrita), dar și de factorii de mediu.
Au fost descriși diverși factori de risc pentru apariția dispepsiei funcționale, precum sexul
feminim, vârsta înaintată, statusul socio-economic ridicat, infecția cu Helicobacter pylori,
consumul de AINS, nivelul educațional scăzut, statusul marital. Nu există dovezi care să lege
consumul de alcool, cafea sau fumatul de apariția dispepsiei funcționale.
Cadru nosologic
Dispepsia funcțională se împarte în 2 subcategorii: sindromul de disconfort postprandial

(SDP), în care simptomele sunt induse de ingestia de alimente și sindromul de durere epigas-
trică (SDE), în care simptomele se pot instala independent de mese. Între acestea poate exista
overlap.
1. Sindromul de disconfort postprandial – definit prin prezența a ≥ 1 simptom, ≥ 3zile/
săptămână, în ultimele 3 luni, cu debut de ≥6 luni:
 discomfort (senzație disconfortantă) și plenitudine postprandială (care împiedică
efectuarea activităților obișnuite) și/sau
 sațietate precoce (care împiedică terminarea unei mese).
2. Sindromul de durere epigastrică - definit prin prezența a ≥1 simptom, ≥1 zi/ săptămână,
în ultimele 3 luni, cu debut de ≥6 luni:
 durere epigastrică care deranjează disconfortantă (de ex, împiedică efectuarea
activităților obișnuite) și/sau
 senzație de arsură epigastrică (care împiedică efectuarea activităților obișnuite).
Fiziopatologie
Mecanismele principale ce stau la baza apariției dispepsiei funcționale sunt:

 întârzierea sau accelerarea golirii gastrice;
 afectarea capacității de relaxare și distensie a corpului gastric imediat
postprandial, cu persistența bolului alimentar în antru;
79
 creșterea sensibilității gastro-duodenale la stimului mecanici (distensia indusă de
ingestia de alimente) sau chimici (îndeosebi la lipidele alimentare sau la factorii
intraluminali- pH, prezența sărurilor biliare etc);
 gastro-duodenitele acute sau cronice, indiferent de etiologie;
 infecția cu H. pylori. Există o subcategorie de pacienți la care simptomele dispar
timp de cel puțin 6 luni după finalizarea terapiei de eradicare, ei purtând
diagnosticul de „dispepsie asociată infecției cu H. pylori”;
 inflamația cronică a mucoasei duodenale indusă de factori non-infecțioși, precum
fumatul, expunderea la acid sau la antigenii alimentari din dietă, ce duc la
creșterea permeabilității mucozale;
 factori psihosociali: s-a observat ca prevalența dispepsiei funcționale este mai
mare la pacienții cu afecțiuni psihiatrice, inclusiv depresie sau anxietate.
Examen clinic
Conform definiției Roma IV, pacienții pot descrie plenitudine epigastrică postprandială,
sațietate precoce, durere sau arsură epigastrică. De menționat că dispepsia funcțională se
poate asocia cu alte afecțiuni gastrointestinale, precum boala de reflux gastroesofagian sau
sindromul de intestin iritabil. De aceea, pacienții pot descrie și balonare, eructații, greață, însă
acestea nu intră în definiția dispepsiei funcționale.
Diagnostic pozitiv
Pentru a putea pune diagnosticul de dispepsie funcțională, trebuie excluse orice cauze
organice sau metabolice ce pot duce la apariția simptomelor.
Anamneza urmarește durata simptomelor, modul de debut, relația cu ingestia de alimente,
medicamentele administrate, consumul de alcool sau fumatul. Dacă pacientul descrie simp-
tome de alarmă (de ex, scădere ponderală, disfagie recentă, anemie, hemoragie digestivă supe-
rioară), se impune efectuarea endoscopiei digestive cât mai repede.
Examenul clinic și investigațiile folosite (cum ar fi ecografia abominală, endoscopia
digestivă superioară, pH-metria esofagiană, probele biologice, inclusiv dozările hormonale
etc) sunt normale în dispepsia funcțională.
Se recomandă testarea pacienților pentru infecția cu H. pylori.
După stabilirea diagnosticului de dispepsie funcțională, pacientul trebuie încadrat în una
dintre cele două subcategorii (sindromul de disconfort postprandial, sindromul de durere epi-
gastrică) sau overlap între acestea.
Dispepsia funcțională trebuie diferențiată de dispepsia secundară, dată de: afecțiuni de

tract digestiv superior (gastrita, duodenita, ulcerul gastro- duodenal, boala de reflux gastro-
esofagian, tumori eso-gastro-duodenale, gastropatii), afecțiuni biliare și pancreatice (litiaza
biliară, pacreatita cronică, tumori pancreatice sau de căi biliare), afecțiuni vasculare intes-
tinale, boli sistemice (insuficiența renală, diabetul zaharat etc), consumul de medicamente
(AINS, antibiotice etc).
80
Tratament
a. Modificarea stilului de viață: încetarea fumatului, limitarea consumului de alcool,

fracționarea meselor și reducerea consumului de alimente grase, ce întârzie golirea gastrică.
b. Testarea infecției cu H. pylori și administrarea terapiei de eradicare, când aceasta este
prezentă.
c. Tratament medicamentos:
 inhibitori de pompă de protoni sau blocanți ai receptorilor H 2 - pot fi recomandați
pacienților cu SDE ;
 prokinetice, de tipul antagoniștilor de receptorii dopaminergici D 2 precum dompe-
ridonei și mai nou, itopridului - au efect favorabil asupra sațietății precoce și a
plenitudinii epigastrice ;
 medicamente noi pentru tratamentul SDP, cu efect prokinetic și de relaxare a
fornixului gastric: acotiamida, agoniști de receptori ai serotoninei (buspironă,
tandospironă, sumatriptan) ;
 montelukast: la pacienți cu infiltrat eozinfilic la nivel gastro-duodenal ;
 medicamente psihotrope: antidepresive triciclice și inhibitori ai recaptării
serotoninei: pot fi benefici la pacienții care nu răspund la tratamentul
medicamentos specific.
d. Stimularea gastrică electrică, prin implantarea unui pacemaker la nivelul fornixului
gastric: are efecte minime asupra golirii gastrice, dar poate ameliorara greața și vărsăturile
e. Injectarea endoscopică de toxină botulinică la nivelul inelului piloric - are beneficii
limitate și de durată scurtă asupra golirii gastrice.
SINDROMUL DE INTESTIN IRITABIL (SII)
Definiție și cadru nosologic
Intestinul iritabil este o entitate încadrată în tulburările funcționale digestive intestinale

(C1) în care durerea abdominală recurentă (cel puțin odată pe săptămână) se asociază cu cel
puțin 2 din următoarele criterii:
1. asocierea cu emisia scaunului;
2. asocierea cu o modificare a tranzitului (număr de scaune - diaree/constipație/
alternanță) ;
3. asocierea cu o modificare a formei scaunului (conform scalei Bristol – figura 2).
Simptomele trebuie să fie apărute de minim 6 luni, și să respecte condițiile definiției în
ultimele 3 luni.
Există 4 subgrupe nosologice:
1. SII – C – predominanță constipației (constipație sau >25% scaune tip I,II Bristol,
respective < 25% scaune tip V,VI Bristol))
2. SII –D – predominanta diareei (diaree sau < 25% scaune tip I,II Bristol, respectiv >
25% scaune tip V, VI Bristol))
3. SII –M – tip mixt (> 25% scaune tip I,II Bristol, respectiv > 25% scaune tip V,VI
Bristol)
4. SII –N – tip neclasificabil – (nu se încadrează în nicio subgrupă).
81
Tip 1 Bulgǎri tari, separaţi Foarte constipat
Tip 2 În formă de cârnat dar plin de cocoloașe Usor constipat
Tip 3 Ca un cârnat dar cu fisuri pe suprafaţă Normal
Tip 4 Ca un cârnat sau șarpe, neted și moale Normal
Tip 5 Bile moi, cu margini net tăiate Lipsa fibrelor
Tip 6 Bucǎţi afânate cu margini zdrenţuite Inflamaţie
Tip 7 În întregime apos, fǎră bucăţi solide Inflamaţie
Figura 2: Scala formei scaunului (preluat după Quigley și colab.)
Epidemiologie
SII este cea mai frecventă tulburare funcțională cu o prevalență globală de 11,2% și o
incidență de circa 1,5% pe an. Este mai frecvent întâlnită la sexul feminin (raport F/M – 2/1),
la populația sub 50 ani și în țările dezvoltate. Primele simptome apar de obicei în decada a
doua de viață, iar prezentarea la medic se face în jurul vârstei de 30-40 ani.
Clinicǎ
Evaluarea clinică trebuie să parcurgă următoarele 3 etape: evaluarea simptomelor

digestive și încadrarea în SII, evaluarea simptomelor non-digestive și a factorilor psiho-sociali
și identificarea factorilor „alarmanţi“.
a. Evaluarea simptomelor digestive și încadrarea în SII
1. durerea: localizare, intensitate, percepție variabilă, apariție impredictibilă, relație posi-
bilă cu ingestia de alimente, absența manifestării în timpul somnului.
2. tulburǎrile de tranzit: pacientul poate descrie constipație, diaree, alternanța de consti-
pație/diaree, sau simptome asociate cum ar fi senzația de tensiune rectală la defecație
sau senzația de evacuare incompletă sau urgență la scaun.
3. aspectul scaunului – pentru uniformizarea relatărilor pacienților s-a implementat scala
scaunelor Bristol (figura 2). Aceasta stă și la baza criteriilor de subclasificare a
pacienților cu SII.
4. alte simptome intestinale: meteorismul abdominal, borborigmele, flatulență, pot
completa tabloul clinic și sunt foarte frecvent raportate
82
5. alte simptome de tract digestiv: simptomele de reflux sau de dispepsie apar la circa 1/3
din pacienții cu SII.
b. Evaluarea simptomelor non-intestinale și a statusului psiho-social
Pacienții cu SII au un tablou clinic polimorf care poate include: mialgii, artralgii, tulbu-
rări micţionale, dispareunie, tulburări de ciclu, cefalee. Mai mult, studiile epidemiologice au
relevat asocierea unor comorbidități că litiaza renală, cistite, fibromialgie, sindrom de durere
pelvină cronică, sindromul de oboseală cronică sau chiar creșterea numărului de intervenții
chirurgicale (apendicectomie, colecistectomie, histerectomie, hernie de disc).
În ceea ce privește profilul psihologic, SII se asociază frecvent cu depresie, anxietate,
neuroticism, atacuri de panică, cancerofobie.
Rezultatul este că, pe de-o parte aceste persoane vor fi „căutători de îngrijiri medicale” și
vor avea o calitate a vieții scăzută, iar pe de altă parte, aceste elemente vor interfera cu
raționamentul clinic și diagnosticul final.
c. identificarea factorilor „alarmanţi “

Chestionarul pacienților cu SII trebuie să includă obligatoriu urmǎtorii factori de risc
asociaţi cu o boală organică: scăderea ponderală, anemia, hemoragia digestivă inferioară,
vârstă > 50 ani, debutul tardiv al simptomatologiei, semnele clinice de infecție, istoricul de
călătorie în Orient sau țări în curs de dezvoltare, istoricul personal sau familial de BICI, boală
celiacă sau cancer colonic, prezența unor anomalii biologice (anemia, testele de inflamație
pozitive, sau un test de hemoragii în scaun pozitiv), prezența maselor tumorale abdominale
sau a adenopatiilor.
Este evident că în toate aceste cazuri vor fi necesare investigații suplimentare înainte de a
se stabili diagnosticul de SII.
Diagnostic pozitiv
Prima conduită în cazul suspiciunii de SII este excluderea unei afecțiuni organice.
Efectuarea acestor investigații la toți pacienții nu este posibilă, astfel încât diagnosticul se st-
abilește în principal pe criterii clinice, aplicându-se un algoritm de tip “symptom based
criteria”.
În principiu se recomandă un set minimal de evaluare pentru toate persoanele
(hemogramă; teste de inflamație – VSH, PCR; eventual testele de boală celiacǎ (Ac anti-
transglutaminază/antiendomisium). Dacǎ aceste teste sunt negative și în absența factorilor
alarmanți, nu este necesară investigarea suplimentară, pacienții find tratați conform
simptomelor. În cazul testelor pozitive sau a factorilor alarmanţi, este necesară evaluarea
biologică și imagistică a pacienților.
Nu există un algoritm de diagnostic standard așa încât stabilirea testelor utilizate rămâne
la latitudinea medicului curant. Acestea cuprind: ecografie abdominală, sigmoidoscopie/
colonoscopie, examen de scaun (culturi, paraziți), test de hemoragii oculte în scaun, calpro-
tectină fecală, teste tirodiene etc. Trebuie reținut că acest “symptom based criteria” nu este
100% sensibil sau specific și că Roma IV nu a fost validată în practica clinică curentă până în
prezent.
83
Simptome de SII pot fi prezente la pacienți cu diferite boli organice intestinale - boală
inflamatorie intestinală, boala celiacǎ, intoleranța la lactoză/alte dizaharide, sindrom de
poluare bacteriană intestinală, malabsorbţia acizilor biliari. De asemenea, asocierea cu alte
tulburări funcționale digestive (reflux, dispepsie, durere abdominală funcțională) este foarte
frecventă. Este important de reținut că diagnosticul și încadrarea nosologicǎ se pune (în acord
cu criteriile Roma IV) pe baza simptomului dominant.
Tratament
Având în vedere polimorfismul simptomelor și caracterul „funcțional” al bolii, măsurile

terapeutice trebuie să fie „personalizate”, respectiv adaptate problemelor de moment ale
pacientului.
În funcție de severitatea și frecvența simptomelor se apelează (într-o tehnică piramidală)
la măsuri generale, dietă, tratament simptomatic, tratament adresat SNC, terapii și măsuri
complementare sau asociate.
1. Măsuri generale
Pacienții trebuie ascultați, înțeleși și educați în legătură cu SII – caracterul benign și non-
evolutiv al bolii, posibilitatea îmbunătățirii stării generale și a calității vieții în cursul evoluției
dar și frecventa recurență a simptomelor, relația cu factorii favorizanți (cum ar fi alimentația,
medicația sau emoțiile negative), alegerea unui stil de viață sănătos, exercițiul fizic adecvat și
hidratarea corespunzătoare fac de asemenea parte din recomandările de rutină adresate acestor
pacienţi.
2. Dieta
Recomandările dietetice țin de subtipul de SII (diaree vs. constipație) și de prezența și
intensitatea simptomelor asociate (ex. balonarea). În cazul constipației se recomandă o dietă
bogată în fibre cu cereale, fructe, legume, verdețuri, semințe oleaginoase. În caz de diaree,
aceste alimente trebuie evident evitate, fără însă a fi scoase din alimentație. În plus trebuie
evaluată o posibilă intoleranță la lactoză sau gluten și făcute recomandări dietetice în consecință.
Numeroase diete sunt publicate, cele mai cunoscute fiind cele low-FODMAP
(Fermentable Oligo-, Di-, and Mono-saccharides, And Polyols). Valoarea dietei nu trebuie
absolutizată. Inclusiv susținătorii unor diete restrictive (de tipul low-FODMAP) recunosc
riscul unor efecte negative, recomandându-le doar pe perioade de câteva luni.
3. Terapia medicamentoasă
Este recomandată doar dacă măsurile anterioare nu au fost eficiente. Trebuie explicat
pacienţilor că medicația are doar rol adjuvant, de ameliorare a simptomelor și nu trebuie
administrată “à la long”.
a. tratamentul durerii
Terapia durerii include antialgicele de tip antispastic musculotrop (mebeverina, bromura de
otylonium, dicyclomina, papaverina, alverina, trimebutina), dar și anticolinergicele, analgeticele
de tipul metamizolului sau chiar opiaceele de tipul codeinei (are și efect antidiareic).
84
b. tratamentul constipației
Se pot recomanda medicamente de genul laxativelor, purgativelor, sau emolientelor
locale. În plus, se pot recomanda medicamente ce stimulează motilitatea (mebeverina,
trimebutina, prucalopride, lubiprostone, linaclotide).
Clasificarea laxativelor și purgativelor
1. Purgative de volum: cresc volumul de reziduu solid non-absorbabil (fibre nedigerabile;

produși naturali din plante sau coloizi hidrofilici semisintetici - tărâțe de Psyllium,
methyl/carboxymethyl cellulose; rășini sintetice non-absorbabile- calcium polycarbophil).
2. Purgative osmotice: cresc cantitatea de apă din intestin (lactuloza, Polyethylene –
Glycol; sau săruri de Mg, Na, K).
3. Purgative stimulante: cresc motilitatea și secreția prin stimularea sistemului nervos
enteral (bisacodyl; anthraquinone – derivați de Senna, Cascara, Aloe; uleiul de Castor).
4. Purgative emoliente: scad consistența fecalelor pentru a facilita defecaţia (supozitoare
cu glicerină; ulei de parafină).
Utilizarea acestor medicamente trebuie să țină cont și de potențiale reacții adverse cum ar
fi – accentuarea durerii sau a distensiei abdominale, obstrucția intestinală în cazul laxativelor
de volum sau osmotice, malabsorbţii generalizate sau specifice (ex. vitamine, droguri) în
cazul administrării prelungite.
Medicaţia adresată hipomotilităţii:
1. trimebutina (acţionează pe receptorii enkefalinergici) - doza 100-200 mg * 3/zi;
2. prucalopride (agonist înalt selectiv de receptor 5-HT4) - doza 2-4 mg/zi, la femei cu
constipaţie refractară;
3. lubiprostone (stimulant al canalelor de Cl. tip 2) - doza- 8 mcgs /zi;
4. linaclotide (agonist de guanilat ciclaza C) - doza -290 mcg /zi.
c. tratamentul diareei include:

1. loperamide (agonist opioid ce ce inhibă secreția intestinală și peristaltica);
2. alosetron (antagonist 5 HT3 receptor) - indicat la femei cu IBS-D refractar;
3. eluxadoline (agonist k/μ opiod și antagonist δ) - doza 75/100 mg * 2/zi (contraindicat
dacă există istoric de obstrucţie biliară, pancreatita, insuficientă hepatică, consum
cronic de alcool);
4. normix (Ab non-resorbabil ce intervine pe dismicrobismul intestinal) - doza - 550 mg
* 3/zi , timp de 14 zile (se poate face retratament dacă există recurenţă a simptomelor).
d. tratamentul balonării
Medicaţia adresată meteorismului include:
1. uleiul de mentă (mentolul intervine in blocarea canalelor de Ca)
2. simeticona (schimbă caracteristicile fizice ale bulelor de gaz)
3. preparatele cu compoziţie sau acţiune mixtă (ex. meteospasmyl, trimebutină)
4. cărbunele activat: (adsoarbe cantitatea de gaz de la nivelul intestinului).
85
e. terapia SNC
Se pot utiliza tranchilizante de tipul benzodiazepinelor (medazepam, nitrazepam), anti-
depresivele triciclice (nortriptilina, imipramina, amitriptilina, desipramina), sau tetraciclice
(maprotilina), antidepresivele de tipul mianserinei (antagonist 5 HT-3), sumatriptanului sau
buspironei (agonist 5 HT-1), neuroleptice (Haldol, clorpromazină – doar în formele refrac-
tare), sau anxiolitice de genul inhibitorilor de recaptare ai serotoninei (fluoxetina, sertralina,
paroxetina, fluvoxamina). Nu există date în favoarea unui drog, alegerea aparținând medicului
curant.
f. terapia adresată microbiotei

Există date in literatura care sugerează beneficiul terapiei ce ţintește microbiota la
pacienții cu SII – indiferent de subtip (SII-C/ SII-D sau SII –M). Nu există o standardizare
privind tipul, doza sau durata de adminstrare a acestor preparate. Pot fi utilizate prebiotice,
probiotice sau simbiotice.
Există multiple preparate probiotice pe piață, majoritatea au în compoziție bacterii (de
tipul lactobacililor sau bifidobacteriilor) sau drojdii (Saccharomyces boulardii). Între
multiplele preparate prebiotice disponibile amintim lactuloza, inulina, oligofructanii – în
diverse combinaţii.
Noțiuni de sinteză a cursului:
Tulburările funcționale sunt un capitol vast în patologie, afectând un număr mare de

persoane, preponderent de vârstă activă, generând un impact major atât la nivel individual
(afectarea semnificativă a calității vieții), cât și la nivelul sistemului medical (număr de
consultații, investigații, tratamente, costuri directe și indirecte).
Dispepsia funcțională și sindromul de intestin iritabil reprezintă cele mai frecvente și
importante entități, reprezentând un capitol important din practica generalistului respectiv a
gastroenterologului.
Clasificarea Roma IV a adus îmbunătățiri în ceea ce privește definirea și etiopatogenia
acestor afecțiuni (tulburări în axa creier-intestin), dar și în ceea ce privește managementul
personalizat, fără a fi încă validat în practică clinică curentă.
Managementul tulburărilor funcționale digestive trebuie să țină cont de absența unei pato-
logii organice, de tipul și severitatea simptomelor, dar și de profilul de personalitate a pacien-
ților. Trebuie gândite abordări piramidale în care medicația să fie un adjuvant recomandat pe
perioade scurte. Dacă pentru dispepsia funcțională există un gold-standard diagnostic (endos-
copia digestivă), pentru sindromul de intestin iritabil medicul curant este singurul care decide
algoritmul diagnostic al pacientului. Panoplia terapeutică este vastă și implică toate treptele
etiopatogenice discutate, atât pentru dispepsia funcțională cât și pentru intestinul iritabil, însă
trebuie stabilite obiective terapeutice clare de la început, evitând astfel polipragmazia inutilă.
86
1. Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL, Malagelada JR, Suzuki H, Tack J, Talley NJ.
Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology. 2016 May;150(6):1380-92.
2. Drossman DA. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical
Features and Rome IV. Gastroenterology. 2016 Feb 19. pii: S0016-5085(16)00223-7. doi:
10.1053/j.gastro.2016.02.032
3. Vakil NB, Howden CW, Moayyedi P, Tack J. White Paper AGA: Functional Dyspepsia.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Aug;15(8):1191-1194
4. Brian E. Lacy, Fermín Mearin, Lin Chang, William D. Chey, Anthony J. Lembo, Magnus
Simren, and Robin Spiller Bowel disorders. Gastroenterology 2016; 150:1393–1407
5. Lukas Van Oudenhove, Rona L. Levy, Michael D. Crowell, Douglas A.
Drossman,  Albena D. Halpert, Laurie Keefer, Jeffrey M. Lackner, Tasha B. Murphy,and
Bruce D. Naliboff. Biopsychosocial Aspects of Functional Gastrointestinal Disorders:
How Central and Environmental Processes Contribute to the Development and
Expression of Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 2016; 150:1355–
1367.
6. Paul Moayyedi, Fermı´n Mearin , Fernando Azpiroz , Viola Andresen , Giovanni Barbara
Maura Corsetti , Anton Emmanuel , A Pali S Hungin , Peter Layer , Vincenzo
Stanghellini, Peter Whorwel , Frank Zerbib and Jan Tack. Irritable bowel syndrome
diagnosis and management: A simplified algorithm for clinical practice. United European
Gastroenterology Journal 2017, Vol. 5(6) 773–788
7. Sperber AD, Dumitrascu D, Fukudo S, et al. The global prevalence of IBS in adults
remains elusive due to the heterogeneity of studies: A Rome Foundation working team
literature review. Gut 2016; 66: 1075–1082.
8. Quigley EM, Fried M, Gwee K, et al. World Gastroenterology Organisation Global
Guidelines Irritable Bowel Syndrome: A global perspective. J Clin Gastroenterol 2016;
50: 704–713.
9. Distrutti E, Monaldi L, Ricci P, et al. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome:
New therapeutic strategies. World J Gastroenterol 2016; 22: 2219–2241.
10. Simren M, Tornblom H, Palsson OS, et al. Management of the multiple symptoms of
irritable bowel syndrome. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 112–122.
87
IV. PATOLOGIA INTESTINULUI GROS
1. BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE (BII)

Lucian Negreanu, Patricia Ioan1
Introducere. Fiziopatologie
Boala Crohn (BC) cât şi colita ulcerativă (CU) sunt maladii caracterizate printr-o
inflamaţie cronică, cu perioade de activitate şi perioade de remisiune.
Ambele boli au la bază apariţia unui raspuns imun anormal al intestinului la antigene
provenite de la bacteriile care aparţin florei bacteriene intestinale normale.
Există un dezechilibru apărut la nivelul relaţiei dintre următoarele 3 componente: flora
comensală, celulele epiteliale intestinale şi sistemul imun asociat intestinului.
Sistemul limfoid asociat tractului gastrointestinal ( GALT ) este responsabil de răspunsul
imun de la nivelul mucoasei intestinale. Intestinul trebuie să răspundă prompt în cazul
prezenţei la nivelul mucoasei a unui agent patogen şi să suprime răspunsul imun în cazul
interacţiunii mucoasei cu bacteriile comensale, proces numit toleranţă orală.
Explicaţia principală a apariţiei BII este apariţia hiperreactivităţii sau pierderea toleranţei
orale la propriile bacterii comensale intestinale.
Patogeneza BC : mecanisme imune
Limfocitul T pleacă din timus şi migrează în ţesutul limfatic din periferie, inclusiv cel
asociat tractului gastrointestinal-GALT. Când ajunge la acest nivel este limfocit Th0, naiv,
care nu a întâlnit niciun antigen. Fiind nediferenţiat suplimentar spre TH1, Th2 etc, el nu
poate secreta un anumit profil de citokine, specific fiecarui subset de celule T helper.
Singura lui abilitate este de a secreta IL-2. În momentul acestei interacţiuni dintre
LTh0 şi APC, limfocitul T naiv se diferenţiază către un anumit subset de limfocite T ( Th1,
Th2 etc), în funcţie de citokinele secretate de APC şi/sau alte celule locale.
De exemplu, în cazul BC, mediul citokinic iniţial, la momentul contactului dintre
LTh0 şi APC este format din IL-12, IL-23 şi alte citokine. Acest mediu determină
diferenţierea Th0 în special către Th1 şi Th17. La rândul lor, Th1 şi Th17 secretă anumite
citokine. Mai departe, LTh1 sau LTh17 interacţionează suplimentar cu APC-urile pentru o
activare suplimentară a ambelor celule. În urma acestor interacţiuni se produce o cantitate
mare de TNF.Din această cauză, TNF este o citokină foarte importantă în BC, care are un rol
central în creşterea inflamaţiei şi poate fi blocată terapeutic. Terapia anti-TNF include
infliximab, adalimumab, certolizumab pegol şi golimumab.
1
Medic rezident, Spitalul Universitar de Urgență București
88
Patogeneza CU: mecanisme imune
În CU profilul citokinic existent la momentul interacţiunii dintre LTh0 şi APC este

diferit de cel din BC, de aceea celulele Th se diferenţia cu precădere în LTh2. LTh2 secretă în
principal IL-13, dar şi alte citokine. Totodată, avem şi aici nivele ridicate de TNF.
BII – consideraţii clinice
1. Epidemiologie
Incidenţa şi prevalenţa BII prezintă variaţii geografice şi socio-econimice. O incidenţă şi

prevalenţă crescută se întâlneşte în tările dezvoltate, emisfera nordică, în mediul urban, la
pacienţii caucazieni şi evrei. În ţările industrializare incidenţa BC a crescut semnificativ în
ultimul secol, iar cea pentru CU a rămas relativ stabilă. În ţările în curs de dezvoltare
incidenţa ambelor boli a crescut dramatic. Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu BII sunt în
a treia decadă de viaţă. Mai există o uşoară creştere a incidenţei acestei boli între a şasea şi a
şaptea decadă de viaţă.
2. Etiologie
Cauza BII este probabil multifactorială, cu implicarea factorilor genetici, microbieni şi

imunologici. Există şi factori de mediu implicaţi în apariţia acestor boli. Dintre aceştia, se
cunoaşte că fumatul este factor de risc pentru apariţia BC, dar acţionează ca factor protectiv în
cazul CU (NB: niciodată nu poate fi recomandat pacienților cu CU să fumeze dar se pot
utiliza platurii cu nicotină în anumite situații).
Clinică
A. Boala Crohn
BC este caracterizată de o inflamaţie transmurală. Din această cauză, apar frecvent
complicaţii precum perforaţii şi fibroză sau stricturi. La un anumit moment în timp, un pacient
cu BC poate fenotip inflamator, perforant (abcese sau fistule) sau stricturant. Fenotipul
inflamator poate evolua oricând spre perforaţie sau stricturi.
Spre deosebire de CU, BC poate afecta orice segment al tubului digestiv, iar leziunile sunt
discontinue, cu zone indemne şi zone afectate. Aproape jumătate dintre pacienţii cu BC au
inflamaţie la nivelul ileonului terminal şi al cecului. Altă prezentare comună a BC este afectarea
izolată de intestin subţire sau colon. Leziunile esofagului, stomacului şi duodenului sunt rare,
aproape întotdeauna sunt asociate cu afectarea intestinului subţire sau a colonului. Fistulele şi
abcesele perianale sunt o complicaţie frecventă şi se asociază în general cu ileita terminală.
Semne şi simptome
Debutul BC este în general insidios şi evoluţia este imprevizibilă. Simptomatologia
depinde de localizarea inflamaţiei, de intensitatea acesteia şi de tipul de manifestare al bolii :
inflmator, perforant, stricturant. Există manifestări intestinale, discutate mai jos şi manifestări
extraintestinale, discutate la cap: „manifestări extraintestinale”.
89
Cele mai frecvente simptome sunt durerea abdominală şi diareea. Spre deosebire de CU,
diareea în BC nu este sanguinolentă. Semne întâlnite frecvent în BC sunt si febra şi scădrea în
greutate.
La examenul clinic, cel mai frevent se decelează durere, de obicei în cadranul drept in-
ferior. Se poate palpa uneori o masă abdominală (datorită procesului inflamator se aglutinează
ansele sau aoare stenoză). Pacientul poate prezenta scădere în greutate până la caşexie. În
formele stenozante pot apărea simptome şi semne tipice ale unei obstrucţii de intestin subţire:
distensie abdominală în amonte de obstrucţie şi meteorism cu aceeasi localizare şi timpanism
la percuţie în amonte de obstrucţie, greaţă şi vărsături.
În cazul bolii fistulizante apar multiple complicaţii. Cel mai frecvent apar abcesele
perianale, care se manifestă prin dureri perianale şi eliminarea de puroi şi materii fecale prin
traiectul fistulos. Simptomatologia depinde de localizarea fistulei: stomac-intestin: diaree cu
scădere în greutate, intestin-piele: puroi şi materii fecale eliminate cutanat, intestin-vagin:
puroi şi materii fecale eliminate prin vagin, intestin-vezică urinară: pneumaturie etc.
Laborator
Nu există un anumit test de laborator diagnostic pentru BC, însă există o serie de teste
sugestive pentru această patologie. La examenul de sânge poate exista o creştere a factorilor
inflamatori: PCR şi VSH, nespecifică.
Se asociază o uşoară anemie, mai frecvent feriprivă, şi leucocitoză şi trombocitoză care
reflectă inflamaţia sistemică.
Datorita malnutriţiei sau pierderii importante de proteine prin diaree, albumina serică
poate avea valori scăzute. Tot datorită malnutriţiei, anumite minerale şi vitamine pot avea
nivele scăzute în sânge: Ca, Mg, B12. D, folat.
Examenul probei de scaun poate decela o cantitate crescută de lipide (steatoreea datorată
malabsorbţiei) sau de leucocite (inflamaţia intestinală). Coprocultura şi examenul copropara-
zitologic sunt negative.
BII se asociază cu anumiţi markeri serologici, precum ASCA = anticorpi anti
Saccharomices cerevisiae (întâlnit în BC) şi P-ANCA (întâlnit şi în BC şi în CU). Ca teste
individuale, aceşti anticorpi au utilitate limitată, însă pot fi utili pentru diagnosticul diferenţial
între BC şi CU în anumite situaţii.
Noi teste fecale, lactoferina şi calprotectina, sunt utilizate pentru a deosebi BC de
sindromul de intestin iritabil, care are unele simptome similare. Totodată, aceste teste pot
monitoriza şi perioadele de activitate şi raspunsul la tratament.
Imagistică
Radiografia abdominală standard este utilă pentru diagnosticul bolii obstructive şi a
megacolonului dar în rest are un rol limitat în BC.
Tomografia computerizată (CT) de abdomen şi permite vizualizarea peretelui intestinal
precum şi a fistulelor, abceselor şi stricturilor.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) este utilizată din ce în ce mai frecvent. Totuşi,
chiar şi acum, costurile mari şi timpul lung de achiziţie a imaginilor sunt dezavantaje
importante care descurajează utilizarea acestei tehnici în majoritatea cazurilor.
90
Colonoscopia rămâne o investigaţie de bază în diagnosticul BC datorită vizualizării di-
recte a mucoasei colonice şi posibilităţii de biopsiere. Leziunile tipice sunt: ulceraţiile, eri-
temul, granularitatea şi stricturile. Pot fi prezenţi pseudopolipi inflamatori. Ulceraţiile ileale şi
leziunile discontinue diferenţiază BC de CU. Rectul este de obicei neafectat (spre deosebire
de CU). Fistulele nu se vizualizează foarte bine la colonoscopie, pentru ele sunt recomandate
imagistica de contrast (raze X) sau IRM-ul.
Enterocapsula este utilă pentru vizualizarea intestinului subţire. Cele mai frecvente le-
ziuni sunt ulceraţiile aftoase, serpiginoase sau profunde. Dacă pacientul prezintă stricturi la
nivelul intestinului subţire există riscul unei obstrucţii datorată impactiei enterocapsulei, risc
care variază între 5-35% pentru diagnostic vs. monitorizare.
B. Colita Ulcerativă
Spre deosebire de BC, inflamaţia în CU este limitată la mucoasă. Rectul este întotdeauna
afectat, leziunile inflamatorii sunt continue, fără porţiuni de mucoasă integră şi extensia leziu-
nilor proximal de rect este variabilă. O mare parte din pacienţi au boală limitată la rect, nu-
mită proctită. Alte afectări posibile sunt: proctosigmoidita, colita (distal de flexura splenică),
colita extensivă (proximal de flexura splenică), pancolita (întreg colonul). Uneori o mică zonă
de ileită distală poate fi obiectivată la pacienţii cu pancolită, numită ileită de reflux. În timpul
terapiei, în special prin aplicarea de tratamente locale( supozitoare intrarectale) poate apărea o
distribuţie particulară a inflamaţiei: absentă în rect distal şi prezentă proximal de rect. Acest
aspect se datorează medicaţiei şi nu trebuie confundat cu BC.
Semne şi simptome
Spre deosebire de BC, CU debutează frecvent acut sau subacut. Similar BC, simptomele
depind de localizarea şi severitatea inflamaţiei.
Sângerările rectale şi tenesmele sunt mereu prezente şi sunt unicul simptom în cazul
prezenţei proctitei. Dacă este afectat şi colonul proximal apar diareea şi durerea abdominală.
Durerea abdominală severă şi febra sugerează o formă gravă de boală, colita acută fulminantă
sau megacolonul toxic. Greaţa şi scăderea în greutate, sunt de asemea semne ale unei boli mai
severe.
La examenul clinic se decelează durere abdominală, cel mai frecvent localizată în
hipogastru sau cadranul inferior stâng. La tuşeul rectal se poate evidenţia sânge roşu. Similar
BC, pot exista semne de malnutriţie (deşi malnutriţia este mai importantă în BC). Durerile
severe, febra şi tahicardia se asociază cu forma severă, colita fulminantă.
Laborator
Pacienţii cu boală activă au în general anemie, cel mai frecvent feriprivă. Hipoalbumi-
nemia este semnul malnutriţiei şi se asociază cu boala extensivă, cu afectare colonică şi
pierdere de proteine la acest nivel. Leucocitoza, trombocitoza şi factorii inflamatori : VSH şi
PCR sunt markeri nespecifivci ai inflamaţiei sistemice.
Examenul scaunului este negativ pentru bacterii patogene sau paraziţi. Lactoferina şi
calprotectina fecală sunt crescute.
91
Similar BC, şi în CU P-ANCA au valori crescute. Fiind pozitiv în ambele patologii, nu
poate fi utilizat la diagnosticul diferenţial, însă prezenţa sa la un pacient cu CU se asociază cu
o evoluţie nesatisfăcătoare a bolii sub tratament medicamentos.
Imagistică
Radiografia abdominală simplă se utilizează în special la pacienţii cu simptome de colită
fulminantă (evidentiaza dilatații, niveluri hidroaerice sau pneumoperitoneu în cazul unei per-
forații). În cazul megacolonului toxic colonul este dilatat, fără haustre, tardiv apar pneumatoza
intestinală, ischemia şi infarctul. Obstrucţia este mai rar întâlnită în CU decât în BC.
Examenul CT abdominal obiectivează edemul peretelui colonic. Intestinul subţire nu este
de obicei afectat, cu excepţia unei mici porţiuni din ileonul terminal, în cazurile cu ileită de
reflux. După ce se pune diagnosticul de BC, CT-ul are un rol limitat în supravegherea
bolnavului, se preferă metodele endoscopice.
Colonoscopia permite vizualizarea extensiei inflamaţiei şi a severităţii. Tipic, se observă
leziuni inflamatorii confluente şi continue (spre deosebire de BC), care se extind proximal de
zona anală, cu eritem al mucoasei, edem, granularitate şi pierdere a desenului vascular nor-
mal. Dacă afectarea este mai severă se observă mucoasa hemoragică, cu ulceraţii şi exudat
purulent. Ileita terminală apare la pacienţii cu pancolită. Se mai pot observa şi pseudopolipi
inflamatori.
Sigmoidoscopia flexibilă sau colonoscopia scurtă este utilizată în puseele de activitate
severă ale bolii. În aceste perioade ale bolii, colonoscopia completă prezintă riscul de perfo-
raţie, datorită inflamaţiei severe şi a fragilităţii peretelui colonic. Se pot preleva biopsii care să
excludă o infecție cu CMV sau o infecție cu clostridium difficile.
4. Diagnosticul BII
Nu există un singur test diagnostic care să pună diagnosticul de certitudine de BC sau

CU. În cazul BII diagnosticul este clinic, bazat pe istoricul pacientului, examenul fizic,
examenul de laborator, examenul imagistic şi endoscopic şi examenul anatomopatologic.
Anatomopatologic, ambele boli prezintă infiltrat inflamator acut cu criptite, infitrare cu
neutrofile şi semne de inflamaţie cronică precum cripte distorsionate şi infiltrat cu plasmocite
în lamina propria. BC prezintă, în plus, inflamaţie transmurală şi granuloame noncazeoase.
5. Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial se face cu infecţiile intestinale cu bacterii patogene: Campylo-

bacter, Salmonella, Shigella, Escherichia Coli, Yersinia, Clostridium difficile, Mycobacterium
tuberculosis, dar şi cu apendicita şi divericulita, mai ales dacă acestea au un debut subacut.
Diagnosticul diferenţial se face si cu alte tipuri de colită, precum cea ishemică şi cu cancerul
colo-rectal.
Simpotomatologia din BII poate semăna şi cu cea din sindromul de colon iritabil; dealtfel
acesta este de 60 de ori mai frecvent la acesti pacienti si adesea simptomele sunt secundare
unui intestin iritabil si nu unui puseu de boala. In diagnosticul diferential este utila
calprotectina fecala mereu crescuta in CU.
92
BC şi CU au multe caracteristici comune, diagnosticul între cele două boli poate fi foarte
dificil în anumite circumstanţe. Dacă nu se poate realiza un diagnostic cert între cele două
patologii se utilizează termenul de „colită nedeterminată”.
6. Complicaţii
BC cauzează frecvent complicaţii deoarece produce fistule cu abcese, perforaţii şi stenoze

cu obstrucţie. BC intestinală activă poate produce malabsorbţie cu deficit de fier, folaţi, vita-
mina B12 şi vitamine liposolubile: A, D, K, E. Această malabsorbţie duce frecvent la anemie şi
osteoporoză. Datorită predilecţiei BC de a afecta ileonul, absorbţia sărurilor biliare este
frecvent afectată. Frecvent apare populare bacteriană a intestinului subţire, în special în cazul
stenozelor sau a rezecţiilor care implică şi valva ileo-cecală.
Malabsorbţia acizilor graşi în cazul BC predispune pacientul la calculi renali. Calciul se
leagă de acizii graşi neabsorbiţi şi îi permite oxalatului să se absoarbă din lumenul intestinal
în cantitate mai mare. Oxalatul în exces este ulterior excretat renal, formând astfel, în unele
situaţii, calculii de oxalat de calciu.
Complicaţiile acute ale BC şi CU sunt hemoragia severă (rară) şi megacolonul toxic cu
riscul său de infarct şi perforaţie. Pe termen lung, complicaţia cea mai de temut a acestor doua
patologii este apariţia cancerului coo-rectal. Riscul crescut de apariţie a acestui cancer apare
la 8-10 ani de la apariţia bolii. Sunt recomandate colonoscopii de control după 8 ani de boală,
la 1-2 ani distanţă, cu biopsii multiple.
BII cauzează şi complicaţii extraintestinale, enumerate în Tabelul I.
Tabelul I: Manifestări extraintestinale ale BII

Localizare Manifestare
Hepatobiliar Colangită sclerozantă primară
Colangiocarcinom
Litiază biliară
Dermatolgic Eritem nodos
Pzoderma gangrenosum
Sindromul Sweet
Oral Afte bucale
Ocular Episclerită
Uveită/irită
Musculoscheletal Artropatie enteropatică
Sacroiliită
Spondilită anchilozantă
Osteopenie, ospeoporoză
Hematologic Boală tromboembolică
93
7. Tratament
Principii
Tendința actuală este de personaliza tratamentul în funcție de anumiți factori de risc sau
prognostici. Se știe că în boala Crohn persoanele tinere, de regulă bărbați, fumători cu leziuni
severe și cu localizare perianală cu semne de inflamație sistemică care au avut nevoie de mul-
te cure de steroizi sau internari multiple vor evolua mai prost. Pentru acești pacienți se admite
o terapie agresivă, bazată pe medicamente care modifică boala de tipul anti TNF sau meto-
trexat sau combinații anti TNF-azatioprina care administrate mai precoce, de regulă în primii
trei ani de evoluție pot modifica cursul bolii și istoria naturală a acesteia.
Acest lucru este dovedit și CU, unde pacianții tineri cu afectare pancolonică și severitatea
mare a leziunilor endoscopice ar trebui să beneficieze de terapii care modifică cursul boliii
mai devreme decât pacienții cu forme ușoare și localizate.
În principiu terapia trebuie să fie adresată fiecărui pacient în parte - personalizată și
adecvată severității bolii și factorilor personali de evoluție și prognostic.
 BOALA CROHN
1) 5-AMINOSALICILAŢII
Beneficiul lor în tratamentul BC este inferior celui pe care îl au în CU. Studiile au arătat
un beneficiu modest al Sulfasalazinei în obţinerea unei remisiuni în BC. În ciuda evidenţei
limitate care să le demonstreze eficacitatea, datorită profilului de siguranţă favorabil al acestor
preparate, 5-ASA sunt o alegere populară pentru tratamentul pacienţilor cu formă de boală
uşoară şi moderată.
2) ANTIBIOTICELE
Atât ciprofloxacinul cât şi metronidazolul sunt utilizate frecvent în tratamentul BC în
forma ușoară şi moderată. Cu toate acestea, studiile legate de eficacitatea lor sunt încă
insuficiente și metanalizele acestora sunt contradictorii. Au utilitate mai mare în boala
perianală și în anumite forme de afectare ileocecală.
3) CORTICOSTEROIZII
Corticosteroizii administraţi oral sau intravenos sunt utili pentru a induce remisiunea în
BC la pacienţii cu boală moderată şi severă. Se optează pentru prednisolon oral în cazul
formelor moderat-severe şi corticosteroizi iv. în cazurile severe. Deşi 75% dintre pecienţi răs-
pund la tratamentul cu corticosteroizi, doar 25% dintre aceştia sunt în remisie după 1 an fără
corticoterapie, restul de 75% devin fie refractari la corticosteroizi, fie dependenţi. Steroizii nu
ajută la vindecarea fistulelor.
Deşi induc remisiunea, steroizii nu pot menţine remisiunea. De aceea, după ce se obţine
un răspuns satisfăcător, în general după 2 săptămâni, corticosteroizii se elimină gradat din
schema de tratament. Această clasă terapeutică are multiple efecte adverse sistemice.
Budesonidul este un corticosteroid oral cu metabolism la primul pasaj hepatic. Nu are
efectele adverse sistemice ale clasei terapeutice, însă este eficient doar pentru leziunile situate
94
la nivelul ileonului şi colonului drept. Este tratamentul de prima intenție în inducerea remi-
siunii in formele usoare moderate de boala.
4) TIOPURINELE
Azatioprina şi 6-Mercaptopurina acţionează ca imunosupresoare. Azatioprina este con-
vertită non-enzimatic la 6-MP. Ambele substanţe sunt eficiente pentru inducerea şi men-
ţinerea remisiunii în BC. Sunt utilizate la pacienţii cu boală moderată-severă. Uneori sunt greu
tolerate digestiv-pancreatite enzimatice sau simptomatice și frecvent greața și vărsături. Riscul
lor este de a dezvolta anumite neoplazii mai ales limfoame. Studiile arată eficacitate mai mare
a comboterapiei azatioprina-infliximab asociere fiind mai eficace și prevenind formarea de
anticorpi la infliximab.
5) METOTREXATUL
Metotrexatul este un medicament imunosupresor, antimetabolit al acidului folic. Este util
atât pentru a induce remisiunea, cât şi pentru a o menţine.
6) AGENŢII ANTI-TNF ( Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegylat)

Infliximabul este un anticorp de tip IgG chimerică împotriva TNF, cu rol important în
patologia BII, după cum a fost explicat la „Patogeneza BC”. Este eficient pentru inducerea şi
menţinerea remisiunii BC, inclusiv a celei refractare la terapia menţionată anterior.
O parte dintre pacienţii trataţi cu Infliximab pot dezvolta rezistenţă la terapie. În acest
caz, se poate administra alt agent anti-TNF, precum adalimumab sau certolizumab peg.
În ultimii ani o serie de noi molecule au fost studiate în tratamentul bolii Crohn fiind în
diferite stadiii de avizare.
7) CHIRURGIE
În BC se recurge frecvent la chirurgie pentru tratamentul complicaţiilor: stricturi, fistule,
perforaţii. În unele cazuri chirurgia este obligatorie dar trebuie luată cea mai bună decizie
după evaluarea cazului și numai împreună cu un chirurg antrenat.
 COLITA ULCERATIVĂ
1) 5-AMINOSALICILAŢII
Aminosalicilaţii sunt medicaţia cea mai utilizată în colita ulcerativă uşor-moderată.
Sulfasalazina, medicamentul original din această clasă, este compusă din sulfapiridină ataşată
la nucleul de bază al clasei (Mesalazina/5-ASA). Sulfapiridina determină anumite reacţii
adverse precum: greaţă, vărsături, dispepsie, cefalee.
Din această cauză, se utilizează Mesalazina (5-ASA) atât sub formă de preparat oral, cât
şi intrarectal, sub formă de supozitoare, microclisme.
5-ASA este util atât la inducţia cât şi la menţinerea remisiunii în cazul CU. În cazul bolii
limitate la rect, se utilizează administrarea topică, intrarectală. Frecvent se greșește ocolind
acesta administrarea topică, fundamentală în cazul leziunilor de rectită și colită stângă.
Salicilații au și un rol în prevenția CCR.
95
2) CORTICOSTEROIZII
Similar BC, aceştia sunt utili pentru inducţia remisiunii în cazul formelor moderat-severe.
Doar 50% dintre pacienţi intră în remisiune. Ca şi în BC, aceştia sunt eficienţi pentru
menţinerea remisiunii. În cazul CU, aceştia pot fi administraţi şi intrarectal.
O indicație aparte a corticoterapiei iv. este colita severă și fulminantă unde dacă după 3-5
zile de terapie cu steroizi iv. fără rezultat se poate recurge la colectomie sau se încearcă
infliximab sau ciclosporina. Acești pacienți necesită îngrijire specială preferabil în centrele cu
experiență și chirurgi antrenați.
3) TIOPURINELE
Eficacitatea lor în tratament nu a fost studiată suficient în CU. Nu se folosesc în
monoterapie în boala severă, deşi sunt utile în menţinerea remisiunii.
4) AGENŢII ANTI-TNF (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)

Infliximabul este un tratament eficient care induce şi menţine remisiunea în CU. Se
utilizează în cazurile severe, refractare la terapia prezentată mai sus. Adalimumabul are
aceleaşi beneficii. Golimumabul a fost recent aprobat specific pentr tratamentul CU.
5) CICLOSPORINA
Ciclosporina este un tratament de ultima-linie pentru pacienţii spitalizaţi cu CU severă.
Se utilizează după ce pacientul nu a răspuns timp de 7 zile la corticosteroizi administraţi iv.
Nu se utilizează ca terapie de întreţinere.
6) CHIRURGIA
Spre deosebire de BC, unde chirurgia tratează doar complicaţii, în cazul CU, aceasta este
o opţiune bună de terapeutică a bolii propriu-zise. Din păcate nu este lipsită de efecte adverse
existând risc de infertilitate. Proctocolectomia totală înlătură complet ţesutul afectat şi elimină
necesitatea tratamentului pe termen lung al CU, dar trebuie efectuată în centre unde există
chirurgi antrenați pentru a construi un rezervor ileal (pouch).
Bibliografie
1. Greenberger N, Blumberg R. CURRENT Diagnosis & Treatment Gastroenterology,

Hepatology, & Endoscopy, Third Edition (Lange Current) 2015
2. Kasper, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo: Harrison’s 19 edition, McGraw Hill,
2016
96
V. PATOLOGIA HEPATICĂ
1. BOLILE METABOLICE HEPATICE

Mircea Mănuc, Carmen-Monica Preda
Ficatul îndeplinește multiple funcţii vitale, hepatocitul fiind celula cu rol esenţial în
metabolizarea, stocarea, sinteza și excreţia moleculelor necesare pentru menţinerea
homeostaziei. Principalele entități din cadrul hepatitelor metabolice sunt: boala hepatică
alcool indusă, steato-hepatita non-alcoolică, boala Wilson şi hemocromatoza. Steatoza
hepatică este cea mai frecventă afectare hepatică, având o prevalenţă de până la 20% în
populaţia generală.
1.1 Boala hepaticǎ alcoolică indusǎ (BHA)
Definiție
BHA include un spectru variat de afecțiuni hepatice induse de către consumul cronic de
alcool în cantități ce depășesc nivelul “non-toxic”.
Cadrul nosologic
Include 3 entități clinice (ce vor avea un corespondent biologic, imagistic, histopatologic)
- steatoză, steato-hepatita etanolică, ciroza hepatică. O a 4-a entitate poate fi de asemenea
discutată în relație cu consumul cronic de etanol - carcinomul hepatocelular.
Definirea acestor entități este identică indiferent de cauza de producere: steatoză –
depunere de grăsimi în ficat > 5%, steato-hepatită – asocierea steatozei cu leziuni necrotice
(balonizare hepatocitară) și inflamatorii (infiltrat cu celule polimorfonucleare), ciroza –
dezorganizare arhitecturală lobulară cu necroză, inflamație, fibroză și delimitare de pseudo-
lobuli nefuncționali.
Epidemiologie
Prevalența bolii hepatice alcoolice este variabilă din punct de vedere geografic și este
greu evaluabilă în studii epidemiologice. Consumul de alcool per capita dintr-o țară se
asociază cu prevalența și mortalitatea prin ciroză hepatică. Astfel, consumul de alcool este
răspunzător de circa 1/3 din fibrozele și cirozele hepatice, fiind cea mai frecventă cauză de
boală hepatică avansată în Europa.
Mortalitatea în relația cu consumul de alcool este semnificativă. Alcoolul răspunde de
5,9% din decesele globale (3,3 mil. decese anual), respectiv 6,5% din decesele de la nivel
european, cu o mare discrepanță între cele 2 sexe (7,6% la M și 4,0% la F), și între diferitele
grupe de vârstă (ex. sub 25 ani - 25% la M respectiv 10% la F).
97
Etiopatogenie
Multiple mecanisme etiopatogenice au fost evidențiate în relația alcool – boală
hepatică alcoolică. Acestea sunt prezentate în figura 1.
Figura 1: Mecanisme etiopatogenice în boala de ficat indusă de alcool (modificat după Seitz
et al şi ). Abrevieri in ordine alfabetică: ADH – alcool dehidrogenază, AGL – acizi graşi
liberi, CS- celula stelată, CYP2E1 – citocrom P450 2E1, GSH- glutation, LT- limfocit T,
MEC- matrice extracelulară, NADPG- nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,
PMN- polimorfonucleare, TIC – tumor-initiating stem-cell like TNF- tumor necrosis factor,
TGF-β1-Transforming growth factor beta 1.
Factorii care interferă cu apariția/severitatea leziunilor hepatice sunt prezentaţi în

continuare:
a. cantitatea de alcool consumată

Pragul unui consum de alcool fără risc este greu de stabilit. Un consum de 25 g echivalent
alcool absolut/zi la bărbați și 12 g/zi la femei ar putea fi considerat non-nociv, deși sunt
mutiplii factori care pot interveni în această ecuație:
 doza și durata consumului de alcool- există o corelație între doza de alcool și severitatea
sau evolutivitatea leziunilor hepatice. La 40 gr alcool/zi, riscul de a evolua către ciroză
este de 30%, crescând progresiv până la doze de 120 g alcool/zi.
 tipul de alcool - nu este clar în ce măsura tipul de alcool (bere/vin/distilate) influențează
tipul și severitatea leziunilor hepatice.
98
 consumul zilnic vs. consumul în salturi (binge drinking) și relația cu alimentația - nu
numai consumul în salturi ci și consumul zilnic poate genera BHA, iar consumul de
alimente simultan pare să aibă rol protectiv, ca și consumul de cafea, deși mecanismele
etiopatogenice nu sunt încă clare.
b. factori ai gazdei (sex, varsta, etnicitate, afecțiuni hepatice pre-existente)

 sexul F - susceptibilitatea mai mare la sexul F este dată de hiperestrogenism ce va duce la
creșterea stressului oxidativ, a inflamației tisulare, a permeabilității intestinale, dar și de
alți parametrii incomplet elucidați.
 obezitatea - este un factor de risc independent de apariție a cirozei la marii consumatori de
alcool. Explicația este în parte legată de întrepătrunderea mecanismelor de producere a
fibrozei la BHA și BHNA (boala hepatică non alcoolică)
 asocierea alcool - alte boli hepatice cronice - consumul de alcool la pacienți cu afecțiuni
hepatice preexistente (VHB, VHC, NASH, hemocromatoză, etc.) generează un prognostic
mai prost; leziuni mai severe; creșterea riscului de progresie către ciroză; scurtarea
intervalului de progresie lezională; dezvoltarea mai frecventă a hepatocarcinomului (de
ex. VHC - la un consum de 30-50 g alcool/zi, crește riscul de fibroză de 4 ori, iar un
consum excesiv crește riscul de 30 ori).
 factori genetici - variațiile genetice ar putea reprezenta peste 50% din susceptibilitatea in-
dividuală la BHA şi studii GWAS au identificat unele gene implicate (ex.PNPLA3,
TM6SF2 MBOAT7, genele implicate în inflamaţie sau în răspunsul la endotoxinemie).
Totuşi gradul de implicare al acestor modificări genetice nu a fost clar identificat până în
prezent.
Leziunile histopatologice pot fi întalnite în diverse combinații în funcție de severitatea

afectării (încărcare hepatocitară cu macrovezicule de lipide, balonizare hepatocitară, necroză
și inflamație, fibroză în diverse grade).
Biopsia hepatică (PBH) stabilește diagnosticul și severitatea leziunilor dar nu se
recomandă la toți pacienții cu boală hepatică alcoolică, fiind o procedură învazivă. Până în
prezent, indicația de PBH nu este standardizată – poate fi utilă la formele severe de ASH și în
cazurile în care se suspectează o co-morbiditate. Biopsia standard (percutană) trebuie
înlocuită cu cea trans-jugulară în cazul tulburărilor de coagulare.
* Steatoza hepatică - depunere intrahepatocitară de macrovezicule lipidice.
* Steato-hepatita - leziunile de steatoză sunt dublate de leziuni necro-inflamatorii (baloni-
zare celulară, infiltrat polimorfonuclear). Topologia lezională preponderent centrolobulară,
prezența megamitocondriilor și a corpilor Mallory-Denk sunt sugestive pentru diagnostic, fără
a fi însă patognomonice.
* Fibroza hepatică –debutează tot în zona centro-lobulară, extinzându-se către spațiul
portal (fibre de colagen dezvoltate perivenular si leziuni fibro-obstructive venulare). Stadiul
final este reprezentat de ciroză, în general de tip micro-nodular (fibroza se extinde pericelular
în zona centrolobulară, apoi sub forma de septuri intre zona centrolobulară şi spaţiul portal).
99
Clinica
Lipsa simptomelor este frecventă, indiferent de stadiu (ex. doar 1/3 din pacienții cu ciroză
alcoolică vor fi spitalizați anterior semnelor clinice de decompensare).
Evaluarea clinică trebuie să țină cont atât de depistarea și stadializarea leziunilor hepatice,
cât și de depistarea leziunilor extrahepatice alcool-induse (neurologice, pancreatice,
hematologice, cardiologice, renale). De asemenea, screeningul pentru malnutriție și
dependența de alcool fac parte din evaluarea generală a pacientului.
Steatoza hepatică – pacienții sunt în general asimptomatici, screeningul clinic poate pune
în evidență semne de consum cronic de alcool – retracție Dupuytren, facies pletoric, eritroză
palmară, hipertrofie de parotide, etc.
Hepatita alcoolică – evoluția clinică este extrem de variabilă, de la forme asimptomatice
(valori biologice găsite modificate la un examen de rutină), la forme cu dispepsie nespecifică
(durere abdominală, greață, discomfort, stare de “rău general” și până la formele severe în
care sunt prezente ascita, icterul, encefalopatia (a se diferenția de sevraj) cu răsunet sistemic
posibil (manifestări de hipocoagulabilitate (ex. hemoragii digestive), infecții asociate (ex.
PBS), insuficiența renală acută). Este evident că aceste complicații generează un potențial
letal acestei afecțiuni.
Ciroza hepatică – semnele clinice sunt similare oricarei forme de ciroză hepatică
compensată sau decompensată.
Diagnostic pozitiv
Include 2 elemente – diagnosticul etiologic și diagnosticul lezional.

Diagnosticul etiologic
* Evidențierea consumului de alcool peste limita valorilor “non-toxice” stabilește
etiologia posibil alcoolică a leziunilor hepatice diagnosticate. Testele de laborator pot sugera
consumul de alcool (macrocitoza, GGT, creșterea preponderent AST față de ALT ). Cel mai
utilizat test de screening este GGT (sensib. - 73%).
Diagnosticul lezional
 Steatoza hepatică – se consideră suficientă evaluarea ecografică având în vedere
gradul de invazivitate al biopsiei hepatice
 Steato-hepatita – diagnosticul histopatologic este definitoriu. In absența indicației
de PBH, diagnosticul este unul biologic –, cresteri AST și ALT (2-6* N) cu un
raport AST/ALT > 2, leucocitoză cu neutrofilie, hiperbilirubinemie. In formele
severe putem întâlni colestaza, insuficiența hepatică ( INR,  AP,  alb., uree şi
creat.,  cholest.).
Trebuie reținut că criteriile clinice și biologice generează un risc de eroare la stadializare
a bolii de 10-50%, în special în cazurile severe, decompensate, la care nu se efectuează
biopsie transjugulară.
 Ciroza hepatică - criteriile clinice, biologice și imagistice de ciroză
(compensată/decompensată) sunt aplicabile și la etiologia etanolică.
100
Diagnosticul diferențial este unul etiologic, fiecare entitate clinică trebuind să beneficieze
de un diagnostic diferențial etiologic (vezi tabel). Este important ca la orice pacient cu boală
hepatică cronică să se facă bilanț etiologic, chiar în prezența unei cauze deja cunoscute (ex.
HVB, HCV, consum alcool), deoarece asocierea etiologică este posibilă și generează un
prognostic mai prost (tabel I).
Tabelul I: Diagnosticul diferențial al BHA
Afectare Malnutriţie proteic-calorică, foamete prelungită, obezitate, by-pass jejuno-
nutriţională ileal, diabet zaharat, deficit de carnitină, nutriţie parenterală totală, sarcină
Medicamente Metotrexat, corticoizi, sd. Reye, amiodaronă, nifedipină
Boli ereditare Fibroză chistică, galactozemie, tirozinemie, intoleranţă la fructoză, abetali-
poproteinemie, lipodistrofie, porfiria cutanea tarda, boală Wilson
Infecţii Malarie, febra Q
Prognostic și complicații
Aceste elemente sunt de asemenea dependente de stadiul bolii la momentul diagnos-
ticului. De la început trebuie specificat că abstinența influențează semnificativ evoluția și
prognosticul indiferent de stadiu.
* Steatoza - deși considerată clasic un stadiu benign și potențial reversibil în cazul
abstinentei, nu trebuie omis faptul că 10% din cazuri vor evolua într-un interval mediu de 10
ani către ciroză hepatică.
* Steato-hepatita alcoolică
- prognosticul pe termen scurt și mediu este dat de severitatea episodului acut, pentru
aprecierea căruia pot fi folosite diferite scorificări (tabelul II). Mortalitatea în formele severe
poate atinge 50% în prima lună.
Tabelul II. Scoruri de evaluare a severităţii și a prognosticului BHA

Scor Criteriu de severitate
(prognostic negativ)
Maddrey (MDF) Peste 32
MDF=4.6×(PTpacient− PTcontrol) + bilirubină totală (mg/dl)
MELD Peste 18
MELD = 3.8 × loge (bilirubină în mg/dl) +11.2 × loge (INR)+9.6 ×
loge(creatinină mg/dl)+6.
Index Glasgow 1 2 3 Peste 8
Vârstă <50 ≥50 - (calculat în ziua 1 sau ziua 7
Leucocite <15 ≥15 - a spitalizării)
Uree (mmol/L) <5 ≥5 -
PT ratio <1.5 1.5-2.0 ≥2
Bilirubină (mg/dl) <7.3 7.3-14.6 >14.6
Modelul Lille Peste 0.45 în Z7
Combină 6 variabile: Vârstă, creatinină, albumină, PT, bilirubina pacientul nu răspunde la
iniţială și bilirubina în ziua 7 corticoizi
ABIC
(Vârstă x 0.1) + (Bilirubină x 0.08) + (creatinină x 0.3) + (INR x 0.8)
PT- timp de protrombină
101
- prognosticul pe termen lung este dat de prezența/severitatea fibrozei. Pentru aprecierea
acesteia nu este necesară PBH, utilizarea testelor neinvazive fiind recomandată (fibromax/
fibrotest/ fibroscan/enhanced liver fibrosis test etc).
* Ciroza hepatică
- pentru ciroza compensată, într-un an 20% vor face ascită, 6% hemoragie variceală și 4%
encefalopatie, cu o mortalitate ce poate ajunge la 30%.
- pentru ciroza decompensată, în absența transplantului hepatic, mortalitatea la 1 an poate
ajunge la 50%, la 5 ani la 70% iar la 15 ani la 90%.
*Carcinomul hepatocelular
La pacienții cu ciroză alcoolică incidența la 10 ani a HCC poate ajunge la 29%. Alcoolul
nu este considerat cancerigen, precursorul neoplaziei fiind principial ciroza hepatică, însă au
fost identificate diverse mecanisme moleculare ce duc la ințierea TIC (tumour-initiating stem-
cell-like cells) şi promovarea tumorigenezei. Screeningul pentru cancer hepatic este similar cu
al cirozelor de altă etiologie (ecografie  alfa-fetoproteina la 6 luni).
Tratament
1. Abstinența
Abstinenţa reprezintă „primum movens” în tratament indiferent de stadiul bolii. Este utilă
consilierea psihologică. Pot fi administrate medicamente de tipul disulfiram, acampros-
tate, naltrexone, nalmefene (cu pacient monitorizat strict, medicamente netestate la ciro-
tici), sau baclofen (sigur și la pacienții cu ciroză, dar nevalidat până în prezent). Atenție la
„sindromul de sevraj” care poate apărea și care impune tratamentul cu benzodiazepine (la
cei cu insuficiență hepatică sunt de preferat cele cu acțiune scurtă – lorazepam, oxazepam
- datorită riscului de inducere a encefalopatiei).
2. Suportul nutrițional
Malnutriția este un factor independent de prognostic negativ indiferent de stadiul afectării
hepatice. În acest context, screeningul nutrițional este obligatoriu, iar malnutriția trebuie de
rutina recomandată - suplimentarea caloric (35-40 kcal/kg/zi), proteică (1,2-1,5 g/kgc), vita-
minică - complex B (utile pentru manifestările neurologice); vitaminele liposolubile A, D, E,
K; oligo-elemente; minerale). Calea de administrare este orală sau enterală (dacă toleranța
orală este păstrată), respectiv parenterală (în forme severe în care pacientul nu se alimentează).
3. Tratamentul medicamentos
Este evident dependent de stadiul bolii.
* Steatoza hepatică - silimarină 1.000 mg/zi, vitamina E – nu există evidențe privind
beneficiul.
* Hepatita etanolică – terapia depinde de severitatea bolii.
Caracterul potențial evolutiv și riscul de deces trebuie să fie constanta gândirii medicale
la aceste cazuri. La debutul spitalizarii este necesar un bilanț clinic, biologic și infecțios
complet. Riscul de IRA trebuie minimizat prin excluderea medicației nefrotoxice (inclusiv
evitarea substanțelor de contrast iodate).
102
Măsurile terapeutice specifice se adresează doar formelor severe (vezi criteriile de severitate):
 Corticoizii
Doza – prednisolone 40 mg/zi, 28 zile, cu scădere în 2-4 săptămâni.
Beneficiul terapeutic este prezent doar la circa 60% din pacienți.
Evaluarea terapiei depinde de parametrii biologic :
 bilirubina totală la 7 zile de la iniţiere  dacă  BT la debutul terapiei = element de non-
răspuns la tratament și prognostic prost.
 Scorul Lille – răspuns complet (<0,16); parţial (0,17 - 0,56); absent (> 0,56)
Contraindicații – infecții (inclusiv virusurile hepatitice), hemoragii digestive, IRA).
 Pentoxifilinul
Prezintă efect anti-TNF , este recomandat în cazul lipsei de răspuns sau a
contraindicațiilor la corticoizi.
Doza – 400 mg cp * 3/zi , 28 zile
Beneficiul terapeutic este legat de ameliorarea funcției renale (diminuarea riscului de
sindrom hepato-renal) dar este limitat întrucât studii recente nu au arătat o creștere a
supraviețuirii la 6 luni. Asocierea cu corticoizii nu s-a dovedit eficientă.
 N-acetyl-cysteina
Poate fi utilizată singură sau în asociere cu corticoizii în cazul insuficienței hepatice acute.
Doza și durata optimale nu sunt cunoscute.
Beneficiu terapeutic – este un antioxidant ce reface depozitele de glutation hepatocitare.
Nu există evidențe care să ateste beneficiul cert terapeutic.
 Alte anti-TNF (infliximab /etanercept) - nu au demonstrat beneficii și ca atare nu sunt
recomandate în practica clinică curentă.
 Alte droguri cu eficiență incertă
Colchicina și propil-thyouracilul au fost folosite anterior dar nu mai sunt recomandate în
practica clinică curentă.
Antioxidanții de genul lecitinei, beta-carotenului, vit C, Vit E, desferioxaminei - nu și-au
dovedit utilitatea terapeutică.
 Medicamente în curs de evaluare
Pre/pro-bioticele sunt în curs de evaluare clinică, pornind de la premisa că acestea
interferă cu hiperendotoxinemia indusă de etanol. In curs de evaluare sunt terapiile țintite
împotriva chemochinelor, interleukinelor pro-inflamatorii, canabinoizilor, sau chiar terapia cu
celule stem.
Ciroza hepatică – tratamentul se adresează evident complicațiilor, nefiind diferit de
tratamentul cirozelor de altă etiologie.
4. Transplantul hepatic
Clasic transplantul se adresează pacienților cu ciroză hepatică decompensată scor Child C
(“end stage liver disease”). Pacienții trebuie să aibă 6 luni de abstinență și să participe în
programe adresate dependenței de alcool. Chiar și în aceste condiții restrictive, 1/3 din
pacienți reiau consumul de alcool post-transplant.
Având în vedere mortalitatea mare din hepatita etanolică severă (în absența unei terapii
eficiente la momentul actual) se încearcă validarea indicației de transplant pentru “insuficiența
hepatică acută fulminantă”.
103
Evident că aceasta indicație ridică probleme etice majore, câtă vreme pacienții nu întrunesc
criteriile anterior descrise. Recomandarea la acest moment este ca în cazul formelor grave, fără
raspuns la tratamentul medicamentos, aceștia să fie transplantați în centrele cu expertiză.
1.2. Boala ficatului gras non-alcoolic
1. Definiţie (non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD)
Boala ficatului gras non-alcoolic este o condiţie clinico-patologică frecventă (> 10% din
populaţia generală) întâlnită la pacienţii care neagă un consum excesiv de băuturi alcoolice,
care cuprinde un spectru larg de leziuni hepatice:
 steatoza simplă definită prin acumularea de trigliceride în interiorul hepatocitelor, de
obicei asimptomatică,
 steatohepatita non-alcoolică (non-alcoholic steatohepatitis NASH) care presupune
inflamaţie hepatică lobulară, balonizarea hepatocitelor, fibroză, având potenţial evolutiv spre
ciroză, respectiv carcinom hepatocelular şi insuficienţă hepatică terminală.
Multe din aspectele clinice şi de laborator sunt greu de diferenţiat de cele întâlnite în
boala hepatică alcoolică, şi atunci, trebuie să folosim standardul aportului de băuturi alcoolice
responsabil de apariţia bolii hepatice alcoolice, amintit în capitolul anterior.
2. Etiopatogenie
Boala ficatului gras non-alcoolic se asociază cu obezitatea centrală, cu rezistenţa la

insulină şi cu sindromul metabolic (figura 2).
REZISTENȚA LA INSULINĂ
DIABET OBEZITATE
FICAT GRAS
STEATOZA
NASH
BENIGNĂ
Figura 2: Fiziopatologia NAFLD - insulinorezistența și steatoza hepatică
104
Rezistenţa la insulină este definită de diminuarea sensibilităţii celulelor ţintă la efectele
metabolice ale insulinei.
Sindromul metabolic este asociat cu rezistenţa la insulină, cu propagarea sistemică a
inflamaţiei, cu disfuncţii endoteliale, activare imună, hipercoagulabiliate şi, în cele din urmă
cu fibroza.
Sindromul metabolic este definit de cel puţin trei dintre următorii cinci parametri:
 glicemie à jeun ≥100mg/dL;
 tensiune arterială ≥130/≥ 85mmHg;
 trigliceride ≥150mg/dL (1.7mmol/L);
 HDL colesterol < 40mg/dL (1mmol/L) ♂şi < 50mg/dL (1.3mmol/L)♀;
 circumferinţa taliei >94cm ♂ şi >80cm ♀ - (EUROPA).
Astfel, fiziopatologia bolii ficatului gras (figura 3) cuprinde iniţial acumularea anormală
la nivel hepatic de lipide, acizi grași şi trigliceride, datorită factorilor de risc fundamentali:
rezistenţa la insulină şi hiperinsulinismul reactiv. Al doilea timp afectează beta-oxidarea ca şi
peroxidarea lipidică a acizilor grași, ducând la acumularea de specii oxidativ-reactive și la
injurie mitocondrială și celulară, cu alterarea homeostaziei energetice a hepatocitului. Hepa-
tocitele se adaptează iniţial unor niveluri crescute cronic ale stress-ului oxidativ, ulterior însă
devin vulnerabile, în special în prezenţa unor factori ambientali sau genetici, rezultatul fiind
apariţia apoptozei, necrozei hepatocitare și a inflamaţiei. O altă verigă fiziopatologică se
referă la rolul adipocitokinelor secretate de ţesutul alb adipos care se află în relaţie directă cu
obezitatea viscerală (nivelul crescut al leptinei .și scăzut al adiponectinei).
↑Stres oxidativ ↓Regenerare hepatocitară
↓Gluthation Regenerare hepatocitară

anormală
↑apoptoză
AGL STEATOZA NASH FIBROZĂ

GL
↑TGF-β ↑Necroza
hepatocitară
↑TGF-α
↑Activarea celulelor
↓adiponectină stelate
↑TGF-β
Figura 3: Patogeneza ficatului gras non-alcoolic
De asemenea, cercetări de actualitate au demonstrat rolul microbiotei intestinale în

dezvoltarea obezităţii și a complicaţiilor sindromului metabolic, inclusiv a ficatului gras non-
TGF-
alcoolic.
105
Riscul de aparit̜ ie a NAFLD diferă în funct̜ ie de rasă s̜ i apartenent̜ a etnică, NAFLD fiind
mai frecvent întâlnită la populat̜ ia hispanică s̜ i cea asiatică, comparativ cu populat̜ ia cau-
caziană s̜ i cea afro-americană.
Există anumite afect̜ iuni cu risc crescut pentru NAFLD: hipotiroidismul, hipopituitaris-
mul, hipogonadismul, sindromul de „sleep apneea” s̜ i sindromul ovarelor polichistice. În afară
de sindromul metabolic. alte cauze de steatohepatită sunt: nutriţia totală parenterală; proceduri
chirurgicale - rezecţia extinsă a intestinului subţire, by-pass jejunoileal, transplant hepatic;
anomalii metabolice ereditare; administrarea unor medicamente cu efect hepatotoxic -
amiodarona, glucocorticoizii, estrogenii de sinteză.
3. Tabloul clinic
Cel mai adesea pacienții cu NAFLD sunt asimptomatici sau prezintă simptome asociate
diabetului și afecțiunilor cardiovasculare.
Pot avea simptome nespecifice: fatigabilitate, discomfort în hipocondrul drept s̜ i
somnolent̜ a diurnă.
Examinarea fizică urmăres̜ te evaluarea antropometrică (indicele de masă corporală
(BMI), s̜ i depistarea stigmatelor unei afect̜ iuni hepatice cronice: icterul, circulat̜ ia colaterală,
atrofia musculară, caracteristicile ficatului (dimensiuni, margine inferioară, suprafat̜ ă, consis-
tent̜ ă), prezenţa splenomegaliei sau a ascitei.
Examenul clinic al ficatului evidenţiază, în aprox. 50% din cazuri, hepatomegalie cu
consistent̜ ă us̜ or crescută, cu margine inferioară rotunjită, suprafat̜ ă regulată, nedureroasă. În
stadiu avansat, se pot decela stigmate cutanate de ciroză s̜ i semne de hipertensiune portală.
4. Analize de laborator
Nici un test de laborator nu indică, în mod neechivoc, prezent̜ a steatozei sau a

steatohepatitei.
Valorile serice crescute ale aminotransferazelor: alanin-aminotransferaza (ALT) s̜ i aspar-
tat-aminotransferaza (AST) sunt, frecvent, singurii indicatori biochimici ai prezent̜ ei NAFLD.
În funcție de valoarea cutt-of a normalului stabilită de laborator, peste jumătate dintre
pacient̜ ii cu NAFLD prezintă teste hepatice de laborator în limite normale;
Un raport AST/ALT>1 sugerează fibroză avansată sau ciroză. AST/ALT >2 indică
etiologia etanolică, pe când ALT >AST, indică prezent̜ a NASH.
Saturaţia serică a transferinei și nivelul feritinei au valori patologic crescute la 10-60%
dintre pacienţi, fără ca pacienţii să prezinte trasături genetice sau histologice sugestive de
hemocromatoză.
Au fost elaborate scoruri de evaluare care, ar putea contribui la o mai bună identificare a
pacienţilor cu ficat gras (scorul NAFLD, the fatty liver index, Fibromax).
5. Studii imagistice în diagnosticul NAFLD
Imagistica poate confirma steatoza, poate contribui la monitorizarea evoluției severității

steatozei și poate detecta aspecte agravante ale NAFLD, fibroza (în special prin tehnici
106
elastografice) și ciroza, la fel și complicații ale acestora, precum hipertensiunea portală sau
carcinomul hepatocelular.
Trei tehnici imagistice sunt frecvent utilizate:
• ultrasonografia (US)
• tomografia computerizată (CT)
• rezonanța magnetică (RMN)
US și CT sunt metode indirecte de evaluare a steatozei hepatice, bazându-se pe efectele

prezenței grăsimii asupra aspectului ficatului.
RMN, cea mai sensibilă explorare și cea mai costisitoare, este o metodă directă de eva-
luare a steatozei hepatice, permițând descompunerea semnalului de la nivelul ficatului în com-
ponentele sale: grăsime și apă, evaluând asfel moleculele de grăsime în interiorul ficatului.
Toate testele imagistice sunt insensibile pentru gradele ușoare de steatoză. Aceste tehnici
nu pot distinge NAFLD de NASH, nici stadiul bolii (gradul de inflamaţie) sau prezenţa fibrozei.
Ultrasonografia convențională are o sensibilitate și specificitate în detecția ficatului gras
de peste 90% în cazurile în care peste o treime din hepatocite prezintă steatoză macro-
veziculară. Caracteristicile ultrasonografice includ: ecostructura hepatică strălucitoare (hi-
perecogenă), estomparea pattern-ului vascular și atenuarea posterioară a semnalului acustic.
Biopsia hepatică este „gold standard” pentru aprecierea steatozei, activităţii necroinfla-
matorii și fibrozei, și pentru excluderea altor cauze de afectare hepatică dar are următoarele
dezavantaje: caracterul invaziv, costisitor, limite date de erorile de recoltare și de variabili-
tatea interpretării. De aceea, sunt justificate eforturile pentru aprecierea stadiului lezional prin
metode non-invazive.
Biopsia hepatică pune în evidenţă steatoză hepatocelulară, degenerarea balonizantă, in-
filtrat inflamator mixt, nuclei glicogenici, necroză și corpy hialini Mallory, fibroză hepatică.
6. Tratamentul NAFLD
Controlul factorilor de risc este esenţial. Scăderea ponderală, efortul fizic, controlul agre-
siv al valorilor glucozei plasmatice și lipidelor și controlul tensiunii arteriale sunt bazele
tratamentului. (Figura 4).
Clasele de medicamente utilizate pentru tratamentul NAFLD/NASH:
 Medicamente care cresc sensibilitatea la insulină:
 Biguanide – Metformin
 Thiazolidinedione – Pioglitazon
 Antioxidanți: Vitamina E, Silimarina
 Agenți hepatoprotectori: Betaina, Acidul Ursodezoxicolic
 Medicamente hipolipemiante: Fibraţi, Statine
 Terapii anti-TNF: Pentoxifilin, Adiponectina
 Blocanţii receptorilor de angiotensina: Losartan
 Statinele.
În concluzie, dat fiind potent̜ ialul evolutiv spre ciroză, se impune dezvoltarea unor terapii
t̜ intite pentru tratarea eficientă a pacient̜ ilor cu NAFLD/NASH. Abordările terapeutice
107
actuale, des̜ i implică mai multe clase de medicamente, evaluate de numeroase studii clinice,
nu se însot̜ esc de dovezi solide că reus̜ esc să determine reversibilitatea steatohepatitei sau că
împiedică aparit̜ ia cirozei.
tratament definit
MODIFICAREA STILULUI
absena unui DE VIAȚĂ
VITAMINA E
800 IU/zi
SCĂDERE PONDERALĂ PIOGLITAZONE
5-10% din greutatea corporală 35-40 mg/zi
CHIRURGIE BARIATRICĂ PENTOXIFILIN 1.200mg/zi
Figura 4: Managementul NAFLD/NASH
1.3 Boala Wilson (degenerescenț̜a hepato-lenticulară)
Definit̜ ie
Afect̜ iune autosomal-recesivă produsă de mutat̜ ia genei ATP7b care duce la acumulare
crescută de cupru în organism.
Boala debutează între 5 și 50 ani, cu un maxim de incident̜ ă în decada 2 de viat̜ ă. 50% din
bolnavi au manifestări hepatice (hepatită cronică activă sau insuficient̜ ă hepatică acută cu
icter, encefalopatie) și anemie hemolitică. 40% prezintă manifestări neuropsihiatrice (spasti-
citate, mis̜ cări coreiforme, dizartrie, ataxie, tremor, tulburări de comportament), din cauza
acumulării cuprului în nucleii lenticulari. Unii prezintă inel Kayser-Fleischer, care apare din
cauza depunerii de cupru în periferia corneei.
Diagnosticul de boală Wilson se pune pe baza cerulopasminei serice scăzute și a dozării
de cupru urinar > 100 mg/24 h. Standardul de aur este măsurarea cantitativă a cuprului pe
gram de t̜ esut hepatic obt̜ inut prin biopsie, dar aceasta este posibilă numai în centre înalt
specializate. Testarea genetică nu este utilă.
Tratament
Se administrează chelatori de cupru pe durata întregii viet̜ i: D-Penicilamină 1 g/zi, dar

trebuie t̜ inut cont că 20% din bolnavi nu tolerează din cauza react̜ iilor de hipersensibilitate
(rash, neutropenie, trombocitopenie, artrită, sindrom nefrotic). Trientinul și zincul au mult mai
put̜ ine react̜ ii adverse și sunt folosite din ce în ce mai mult. In caz de insuficient̜ ă hepatică
fulminantă se indică transplantul hepatic.
108
1.4 Hemocromatoza
Definit̜ ie
Această boală se caracterizează prin acumulare de niveluri toxice de fier în celulele

diferitelor organe și t̜ esuturi, inclusiv ficatul. Hemocromatoza poate fi produsă de afectarea
genetică a homeostaziei fierului (hemocromatoză idiopatică) sau poate fi secundară unei alte
afect̜ iuni (transfuzii repetate, anemii hemolitice, boala hepatică alcoolică).
La examenul clinic putem întâlni hepatomegalie sau semne clinice de ciroză hepatică
compensată sau decompensată. Biologic putem avea creșteri ușoare de transaminaze sau ta-
blou biologic de ciroză. Alte semne clinice și de laborator sunt: diabetul zaharat, hipogo-
nadismul, hiperpigmentarea tegumentară, artropatia degenerativă.
Nivelul seric de feritină este de peste 500 ng/ml iar saturat̜ ia transferinei peste 55%. Re-
zonant̜ a magnetică nucleară poate cuantifica încărcarea cu fier a ficatului, dar această tehnică tre-
buie validată. Biopsia hepatică rămâne standardul de diagnostic în hemocromatoză, prin cuan-
tificarea indicelui hepatic al fierului. Testul genetic este important pentru confirmarea diagnos-
ticului de hemocromatoză idiopatică: detectarea mutat̜ iei C282Y de pe gena HFE sau
H63D.Tratament
Flebotomia este cea mai importantă metodă de tratament: o unitate la 1-2 săptămâni, până
când saturat̜ ia transferinei scade sub 45% iar feritina scade sub 50 ng/ml. Pacient̜ ii care nu
tolerează flebotomiile trebuie să facă tratament cu chelator de fier: desferoxamină.
Noțiuni de sinteză a cursului :

Bolile hepatice metabolice reprezintă o componentă semnificativă a hepatologiei, având
în vedere prevalența în populația generală și impactul social si medical subsecvent.
Bilanțul oricărei hepatopatii cronice trebuie să includă și evaluarea etiologiei metabolice
– consumul de alcool, medicamente, prezența dislipidemiilor, ceruloplasmina si cupruria,
feritina serică.
Stadializarea este de asemenea importantă. Criterii clinice, biologice și imagistice sunt în
majoritatea cazurilor suficiente, diagnosticul histopatologic fiind rezervat doar cazurilor
dubitative, deși reprezintă în sine gold-standardul de diagnostic.
Terapia depinde de etiologia și stadiul bolii. În cazul BHA întreruperea consumului de
alcool și corectarea malnutriției sunt deziderate general valabile. Formele severe de hepatită
etanolică beneficiază de tratament cu corticoizi eventual în asociere cu N-acetyl cisteină, dar
există contraindicaţii terapeutice iar rezultatele nu sunt deocamdată satisfăcătoare. Ficatul gras
non-alcoolic de asemenea beneficiază de măsurile igieno-dietetice, medicamentele ce inter-
feră cu metabolismul insulinei sau cu cel al lipidelor, iar hepato-protectoarele sau antioxi-
danții pot fi asociate, însă o terapie patogenică eficientă încă nu există. Boala Wilson benefi-
ciază de chelatori de cupru toată viața, iar hemocromatoza de chelatori de fier si flebotomii
repetate. Transplantul hepatic este evident o terapie de ultimă instanță, rezervată bolilor
hepatice metabolice cronice în stadiu terminal, și insuficiențelor hepatice acute fulminante (cu
comentariile particulare legate de această situaţie la alcoolici).
109
2. HEPATITE CRONICE VIRALE
2.1 Hepatita cronică cu virus B

Liana Gheorghe, Speranţa Iacob
1. Definiție. Istoric
Virusul hepatitic B (VHB) este unul dintre principalii agenți cauzali ai hepatitei cronice -
condiție clinico-patologică caracterizată prin inflamație hepatică (hepatită) cu durată de peste
6 luni de la expunerea sau diagnosticul inițial al infecției virale. Consecințele pe termen lung
ale hepatitei cronice sunt ciroza hepatică, insuficiența hepatică, hipertensiunea portală și
complicațiile acesteia (ascita, hemoragia digestivă, encefalopatia hepatică) și carcinomul
hepatocelular. Antigenul de suprafață al VHB (AgHBs) reprezintă markerul serologic de
diagnostic în hepatita cronică B; a fost descoperit în 1965 de către Blumberg în serul
aborigenilor australieni și denumit antigen Australia; în 1976 Blumberg și Alter au primit
Premiul Nobel pentru descoperirea agentului etiologic al hepatitei B.
2. Epidemiologie și istorie naturală
 Prevalență
Infecţia cu VHB reprezintă o importantă problemă de sănătate publică în lume prin preva-
lență și morbi-mortalitate. Aproximativ 2 miliarde de persoane (1/3 din populația globului)
prezintă markeri serologici de expunere la VHB (anticorpii anti-HBc), 350-400 de milioane
de persoane (aproximativ 5% din populația globului) prezintă infecție cronică cu VHB (carac-
terizată prin prezența antigenului HBs) și 686.000 de persoane decedează anual ca urmare a
consecințelor infecției cu VHB. Prevalența infecției cronice cu VHB cunoaște ample variații
regionale, fiind descrise arii geografice cu prevalență redusă (<2%) (Europa Occidentală,
Statele Unite, Australia și Noua Zeelandă), intermediară (2-7%) (regiunea Mediteraniană,
Europa de Est, Orientul Mijlociu, Asia Centrala, India, Singapore, Japonia, America Centrală
și de Sud) și crescută (≥8%) (China, Hong Kong, Africa sub-Sahariană). În ultimele 2 decenii,
prevalența a scăzut substanțial în unele țări hiperendemice (Taiwan, China, Hong Kong,) ca
urmare a creșterii nivelului socio-economic, introducerii programelor de vaccinare universală
anti-hepatită B și accesului la tratatmentul antiviral, în timp ce în unele țări hipoendemice din
Europa (Germania, Italia, Marea Britanie), prevalența a crescut ca urmare a valului de emi-
granți și refugiați din zone cu prevalență crescută. În România, prevalența globală a infecției
cu VHB estimată prin prezența AgHBs în ser în populația generală adultă este 4.4%, iar rata
de expunere estimată prin prezența anticorpilor anti-HBc este de 27%.
 Modalități de transmitere
VHB este întâlnit în sâgele, lichidul seminal, secreția cervico-vaginală, saliva și alte
fluide corporale ale persoanelor infectate. Infecția cu VHB se poate transmite vertical
(perinatal) de la mamă la nou-născut sau sugar (riscul este substanțial dacă viremia maternă
este peste 200.000 UI/ml) sau orizontal, pe cale: 1) sanguină, prin transfuzii de sânge sau
110
produse de sânge contaminate, hemodializă și grefe de organe sau țesuturi provenind de la
persoane infectate – (rută istorice în momentul actual), 2) percutanată sau permucosală, prin:
ace sau instrumentar medical contaminat (inclusiv reutilizarea intrumentarului de unică
folosință), administrare intravenoasă de droguri, înțepături/tăieturi accidentale cu instrumentar
medical contaminat în cazul personalului medical, acupunctură, tatuaje, body piercing etc.),
expunerea mucoaselor la fluide contaminate; 3) sexuală (sex neprotejat cu persoane infectate)
și 4) prin contact strâns interpersonal între membrii unei familii/comunități hiperendemice în
condiții de igienă precară (prin mici soluții de continuitate cutanate/mucosale și utilizarea în
comun a instrumentelor de uz personal: lame de ras, forfercuțe, periuțe de dinți etc.). Riscul
de transmitere a infecției cu VHB se corelează cu nivelul viremiei (ADN VHB) și prezența
antigenului HBe (AgHBe). VHB nu se transmite pe cale fecal-orală. Riscul dezvoltării
infecției cronice după expunerea la VHB este de peste 90% la nou-născuții din mame
infectate (infectați în primul an de viață), 25-50% la copiii sub 4-5 ani, 1-5% la persoanele
adulte imunocompetente și peste 50% în cazul adultilor imunodeprimați. Aproximativ 40%
dintre pacienții cu infecție cronică virală B vor dezvolta ciroză hepatică, insuficiență hepatică
și carcinom hepatocelular.
3. Virusologie și imunopatogeneză
 Organizarea virală
VHB este un ADN-virus hepatotrop aparținând familiei Hepadnaviridelor, al cărui prin-
cipal rezervor este specia umană. Particula virală completă (virionul sau particula Dane) este
alcătuită din: 1) genomul viral - un lanț ADN parţial dublu catenar circular relaxat conținând
aproximativ 3.200 de baze-perechi, care se replică prin intermediul unei ADN-polimeraze/
revers transcriptaze proprii, necesară atât pentru replicarea virală, cât și pentru translaţia
proteinelor virale; 2) nucleocapsida virală – proteină structurală de înveliș a genomului VHB
care nu este secretată în ser, cunoscută sub numele de antigen core al VHB (AgHBc) și 3)
proteina de înveliș sau antigenul de suprafață al VHB (AgHBs). Proteina de înveliș este
produsă în exces și întâlnită în circulație sub formă de particule sferice sau tubulare non-
infecțioase de aproximativ 22 nm (Figura 1a și b).
Figura 1: Alcătuirea virionului B (particula virală completă) (a); filamente şi sfere AgHBs (b)
111
Genomul VHB are o organizare compactă în 4 regiuni codante ce codifică 7 proteine:
gena S care codifică proteina de suprafață sau înveliș viral preS1/preS2/AgHBs) (glicopro-
teine de înveliș), gena C care codifică AgHBc (proteina capsidei virale sau antigenul core) și
AgHBe (dimer proteic secretat în ser), gena X care codifică 2 proteine X, cu rol de activatori
transcripționali pentru inițierea replicării virale, implicate in apariția carcinomului hepato-
celular asociat infecției viraleB și gena P care codifică ADN-polimeraza virală având și
activitate de revers transcriptază (Pol/RT VHB) (Figura 2).
Figura 2: Organizarea genomului VHB
 Ciclul de viaţă și replicarea VHB

Replicarea și asamblarea VHB au loc exclusiv în hepatocite, iar virionii rezultați sunt
eliberați prin mecanism non-citopatic. Intrarea VHB în hepatocite se realizează prin endo-
citoză la nivelul unui receptor specific – polipeptidul co-transportor sodiu-taurocolat (NTCP)
(Figura 3). După endocitoză, învelișul viral fuzionează cu membrana celulară eliberând în
citoplasmă nucleocapsida, iar aceasta transferă genomul viral în nucleu. În nucleul gazdei,
ADN-ul viral parțial dublu catenar circular relaxat (ADNcr) este transformat în ADN circular
covalent închis (ADNccc) (cu ajutorul polimerazele gazdei), ce formează o structură de
cromatină epizomală în nucleul hepatocitului infectat. ADNccc servește pentru transcripția
ARN mesager (ARNm) și translația diferitelor proteinele virale și asigură rezervorul perma-
nent pentru replicarea virală. ARNm pregenomic codifică proteina capsidei și polimeraza
virală și este revers transcris în ADNcr în interiorul capsidei virale. Nucleocapsidele virale
conținând ADNcr din citoplasmă sunt recirculate la nivelul nucleului pentru a asigura
rezervorul de ADNccc sau sunt asamblate cu AgHBs și secretate via reticul endoplasmatic
(Figura 3).
112
Figura 3: Ciclul de viaţă al VHB
 Variabilitatea genetică
Se descriu 9 genotipuri ale VHB (A-I) (caracterizate printr-o variabilitate a secvenţei nu-
cleotidice de peste 8%) și câteva sub-genotipuri. Genotipurile VHB au o distribuţie geografică
variată (genotipurile B și C sunt întâlnite în special în Asia, iar genotipul D în regiunea Medi-
teraneană și Europa de Est) și se asociază cu severitatea injuriei hepatice și răspunsul la tera-
pie; astfel, genotipurile C și D sunt asociate cu formele severe și rapid progresive de hepatită
cronică și cu riscul apariției cirozei și cancerului hepatic, în timp ce genotipurile A și B se
asociază cu o rată superioară de răspuns la tratamentul antiviral.
Ca urmare a lipsei de fidelitate a revers transcriptazei virale, la același individ infectat cu
VHB pot coexista specii virale distincte genetic numite quasispecii cu evoluție variată în
funcție de caracteristicile gazdei. VHB are capacitatea de a dezvolta „mutații” virale (escape
mutations) rezistente la răspunsului imun al gazdei sau la terapia antivirală. Două tipuri de
mutații sunt frecvent îmtâlnite în practică: mutațiile în regiunea precore/core promoter (in-
hibă sinteza AgHBe) și mutația YMDD (mutaţie în gena polimerazei virale, apărută sub pre-
siunea selectivă a unor analogi nucleotidici - lamivudina, emtricitabina, telbivudina, avînd ca
rezultat sinteza unei polimeraze virale rezistente la acţiunea acestor agenți antivirali). Muta-
țiile în regiunea precore/core promoter definesc hepatita cronică AgHBe negativă.
 Imunopatogeneza
VHB nu este citopatic. Injuria hepatică determinată de infecția VHB se datorează atacului
imunologic al gazdei asupra hepatocitelor infectate. Răspunsul imun celular antigen-specific
este mediat de limfocitele T citotoxice și direcționat împotriva AgHBc exprimat pe suprafața
hepatocitelor infectate. Răspunsul imun non-antigen specific mediat de citokinele locale și
sistemice (TNFα, interferonϒ) reprezintă o componentă patogenetică importantă în obținerea
clearence-ului viral. În infecția acută rezolvată, răspunsul imun înnăscut și adaptativ împotriva
113
VHB mediat de limfocitele T citotoxice este viguros și eficient și determină citoliza
hepatocitelor infectate și clearence-ului viral. Infecția cronică se caracterizează prin disfuncția
limfocitelor T antigen-specifice CD8 și CD4, având ca rezultat perpetuarea infecţiei.
4. Istoria naturală
Infecția cronică cu VHB este un proces dinamic rezultat din interacțiunea între replicarea
virală și răspunsul imun al gazdei. Nu toți subiecții cu infecție cronică virală B au hepatită
cronică; numai aproximativ 50% dintre indivizii cu infecție cronică vor dezvolta hepatită
cronică, iar 15-20% ciroză hepatică. Dintre pacienții cu ciroză compensată, în decurs de 5 ani
aproximativ 15% evoluează spre decompensare (ascită, icter, encefalopatie etc.), 15% dez-
voltă carcinom hepatocelular (HCC), iar 15% decedează ca urmare a complicațiilor bolii.
Se descriu 5 faze ale infecției cronice VHB pe baza markerilor de replicare virală (AgHBs,
AgHBe/antiHBe, ADN VHB) și activității bolii (inflamația, fibroza) evaluată biochimic (ALT) și
histologic sau non-invaziv (elastografie, biomarkeri) (Tabelul I). Nomenclatura actuală are
avantajul de a permite distincția între infecția cronică VHB (markeri de infecție cronică în
absența injuriei hepatice) și hepatita cronică VHB (markeri de infecție cronică în prezența in-
flamației sau/și fibrozei hepatice). Utilitatea ei constă în corelația cu prognosticul și decizia tera-
peutică (Tabelul I). În majoritatea cazurilor, este nevoie de determinari succesive ale markerilor
de replicare virală și activității bolii pentru corecta încadrare și decizia terapeutică individuală.
5. Histopatologie
Examenul histopatologic al fragmentului de biopsie hepatică reprezintă procedura standard

pentru evaluarea severităţii necroinflamaţiei și fibrozei – necesară pentru decizia de iniţiere a
terapiei antivirale. El este util, de asemenea, pentru diagnosticul diferenţial sau diagnosticul
asocierii altor posibile cauze de afectare hepatică (exemplu, ficatul gras non-alcoolic). Biopsia
hepatică nu este necesară la pacienţii cu tablou clinic și/sau modificări biologice și imagistice de
ciroză hepatică sau la pacienţii la care tratamentul antiviral este indicat indiferent de gradul de
activitate sau stadiul de fibroză hepatică. Deși biopsia hepatică este o procedură invazivă, riscul
complicaţiilor majore (hematom intrahepatic, hemoragie intraperitoneală, hemobilie, compli-
caţii biliare, pneumotorax) este redus (1-3%). Pentru a evalua cu acurateţe severitatea inflama-
ţiei și stadiul fibrozei, eșantionul hepatic trebuie să conţină minimum 4-6 spaţii porte.
Gradarea activităţii inflamatorii și stadializarea fibrozei se realizează prin intermediul
unor scoruri semicantitative rezultate din însumarea scorurilor pentru fiecare leziune histo-
logică semnificativă. Cel mai simplu și reproductibil dintre aceste scoruri, cu aplicabilitate
practică în decizia terapeutică, este scorul METAVIR.
Prezența hepatitei de interfață sau periportale (infiltrat inflamator limfo-plasmocitar în
spaţiul port și periportal asociat cu necroza/apoptoza hepatocitelor periportale) reprezintă
modificarea histologică caracteristică hepatitei cronice B (Figura 4). Leziunile pot fi minime
(localizate în spaţiul port), moderate sau severe. Prezenţa necroinflamaţiei focale intralo-
bulare se asociază cu severitatea și progresia leziunilor. Necroza confluentă pan-acinară sau
multi-acinară caracterizează formele severe și episoadele de exacerbare. Necroza “în punte”
(bridging necrosis) porto-portală sau porto-centrală asociată cu infiltrat inflamator și fibroză
variabilă periportală reprezintă un factor de prognostic asociat cu evoluţia către ciroză.
114
Tabelul I: Istoria naturală a infecţiei cronice VHB
Markeri/Faza Infecția cronica AgHBe Hepatita cronică AgHBe Infecția cronică AgHBe Hepatita cronică AgHBe Infecția cronică AgHBs
pozitivă pozitivă negativă negativă negativă
AgHBs Titru înalt Titru înalt/intermediar Titru redus Titru intermediar AgHBs negativ
Prezența anti-HBc cu/fără
anti-HBs
AgHBe Pozitiv Pozitiv Negativ Negativ Negativ
Prezența antiHBe Prezența antiHBe
ADN VHB Replicare crescută Replicare crescută Replicare redusă Replicare moderată/înaltă Absent
(>107 IU/ml) (104 - 107 IU/ml) (<2,000 IU/ml**) persistentă sau intermitentă ADNccc poate fi detectat
în ficat
ALT Persistent normală Crescută Normală Crescută Normală
(<40 UI/L)
Boala/injuria Absentă/minimă Necroinflamație moderată Necroinflamație Necroinflamație și fibroză Afectarea hepatică poate fi
hepatică sau severă absentă/minimă moderată/severă prezentă în stadii variate
Fibroza accelerată Fibroză absenta/ușoară dar este inactivă
Risc de progresie la Redus dar prezent Moderat/accelerat Redus Crescut Pierderea AgHBs în stadiu
ciroza hepatică sau pre-cirotic se asociază cu
HCC* un risc minim de progresie
la ciroză și HCC
La pacienții cu ciroză,
riscul HCC persistă și
impune screeningul regulat
pentru detecția HCC
Tratament Nu este indicat Indicat Nu este indicat Indicat Nu este indicat
Caracteristici Frecvent întâlnită la Majorittaea pacienților Pot progresa la hepatita Majoritatea pacienților au Imunosupresia poate
epidemiologice tineri, corelată cu infecția obțin seroconversia AgHBe cronică, cel mai frecvent infecție VHB mutant în determina reactivarea bolii
perinatală și supresia ADN VHB AgHBe negativă regiunea pre-core sau core
Contagiozitate crescută Unii pacienți nu obțin con- Dispariția/seroconversia promoter care nu produc
(risc înalt de transmitere) trolul replicării având o AgHBs este întâlnită la 1- AgHBe
evoluție prelungită 3% dintre pacienți anual (de Rata de remisiune spontană
(ani/decenii) către hepatita regulă la pacienți cu ADN este foarte redusă
cronică AgHBe negativă VHB < 1.000 UI/ml)
Vechea Faza de imunotoleranță Faza de clearence imun Faza de purtator inactiv Faza de reactivare sau Infecția VHB ocultă
nomenclatură sau Hepatita cronică hepatita cronică AgHBe
AgHBe pozitivă negativă
* HCC – hepatocarcinom
** Nivelul ADN VHB poate varia între 2,000 și 20,000 IU/ml, cu ALT normală (<40 UI/L), necroinflamație hepatică absentă/minimă și fibroză absentă/ușoară.
115
Figura 4: Spaţii porte moderat lărgite cu infiltrat limfocitar şi
hepatită de interfață (periportală) (HE40x)
(din colecţia Conf. Dr. Gabriel Becheanu, Dr. Mona Dumbravă)
Examenul histopatologic poate pune în evidenţă trăsături înalt sugestive pentru diagnos-
ticul etiologie virale B, de exemplu hepatocitele cu citoplasmă “în sticlă mată” (hepatocite a
căror citoplasmă apare granulară și eozinofilică la coloraţia uzuală hematoxilină-eozină
datorită conţinutului crescut de AgHBs) (Figura 5). Coloraţiile imunohistochimice pun în
evidenţă prezenţa AgHBs în citoplasmă sau la nivelul membranei hepatocitelor infectate;
AgHBc poate fi, de asemenea, evidenţiat în nucleul hepatocitelor infectate la pacienţii cu
replicare activă a VHB.
Figura 5: Hepatocite cu aspect de „sticlă mată” (HE200x)

(din colecţia Conf. Dr. Gabriel Becheanu, Dr. Mona Dumbravă)
116
6. Tablou clinic
Manifestările clinice ale hepatitei cronice VHB variază de la forme complet asimptomatice
sau pauci-simptomatice (caracterizate prin simptome ușoare, nespecifice: astenie fizică, durere
in hipocondrul drept cu caracter persistent sau intermitent) până la complicațiile cirozei (ascită,
hemoragie digestivă, encefalopatie etc.). În fazele replicative, simptomatologia poate mima
hepatita acută: fatigabilitate, stare subfebrilă, anorexie, greață, vărsături, icter. Examenul obiec-
tiv poate fi normal sau pot fi întâlnite semne ale bolii hepatice avansate: icter, eritem palmar,
angioame stelate, hepato-splenomegalie, ascită, encefalopatie. Aproximativ 20% dintre pacienți
prezintă manifestări extrahepatice (artralgii, crioglobulinemie mixtă esențială, vasculită,
glomerulonefrită, acrodermatită, poliarterită nodoasă) mediate de complexele imune circulante.
7. Evaluare inițială și diagnostic
Evaluarea inițială a subiecților cu infecție cronică cu VHB include:

1) istoricul (anamneza) și examenul fizic;
2) evaluarea activității și severității bolii (biologic, histologic, teste non-invazive);
3) markerii serologici și virusologici ai infecției virale B.
Anamneza și examenul clinic au ca scop identificarea factorilor de risc, istoricului

familial de infecție virală B, ciroză sau HCC, afecțiunilor asociate și manifestărilor clinice
indicând severitatea bolii și evoluția către ciroză (splenomegalie, icter, angioame stelate etc.).
Evaluarea activității bolii are ca scop identificarea pacienților care necesită tratament
antiviral. Creșterea transaminazelor (valori de 2-5 ori valoarea maximă a normalului, cu
ALT>AST) este, de regulă, singura modificare biochimică întâlnită; în puseele replicative,
valorile transaminazelor cresc de 10-50 de ori peste valoarea maximă a normalului.
Transaminazele pot fluctua între valori normale și crescute la determinari serice succesive.
Evaluarea severității bolii are ca scop identificarea pacienților cu ciroză hepatică și ini-
țierea screeningului pentru HCC. Valori anormale ale unor parametri ca bilirubina, albumina,
gama-glutamil transpeptidaza (GGT) fosfataza alcalină (FALC), timpul de protrombină/INR,
trombocitele serice pot fi întâlnite în evoluția către ciroza hepatică, iar creșterea alfa-feto-
proteinei sugerează dezvoltarea HCC. O examinare ecografică abdominală (ficat, splină, cir-
culație portală) este recomandată în cazul tuturor pacienților.
Testele non-invazive (elastografia, biomarkerii serici) sau biopsia hepatică (în cazurile
neconcludente) permit detecția cu acuratețe activității necroinflamatorii și fibrozei avansate.
Elastografia tranzitorie (Fibroscan, Echosens, Paris, Franţa) este o metodă bazată pe utilizarea
ultrasunetelor utilizată pentru cuantificarea fibrozei hepatice, valorile obţinute la Fibroscan
corelându-se cu scorul histologic METAVIR. Fibroza semnificativă (≥F2) corespunde unei
valori de 7,9 kPa, iar fibroza severă (F4) unei valori de 11,7 kPa. Biomarkerii serici pot fi
direcţi (acidul hialuronic, TIMP1, PIIIPN) și indirecţi (FibroActitest). Biomarkerii direcţi re-
prezintă componente ale matricei extracelulare și reflectă procesul de fibrogeneză hepatică, în
timp ce biomarkerii indirecţi detectează consecinţele injuriei hepatice prin analize de laborator
de rutină. FibroActitestul (Biopredictive, Paris, Franţa) este o formulă patentată care implică
mai multi parametri pe baza cărora se estimează indirect atât fibroza, cât și activitatea
117
inflamatorie; este cel mai utilizat test indirect, ale cărei rezultate se corelează, de asemenea, cu
scorul METAVIR.
Diagnosticul infecției cronice cu VHB este fundamentat pe detecția AgHBs la 6 luni de
la expunere/diagnosticul ințial; cuantificarea AgHBs este recomandată în cazul pacienților cu
infecție/hepatită AgHBe negativă (rol prognostic) și în vederea aprecierii răspunsului în cursul
terapiei cu interferon-α. Determinarea AgHBe și antiHBe este esențială pentru diagnosticul
fazei/formei de infecție/hepatită cronică cu VHB (AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă), iar
determinarea cantitativă a ADN VHB este esențială pentru diagnostic, stabilirea fazei
infecției, decizia terapeutică și monitorizarea răspunsului la tratament.
8. Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial al hepatitei cronice/cirozei hepatice VHB cu alte cauze de
hepatită cronică sau ciroză: virală, metabolică, genetică, autoimună sau alcoolică se realizează
pe baza anamnezei, factorilor de risc (metabolici, alcool etc.) markerilor serologici/ viruso-
logici, prezenței autoanticorpilor și/sau histologiei hepatice. O problemă particulară, în special
în aria nostră geografică, este reprezentată de co-infecția cu virus hepatitic D (VHD), respon-
sabilă de o formă severă și rapid progresivă de hepatită cronică și ciroza hepatică la pacienții
AgHBs pozitivi. De aceea, toți subiecții AgHBs pozitivi trebuie testați pentru infecția VHD
prin determinarea anticorpilor anti-VHD (IgG, IgM și totali).
9. Complicaţii
Complicaţiile hepatitei cronice cu VHB sunt ciroza hepatică și complicaţiile acesteia,

insuficienţa hepatică și carcinomul hepatocelular.
10. Tratament
 Scop și obiective
Pe termen lung, scopul terapiei antivirale este reprezentat de:
1) creșterea calității vieții și supraviețuirii pacienților infectați prin prevenirea progresiei
la ciroză și HCC;
2) prevenirea/tratamentul manifestărilor extraintestinale;
3) prevenirea transmiterii infecției.
Obiectivele intermediare, asociate cu efectul terapeutic imediat, sunt:

1) supresia susținută (în cazul tratamentului cu interferon) sau menținută (în cazul
tratamentului cu analogi nucleoz(t)idici) a replicării virale;
2) controlul/ameliorarea injuriei hepatice,
3) normalizarea transaminazelor,
4) seroconversia AgHBe și
5) dispariția AgHBs cu/fără apariția anti-HBs – acesta din urmă fiind considerat cel mai
bun marker al controlului imun susținut.
 Indicații terapeutice
Indicația terapeutică depinde de nivelul replicării virale, nivelul ALT și severitatea bolii
hepatice. Alți factori considerați în stabilirea indicației terapeutice sunt vârsta, riscul de trans-
118
mitere a infecției, istoricul familial de HCC sau ciroză și prezența manifestărilor extrain-
testinale. Astfel, tratamentul antiviral este indicat următoarelor categorii de pacienți:
- pacienții cu ciroză hepatică compensată sau decompensată și ADN VHB detectabil,
indiferent de nivelul viremiei și ALT;
- pacienții cu hepatită cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă caracterizată prin
ADN VHB>2.000 UI/ml, ALT peste valoarea maximă a normalului (~40 UI/L) și/sau
necroinflamație sau fibroză moderată sau severă;
- pacienții cu hepatită cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă cu ADN
VHB>20.000 UI/ml și ALT>2 ori valoarea maximă a normalului, indiferent de
severitatea leziunilor hepatice;
- pacienții cu infecție cronică AgHBe pozitivă cu replicare înaltă și vârsta peste
30-40 de ani pot fi tratați indiferent de nivelul ALT și/sau severitatea leziunilor hepatice
- pacienții cu infecție cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă și istoric familial
de ciroză sau HCC;
- pacienții cu infecție cronică AgHBe pozitivă sau AgHBe negativă și manifestări
extraintestinale.
Infecţia cronică cu VHB este o afecţiune dinamică. Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru
terapia antivirală la momentul evaluării iniţiale necesită monitorizare atentă și de lungă durată
deoarece pot deveni eligibili pentru tratament odată cu progresia bolii, creșterea replicării
virale sau apariţia altor agenţi/strategii terapeutice.
 Strategii și agenți terapeutici
În momentul actual există 2 opţiuni terapeutice majore în hepatita cronică B: tratamentul
cu Peginterferon (PegIFN) sau cu analogi nucleoz(t)idici (NUCs). Principalele avantaje și
dezavantaje ale acestor clase de agenţi terapeutici sunt prezentate în Tabelul II. Cele 2 clase
de agenţi terapeutici generează 2 strategii terapeutice distincte: 1) terapia cu durată finită cu
PegIFN având ca obiectiv obţinerea controlului imun susţinut fără terapie (definită ca ADN
VHB<2000 UI/ml, seroconversia AgHBe și transaminaze normale), posibil în aproximativ
30% din cazuri; 20-50% dintre acești pacienţi vor pierde AgHBs pe termen lung; 2) terapia pe
termen lung cu NUCs, având ca obiectiv supresia virală menţinută sub tratament (definită ca
ADN VHB nedetectabil) posibilă în 95% din cazuri; eliminarea AgHBs (obiectivul ideal) este
improbabilă în această strategie.
Tratamentul cu NUCs: eficacitate și impact pe termen lung
Tratamentul cu NUCs cu barieră înaltă de rezistenţă și activitate antivirală potentă,
entecavir (ETV) și tenofovir disoproxil (TDV), reprezintă recomandarea terapeutică de primă
linie în cazul pacienţilor cu hepatită cronică B, indiferent de stadiul și severitatea bolii
hepatice (Tabelul III). Datorită riscului rezistenţei virale sau potenţei antivirale reduse,
lamivudina, telbivudina și adefovirul nu sunt recomandate.
Administrarea de ETV și TDV pe termen lung determină răspuns virusologic (ADN
VHB<15 UI/ml) la 97-99% dintre pacienţi, remisiune biochimică (normalizarea transaminazelor)
universală și ameliorarea histologică la 75%; din păcate, rata eliminării AgHBs este foarte mică
(0,2-5,7%). Beneficiile pe termen lung ale răspunsului virusologic menţinut cu ETV și TDF
constau în regresia fibrozei și cirozei, prevenirea progresiei bolii și decompensării, re-
compensarea cirozei decompensate și creșterea supravieţuirii. HCC rămâne singura complicaţie
119
întâlnită la pacienţii cu remisiune virusologică menţinută sub NUCs; de aceea, monitorizarea pe
termen lung pentru riscul de HCC (ecografie abdominală la 6 luni) este esenţială pentru această
populaţie. Profilul de siguranţă al NUCs este excelent. Reacţiile adverse sunt rar întâlnite și
constau în miopatie, nefrotoxicitate, reducerea densităţii minerale osoase, neuropatie, pancreatită,
steatoză hepatică, lactacidoză. Pacienţii trataţi cu TDF care dezvoltă toxicitate tubulară renală sau
osteopenie/osteoporoză pot beneficia de tratamentul cu tenofovir alafenamide (TAF) - prodrog al
TDF, asociat cu un profil de siguranţă superior în ceea ce privește toxicitatea renală și osoasă.
Tabelul II: Principalele avantaje şi dezavantaje ale celor 2 strategii terapeutice în hepatita B
Avantaje Dezavantaje
PegIFNα Durata finită a terapiei (48 săpt) Administrare parenterală (injecţii subcutanate)
Absenţa rezistenţei virale Efect antiviral moderat
Durabilitatea răspunsului viral susţinut Tolerabilitate redusă, frecvente reacţii adverse
Complianţă redusă
Nu este indicat la pacienţii cu ciroză Reguli
de oprire precoce a terapiei (la 12/24 săpt)
Numeroase contraindicaţii (depresie, boala
decompensată etc.)
NUCs Administrare orală Dezvoltarea rezistenţei virale (lamivudină,
Efect antiviral potent telbivudină)
Tolerabilitate excelentă Toxicitate renală, osoasă (la TDF)
Minime reacţii adverse Durata indefinită a tratamentului
Indicaţii în toate formele de infecţie B, Rata redusă de sero-clearence a AgHBs
inclusiv în ciroza compensată şi
decompensată
Tabelul III: Selecţia agenţilor terapeutici în hepatita cronică B

Agent terapeutic Preferat Menţiuni
Prima linie (alegere) terapeutică
Entecavir (ETV) Da (excepţie pacienţii cu Eficacitate antivirală crescuta şi
rezistenţă la lamivudină) barieră înaltă pentru rezistenţă
Tenofovir dipivoxil fumarat Da Eficacitate antivirală crescuta şi
(TDF) barieră înaltă pentru rezistenţă
Tenofovir alafenamide Da Eficacitate antivirală crescuta şi
(TAF) barieră înaltă pentru rezistenţă
Dozele terapeutice mai mici,
profil de siguranţă superior
Preferat la pacienţii vârstnici, cu
toxicitate osoasă şi renală la TDF
Peg-interferon α (PegIFNα) Da Eficacitate antivirală inferioară
Contraindicat la pacienţii cu ciroză
Terapie antivirală secundară
(utilizată atunci când agenţii terapeutici de primă alegere nu sunt disponibili
Adefovir (ADV) Nu Barieră de rezistenţă scăzută,
potenţă antivirală redusă
Lamivudină (LAM) Nu Barieră de rezistenţă scăzută,
potenţă antivirală crescută
Telbivudină (TDF) Nu Barieră de rezistenţă scăzută
120
Tratamentul cu NUCs poate fi oprit în cazul pacienţilor AgHBe pozitivi după sero-
conversia AgHBe plus 12 luni de terapie de consolidare. În cazul pacienţilor AgHBe negativi,
tratamentul cu NUCs poate fi oprit numai după eliminarea AgHBs, rar întâlnită în terapia cu
NUCs (0.2-5.7%); practic, la acești pacienţi se recomandă terapie pe termen indefinit cu
NUCs datorită riscului crescut de recădere.
Tratamentul cu PegIFNα: eficacitate și efecte pe termen lung
PegIFNα este considerat tratament de prima linie la pacienţíi cu hepatită cronică AgHBe
pozitivă și AgHBe negativă. Principalele avantaje (durata finită a terapiei, absenţa rezistenţei
virale și eliminarea AgHBs în 4-12% din cazuri) și dezavantaje (reacţiile adverse, administra-
rea parenterală, contraindicaţii în variate co-morbidităţi: depresie, boli autoimune etc.) sunt
prezentate în Tabelul II. Nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută,
exacerbarea hepatitei cronice B sau ciroză hepatică datorită riscului de decompensare. Admi-
nistrat în doză de 180 µg subcutanat/săptămână timp de 48 săptămâni, determină răspuns viru-
sologic (ADN VHB<2.000 UI/ml) și serologic (seroconversia AgHBe) la 30% dintre pacienţi.
Eficacitatea este superioară la pacienţii cu ADN VHB<107 UI/ml, transaminaze <3 x nor-
malul, activitate histologică moderată, genotip viral A și B). Predicţia răspunsului la tratamen-
tul cu PegIFNα este posibilă prin monitorizarea scăderii viremiei și AgHBs la 12 și 24 de săp-
tămâni de tratament în funcţie de forma AGHBe positivă/negattică și genotipul viral. Regula
de oprire a terapiei se aplică pacienţilor fără un declin corespunzător al viremiei și AgHBs sub
tratament, datorită inutilităţii terapiei (absenţa răspunsului virusologic, serologic, histologic).
 Monitorizarea pacienţilor fără indicaţie terapeutică

Pacienţii care nu îndeplinesc criteriile de eligibilitate pentru tratament necesită
monitorizare periodică cu determinarea transaminazelor (la 3 luni), nivelului viremiei (la 6-12
luni) și severităţii fibrozei prin teste non-invazive (la 12 luni).
 Screening și profilaxie
Se recomandă ca screeningul pentru diagnosticul infecţiei virale B (determinarea
AgHBs) să fie aplicat grupurilor cu risc crescut de transmitere a infecţiei: persoanele care își
injectează droguri intravenos (PWID), persoanele cu comportament sexual cu risc (parteneri
multipli-necunoscuţi, sex neprotejat, homosexuali), pacienţii aflaţi în hemodializă cronică,
personalul medical, subiecţii instituţionalizaţi/încarceraţi, soţii-partenerii sexuali și membrii
familiilor pacienţilor AgHBs pozitivi, donatorii de sânge, oragane, ţesuturi și spermă, femeile
însărcinate și copiii nascuţi din mame AgHBs pozitive.
Profilaxia primară a infecţiei cu VHB este îndreptată către identificarea persoanelor cu
risc de transmitere a infecţiei, prin screening și măsuri adecvate de reducere a riscului. În
același scop este recomandată vaccinarea persoanelor din grupurile cu risc de dobândire a
infecţiei virale B (personalul medical, lucrătorii din siguranţa publică, PWID etc.). Vaccinarea
universală a nou-născuţilor reprezintă măsura cu cel mai mare impact asupra eliminării infec-
ţiei VHB și consecinţelor pe termen lung ale acesteia (ciroza și cancerul hepatic). Schema cu
3 doze vaccinale aplicate la 0-1-6 luni determină o imunizare eficientă la peste 95% dintre
nou-născuţii vaccinaţi și a fost implementată în numeroase ţări în care prevalenţa infecţiei
VHB este endemică.
121
Persoanele cu infecţie virală B cunoscută trebuie informate asupra potenţialului de trans-
mitere a infecţiei și măsurilor destinate evitării acesteia. Membrii familiilor vor fi testaţi și
vaccinaţi în cazul în care markerii serologici sunt negativi. Vaccinarea este recomandată fe-
meilor cu potenţial reproductiv. Sarcina nu reprezintă o contraindicaţie pentru vaccinarea anti-
hepatită B. Persoanele cu hepatită cronică B trebuie identificate și tratate pentru prevenirea
progresiei bolii și creșterea supravieţuirii; asociat, ele trebuie consiliate pentru menţinerea
unui stil de viaţă sănătos (dietă, activitate fizică) și evitarea altor cauze de injurie hepatică
(alcool, substanţe toxice, medicamente etc.).
Concluzii
Cu 350-400 de milioane de persoane cronic infectate, infecția cu VHB este o problemă de

sănătate publică la nivel mondial și o cauză majoră de insuficienţă hepatică acută, ciroză
hepatică și cancer hepatocelular (HCC). Se descriu 5 faze ale infecției cronice VHB pe baza
markerilor de replicare virală și activității bolii; ele fac distincția între infecția cronică VHB
(markeri de infecție cronică în absența injuriei hepatice) și hepatita cronică VHB (markeri de
infecție cronică în prezența inflamației sau/și fibrozei hepatice) și facilitează identificarea
pacienţilor eligibili pentru tratament. Diagnosticul cuprinde:
1) diagnosticul și caracterizarea infecţiei cronice cu VHB pe baza markerilor serologici și
virusologici,
2) evaluarea severităţii bolii (clinic, biochimic, histologic sau non-invaziv, prin
intermediul elastografiei sau biomarkerilor).
Agenţii terapeutici preferaţi pentru tratamentul hepatitei cronice B sunt 3 analogi
nucleoz(t)idici (NUCs) - entecavir, tenofovir dipivoxil fumarat, tenofovir alafenamide și
Peginterferonul α (PegIFNα) în 2 strategii terapeutice distincte:
1) terapia cu durată finită cu PegIFN având ca obiectiv obţinerea controlului imun
susţinut fără terapie și
2) terapia pe termen lung cu NUCs având ca obiectiv supresia virală menţinută sub
tratament.
Răspunsul virusologic susţinut sau menţinut se asociază cu prevenirea progresiei la ciroză
și decompensare, ameliorare histologică și reducerea riscului de apariţie a HCC. Pacienţii care
nu îndeplinesc criteriile de eligibilitate pentru tratament necesită monitorizare periodică datorită
caracterului dinamic al bolii (determinarea transaminazelor, ADN VHB, evaluarea fibrozei prin
teste non-invazive). Infecţia cu VHB poate fi prevenită prin vaccinare, screeningul, tratamentul
și măsuri specifice de reducere a riscului aplicate persoanelor din grupurile cu risc.
1. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines
on the management of hepatitis B chronic infection. J Hepatol 2017;67:370-398;
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021.
2. European Association for the Study of The Liver; Asociacion Latinoamerica para el
Estudio del Higado.. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for
evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264
122
3. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C. Epidemiology of hepatitis B virus infection
in general population in Romania: a nationwide survey. Eur J Gastroenterol Hepatol
2012; 25(1): 56-64. Doi: 10.1097
4. Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal management of hepatitis B virus
infection – EASL Special Conference. J Hepatol 2015;63:1238-1253
5. Li Y, Huang YS, Wang ZZ, Sun F, Zhan SY, et al. Systematic review with metaanalysis:
The diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in
patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:458-469
6. Lucifora J, Protzer U. Attacking hepatitis B virus cccDNA – the holy grail to hepatitis B
cure. J Hepatol 2016;64:S41-S48
7. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HLY,Chen CJ, et al. Asian-Pacific clinical
practice guideline on the managementof hepatitis B. Hepatol Int 2016;10:1-98
8. Schweitzer , Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Estimations of worldwide
prevalence of chronic hepatitis B virus infection; A systematic review of data published
between 1965 and 2013. Lancet 2015;386:1546-1555
9. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The
global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the global burden
disease study 2013; Lancet 2016;388:1081-1088
10. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH. AASLD
Guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261-283
11. Tong S, Revill P. Overview of hepatitis B viral replication and genetic variability. J
Hepatol 2016;64;S4-S16.
123
2.2. Hepatita cronică cu virus delta (D)
Liana Gheorghe
1. Definiţie. Istoric
Hepatita cronică delta este o afecţiune inflamatorie hepatică determinată de infecţia

cronică cu virus hepatitic D (VHD) - un virus ARN defectiv satelit (viroid-like) ce are nevoie
de funcţia helper a virusului hepatitic B (VHB) pentru a se transmite şi a deveni patogen.
Hepatita cronică delta este o formă severă şi progresivă de hepatită cronică, cu evoluţie rapidă
către ciroză hepatică, insuficiența hepatică, hipertensiune portală și complicațiile acesteia
(ascita, hemoragia digestivă, encefalopatia hepatică) și carcinom hepatocelular. VHD a fost
descoperit în 1977 de către Mario Rizzetto în serul pacienţilor AgHBs-pozitivi.
2. Epidemiologie
La nivel mondial se estimează că 15-20 de milioane de subiecţi AgHBs-pozitivi sunt

infectaţi cu VHD, ceea ce reprezintă 5% din populaţia AgHBs-pozitivă. Ariile hiperendemice
pentru infecţia VHD includ bazinul mediteranian, Orientul Mijlociu, Europa de Est (Albania,
Rusia, Republica Moldova, România), Asia Centrală, estul şi centrul Africii, bazinul
Amazonului, precum şi zone izolate în nordul Indiei, Okinawa şi insule din sudul Pacificului.
Până în 1985, a existat o prevalenţă crescută a infecţiei cu VHD în sudul Europei, cu un
pattern epidemiologic mixt caracterizat printr-o răspândire endemică în populaţia generală şi
epidemii în cadrul unor colectivităţi specifice (toxicomani, persoane instituţionalizate etc.).
Prevalenţa infectiei cu VHD a scăzut semnificativ în sudul Europei în ultimele două decenii
ca urmare a dezvoltării economice, ameliorarii condiţiilor generale de igienă, introducerii pe
scară largă a instrumentarului medical de unică folosinţă şi aplicării strategiilor naţionale de
vaccinare împotriva infecţiei VHB şi de control al infecţiei HIV. Considerată o afecţiune pe
cale de extincţie în Europa, hepatita delta redevine o importantă problemă de sănătate publică
în numeroase ţări europene (Italia, Spania, Franta, Germania, Marea Britanie), declinul
prevalenţei înregistrat la sfârşitul anilor ’90 fiind stopat de imigraţia din ariile hiperendemice.
În România infecţia cu VHD are caracter hiperendemic, fiind întâlnită la 23.14% din
subiectii AgHBs-pozitivi, dintre care 16.44% sunt ARN VHD pozitivi; în relaţie cu
severitatea afecţiunii hepatice, co-infectia delta afectează 37.9% din pacienţii cu hepatită
cronica AgHBs-pozitivă, 51.19% din pacienţii cu ciroză hepatică AgHBs-pozitivă, 56% din
pacienţii AgHBs-pozitivi aflaţi pe listele de aşteptare pentru transplantul hepatic şi 48.7% din
pacienţii AgHBs-pozitivi cu hepatocarcinom.
Transmiterea VHD se realizează în 2 posibile scenarii: 1) transmiterea simultană a
infecţiei cu VHB şi VHD (co-infecţie) sau 2) transmiterea infecţiei cu VHD la persoanele cu
infecţie VHB cunoscută (AgHBs-pozitive) (super-infecţie). Subiecţii imunizaţi natural sau
prin vaccinare împotriva VHB (anti-HBs pozitivi) nu sunt susceptibili la infecţia VHD. Rutele
de transmitere sunt comune cu cele pentru VHB: 1) ruta parenterală (prin administrarea de
droguri intravenoase, transfuzii de sânge sau preparate de sânge infectat, instrumentar medical
contaminat), 2) ruta transmucosală (prin contact sexual cu persoane infectate sau transmitere
interpersonală) și 3) ruta verticală (de la mamă la făt).
124
3. Taxonomie şi virusologie
VHD a fost descoperit în 1977 de către Mario Rizzetto în ţesutul hepatic şi serul
subiecţilor AgHBs-pozitivi, prin imunofluorescenţă. Este un virus ARN „defectiv”, dependent
de un ADN-virus (VHB) pentru asamblarea virionului şi transmiterea infecţiei, nu însă şi
pentru replicare, de aceea coexistă întotdeauna cu VHB în infecţia naturală. Prin proprietăţile
sale structurale şi funcţionale, VHD se aseamănă cu viroidele şi virusoidele plantelor. Datorită
proprietăţilor sale, acest agent subviral unic este încadrat taxonomic într-un gen distinct
(Deltavirus), familia Deltaviridae. Virionul VHD este o particulă sferică de 36 nm alcătuită
din acid ribonucleic (ARN VHD), înconjurat de o ribonucleoproteină structurală – antigenul
VHD (AgVHD), formând împreună nucleocapsida; AgHBs alcătuieşte învelişul lipoproteic
extern al acestei structuri (Figura 1).
VHD este un patogen unic în regnul animal, caracterizat prin 2 trăsături biologice
disticte: structura genomului (genom ARN circular, recunoscut probabil de ARN polimeraza
gazdei ca ADN propriu) şi replicarea virală (prin mecanismul rolling-circle).
Figura 1: Particula virală delta: nucleocapsida şi proteina de

înveliş (AgHBs) furnizată de VHB
Genomul viral (Figura 1) este alcătuit dintr-un lanţ ARN circular monocatenar cu polaritate
negativă de 1.7 kb. Aproximativ 70% din nucleotide sunt complementare, favorizând plierea
ARN-ului sub formă de bastonaş. Unele regiuni ale genomului VHD sunt înalt conservate
indiferent de genotip; între acestea se află gena ce codifică AgVHD şi regiunile autocatalitice de
clivaj genomic şi antigenomic. În nucleul hepatocitelor infectate se acumulează 3 tipuri ARN
VHD: ARN-ul genomic, ARN-ul antigenomic complementar şi ARN-ul mesager (ARNm) de 0,8
kb. Genomul VHD codifică o singură proteină structurală, AgVHD – produsul de transcripţie al
ARNm. Se descriu două izoforme ale AgVHD cu funcţii biologice diferite, ce diferă în lungime
prin 19 aminoacizi la nivelul extremităţii carboxi–terminale: proteina S (“mică”) (p24) (S-Ag
VHD) de 24 kDa, alcătuită dintr-un cadru deschis de citire (open reading frame sau ORF) de 195
de aminoacizi cu funcţie esenţială în procesul de replicare virală şi proteina L (“mare”) (p27) (L-
Ag VHD) de 27kDa, alcătuită din 214 aminoacizi, cu funcţie de inhibitor negativ al replicării
virale şi de promovare a asamblării ARN VHD în particule virale.
125
Replicarea VHD are loc exclusiv în parenchimul hepatic, prin strategia rolling circle,
caracteristică ARN-virionilor plantelor. Două trăsături biologice distinctive caracterizează
replicarea VHD: 1) utilizarea ARN-polimerazei gazdei pentru propria replicare şi 2)
activitatea enzimatică a unei părţi din structura ARN (ribozimi), implicată în procesul de
replicare virală. VHD nu posedă o ARN-polimerază proprie utilizând în procesul de replicare
ARN-polimeraza gazdei (Pol II). VHD are abilitatea particulară de a redirecţiona această
enzimă pentru transcripţia propriului genom ARN. După penetrarea AgHBs-mediată a VHD
în hepatocite, ribozimii VHD (părţi din structura ARN cu funcţie enzimatică) realizează
clivajul genomului ARN VHD circular producând o moleculă lineară. Replicarea genomului
ARN VHD este iniţiată la nivelul nucleului prin sinteza directă a ARN-ului antigenomic
complementar, utilizând tiparul ARN-ului viral, cu ajutorul ARN-polimerazei celulare II (Pol
II) şi în prezenţa S-AgVHD (p24). După replicare, ARN-ul genomic este încorporat în
particule virale şi eliberat din hepatocit. Acest proces se realizează în prezenţa L-AgVHD şi
AgHBs. Procesul de izoprenilare al celor 19 aminoacizi de la extremitatea C-terminală a
L-AgVHD este esenţial pentru asamblarea particulelor virale.
Ca toate virusurile ARN, VHD se caracterizează printr-o ampla heterogenitate genetică. Se
descriu 8 genotipuri, cu o variabilitate genomică de până la 38% dintre care 3 genotipuri
majore, corelate cu evoluţia şi prognosticul infecţiei VHD. Genotipul I este larg răspândit pe
glob, predomină în sudul Europei (mixtură Ia şi Ib), Statele Unite (Ib) şi Asia (Ia) şi determină o
hepatită agresivă, cu evoluţie la ciroză hepatică şi carcinom hepatocelular; genotipul II a fost
izolat în arii restrânse din Asia de Sud-Est şi Europa (Rusia, regiunea Samara) şi se asociază cu
o evoluţie mai puţin agresivă a infecţiei VHD, iar genotipul III determină hepatite fulminante în
nordul Americii de Sud (bazinul Amazonului), în asociere cu genotipul F al VHB.
4. Patogeneza
VHD are acţiune citopatică directă asupra celulelor infectate (observată în infecţia
acută). În acelaşi timp, VHD determină injurie hepatică indirectă imun-mediată, ce pre-
domină în infecţia cronică; necroinflamaţia imun-mediată este severă şi nespecifică.
5. Histopatologie
Nu există trăsături histologice distinctive care să diferenţieze hepatita delta de alte forme
de hepatită cronică virală; totuşi, severitatea leziunilor necro-inflamatorii comparativ cu alte
forme de hepatită virală, poate fi considerată o trăsătură particulară a hepatitei delta. Modifi-
cările histologice constau în necroză hepatocelulară masivă, inflamaţie marcată periportală şi
lobulară, leziuni de ciroză hepatică activă micro- şi macronodulară. Imunohistochimia poate
pune în evidenţă prezenţa AgHDV în nucleii şi citoplasma hepatocitelor infectate.
6. Istorie naturală
Hepatita cu VHD este cea mai severă formă de hepatită virală. Infecţia acută cu VHD
determină frecvent forme severe sau fulminante de hepatită acută virală, cu o mortalitate de
aproximativ 5%. Hepatita cronică cu VHD are o istorie naturală rapid progresivă, ducând la
ciroză hepatică în peste 2/3 din cazuri în 1-2 decade (cu aproximativ un deceniu mai devreme
decat monoinfectia virală B). Infecţia mixtă VHB-VHD creşte riscul de apariţie a
126
carcinomului hepatocelular, riscul decompensării şi mortalitatea comparativ cu ciroza
hepatică prin monoinfecţie virală B. În aproximativ 10% din cazuri infecţia cronică cu VHD
are un caracter stabil, non-progresiv.
7. Tablou clinic
 Infecţia acută cu VHD

Coinfecţia VHB-VHD determină o hepatită acută severă, icterică, cu creşterea importantă
a transaminazelor şi prezenţa markerilor caracteristici ambelor virusuri. Frecvent poate fi
remarcată o evoluţie bifazică a infecţiei, cu două episoade distincte de creştere a transamina-
zelor la interval de câteva săptămâni, corelate cu replicarea VHB, respectiv VHD. Markerii
care demonstrează infecţia acută VHB sunt AgHBs şi anticorpii anti-HBc IgM în titru crescut;
uneori, IgM anti-VHD se dezvoltă cu întârziere, fiind necesară retestarea la câteva săptămâni
de la momentul infecţiei. IgG anti-VHD apar tardiv. ARN VHD poate fi detectat în ser pre-
coce în cursul infecţiei acute. În 90% din cazuri, co-infectia VHB-VHD se vindecă spontan
(dispariţia ARN VHD şi IgM anti-VHD); IgG anti-VHD pot persista luni sau ani de zile după
rezoluţia infecţiei. Evoluţia către infecţia cronică se caracterizează prin persistenţa AgHBs şi a
anticorpilor anti-VHD IgM şi IgG.
Superinfecţia VHD determină, de regulă, un episod de hepatită acută severă/fulminantă,
asociat cu insuficienţă hepatică, la purtătorii sănătoşi de AgHBs sau în cazul pacienţilor cu he-
patită cronică VHB preexistentă. Tabloul clinic şi histologic al superinfecţiei este nespecific.
Diagnosticul se realizează prin detecţia precoce a AgVHD şi ARN VHD în ser, urmate de
creşterea promptă şi viguroasă a IgM şi IgG anti-VHD, în prezenţa AgHBs şi în absenţa IgM
anti-HBc (Figura 2).
Figura 2: Evoluţia tipică a markerilor serologici si virusologici in infecţia VHD

A. Coinfecţie simultană VHB și VHD; B. Superinfecţia VHD la pacienţii AgHBs pozitivi, cu
evoluţie autolimitată; C. Superinfecţia VHD la pacienţii AgHBs pozitivi, cu replicare virală
persistentă
127
 Hepatita cronică VHD
Manifestările clinice în hepatita cronică delta variază considerabil, de la forme asimpto-

matice, descoperite incidental în urma unor teste hepatice alterate sau manifestări clinice
nespecifice (astenie fizică, anorexie, dureri/disconfort în hipocondul drept) până la manifestări
datorate complicaţiilor cirozei hepatice şi hipertensiunii portale: icter sclero-tegumentar, ascită,
hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică. În mod caracteristic, pacienţii cu infecţie mixtă B
plus D prezintă transaminaze persistent crescute, ce tind sa scadă sau să se normalizeze în ciroza
hepatică avansată. Majoritatea pacienţilor sunt anti-HBe pozitivi şi au un nivel minim sau
nedetectabil al ADN VHB. Hepatita cronica VHD trebuie întotdeauna suspicionată la pacienții
AgHBs pozitivi cu boală hepatică activă şi ADN VHB nedetectabil/cu replicare redusă.
8. Diagnostic
Diagnosticul serologic al infecţiei VHD este fundamentat pe detecţia anticorpilor anti-

VHD. Infecţia VHD trebuie suspicionată în următoarele cazuri: 1) pacienţii cu infecţie acută
VHB şi factori de risc pentru coinfecţia VHD, 2) pacienţii AgHBs-pozitivi din zonele
endemice pentru infecţia VHD, 3) pacienţii cu forme severe sau prelungite de hepatită acută şi
4) pacienţii cu infecţie cronică VHB şi reactivare histologică/biochimică. Ig M anti-VHD
reprezintă primul marker serologic asociat cu infecţia acută VHD. El persistă, la titru crescut,
în infecţia cronică şi se corelează cu nivelul replicării virale şi severitatea injuriei hepatice.
Scăderea titrului sau negativarea IgM anti-VHD (spontan sau terapeutic) sugerează rezoluţia
infecţiei. IgG anti-VHD apar la câteva săptămâni de la infecţia acută, titrul lor creşte în paralel
cu progresia infecţiei şi rămâne la valori crescute în cursul infecţiei cronice. IgG anti-VHD nu
oferă imunitate protectoare. Persistenţa IgM anti-VHD sau IgG anti-VHD la titru>1000 se
corelează cu replicarea activă a VHD. Diagnosticul diferenţial între coinfecţia şi superin-
fecţia VHD se realizează prin evidenţierea prezenţei, respectiv absenţei IgM anti-HBc în ser.
Detecţia ARN VHD se realizează prin tehnici moleculare nestandardizate; este utilă
pentru 1) obiectivarea precoce a replicării VHD în infecţia acută, 2) demonstrarea replicării
virale în infecţia cronică, 3) demonstrarea eradicării infecţiei VHD în urma terapiei şi 4)
evaluarea replicării VHD post-transplant.
Determinarea serică a AgVHD nu are valoare; majoritatea pacienţilor imunocompetenţi
au titruri crescute de anticorpi anti-VHD ce blochează AgVHD în complexe imune, astfel
încât acesta este nedetectabil la EIA sau RIA. Detecţia imunohistochimică a AgVHD în ţesu-
tul hepatic este considerată standardul diagnosticului de persistenţă a infecţiei VHD; din pă-
cate, ea are valoare limitată datorită procentului mare de reacţii fals negative ca o consecinţă a
diminuării numărului de hepatocite ce prezintă AgVHD pe măsura progresiei afecţiunii
hepatice.
9. Profilaxie şi tratament
Datorită relației unice cu VHB, profilaxia infecţiei VHB asigură şi profilaxia infecţiei
VHD. Implementarea programelor de vaccinare anti-hepatită B este o metodă eficientă de
profilaxie concomitentă a infecţiei VHD; succesul acestei strategii este deja dovedit prin
scăderea dramatică a incidenţei infecţiei VHD în sudul Europei (Italia, Spania) în anii ’80-’90,
după introducerea vaccinării anti-hepatita B. Nu există forme specifice de profilaxie a
128
superinfecţiei VHD la subiecţii AgHBs-pozitivi, altele decât măsurile generale de profilaxie
ale infecţiilor cu transmitere parenterală; măsurile generale de igienă, măsurile de prevenire a
infecţiilor nosocomiale şi prevenirea expunerii sexuale sunt singurele recomandate.
Spre deosebire de majoritatea virusurilor, ce codifică enzimele cheie necesare în procesul
de replicare, VHD nu posedă aparent această proprietate. Singura activitate enzimatică a VHD
se află la nivelul ribozimilor şi constă în autoclivajul moleculei ARN circulare covalente
închise, cu producerea unei molecule lineare; restul enzimelor implicate în replicare şi pro-
cesarea proteinelor virale sunt enzime ale celulei gazdă. Aceasta proprietate unică face ca
VHD să fie dificil de eradicat, majoritatea ţintelor terapeutice potenţiale fiind reprezentate de
proteinele gazdei.
Deoarece hepatita delta este rezultatul dublei infecţii VHB şi VHD, scopul ideal al
terapiei antivirale este eradicarea ambelor infecţii. În practică, acest deziderat echivalează cu
dispariția (clearence-ul) AgHBs. Răspunsul virusologic sustinut (ARN VHD nedetectabil la
6-12 luni dupa tratament) nu este considerat un „surogat” al eradicării VHD, deoarece, în
condiţiile persistenţei AgHBs, VHD are capacitate de reactivare.
Infecţia concomitentă cu un virus ADN şi unul ARN, face ca strategia terapeutică să fie
dificilă, majoritatea tratamentelor actuale fiind ineficiente sau cu o eficienţă limitată. Analogii
nucleoz(t)idici utilizaţi pentru tratamentul VHB sau a altor ARN virusuri (VHC) (entecavir,
tenofovir, lamivudina, adefovir, ribavirina) în monoterapie sau în combinaţie cu interferonul,
nu s-au dovedit eficienţi. Singurul agent terapeutic recomandat pentru tratamentul hepatitei
delta este interferonul α (convenţional şi peginterferon). Mecanismul de acţiune al α-
interferonului asupra VHD este neelucidat dar absenţa activităţii anti-VHD in vitro şi
patogeneza imun-mediată a injuriei hepatice, conduc la concluzia că efectul este datorat
activităţiii imunomodulatoare.
Tratamentul cu (Peg)IFNα se asociază cu răspuns biochimic, virusologic şi histologic
(ameliorarea necroinflamaţiei hepatice, reducerea expresiei AgVHD în ţesutul hepatic şi
regresia fibrozei). Replicarea ARN VHD persistă la majoritatea pacienţilor trataţi, în ciuda
normalizării aminotransferazelor; numai aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu interferon
devin ARN VHD negativi, iar dispariţia AgHBs este excepţional întâlnită. Eradicarea infecţiei
VHB-VHD este sugerată de scăderea progresivă a titrului IgM anti-VHD, dispariţia ARN
VHD şi seroconversia AgHBs la anti-HBs.
Studiile cu PegIFNα2b, pe un număr redus de pacienţi, timp de 48-72 de săptămâni, s-au
asociat cu rate de raspuns virusologic susţinut de 21-43%. În Hep Net International Hepatitis
D Intervention Trial (HIDIT-1), administrarea de PegIFNα2a cu/fără adefovir a dus la rate
similare de răspuns virusologic susținut (25%) după 48 de săptămâni de tratament. În studiul
HIDIT-2, asocierea PegIFNα şi tenofovir timp de 96 de săptămâni s-a asociat cu rate de recă-
dere virusologică de 44% comparativ cu 40% în grupul ce a primit monoterapie cu PegIFNα.
Predictorii posibili ai răspunsului terapeutic nu sunt încă bine caracterizaţi. Nivelul redus
al AgHBs şi ARN VHD și transaminazele crescute la iniţierea terapiei se asociază cu răs-
punsul viral susţinut. În timpul terapiei, scăderea ARN VHD este considerată cel mai bun
predictor al răspunsului terapeutic. Durata terapiei cu PegIFNα la pacienţii cu hepatită delta
este de minimum un an şi poate fi prelungită timp de 3-5 ani în cazul responderilor. Oprirea
tratamentului cu PegIFNα la un pacient cu răspuns terapeutic este o decizie dificilă. Deși
negativarea ARN VHD este considerată ţinta terapeutică curentă în studii şi în practica
129
clinică, ea nu reflectă răspunsul viral susţinut şi reactivarea hepatitei delta poate să apară
oricând după oprirea tratamentului. Tratamentul antiviral poate fi întrerupt fără risc de
reactivare numai după disparitţia AgHBs.
Noi tratamente sunt evaluate în ultimii ani în practica clinică, având ca „ţintă” variate
etape cheie din ciclul replicativ al VHD: inhibitori ai intrării VHD în celulă (Myrcludex B),
polimeri ai acizilor nucleici (REP2055 şi REP2139-Ca), inhibitori ai etapei asamblare-
prenilare virală (lonafarnib). Dintre acestea, lonafarnib administrat oral a condus la scăderea
ARN VHD cu 2.4 şi respectiv 3.2 log la 4 şi 8 săptămâni; 60% dintre pacienţi au fost ARN
VHD negativi la 24 de săptămâni, iar 60-78% dintre pacienţî au avut transaminaze normale
după 24 de săptămâni. Interferonul lambda, cu receptori predominent exprimaţi la nivelul
hepatocitelor, ar putea reprezenta o alternativă atractivă pentru interferonul alpha, un studiu
clinic pe această temă fiind încă în curs de desfăşurare.
Concluzii
La nivel mondial se estimează că 15-20 de milioane de subiecţi AgHBs-pozitivi sunt co-

infectaţi cu VHD (5% din populaţia AgHBs-pozitivă). Principalele rute de transmitere a
infectiei VHD sunt expunerea parenterală, trans-mucosală şi verticală. VHD (genul
Deltavirus, familia Deltaviridae) este un ARN-virus defectiv circular covalent închis care are
nevoie de funcţia helper a VHB pentru completarea ciclului celular şi propagarea infecţiei.
Două trasaturi biologice distinctive caracterizează replicarea VHD: 1) transcripţia prin
intermediul ARN polimerazei gazdei şi 2) capacitatea autocatalitică specifică, realizata de
ribozimi (structuri specifice VHD avand atat rol enzimatic, cât şi rol de înmagazinare a
informaţiei genetice). Infecţia VHD poate fi dobândită prin 1) coinfecţie (dobândirea
simultană a infecţiei VHB şi VHD) şi 2) superinfecţie (dobândirea VHD de către un pacient
AgHBs pozitiv). Hepatita acută cu VHD determină o formă severă/fulminantă de hepatită
acută virală, cu mortalitate de aproximativ 5%. Infecţia cronică cu VHD este severă şi rapid
progresivă şi determină ciroză hepatică în peste 2/3 din cazuri, cu aproximativ un deceniu mai
rapid decât monoinfecţia VHB. Infecţia cu VHD este nu numai cea mai rară şi severă formă
de hepatită virală la om, ci şi cea mai rezistentă la terapia antivirală cunoscută. Tratamentul cu
PegIFNα timp de minimum 12 luni după normalizarea aminotransferazelor, este recomandat
momentan ca tratament standard în hepatita cronică delta. Durata terapiei extinsă la 48-72 de
săptămâni se asociază cu raspunsul virusologic susţinut în aproximativ 25-31% din cazuri.
130
2.3 Hepatita cronică cu virus C
1. Definiție. Istoric
Hepatita cronică cu virus hepatitic C (VHC) este o afecţiune hepatică caracterizată prin
persistenţă inflamaţiei cronice timp de minimum 6 luni după expunerea la VHC. Pe termen
lung, aproximativ 50% dintre pacienţii cu hepatită cronică C vor dezvolta ciroză hepatică,
insuficiență hepatică, hipertensiune portală și complicațiile acesteia (ascită, hemoragie diges-
tivă, encefalopatie hepatică), iar 1-5% vor dezvolta anual carcinom hepatocelular (HCC).
Agentul etiologic al „hepatitei non-A non-B” a fost descoperit în 1989 de către Choo, iar
diagnosticul serologic a devenit posibil începând cu 1990. VHC este un virus ARN hepatotrop
aparţinând familiei Flaviviridelor. Într-o perioadă scurtă de timp, de aproximativ 25 de ani, de
la descoperirea sa, progresele în domeniul replicării virale şi patogenezei infecţiei virale C au
făcut posibilă dezvoltarea unor regimuri terapeutice cu eficacitate de 95-100% în eradicarea
infecţiei, deschizând drumul unei strategii globale de eliminare a infecţiei cu VHC.
2. Epidemiologie
Infecţia cu VHC reprezintă o importantă problemă de sănătate publică globală. Se estimează

că VHC afectează 180 de milioane de persoane la nivel mondial (2,5-3% din populaţia globului),
14-17 milioane de persoane în Europa (aproximativ 2% din populaţia adultă) şi peste 550.000 de
persoane în România în acest moment (2.7% din populaţia adultă, prevalenţă calculată pe baza
proiecţiei temporale a datelor epidemiologice dintr-un studiu populaţional desfăşurat în 2008).
VHC determină 70% din hepatitele cronice, 45% din cirozele hepatice, 70% din cazurile de HCC
şi 40-50% din indicaţiile de transplant hepatic în lume. Circa 350.000-500.000 de persoane
decedează anual ca urmare a consecinţelor tardive ale infecţiei cu VHC.
Prevalenţa globală a infecţiei virale C este cuprinsă între 0,1 şi 22%, cu o medie de 3%.
Seroprevalența (prezenţa anticorpilor anti-VHC) în populaţia generală este redusă (<2,5%) în
Statele Unite şi Europa Occidentală, intermediară (2,5-5%) în Europa de Est, bazinul medi-
teranian şi Orientul Mijlociu şi mare (>5%) în anumite arii din Africa (Egipt, cu o pevalenţă
medie a infecţiei virale C de 22%, ce atinge în anumite comunităţi rurale 50%), Orientul
Mijlociu (Iran, Pakistan) şi regiunea Asia-Pacific (China, Indonezia).
Într-un studiu populaţional din 2008, seroprevalenţa infectiei VHC în populaţia generală
adultă din Romania a fost de 3,23%; prevalenţa este crescută în special în grupul de vârstă
45-75 de ani şi la sexul feminin (expus avorturilor ilegale în perioada comunistă). În
România, infecţia VHC reprezintă principala cauză a hepatitelor cronice virale (64%), cirozei
hepatice (59%) şi o indicaţie frecventă de transplant hepatic (aproximativ 1/3 din indicaţii).
Infecţia cu VHC poate fi transmisă pe cale parenterală, transmucosală şi verticală. Mă-
surile eficiente de prevenire a răspândirii infecţiei pe cale parenterală au făcut ca dobândirea
infecţiei prin transfuzii de sânge/produse de sânge contaminat sau expunere nosocomială să
reprezinte în zilele noastre o rută accidentală. Transmiterea prin administrare de droguri in-
travenoase, tatuaje, body piercing reprezintă actualmente principala rută parenterală,
responsabilă de aproximativ 80% din infecţiile acute. Transmiterea transmucosală este res-
ponsabilă dobândirea infecţiei pe cale sexuală (la persoanele cu comportament sexual cu risc
131
crescut: homosexuali, sex neprotejat cu parteneri multipli sau necunoscuţi). Transmiterea
sexuală a hepatitei C este rar întâlnită comparativ cu VHB sau HIV. Transmiterea verticală
materno-fetală este responsabilă de un numar redus de cazuri de infecţie VHC. În general,
riscul transmiterii infecţiei VHC este semnificativ mai mic decât în cazul virusului hepatitic B
(VHB) sau HIV (VHB>HIV>VHC). Riscul de transmitere a infecţiei VHC prin înţepătura cu
ace contaminate variază între 1 la 50 şi 1 la 200.
În România, majoritatea persoanelor infectate cu VHC au dobândit infecţia prin transfuzii de
sânge sau produse de sânge înainte de 1993 sau prin expunerea la proceduri medicale cu instru-
mentar contaminat în anii ‘80. Recent, dobândirea infecţiei VHC prin administrarea intravenoasă
de droguri şi practici sexuale cu risc este în creştere, în special în rândul persoanelor tinere.
3. Istoria naturală
Istoria naturală a infecţiei cu VHC variază de la eradicarea spontană, la progresia către

ciroza hepatică şi HCC (Figura 1). Hepatita acută cu VHC este asimptomatică în aproximatix
80% din cazuri şi, de aceea, rareori diagnosticată. Rezolvarea spontană a infecţiei acute se
produce în 15-30% din cazuri în 4-6 luni, mai frecvent la tineri, la sexul feminin, în formele
icterice şi în prezenţa genotipului IL28B C/C.
După expunerea la VHC, 60-85% din persoanele infectate dezvoltă infecţie cronică. Aceasta
este lent progresivă şi asimptomatică, cu apariţia cirozei hepatice la 10-24% dintre pacienţi după
20 de ani de infecţie cronică. Pacienţii cu ciroză hepatică C prezintă un risc anual de decompen-
sare (ascită, hemoragie variceală, icter, encefalopatie hepatică) de 3-5%, un risc de dezvoltare a
HCC de 1-5%/an şi un risc de mortalitate de 2%/an (Figura 1). Supravieţuirea pacienţilor cu
ciroză decompensată la 1 şi 5 ani este de 82%, respectiv 51%. Recurenţa infecţiei virale C post-
transplant hepatic este universală în cazul pacienţilor viremici la momentul transplantului, iar evo-
luţia este accelerată, cu apariţia cirozei la 5 ani post-transplant la 20% dintre pacienţi (Figura 1).
Hepatita acută VHC
15-30% 70-85%
Infecţie rezolvată (vindecată) Infecţie cronică
85%
Hepatită cronică
10-24% în 20 ani
Ciroză
3-5%/an 1-5%/an
Boala hepatică terminală HCC
Hepatită recurentă Transplant hepatic Deces

post-transplant
universală la pacienţii viremici la transplant
Figura 1: Istoria naturală a infecţiei VHC
132
Factorii de risc asociaţi cu progresia accelerată a fibrozei sunt sexul masculin, vârsta
înaintată la momentul infecţiei, steatoza asociată, co-infecţia VHB sau HIV, prezenţa unor co-
morbidităţi (diabet zafharat etc.), factori genetici, consumul excesiv de alcool, nivelul persis-
tent crescut al transaminazelor.
4. Virusologie
Caracteristici virusologice
VHC este un ARN virus hepatotrop aparţinând familiei Flaviviridelor, genul Hepacivirus.
Particula virală este alcătuită din genomul ARN, nucleocapsida şi proteina de înveliş (Figura
2). Genomul VHC este alcătuit dintr-un lanţ ARN monocatenar pozitiv alcătuit din
aproximativ 10 000 de nucleotide (9.6-kb) ce conţine o singură unitate codantă şi două regiuni
non-codante la extremităţile 5’ şi 3’ (Figura 2). Ordinea genelor codificând proteinele
structurale şi non-structurale la nivelul unităţii deschise codante este (NH2)- C-E1-E2-p7-
NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B -(COOH) (Figura 2). Regiunea codantă codifică o
poliproteină alcătuită din aproximativ 3011-3033 de aminoacizi, clivată ulterior de către
proteazele virale şi celulare în 10 proteine cu variate funcţii în replicarea şi asamblarea VHC.
Proteinele structurale virale sunt reprezentate de proteina c (core) (de miez viral sau
nucleocapsida) şi glicoproteinele de înveliş E1 şi E2. Regiunea amino-terminală a proteinei
E2 poartă denumirea de regiune hipervariabilă (HVR1 si HVR2) şi se caracterizează printr-o
variabilitate aminoacidică semnificativă între diferite genotipuri şi quasispecii. HVR1 este
implicată în imunopatogeneza şi persistenţa infecţiei VHC. Proteinele non-structurale NS2-
NS5 au funcţie de proteaze, helicaze şi polimeraze ARN-dependente, fiind implicate în
clivajul enzimatic al poliproteinei precursoare şi procesul de replicare virală. Ele reprezintă
ţintele majore pentru dezvoltarea agenţilor cu acţiune antivirală directă. Regiunile non-
codante 5’şi 3’ UTR (untranslated region) au funcţii critice în initierea procesului de replicare
şi translaţie a proteinelor virale (regiunea non-codantă 5’ conţine situsul de intrare
ribozomală IRES) (Figura 2).
Figura 2: Genomul VHC: gene structurale şi non-structurale
133
Mecanismul replicării VHC
Ciclul replicativ viral este iniţiat de legarea VHC de membrana hepatocitară. VHC pă-
trunde în hepatocit printr-un proces de endocitoză receptor-mediată, iniţiat de cuplarea glico-
proteinelor virale E2 şi E1 de un receptor hepatocitar specific. După fuziunea învelişului viral
cu membrana hepatocitară, nucleocapsida virală este eliberată în citoplasmă şi este iniţiat pro-
cesul translaţie a genomului viral prin intermediul unităţii non-codante IRES. Lanţul ARN po-
zitiv serveşte ca ARN mesager pentru sinteza unui lanţ ARN intermediar cu polaritate negativă
prin acţiunea ARN-polimerazei virale ARN-dependentă; acesta, la rândul lui, va servi ca tipar
pentru sinteza lanţului pozitiv, încorporat ulterior în nucleocapsida virală. VHC se replică prin
intermediul unei ARN-polimeraze ARN-dependente codificată de regiunea NS5B, cu rată de
replicare crescută şi fidelitate redusă, ceea ce generează o populaţie virală variabilă („quasi-
specii”) la indivizii infectaţi. După translaţie, proteinele virale sunt procesate cu ajutorul pro-
teazelor celulare. Proteina de miez viral (core) formează împreună cu genomul ARN nucleocap-
sida virală, iar proteinele de înveliş (envelope) E1 şi E2, glicozilate la nivelul complexului
Golgi, învelesc ulterior nucleocapsida, realizând asamblarea particulei virale. După clivaj, ma-
joritatea proteinelor non-structurale, asociate cu o serie de factori celulari, formează complexul
de iniţiere a replicării virale, implicat în iniţierea sintezei lanţului ARN negativ intermediar.
Heterogenitatea genetică a VHC

Pe baza diferenţelor în secvenţa nucleotidică se descriu 6 genotipuri majore ale VHC (cu
omologie structurală de aproximativ 95%, desemnate cu cifre de la 1 la 6), variate subtipuri în
cadrul aceluiaşi genotip (peste 100 de subtipuri, având omologie structurală de aproximativ
80%, desemnate cu litere mici în cadrul fiecărui genotip) şi numeroase quasispecii la acelaşi
individ (rezultate din substituţii nucleotidice apărute prin erori de replicare în populaţia virală
ce infectează acelaşi individ).
Genotipurile VHC au o distribuţie geografică specifică, fiind implicate în epidemiologia
infecţiei VHC şi răspunsul la terapia antivirală. Genotipurile 1, 2 şi 3 au o distribuţie globală.
Genotipul 1 este cel mai frecvent întâlnit (40-80%), subtipurile 1a şi 1b fiind întâlnite în
proporţie egală în Statele Unite (35% fiecare), în timp ce în Europa, Turcia, Japonia şi Taiwan
predomină subtipul 1b. În România, genotipul 1b este responsabil de 99% din infecţiile cu
VHC. Genotipul 2 este, de asemenea, frecvent (10-40%) şi larg răspândit (Europa, America
de Nord, Japonia, Australia). Genotipul 3 este întâlnit la tineri, în India, Pakistan, Australia,
Europa vestică, genotipul 4 în Egipt şi Orientul Mijlociu, genotipul 5 în Africa de Sud, iar
genotipul 6 în Asia de Sud-Est. Din punct de vedere al răspunsului terapeutic, genotipul 1 se
asociază cu cele mai mari rate de răspuns virusologic la terapia antivirală, în timp ce genotipul
3 rămâne una dintre categoriile dificil-de-tratat ale infecţiei cronice cu VHC.
5. Patogeneza injuriei hepatice

VHC este un virus non-citopatic. Injuria hepatică determinată de VHC este consecinţa
răspunsului imun al gazdei (imun-mediată). Răspunsul imun la infecţia VHC are o com-
ponentă nespecifică (răspunsul imun înnăscut non-antigen specific) şi o componentă VHC-
specifică ce cuprinde răspunsul imun adaptativ (celular şi umoral).
Răspunsul imun înnăscut (eliberarea de interferon α/β, activitatea celulelor NK) are un
determinism genetic important şi o influenţă minoră asupra evoluţiei infecţiei. Prin meca-
134
nisme specifice, proteinele virale structurale (core, E2) şi non-structurale (NS3/4A, NS5A)
inhibă mai multe componente ale răspunsul imun înnăscut: 1) calea de semnalizare a IFN tip I
α/β (core, NS3/4A, NS5A, IL-8), 2) activitatea NK (glicoproteina E2), 3) populaţia si activi-
tatea celulelor cu functie de procesare şi prezentare antigenică (IL-10 şi TGFβ eliberate de
limfocitele NK).
Răspunsul imun adaptativ celular joaca un rol critic în istoria naturală a infecției VHC.
Limfocitele T helper (Th) CD4+ recunosc proteinele virale procesate şi exprimate pe mem-
brana celulară în conjuncţie cu moleculele HLA clasa a II-a, iniţiind o suită de evenimente ce
determină liza hepatocitelor infectate: eliberarea de citokine cu activitate directă antivirală
(IL-2, interferon  şi TNFα), stimularea limfocitelor CD8+ (citotoxice) şi a celulelor NK.
VHC induce o serie de mecanisme care compromit răspunsul imun adaptativ (întârzierea răs-
punsului imun adaptativ, apariţia şi selecţionarea unor quasispecii şi mutante virale, disfuncţia
efectorie a limfocitelor T) determinând un clearence viral ineficient şi favorizând persistenţa
infecţiei. Factorii care se corelează cu clearence-ul spontan eficient al infecţiei VHC sunt
intensitatea şi profilul citokinelor şi dezvoltarea unui răspuns imun celular multispecific anti-
VHC precoce, viguros şi persistent. În contrast, infecţia cronică este întâlnită la subiecţii cu
răspuns imun celular slab, restrâns şi cu durată limitată
Răspunsul imun umoral anti-VHC (având ca expresie prezenţa anticorpilor anti-VHC) nu
are caracter protector. Anticorpii anti-VHC reprezintă suportul diagnosticului serologic al
infecţiei VHC. Stimularea cronică a răspunsului imun umoral se asociază cu manifestările
extrahepatice ale infecţiei VHC (crioglobulinemia mixtă esenţială, lichenul plan, sindromul
Sjögren, vitiligo, porfiria cutanea tarda).
Efectul direct citopatic al VHC are un rol limitat în injuria hepatică la persoanele
imunocompetente dar poate deveni predominant în cazul pacienţilor imunosuprimaţi (post-
transplant). În aceste cazuri, examenul histopatologic relevă colestază intracelulară şi fibroză
pericelulară marcată, asociate cu minimă inflamaţie (hepatita fibrozantă colestatică).
Figura 3: Ciclul de viaţă al VHC.

După intratea în celulă şi eliberarea
genomului (uncoating) au loc 3
procese principale: translaţia, repli-
carea şi asamblarea noilor virioni.
135
6. Histopatologie
Examenul histopatologic permite evaluarea activitatii necroinflamatorii şi fibrozei, apre-

cierea prognosticului, decizia terapeutică şi diagnosticul diferenţial cu alte afecţiuni. Activita-
tea necroinflamatorie şi fibroza sunt cuantificate prin intermediul unor scoruri semicantitative:
scorul Knodell, Ishak sau METAVIR (cel mai simplu, validat şi reproductibil).
Modificările histologice întâlnite în hepatitele cronice virale sunt similare, indiferent de
etiologie şi constau în prezenţa hepatitei periportale sau de interfaţă. Trăsăturile histologice
asociate cu etiologia VHC includ leziunile de ducte biliare, prezenţa agregatelor şi foliculilor
limfoizi în spaţiul port şi steatoza macro- şi microveziculară (Figura 4a şi 4b). Prezenţa ex-
cesivă a fierului în ţesutul hepatic este frecvent întâlnită la pacienţii cu hepatită cronică VHC.
Figura 4 a, b: Hepatita cronică C: hepatită de interfaţă. agregate limfoide

(din colecţia Conf. Univ. Dr. Gabriel Becheanu, Dr. Mona Dumbravă)
În prezent, utilizarea biopsiei hepatice în hepatita C tinde să fie restrânsă datorită carac-
terului invaziv, limitelor metodei (eroarea de eşantion, variabilitatea inter- şi intraobservator)
şi dezvoltării tehnicilor non-invazive (elastografie, biomarkeri) de evaluare a fibrozei. Mai
mult, în condiţiile în care diagnosticul hepatitei cronice C este fundamentat pe teste sero-
logice/virusologice, iar tratamentul antiviral este recomandat tuturor pacienţilor cu infecţie
cronică C şi viremie pozitivă, examenul histopatologic a devenit inutil.
7. Tablou clinic
Nu există manifestări clinice specifice infecţiei VHC. Aproximativ 90% din pacienţii cu
hepatită cronică C sunt asimptomatici, iar examenul obiectiv este normal. Durerea în hipo-
condrul drept (hepatalgii), cu caracter moderat şi intermitent, mai accentuată în a doua parte a
zilei este relativ frecvent întâlnită (aproximativ 50% din cazuri). Manifestările extrahepatice
sunt prezente la 40-75% dintre pacienţi; cele mai frecvente sunt nespecifice şi constau în
astenie, greaţă, anorexie, disconfort abdominal, artralgii, mialgii, prurit, depresie, dificultăţi de
memorie şi concentrare. Aproximativ 2-5% din pacienţii cu infecţie cronică C prezintă mani-
festari extrahepatice specifice induse de complexele imune circulante: purpură (1.5%), vasculită
sistemică (1%), lichen plan (1%), sindrom sicca (1%), fenomen Raynaud (1%), porfiria cutanea
tarda (0.2%). Intensitatea simptomelor nu se corelează cu severitatea bolii hepatice.
136
8. Diagnostic
Majoritatea subiecţilor infectaţi cu VHC sunt asimptomatici sau prezintă simptome

uşoare, nespecifice, motiv pentru care rămân nediagnosticaţi până în stadii avansate de boală
hepatică. Diagnosticul se realizează, de regulă, incidental, prin detecţia unor teste hepatice
anormale (transaminaze crescute) sau a anticorpilor anti-VHC.
Diagnosticul infecţiei VHC se poate realiza 1) în cadrul screeningului pentru hepatita C
sau prin 2) evaluarea pacienţilor cu semne/simptome sugestive pentru o afecţiune cronică he-
patică (astenie fizică, dureri în hipocondrul drept, manifestări extrahepatice) sau cu teste
hepatice anomale (transaminaze crescute)
Aproximativ 70% din pacienții cu hepatită cronică C prezintă transaminaze crescute (de
regulă ALT<2xN), în timp ce 30% au transaminaze persistent/intermitent normale. NU există
o corelaţie între nivelul transaminazelor şi gradul injuriei hepatice.
Diagnosticul hepatitei cronice C este fundamentat pe 1) teste serologice (indică expu-
nerea la VHC), 2) teste moleculare pentru detecţia ARN VHC si genotiparea virală şi 3)
examen histopatologic (de regulă, prin puncţie biopsie hepatică) sau teste non-invazive (elas-
tografie, biomarkeri) pentru evaluarea fibrozei.
1) Teste serologice
Detecţia anticorpilor anti-VHC reprezintă testul serologic de primă linie pentru diagnosticul
infecţiei cu VHC. Anticorpii anti-VHC indică expunerea la VHC, dar nu confirmă infecţia ac-
tivă. Anticorpii anti-VHC persistă indefinit după eradicarea spontană sau terapeutică a infecţiei.
Testele comerciale imun-enzimatice (EIA) de generaţia a 3-a utilizate în prezent detectează
o mixtură de anticorpi anti-VHC îndreptaţi împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale
structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-structurale (NS3, NS5). Ele au o acurateţe de
diagnostic de peste 95% în cazul persoanelor adulte imunocompetente. Testul fals-negativ este
întâlnit la pacienţii imunodeprimaţi, aflaţi în hemodializă cronică sau cu hepatită acută VHC. În
aceste cazuri, detecţia infecţiei VHC se realizează prin determinarea ARN VHC.
2) Teste virusologice
Toţi pacienţii anti-VHC pozitivi necesită determinarea ARN VHC în ser prin tehnici mo-
leculare sensibile în scopul confirmării infecţiei cronice. Tehnologia de polimerizare în lanţ
(PCR) bazată pe revers-transcripţia ARN VHC, amplificarea şi cuantificarea copiilor ADN
utilizand primeri ai unor secvente nucleotidice virale, reprezintă tehnica cu cea mai mare
acuratete pentru cuantificarea ARN VHC. În tehnica real-time PCR (rt-PCR), cuantificarea
virală are loc în timpul reacţiei de amplificare. Aproximativ 90-95% din valorile ARN VHC
la pacienţii imunocompetenţi sunt cuprinse între 5x104 şi 5x106 UI/ml; rareori, în cazul pa-
cienţilor imunodeprimaţi (pacienţii transplantaţi sau coinfectaţi cu HIV), sunt întâlnite valori
cuprinse între 5x107 şi 5x108 UI/ml. Majoritatea laboratoarelor utilizează în prezent tehnici
ultrasensibile rt-PCR, cu limita inferioara 10-15 UI/ml
Determinarea genotipului VHC se realizează prin tehnici moleculare specifice. Parametrii
virusologici (încărcătura virală, genotipul) nu se corelează cu severitatea injuriei hepatice, dar
constituie factori determinanţi în selecţia regimului terapeutic.
137
3) Evaluarea fibrozei prin examen histopatologic sau teste non-invazive
Evaluarea severităţii bolii anterior terapiei antivirale are ca scop 1) selecţia regimului
terapeutic (combinaţie, durată), 2) evaluarea prognosticului şi probabilităţii de răspuns la
tratatment şi 3) monitorizarea pacienţilor post-tratament. Evaluarea severităţii bolii hepatice
se poate realiza invaziv (biopsie hepatică) sau non-invaziv (prin utilizarea metodelor elasto-
grafice sau biomarkerilor). Datorită limitelor de diagnostic şi caracterului invaziv (disconfort,
complicaţii), în momentul actual utilitatea biopsiei hepatice este restrânsă la diagnosticul
diferenţial sau evidenţierea altor cauze de injurie hepatică (co-infecţia VHB, sindrom meta-
bolic, boala alcoolică hepatică, hepatita autoimună).
Metodele non-invazive pentru evaluarea fibrozei hepatice sunt din ce în ce mai frecvent
utilizate în practică în ultimii 5-10 ani. Testele biologice, de la cele mai simple (APRI, FIB-4) la
cele complexe (FibroActitest sau Fibromax) au o acurateţe înaltă pentru identificarea pacienţilor
cu fibroză avansată F3-F4 METAVIR (cut-off 0.73-0.74) sau ciroză (F4 METAVIR) (cut-off
0.75-1.00). Metodele elastografice, bazate pe utilizarea tehnologiei ultrasonografice, permit
evaluarea fibrozei cu acurateţe de 80-95%; elastografia tranzitorie (FibroScan®, Echosens,
Paris) este metoda cea mai larg utilizată şi validată. Valorile cut-off corespunzătoare fibrozei
semnificative sau avansate sunt 7 kPa pentru F2, 9.5 kPa pentru F3 şi 12 kPa pentru F4. Alte
metode elastografice ultrasonografice ca Shear Wave Elastography (SWE) (VTQ and Elast PQ)
sau 2D-SWE sau elastografia RMN sunt utilizate cu succes pentru evaluarea fibrozei hepatice.
Combinaţia dintre eleastografie şi biomarkeri îmbunătăţeşte acurateţea testelor non-invazive în
situaţiile neconcludente şi limitează utilitatea biopsiei hepatice.
9. Screening și profilaxie
Screeningul infecţiei VHC in populaţia generală nu este recomandat. Testarea anti-VHC
se recomandă în cazul subiecţilor cu factori de risc pentru infecţia VHC (transfuzii, expunere
nosocomială înainte de 1990, utilizatorii de droguri intravenoase, practici sexuale cu risc
crescut, personalul medical, persoane instituţionalizate, pacienţii în hemodializă cronică, etc.)
Toţi pacienţii anti-VHC pozitivi sunt consideraţi surse potenţiale de transmitere a infecţiei
VHC. Până în acest moment nu există un vaccin anti-hepatită C În absenţa profilaxiei spe-
cifice prin imunizare anti-VHC, respectarea unor măsuri generale destinate prevenirii răspân-
dirii infecţiei este esenţială: interzicerea prelevării de sânge, organe, ţesuturi sau lichide
biologice (sperma etc.) de la persoane infectate, modificarea practicilor sexuale, măsuri gene-
rale de igienă, măsuri destinate prevenirii infecţiei nosocomiale, controlul comportamentului
persoanelor dependente de droguri cu administrare intravenoasă, protectia plagilor persoane-
lor infectate. Pacienţii cu hepatită cronică VHC sunt sfătuiţi să evite alţi factori ce determină
sau agravează injuria hepatică (alcool, obezitatea, suprainfecţia cu VHB sau VHA – profilaxie
prin vaccinare anti-hepatită B/A).
Riscul transmiterii materno-fetale în cazul mamelor ARN VHC pozitive este de aproxi-
mativ 5%; riscul creşte în cazul mamelor cu viremii inalte şi co-infecţie HIV/VHC. Alăptarea
nu este considerată o sursă de răspândire a infecţiei VHC.
138
10. Tratament
Scopul şi obiectivele terapiei

Pe termen lung, scopul terapiei antivirale este: 1) prevenirea progresiei la ciroză și HCC,
2) prevenirea complicaţiilor extrahepatice, 3) reducerea mortalităţii generale şi de cauză
hepatică şi 4) prevenirea răspândirii infecţiei virale C. Obiectivul imediat al terapiei este
eradicarea infecţiei cu VHC prin obţinerea răspunsului viral susţinut (RVS) definit ca ARN
VHC nedetectabil în sânge prin metode sensibile (cu limita de detecţie≤15 IU/ml) la
12 săptămâni de la oprirea terapiei. Pacienţii care obţin RVS, menţin ARN VHC nedetectabil
pe termen nedefinit în peste 99% din cazuri.
Indicaţii şi contraindicaţii
Toţi pacienţii cu infecţie cronică virală C şi viremie detectabilă necesită terapia antivirală,
indiferent de stadiul fibrozei, stadiul compensat/decompensat al bolii hepatice, nivelul viremiei,
experienţa terapeutică anterioară etc. Nu există contraindicaţii absolute ale terapiei cu agenţi
antivirali cu acţiune directă (DAA); tratamentul nu este recomandat pacienţilor cu speranţă de
viaţă limitată ca urmare a unor afecţiuni extrahepatice care nu pot fi ameliorate prin eradicarea
VHC. Deşi unele categorii de pacienţi au nevoie de tratament imediat (pacienţii cu ciroză
hepatică compensată/decompensată, manifestări extrahepatice ale infecţiei VHC, hepatită C
recurentă post-transplant, co-morbidităţi care cresc riscul de progresie, risc crescut de de trans-
mitere a infecţiei), tratamentul nu trebuie temporizat sau refuzat în cazul pacienţilor care au cel
mai mare beneficiu în urma eradicării (tineri, fibroza uşoară, femei care doresc să procreeze).
Regimuri terapeutice actuale
Începând din 2014, regimurile terapeutice destinate tratamentului hepatitei cronice C sunt
regimuri interferon-free care combină diferite antivirale cu acţiune directă (DAA). Acestea au
fost dezvoltate “ţintit” împotriva proteinelor non-structurale ale VHC şi se clasifică în
inhibitori ai proteazei NS3/4A, inhibitori ai complexului de replicare NS5A şi inhibitori ai
polimerazei virale NS5B. Tratamentul cu DAA a revoluţionat terapia infecţiei cronice cu
VHC, determinând rate de RVS de 90-100% inclusiv la pacienţii anterior consideraţi dificil-
de-tratat (pacienţi cu fibroză avansată/ciroză, genotip 1, viremii mari, eşec terapeutic anterior,
transplantaţi, co-infecţia HIV, sindrom metabolic, Afro-Americani etc.), o durată scurtă (12-
24 de săptămâni), un profil de siguranţă superior, contraindicaţii limitate, simplitate în
administrare, tolerabiliate şi aderenţă crescută la tratament.
Regimurile IFN-free recomandate pacienţilor cu hepatită cronică VHC în 2018 sunt
prezentate în Tabelul 1. Ele constau în 5 regimuri terapeutice convenţionale (conţinând prima
generaţie de inhibitori de protează şi inhibitori ai complexului 5A şi inhibitorul polimerazei
virale 5B- Sofosbuvir), care şi-au dovedit deja eficacitatea în practica curentă şi 2 regimuri
terapeutice noi (conţinând a doua generaţie de inhibitori de protează şi inhibitori ai
complexului 5A şi inhibitorul polimerazei virale 5B – Sofosbuvir).
Eficacitatea acestor regimuri este remarcabilă şi relativ similară, cu rate de RVS de peste
95%, atât în studiile clinice, cât şi în practica curentă (unde întâlnim mult mai frecvent
pacienţi vârstnici, cu boală hepatică avansată şi complicaţii ale hipertensiunii portale, cu co-
morbidităţi şi co-medicaţii variate, expuşi riscului interacţiunilor medicamentoase etc.) şi la
toate categoriile de pacienţi, inclusiv aceia consideraţi dificil-de-tratat. În era tratamentului
139
antiviral IFN-free, grupul pacienţilor dificil-de-tratat/vindecat se rezumă la pacienţii cu ciroză
decompensată, pacienţii infectaţi cu VHC genotip 3, pacienţii cu insuficienţă renală cronică,
pacienţii cu eşec anterior la DAAs.
Tabelul I: Regimurile terapeutice IFN-free aprobate pentru tratamentul hepatitei cronice C în 2018
Regim Prezentare Posologie
Sofosbuvir/Ledipasvir Tableta conţine 400 mg Sofosbuvir şi 90 mg O tabletă pe zi, dimineaţa
Ledipasvir
Sofosbuvir/Velpatasvir Tableta conţine 400 mg Sofosbuvir şi 100 mg O tabletă pe zi, dimineaţa
Velpatasvir
ritonavir/Paritaprevir/ Tableta conţine 50 mg ritonavir, 75 mg 2 tablete pe zi, dimineaţa
Ombitasvir plus Dasabuvir Paritaprevir şi 12,5 mg Ombitasvir
Tableta conţine 250 mg Dasabuvir O tabletă x 2 pe zi,
dimineaţa şi seara
Grazoprevir/Elbasvir Tableta conţine 100 mg Grazoprevir şi 50 mg O tabletă pe zi, dimineaţa
Elbasvir
Daclatasvir plus Tablete conţinând 60 mg Daclatasvir şi tablete Câte o tabletă pe zi
Sofosbuvir conţinând 400 mg Sofosbuvir (dimineaţa)
Noua generaţie de inhibitori de protează NS3/4A şi inhibitori ai complexului de replicare NS5A
(2nd generation)(Next Gen)
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Tablete conţinând 400 mg Sofosbuvir, 100 mg O tabletă pe zi, dimineaţa
Voxilaprevir Velpatasvir şi 100 mg Voxilaprevir
Glecaprevir/Pibrentasvir Tableta conţine 100 mg Glecaprevir şi 40 mg O tabletă pe zi, dimineaţa
Pibrentasvir
Ribavirina* Capsule ce conţin 200 sau 500 mg de Ribavirină 2 capsule dimineaţa şi 3
capsule seara la greutate
<75 kg
3 capsule dimineaţa şi 3
capsule seara la G≥75 kg
*Se administrează doar în asociere cu regimurile de mai sus la pacienţii dificil de tratat (genotip 1a, ciroză, eşec anterior la DAA)
Regimurile IFN-free se caracterizează prin durată scurtă şi simplitate în administrare şi

monitorizare, ceea ce este de natură să crească aderenţa pacienţilor la terapie. Reacţiile
adverse sunt blânde şi rar întâlnite (fatigabilitate, cefalee, greaţă, hiperbilirubinemie, prurit) şi
determină întreruperea prematură a terapiei la mai puţin de 5% dintre pacienţi, iar contra-
indicaţiile sunt limitate (toate regimurile care conţin inhibitori de protează sunt contraindicate
în ciroza decompensată; toate regimurile care conţin sofosbuvir sunt contraindicate în insu-
ficienţa renală severă stadiul 4 şi 5, cu scăderea eGFR<29 mL/min/1,73m2). Interacţiunile
medicamentoase reprezintă cea mai importantă problemă în managementul pacienţilor trataţi
cu DAAs; majoritatea DAAs nu se administrează concomitent cu antiretrovirale, Omeprazol,
Rifampicina, contraceptive tip etinil-estradiol, statine (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin),
amiodaronă, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, antifungice, macrolide, sunătoare etc.
Toate interacţiunile medicamentoase cunoscute ale DAAs pot fi găsite pe site-ul Universităţii
Liverpool (Liverpool HEP iChart; www.hep-druginteractions.org).
Ribavirina este inclusă în regimurile terapeutice pentru grupe definite de pacienţi (geno-
tipul 1a, pacienţii cu eşec terapeutic anterior, ciroza decompensată etc.) în doză de 1.000 mg
la pacienţii cu greutate < 75 kg şi 1.200 mg la pacienţii cu greutate ≥ 75 kg, în două prize.
Efectele adverse constau în rash, anemie hemolitică, tuse; managementul acestora se
realizează prin reducerea dozelor.
140
Tratamentul IFN-free actual este individualizat (combinaţii recomandate, doze, durată,
asociere cu Ribavirina) în raport cu prezenţa cirozei, stadiul compensat sau decompensat al
afecţiunii hepatice, genotipul VHC, experienţa terapeutică anterioară şi populaţii speciale
(pacienţii transplantaţi, insuficienţă renală cronică, manifestări extrahepatice imun-mediate,
hemoglobinopatii, co-infecţia HIV sau VHB, utilizatorii de droguri intravenoase în tratament
de substitutie cronică). Astfel, regimurile IFN-free recomandate pacienţilor cu hepatită C
genotip 1-6 cu ciroză compensată sau fără ciroză sunt prezentate în Tabelul II.
Tabelul II: Regimul antiviral recomandat în raport cu genotipul şi prezenţa cirozei compensate
Genotip VHC Regim Durata (sapt)
Absenţa cirozei Ciroza compensată
GT1 GLE/PIB 8 12
GZR/EBR SOF/LED 12 (1b)-16 (1a) 12 (1b)-16 (1a)
SOF/VEL 8 sau 12 12
r/PTV/OBV plus DSV 12 12
SOF/DCV 8-12 12
12 12
GT 2 & GT3 GLE/PIB 8 12
SOF/VEL 12 12
SOF/DCV 12 12
GT 4 GLE/PIB 8 12
SOF/VEL 12 12
GZR/EBR 12 (1b)-16 (1a) 12 (1b)-16 (1a)
SOF/LED 12 12
r/PTV/OBV 12 12
SOF/DCV 12 12
GT 5 & GT 6 GLE/PIB 8 12
SOF/LED SOF/VEL 12 12
12 12
Pacienţii cu ciroza decompensată (pacienţii în stadiul Child B sau C, precum şi pacienţii

cu complicaţii asociate cu hipertensiunea portală sau insuficienţa hepatică) reprezintă o
categorie ce dificil-de-tratat datorită riscului de complicaţii şi deces asociat cu stadiul avansat
al bolii; de aceea se recomandă ca managementul lor să se realizeze în centre cu experienţă în
îngrijirea acestui tip de pacienţi, de preferat în centre de transplant hepatic. Se consideră că
pacienţii cu un MELD sub 18-20 pot fi trataţi antiviral înainte de transplant, în timp ce pa-
cienţii cu un scor MELD mai mare de 20 este preferabil să fie trataţi antiviral după transplant
şi atingerea unei condiţii hepatice stabile. Opţiunile terapeutice în cazul pacienţilor cu ciroză
decompensată sunt limitate la regimurile bazate pe combinaţía dintre inhibitorul polimerazei
NS5B (Sofosbuvir) şi un inhibitor NS5A (SOF/LED, SOF/VEL, SOF/DCV) plus Ribavirină
12 săptămâni sau fără Ribavirină 24 de săptămâni. Regimurile terapeutice care conţin inhi-
bitori de protează NS3/4A sunt contraindicate în ciroza decompensată, inclusiv regimurile
terapeutice noi, cu inhibitori de protează de generaţia a doua, SOF/VEL/VOX şi GLE/PIB.
Eficacitatea tratatmentului antiviral în ciroza decompensată este limitată, RVS fiind cuprins
între 60-85%. Ribavirina este iniţiată în doze mici (600 mg/zi) care pot fi crescute progresiv
în funcţie de toleranţă.
141
Majoritatea regimurilor cu DAAs actuale şi de viitor sunt regimuri pangenotipice co-
formulate într-o singură tabletă administrată zilnic timp de 8-12 săptămâni cu rate de
eficacitate (RVS) de 95-100% pentru toate categoriile de pacienţi cu infecţie VHC.
Monitorizarea post-RVS
După obţinerea RVS post-DAAs, pacienţii cu fibroză avansată şi ciroză necesită moni-
torizare pentru riscul dezvoltării HCC şi riscul decompensării hepatice prin ecografie
abdominală şi alfa-fetoproteină, teste funcţionale hepatice şi evaluarea non-invazivă a sta-
diului fibrozei efectuate în centre specializate, la interval de 6 luni. Pacienţii cu RVS şi
fibroza uşoară-moderată beneficiază de monitorizarea anuală a stării generale de sănătate în
medicina primară (medic de familie).
Recăderea tardivă post-RVS (>6 luni de la finalizarea terapiei) este rar întâlnită (0,95% la 5
ani), iar re-testarea pacienţilor cu risc redus de reinfecţie (monoinfectaţi, non-instituţiona-
lizaţi/non-încarceraţi, non-PWID etc.) nu este recomandată. Pentru pacienţii cu risc crescut (co-
infecţie HIV, încarceraţi, PWID), riscul de reinfecţie creşte la 10-15% la 5 ani; testarea perio-
dică şi aplicarea programelor de prevenire a reinfecţiei este necesară în cazul acestor pacienţi.
Concluzii
Cu aproximativ 180 de milioane de persoane afectate la nivel mondial, infecţia cu VHC

reprezintă o importantă problemă de sănătate publică globală, responsabilă de o proporţie
semnificativă de cazuri de ciroză hepatică, HCC şi indicaţii de transplant hepatic în lume.
VHC este un virus hepatotrop aparţinând familiei Flaviviridelor, genul Hepacivirus alcătuit
dintr-un genom ARN monocatenar pozitiv, nucleocapsida şi proteina de înveliş.
Majoritatea subiecţilor infectaţi cu VHC sunt asimptomatici sau prezintă simptome
uşoare, nespecifice, motiv pentru care rămân nediagnosticaţi până în stadii avansate de boală
hepatică. Diagnosticul se realizează prin 1) teste serologice (anticorpii anti-VHC), 2) teste
moleculare pentru detecţia ARN VHC şi genotiparea virală şi 3) examen histopatologic
(evidenţiază hepatita de interfaţă) sau teste non-invazive (elastografie, biomarkeri) pentru
evaluarea fibrozei.
Obiectivul imediat al terapiei este eradicarea infecţiei cu VHC prin obţinerea RVS definit
ca ARN VHC nedetectabil în sânge prin metode sensibile (cu limita de detecţie≤15 IU/ml) la
12 săptămâni de la oprirea terapiei. Toţi pacienţii cu infecţie cronică virală C şi viremie
detectabilă necesită terapia antivirală. Începând din 2014, regimurile terapeutice destinate
tratamentului hepatitei cronice C sunt regimuri interferon-free care combină diferite antivirale
cu acţiune directă (DAA). Acestea au fost dezvoltate “ţintit” împotriva proteinelor non-
structurale ale VHC şi se clasifică în inhibitori ai proteazei NS3/4A, inhibitori ai complexului
de replicare NS5A şi inhibitori ai polimerazei virale NS5B. Majoritatea regimurilor cu DAAs
actuale şi de viitor sunt regimuri pangenotipice co-formulate într-o singură tabletă adminis-
trată zilnic timp de 8-12 săptămâni cu rate de eficacitate (RVS) de 95-100% pentru toate
categoriile de pacienţi cu infecţie VHC.
142
1. AASLD & IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.
Downloaded from http://www.hcvguidelines.org. Updated: July 6, 2016. Accesed
January 2018
2. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, et al. Delisting of liver transplant candidates with
chronic hepatitis C after viral erradication: A European study. J Hepatol 2016;n65: 524-
531
3. Bourliere M, Bronowicki JP, de Ledingen V, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir fixed dose
combination is safe and efficacious in cirrhostic patients who have previously failed
protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology 2014; 60: 1271A
4. Brown RS Jr, O'Leary JG, Reddy KR, et al. Hepatitis C Therapeutic Registry Research
Network Study Group. Interferon-free therapy for genotype 1 hepatitis C
in liver transplant recipients: Real-world experience from the hepatitis C therapeutic
registry and research network. Liver Transpl. 2016;22:24-33
5. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for
treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology
2015; 149: 649-659
6. Cheung MC, Walker AJ, Hudson BE, et al. Outcomes after successful direct-acting
antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J
Hepatol 2016; 65: 741-747
7. de Martel C, Maucort-Boulch D, Plummer M, Franceschi S. Worldwide relative
contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma. Hepatology
2015;62:1190-1200
8. EASL Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol
2017; 66: 153-194
9. El-Serang HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology 2012;142:1264-1273
10. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 1,
2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373:2599-2607
11. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV
genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for
12 weeks. J Hepatol 2016; 64: 301-307
12. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 2
and 3 infection. N Engl J Med 2015; 373: 2608-2617
13. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C, Smira G, Regep L. The prevalence and risk
factors of hepatitis C virus infection in adult population in Romania: A nationwide survey
2006-2008. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 373-380
14. Grigorescu M, Radu C, Pascu O, et al. Etiological profile of chronic hepatitis and liver
cirrhosis in Romania. A multicentre study. Rom J Gastroenterol 2001; 10: 199-204
15. Liakina V, Hamid S, Tanaka J, ... Gheorghe L, et al. Historical epidemiology of hepatitis
C virus (HCV) in select countries. J Viral Hepat 2015; 22 (Dec) (Suppl 4): 4-20. doi:
10.1111/jvh.12475
143
16. Manns M, Samuel D, Gane EJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients
with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre,
open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2016; 16: 685-697
17. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. Oral 12-weeks treatment with daclatasvir plus
sofosbuvir in patients with genotype 3 infection: ALLY-3 Phase 3 study. Hepatology
2015;61:1127-1135
18. Omata M, Kanda T, Wei L, Zu M-L, Chuang W-L, Ibrahim A, et al. APASL consensus
statements and recommendation on treatment of hepatitis C. Hepatol Int 2016. DOI
10.1007/s12072-016-9717-6
19. Pawlotsky JM. The end of the hepatitis C burden: really? Hepatology 2016; 64:1404-
1407
20. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for
hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation
recurrence. Hepatology 2016; 63: 1493-1505
21. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C infection. Lancet
Infect Dis 2005; 5: 558-567
22. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for
previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-221
23. Terrault NA, Zeuzem S, di Bisceglie AM, et al. Effectiveness of Ledipasvir-Sofosbuvir
combination in patients with hepatitis C virus infection and factors associated with
sustained virologic response. Gastroenterology 2016; 151:1131-1140
24. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Associations between sustained virological
response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced
hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584-2593
25. Zeuzem S, Rockstroh JK, Kwo PY, et al. Predictors of response to grazoprevir/elbasvir
among HCV genotype 1 (GT1)-infected patients: integrated analyses of phase 2-3 trials.
Hepatology 2015; 62: 554A-555A
26. Elazar M, Glenn J. Emerging concepts for the treatment of hepatitis delta. Current
opinion in virology 2017; 24:55-59
27. Erhardt A, Gerlich W, Starke C, et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated
interferon alpha-2b. Liver Int 2006; 26: 805-810
28. Farci P, Mandas A, Coiana A, et al. Treatment of hepatitis D with interferon alfa-2a. N
Engl J Med 1994; 330: 88-94
29. Farci P, Roskams T, Chessa L, et al. Lon-term benefit of interferon alpha therapy of
chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology 2004; 126:
1740-1749
30. Gaeta GB, Stroffolini T, Smedile A, et al. Hepatitis Delta in Europe: vanishing or
refreshing ? Hepatology 2007; 46: 1312-1313
31. Gheorghe L, Iacob S, Simionov I, et al. Natural history of compensated hepatitis B and D
viruses cirrhosis. Rom J Gastroenterol 2005; 14: 329-336
32. Gheorghe L, Iacob S, Simionov I, Vadan R, Constantinescu I, Caruntu F, Sporea I,
Grigorescu M. Weight-based dosing regimen of peginterferon α-2b for chronic hepatitis
delta: a multicenter Romanian trial. J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20 (4): 377-382
144
33. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, et al. Hepatitis Delta Virus Infection in Romania:
Prevalence and Risk Factors. J Gastrointestin Liver Dis. 2015;24(4):413-21.
34. Niro GA, Rossina F, Rizzetto M. Treatment of hepatitis D. J Viral Hepatitis 2005; 12: 2-9
35. Oo Htun Ye, Mutimer David. Hepatitis B and D. Medicine 2015;43:10
36. Rizzetto M, Canese MG, Arico S, et al. Immunofluorescence detection of a new antigen-
antibody system (δ/antiδ) associated with hepatitis B virus in liver and in serum of
HbsAg carriers. Gut 1977; 18: 997-1003
37. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. J Hepatol 2009; 50: 1043-1050
38. Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection – not a vanishing
disease in Europe! Hepatology 2007; 45:1331-1332
39. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos G, et al. 72-weeks data of the HIDIT-1 trial: a
multicenter randomised study comparing peginterferon alfa-2a plus adefovir vs.
peginterferon alfa-2a plus placebo vs. adefovir in chronic D hepatitis. J Hepatol 2007; 46:
4-11
40. Wedemeyer H. Hepatitis D revival. Liver International 2011; 31 (Suppl 1): 140-144
145
3. CIROZA HEPATICĂ
3.1 Ciroza hepatică – Generalităţi

Carmen Fierbințeanu-Braticevici, Laura Tribus
Terminologie. Cadru nosologic
Temenul de ciroză provine din grecescul scirrhus, ce se referă la colorația maron-roșcat a

ficatului în timpul autopsiei și a fost introdus pentru prima dată în terminologia medicală de
către Laennec, în anul 1826.
Ciroza este compensată atunci când funcțiile de sinteză ale ficatului sunt conservate sau
decompensată când acestea sunt profund afectate. În acest sens, se disting trei tipuri de
decompensări:
a. decompensarea vasculară exprimată prin hipertensiune portală, hemoragie digestivă etc;
b. decompensarea parenchimatoasă când există insuficiență hepatocelulară și se
caracterizează prin: icter, anomalii ale coagulării, hipoalbuminemie sau
c. mixtă, când pacienții prezință ascită sau encefalopatie hepatică.
Din punct de vedere epidemiologic, trebuie menționat că prevalența cirozei la nivel
mondial nu este cunoscută cu exactitate, diagnosticul fiind subestimat, existând o prevalență
mult mai ridicată datorată atât numărului în continuă creștere de pacienți cu NASH-ciroză ce
rămân nediagnosticați.
Definiție
Definiția cirozei este histologică și constă în existența concomitentă a necrozelor hepa-

tocelulare însoțite de regenerare nodulară, ce nu respectă arhitectura normală a ficatului și
fibroză (Figura 1 și Figura 2).
Figura 1: Modificări microscopice în ciroză Figura 2: Modificări macroscopice în ciroză
146
Etiologie
Deși consumul de băuturi alcoolice a fost considerat timp de mulți ani factorul cel mai
important în apariția cirozei, se pare că, în prezent, principala cauză ce duce la instalarea
acesteia este hepatita cronică VHC.
Principalele cauze de ciroză sunt redate în Tabelul I.
Tabelul I: Ciroza - etiologii

Frecvente Rare
Hepatita C (26%), B, D (15%) Autoimună

- Hepatita autoimună
Alcoolul (21%) - Ciroza biliară primitivă
- Colangita sclerozantă primitivă
Hepatita C și alcoolul Ciroza biliară secundară obstrucției biliare ductale
extrahepatice
Metabolică
- Deficitul de alfa 1 antitripsină
- Galactozemia
- Glicogenoze
- Hemocromatoza
- NAFLD și steatohepatita
- Boala Wilson
Biliară
- Atrezie
- Litiaza biliară
- Tumori
Vasculară
- Sindromul Budd-Chiari
- Boala venoocluzivă
Ciroza cardiacă
- Insuficiența cardiacă dreaptă
- Insuficiența tricuspidiană
Genetică
- Fibroza chistică
Iatrogen
- Medicamente: Amiodarona, Alfa – metil Dopa,
metotrexat etc.
După cum menționam, ciroza apare ca un proces hepatic difuz, caracterizat de: fibroză –
ce reprezintă depozitarea în exces a matricei extracelulare, precum: colagen sau proteoglicani
cât și de înlocuirea arhitecturii normale a ficatului cu noduli anormali. Un aspect interesant,
din punct de vedere histologic, este produs de alcool care poate produce fibroză hepatică
chiar și în absenţa necrozelor hepatocitare sau a inflamaţiei, aceasta având o dispoziție inițial
pericentrolobulară și, în final, periportală ducând, în final, la un aspect de ciroză micronodu-
lară. De asemenea, unele trăsături histopatologice particulare apar la pacienții cu ciroză
postnecrotică (VHB, VHC); la pacienții cu ciroză VHB, hepatocitele ce conțin AgHBs au un
147
aspect de „geam mat” (ground glass cells), fiind necesare colorații speciale pentru identifi-
carea AgHBc. Pacienții cu ciroză VHC pot prezenta asociat leziunilor de fibroză periportală,
infiltrat inflamator portal, hepatită de interfaţă, bridging fibrosis sau steatoză. Totodată,
pacienții cu ciroză biliară primară au aspecte distincte histopatologic la biopsia hepatică
(vezi Capitolul Ciroza Biliară Primară. Nu în ultimul rând, pacienții cu sindrom Budd Chiari
(tromboza venelor hepatice) prezintă hematii extravazate.
Patogenie
Dezvoltarea fibrozei hepatice este consecința dezechilibrului dintre sinteza și degradarea

matricei extracelulare. Matricea extracelulară este alcătuită din colagen, glicoproteine și
proteoglicani. Celulele stelate, celule cu rol macrofag, sunt localizate în spațiile perisinusoi-
dale și sunt esențiale pentru sinteza matricei extracelulare. O serie de factori paracrini fac ca
aceste celule, cunoscute sub denumirea de celulele stelate Ito să devină active – și să se
transforme în celule producătoare de colagen. Creșterea depunerii de colagen în spațiul Disse
(spațiul situat între hepatocite și capilarele sinusoide) și reducerea dimensiunilor spațiilor
endoteliale conduc la capilarizarea sinusoidelor. Celulele stelate dobândesc proprietăți con-
tractile și favorizează capilaroconstricția. În final, capilarizarea sinusoidelor și constricția
acestora contribuie la dezvoltarea hipertensiunii portale.
Tabloul clinic
De cele mai multe ori, pacienții relatează simptome nespecifice precum: astenie fizică
marcată, discomfort la nivelul hipocondrului drept, vărsături, diaree, anomalii menstruale sau
o stare de rău general. De asemenea, pacienții se pot prezenta direct cu una dintre com-
plicațiile cirozei sau, diagnosticul de ciroză este pus cu ocazia unor intervenții chirurgicale
efectuate pentru o altă patologie sau, la necropsie (ciroza fiind asimptomatică toată viața).
În diagnosticul clinic al cirozei alcoolice, anamneza atentă, atât a pacienților cât și a
aparținătorilor săi, este extrem de importantă. Aceasta trebuie să aducă date referitoare la
cantitatea de alcool consumată, tipul băuturilor folosite, durata consumului, cunoscut fiind
faptul că pentru apariția cirozei este necesar un consum de aproximativ 160 g de alcool/zi (s-a
demonstrat că numai 15% dintre alcoolici dezvoltă ciroză). [1 bere = 4 uncii de vin = 1 uncie
spirt 80% =12 grame alcool].
La examenul obiectiv, pacienții cu ciroză alcoolică pot prezenta: hipertrofie parotidiană
(la pacienții alcoolici) și retracția aponevrozei palmare Dupuytrenne (nefiind o trăsătură întâl-
nită numai în situația pacienților alcoolici, putând apărea și la pacienții diabetici sau la
lucrătorii manuali); de asemenea, manifestările cutanate clasice, întâlnite indiferent de etio-
logie, includ: angioamele stelate (steluțele vasculare) care, atunci când se află în număr mare
conferă pielii un aspect caracteristic ("paper money skin"), eritem palmar (ambele secundare
hiperestrogenismului), unghiile albe/dispariția lunulei (leuconikie), icterul, topirea maselor
musculare, ascită semnificativă (aspect de „păianjen”), ginecomastie și impotență, pierderea
părului pubian și axilar - deopotrivă, la bărbați și la femei hiperpigmentare la nivelul toracelui
şi braţelor (pe zonele de grataj), xantoame, xantelasme (ciroza biliară primară), lunule albastre
(boala Wilson), hipocratismul digital (mai ales atunci când se instalează sdr.
hepatopulmonar).
148
La examenul obiectiv al abdomenului, acesta poate fi mărit de volum (ascită), prezintă
circulație colaterală iar ficatul are consistență crescută, este nedureros și nu prezintă sufluri pe
suprafața de auscultație. De asemenea, se poate obiectiva splenomegalia. Dacă pacienții prezintă
hidrotorax hepatic, examenul obiectiv decelează prezența lichidului în cavitatea pleural și grade
diferite de dispnee. Nu în ultimul rând, pacienții cirotici sunt tahicardici, au hipotensiune arterială
(sindrom circulator hiperkinetic prin exces de oxid nitric și substanțe vasodilatatoare).
Explorările paraclinice în ciroză
A. Testele de laborator
Hemograma pacienților cu ciroză poate fi normală sau poate decela:
- anemie normocromă, normocitară (posthemoragică, sdr. Zieve - anemie hemolitică la
pacienții alcoolici, dislipidemici, cu transformare caracteristică a hematiilor, acantocite
sau prin hipersplenism); hipocromă, microcitară (secundară, de obicei, hemoragiilor
oculte din gastropatia portală); anemie macrocitară - prin deficit de folați (la alcoolici).
- leucopenia și trombocitopenie secundare hipersplenismului.
Transaminazele (AST, ALT) sunt, de obicei, crescute; la pacienții consumatori de băuturi

alcoolice se remarcă un nivel al AST mai mare decât ALT, cu un raport AST/ALT 2:1. Bili-
rubina totală poate fi normală sau crescută, cu valori mai mari ale bilirubinei directe; de
asemenea, pot exista valori ridicate ale FAL și GGT, cea din urmă nefiiind patognomonică
pentru consumul de alcool. Timpul de protrombină este frecvent crescut ca urmare a defi-
citului de sinteză a factorilor de coagulare și nu răspunde la administrarea parenterală de
vitamina K. O altă consecință a deficitului de sinteză al ficatului este scăderea valorilor pro-
teinelor totale și albuminei, iar în formele avansate de ciroză ale colesterolului, trigliceridelor
și valorilor glicemice.
Determinarea cauzei cirozei necesită un set important de analize de laborator, care trebuie,
însă luate în considerare în funcție de contextul clinic: AgHBs, Ac anti VHC, sideremie, CTLF,
cupremie/cuprurie, ceruloplasmina, ANA, AMA, ASMA, dozarea alfa1-antitpripsinei etc.
B. Procedurile imagistice sunt utile în evaluarea cirozei și a HTP.

Ecografia abodminală, CT-ul abdominal și IRM-ul abdominal pot evidenția un
parenchim hepatic neomogen sau caracteristici ale hipertensiunii portale precum ascită,
splenomegalie sau șunturi portosistemice.
Endoscopia digestivă superioară poate decela varice esofagiene și gastropatie portală,
însă nu poate diferenția ciroza de alte cauze de hipertensiune portală. Pacienții cu suspiciune
de ciroza biliară secundară cauzată de colangita sclerozantă primitivă necesită efectuarea
ERCP.
C. Biopsia hepatică a reprezentat mult timp „gold standard”-ul de diagnostic al cirozei,
însă prezintă costuri crescute și riscuri destul de importante. Aceste limite au dus la
dezvoltarea metodelor neinvazive de evaluare a fibrozei hepatice.
D. Metodelor non-invazive de evaluare a fibrozei. Metodele non invazive se bazează

pe 2 abordări diferite:
149
a) una biologică ce cuantifică markeri serici
b) fizică, ce măsoară rigiditatea hepatică.
a) Markerii serici pot fi utilizaţi în practică însă nu sunt specifici parenchimului hepatic;
de exemplu: pentru VHC, FibrotestR - α2-macroglobulina, γGT, apolipoproteina,
haptoglobina, bilirubina, vârsta şi sexul.
b) Măsurarea rigidităţii hepatice - Elastografia unidimensională cu ultrasunete poate
stratifica fibroza hepatică masurând velocitatea undei elastice propagată la nivel hepatic, ce
este direct legată de elasticitatea ţesutului și este considerată standardul non invaziv în
măsurarea rigidităţii hepatice.
Evaluarea severității cirozei

Scorul Child-Turcote, introdus în anul 1964, reprezintă, în continuare, cel mai comun
instrument utilizat pentru aprecierea severității cirozei.
Tabelul II: Scorul Child - Pugh

Parametrii Scor numeric
1 2 3
ascită nu mică moderată/ severă
encefalopatie nu uşoară severă
bilirubină (mg/dl) <2 2-3 >3
albumină (g/%) >3,5 2,8-3,5 <2,8
TP (sec. peste N) <4 4-6 >6
CHILD A -sub 7 puncte, supravieţuire la 1 an-100%

CHILD B - 7-9 puncte, supraviețuire la 1 an, 80%
CHILD C -peste 10 puncte, supravieţuire 1 an-50%
Începând cu anul 2002, programele pentru transplant hepatic din S.U.A. utilizează scorul
MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ce apreciează severitatea cirozei și mortalitatea
la 3 luni, după cum se observă mai jos (Tabelul III).
Tabelul III: Scorul MELD

MELD score =
0.957 x Loge (creatinine mg/dL) + 0.378 x Loge (bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge (INR) +
0.643
Scorul MELD Mortalitate

sub 9 2,9%
10-19 7,7%
20-29 25%
30-39 60%
peste 40 81%
150
Complicațiile cirozei sunt prezentate în tabelul IV.
Tabelul IV. Complicațiile cirozei
Hipertensiunea portală Afecțiunile renale

- Ascita - Sindromul hepatorenal
- Hemoragia variceală - Alte cauze de leziune renală acută
Neoplazice Boli metabolice
- Carcinomul hepatocelular - Insuficiența adrenergică
- Colangiocarcinomul - Hipogonadism
Infecțiile bacteriene - Malnutriție
- Infecția cu Clostridium difficile - Osteoporoză
- Pneumonia Afecțiuni neuropsihistrice
- Peritonita bacteriană spontană - Depresia
- Infecții de tract urinar - Encefalopatia hepatică
Afecțiuni cardiopulmonare Afecțiuni hematologice
- Cardiomiopatie - Anemie
- Revărsat pleural - Coagulopatie
- Sindromul hepatopulmonar - Hipersplenism
- Hipertensiunea portopulmonară - Hipercoagulabilitate
Afecțiuni gastrointestinale Alte complicații
- Hemoragia digesivă (variceală sau - Disfuncție erectilă
nonvariceală) - Fatigabilitate
- Malnutriția proteică Crampe musculare.
- Tromboza venoasă
Tratament
 Tratamentul farmacologic
Referitor la terapia farmacologică a pacienților cu boli hepatice cronice aceasta cu-
prinde o serie de terapii specifice utilizate, de cele mai multe ori, în scopul amelio-
rării/remiterii simptomatologiei cât și al prevenției evoluției spre ciroză. Astfel:
 Prednisonul sau Azathioprina sunt folosite în hepatita autoimună,
 Interferonul sau alți agenți antivirali pentru tratamentul infecțiilor cu virusurile
hepatitice B sau C,
 flebotomia în hemocromatoză,
 Acidul Ursodeoxicolic în ciroza biliară primară iar
 Trientin-ul în boala Wilson.
Din nefericire, însă, toate aceste terapii devin mai puțin eficiente în prezența cirozei
constituite și odată hipertensiunea portală prezentă, tratamentul se va adresa strict complica-
țiilor acesteia (ascita, hemoragia variceală, encefalopatia hepatică).
În cazul pacienților cu ciroză VHB compensată sau decompensată și viremie detectabilă
tratamentul antiviral este necesar indiferent de valorile transaminazelor (în principal ALT) și
este reprezentat de analogii nucleozidici Entecavir și Tenofovir; de asemenea, pacienții cu
ciroză decompensată trebuie evaluați în vederea transplantului hepatic. PegIFNα este total
contraindicat în cazul acestor pacienți.
151
Pentru pacienții cu ciroză VHC, naivi sau care au mai primit tratament anterior, se
recomandă inițierea terapiei antivirale specifice la:
a) pacienții cu fibroză avansată (scor METAVIR F2, F3 sau F4), inclusiv cei cu ciroză
decompensată
b) pacienții cu manifestări extrahepatice semnificative (crioglobulinemie, nefropatia cu
complexe imune circulante)
c) indivizii cu risc crescut de transmitere a virusului (utilizatorii de droguri intravenoase,
homosexuali, hemodializați etc).
Scopul terapiei anti VHC este obținerea unui răspuns viral susținut (SVR) care semnifică
ARN viral nedectabil în sânge la 12 săptămâni și/sau la 24 de săptămâni de la încheierea
tratamentului. La pacienții cu ciroză postnecrotică VHC, eradicarea virusului are drept
obiective scăderea ratei de decompensare a bolii și reducerea (dar nu abolirea) riscului de
carcinom hepatocelular (CHC).
Tratamentul pacienților cu ciroză compensată (CHILD A)

În cazul pacienților cu ciroză compensată, tratamentul IFN free este cea mai bună alegere.
Terapia cu o combinație fixă de Sofosbuvir 400 mg și Ledipasvir 90 mg într-o singură tabletă
administrată o dată pe zi:
a) în cazul pacienților naivi (fără tratament anterior), tratamentul trebuie să aibă o durată
de 12 săptămâni, fără a se asocia Ribavirină
b) în cazul pacienților care au mai urmat tratament anterior, dar nu din clasa antiviralelor
cu acțiune directă (DAA - direct acting antiviral) tratamentul trebuie să aibă o durată de
12 săptămâni și să asocieze Ribavirină (1.000 mg la pacienții cu greutate < 75 kg și 1.200 mg
la pacienții cu greutate ≥ 75 kg); în cazul contraindicațiilor Ribavirinei, se recomandă
creșterea duratei tratamentului la 24 de săptămâni, fără asocierea Ribavirinei.
Tratamentul pacienților cu ciroză decompensată

La pacienții cu ciroză decompensată, fără CHC, cu un scor MELD < 18-20, se poate ini-
ția terapia cu: Sofosbuvir și Ledipasvir, Sofosbuvir și Velpatasvir sau Sofosbuvir și Daclatas-
vir în ascociere cu Ribavirină (1000mg la pacienții cu greutate < 75 kg și 1.200 mg la pa-
cienții cu greutate ≥ 75 kg); durata tratamentului este de 12 săptămâni. În cazul contraindi-
cațiilor sau intoleranței la Ribavirină, durata tratamentului trebuie să crească la 24 de
săptămâni.
Pruritul este frecvent întâlnit la pacienții cu boli hepatice cronice și colestază (ciroza
biliară primară) dar și în rândul celor cu boli hepatice cronice fără colestază (hepatita C) și,
deși considerat a fi produs de valorile serice crescute ale acizilor biliari, pare a fi determinat
de opioizii endogeni. Pentru pacienții cu prurit de intensitate redusă, folosirea antihistamini-
celor și Colestiramina sunt suficiente pentru remiterea simptomatologiei; de asemenea, Acidul
Ursodeoxicolic, Rifampina pot fi utile, respectiv plasmafereza pentru pacienții cu prurit
invalidant.
Osteoporoza poate apărea în rândul pacienților cu ciroză biliară primară și colestază
cronică. Din acest motiv se recomandă folosirea de calciu, vitamina D, biofosfonați.
152
Nutriția în ciroză
De multe ori, pacienții cirotici relatează prezența anorexiei. De aceea, acești pacienți
trebuie să primească un aport adecvat de proteine și de calorii în dietă iar administrarea unor
diete cu aport proteic redus, în scopul prevenirii apariției encefalopatiei hepatice, pot duce la o
reducere severă a masei musculare.
Riscurile chirurgicale
Intervențiile chirurgicale și anestezia generală pot induce complicații suplimentare
pacientului cirotic, de aceea riscurile și beneficile acestora trebuie atent cântărite înainte de a
le recomanda.
Transplantul hepatic
Transplantul hepatic a apărut ca o strategie importantă în managementul cirozei
decompensate iar pacienţii ar trebui consideraţi eligibili pentru transplantul hepatic după
primele semne de decompensare.
Supravegherea carcinomului hepatocelular

Deoarece carcinomul hepatocelular are o incidență în creștere, este indicată efectuarea
echografiei abdominale o dată la 6 luni iar decelarea unor noduli hepatici impune completarea
explorărilor cu CT abdominal cu substanță de contrast sau IRM.
CIROZA ALCOOLICĂ – vezi boala hepatică alcoolică
CIROZA BILIARĂ PRIMARĂ – vezi capitolul Ciroza biliară primară
COLANGITA SCLEROZANTĂ PRIMARĂ
Reprezintă inflamaţia cronică, de cauză necunoscută a căilor biliare intra/extrahepatice,

ce evoluează spre →fibroză → cu obliterări ale tractului biliar intra şi extrahepatic, ce
determină, în timp, sindrom de colestază cronică și ciroză biliară secundară. Clinic, pacienții
relatează fatigabilitate, prurit, steatoree prin malabsorbţia de vitamine liposolubile. Paraclinic
se notează o creștere a FAL, cu prelungirea timpului de protrombină (corectabil după
administrarea parenterală de vitamină K); pot fi identificați autoAc p-ANCA. Pacienții cu
colangită sclerozantă primară necesită, totodată, colonoscopie , deoarece peste 50% dintre ei
asociază colită ulcerativă. ERCP - identificarea stricturilor dominante. Tratamentul constă
în: administrarea de UCDA (20 mg/kgcorp), dilataţii EDS ale stricturilor dominante și, nu în
ultimul rând, transplantul hepatic - de asemenea, instalarea colangiocarcinomului reprezintă o
indicație pentru transplantul hepatic.
CIROZA CARDIACĂ
Principala cauză a cirozei cardiace este reprezentată de insuficiența cardiacă dreaptă

secundară stenozei mitrale sau pericarditei constrictive. Staza în vena cavă inferioară produce
153
stază în capilarele sinusoide → necroză hepatocitară pericentrolobulară și fibroză. Clinic,
pacienții prezintă hepatomegalie dureroasă, semne de insuficiență cardiacă dreaptă;
tratamentul se adresează bolii cardiace de fond. Diagnosticul diferențial trebuie efectuat cu:
sindromul Budd Chiari (tromboza venelor hepatice) la care biopsia hepatică evidențiază
hematii extravazate cât și cu boala venoocluzivă (tromboza venelor centrolobulare) ce apare
după transplant medular, sau chimioterapie.
Hemocromatoza ereditară
Este o boală congenitală caracterizată de anomalii ale metabolismului fierului. Pacienții
prezintă o absorbție excesivă a fierului din tubul digestiv ce se depozitează preponderent în:
ficat unde determină ciroză sau carcinom hepatocelular, pancreas ducând, în timp, la insta-
larea diabetului zaharat sau cord unde apar leziuni de cardiomiopatie restrictivă, tegument,
conferind pielii un aspect bronzat, rinichi sau gonade. Date recente au explicat această
absorbție exagerată de fier, o dată cu identificarea hepcidinei serice. După ingestie, fierul
ajunge la pol-ul bazal al enterocitelor duodenale, unde se fixează de feroportină. Hepcidina
este o proteină produsă de către ficat, a cărei sinteză se află într-o relație invers proporțională
cu absorbția fierului, astfel încât scăderea sintezei de hepcidină ducând la o absorbție crescută
a fierului din enterocit. Paraclinic, se notează creșterea sideremiei, a feritinei, precum și
creșterea saturației transferinei. Biopsia hepatică identifică prezența fierului în hepatocit care
necesită, evaluări calitative (colorația Perls) sau cantitative. Totodată, se impun teste genetice
pentru a identifica prezența genei hemocromatozei ereditare HFE atât la pacienți cât și la
descendenții lor. Tratamentul constă în flebotomii și transplant hepatic.
Boala Wilson
Este o boală congenitală, ce are la bază o anomalie a metabolismului cuprului.
Se caracterizează prin scăderea sintezei de ceruloplasmină (proteină ce fixează Cu) iar
cuprul liber se depune în: ficat și sistemul nervos central (pacienții prezintă tremor, disfagie
și facies inexpresiv), în interiorul hematiilor (apare hemoliza acută) cât și leziuni secundare
excreției de Cu la nivelul rinichilor (tineri). Diagnosticul paraclinic impune dozări ale ceru-
loplasminei serice (scăzută), măsurarea excreției de cupru urinar (crescută) sau identificarea
inelului cornean Kayser Fleisher (lampa cu fantă). Totodată, sunt utile și determinări genetice
(gena ATP7B). Tratamentul constă în administrarea de chelatori de Cupru, precum:
D-Penicilamina (ce are drept efecte secundare principale febra sau agravarea simptomato-
logiei neurologice la inițierea tratamentului), Trientine sau transplantul hepatic. De asemenea,
se recomandă evitarea consumului de scoici, fructe uscate, cacao, ciocolată.
Bibliografie
1. Riley TR, Taheri M, Schreibman IR. Does weight history affect fibrosis in the setting of
chronic liver disease?. J Gastrointestin Liver Dis. 2009 Sep. 18(3):299-302.
2. Van De Wier B, Koek GH, Bast A, Haenen GR. The potential of flavonoids in the
treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017 Mar 4. 57
(4):834-855.
154
3. Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis. Lancet. 2014 May 17. 383
(9930):1749-61.
4. Dirchwolf M, Podhorzer A, Marino M, et al. Immune dysfunction in cirrhosis: distinct
cytokines phenotypes according to cirrhosis severity. Cytokine. 2016 Jan. 77:14-25.
5. Braat MN, de Jong HW, Seinstra BA, Scholten MV, van den Bosch MA, Lam MG.
Hepatobiliary scintigraphy may improve radioembolization treatment planning in HCC
patients. EJNMMI Res. 2017 Dec. 7 (1):2
6. Organ Procurement and Transplantation Network. 2007 OPTN/SRTR Annual Report.
7. Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, et al. Safety and efficacy of
boceprevir/peginterferon/ribavirin for HCV G1 compensated cirrhotics: meta-analysis of
5 trials. J Hepatol. 2014 Aug. 61(2):200-9. .
8. Kumar S, Grace ND, Qamar AA. Statin use in patients with cirrhosis: a retrospective
cohort study. Dig Dis Sci. 2014 Aug. 59 (8):1958-65.
9. Zaman A. Which drugs are safe in patients with cirrhosis?. NEJM Journal Watch. June
21, 2013. Available
10. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol.
2010 Jan. 105(1):14-32; quiz 33.
11. Harrison’s, 19th Edition, Gastroenterology and Hepatology, 2017
12. Norton J. Greenberger. Current Diagnosis & Treatment, Gastroenterology, Hepatology
&Endoscopy, 3rd Edition, 2016
13. Schiff’s. Diseases of the Liver, Twelfth edition, 2018
14. Tadataka Yamada. Textbook of Gastroenterology, sixth edition, 2015
15. Sleisenger and Fordtran’s. Gastroeintestinal and Liver Disease, 2015.
155
3.2 Ciroza decompensată și complicațiile cirozelor
ASCITA ȘI PERITONITA BACTERIANĂ SPONTANĂ
Ascita, cea mai frecventă complicație a pacienților cu ciroză, reprezintă acumularea de

lichid la nivelul cavității peritoneale. Deși în formarea sa sunt implicați mai mulți factori (vezi
Figura 1), ascita este consecința directă a hipertensiunii portale și a vasodilatației arteriale
splahnice, fiind în strânsă legătură cu dificultatea excreției unei cantități adecvate de sodiu în
urină ceea ce conduce la o balanță pozitivă a sodiului. Toate acestea duc la o reducere a
volumului arterial efectiv, cu activarea volum-receptorilor arteriali și cardioplumonari, a
sistemului nervos simpatic precum și a axei renină-angiotensină-aldosteron. În final, retenția
renală de sodiu determină creșterea volumului lichidelor extracelulare, conducând la apariția
ascitei și edemelor.
ciroza
↑ rezist. vasculare
↑ sinteza NO ↓albuminemie
intrahepatice
↑presiunii vasodil. art. vasodil.art.

↓ pres. oncotică
v.portă splanchnică sistemică
HTP ↓ RVP
↑ sinteza de
⁺ RAA
limfă
↑expans. vol.
ASCITĂ retenţie de Na
plasmatică
Figura 1: Mecanismele de apariție a ascitei
Diagnostic
În evaluarea inițială a pacienților cu ascită, anamneza, examenul clinic obiectiv, ecografia

abdominală, dar și examenul lichidului de ascită sunt extrem de importante; de asemenea,
evaluarea funcției hepatice, renale și a electroliților serici și urinari trebuie realizate.
Clinic, pacienții relatează mărirea de volum a abdomenului, dispnee (când ascita este în
tensiune sau când asociază revărsat pleural, hidrotorax hepatic). De asemenea, atunci când
lichidul este liber în cavitatea peritoneală, se decelează la percuție matitate, ce are o dispoziție
156
particulară și descrie o curbă cu concavitatea în sus (Figura 2) și care, de asemenea, este
deplasabilă pe flancuri.
Figura 2: Ascita – dispoziția la percuție
Paracenteza efectuată în scop diagnostic sau terapeutic este cea care confirmă prezența
lichidului de ascită și trebuie efectuată tuturor pacienților cu ascită recent instalată (gradul 2
sau 3), cât și tuturor pacienților internați la care se constată agravarea ascitei sau se suspicion-
nează apariția unor complicații.
După realizarea sa, lichidul de ascită trebuie analizat atât din punct de vedere macroscopic
(culoare, limpezime), cât și microscopic (după cum reiese din figura de mai jos, figura 4):
examen
lichid
ascită
biochimic citologie culturi
proteine albumină LDH amilaza
Figura 3: Examenul lichidului de ascită
Cel mai important parametru paraclinic pentru clasificarea ascitei este SAAG (gradientul
albuminei) care se calculează scăzând nivelul albuminei în lichidul de ascită din nivelul
albuminei serice. Un gradient mai mare mare de 1,1 g/dl este considerat transudat și în 98%
din cazuri apare în contextul hipertensiunii portale. Un gradient al abuminei mai mic de
1,1g/dl este exudat și apare în cazul ascitei cauzate de inflamație, infecții, boli maligne,
afecțiuni de pancreas și peritonită tuberculoasă. Valoarea totală a proteinelor în lichidul de
ascită este importantă pentru a evalua, pe de o parte, riscul de apariție a peritonitei bacteriene
spontane (care este crescut atunci când valoarea proteinelor din lichidul de ascită este sub
1.5g/dl) și, pe de altă parte, pentru a putea administra tratamentul profilactic antibiotic în
157
această situație. Dozarea amilazei, analize citologice, PCR sau evaluări bacteriene specifice
(pentru Mycobacterii) trebuie efectuate atunci când etiologia lichidului de ascită este neclară,
pentru a exclude boli pancreatice, neoplazice sau tuberculoza peritoneală.
În plus, la pacienții cirotici cu ascită, este importantă măsurarea electroliților urinari.
Dacă ascita este în contextul cirozei, excreția urinară de Na este scăzută (<10 mEq/24 h), iar
excreția de K este crescută (>30 m Eq/24 h).
Ecografia abdominală poate pune diagnosticul de ascită când există cel puțin 100 ml de
lichid în cavitatea peritoneală, în timp ce pentru a fi evident clinic, lichidul peritoneal trebuie
să fie în cantitate de cel puțin 2 litri.
Prognosticul pacienților cu ciroză și ascită rămâne nefavorabil, riscul de deces fiind de
circa 40% în primul an și de 50% la doi ani. Cei mai importanți factori legați de prognosticul
acestor pacienți sunt: hipotensiunea arterială, hiponatremia, creșterea creatininei serice,
scăderea sodiului urinar.
Managementul ascitei necomplicate (ascita ce nu asociază peritonita bacteriană
spontană, sdr. hepatorenal sau hiponatremia) este diferit în funcție de cantitatea de lichid
prezentă în cavitatea peritoneală (Tabelul I).
Tabelul I: Clasificarea ascitei

Severitate Definiție Tratament
Grad 1 ascita decelabilă ecografic fără tratament
Grad 2 ascita moderată ce produce mărirea restricție de sodiu
moderată de volum a abdomenului tratament diuretic
Grad 3 ascita severă cu mărire marcată de paracenteză volumnoasă urmată de:
volum a abdomenului restricție de sare
tratament diuretic (în absența ascitei
refractare)
Restricția de sodiu
Unul dintre scopurile principale în tratamentului ascitei este reprezentat de menținerea
unei balanțe a Na negativă, iar pentru a îndeplini acest obiectiv, trebuie ca excreția Na să
depășească aportul de Na. Reducerea moderată a aportului de sare (4,6-6,9 g sare/zi, 80-
120 mmol sare/zi) este considerată suficientă și corespunde recomandării de a nu adăuga sare
alimentelor ingerate. O restricție severă nu este necesară și poate duce la o deteriorare supli-
mentară a statusului nutrițional.
În ceea ce privește restricția de apă, aceasta nu este necesară pacienților cirotici cu
ascită și o valoare normală a sodiului seric.
Repausul la pat, considerat, până nu de mult, că ameliorează perfuzia renală și reduce
sistemele de retenție a sodiului, nu este recomandat, deoarece nu există dovezi clinice care să
demonstreze că această situație îmbunătățește eficiența clinică a tratamentului medical.
158
Diureticele
Deoarece la pacienții cirotici cu ascită toate studiile au demonstrat că retenția de sodiu
este produsă, în principal, de creșterea reabsorbției acestuia la nivelul tubului contort proximal
(prin mecanism mai puțin cunoscut) și distal (secundar hiperadosteronismului secundar) și
mai puțin de reducerea filtrării glomerulare, tratamentul cu diuretice antialdosteronice (și mai
puțin cel cu diuretice de ansă) rămâne tratamentul diuretic de primă intenție, chiar dacă intră
în acțiune după circa șapte zile (prin mecanism de acțiune complex).
Pentru pacienții crotici cu ascită moderată (gradul 2) se recomandă administrarea a unui
singur diuretic antialdosteronic, precum Spironolactona, începând cu o doză de 100 mg/zi,
doză ce poate fi crescută la șapte zile cu 100 mg/zi (priză unică) până la maxim 400 mg/zi.
Dacă nu se înregistrează niciun răspuns clinic favorabil (definit prin scădere ponderală cu
circa 2 kg/săptămână) sau dacă apar efecte secundare ale terapiei cu antagoniști aldosteronici
(hiperpotasemie) se recomandă introducerea de Furosemid în doză de 40mg/zi, doză ce poate
fi, de asemenea, crescută progresiv la un maxim de 160mg/zi, cu atentă monitorizare clinică și
biologică mai ales în prima lună de tratament. Pentru pacienții cu ascită recurentă, aceștia tre-
buie să primească încă de la început o asociere de Spironolactonă (100 mg/zi) și Furosemid
(40 mg/zi), doză ce poate fi crescută progresiv în funcție de răspunsul clinic, discutat mai sus.
Menționăm că scăderea ponderală maxim admisă în timpul tratamentului diuretic este de
0,5 kg/zi pentru pacienții fără edeme și de circa 1 kg/zi pentru pacienții cu ascită și edeme.
Se recomandă evaluarea funcției renale și a concentrației serice de sodiu la inițierea
tratamentului diuretic, studiile existente până în prezent neputând să stabilească cu certitudine
severitatea insuficienței renale și nici valoarea hiponatremiei la care tratamentul diuretic nu
poate fi inițiat. Cu toate acestea, tratamentul diuretic (Spironolactona și Furosemid) trebuie
oprit în prezența: hiponatremiei severe (sodiu seric sub 120 mmol/l), agravării insuficienței
renale, encefalopatiei hepatice, crampelor musculare invalidante. De asemenea, se recomandă
oprirea administrării de Furosemid la o valoare a potasiului seric sub 3 mmol/l, respectiv a
Spironolactonei la un potasiu seric peste 6 mmol/l. Prin atenta monitorizare a tratamentului
diuretic se urmărște evitarea complicațiilor produse de aceste medicamente, precum: insufi-
ciența renală, diselectrolitemiile, encefalopatia hepatica, crampele musculare (ameliorate de
administrarea de albumină), ginecomastia (Spironolactonă).
Pentru pacienții cu ascită gradul 3, paracenteaza voluminoasă însoțită de administrare de
albumină (8 g/l lichid de ascită evacuat, spre a preveni disfuncțiile circulatorii postparacen-
teză) reprezință prima linie de tratament. Atunci când prin paracenteză se evacuează peste 5l
de lichid de ascită, folosirea altor plasma expanderi (în afară de albumină) nu este reco-
mandată (eficiență redusă în prevenția disfuncțiilor circulatorii postparacenteză, comparativ
cu albumina). De asemenea, după paracenteză, pacienții trebuie să primească o doză minimă
de diuretice spre a preveni refacerea ascitei.
Contraindicațiile paracentezei terapeutice sunt reprezentate de: coagulopatii, sepsis,
peritonita bacteriană spontană, hemoragia digestivă recentă, azotemia, cașexia marcată și
hipotensiunea arterială. De asemenea, se recomandă prudență în realizarea paracentezelor
repetate, deoarece acestea cresc riscul de hipoproteinemie, malnutriție și infecții.
159
Ascita refractară
În conformitate cu recomandările Clubului Internațional al ascitei, ascita refractară este
definită ca ascita ce nu poate fi îndepărtată sau a cărei recurență rapidă nu poate fi adecvat
prevenită prin terapie medicală (tabelul II):
Tabelul II: Criterii de diagnostic ale ascitei refractare în ciroză

Ascita rezistentă la diuretice ascita ce nu poate fi îndepărtată sau a cărei
recurență rapidă se datorează unei pierderi a
răspunsului la restricția de sare și tratament
diuretic
Ascita intratabilă ascita ce nu poate fi îndepărtată sau a cărei
recurență rapidă nu poate fi prevenită datorită
instalării complicațiilor la tratamentul diuretic,
excluzând, astfel, utilizarea unor doze adecvate
Cerințe:
1. Durata tratamentului pacienții trebuie să se afle pe terapie diuretică
maximală (Spironolactonă 400 mg/zi și Furosemid
160 mg/zi) de cel puțin o săptămână și să aibă o
restricție de sodiu de sub 90 mmol/zi
2. Lipsa răspunsului terapeutic scădere ponderală sub 0,8 kg timp de 4 zile și o
excreție urinară de sodiu inferioară aportului
3. Recurența rapidă a ascitei reapariția ascitei grad 2-3 în prima lună după
evacuarea sa
4. Complicații induse de diuretic  encefalopatia hepatică apărută în absența
altor factori precipitanți
 insuficiența renală: creșterea creatininei
serice peste 2 mg/dl la pacienții cu ascită cu
răspuns initial favorabil la diuretice
 hiponatremia indusă de diuretice (sodiu sub
125 mml/l)
 hipopotasemia (sub 3mmol/l) sau
hiperpotasemia (peste 6mmol/l) induse de
diuretice
În ceea ce privește managementul pacienților cu ascită refractară:

1. paracentezele evacuatorii repetate urmate de administrarea de albumină (8g/litru de
ascită evacuat) reprezintă prima linie de tratament;
2. diureticele trebuie întrerupte, dacă excreția de sodiu urinar nu este de peste 30mmol/zi
sub diuretic;
3. TIPS (Șuntul transjugular intrahepatic portosistemic) realizează decompresia sistemu-
lui venos port după plasarea unui șunt între zona de presiune ridicată (vena portă) și zona de
presiune scăzută (vena hepatică); este eficient pentru controlul ascitei acestor pacienți (mai
ales pentru pacienții cu ascită loculată sau atunci când paracentezele de necesitate sunt
frecvente sau pentru controlul hidrotoraxului hepatic), însă asociază un risc ridicat de apariție
a encefalopatiei hepatice iar studiile existente nu au indicat o creștere a duratei de supra-
viețuire prin TIPS comparativ cu paracentezele repetate. Reducerea lichidului de ascită după
TIPS este redusă și, uneori, pacienții necesită administrare de diuretice și restricție de sodiu.
160
Contraindicațiile TIPS sunt reprezentate de: insuficiența hepatică severă, encefalopatia
hepatică grad ≥ 2, encefalopatia hepatică cronică, insuficiența renală, boli cardiopulmonare
concomitente.
Șuntul peritoneovenos – nu are eficiență în tratamentul ascitei refractare din cauza
complicațiilor severe induse de actul chirurgical.
Alte terapii:
1. Deoarece disfuncțiile circulatorii și activarea mecanismelor neuroumorale stau la baza
retenției de apă și sodiu în ciroză, au fost evaluate și alte terapii precum vasoconstrictoarele
(Midodrina, Terlipresina) și
2. antagoniștii selectivi ai receptorilor V2 ai vasopresinei, cunoscuți sub denumirea de
vaptani. Deși studiile inițiale păreau promițătoare și în ameliorarea circulației și
îmbunătățirea funcției renale, se pare că aceste medicamente au un risc ridicat de creștere a
mortalității în rândul acestor pacienți.
3. pompa alfa este un device ce se implantează subcutanat, având un cateter conectat la
cavitatea peritoneală și un altul în vezica urinară. La fiecare încărcare a dispozitivului, pacientul
elimină prin urină circa 5 l de lichid de ascită. Utilizarea practică este, însă, limitată din cauza
riscurilor demonstrate de infecții urinare recurente sau forme severe de pielonefrită acută.
De asemenea, date recente (Hepatology, 2012) recomandă prudență în utilizarea
betablocantelor, respectiv întreruperea administrării lor la pacienții cu ciroză CHILD C și
ascită refractară, deoarece s-a demonstrat reducerea semnificativă a duratei de supraviețuire
atunci când sunt administrate acestor pacienți.
PERITONITA BACTERIANĂ SPONTANĂ
Peritonita bacteriană spontană (PBS) se definește ca infecția lichidului de ascită în

absența unui surse intraabdominale de infecție; diagnosticul se stabilește după efectuarea
paracentezei diagnostice.
Principalul mecanism patogenic implicat în apariția PBS este reprezentat de translocarea
bacteriană ce reprezintă pasajul bacteriilor din lumenul intestinal la nivelul ganglionilor
limfatici mezenterici și altor țesuturi extraintestinale. Aceste bacterii aparțin florei intestinale
și sunt, în principal, bacilli Gram negativi (E. Coli și Klebsiella), ocazional Streptococcul și
inconstant Stafilococcul, translocarea lor fiind facilitată de afectarea sistemului reticuloen-
dotelial hepatic și de alterarea permeabilității intestinale din cauza edemului. Un alt mecansim
prin care se poate produce infecția lichidului de ascită este prin diseminare hematogenă.
Din punct de vedere clinic, pacienții pot prezenta: semne și simptome de peritonită (dureri
abdominale de intensitate crescută, vărsături, diaree, semne de iritație peritoneală, ileus dinamic),
simptome și semne de inflamație sistemică (hipo/hipertermie, tahicardie, tahipnee, leucocitoză),
alterarea funcțiilor hepatice, encefalopatie hepatica, semne de șoc, insuficiență renală, hemoragie
gastrointestinală. Deseori, la pacienții nespitalizați, complicația poate fi asimptomatică.
Paraclinic. Infecția peritoneală determină o reacție inflamatorie peritoneală exprimată
prin creșterea numărului de leucocite în lichidul de ascită. Deși sunt utilizate metode sensibile
pentru identificarea bacteriană, cultura lichidului de ascită rămâne negativă la peste 60%
dintre pacienții cu manifestări clinic caracteristice de PBS. Prin urmare, paracenteza
161
diagnostică este obligatorie pentru orice pacient cu ciroză și ascită după internarea în spital,
în special pentru a exclude prezența PBS, pentru pacienții cu hemoragie gastrointestinală, șoc,
febră, semne și simptome de inflamație sistemică, encefalopatie hepatica, deteriorarea
funcțiilor hepatice și renale.
Diagnosticul de PBS se bazează pe creșterea numărului de PMN din lichidul de ascită la
peste 250/mm3, cultura pozitivă bacteriană nefiind obligatorie pentru formularea diagnosti-
cului acestei complicații. Totodată, culturile trebuie recoltate în prezența suspiciunii de PBS
anterior introducerii tratamentului antibiotic. Unii dintre pacienți, pot avea un număr de PMN
mai mic de 250/mm3, însă cultură pozitivă a lichidului de ascită, situație ce exprimă prezența
bacterascitei. În această situație, dacă pacienții sunt clinic simptomatici, trebuie să primească
tratament antibiotic; altfel, trebuie doar urmăriți clinic și bioclinic.
Atunci când este suspectată peritonita bacteriană secundară, pacienții trebuie evaluați
radiologic, inclusiv prin CT abdominal, pentru identificarea sursei primare a infecției. Deter-
minări bichimice suplimentare în lichidul de ascită, precum: măsurarea glucozei, a LDH-ului
nu sunt necesare pentru stabilirea diagnosticului de peritonită bacteriană secundară.
Managementul PBS. Terapia empirică antibiotică trebuie inițiată imediat după ce diag-
nosticul de PBS a fost stabilit. Ținând cont că bacteriile cel mai frecvent implicate în apariția
acestei complicații sunt cele Gram negative (E.coli), prima linie de tratament este reprezentată
de cefalosporinele de generația a III-a (Cefotaxime – activ împotriva majorității bacteriilor
implicate și atinge concentrații crescute în lichidul de ascită) iar ca opțiuni alternative la
acestea Amoxicilina-Acidul clavulanic sau chinolonele (Ciprofloxacina sau Ofloxacina).
Uneori, însă, utilizarea chinolonelor nu trebuie să se facă, mai ales la pacienții aflați deja pe
tratament de lungă durată cu chinolone pentru prevenția PBS, în zone cunoscute de rezistență
crescută la chinolone sau la PBS nosocomial. În ceea ce privește dozele de Cefotaxime, ma-
joritatea studiilor au demonstrat că o doză de 4g/zi este suficientă, iar 5 zile de administrare
sunt la fel de eficiente ca și 10 zile.
PBS se rezolvă, astfel, în peste 90% dintre cazuri însă remiterea complicației trebuie
obiectivată printr-o nouă paracenteză diagnostică după 48 ore de la inițierea antibioterapiei
(reducerea numărului de PMN sub 250/mm3 sau, dacă la diagnostic culturile au fost pozitive
acestea trebuie să devină sterile la paracenteza de control). Deoarece s-a demonstrat că PBS se
complică cu sdr. hepatorenal în circa 30% dintre cazurile de PBS tratate doar cu antibiotic
(ducând la o scădere semnificativă a duratei de supraviețuire), administrarea de albumină
(1,5g/kgc în momentul diagnosticului și 1g/kgc în ziua a treia) reduce rata de apariție a sdr.
hepatorenal și crește supraviețuirea.
Profilaxia PBS trebuie realizată la:
1. pacienții cu hemoragie gastrointestinală acută - antibioticul de primă intenție este
Ceftriaxona (util, în special, pacienților cu boală hepatică severă) deși, pentru pacienții
cu ciroză mai puțin gravă se poate administra, ca alternativă, Norfloxacina.
2. pacienții cu reducerea concentrației totale a proteinelor în lichidul de ascită sub
1,5 g/dl și fără antecedente de PBS (profilaxie primară) – Norfloxacina 400 mg/zi
crește șansele de supraviețuire
3. pacienții cu antecedente de PBS (profilaxie secundară), aceștia având șanse crescute
de PBS recurentă, iar Norfloxacina 400 mg/zi, oral este antibioticul de elecție. De
asemenea, pot fi utilizate ca alternativă și alte antibiotic, precum: Ciprofloxacina
162
750 mg o dată/săptămână, oral sau Cotrimoxazole (800mg Sulfamethoxazole și
160 mg Trimethoprim) zilnic, oral.
Deși vindecată, PBS anunță un prognostic rezervat pe termen scurt, de aceea transplantul
hepatic rămâne o indicație absolută.
SINDROMUL HEPATORENAL
Sindromul hepatorenal (SHR) reprezintă insuficența renală ce apare la pacienții cu boală

hepatică avansată (acută sau cronică) și hipertensiune portală severă în absența unei cauze
identificabile de insuficiență renală. De aceea, diagnosticul pozitiv este unul de excludere al
altor cauze de insuficiență renală. Criteriile de diagnostic ale SHR sunt redate în tabelul III.
Tabelul III: Criteriile de diagnostic ale sindromului hepatorenal

1. Ciroză cu ascită
2. Creșterea creatininei serice cu ≥ 0.3 mg/dl sau ≥ 50% din valoarea bazală în mai
puțin de 7 zile
3. Absența șocului
4. Absența hipovolemiei, cu lipsa de ameliorare a insuficienței renale (scăderea
creatininei serice sub 133 mmol/l) după cel puțin două zile de la întreruperea
tratamentului diuretic (dacă pacientul era pe diuretic) și expansiune volemică cu
albumină 1 g/kgc până la o valoare maximă de 100 g/zi
5. Fără tratament actual sau recent cu medicamente nefrotoxice
6. Absența bolilor parenchimatoase renale definite prin:
 proteinuria sub 0,5 g/zi,
 fără microhematurie (sub 50 hematii/câmp) și
 ecografie renală normală.
Există două tipuri de SHR:
1. tipul 1 constă în apariția unei insuficiențe renale acute rapid progresive care, de cele
mai multe ori, se desfășoară într-o relație concomitentă cu un factor precipitant ce deterio-
rează atât funcția hepatică dar și pe cea a altor organe (exemplu: pacienți cu hepatită alcoolică
severă sau pacienți cu forme avansate de ciroză ce asociază PBS). Diagnosticul acestei forme
severe se stabilește după obiectivarea creșterii valorilor serice ale creatininei cu peste 100%
față de valoarea inițială, depășind valoarea de 2,5mg/dl în mai puțin de două săptămâni;
2. tipul 2 apare la pacienții cu ascită refractară ce asociază un grad redus de insuficiență
renală însă și acești pacienți pot dezvolta, în evoluție, sdr. hepatorenal de tip1 fie spontan, fie
dacă apar factorii precipitanți (PBS).
În patogeneza SHR sunt implicați patru factori principali: vasodilatația splanchnică ce
duce la reducerea volumului arterial efectiv și la valoarea tensiunii arteriale, activarea siste-
mului nervos simpatic și al sistemului Renină-Angiotensină-Aldosteron ce produce vasocon-
stricție renală și face fluxul sangvin renal mai sensibil față de schimbările presiunii arteriale,
disfuncția cardiacă secundară cardiomiopatiei cirotice ce duce la o creștere insuficientă a
debitului cardiac față de vasodilatația sistemică existent și creșterea sintezei unor mediatori
vasoactivi ce influențează microcirculația glomerulară, precum: leukotriene, tromboxani,
F2-isoprostani, endotelina-1.
163
Prognosticul SHR este extrem de rezervat, pacienții având o durată medie de
supraviețuire de circa 3 luni (cu tratament) și de numai o lună (în absența acestuia).
Managementul SHR
Recomandările de ordin general includ: monitorizarea atentă a funcțiilor vitale,

monitorizarea testelor funcționale hepatice și renale, managementul concomitent al SHR cu
alte posibile complicații, evaluarea balanței hidrice a organismului prin plasarea unui cateter
venos central spre a evita supraîncărcarea cu lichide a acestuia, screening pentru sepsis (prin
hemoculturi, uroculturi, cultura din lichidul de ascită) și tratament antibiotic adecvat în
prezența acestora. Diureticele trebuie oprite imediat ce există chiar și suspiciunea de SHR; cu
toate acestea, Furosemidul poate fi utilizat cu prudență pentru că reduce hipervolemia dacă
aceasta este prezentă. Spre deosebire, Spironolactona este interzisă pacienților cu SHR din
cauza riscurilor de hiperpotasemie severă amenințătoare de viață. Paracentezele de necesitate
pot fi efectuate pacienților cu SHR tip1 pentru că, deși sunt puține studii care au evaluat
influența paracentezelor de necesitate asupra evoluției SHR de tip1, această manevră
terapeutică asigură o îmbunătățire a comfortului pacientului.
Terapia medicamentoasă specifică a SHR tip 1 constă în administrarea de
Terlipresină 1mg la 4-6 ore, bolus iv în asociere cu albumină. Scopul acestei terapii este de
a ameliora disfuncția renală astfel încât să se ajungă la o reducere a creatininei serice sub 133
mmol/l (sub 1,5 mg/dl) (răspuns complet). Dacă valoarea serică a creatininei nu scade peste
25% după trei zile de tratament, doza de Terlipresină trebuie crescută la 2 mg iv în bolus la 4
ore. Pentru pacienții cu răspuns partial dar și pentru cei fără răspuns durata tratamentului
trebuie să fie de circa 14 zile. Recurența SHR tip1 după întreruperea administrării de
Terlipresină este rară însă, dacă apare, terapia cu Terlipresină trebuie reluată. Alternativele la
tratamentul cu Terlipresină sunt reprezentate de: administrarea de Norepinefrină sau
Midodrină plus Octreotid, ambele asocieri împreună cu albumina.
Terapia nefarmacologică a SHR tip 1. Deși plasarea unui TIPS poate ameliora
insuficiența renală a acestor pacienți, până în prezent sunt dovezi insuficiente care să arate
rolul benefic al TIPS în tratament. Dializa poate aduce unele beneficii pacienților ce nu
răspund la administrarea de vasoconstrictoare, însă utilizarea ficatului artificial nu prezintă
date suficiente care să arate impotanța folosirii sale în tratamentul SHR tip1.
În tratamentul paciențior cu SHR tip 2, administarea de Terlipresină și Albumină este
eficientă la circa 60% dintre pacienți.
Transplantul hepatic rămâne cel mai bun tratament, deopotrivă, al pacienților cu SHR
tip1 și 2; există un subgrup de pacienți ce necesită suport prelungit al funcțiilor renale prin
dializă (peste 12 săptămâni), motiv pentru care este important ca aceștia să beneficieze,
concomitent, de transplant hepatic și renal.
164
Bibliografie
1. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous gradient predicts clinical

decompensation in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology 2007;133:481–
488.
2. Møller S, Henriksen JH. The systemic circulation in cirrhosis. In: Ginès P, Arroyo V,
Rodés J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Malden:
Blackwell; 2005. p. 139–155.
3. Henriksen JH, Møller S. Alterations of hepatic and splanchnic microvascular exchange in
cirrhosis: local factors in the formation of ascites. In: Ginès P, Arroyo V, Rodés J, Schrier
RW, editors. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Malden: Blackwell; 2005. p.
174–185.
4. Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis.
Semin Liver Dis 2008;28:26–42.
5. Guevara M, Cárdenas A, Uriz J, Ginès P. Prognosis in patients with cirrhosis and ascites.
In: Ginès P, Arroyo V, Rodés J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction in liver
disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden: Blackwell; 2005. p. 260–270.
6. Runyon BAPractice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver
Diseases (AASLD). Management of adult patients with ascites due to cirrhosis.
Hepatology 2004;39:841–855.
7. Moore KP, Wong F, Ginès P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the
consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258–266.
11. Tadataka Yamada. Textbook of Gastroenterology, sixth edition, 2015
12. Sleisenger and Fordtran’s. Gastroeintestinal and Liver Disease, 2015.
165
3.3 Encefalopatia hepatică
Victor Stoica
1. Definiţie. Cadrul nosologic
Encefalopatia hepatică (EH) este o suferință cerebrală difuză exprimată prin alterări
neuropsihice și motorii variate, care apare la pacienți cu insuficiență hepatică sau șunt
portosistemic dar fără afectare hepatică și nu poate fi explicată printr-o altă patologie
cerebrală. Tulburările cognitive sunt generate de o serie de anomalii metabolice cu efect
neurotoxic cerebral, consecinţă a scăderii clearance-ului hepatic al produșilor neurotoxici
proveniți din intestin și pătrunderii sângelui portal în circulaţia sistemică. Ocolirea ficatului de
către sângele portal se face fie pe calea şunturilor vasculare portosistemice spontane,
secundare hipertensiunii portale din ciroza hepatică sau chirurgicale, fie a celui portosistemic
intrahepatic transjugular (TIPS). În funcție de contextul apariției sunt trei tipuri de EH:
 Tipul A: asociată cu insuficienţa hepatică acută;
 Tipul B: asociată cu bypass portosistemic dar fără boală hepatocelulară intrinsecă;
 Tipul C: asociată cu ciroză şi hipertensiune portală sau şunt portosistemic.
Prezența sa este o componentă obligatorie a diagnosticului de insuficiență hepatică acută
dar, obișnuit, este semnalată ca o complicație a cirozei hepatice.
2. Date epidemiologice
Forma manifestă de EH este întalnită la 30%-40% dintre pacienții cu ciroză hepatică și

10%-50% dintre cei cu TIPS dar forma latentă sau minimă este confirmată la 20%-80% dintre
cazurile de ciroză. Creşterea frecvenţei şi severităţii episoadelor de EH predispune la o
amplificare a riscului letal. Aproximativ 30% dintre cei cu ciroză în stadiul final decedează cu
EH în stadiul de comă, iar supravieţuirea la cei cu EH severă nu depaşeşte 42% la un an şi se
diminuează cu până la 23% la 3 ani.
3. Patogeneza
EH are o patogeneză complexă în care sunt implicați o serie de factori și mecanisme

moleculare, unele incomplet elucidate. Este confirmat rolul hiperamoniemiei, cel al falșilor
transmițători, stresului oxidativ şi al inflamației, precum și creșterea volumului astrocitelor.
Factorii patogenici incriminați produc alterări metabolice generale şi locale, efecte toxice
celulare şi alterarea mediatorilor implicaţi în neurotransmisie, cu preponderenţa
neuroinhibiţiei cerebrale. O componentă genetică este asociată creşterii activităţii glutamina-
zei la ciroticii cu EH.
Hiperamoniemia este rezultatul acumulării în circulaţia sistemică şi la nivel cerebral a
unor cantitaţi mari de amoniac, consecutiv reducerii masei funcţionale hepatice şi prezenţei
şuntului portosistemic la cirotic. Colonul este principala sursă de amoniac, care se formează
prin acțiunea florei intestinale predominant gram-negativă anaerobă (Klebsiella, Proteus)
generatoare de urează asupra compușilor azotați. Intestinul subțire contribuie și el prin
transformarea enzimatică a glutaminei în glutamat și amoniac în enterocite, dezvolarea
166
excesivă a florei, apariția disbiozei intestinale și creșterea permeabilității intestinale, urmată
de translocația patologică a bacterilor și răspuns inflamator sistemic. Apariția sarcopeniei la
cirotic este urmată de creșterea amoniemiei, urmare a reducerii metabolizării amoniacul în
glutamină de către o masă musculară scheletală diminiată. Rinichiul devine sursă importantă
de amoniac prin scăderea excreţiei urinare a acestuia sub formă de uree și ioni de amoniu, mai
ales în condiții de alcaloză asociată cu hipopotasemie sau ca urmare a reducerii perfuziei
renale prin deshidratare. La cirotic se alterează metabolizarea hepatică în uree și glutamină a
amoniacului din sângele portal cu apariția hiperamoniemiei, potențată de ocolirea ficatului de
către sângele portal prin şunturile portosistemice spontane, chirurgicale sau TIPS.
La nivel cerebral excesul de amoniac exercită un efect neurotoxic prin alterarea funcției
astrocitelor. În astrocite el este metabolizat împreună cu glutamatul, cu formare de glutamină.
Aceasta generează un efect hiperosmolar și determină creșterea osmolarității intracelulare, a
volumului astrocitelor și apariția edemului cerebral. Radicalii liberi de oxigen produși în
condiții de hiperamoniemie accentuează creşterea volumului astrocitelor şi, prin mobilizarea
inonilor de zinc, stimulează receptorului periferic pentru benzodiazepine care are efect
neuroinhibitor. Neurotoxicitatea amoniacului determină alterarea mişcării aminoacizilor, apei
şi electroliţilor către astrocite şi neuroni, perturbarea metabolismului aminoacizilor şi scăderea
consumului energetic cerebral prin disfuncție mitocondrială, cu efecte inhibitorii asupra
potenţialelor excitatorii şi inhibitorii postsinaptice. Hiperamoniemia exercită și un efect
distructiv asupra neuronilor prin generarea unui influx de Ca 2+ intramitocondrial, urmat de
apoptoză și moarte celulară.
Acidul gama aminobutiric (GABA) sintetizat în intestin actionează sinergic prin
intermediul receptorului complex pentru GABA- benzodiazepine-barbiturice (GABAA), cu
efect neuroinhibitor. GABA şi benzodiazepinele endogene străbat bariera hematoencefalică
şi, prin legare de GABAA, determină pătrunderea ionilor de clor în neuroni cu apariţia unui
potenţial postsinaptic inhibitor. Inhibarea neurotransmisiei neuronale este amplificată de
neurosteroizii sintetizați la nivel cerebral. Aceşti se legă atât de GABA A cât şi de receptorul
pentru benzodiazepine de tip periferic, a cărui sinteză în astrocite este stimulată de amoniac şi
mangan.
Sub acţiunea florei intestinale se formează şi alte neurotoxine: mercaptani (prin efect al
florei de putrefacţie), fenoli, falşi neurotransmiţători (tiramină, octopamină) proveniţi din
aminoacizi aromatici, compuşi de tip benzodiazepine endogene, aminoacizi alifatici sau
ramificaţi (valină, leucină, izoleucină), acizi graşi cu lanţ scurt (prin fermentaţia fibrelor
alimentare).
Unele citokine proinflamatorii şi stresul oxidativ asociat radicalilor liberi de oxigen
accentuează creşterea permeabilităţii barierei hematoencefalice şi a membranei astrociatelor
pentru amoniac. La creşterea în volum a astrocitelor declanșată de benzodiazepinele
endogene contribuie edemul celular, cel vascular şi aquaporinele iar cuplarea acestui fenomen
cu stresul oxidativ duce la deteriorarea capacităţilor neurocognitive. La creşterea
permebilităţii barierei hematoencefalice participă atât mărirea volumului astrocitelor,
componenete celulare ale barierei hematoencefalice, cât şi apariţia unor discontinuitaţi în
structura capilarelor acestei membrane.
Neurotoxicitatea manganului este şi ea implicată în patogeneza EH iar hiponatremia
contribuie pregnant la apariția formei manifeste de EH.
167
4. Anatomie patologică
În EH din ciroza hepatică neuronii de la nivel cerebral apar morfologic normali dar sunt
prezente astrocite degenerate tip Alzheimer II. Ele se disting prin volumul celular mare, nuclei
cu aspect palid și dimensiune crescută, cu prezența fenomenului de marginaţie a cromatinei și
nucleoli proeminenţi. Edemul cerebral este constant decelat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică acută dar este semnalat numai la o parte dintre cei cu ciroză şi EH.
5. Semne şi simptome
EH minimă este caracterizată de existența unei alterări cognitive discrete la un pacient cu

ciroză hepatică şi în lipsa prezenţei de tulburări neurologice decelabile, dar cu prezenţa unui
Scor Psihometric al EH perturbat.
Pentru că îşi păstrează normale limbajul, memoria, capacitatea constructivă şi
capabilităţile motorii pure, ciroticii cu EH minimă par sa aibă un comportament normal. În
schimb au o întârziere în timpul de reacţie, cu implicaţie directă în alterarea capacităţii de a
conduce un vehicul. Testele psihometrice obişnuite, cel al conexiunii numerice ori cel al
timpului de reacţie la lumină sau sunete (pozitiv când flash-urile de lumină sunt percepute
separat la frecvenţă < 39/min), sunt modificate în ciuda unui status mental aparent normal.
EH manifestă este însoțită de alterarea conştienţei şi prezenţa unor tulburări motorii
generalizate. Apar modificări de comportament, alterarea somnului, a memoriei şi a
personalităţii, scade capacitatea de memorie şi discernământ; se instalează apatia, starea
confuzională, obnubilarea iar scrisul se deformează. Tulburările motorii și neurologice includ
asterixis (flapping tremor), vorbire monotonă, facies imobil, rigiditate musculară,
hiperreflexie osteotendinoasă, prezenţa tardivă a semnului Babinski bilateral. Hipertonia de
tip extrapiramidal se întâlnește în forma persistentă de EH iar mielopatia hepatică în cea dintr-
un șunt portocav.
Severitatea EH este stadializată prin sistemul de clasificare West Haven:
 Stadiul 0: EH minimă; absenţa modificărilor de personalitate sau de comportament
decelabile; modificări minime de memorie, concentrare, a funcţiei intelectuale şi a
coordonării.
 Stadiul 1: lipsa conştientizării aspectelor banale; reducerea atenţiei; hipersomnie/
insomnie sau inversarea ritmului somn/veghe; euforie, depresie/ iritabilitate; confuzie
uşoară; încetinirea capacităţii de efectuare mentală a unor calcule.
 Stadiul 2: letargie/apatie; dezorientare; tulburări de comportament; vorbire monotonă;
asterixis; somnolenţă, dificultaţi mari ale capacităţii de efectuare mentală a unor
exerciţii; tulburări de personalitate, tulburări de comportament şi intermitent,
dezorientare temporală.
 Stadiul 3: somnolenţă din care poate fi trezit; incapacitate de efectuare mentală a
unor calcule; dezorientare temporo-spaţială; stare confuzivă marcată; amnezie;
ocazional stări de agitaţie; prezent dar incapabil de a vorbi.
 Stadiul 4: comă cu/fără răspuns la stimuli dureroşi.
Simptomatologia EH este variabilă şi are potenţial de reversibilitate, mai ales după
tratament. Stadiile 0 şi 1 sunt considerate ca formă latentă iar stadiile 2–4 formă manifestă de
EH.
168
Examenul obiectiv relevă semne sugestive de boală hepatică în stadiu avansat de evoluţie,
eventual prezența de foetor hepatic, hiperventilaţie şi temperatură a corpului scăzută.
După modul de apariție EH are trei forme: episodică, recurentă - cu cel puțin două
episoade precipitate sau spontane în interval de cel mult 6 luni - sau persistentă. Mai ales în
forma episodică din ciroză se pot identifica o serie de factori precipitanți (Tabelul I), încât
absența sau prezența acestora imprimă EH un caracter de neprecipitată sau precipitată.
La pacienţii cu TIPS encefalopatia se exprimă după 2–3 săptamâni de la practicarea
acestuia şi este favorizată de vârsta înaintată şi existența insuficienţei hepatice sau renale.
Prezenţa EH minimă este asociată cu scăderea calităţii vieţii, cu riscul de accident prin
cădere şi reprezintă un factor predictiv de progresie către EH manifestă.
Valorile crescute ale amoniacului în sânge sau plasmă sunt o constantă a EH, chiar dacă
nivelul amoniemiei nu se corelează fidel cu severitatea acesteia. În schimb, o amoniemie
normală în prezența unor manifestări de EH nu susține originea hepatică a encefalopatiei.
Creșterea concentrației glutamatului şi glutaminei în lichidul cefalorahidian are o specificitate
mare dar nu este o investigație de rutină.
Testele biochimice obişnuite permit evaluarea funcţională hepatică şi renală, a electro-
litemiei, statusului glicemic și a prezenţei eventualelor intoxicaţii medicamentoase sau de altă
cauză.
Tabelul I: Factori precipitanți ai encefalopatiei hepatice
Factori precipitanți Condiții de apariție Observații
Azotemie crescută Insuficiență renală Absorbţie crescută de
Hemoragie digestivă amoniac - 20g/100 ml sânge
- şi uree din intestin; posibilă
hipoperfuzie renală secun-
dară unei hemoragii diges-
tive mari
Constipaţie Lipsa complianței pentru

Aport alimentar proteic excesiv
dietă
Alterări metabolice Diuretice, vărsături, diaree
Hipopotasemie cu alcaloză,
hiponatremie, hipovolemie
Infecţii Peritonită bacteriană spontană, Cresc amoniemia prin
biliare, urinare, pulmonare etc. amplificarea catabolismului
proteic şi favorizarea insu-
ficienţei renale
Medicamente cu acţiune Benzodiazepine, opiacee, anti- Lipsa complianței la reco-
asupra SNC depresive, antipsihotice, anti- mandările medicale
histaminice
Diverse testele psihometrice și neurofiziologice ajută la diagnosticarea formelor minimă

și latentă de EH (ex. testul hârtie-creion, Critical Flicker Frequency, teste psihometrice
computerizate etc.) și diferențierea lor de alte disfuncții neuropsihiatrice. EEG, deși
nespecifică, decelează modificări difuze care confirmă alterarea activității cerebrale corticale.
169
Examinarea imagistică (CT şi IRM) este importantă mai ales pentru excluderea altor
cauze de suferință cerebrală (ex. hemoragie intracraniană) atunci când diagnosticul de EH este
incert. La cei cu EH se poate constata un grad de atrofie şi edem cerebral iar la IRM o
hiperintensitate la nivelul ganglionilor bazali prin acumulare de mangan.
6. Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul de EH manifestă este sugerat de prezenţa tulburărilor neuripsihice și motorii

caracteristice EH la un pacient cu boală hepatică cronică și disfuncţie severă și/sau şunt ori
bypass portosistemic. Diagnosticul de EH minimă este susţinut de pozitivarea testelor
psihometrice. Apariția asterixis-ului şi a dezorientării la cirotic confirmă debutul manifest al
EH. Pentru diagnosticul pozitiv de EH este obligatorie eliminarea altor cauze de encefalopatie
(metabolică, toxică, medicamentoasă, pancreatică etc.), a unor leziuni intracraniene (tumori,
hematom etc.), infecţii (meningită, encefalită) sau afecţiuni psihice. Prezența unei
hiperamoniemii cu valori foarte mari poate fi întâlnită însă și într-o anomalie genetică a
ciclului ureogenetic. În schimb, ameliorarea clinică după începerea tratamentului cu lactuloză
sau administrarea de flumazenil vine în sprijinul diagnosticului de EH.
7. Tratament
Pacienţii cu EH de grad redus (stadiile 0–2) pot fi trataţi ambulatoriu sau în spital. Cei cu
formă severă de EH (stadiul 3 sau 4) și risc de aspiraţie (ex. sânge provenit din varice
esofagiene rupte sau conţinut gastric regurgitat) se internează în secții de terapie intensivă. În
encefalopatia profundă poate fi necesară intubarea traheală și plasarea de tub nasogastric.
Tratamentul EH are ca obiective reducerea formării de amoniac în tubul digestiv şi
creşterea eliminării acestuia, la care se asociază combaterea factorilor precipitanţi şi
susţinerea funcţiei hepatice.
De la început se impune identificarea factorilor precipitanţi, cu adoptarea măsurilor
specifice pentru îndepartarea consecinţelor acestora:
 oprirea unei hemoragii digestive superioare;
 sistarea diureticelor, corectarea hipovolemiei, reechilibrare electrolitică (hiponatremia
are rol agravant al evoluţiei EH);
 tratamentul infecţiilor;
 evitarea medicamentelor cu efect deprimant asupra SNC.
Reducerea formării de amoniac se obține prin scaderea aportului proteic alimentar,
evacuarea substratului proteic intestinal și diminuarea efectului ureogenetic al florei
intestinale.
Restricţia proteică se adaptează la starea de nutriţie a pacientului şi severitatea EH. O
restricţie excesivă şi pe timp îndelungat poate amplifica malnutriţia şi indirect să
accentueze/menţină o amoniemie crescută ca urmare a unei mase musculare reduse. Cei cu
EH de severitate medie pot tolera 60–80 g/zi de proteine fără accentuarea encefalopatiei. În
schimb la cei cu episod acut de EH, restricţia limitează aportul proteic prin dietă la 0,5 g/Kg
corp/zi (nu mai puţin de 20 g/zi pentru a păstra o balanţă azotată pozitivă). Odată cu obţinerea
ameliorării clinice cantitatea de proteine alimentare se creşte treptat (10 g/zi la 3-5 zile). Mai
rar, în forma persistentă de EH este necesară o dietă cu o cantitate redusă de proteine.
170
Proteinele alimentare vor fi procurate din carne de pui sau de peşte (se evită carnea roşie)
sau se recurge la cele din lapte, la cele de origine vegetală sau aminoacizi cu lanţ ramificat.
Proteinele vegetale sunt mai bine tolerate iar prin aportul de fibre alimentare exercită şi un
efect laxativ. Suplimentele nutriţionale și aminoacizii cu lanţ ramificat adminstrați p.o. sunt
utile la cei cu malnutriţie. Când severitatea episodului de EH nu permite alimentarea p.o.,
aportul caloric se asigură prin administrare de glucoză şi lipide sub formă de soluţii
perfuzabile.
Evacuarea conţinutului colonic se realizează prin administrarea de laxative osmotice
(lactuloză, lactilol, lactoză) sau clisme evacuatoare. Lactuloza (beta-galactozidofructoză) şi
lactilolul (beta-galactozidosorbitol) sunt dizaharide care nu se rezorb intestinal dar generează
acid lactic sub acţiunea florei intestinale. Acidifierea mediului intestinal determină scăderea
amoniogenezei la acest nivel prin mecanisme multiple: creşterea conversiei amoniacului în
amoniu, inhibarea florei amoniogene, creșterea peristaltismului, diminuarea populaţiei de
bacterii din colon. Doza zilnică adminstrată p.o. este de 30–60 ml pentru lactuloză şi 30–45
ml pentru lactilol, cu ajustarea dozei în scopul obţinerii a 2-3 scaune/zi. Lactuloza poate fi
administrată şi prin clismă (300 ml lactuloză cu 700 ml apă). Gustul dulce excesiv, apariția de
crampe abdominale, balonări, diaree, hipovolemie, hipernatriemie îi pot însă limita utilizarea.
Lactilolul este mai bine tolerat iar lactoza poate fi eventual folosită la cei cu deficit natural de
lactază.
Dacă măsurile terapeutice anterioare nu sunt eficiente, se recurge la administrarea de
antibiotice nonabsorbabile cu acţiune asupra florei intestinale: rifaximin, metronidazol,
chinolone p.o., vancomicină, paromomicină. Rifaximinul (1,2-2,4 g/zi în 3 prize) este preferat
pentru eficiență și toleranţa bună, cu indicaţie şi în tratamentul EH minimă. Metronidazolul
(0,5 g de două ori/zi) are indicație numai în cure scurte datorită riscului de oto-, nefro- și
neurotoxicitate pe termen lung. Neomicina nu se mai utilizează datorită riscului de absorbție
cumulativă, oto- şi nefrotoxicitate. În schimb, în EH apărută după benzodiazepine se poate
încerca administrarea de flumazenil, antagonist de GABAA care îmbunătățește statusul mental
tranzitoriu.
În asociere sau în absența răspunsului la laxative osmotice și rifaximin, considerat
tratament empiric, se recurge la tratamentul cu acțiune sistemică: administrare de aminoacizi
cu lanț ramificat sau la substanţe care intervin în diverse puncte ale metabolismului sau în
eliminarea amoniacului:
 L-ornitină L-aspartat: creşte nivelul glutamatului, cu scăderea amoniemiei ca urmare a
formării de glutamină;
 benzoat de sodiu: favorizează creşterea eliminării renale de amoniac, cu indicaţie în
formele severe de EH;
 sulfat de zinc, acetat de zinc: stimulează ureogeneza, cu diminuarea cantitaţii de
amoniac; util la cei cu disgeuzie sau crampe musculare;
 fenilbutirat de sodiu: favorizează formarea de glutamină; utilizat şi în tratamentul
hiperamoniemiei din tulburările ciclului ureogenetic;
 inhibitori de glutaminază intestinală.
171
În formele severe (stadiul 3 sau 4) de EH se poate recurge la dializa cu albumină
(MARS), formă de susţinere a funcţiilor heapatice la cei cu insuficienţă hepatică acută, iar în
șuntul portosistemic spontan larg la embolizarea terapautică a acestuia.
Forma severă şi refractară la tratamentul maximal de EH, însoțită de alterarea majoră a
calității vieții, beneficiază de transplant hepatic.
La cei cu şunt portosistemic chirurgical efectuat în cadrul tratamentului unei hemoragii
digestive secundară ruperii varicelor esofagiene este indicată obliterarea şuntului. În EH
refractară la lactuloză secundară TIPS se plasează la nivelul şuntului un balon expandabil din
polietilenă sub formă de clepsidră.
Profilaxia episoadelor de EH implică evitarea factorilor precipitanţi şi administrarea de
lactuloză şi rifaximin.
Pentru evitarea malnutriției și asigurarea aportului energetic (35-40 kcal/kgc/zi) și proteic
(1,2-1,5 g/kgc/zi) se administrează mese mici cantitativ distribuite pe parcursul întreagii zile.
La cei cu intoleranță la proteinele alimentare este benefică administrarea p.o. de aminoacizi cu
lanț ramificat.
Encefalopatia hepatică – noțiuni de bază
- Este un sindrom neuropsihic reversibil cu tratament, care apare în insuficiența hepatică

acută sau cronică, întâlnit mai ales în ciroza hepatică;
- Are o patogeneză multifactorială, cu efect neurotoxic al hiperamoniemiei secundară
disfuncției hepatice și ocolirii ficatului prin şunturile portosistemice;
- Simptomatologia are grade diferite de severitate, de la alterări minimale ale
intelectului până la comă; asterixis-ul este caracteristic;
- EH manifestă poate fi episodică, frecvent asociată cu factori precipitanți, sau
persistentă;
- Diagnosticul pozitiv este susținut de deficitul neuropsihic asociat cu anomalii de
laborator ce arată o disfuncție hepatică severă, în absența altor cauze de afectare
cerebrală;
- Tratamentul include măsuri de susținere protective (ex. intubare traheală), corectarea
factorilor precipitanți și reducerea formării amoniacului în tubul digestiv;
- Tratamentul empiric se face cu lactuloză/lactilol și rifaximin iar reducerea aportului
proteic alimentar se limitează la o perioadă scurtă de timp;
- Recurgerea la administrarea de substanțe cu acțiune sistemică și chiar transplant
hepatic sunt o opțiune în formele refractare terapeutice;
- Profilaxia EH se face cu lactuloză și rifaximin și se evită malnutriția.
172
Bibliografie
1. Bacon BR.: Cirrhosis and its complication. In: Longo DL, Fauci AS: Harrison’s Gastroen-
terology and Hepatology. 2nd Edition. McGraw Hill Education 2013; Chap.42, p:431-445
2. Cichoż-Lach H., Michalak A.: Current pathogenetic aspects of hepatic encephalopathy and
noncirrhotic hyperammonemic encephalopathy. World J Gastroenterol 2013; 19(1): 26-34
3. David C Wolf.: Hepatic Encephalopathy. Medscape. Updated: Jan 30, 2017,
http://emedicine.medscape.com/article/186101-overview
4. Fanelli F., Salvatori FM., Rabuffi P. et all: Management of refractory hepatic encephalo-
pathy after insertion of TIPS: long-term results of shunt reduction with hourglass-shaped
balloon-expandable stent-graft. AJR Am J Roentgenol 2009; 193(6): 1696 - 1702
5. Ferenci P.: Hepatic encephalopathy. Gastroenterology Report 2017; 5(2):138–147
6. Shaker M., Carey WD.: Hepatic Encephalopathy. The Cleveland Clinic Foundation. June
2014. Last Reviewed: August 2017, http://www.clevelandclinicmeded.com /medicalpubs/
diseasemanagement/hepatology/hepatic-encephalopathy/
7. Shawcross DL., Dunk AA., Jalan R., Kircheis G. et all.: How to diagnose and manage
hepatic encephalopathy: a consensus statement on roles and responsibilities beyond the liver
specialist. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2016; 28(2):146–152.
8. Tilg H., Cani PD., Mayer EM.:Gut microbiome and liver diseases. GUT 2016, 65(12),
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312729
9. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. et all: Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease:
2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the
American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol 2014; 61,(3): 642-659
10. Yamada T., Inadomi JM., Bhattcharya R. et all: End-stage Liver Disease. In: Yamada T.
and Inadomi JM. (Edit.): Yamada’s Handbook of Gastroenterology, Third Edition.
Willey-Blackwell 2013; Chap.42, p:432-442.
173
VI. PATOLOGIA VEZICII BILIARE
1. LITIAZA BILIARĂ
Vasile Şandru2, Gabriel Constantinescu
1. Definiţie
Litiaza biliară este definită prin prezenţa calculilor la nivelul vezicii biliare sau al căilor
biliare (intra sau extrahepatice). Calculii se formează în general la nivelul vezicii biliare. Ei
pot migra în canalul coledoc (litiază coledociană). Rareori calculii se pot forma în căile biliare
intrahepatice (litiază intrahepatică) sau la nivelul căii biliare principale.
2. Epidemiologie
Litiaza biliară este mai frecventă în SUA, Europa de vest şi ţările Americii latine. Pentru
România datele statistice arată o prevalenţă a litiazei biliare de 8,4% pentru femei şi de 5%
pentru bărbaţi. Aceste date statistice sunt orientative, deoarece litiaza biliară este o afecţiune
care în procent de 50% este asimptomatică.
A. Factori de risc
- Vârsta tânără. Incidenţa cea mai mare a bolii este în jurul vârstei de 40 de ani.
- Sexul feminin
- Sarcina. Riscul apariţiei litiazei creşte direct proporţional cu numărul de sarcini.
Estrogenii cresc secreţia de colesterol, iar progesteronul scade secreţia de acizi biliari
şi diminuă golirea vezicii biliare.
- Contraceptivele orale şi terapia estrogenică de substituţie
- Obezitatea
- Scăderea rapidă în greutate. În cursul dietelor hipocalorice are loc o modificare în
compoziţia bileiː creşte conţinutul de mucină şi concentraţia de calciu favorizând
nucleerea calculilor. Profilaxia cu acid ursodeoxicolic pentru pacienţii cu regim
drastic de slăbire a dus la scăderea incidenţei litiazei biliare.
- Diabetul zaharat. Cel mai important element este rezistenţa hepatică la insulină. Mai
contribuie şi alţi factori ca hipertrigliceridemia şi neuropatia diabetică.
- Lipidele sangvine. Litiaza biliară pare să fie mai frecvent asociată cu
hipertrigliceridemia şi cu fenotipul E4 apolipoproteină.
- Bilirubina serică. Un nivel crescut al bilirubinei serice se asociază cu un risc mai
mare de apariţie a litiazei biliare.
- Ciroza hepatică. Studiile au arătat că riscul este mai crescut la pacienţii care asociază
şi obezitate şi se află în clasa Child – B sau C. Acest lucru s-ar datora modificărilor
2
Asistent cercetare, Medic Specialist, Spitalul Clinic de Urgență București
174
în sinteza şi transportul bilirubinei neconjugate, nivelului crescut de estrogeni şi
disfuncţiei contractile a vezicii biliare.
- Factori genetici. Studiile efectuate asupra unor grupuri etnice au arătat variaţii mari
în privinţa incidenţei litiazei biliare. Acest lucru s-ar datora atât geneticii cât şi unor
obiceiuri culturale şi alimentare.
- Staza biliară. Apare în: leziuni ale măduvei spinării, postul prelungit, nutriţia paren-
terală totală şi excesul de somatostatină (prin reducerea eliberării de colecistochi-
nină) care apare în context tumoral (somatostatinoame) sau în cursul tratamentului
prelungit cu octreotid.
- Sedentarismul
- Boala Crohn. La aceşti bolnavi litiaza biliară este de 2 ori mai frecventă comparativ
cu populaţia generală.
- Alte medicamente în afară de estrogeni, contraceptive orale şi octreotide care pot
favoriza litiaza biliară suntː clofibratul şi ceftriaxonul.
Sintetizând factorii de risc anglo-saxonii vorbesc despre cei 5Fː fair, fat, female, fertile,
fourty (piele deschisă, obezitate, femeie în perioada fertilă, în vârstă de 40 ani).
B. Factori de protecţie
 Acidul ascorbic. Acest efect s-ar produce prin rolul avut în catabolismul colesterolului.
 Cafeaua. Consumul moderat de cafea (2-3 ceşti pe zi) duce la o scădere a riscului de
apariţie a litiazei biliare cu aproximativ 40%. Mecanismul prin care acţionează cafeaua nu
este bine cunoscut.
 Dieta. Un consum crescut de proteine vegetale reduce riscul de apariţie a litiazei biliare cu
20%.
 Statinele. Tratamentul cu statine pe termen lung (peste 1-1,5 ani) a condus la o scădere a
incidenţei litiazei biliare.
I. Fiziopatologia litiazei - mecanismul litogenezei
Formarea calculilor biliari necesită anumite condiţii litogene, care decurg dintr-un
dezechilibru al constituenţilor normali ai bilei. Etapele formării calculilor sunt:
a) Formarea bilei litogene: constă în deficitul de solubilitate a colesterolului biliar.
Condiţiile pentru precipitarea colesterolului sunt reprezentate de modificarea raportului
dintre constituenţii normali ai bilei: fie a celui dintre acizii biliari/colesterol (N<10), fie a
raportului lecitină/colesterol (N<3).
Atunci când bila este suprasaturată cu colesterol, excesul este solubilizat prin formarea
unor vezicule formate din colesterol şi fosfolipide. Veziculele formate se aglomerează şi sub
formă de cristale de colesterol. În mod normal aceste cristale de colesterol se elimină prin
calea biliară principală în duoden sub influenţa contracţiei veziculare post-prandiale. Alteori
veziculele se pot aglomera sub formă de sludge sau nucleu al viitorului calcul.
b) Creşterea în dimensiuni a calculilor este un proces dependent de hipersecreţia de mucus şi
de staza veziculară asociată concentrării intraveziculare a bilei. Hipomotilitatea veziculei
biliare, inflamaţia peretelui veziculei biliare (prin infecţie cu bacterii din genul Helicobacter
175
sau secundar depunerilor de colesterol) şi tulburările de absorbţie intestinală constituie alte
cauze care contribuie la dezvoltarea litiazei biliare.
Compoziţia chimică a calculilor

În funcţie de compoziţia chimică, calculii biliari sunt:
a. Calculii pigmentari - sunt de două tipuri: negri şi bruni.
Calculi pigmentari negri sunt formaţi din polimeri de săruri de calciu şi bilirubină
neconjugată. Se formează atunci când bilirubina sub formă neconjugată este în cantitate mare.
Aceştia sunt duri şi radioopaci. Culoarea neagră este dată de un pigment de tip melanic
provenit din mastocitele din peretele vezicii biliare.
Calculii pigmentari bruni, au o consistenţă moale, sunt formaţi din bilirubinat de calciu.
Apar în bolile inflamatorii (colangită sclerozantă) sau în anomaliile congenitale/dobândite de
căi biliare, responsabile de stenoze sau infecţii biliare.
b. Calculii colesterolici – constituie majoritatea calculilor şi se formează de regulă la nivelul
vezicii biliare. Ei pot fi unici sau multipli, cu dimensiuni variabile între 1 mm şi 4-5cm.
Calculii au o formă rotund – ovalară şi o culoare galben-verzui, fiind din cristale de
monohidrat de colesterol dispuse pe o matrice de glicoproteine. Aceşti calculi sunt
radiotransparenţi.
c. Calculi micşti reprezintă 80% din totalitatea litiazelor biliare, fiind întotdeauna multipli, cu
o culoare galbenă şi o consistenţă moale. Ei sunt formaţi din colesterol, bilirubină, carbonat de
calciu şi sunt radioopaci.
3. Tabloul clinic
Circa 2/3 dintre pacienţii cu litiază biliară sunt asimptomatici.

În general prima manifestare clinică a litiazei biliare o reprezintă colica biliară. Aceasta
apare datorită punerii în tensiune a vezicii biliare printr-un calcul obstructiv. Mai rar prima
manifestare a bolii poate fi generată de o complicaţie: colecistita acută, coledoco-litiază cu
sau fără colangită asociată şi pancreatită biliară.
Colica biliară – este definită printr-o durere dubutată brusc, cu localizare în epigastru şi
hipocondrul drept, cu iradiere la nivelul omoplatului drept. Durerea creşte rapid în intensitate,
apoi se menţine între 30 min şi 3-4 ore. Colica biliară tipică este declanşată de consumul de
alimente colecistochinetice (grăsimi, ouă, etc.) şi se însoţeşte de greaţă, vărsături şi
transpiraţii. Durerea survine mai ales în cursul nopţii (datorită posibilităţii migrării calculului
cu uşurinţă în decubit) şi cedează fie spontan, fie după medicaţie antispastică. Pe parcursul
colicii biliare pacientul stă liniştit căutând să-şi găsească o poziţie antalgică care să-i
amelioreze durerea şi evită să respire amplu, pentru a nu-şi exacerba suferinţa.
Examenul clinic evidenţiază o durere provocată de palpare la nivelul hipocondrului drept.
Manevra Murphy este pozitivă (durere în punctul cistic exacerbată de inspirul profund). Între
crizele dureroase examenul clinic al pacientului este normal.
Bolnavul cu litiază biliară nu are întotdeauna tabloul clasic al colicii biliare. Au fost
menţionate o multitudine de simptome cum ar fi: durere toracică, durere abdominală
176
nespecifică, flatulenţă, balonare postprandială, regurgitări, arsură epigastrică sau retrosternală,
greaţă, vărsături.
În caz de litiază coledociană, manifestarea clinică dominantă este icterul. Acesta are
intensităţi variabile, putând fi permanent sau tranzitor. Icterului i se asociază urini hipercrome
şi scaune acolice.
4. Examen paraclinic
Litiaza biliară necomplicată poate fi suspectată în contextul unui tablou clinic tipic de
colică biliară. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare explorările:
a) Teste de laborator – probele funcţionale hepatice (AST, ALT, bilirubina totală, fosfataza
alcalină) sunt normale în absenţa unei complicaţii. Hemograma arată un număr de leucocite
normal sau uşor crescut, examenul de urină este normal, dacă nu există o obstrucţie biliară.
b) Ecografia abdominală – este examenul de primă intenţie la un pacient suspectat de litiază
biliară. Metoda este noninvazivă, ieftină, accesibilă. Calculii pot fi unici sau multipli, sunt
hiperecogeni şi au con posterior de umbră. Sludge-ul biliar descris la ecografie reprezintă
microlitiaza. Este o metodă utilă şi pentru aprecierea unei eventuale litiaze coledociene, cât şi
a eventualelor complicaţii (colecistită acută: perete colecistic îngroşat, lichid pericolecistic).
c) Tomografia computerizată se utilizează de obicei, în cazul în care se suspectează şi o
leziune pancreatică, sau dacă se doreşte explorarea căii biliare principale pe toată lungimea.
Metoda are o sensibilitate redusă decelând doar calculii radioopaci. În mod evident, calculii
de colesterol nu se identifică la examinarea CT.
d) Rezonanţa magnetică a căilor biliare (colangioRMN) prezintă avantajul de a nu necesita
injectarea substanţei de contrast iodate. Rezonanța magnetică nucleară decelează cu mare
senzitivitate litiaza căilor biliare intra și extrahepatice fiind astfel investigația de elecție pentru
această localizare a calculilor.
e) Ecoendoscopia se face sub anestezie cu ajutorul unui endoscop poziţionat în duoden în
contact cu căile biliare. Sensibilitatea metodei este ridicată >95% sau chiar 100% în cazul
litiazei coledociene.
f) Colangiografia retrogradă endoscopică (ERCP) reprezintă opacifierea pe cale retrogradă a
canalului bilio-pancreatic, după abordul endoscopic al papilei. Metoda este indicată în caz de
litiază coledociană, având o sensibilitate peste 90% şi o specificitate aproape de 100%. Este o
metodă invazivă, care se efectuează sub anestezie. La ora actuală metoda are indicaţie limitată
la cazurile la care se urmăreşte şi o intervenţie terapeutică.
5. Diagnosticul diferenţial
Multe dintre simptomele pe care le prezintă pacientul cu litiază biliară pot fi prezente şi în
cadrul altor afecţiuni digestive sau complicaţii ale litiazei biliare. Este necesar să se facă
diferenţierea de:
 durerea toracică de cauză esofagiană;
 ulcerul gastro-duodenal;
177
 apendicita acută: poate debuta cu durere epigastrică care ulterior se localizează
în fosa iliacă dreaptă;
 boală de reflux esofagian;
 disfuncţia sfincterului Oddi: obstrucţie biliară sau pancreatică datorată unor
anomalii mecanice sau funcţionale ale sfincterului Oddi. Pacientul poate avea
colică biliară, valori crescute ale AST, ALT, fosfatazei alcalină, amilazei,
lipazei şi dilatare a căilor biliare la examenul ecografic. Pentru confirmarea
diagnosticului poate fi necesară manometria sfincterului Oddi;
 tulburări funcţionale ale vezicii biliare: aceşti pacienţi au colici biliare, dar nu
au calculi sau sludge biliar. De regulă este vorba de un diagnostic de excludere;
 colica renală dreaptă;
 infarctul miocardic acut inferior;
 afecţiuni pleuro - pulmonare drepte;
 alte afecţiuni care trebuie diferenţiate de litiaza biliară sunt: sindromul de
intestin iritabil, hernia hiatală, sindroamele dispeptice non-ulceroase, hepatita,
pancreatita cronică, pielonefrita, perihepatita Fitz-Hugh-Curtis.
6. Complicaţii
Evoluţia litiazei biliare este greu previzibilă. Cele mai frecvente complicaţii ale litiazei
biliare suntː
a) Colecistita acută –este determinată de obstrucţia completă şi durabilă a canalului cistic sau
a coletului vezicii biliare de către un calcul, urmată de creşterea presiunii în vezica biliară şi
de inflamaţie acută. În 5-10% din cazuri colecistita acută poate fi alitiazică, survenind în
context ischemic sau infecţios la pacienţii cu insuficienţă multiplă de organ. Clinic, durerea
abdominală din cadrul colecistitei acute are acelaşi caracter cu cea din colica biliară, fiind însă
mult mai intensă. Se asociază cu greaţă, vărsături şi subfebrilitate sau febră. Probele biologice
aratăː hiperleucocitoză, proteină C reactivă crescută, teste hepatice modificate. Ecografia
abdominală relevă modificări sugestive de colecistită acutăː vezica biliară mărită în volum, cu
diametrul longitudinal peste 8 cm şi transversal peste 4 cm, peretele vezicii biliare îngroşat
având peste 4 mm, lichid pericolecistic şi durere la compresia cu sonda (manevra Murphy
ecografică).
Colecistita acută are 3 stadii evolutiveː
 stadiul edematos (2-4 zile) - inflamaţie şi edem al vezicii biliare. Vezica este în
tensiune, cu perete hipervascularizat. Bila conţinută este sterilă.
 stadiul purulent (3-5 zile) - conţinutul vezicii biliare este infectat de germeni
intestinali; conţinutul este purulent. Peretele vezicii biliare are semne de inflamaţie
acută şi zone de tromboză vasculară cu necroză, care nu este însă transmurală.
 stadiul de gangrenă (7-10 zile) - zone de necroză transmurală, cu infiltrare leucocitară
şi apariţia de abcese transmurale sau periveziculare. Evoluţia poate fi spre perforare cu
apariţia unei peritonite biliare purulente sau spre vindecare cu cicatrizare fibroasă a
peretelui vezicii biliare.
178
Complicaţiile colecistitei acute sunt: colecistită gangrenoasă (sepsis sever, cu febră,
frisoane şi semne de şoc), peritonita biliară (survine în urma perforării veziculei biliare cu
pătrunderea bilei în cavitatea peritoneală), abcesul subhepatic (apare printr-o perforare
acoperită a peretelui vezicii biliare), fistula bilio-digestivă – poate interesa duodenul (fistulă
bilio-duodenală) sau colonul (fistulă bilio-colică). Semnul patognomotic este apariţia
aerobiliei.
b) Colecistită cronică – apare în urma episoadelor repetate de acutizare. Se produce o
îngroşare şi o fibrozare a peretelui vezicii biliare. Ecografic, apare o vezică biliară mică,
atrofică, mulată de cele mai multe ori pe calculi.
c) Fistula biliară - în funcţie de organul aflat în apropierea vezicii biliare fistula poate fiː
bilio-duodenală, bilio-biliară sau bilio-colică.
d) Ileusul biliar – complicaţie rară a litiazei biliare. Calculul pătruns în intestin printr-o
fistulă, progresează determinând obstrucţia. Apare atunci când dimensiunea calcului este > 2
cm. 50-70% sunt obstrucţii produse la nivelul ileonului. Bolnavii prezintă epigastralgii,
vărsături şi febră. Alteori simptomul dominant este hematemeza, datorată erodării unui vas de
la nivelul fistulei biliare. Examenul clinic arată abdomen destins, zgomote intestinale
exacerbate şi semne de deshidratare. Examenul radiologic abdominal arată nivele hidroaerice,
ca expresie a obstrucţiei biliare, pneumobilie (prezenţa de aer în căile biliare) şi imagini
sugestive de calculi. Dacă obstrucţia s-a produs la nivelul pilorului sau al duodenului apare
sindromul Bouveret-epigastralgii, vărsături, stază gastrică.
e) Hidropsul vezicular – apare prin inclavarea unui calcul în regiunea infundibulară a
colecistului cu blocajul concomitent al drenajului biliar şi distensia vezicii biliare. În lipsa
infecţiei, conţinutul vezicular devine clar (hidrocolecist) sau se îmbogăţeşte cu mucus
(mucocel), iar pereţii vezicii biliare se subţiază.
f) Sindromul Mirizzi - a cărui incidenţă variază între 0,7 şi 1,8% este datorat obstrucţiei
canalului hepatic comun ca urmare a unei compresii extrinseci printr-un calcul inclavat în ca-
nalul cistic sau în coletul vezicii biliare. Pacienţii cu sindrom Mirizzi prezintă dureri în
hipocondrul drept, febră şi icter. Peste 90% dintre pacienţi au bilirubina serică şi fosfataza
alcalină crescute. Metodele de diagnostic utilizate sunt ecografia abdominală şi examenul CT.
Se constatăː dilatarea căilor biliare deasupra locului de impactare a calculului în cistic sau ȋn
coletul vezicii biliare. Un diagnostic mai precis se face prin ecoendoscopie care aratăː
obstrucţia canalului hepatic comun, dimensiunea calculului şi locul lui de impactare, prezenţa
fistulei bilio-biliare prin trecerea substanţei de contrast din calea biliară în vezica biliară.
g) Hemobilia – este o complicaţie rară dar de o severitate extremă. Apare ca urmare a erodării
unui vas de sânge de către un calcul, cu pătrunderea conţinutului vezicii biliare în torentul
circulator. Această complicaţie are o mortalitate ridicată.
h) Pancreatita acută biliară apare ca urmare a blocării temporare sau permanente a
tranzitului secreţiilor pancreatice la nivelul ampului Vater de către un calcul. Clinic, bolnavii
acuză durere în etajul abdominal superior, cu iradiere posterioară şi în hipocondrul stâng,
asociată cu creşterea enzimelor pancreatic (amilază, lipază).
179
i) Litiaza coledociană de migrare – poate complica o litiază biliară în procent de 10-15%.
Prezenţa calculilor în canalul coledoc poate fi asimptomatică sau pot apărea colangita sau
pancreatita acută biliară. Tabloul clinic al litiazei coledociene este acela al unui icter
colestatic. Icterul are în general o intensitate medie, este însoţit sau urmat de dureri
abdominale cu caracter colicativ şi poate asocia febră. Urina este hipercromă iar scaunul este
decolorat. Probele biologice aratăː bilirubină crescută, predominant conjugată, fosfatază
alcalină crescută, transaminaze şi chiar amilaze serice crescute. Ecografia abdominală este
metoda cel mai des utilizată pentru diagnosticul litiazei coledociene. Se mai folosesc în scop
diagnosticː rezonanţa magnetică nucleară (ColangioRMN) şi scintigrafia de căi biliare. O
metodă mai ales terapeutică este colangiografia endoscopică retrogradă (ERCP).
j) Colangita acută sau angiocolita acută reprezintă o complicaţie severă a litiazei biliare,
fiind datorată unei infecţii a tractului biliar. Colangita de regulă reprezintă o formă acută a
uneia cronice. Triada clinică clasică a lui Charcot (durere, febră, icter) se instalează ȋn 24-48
de ore. Cauza colangitei acute este ȋn procent de 85% dintre cazuri un obstacol (litiază
coledociană, sindrom Mirizzi). Alte cauze citate suntː neoplasmele (biliar, oddian, pancreatic
sau duodenal), stenoze de tip inflamator ale căilor biliare principale sau parazitozele. Tabloul
clinic este sugestiv pentru colangita acută. Durerea este însoţită de febră (39-39,5˚C) şi
frisoane. Rapid starea generală a bolnavului se alterează, pacientul putând instala semnele
şocului septic (extremităţi cu tegumente marmorate, hipotensiune arterială). Biologic se
remarcăː hiperleucocitoză, proteină C reactivă crescută, sindrom de colestază hepatică -
bilirubină directă, fosfatază alcalină, GGT (gamaglutamil-transferaza), transaminaze crescute.
La acestea se adaugă un deficit de coagulare (INR crescut) datorat tulburărilor de absorbţie a
vitaminei K. Germenii cel mai des incriminaţi în producerea colagitei acute suntː germeni
digestivi aerobi (Enterobacterii, Streptococus faecalis, alţi streptococi) sau germeni anaerobi
(Bacteroides fragilis), ei putând a fi izolaţi prin hemocultură. Diagnosticul presupune în
primul rând evidenţierea obstacolului prin ecografie, examen CT, colangio RMN sau prin
colangio-pancreatografie retrogradă endoscopică. Colangita acută poate altera prognosticul
vital al pacienţilor prin procesul septicemic pe care-l poate determina.
k) Neoplasmul de veziculă biliară. Studiile au arătat că litiaza veziculară reprezintă un factor
de risc pentru neoplasmul de veziculă biliară, deoarece, majoritatea pacienţilor cu carcinom
de colecist prezintă şi litiază. Cei mai importanţi factori asociaţi sunt: compoziţia (calculii
colesterolici), dimensiunea>3cm, numărul, volumul si greutatea şi mai puţin importantă pare a
fi durata litiazei. În anumite situaţii, se poate indica colecistectomia profilactică chiar şi în
absenţa simptomatologiei.
l) Ciroza biliară secundară. Litiaza biliară ce determină obstrucţia prelungită a căilor biliare
conduce iniţial la inflamaţia ţesutului hepatic şi ulterior la fibroză şi ciroză.
7. Tratament
Abordarea terapeutică a litiazei biliare este dependentă de prezenţa sau nu a

simptomatologiei, de rezultatul explorărilor imagistice şi de prezenţa sau nu a complicaţiilor.
Pacienţii asimptomatici cu litiază se supraveghează în timp ce pacienţilor cu colici biliare
180
repetate li se administrează antialgice şi se recomandă colecistectomia. Pacienţii cu sludge sau
cu microlitiază se tratează în aceeaşi manieră cu cei cu litiază confirmată.
Tratamentul colicii biliare – în cursul colicii biliare pacientul va avea o dietă hidrică
(ceai, apă plată, supă de zarzavat). Se interzic fumatul şi consumul de cafea, deoarece acestea
pot induce spasm al regiunii infundibulocistice, ceea ce va accentua durerea. Controlul durerii
se recomandă să fie făcut cu ketorolac (30-60 mg în funcţie de vârstă şi funcţia renală)
administrat în doză unică i.v. sau i.m.. După dispariţia durerii se recomandă Ibuprofen 400
mg/zi oral pentru prevenirea altor fenomene dureroase. Pacienţilor care au contraindicaţie
pentru antiinflamatorii li se recomandă meperidine (DCI)/ demerol (DC)- i.v.(este de preferat
faţă de morfină pentru că nu acţionează la nivelul sfincterului Oddi).
NB. Agenţii anticolinergici nu au indicaţie în cazul colicii biliare, ei având în principal
efect asupra musculaturii netede pe care o relaxează (utili în colica renală). Vărsăturile pot fi
combătute cu medicaţie simptomaticăː metoclopramid, emetiral, osetron (DCI-
ondansetronum).
Colecistectomia – este metoda cu rol curativ. Ea este indicată în toate cazurile cu litiază
biliară complicată sau dacă pacientul are litiază cu calculi mici şi numeroşi, unde există riscul
de migrare prin canalul cistic. Colecistectomia se poate face prin procedeu clasic sau prin
laparoscopie. Intervenţia chirurgicală mai este indicată în cazul în care litiaza este asociată cu
diabetul zaharat, hepatita cronică, pancreatita cronică sau în condiţiile în care se suprapune şi
o boală cardiacă ischemică (în acest caz litiaza poate constitui o spină iritativă pentru
declanşarea crizelor anginoase).
În unele cazuri izolate nu poate fi aplicat tratamentul chirurgical. În aceste situaţii se
folosesc metode alternative pentru tratamentul litiazei biliare. Este vorba despre terapia cu
acizi biliari, dizolvarea calculilor prin contact direct şi litotriţia extracorporeală.
Terapia cu acizi biliari. Aceştia acţionează prin inhibarea secreţiei biliare de colesterol.
Prin această terapie se speră ca toţi calculii formaţi din colesterol să se dizolve. Pentru ca
terapia să aibă succes sunt necesare anumite condiţiiː calculii să aibă dimensiuni mici (sub 1
cm), simptomatologia să fie redusă iar vezica biliară să aibă o funcţionalitate bună. Se
utilizează acid ursodeoxicolic (UDCA) în doză de 10 mg/kgc/zi – Ursofalk cps/250mg.
Terapia cu UDCA produce o ameliorare a simptomelor după 3 luni de tratament. Cu toate
acestea dizolvarea calculilor se produce doar într-un procent redus.
Dizolvarea calculilor prin contact direct. Această metodă are o aplicabilitate redusă. Se
poate utiliza un solvent de colesterol introdus prin cateter transcistic în vezica biliară.
Solventul poate dizolva calculii de colesterol în procent de 90-95%. Riscul metodei este dat
de toxicitatea solventului utilizat.
Litotriţia extracorporeală – constituie o opţiune terapeutică pentru un număr redus de
pacienţi. Metoda se aplică doar dacă numărul calculilor este mic (sub 3), pacientul este
normoponderal, iar vezica biliară are o funcţionalitate bună. Litotriţia extracorporeală este
contraindicată la pacienţii cu tulburări de coagulare, la cei cu malformaţii ale vezicii biliare,
ficatului şi în caz de complicaţii ale litiazei.
181
În cazul litiazei de cale biliară principală, tratamentul este ȋn primul rând endoscopic prin
colangio-pancreatografie retrogradă endoscopică (ERCP) şi sfincterotomie endoscopică
efectuate înainte sau după colecistectomie. Tratamentul chirurgical al litiazei coledociene
reprezintă astăzi o soluție de rezervă în cazul eșecului extragerii prin ERCP.
Pentru stabilirea cazurilor ce necesită ERCP, ASGE recomandă stratificarea pacienţilor
cu suspiciunea de litiază biliară în funcţie de predictorii biochimici şi ecografici în 3 categorii:
risc crescut, risc intermediar şi risc scăzut. Predictori foarte puternici sunt consideraţi: calcul
în calea biliară principală vizualizat ecografic, semne clinice de colangită ascendentă, sau
bilirubină>4mg/dl. Predictori puternici sunt: diametrul căii biliare principale>6 mm cu
colecist in situ, nivelul bilirubinei între 1,8 mg/dl şi 4 mg/dl. Predictori moderaţi sunt: valoare
crescută a oricărui parametru al funcţiei hepatice cu excepţia bilirubinei, vârsta >55 ani,
semne clinice de pancreatită de cauză litiazică. Pacienţii care prezintă unul din predictorii
foarte puternici sau doi din predictorii puternici sunt pacienţi cu probabilitate ridicată (>50%)
de a avea coledocolitiază şi au indicaţie de ERCP. Pacienţii care nu prezintă nici unul din
predictorii de mai sus au probabilitate redusă (<10%) de a avea coledocolitiază. Pacienţii cu
probabilitate intermediară sunt cei ce prezintă o combinaţie de factori predictivi şi care
beneficiază de evaluare ecoendoscopică (EUS-endoscopic ultrasound) sau de
colangiopancreatografie prin rezonanţă magnetică (MRCP-magnetic resonance
colangiopancreatography) (Figura 1).
Figura 1: Algoritm
182
Bibliografie
1. EASL (European Association for the Study of the Liver) Clinical Practice Guidelines on
the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. Journal of Hepatology vol. XXX
2016.
2. Slivka A, Lightdale C, Easler J, Sherman S. Advances in ERCP. Gastrointestinal
Endoscopy. Clinics of North America 2015.
3. Afdahal N.H., Chopra S, Travis A.C. Epidemiology and risk factors for gallstones.
Uptodate 2013.
4. Mabrut J.Y., Ducerf C., Baulieux J. Prise en charge de la lithiase biliaire symptomatique
en dehors de l’urgence. La revue du practicien 2007; 57: 2123-213.
5. Pittau G., Castaing D., Lithiase de la voie biliaire principale. La revue du practicien
medecine generale. 2013; 897: 190-192
6. Poupon R.Physiopathologie de la lithiase biliaire. La revue du practicien 2007; 57: 2115-
2121
7. Stoica V. Medicina internă – bolile digestive hepatice şi pancreatice, Ed Medicală 1999, p
1091-1131.
8. Umashanker R., Chopra S, Travis A.C. Mirizzi syndrome. Uptodate 2013.
9. Zakko S.F., Chopra S., Travis A.C. Uncomplicated gallstone disease in adults. Uptodate
2013.
10. Zinzindohoue. Angiocholite aigue. La revue du practicien 2007; 57: 2129-2138.
11. Stinton LM, Shaffer EA. Epidemiology of Gallbladder Disease: Cholelithiasis and
Cancer. Gut Liver. 2012 Apr; 6(2): 172–187.
12. American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE). The role of endoscopy in the
evaluation of suspected choledocholithiasis. Gastrointestinal Endoscopy, Volume 71, No.
1:2010.
2. SINDROAMELE ICTERICE
Mădălina Ilie, Gabriel Constantinescu
1. Definiţie
Icterul se defineşte ca fiind acumularea bilirubinei în ţesuturi atunci când nivelul seric al
acesteia depăşeşte 3 mg/dL (50µmol/L). Valoarea normală a bilirubinei serice este de
<1 mg/dl (17µmol/L).
Icterul nu este un diagnostic per se, el fiind mai degrabă o manifestare clinică a nivelului
crescut de bilirubină reprezentat de colorarea în galben a pielii, sclerelor şi mucoaselor.
Aceasta poate fi detectată la examenul clinic după ce valoarea serică a depăşit de două ori
limita superioară a valorii normale - 2 mg/dL (34µmol/L). Cu toate că icterul este în general
asociat cu boli hepatice şi ale tractului biliar, acesta se poate întâlni şi în alte patologii,
constituind adesea o provocare pentru clinicieni.
183
2. Fiziopatologia icterului; metabolismul bilirubinei
Bilirubina este produsul final de degradare a hemului. Circa 70-80% din bilirubina totală
rezultă din degradarea hemoglobinei din eritrocitele senescente ori din distrugerea prematură
a celor nou formate în splină şi ficat. Restul bilirubinei, de 20-30% provine din scindarea
hemoproteinelor (ex. citocrom oxidazele) la nivelul hepatocitelor. Etapele metabolismului
bilirubinei sunt următoarele:
 Formarea bilirubinei neconjugate/indirecte- hemul este convertit la
biliverdină sub acţiunea hemoxigenazei; apoi, biliverdina este transformată în bilirubină sub
acţiunea biliverdinreductazei.
 Transportul bilirubinei. Bilirubina neconjugată, circulă în plasmă legată de
albuminăprintr-o legătură reversibilă necovalentă până la nivelul hepatocitelor unde este
preluată de membrana sinusoidală a acestora.
 Metabolismul hepatic al bilirubinei. După ce este preluată de hepatocit,
bilirubina este conjugată cu acidul glucuronic (UDP) sub acţiunea bilirubin – uridin –
difosfoglucuronil transferazei (UDP transferază) pentru a forma bilirubin
mono/diglucoronidul. În urma conjugării, forma hidrofobă a bilirubinei se transformă în
formă solubilă pentru a putea fi excretată în bilă.
 Excreţia şi circuitul bilirubinei conjugate/directe. Bilirubina este stocată ca
fiind parte din bilă la nivelul colecistului. Ajunsă la nivelul ileonului terminal şi a colonului,
bilirubina va fi deconjugată prin acţiunea unei beta-glucoronidaze bacteriene. Flora bacteriană
normală va reduce bilirubina neconjugată la urobilinogen care este eliminat în cea mai mare
parte prin fecale sub formă de stercobilinogen. O mică parte este reabsorbit intrând în ciclul
entero-hepatic. 1% din urobilinogenul absorbit ajunge în circulaţia sistemică de unde se
elimină urinar.
3. Etiologia sindroamelor icterice
3.1. Sindroame icterice cu bilirubină neconjugată

Există trei posibile mecanisme care pot conduce la hiperbilirubinemie neconjugată izolată
(Tabelul I). În oricare dintre acestea, funcţia hepatică este normală, iar rezultatele biochimice
ale testelor hepatice au valori normale cu excepţia bilirubinei. Din punct de vedere clinic,
urina este limpede, normal colorată.
Tabelul I: Cauze de hiperbilirubinemie indirectă

Creşterea producţiei de Sindroame hemolitice, eritropoieza ineficientă, diverse anemii
bilirubină (feriprive, sideroblastice, megaloblastice), saturnism
Reducerea captării hepa- Medicamente (ex. rifampicina, ciclosporina A, probenecid),
tocelulare a bilirubinei hipoperfuzie hepatică (insuficienţa cardiacă congestivă, şunt
neconjugate porto-sistemic, ciroza hepatică)
Reducerea conjugării Sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar, icterul neonatal
bilirubinei
184
3.2 Sindroame icterice cu bilirubină conjugată sau hiperbilirubinemie
mixtă
3.2.1. Cauze genetice (scăderea secreţiei de bilirubină în bilă) – apare în 2
sindroame cu transmitere genetică:
a. Sindromul Dubin-Johnson
b. Sindromul Rotor
3.2.2. Cauze dobândite

Icterul reprezintă o caracteristică a disfuncţiei hepatice şi spre deosebire de
patologiile izolate ale metabolismului bilirubinei, în bolile hepatice icterul se asociază şi altor
modificări ale testelor hepatice.
3.2.2.1.Colestaza extrahepatică (obstrucţia căilor biliare extrahepatice)

(Tabelul II)
a. Litiaza coledociană – calculii colesterolotici formaţi în colecist, migrează în

coledoc ocluzionând parţial sau total ductul sau ampula Vater.
b. Boli ale canalelor biliare – boli inflamatorii, infecţioase, neoplazice
(colangiocarcinomul) ori congenitale (chisturile sau atrezia biliară). Colangita sclerozantă
primitivă- boală inflamatorie, se caracterizează prin stricturi focale şi segmentare ale căilor
biliare. Stricturile biliare pot apărea şi în urma administrării de agenţi chemoterapici sau post
chirurgical.
c. Compresia extrinsecă a căilor biliare – prin anevrisme arteriale, cavernom
portal, limfadenopatii, carcinom de cap de pancreas. Pancreatita poate realiza compresie
biliară prin edem, pseudochist sau fibroză. Mai rar, icterul poate apărea prin compresia
ductului hepatic comun de către calculi aflaţi în canalul cistic sau infundibulul veziculei
biliare – sindromul Mirizzi.
Tabelul II: Cauze de colestază extrahepatică

Cauze de colestază extrahepatică
Tumori Colangiocarcinoame, carcinom pancreatic, carcinom periampular,
boli metastatice
Infecţii Colangiopatia din SIDA, infecţia cu CMV, Cryptosporidium spp,
HIV, infecţii parazitare (Ascaris lumbricoides)
Colangiopatii Coledocolitiaza, stricturi biliare, colangita sclerozantă primitivă
Pancreatita Acută sau cronică
3.2.2.2. Colestaza intrahepatică

Colestaza intrahepatică se manifestă fie prin creşterea semnificativă a
enzimelor de colestază şi minimă citoliză hepatică fie ca o consecinţă a disfuncţiei
hepatocelulare cu creşterea predominantă a transaminazelor.
Patologiile care determină colestază intrahepatică sunt următoarele:
185
a) Disfuncţii hepatocelulare acute: Hepatitele virale acute, medicamente şi toxine ce
produc injurie hepatică – acetaminofenul şi Amanita phalloides, alcoolul, ischemia hepatică
– întâlnită în hipotensiune, hipoxie, hipertermie, tromboza venei hepatice din sindromul
Budd-Chiari, boala Wilson se poate manifesta de novo mimând o hepatită virală acută,
sindromul Reye – poate produce icter ca manifestare a insuficienţei hepatice acute.
b) Disfuncţii hepatocelulare cronice: ciroza – de etiologie virală, etanolică, boala
ficatului gras non-alcoolic, ciroza biliară primitivă, hepatite cronice autoimmune şi virale,
hemocromatoza, deficitul de alfa 1 antitripsină, boli infiltrative/granulomatoase –
amiloidoza, sarcoidoza, limfomul, tuberculoza.
c) Cauze ereditare/endocrine: colestaza recurentă benignă, sarcina - Hyperemesis
gravidarum, colestaza intrahepatică de sarcină, ficatul gras acut de sarcină, sindromul HELLP,
tireotoxicoza.
d) Alte cauze: nutriţia parenterală totală, sepsisul, în transplantul de organe –
rejecţia, boala grefă-contra-gazdă, boala veno-ocluzivă, manifestare paraneoplazică la
pacienţii cu limfom sau carcinoma renal.
Sindromul de colestază predomină în: boli infiltrative/granulomatoase, amintite mai
sus, în inflamaţia ductelor intrahepatice din ciroza biliară primitivă, în colestaza recurentă
benignă, colestaza intrahepatică de sarcină, nutriţia parenterală totală, consumul de
estrogeni, steroizi anabolizanţi etc.
Icterul hepatocelular, cu predominanţa sindromului citolitic, poate fi determinat de o
serie de patologii amintite în tabelul de mai jos (Tabelul III):
Tabelul III: Diagnosticul diferenţial al icterului hepatocelular

Neoplasme Carcinom hepatocelular, colangiocarcinom, metastaze
hepatice
Cauze ereditare Boala Wilson, deficitul de alfa1 antitripsină,
hemocromatoza
Infecţii virale Hepatite cu virus A-E, herpes (CMV, HSV),
adenovirusuri, enterovirusuri
Infecţii-bacteriene Tuberculoza, leptospiroza, sifilis, bruceloza, boala
Whipple
Infecţii fungice Candida, Blastomyces, Histoplasmosis, Cryptococcus
Infecţii parazitare Helminţi (Ascaris, Echinococcus), protozoare

(Toxoplasmosis)
Cauze toxice Medicamente (clavulanat-amoxicilină, sulfamidele,
macrolidele, allopurinolul), alcool, aflatoxina, vit. A,
arsenic
Cauze imunologice Hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă, colangita
sclerozantă primitivă, steatohepatita non-alcoolică.
186
4. Diagnostic
Etapele de diagnostic în cazul unui pacient cu icter sunt următoarele:

4.1. Anamneza şi istoricul medical al pacientului poate orienta diagnosticul etiologic al
icterului.
4.2. Examenul clinic
Febra şi durerea abdominală sugerează colangită; masa abdominală palpabilă poate indica
o cauză neoplazică pentru icterul obstructiv. De asemenea, se urmăresc semne clinice
sugestive pentru ciroză, hiperpigmentări în hemocromatoză, xantoame în ciroza biliară
primitivă sau inelul Kayser-Fleischer din boala Wilson. Dacă vezicula biliară este palpabilă la
examenul clinic în hipocondrul drept (semnul Courvoisier) atunci icterul se datorează mai
degrabă unei cauze maligne decât unei litiaze biliare. Diagnosticul icterului în situaţii de
urgenţă este complex, adesea dificil de realizat. Cauzele de icter cu potenţial fatal sunt:
hemoliza masivă, colangita acută, insuficienţa hepatică fulminantă, ficatul gras de sarcină,
hiperbilirubinemia neonatală (kernicterus). Este important să ne amintim de triada Charcot
(icter, febră, durere în hipocondrul drept) care apare în 50-75% din cazurile de colangită
acută. Dacă acesteia i se asociază şi alterarea statusului mental şi hipotensiunea (pentada
Reynold), colangita acută supurativă este diagnosticul cel mai probabil, fiind asociat cu o
mortalitate ridicată. Dacă icterului i se asociază transaminaze crescute, encefalopatie şi
coagulopatie, se consideră diagnosticul de insuficienţă hepatică acută. Atunci când
encefalopatia apare la mai puţin de 8 săptămâni de la debutul bolii, insuficiență hepatică este
fulminantă, iar mortalitatea se ridică la 80%.
4.3. Teste de laborator
Cele mai importante analize în cazul pacientului cu icter sunt următoarele: bilirubina
totală+directă, fosfataza alcalină, ALT, AST, gamma-GT, albumina, hemoleucograma şi
timpul de protrombină sau INR-ul. În funcţie de valorile acestora, ne putem orienta asupra
tipul de icter. În icterul prehepatic, valorile bilirubinei totale cresc uşor pe seama bilirubinei
indirecte, în vreme ce restul transaminazele, GGT-ul, fosfataza alcalină, albumina şi INR-ul
sunt normale. În icterul hepatic avem creşteri mai importante ale transaminazelor comparativ
cu enzimele de colestază (bilirubina, fosfataza alcalină, GGT), scăderea albuminei şi creşterea
INR-ului din cauza disfuncţiei hepatice. În icterul obstructiv/colestatic, enzimele de colestază
cresc semnificativ comparativ cu transaminazele.
În funcţie de tipul de icter suspicionat, se recomandă următoarele teste:
 În icterul prehepatic: frotiu de sânge periferic, reticulocite, testul Coombs,
haptoglobina serică.
 În icterul hepatic: serologia virală, serologie pentru mycoplasma şi Leptospira
(dacă asociază insuficienţa renală), detecţia autoanticorpilor (anti-mitocondriali- AMA- ciroza
biliară primitivă, anti-nucleari-ANA şi anti-fibră musculară netedă-ASMA- hepatita
autoimună, p-ANCA -colangita sclerozantă primitivă), electroforeza proteinelor serice
(deficitul de alfa 1 antitripsină), sideremia, feritina, transferina (hemocromatoza), cupru,
ceruloplasmina (boala Wilson).
În contextul evaluării clinice şi a testelor de laborator, icterul poate fi caracterizat ca fiind
obstructiv sau neobstructiv în cel puţin 75% din cazuri (Tabel IV).
187
Tabelul IV: Diagnostic diferenţial al icterului prin obstrucţie biliară vs. boală hepatică
Parametru Obstrucţie biliară Boală hepatică
Istoric  Durere abdominală  Anorexie, greaţă, mialgii (prodrom
 Febră, frison viral)
 Chirurgie biliară  Expunere virală
 Vârsta înaintată  Istoric de transfuzii sangvine/droguri
injectabile
 Expunere la hepatotoxine
 Istoric familial de boală hepatică
Examen  Febră  Circulaţie colaterală
clinic  Apărare abdominală  Semne de hipertensiune portală
 Masă abdominală palpabilă (splenomegalie, ascită)
 Cicatrice abdominală  Asterixis
postoperatorie
Teste de  Creştere mai importantă a  Creşterea mai importantă a
laborator fosfatazei alcaline faţă de transaminazelor faţă de fosfataza
transaminaze alcalină
 INR în limite normale sau  INR nu se normalizează după
după administrare de vit K administrare de vit K
 Leucocitoză  Trombocitopenie
 Amilază/lipază crescută  Serologii specifice bolilor hepatice
4.4. Teste paraclinice şi imagistice

Ecografia abdominală- reprezintă investigaţia imagistică de primă intenţie pentru
evaluarea obstrucţiei biliare şi măsurarea calibrului căilor biliare extrahepatice, identificarea
unor formaţiuni tumorale sau a litiazei veziculare.
Tomografia computerizată (CT)- nu este la fel de sensibilă în detecţia litiazei precum
ecografia; poate detecta formaţiunile înlocuitoarele de spaţiu cu dimensiuni de la 5 mm; dacă i
se asociază administrare de substanţă de contrast, poate evalua etiologia obstrucţiei biliare.
Colangiopancreatografia prin rezonanţă magnetică (MRCP)-poate identifica calculii şi
stricurile intra- sau extrahepatice; este superioară CT cu substanţă de contrast pentru detecţia
formaţiunilor focale sau maligne, iar la pacienţii cu funcţia renală deterioratăprezintă
avantajul de a nu utiliza substanţe nefrotoxice.
Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP)-reprezintă atât o metodă
diagnostică permiţând biopsia or citologia de periaj cât şi una terapeutică prin decompresia
căilor biliare prin sfincterotomie, extracţie de calculi, dilatare ori montare de stent în cadrul
aceleiaşi proceduri;este o metodă invazivă cu un risc al complicaţiilor de 5-10% (pancreatită,
hemoragie, perforaţie, colangită etc.).
Colangiografia transhepatică percutană (CTHP)-permite vizualizarea arborelui biliar
dilatat la 90-100% din pacienţi;presupune introducerea unui ac prin piele, parenchim hepatic
până în interiorul unui canal hepatic;este indicată atunci când tehnica ERCP nu e fezabilă. La
188
pacienţii cu litiază coledociană la care abordul biliar nu e posibil prin ERCP, se poate tenta
colangiografia transhepatică percutană urmată de o procedură ERCP rendezvous pentru a
putea realiza sfincterotomia şi extracţia calculilor.
Ecoendoscopia (EUS)-este superioară ecografiei şi CT în diagnosticarea calculilor
coledocieni şi e comparabilă MRCP şi ERCP, prezintă avantajul biopsierii formaţiunilor
potenţial maligne;are mai puţine complicaţii decât ERCP.
Biopsia hepatică-oferă informaţii precise privind arhitectura hepatică, gradul de fibroză
şi este indicată la pacienţii cu icter persistent de cauză neidentificată;prezintă o rată scăzută de
complicaţii (1% - sângerare, perforaţie).
Abordarea unui pacient icteric presupune următoarea strategie (Figura 1):
Figura 1: Algoritm de diagnostic al icterului
5. Abordarea terapeutică a icterului
Tratamentul este determinat de patologia care a cauzat apariţia icterului.

La pacientul cu icter obstructiv, scopul terapeutic este acela de a elibera căile biliare.
Intervenţiile endoscopice şi/sau radiologice de dezobstrucţie presupun următoarele tehnici:
sfincterotomie, extragere de calculi, dilatare cu balon a stricturilor focale, plasarea de drenuri
ori stenturi. Alternativa o reprezintă intervenţia chirurgicală.
189
Conform ASGE (American Society for Gastrointestinal Endoscopy), ERCP ocupă un rol
esenţial în abordarea pacienţilor cu icter, fiind considerată procedură terapeutică de primă
intenţie atunci când există evidenţe imagistice de obstrucţie. ERCP-ul nu se recomandă a
priori colecistectomiei laparoscopice. Este o procedură sigură atât la copii, cât şi la gravide.
Recomandările ERCP sunt: stricturile sau leakage-ul biliar postoperator, pancreatita acută sau
cronică, tratamentul paleativ al obstrucţiei biliare maligne, drenajul pseudochisturilor
pancreatice, diagnosticul malignităţilor pancreatice. ERCP trebuie efectuat de urgenţă în 2
situaţii: colangita acută supurativă şi pancreatita acută de cauză litiazică.
Colangita reprezintă o situaţie particulară prin gravitate, pacienţii putând dezvolta rapid
şoc septic, fiind o condiţie cu potenţial fatal în ciuda tratamentului antibiotic, iar rolul ERCP
este de a decomprima căile biliare. ERCP este de preferat intervenţiei chirurgicale fiind
asociat cu o rată mult mai mică de deces şi complicaţii.
Pacienţii cu icter obstructiv de cauză malignă beneficiază de drenaj biliar paleativ prin
montarea de stenturi atunci când numai pot candida la intervenţia chirurgicală. Studiile arată
că drenajul biliar îmbunătăţeşte funcţia cardiacă precum şi aportul alimentar.
Pacienţii care au o probabilitate ridicată de obstrucţie benignă biliară (adesea prin litiază)
se prezintă la camera de gardă cu debut acut al icterului şi durere abdominală. În istoricul
pacientului, putem identifica litiaza biliară ori intervenţia chirurgicală la nivel biliar.
Abordarea acestora o reprezintă efectuarea ecografiei abdominale pentru confirmarea
diagnosticului, urmată de colangiopancreatografia endoscopică retrogradă ca tratament.
Pacienţii icterici cu “leakage”-ul biliar apărut postoperator (cel mai frecvent
postcolecistectomie), beneficiază de ERCP ca metodă diagnostică dar mai ales terapeutică
prin reducerea presiunii din interiorul arborelui biliar constând în efectuarea sficterotomiei
endoscopice şi/sau a inserţiei unei proteze endobiliare.
În cazul hemolizelor masive, tratamentul se adresează cauzei. Pacienţilor cu sferocitoză
ereditară se indică splenectomia. Pacienţii cu siclemie, în crize, necesită tratament cu
hidroxiuree, analgezice, hidratare, oxigen. Pacienţii cu coagulare intravasculară diseminată
necesită cantităţi mari de sânge, plasma proaspătă congelată, crioprecipitat, trombocite.
În situaţiile de icter cauzat de boli hepatice, tratamentul se adresează cauzei
responsabile de apariţia icterului; de ex: oprirea consumului de alcool, întreruperea medicaţiei
hepatotoxice, administrarea agenţilor antivirali, flebotomie în cazul hemocromatozei,
chelatori de Cupru în boala Wilson ori imunopresive în hepatita autoimună.
Intoxicaţia acută cu paracetamol poate duce rapid la insuficienţă hepatică fulminantă
având indicaţie de transplant hepatic. Terapeutic, se poate administra N-acetil-cisteina. Dacă
se adminstrează la mai puţin de 8 ore de la ingestia paracetamolului, N-acetil-cisteina poate
avea 100% protecţie hepatică, însă în realitate, semnele intoxicaţiei apar tardiv la 2-3 zile
post-ingestie, când eficacitatea acesteia se reduce.
Tratamentul hiperbilirubinemiei per se nu este necesar la adulţi. În sindromul Gilbert,
icterul este rar manifest, nivelul bilirubinei nu depăşeşte 70µmol/L, iar transaminazele au
valori normale. Neurotoxicitatea bilirubinei este întâlnită doar în cadrul bolilor cu valori
extreme ale bilirubinei neconjugate, la nou-născuţi (ex. sindromul Crigler-Najjar tip I). În
cazul acestora, se recomandă fototerapia care produce fotoizomerizarea bilirubinei la compuşi
hidrosolubili ce nu necesită conjugare pentru a fi excretaţi în bilă.
190
Acidul ursodezoxicolic este un acid biliar coleretic utilizat în tratamentul bolilor
colestatice. Acesta încetineşte progresia cirozei biliare primitive, îmbunătăţeşte markerii
biochimici şi evoluţia colestazei intrahepatice de sarcină. Studii pilot arată şi efecte pozitive
asupra colestazei din nutriţia parenterală şi fibroza chistică precum şi în prevenirea colestazei
ce urmează transplantului de celule stem.
Bolile colestatice îndelungate se însoţesc şi de absorbţia deficitară a vitaminelor
lipo-solubile (A, D, E, K), iar suplimentarea acestora trebuie avută în vedere.
Bibliografie
1. Lidofsky S. Jaundice. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, ediţia
a 10-a, Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH (editori). WB Saunders & Co.,
Philadelphia 2016, (21):336-348.
2. Tham T. Approach to Jaundice. Gastrointestinal Emergencies, ediţia a 2-a, Tham
T,Collins J, Soetikno R (editori). Blackwell Publishing Ltd 2009, (5):25-33.
3. Bartoş D. Icterul. Constantinescu G. Compendiu de Gastroenterologie. Ed. Niculescu,
(XIV):210-223.
4. Merriman RB, Peters MG. Approach to the patient with jaundice. Textbook of
Gastroenterology, ediţia a 4-a, Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C,
Powell DW (editori). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003; (44):911–928.
5. Fevery J: Bilirubin in clinical practice: A review. Liver Int. 2008; 28:592-605.
6. Wheatley M, Heilpern KL, Fiechtl JF, Jacobson S. Jaundice: An Emergency Department
Approach To Diagnosis And Management.EBMedicine.net; March 2008:Vol 10 (3).
3. CIROZA BILIARĂ PRIMITIVĂ

1. Definiţie
Colangita biliară primitivă (CBP) este o afecţiune inflamatorie cronică imun-mediată,

întâlnită cvasi-exclusiv la sexul feminin şi caracterizată prin colangită granulomatoasă non-
supurativă distructivă a ductelor biliare mici, determinând ductopenie şi colestază progresivă.
Prezenţa anticorpilor circulanţi anti-mitocondriali (AMA) reprezintă criteriul specific de
diagnostic. Netratată, CBP evoluează către ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi deces.
2. Istoric. Terminologie
Trăsăturile clinice definitorii ale afecţiunii au fost descrise de către Ahrens în 1950. În
1965, Walker a identificat reactivitatea antimitocondrială prin imunofluorescenţă indirectă, iar
caracterizarea AMA, clasificarea acestora şi asocierea cu subtipul M2 au fost demonstrate de
către Berg în 1982. Autoantigenul specific a fost localizat la nivelul complexului piruvat-
dehidrogenazei (PDC) mitocondriale, subunitatea PDC-E2, în 1992. În 1991, Poupon
demonstrează rolul acidului ursodeoxicolic (UDCA) în tratamentul CBP. Termenul istoric de
191
“ciroză biliară primitivă” a fost înlocuit în 2015 cu cel de “colangită biliară primitivă”, ce
reflectă mai bine substratul histopatologic şi patogeneza afecţiunii.
3. Epidemiologie
CBP este o afecţiune ubicvitară, caracterizată printr-o amplă variabilitate geografică. Cea
mai mare rată a incidenţei şi prevalenţei este raportată în nord-vestul Europei şi Statele Unite
ale Americii. Prevalenţa este cuprinsă între 1.9-40.2/100 000 loc, iar incidenţa variază între
0.3 şi 5.8/100 000 loc/an. Sexul feminin este preponderent afectat (raportul F:B este 9:1), iar
vârsta la diagnostic este cuprinsă între 40 şi 60 de ani. Se estimează ca una din 1 000 de femei
cu vârsta peste 40 de ani prezintă CBP. Prevalenţa CBP se află în creştere, îndeosebi prin
creşterea numărului cazurilor asimptomatice diagnosticate ca urmare a includerii fosfatazei
alcaline în bateria de teste de laborator de rutină şi a posibilităţii extinse de a efectua AMA în
practica curentă. Date epidemiologice recente sugerează creşterea prevalenţei CBP la sexul
masculin.
4. Etiopatogeneza
Patogeneza CBP este incomplet elucidată. Interacţiunea complexă dintre factori de mediu
şi susceptibilitatea imunogenetică şi epigenetică individuală favorizează injuria inflamatorie
cronică imun-mediată a epiteliului biliar ce determină ductopenie, colestază şi fibroză
progresivă.
În răspunsul inflamator imun-mediat asupra cholangiocitelor şi hepatocitelor, un rol cheie
revine pierderii toleranţei imune pentru epiteliul ductelor biliare, mediată de limfocitele T1
helper (demonstrată prin asocierea specifică a CBP cu anticorpii antimitocondriali AMA
având ca „ţintă” autoantigenele M2 de la nivelul membranei mitocondriale). Riscul genetic
pentru CBP implică anumite căi imunoregulatorii ce includ interleukina 12 (IL12) şi calea de
semnalizare Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT).
Predispoziţia imunogenetică pentru CBP explică agregarea familială, raportată în aproximativ
4% din cazuri, riscul apariţiei CBP la rudele de gradul I ale persoanelor afectate fiind de 1000
de ori mai mare decât în populaţia generală.
CBP este considerată o afecţiune autoimună pe baza următoarelor argumente: 1) raportul
extrem în favoarea sexului feminin (F:B 9:1), 2) coexistenţa altor afecţiuni autoimune
extrahepatice (tiroidită Hashimoto, sindrom Sjögren, artrita reumatoidă, sindrom CREST,
sclerodermie, dermatomiozită, lupus, lichen plan, anemie şi trombocitopenie autoimună etc.)
în 70-80% din cazuri, 3) prezenţa autoanticorpilor circulanţi specifici (AMA), 4) trăsături
histopatologice cu caracter autoimun (colangita limfoplasmocitară, prezenţa granuloamelor).
Două procese patogenetice majore sunt implicate în iniţierea şi progresia CBP: 1)
distrucţia inflamatorie a ductelor biliare mici şi medii de către limfocitele T citotoxice
activate şi 2) injuria chimică a hepatocitelor şi colangiocitelor în condiţii de colestază prin
retenţia intracelulară a acizilor biliari hidrofobi. Injuria imunologică şi colestaza
interacţionează în patogeneza CBP, astfel: oricare ar fi natura antigenului iniţiator (bacterian,
viral, toxic-medicamentos), la indivizi cu susceptibilitate imunogenetică şi epigenetică
(context hormonal definit: sex feminin, vârsta peste 20 ani), celulele cu funcţie de procesare şi
prezentare antigenică (în principal macrofage) prezintă antigenele de tip M2 în asociere cu
192
moleculele HLA clasa a II-a limfocitelor CD4 helper “naive”. Activate astfel, limfocitele CD4
determină activarea limfocitelor CD8, ce mediază răspunsul imun-inflamator citotoxic
îndreptat împotriva colangiocitelor, soldat cu distrugerea ductelor biliare mici şi medii şi
stimulează limfocitele B cu producere de AMA.
În ceea ce priveşte rolul colestazei în CBP, o ipoteză recentă atribuie ionilor de
bicarbonat (HCO3-) din secreţia biliară un rol protector împotriva efectului toxic al acizilor
biliari asupra hepatocitelor şi colangiocitelor. Secreţia biliară de bicarbonat (“umbrela de
bicarbonat”) menţine un pH alcalin la suprafaţa apicală a hepatocitelor şi colangiocitelor şi
previne permeabilitatea membranei celulare la acizii biliari protonaţi. Funcţía intactă a acestei
“umbrele bicarbonice” este asigurată de activitatea adecvată a transportorului biliar AE2 (ce
schimbă Cl- cu HCO3-) şi de integritatea glicocalixului de la polul apical al colangiocitelor.
Deficienţa AE2 duce la secreţia inadecvată a HCO 3- descrisă la pacienţii cu CBP. În asociere,
acizii biliari hidrofobi (acidul glico-chenodeoxicolic) inhibă expresia AE2 la nivelul
epiteliului biliar şi induce specii reactive de oxigen, generând inflamaţia, apoptoza şi necroza
epiteliului biliar.
5. Anatomie patologică
Macroscopic, în CBP ficatul este mărit, ferm, cu suprafaţa netedă, de culoare brun-
verzuie. În evoluţie, aspectul devine nodular, cirotic.
Din punct de vedere histologic, CBP este o colangită cronică distructivă non-supurativă
afectând ductele biliare interlobulare şi septale. Infiltratul inflamator constă într-o mixtură de
limfocite, plasmocite, macrofage şi polimorfonucleare (îndeosebi eozinofile) dispuse în
contact intim cu membrana bazală a epiteliului biliar. Infiltratul inflamator poate îmbrăca
aspect granulomatos, îndeosebi în stadiile iniţiale ale CBP. Injuria epiteliului biliar determină
distrugerea ductelor şi ductopenie.
Se descriu 4 stadii histologice ale CBP: hepatita portală, hepatita periportală, fibroza
septală şi ciroza.
Stadiul I este stadiul de hepatită portală. Spaţiile porte sunt infiltrate cu limfocite,
plasmocite, macrofage, neutrofile şi eozinofile. Ductele biliare interlobulare prezintă leziuni
distructive de colangită granulomatoasă (leziuni floride de ducte biliare) considerate
patognomonice pentru diagnosticul de CBP. Leziunile sunt distribuite neuniform şi limitate la
spaţiul port (Figura 1).
Stadiul II sau stadiul de hepatită periportală (de interfaţă) se caracterizează prin
extinderea infiltratului inflamator în parenchimul hepatic periportal. Predominanţa
eozinofilelor în infiltratul inflamator şi colangita granulomatoasă sunt frecvent întâlnite în
acest stadiu. Ductopenia (Figura 2) şi proliferarea de ducte biliare atipice (imature/incomplet
formate, cu lumen gracil şi neregulat) în spaţiul port şi periportal sunt evidente în acest stadiu.
Stadiile I şi II sunt rareori interceptate la biopsia hepatică, iar pacienţii sunt asimptomatici.
193
Stadiul III este stadiul de fibroză septală. Se caracterizează prin leziunile întâlnite în
stadiului II la care se adaugă septuri fibroase ce conectează între ele spaţiile porte (punţi de
fibroză sau fibroză septală). Colangita distructivă granulomatoasă este rareori întâlnită,
dar ductopenia şi proliferarea de ducte biliare atipice sunt semnalate în majoritatea
cazurilor. Hepatocitele periportale şi paraseptale prezintă trăsături indicând colestaza
(depunere de cupru, balonizarea citoplasmei, prezenţa de corpi Mallory şi granule biliare în
citoplasmă). Stadiul III este frecvent întâlnit în fragmentele de biopsie hepatică. În acest
stadiu, majoritatea pacienţilor sunt simptomatici, cu manifestări clinice şi modificări
biologice reflectând colestaza cronică. AMA sunt pozitivi la majoritatea pacienţilor.
Figura 1: CBP: Colangita şi inflamaţie portală marcată (HE 200x)

(Din colecţia Dr. Mona Dumbravă, Conf. Dr. Gabriel Becheanu)
Figura 2: Spaţiu port cu ductopenie (HE 200x)

(Din colecţia Dr. Mona Dumbravă, Conf. Dr. Gabriel Becheanu)
194
Stadiul IV este stadiul de ciroză hepatică. Trăsăturile caracteristice stadiului III sunt
acompaniate de regenerarea nodulară a parenchimului hepatic. Colangita granulomatoasă
distructivă este rar întâlnită în acest stadiu, iar majoritatea spaţiilor porte nu conţin ducte
biliare. Frecvent, trăsăturile histologice în acest stadiu sunt indistinctibile de cele întâlnite în
alte tipuri de ciroză. În acest stadiu nespecific, ductopenia severă asociată cu trăsături
morfologice colestatice poate reprezenta un indiciu pentru etiologia CBP a cirozei.
6. Tablou clinic
CBP evoluează în 3 stadii: asimptomatic, simptomatic şi terminal.

 Stadiul asimptomatic
Peste 60% din pacienţii cu CBP sunt diagnosticaţi în stadiul presimptomatic, prin
descoperirea unor teste biochimice anormale sau/şi a prezenţei AMA – ca parte a unor
investigaţii de rutină sau în cursul evaluării unor afecţiuni asociate. Cea mai frecventă
modificare biochimică este creşterea enzimelor de colestază - fosfataza alcalină (FALC) şi
gama-glutamil-transpeptidaza (GGT) la valori de peste 2-3 ori normalul. În acest stadiu
valorile bilirubinei sunt normale şi icterul este absent. Ocazional, diagnosticul de CBP poate
fi sugerat de prezenţa unor afecţiuni autoimune asociate (artrita reumatoidă, tiroidita
autoimună, sclerodermia, etc.) sau complicaţii specifice colestazei (osteoporoză, diaree cu
steatoree, xantoame, xantelasme).
 Stadiul simptomatic
Simptomele întâlnite în acest stadiu sunt fatigabilitatea, pruritul şi icterul.
Recunoaşterea fatigabilităţii ca simptom major în CBP este de maximă importanţă din
perspectiva managementului terapeutic. În CBP, fatigabilitatea afectează 70-80% dintre
pacienţi şi interferă cu calitatea vieţii şi performanţele profesionale. Poate reprezenta prima
sau unica manifestare a CBP. Tipic, pacienţii cu CBP nu se simt mai odihniţi sau mai plini de
energie nici după o noapte de somn. Fatigabilitatea nu se corelează cu severitatea afecţiunii şi
nu este precipitată de efort. Funcţia musculo-scheletală nu este afectată, fatigabilitatea fiind
mediată printr-un mecanism central.
Pruritul este întâlnit la aproximativ 80% din pacienţii cu CBP şi reprezintă, de regulă,
prima manifestare clinică a bolii. Pruritul este generalizat, intermitent, se accentuează nocturn
şi este acompaniat de leziuni de grataj. Este descris în mod variabil, ca senzaţie de
mâncărime, ace sau furnicături sub piele, iritaţie, arsură sau nevoia de a se scărpina. Se
ameliorează sau dispare în stadiile avansate ale CBP, odată cu apariţia insuficienţei hepatice.
Pruritul sever, recalcitrant, ce interferă cu calitatea vieţii, constituie o indicaţie specifică de
transplant hepatic. Pruritul determinat de colestaza cronică este mediat, cel puţin în parte, de
opioizi endogeni.
Icterul succede, de regulă, pruritului şi reprezintă un indicator de prognostic ce reflectă
severitatea bolii. Corespunde creşterii progresive a valorilor serice ale bilirubinei conjugate.
Asocierea lui cu CBP necesită excluderea cauzelor obstructive şi a altor condiţii hepatice
(hepatita alcoolică, toxic-medicamentoasă).
Malabsorbţia se datorează reducerii concentraţiei acizilor biliari în lumenul intestinal sub
concentraţia critică micelară, ce asigură hidroliza şi absorbţia lipidelor din dietă. Se
195
caracterizează prin diaree, steatoree şi scădere ponderală, la care se asociază deficite ale
vitaminelor liposolubile A, D, E, K.
Osteoporoza şi osteopenia sunt întâlnite la 25-30% din pacienţii cu CBP. Se manifestă
prin dureri osoase, colaps vertebral, fracturi spontane ale oaselor lungi. Mecanismul
osteoporozei în CBP este multifactorial: colestaza cronică asociată cu absorbţia deficitară a
vitaminei D şi calciului, limitarea exerciţiului fizic, reducerea expunerii solare, corticoterapia,
factori genetici. Osteoporoza reprezintă o problemă majoră în formele avansate de boală şi
post-transplant. Se recomandă ca densitatea osoasă să fie determinată, de rutină, tuturor
pacienţilor cu CBP la momentul diagnosticului şi reevaluată ulterior la fiecare 1-2 ani.
Examenul obiectiv în CBP variază în raport cu stadiul afecţiunii. Semnele clinice pot fi
absente în stadiul asimptomatic. Hepatomegalia este întâlnită în 70% din cazuri, iar
splenomegalia în 30-35% dintre acestea. Manifestările cutanate sunt frecvente şi constau în:
hiperpigmentare cutanată progresivă, în paralel cu progresia colestazei, datorată depunerii de
melanină; escoriaţii prin grataj cronic; xantoame şi xantelasme. Prezenţa xantoamelor şi
xantelasmelor se corelează cu hipercolesterolemia. Xantoamele sunt întâlnite la aproximativ
10% din pacienţi, localizate la nivelul palmelor, plantelor, feselor, tendonului lui Achile,
suprafeţelor extensoare ale coatelor şi genunchilor. Dispar spontan în stadiile avansate ale
CBP. Inelul Kayser-Fleischer este rar întâlnit, asociat cu retenţia de cupru în cadrul colestazei
cronice. În stadiile avansate sunt întâlnite manifestările caracteristice cirozei hepatice: ascită,
edeme, angioame stelate, hemoragie variceală, encefalopatie hepatică etc.
 Stadiul terminal
Stadiul terminal are o durată medie de câteva luni până la câţiva ani şi se caracterizează
prin icter sever şi complicaţiile hipertensiunii portale: hemoragie variceală, ascită refractară,
peritonită bacteriană spontană, encefalopatie hepatică, etc.
7. Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de CBP este suspicionat în prezenţa colestazei clinice (prurit, icter) sau
biochimice (valori crescute ale FALC, hiperbilirubinemie conjugată). Un algoritm de
diagnostic este prezenatat în Figura 3. Afecţiunile colestatice cronice hepatice au o evoluţie
asimptomatică timp de luni sau ani, când pot fi detectate doar pe baza descoperirii
întâmpătoare a valorilor crescute ale FALC. Evocat de anamneză şi examen clinic,
diagnosticul este fundamentat pe următoarele criterii: 1) biochimic - sindrom de colestază,
caracterizat prin creşterea valorilor FALC şi GGT; 2) prezenţa AMA la titru de peste 1/40; 3)
leziuni histopatologice de colangită distructivă non-supurativă interesând ductele biliare mici
şi medii intrahepatice.
A. Teste de laborator
CBP se caracterizează prin creşterea precoce şi marcată (de peste 3-4 ori normalul) a
valorilor FALC, a cărei origine hepatică este confirmată prin creşterea simultană a valorilor
GGT; aminotrasferazele, ALT şi AST, sunt uşor/moderat crescute (profil colestatic).
Colestaza cronică determină creşterea colesterolului seric, pe baza HDL-colesterolului, cu
apariţia xantoamelor şi xantelasmei. Creşterea bilirubinei conjugate este întâlnită la 50% din
pacienţi în momentul diagnosticului; hiperbilirubinemia reprezintă o modificare biologică
196
tardivă, corelată cu prognosticul afecţiunii. Creşterea nivelului imunoglobulinelor, îndeosebi a
IgM, este întâlnită la aproximativ 90% din pacienţi. În stadiile avansate, se remarcă alterarea
testelor de sinteză hepatică (hipoalbuminemie, hipo-protrombinemie) şi trombocitopenie.
O serie de modificări biologice se corelează cu severitatea şi stadiul histologic al
afecţiunii. Astfel, nivelul FALC şi GGT se corelează cu severitatea ductopeniei.
Aminotrasferazele reflectă necroza şi inflamaţia periportală şi lobulară. Trombocitopenia este
considerată un indicator al fibrozei şi hipertensiunii portale, iar hiperbilirubinemia şi markerii
de fibroză reflectă prezenţa stadiului cirotic.
Creşterea FALC/GGT sau/şi bilirubinei conjugate


Investigaţii pentru alte cauze de boală hepatică (AgHBs, anti-VHC, etc)
 negative
Anamneza infecţii, consum medicamente etc., examen clinic, ecografie abdominală
pentru excluderea obstrucţiei biliare extrahepatice
 negative
AMA, ANA
Anti-sp-100, anti-gp-210

Explorări imagistice (colangioRMN, EUS) pentru excluderea colangitei sclerozante

Examen histopatologic pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea stadiului CBP
diagnostic diferenţial şi excluderea unor afecţiuni co-existente în cazuri particulare
Figura 3: Algoritm de diagnostic în CBP
FALC=fosfatază alcalină; GGT=gama-glutamil-transpeptidază; EUS=ecoendoscopie; RMN=rezonanţă

magnetică nucleară
B. Anticorpii antimitocondriali
AMA reprezintă markerul serologic specific pentru diagnosticul CBP. AMA anti-M2 în
titru de peste 1/40 detectaţi prin imunofluorescenţă indirectă sunt întâlniţi la peste 95% din
pacienţii cu CBP. AMA anti-M2 reprezintă principalul autoanticorp asociat cu CBP, îndreptat
specific împotriva componentei E2 al PDC. La nivel molecular, ţinta antigenică specifică a
AMA este reprezentată de antigenele M2, o familie de enzime denumită 2-oxo-acid
dehidrogenaze (2-OADC), localizate pe membrana internă mitocondrială. AMA nu sunt
citotoxici şi nu sunt implicaţi patogenic în inflamaţia şi distrugerea ductelor biliare. Titrul lor
nu se corelează cu severitatea şi nu influenţează istoria naturală a afecţiunii. Sunt întâlniţi şi la
10% din rudele sănătoase ale pacienţilor cu CBP şi sunt constant detectaţi în serul pacienţilor
cu CBP post-transplant, fără a avea semnificaţie clinică.
Alţi autoanticorpi nespecifici asociaţi cu CBP sunt anticorpii anti-nucleari (ANA), anti-
sp100, anti-gp210, anti-fibră musculară netedă (ASMA), anti-tiroidieni, anti-plachetari, factor
reumatoid, anti-centromerici, anti-histone.
197
C. Explorări imagistice
Rolul testelor imagistice este rezervat excluderii obstrucţiei biliare extrahepatice.
Ecografia abdominală este recomandată ca investigaţie de prima linie în acest scop; în cazul
în care examenul ecografic este dificil tehnic, se recomandă efectuarea computer tomografiei.
Colangiografia RMN este o metodă sigură, cu acurateţe superioară pentru evaluarea arborelui
biliar intra- şi extrahepatic; este utilă îndeosebi pentru excluderea colangitei sclerozante
primitive şi secundare şi a cauzelor de obstrucţie biliară extrahepatică (calculi, tumori etc.).
D. Examenul histopatologic
Datorită specificităţii markerilor serologici, biopsia hepatică nu este necesară de rutină
pentru diagnosticul CBP. Examenul histopatologic este necesar pentru confirmarea
diagnosticului, stadializare şi evaluarea prognosticului. El este, de asemenea, esenţial în CBP
AMA-negativă, în sindromul de overlap cu hepatita autoimună, pentru diagnosticul diferenţial
sau asocierea cu steatohepatita non-alcoolică (NASH) sau cu alte afecţiuni sistemice
(sarcoidoză, amiloidoză etc.). Dată fiind distribuţia neomogenă a leziunilor, probabilitatea de
detecţie a colangitei distructive creşte proporţional cu numărul spaţiilor porte interceptate (se
recomandă ca fragmentul să conţină minimum 11 spaţii porte).
În concluzie, diagnosticul pozitiv al CBP se realizează în context clinic (sex feminin,
manifestări clinice sugestive), pe baza valorilor crescute ale FALC şi prezenţei AMA la titru
peste 1:40 sau, în formele AMA negative, pe baza prezenţei ANA (reactivitate specifică în
spoturi nucleare sau inel perinuclear) (prin imunofluorescenţă) sau sp100 sau gp210 (prin
ELISA). Examenul histopatologic nu este necesar decât în situaţii particulare: suspiciune CBP
AMA negativă, sindrom de overlap cu hepatita autoimună, NASH, prezenţa unor boli
sistemice/co-morbidităţi.
Toate condiţiile care determină colestază intrahepatică se pretează la diagnosticul

diferenţial cu CBP. Principalele afecţiuni cu care se realizează diagnosticul diferenţial sunt
prezentate în Tabelul I. Contextul clinic şi anamnestic, markerii serologici, datele imagistice
şi examenul histopatologic sunt utile în acest scop.
9. Stratificarea riscului
Deoarece CBP este o afecţiune progresivă, cu risc de evoluţie către ciroză, complicaţii şi
deces, pacienţii necesită evaluarea şi stratificarea riscului, atât la momentul iniţial, cât şi în
cursul terapiei. Parametrii pentru stratificarea riscului pot fi subclasificaţi în statici (aplicabili
la momentul iniţial şi în momente cheie în cursul evoluţiei) şi dinamici (sisteme de scorificare
continuă).
Parametrii statici sunt demografici, clinici, biochimici, serologici, histologici,
elastografici şi măsurătoarea directă a presiunii portale (hepatic venous pressure gradient –
HVPG). Astfel, sunt consideraţi factori independenţi asociaţi cu prognosticul nefavorabil şi
răspunsul suboptimal la tratament: vârsta<45 de ani, sexul masculin, prezenţa simptomelor (în
particular, fatigabilitatea şi pruritul), valorile serice crescute ale bilirubinei, hipoalbuminemia,
prezenţa ANA, anti-gp210 şi anti-sp100, valori>9.6kPa ale rigidităţíi hepatice (liver stiffness)
198
măsurate prin elastografie tranzitorie (Fibroscan, Echosense) (asociate cu creşterea de
aproximativ 5 ori a riscului de decompensare, transplant hepatic şi deces), gradul activităţii
hepatitei de interfaţă şi prezenţa ductopeniei la examenul histopatologic, HVPG crescut.
Răspunsul biochimic la UDCA (AST sau ALT<1.5xN şi bilirubina<1 mg/dl) la 12 luni de
tratament evaluat în cadrul scorului Paris II este cel mai validat şi uşor aplicabil parametru
pentru predicţia prognosticului în CBP. Sistemele de scorificare dinamice includ atât
răspunsul la tratamentul de prima linie cu UDCA, cât şi parametri de severitate ai CBP la
baseline. EASL recomandă utilizarea scorurilor GLOBE (albumina şi trombocitele la
baseline; bilirubina, FALC, ALT sau ALT la 12 luni de tratament) şi UK-PBC (vârsta la
baseline; bilirubina, FALC, albumina şi trombocitele la 12 luni de tratament) pentru definirea
riscului individual de dezvoltare a complicaţiilor la pacienţii cu CBP avansată. Cele 2 modele
de scorificare continuă prezic cu acurateţe mortalitatea, nevoia de transplant şi eşecul la
terapia de prima linie.
Tabelul I: Diagnosticul diferenţial al CBP cu alte cauze de colestază intrahepatică la adult
Afecţiune Criterii
Obstrucţia biliară extrahepatică Context clinic, date imagistice, AMA negativi
Colangita sclerozantă primitivă Colagiograma RMN demonstrează stenoze şi
dilataţii biliare, examen histopatologic cu fibroză
concentrică periductală, AMA negativi
Overlap CBP-hepatita autoimună Trăsături mixte de CBP şi hepatită autoimună; ALT
şi IgG valori crescute, hepatită de interfaţă şi leziuni
ductale la examenul histologic
Colagiopatia IgG4 asociată AMA negativi, ANA pozitivi în titru mare, IgG4
titru crescut
Steatohepatita non-alcoolică (NASH) Sindrom metabolic, histologia hepatică
Steatohepatita alcoolică (ASH) Istoric pozitiv pentru consumul de alcool -
chestionare specifice, histologia hepatică
Colestaza medicamentoasă Istoric pozitiv pentru consum de medicamente şi
compuşi alternativi (extracte de plante, laxative,
steroizi anabolizanţi, antibiotice, azatioprina)
Boli infiltrative benigne (amiloidoza, Absenţa AMA, context sistemic specific, histologia
sarcoidoza) poate fi similară
Sindroame colestatice (mono)genetice Întâlnite la adultul tânăr/în adolescenţă, teste
genetice pozitive pentru colestaza familială
intrahepatică progresivă tip 1-3, BRIC, colestaza
intrafamilială de sarcină etc. (asociate cu mutaţii la
nivelul genelor ATP8B1, ABCB11, ABCB4)
Hepatita B, C etc. forme colestatice Markeri virali pozitivi, AMA negativi
Afecţiuni maligne infiltrative Context clinic şi imagistic, AMA negativi
Paraneoplazic Context clinic, AMA negativi
Nutriţia totală parenterală Context clinic, AMA negativi
Sepsis Context clinic, AMA negativi
Afecţiuni vasculare hepatice (sindrom Context clinic, date imagistice, AMA negativi
Budd Chiari, boala venoocluzivă,
hepatopatia congestivă)
Colangita sclerozantă secundară de cauze Context clinic, AMA negativi
variate: ischemie (şoc, politraumatisme),
vasculite, infecţii (colangiopatia HIV)
Afecţiuni sistemice: limfom, mastocitoză, Context clinic, AMA negativi
histiocitoză
199
10. Tratament
Tratamentul are ca scop prevenirea bolii hepatice avansate şi complicaţiilor acesteia,

managementul simptomelor asociate, creşterea calităţii vieţii şi supravieţuirii pacienţilor cu
CBP.
Tratamentul cuprinde 1) tratamentul patogenic specific, 2) transplantul hepatic,
3) tratamentul simptomelor asociate, 4) prevenirea şi tratamentul complicaţiilor specifice.
o Tratamentul patogenic specific

 Acidul ursodeoxicolic (UDCA)
UDCA este un acid biliar hidrofilic conţinut în bila umană în proporţie de 1-3%. Are
efect secretagog (stimulează secreţia de bicarbonat, acizi biliari, bilirubină şi alţi factori
conţinuţi în bilă) şi citoprotector (anti-apoptotic) la nivelul hepatocitelor şi colangiocitelor.
Este singurul agent medicamentos specific aprobat ca farmacoterapie de prima linie în CBP în
doză (unică sau fracţionată) de 13-15 mg/kg/zi pe termen indefinit. Profilul de siguranţă este
excelent, cu minime reacţii adverse (creştere uşoară în greutate, diaree, disconfort epigastric);
în aceste cazuri se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici (250 mg) şi creşterea
progresivă a acestora. Poate fi utilizat în cursul sarcinii şi alăptării. UDCA ameliorează
semnificativ supravieţuirea fără transplant a pacienţilor cu CBP, previne apariţia
hipertensiunii portale şi complicaţiilor acesteia. De asemenea, UDCA ameliorează pruritul,
valorile bilirubinei, nivelul ALT, AST, FALC, GGT, colesterolul seric, nivelul seric al IgM şi
titrul AMA. Numai aproximativ 20-25% din pacienţi prezintă răspuns biochimic complet la
administrarea de UDCA în doză de 13-15 mg/kg/zi. În cazul pacienţilor cu răspuns
suboptimal la UDCA se recomandă investigarea complianţei la tratament şi excluderea
sindromului de overlap cu hepatita autoimună.
 Acidul obeticolic
Acidul obeticolic (OCA) e un analog semi-sintetic al acizilor biliari, activator al farnesoid
X receptorului (FXR), recent aprobat în asociere cu UDCA pentru tratamentul pacienţilor cu
CBP cu răspuns suboptimal la UDCA sau în monoterapie la pacienţii cu intoleranţă la UDCA.
FXR este un receptor nuclear ce regelează direct expresia genelor implicate în sinteza,
secreţia, transportul, absorbţia şi detoxifierea acizilor bliari. Doza iniţială recomandată este de
5 mg şi poate fi crescută în funcţie de toleranţă la 10 mg/zi. Tratamentul cu OCA s-a asociat
cu exacerbarea dependentă de doză a pruritului, ce a necesitat întreruperea tratamentului la 1-
10% din pacienţi.
Studii pilot cu budesonide (corticoid sintetic cu metabolizare rapidă, la prima trecere
prin ficat) 9 mg/zi sau bezafibrat 400 mg/zi în asociere cu UDCA au arătat un răspuns
biochimic superior la pacienţii cu răspuns incomplet la UDCA, dar datele existente nu permit
recomandarea acestora în tratamentul CBP.
o Transplantul hepatic
Transplantul hepatic constituie singurul tratament curativ al CBP. Rata de supravieţuire
post-transplant este de 85-90% la 1 an şi 75-85% la 5 ani. Indicaţiile majore pentru transplant
sunt reprezentate de: supravieţuirea redusă fără transplant apreciată prin scorul de risc Mayo
sau scorul MELD, complicaţiile majore ale hipertensiunii portale şi insuficienţei hepatice
200
(hemoragia variceală, ascita refractară, peritonita bacteriană spontană, encefalopatia hepatică)
şi, în mod specific CBP, transplantul hepatic trebuie considerat în absenţa decompensării bolii
hepatice dacă bilirubina serică atinge valori mai mari de 10 mg/dl sau dacă pacientul prezintă
reducerea calităţii vieţii prin fatigabilitate extremă, prurit sever, rezistent la tratament,
malnutriţie şi osteopenie simptomatică.
o Tratamentul simptomelor specifice colestazei cronice
Pruritul şi fatigabilitatea sunt cele mai frecvente simptome întâlnite la pacienţii cu CBP,
ambele având un impact negativ asupra calităţii vieţii.
Deoarece cauza fatigabilităţii este incertă, tratamentul acestui simptom comun şi
invalidant este foarte dificil. Reorganizarea activităţii cotidiene în raport cu perioadele de
maximă severitate ale fatigabilităţii, exerciţiul fizic gradat şi o igienă adecvată a somnului este
esenţială. Antidepresivele pot fi utile la pacienţii cu manifestări depresive.
Numeroşi agenţi au fost utilizaţi pentru controlul pruritului. Colestiramina, răşină non-
absorbabilă chelatoare de anioni, ameliorează pruritul la peste 90% din pacienţi. Eficienţa este
maximă dacă se administrează în doză de 4g anterior şi după micul dejun; doze mai mari de
16g/zi se asociază cu malabsorţie şi trebuiesc evitate. Deoarece colestiramina inactivează
numeroase medicamente, este esenţial să fie administrată cu 4 ore anterior oricărei medicaţii.
Rifampicina în doză de 300-450 mg/zi reprezintă cea de a doua linie terapeutică destinată
controlului pruritului. Mecanismul prin care rifampicina ameliorează pruritul în CBP este
necunoscut dar administrarea ei este eficientă la peste 50% din pacienţi. Antihistaminicele
sunt frecvent utilizate pentru tratamentul pruritului în CBP deşi eficienţa lor asupra pruritului
colestatic este limitată. Pot ameliora pruritul prin efectul lor sedativ şi inducerea somnului.
Pruritul asociat colestazei se ameliorează rapid şi marcat după administrarea de antagonişti
opiozi (naloxona, naltrexona) - utili pentru managementul urgent al pacienţilor cu exacerbări
ale pruritului asociat colestazei cronice.
o Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor specifice colestazei cronice
În colestaza cronică, nivelul vitaminelor liposolubile trebuie monitorizat pentru detecţia şi
corecţia adecvată a deficitelor (vitamina D, K, A, E şi suplimente de calciu). Menţinerea unui
aport adecvat de vitamina D şi calciu sub formă de lactate sau suplimente în dietă, exerciţiul
fizic şi expunerea solară adecvată sunt esenţiale pentru profilaxia osteoporozei în CBP.
Bifosfonaţii în asociere cu calcitriol şi calciu sunt eficienţi în tratamentul osteoporozei.
Reducerea cu 50% a lipidelor din dietă are un efect favorabil asupra steatoreei şi este un
deziderat uşor de atins datorită diponibilităţii actuale a preparatelor cu conţinut redus de lipide
şi colesterol. Restricţia severă trebuie evitată deoarece se asociază cu caracterul organoleptic
indezirabil al preparatelor, accentuând inapetenţa şi malnutriţia acestor pacienţi. Trigliceridele
cu lanţ mediu (Portagen) reprezintă trigliceride cu 6-12 atomi de carbon, utilizate cu succes
pentru substituţia lipidelor din dietă şi asigurarea unui aport caloric adecvat.
Concluzii
CBP este o afecţiune colestatică imun-mediată, întâlnită cvasi-exclusiv la sexul feminin şi

caracterizată prin colangită non-supurativă distructivă a ductelor biliare mici şi medii
intrahepatice, determinând ductopenie şi colestază progresivă. Pacienţii cu CBP sunt
201
diagnosticaţi ca urmare a manifestărilor clinice asociate cu colestaza (prurit, icter) sau a
modificărilor biochimice (valori crescute ale FALC, GGT, hiperbilirubinemie conjugată).
Prezenţa AMA anti-M2 în titru de peste 1/40 reprezintă criteriul specific de diagnostic,
întâlnit la peste 95% dintre pacienţi. Elementele caracteristice la examenul histopatologic sunt
hepatita de interfaţă şi colangita distructivă non-supurativă cu ductopenie. Examenul
histopatologic nu este necesar decât în situaţii particulare: CBP AMA negativă, overlap cu
hepatita autoimună, co-morbidităţi. UDCA 13-15 mg/kg/zi pe termen indefinit este considerat
tratamentul standard. Transplantul hepatic reprezintă tratamentul curattiv al CBP în stadiu
terminal (hipertensiune portală, insuficienţă hepatică). O indicaţie specifică pentru transplant
este reprezentată de simptomele asociate cu colestaza cronică (prurit indezirabil, fatigabilitate
marcată) cu impact major asupra calităţii vieţii.
1. Beuers U, Boyer JL, Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: potential

mechanisms of action and therapeutic applications. Hepatology 1998;28:1449-1453
2. Beuers U, Hohenester S, deBuy Wenniger LJ, Kremer AE, Jansen PL, ElferinkRP. The
biliary HCO3- umbrella: a unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of
fibrosing cholangiopathies. Hepatology 2010;52:1489-1496
3. Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Jones DE, Lindor K, et al.Changing
nomenclature for PBC: from “cirrhosis” to “cholangitis”. J Hepatol 2015;63:1285-1287
4. Boonstra K, Kunst AE, Stadhouders PH, Tuynman HA, Poen AC, van Nieuwkerk KM, et
al. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-based
study. Liver Int 2014;34:e31-e38
5. Carbone M, Sharp SJ, Flack S, Paximadas D, Spiess K, Adgey C, et al. The UK-PBC risk
scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-
stage liver disease in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2016;63:930-950
6. Corpechot C, Cazouilleres O, Poupon R. Early primary biliary cirrhosis: biochemical
response to treatment and prediction of long-term outcome. J Hepatol 2011;55:1361-1367
7. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with
primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017;67:145-172
8. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN, et al. The
Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid
in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;19:1149-1156
9. Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, Lindor K, Gordon SC, Mayo M, et al. Efficacz of
obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to
ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 2015;148:751-761
10. Jepsen P, Gronbaek L, Vilstrup H. Worldwide incidence of autoimmune disease. Dig Dis
2015;33:2-12
11. Lammers WJ, Hirschfield GM, Corpechot C, Nevens F, Lindor KD, Janssen HL, et al.
Development and validation of a scoring system to predict outcomes of patients with
primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid therapy. Gastroenterology
2015;149:1804-1812
12. Lindor KD, Dickson ER, Baldus WP, Jorgensen RA, Ludwig J, Murtaugh PA, et al.
Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology
1994;106:1284-1290
13. Ludwig J, Dickson ER, McDonald GSA. Staging of chronic nonsuppurative destructive
cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Archiv 1978; 379: 103-112
202
14. Poupon RE, Poupon R, Balkau B. Ursodiol for the long term treatment of primary biliary
cirrhosis. The UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med 1994;330:1342-1347
15. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ.
Combined analysis of randomized trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary
cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:884-890
16. Scheuer PJ. Primary biliary cirrhosis. Proc R Soc Med 1967;60:1257-1260
4. COLANGITA SCLEROZANTĂ PRIMITIVĂ

1. Definiţie
Colangita sclerozantă primitivă (CSP) reprezintă o afecţiune cronică colestatică idiopatică

caracterizată prin inflamaţia şi fibroza ductelor biliare intra- şi extrahepatice, cu apariţia
consecutivă a stenozelor biliare difuze multifocale. Afecţiunea evoluează progresiv către
ciroză şi insuficienţă hepatică, constituind una din indicaţiile de transplant hepatic.
2. Terminologie şi istoric
Termenul de “colangita sclerozantă primitivă” face referire la caracterul idiopatic al

afecţiunii în scopul diferenţierii acestei entităţi de “colangita sclerozantă secundară”, datorată
unor cauze identificabile.
Considerată o afecţiune rară (până în 1970 erau descrise în literatură aproximativ 100 de
cazuri), CSP este diagnosticată tot mai frecvent în practică ca urmare a definirii criteriilor de
diagnostic, recunoaşterii asocierii cu bolile inflamatorii intestinale (IBD), introducerii
fosfatazei alcaline (FALC) în screeningul biochimic de rutină şi a colangiografiei endoscopice
retrograde (ERCP) şi, ulerior, a colangiografiei RMN (MRCP) în practica curentă.
3. Epidemiologie
CSP este o boală relativ rară, a cărei incidenţă şi prevalenţă variază geografic. Studiile
epidemiologice raportează o incidenţă cuprinsă între 0.4-2/100.000 de loc/an şi o prevalenţă
de 8.5-14.2/100.000 de loc. Cea mai mare prevalenţă este raportată în ţările scandinave, Ţara
Galilor şi provincia Olmsted, Minnesota din Statele Unite ale Americii. Prevalenţa CSP este
mică în sudul Europei, Asia, Africa şi Orientul Mijlociu.
CSP afectează în mod predilect sexul masculin (aproximativ 70% din cazuri) la vârstă
medie (decada a patra de viaţă). Incidenţa şi prevalenţa CSP se corelează cu prevalenţa bolilor
inflamatorii intestinale (IBD). Asocierea cu rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) şi
anticorpii anti-citoplasmici neutrofilici de tip peri-nuclear (p-ANCA) este întâlnită la 50-75%
dintre pacienţi. În 25% din cazuri pacienţii asociază şi alte boli autoimune. Frecvenţa CSP la
pacienţii cu IBD este de 2.5-8% şi variază geografic; cea mai mare frecevenţă a asocierii este
întâlnită în Nordul Europei şi America de Nord (75%, respectiv 98%), în timp ce în sudul
Europei şi Asia această asociere este rară. În cadrul asocierii cu IBD, CSP are frecvent o
evoluţie subclinică, îndeosebi la sexul feminin şi în asociere cu boala Crohn.
203
4. Etiopatogeneză
Etiopatogeneza CSP este incomplet elucidată. Factorii incriminaţi sunt predispoziţia

genetică, mecanismele imunologice şi factorii infecţioşi.
Predispoziţia genetică este sugerată de riscul de aproximativ 100 de ori mai mare pentru
CSP la rudele de gradul I le pacienţilor cu CSP. Studiile de tip genome wide association
studies (GWAS) au demonstrat că riscul pentru CSP este asociat cu haplotipurile de
susceptibilitate ale regiunii antigenului leucocitar (human leukocyte antigen) HLA B8, DR3,
DR4, precum şi cu mutaţii la nivelul genei pentru receptorul TNF.
Ipoteza imunologică este sugerată de asocierea CSP cu IBD şi alte afecţiuni autoimune
extrahepatice (tiroidita, boala celiacă, pancreatita cronică, sindromul Sjogren, lupusul
eritematos sistemic, sclerodermia, artrita reumatoidă, purpura trombocitopenică), prezenţa
anomaliilor imunologice şi creşterea expresiei moleculelor HLA clasa a II-a şi a moleculelor
de adeziune intercelulară ICAM-1 pe suprafaţa colangiocitelor. Deşi este privită ca o boală
autoimună, CSP nu prezintă trăsăturile clasice ale bolilor autoimune: absenţa predominanţei la
sexul feminin, absenţa auto-anticorpilor specifici şi răspunsul slab la terapia
cortizonică/imunosupresoare.
Anomaliile imunologice asociate cu CSP includ:
- anomalii ale răspunsului imun umoral: prezenţa autoanticorpilor p-ANCA, anti-
nucleari (ANA) şi anti-fibră musculară netedă (ASMA), prezenţa complexelor imune
circulante, activarea sistemului complementului şi creşterea nivelului seric al -
globulinelor
- anomalii ale răspunsului imun celular: limfocitele din ficatul pacienţilor cu CSP
exprimă receptorul pentru chemokine CCR9 şi integrinele α4β7; liganzii acestora,
CXCL21 şi MAdCAM1, sunt exprimaţi în ficatul pacienţilor cu CSP. Aceste limfocite
sunt limfocite cu memorie generate în intestin în cursul inflamaţiei şi recrutate în ficat
de chemokine şi molecule de adeziune exprimate la acest nivel.
- activarea răspunsului imun înnăscut: bacterial pathogen-associated molecular
patterns (PAMPs) activează celulele imune nespecifice – macrofage, celule dendritice,
celule NK - prin intermediul unor receptori specifici de recunoaştere, Toll-like
receptors (TLR), cu secreţie de citokine care recrutează şi activează limfocitele.
Variaţi agenţi infecţioşi bacterieni (bacterii Gram negative din flora intestinală normală),
virali (virusul citomegalic, reovirusul tip 3) sau peptide bacteriene proinflamatorii (formil-
peptid) au fost propuşi ca agenţi iniţiatori ai inflamaţiei imun-mediate prin similitudine cu
antigene biliare.
Criteriile de diagnostic pentru CSP includ trăsături clinice şi biochimice caracteristice

colestazei cronice, excluderea colangitei sclerozante secundare, markeri imunologici, criterii
radiologice (colangiografice) şi histologice (Tabelul I).
204
 Tablou clinic
Deşi poate afecta ambele sexe şi orice vârstă, CSP este întâlnită în mod predilect la sexul
masculin (70% din cazuri) în decada a 4-a de viaţă. Modalităţile de prezentare sunt variate şi
includ: 1) teste hepatice anormale la pacienţi asimptomatici; 2) fatigabilitate, astenie, prurit şi
icter – prezente la marea majoritatea a pacienţilor (~70%); 3) episoade recidivante de
angiocolită (durere, febră, frisoane, icter); 4) complicaţii ale cirozei hepatice şi hipertensiunii
portale (ascită, hemoragie digestivă superioară, encefalopatie hepatică).
Excluderea cauzelor de colangită sclerozantă secundară este esenţială pentru diagnosticul
CSP: intervenţii chirurgicale anterioare interesând arborele biliar, litiaza coledociană, stenoze
ischemice (de regulă, post-transplant), infecţii, traumatisme şi malformaţii congenitale biliare,
neoplasme biliare, colangiopatia HIV, biliopatia portal hipertensiva, colangita asociată cu Ig
G4.
Tabelul I: Criterii de diagnostic pozitiv pentru CSP

Excluderea colangitei sclerozante secundare
Asocierea cu bolile inflamatorii intestinale
Sex masculin, decada a 4-a de viaţă
Profil clinic colestatic (prurit, icter)
Profil biochimic colestatic (creşterea nivelului seric al enzimelor de colestază:FALC,
GGT)
Modificări imunologice: creşterea --globulinelor şi IgM, prezenţa p-ANCA, ANA,
ASMA
Modificări colangiografice sugestive: stenoze difuze multifocale ale ductelor biliare intra-
şi extrahepatice
Modificări histologice sugestive
 Modificări biochimice
Creşterea enzimelor de colestază cu durată mai mare de 6 luni reprezintă modificarea
biochimică sugestivă pentru diagnosticul de CSP. Nivelul FALC > 3-5 x N, cu confirmarea
originii hepatice prin creşterea concomitentă a valorilor serice ale -glutamil-transpeptidazei
(GGT) este înalt sugestiv pentru diagnostic. Nivelul seric al bilirubinei este normal la peste
50% dintre pacienţi în momentul diagnosticului. Creşterea bilirubinei se asociază cu progresia
afecţiunii şi reprezintă un indicator de prognostic nefavorabil. Creşterea transaminazelor
serice este moderată (< 3 x N) şi nespecifică.
 Teste imunologice
Hiper--globulinemia şi creşterea IgM sunt întâlnite la 25% dintre pacienţi. Anticorpii p-
ANCA sunt detectaţi în serul a peste 75% din pacienţii cu CSP, de regulă în asociere cu
RCUH.
 Modificări radiologice (colagiografie)
Evaluarea radiologică a sistemului biliar (colangiografia) se poate realiza prin
colangiografie endoscopică retrogradă (ERCP) sau colangiografie prin rezonanţă magnetică
nucleară (colangio RMN); acesta are acurateţe similară ERCP, este non-invazivă, dar are
205
dezavantajul că nu permite diagnosticul citologic al colangiocarcinomului supraimpus şi
terapia endoscopică a stenozelor dominante.
Modificările colangiografice sugestive pentru diagnostic includ stenoze difuze multifocale
ale ductelor biliare intra- şi extrahepatice. Alternanţa stenozelor biliare multiple cu scurte
segmente de ducte biliare normale sau dilatate realizează aspectul de “şirag de mărgele”.
Interesarea izolată a arborelui biliar intrahepatic este întâlnită la 20% dintre pacienţi.
Stenozele dominante ale ductelor biliare mari sunt întâlnite cu o frecvenţă de 7%.
În aproximativ 5% din cazuri aspectul colangiografic este normal, pattern-ul colestatic,
asocierea cu RCUH şi modificările histologice fiind esenţiale pentru diagnostic. Această
variantă poartă numele de “CSP de ducte biliare mici” şi progresează, de regulă, către CSP
clasică (cu modificări colangiografice) în decursul mai multor ani.
Criterii histologice
Examenul histologic nu este obligatoriu pentru diagnosticul de rutină al CSP. Aspectul
histologic de colangită fibro-obliterativă “în bulb de ceapă” este patognomonic pentru
diagnostic, dar este întâlnit în mai puţin de 14% din cazuri (Figura 1 şi Figura 2). Examenul
histologic este esenţial numai pentru 1) diagnosticul CSP cu interesarea izolată a ductelor
biliare mici, 2) diagnosticul sindromului de overlap cu hepatita autoimună şi 3) diagnosticul
diferenţial cu alte afecţiuni colestatice, în absenţa modificărilor colangiografice.
Figura 1: Colangită sclerozantă

primitivă: spaţiu port cu colangită,
fibroză periductală şi inflamaţie
moderată (HE200x) (Din colecţia Dr.
Mona Dumbravă, Conf. Dr. Gabriel
Becheanu)
Figura 2: Colangită sclerozantă

primitivă: fibroză periductală col.
VanGieson 400x (Din colecţia Dr.
Mona Dumbravă, Conf. Dr. Gabriel
Becheanu)
206
Excluderea cauzelor de obstrucţie biliară, îndeosebi litiaza coledociană şi tumorile biliare,

prin tehnici imagistice reprezintă o etapă obligatorie. Diagnosticul diferenţial al CSP include
toate afecţiunile colestatice cronice (cu durată mai mare de 6 luni). Principalele afecţiuni cu
care se impune diagnosticul diferenţial sunt redate în Tabelul II.
Tabelul II: Diagnosticul diferenţial al CSP

Afecţiune Trăsături specifice
Obstrucţia biliară extrahepatică Colestază acută / recidivantă
Litiaza coledociană Diagnostic imagistic (ecografic, CT,
Tumori biliare colangiografic)
Stenoze benigne
Afecţiuni colestatice cronice intrahepatice
Ciroza biliară primitivă Afectează predilect sexul feminin
Asocierea cu bolile inflamatorii intestinale este
rară sau excepţională
AMA (+) în titru mare
Colangita autoimună Aspect colangiografic normal
Trăsături comune cu ciroza biliară primitivă dar
AMA (-)
Hepatita autoimună şi sindromul de overlap Profilul “hepatitic” (creşterea
transaminazelor) domină, asupra profilului
colestatic
ANA (+), ASMA (+) în titru crescut Infiltrat
inflamator limfo-plasmocitar periportal
sever
Aspect colangiografic normal
Hepatite virale Markeri virali pozitivi
Hepatita alcoolică Anamneză pozitivă pentru consumul de alcool
Leucocitoză, macrocitoză
Histologic
Aspect colangiografic normal
Afecţiuni colestatice cu etiologie specifică Abcesele piogenice hepatice cu invazia ductelor
Colangite infecţioase (bacteriene, virale, biliare sau atacurile repetate de colangită
fungice) şi colangiopatia SIDA determină neregularităţi şi stenoze similare
Abcesul piogenic hepatic celor din CSP, reducerea arborizaţiei biliare
Colangiohepatita orientală periferice, aspectul rigid al ductelor
Colestaza medicamentoasă Anamneza pozitivă
Colestaza benignă recurentă de sarcină Context clinic
Rejetul din transplantul hepatic Context clinic
Ciroza hepatică Diminuarea arborizaţiei biliare periferice, ducte
rigide, decalibrate
Aspectul normal al colangiogramei
extrahepatice Criterii clini
ce, biologice, serologice şi imagistice
caracteristice cirozei hepatice
PBH demonstrând fibroza şi regenerarea
nodulară
Diagnosticul diferenţial cu CSP în stadiu
avansat (ciroză) poate fi dificil, doar ductopenia
şi severitatea leziunilor de fibroză putând evoca
diagnosticul
Condiţii sistemice asociate cu colestază
Sarcoidoza
Boala grefă-contra-gazdă
207
 Istorie naturală şi complicaţii
CSP este o afecţiune cronică progresivă care determină în stadiile finale hipertensiune
portală, ciroză şi insuficienţă hepatică (Figura 3). Deoarece evoluţia CSP variază amplu, au
fost elaborate o serie de modele matematice pentru aprecierea prognosticului, estimarea
supravieţuirii şi alocarea pacienţilor pentru transplantul hepatic. Modelul de prognostic
destinat estimării supravieţuirii pacienţilor cu CSP (scorul de risc Mayo) cuprinde variabilele
independente corelate cu mortalitatea prin CSP: vârsta, nivelul seric al bilirubinei totale,
albumina serică, aspartat aminotransferaza (AST) şi prezenţa hemoragiei digestive superioare
în antecedente, conform formulei prezentate în Tabelul III. Un scor de risc Mayo mai mare de
3.5 indică oportunitatea transplantului hepatic.
Figura 3: Istoria naturala in CSP
Tabelul III: Scorul de Risc Mayo revizuit
Scorul de risc Mayo pentru pacienţii cu CSP se calculează conform formulei:

R=0.03 [vârsta (ani) + 0.54 loge bilirubina serică (mg/dl) + 0.54 loge AST (UI/dl) -
0.84 albumina (g/dl) + 1.24 hemoragia variceala* ]
*(0 – fără antecedente HDS; 1 – HDS in antecedente)
Complicaţiile întâlnite în evoluţia CSP includ complicaţiile colestazei cronice şi

complicaţiile specifice CSP.
Complicaţiile colestazei cronice sunt astenia, pruritul şi icterul; malabsorbţia lipidelor şi
vitaminelor liposolubile; osteopenia şi osteoporoza.
Complicaţiile specifice CSP sunt: angiocolite (colangite) recidivante, litiaza biliară,
stenozele biliare dominante şi colangiocarcinomul, hemoragia din varicele stomale.
Episoadele recidivante de angiocolită sunt întâlnite la pacienţii cu intervenţii chirurgicale
biliare în antecedente sau obstrucţie biliară prin litiază ductală sau stenoze dominante. Litiaza
208
biliară este întâlnită la 40%, iar litiaza coledociană la 5-15% dintre pacienţii cu CSP.
Stenozele dominante apar în 20% din cazuri şi sunt definite ca stenoze cu diametru ≤1.5mm
în ductul biliar comun şi/sau ≤1mm în ductul hepatic comun in primii 2cm de la hil.
Modalitatea de prezentare constă în creşterea brutală a FALC sau bilirubinei, icter progresiv,
angiocolite bacteriene recidivante. Mai multe stenoze dominante pot fi întâlnite la acelaşi
pacient (în 12% din cazuri).
CSP este considerată o afecţiune premalignă, colangiocarcinomul fiind întâlnit la
aproximativ 30% dintre pacienţi. Distribuţia anatomică interesează hilul hepatic în 75%,
ductele biliare intrahepatice în 16% şi colecistul în 8% din cazuri. Factorii de risc pentru
apariţia colangiocarcinomului includ ciroza, vârsta avansată, evoluţia îndelungată a IBD,
stenozele dominante şi fumatul. Metodele de diagnostic au acurateţe limitată şi sunt
reprezentate de determinarea CA 19-9, modificări colangiografice sugerând caracterul malign
şi citologia prin periaj în cursul ERCP. Modificările colangiografice sugestive pentru
diagnosticul colangiocarcinomului sunt dilataţii/stenoze progresive la colangiografii
succesive, dilataţia marcată a ductelor biliare şi mase polipoide mai mari de 1 cm. Citologia
prin periaj are o sensibilitate de 50% şi o specificitate de 100% pentru diagnosticul
colangiocarcinomului. Este indicată pacienţilor cu CSP şi stenoze dominante sau/şi valori CA
19-9 mai mari de 100 U/l.
 Tratament
Modalităţile terapeutice destinate CSP sunt farmacologice, endoscopice şi chirurgicale.
Ele au ca scop 1) ameliorarea simptomatologiei, 2) prevenirea şi tratamentul complicaţiilor
specifice, 3) încetinirea progresiei afecţiunii, 4) vindecarea afecţiunii prin transplant hepatic.
Transplantul hepatic reprezintă singurul tratament curativ al CSP în stadii avansate.
A. Tratamentul simptomelor asociate colestazei cronice

1. Pruritul
Opţiunile terapeutice destinate pruritului asociat colestazei cronice includ
colestiramina, rifampicina, naloxona/naltrexona, sertralina, drenaj nazo-biliar,
plasmafereza, MARS (Molecular Adsorbant Recirculation System), fototerapie,
transplant hepatic.
2. Colangita – beneficiază de antibioterapie sau tratament endoscopic (ERCP) pentru
stenozele obstructive ce determină scăderea fluxului biliar. Administrarea de vancomicină pe
cale orală, timp de 3 luni, a demonstrat îmbunătăţirea semnificativă a parametrilor biochimici;
antibiotic non-absobabil, vancomicina are efecte directe pe microbiomul intestinal asóciate cu
proprietăţi anti-inflamatorii.
3. Astenia – nu sunt tratamente adecvate bazate pe evidente
4. Boala metabolică osoasa – se indică administrarea vitaminei D în cazul deficitului,
tratametul osteoporozei conform standardelor actuale de practică. Pentru pacienţii cu
densitometrie osoasă normală, se recomandă un aport zilnic de 1-1.5 g calciu şi 800 UI
vitamina D.
209
B. Tratamentul ce modifică cursul bolii hepatice
În CSP nu există momentan nici o evidenţa de gradul I ca anumite tratamente pot
modifica istoria naturală a bolii. Acidul ursodeoxicolic (UDCA) este un acid biliar hidrofilic
cu proprietăţi coleretice, hepatoprotectoare şi imunomodulatoare. Studiile randomizate,
placebo-controlate demonstrează că administrarea de UDCA în doză de 13-15 mg/kg corp/zi
nu creşte supravieţuirea fără transplant şi nu ameliorează histologia hepatică la pacienţii cu
CSP, în pofida îmbunătăţirii parametrilor biochimici (FALC, bilirubina, albumina, AST) şi a
inflamaţiei.
În cazul pacienţilor cu hepatită autoimună (HAI) asociată (overlap CSP-HAI) şi în cazul
pacienţilor cu nivel crescut IgG4 se recomandă tratament cu prednisolon/prednison,
azatioprină
În ciroza hepatică avansată, cu complicaţii ale hipertensiunii portale, managementul
recomandat este în concordanţă cu standardele de practică.
C. Tratamentul stenozelor dominante
Stenozele dominante beneficiază de tratament intervenţional, endoscopic sau radiologic:
dilatare cu balon sau protezare. În toate cazurile se impune efectuarea citologiei biliare prin
periaj pentru excluderea colangiocarcinomului. Terapia endoscopică/radiologică a stenozelor
biliare dominante ameliorează colestaza, calitatea vieţii şi episoadele de colangită bacteriană
recidivantă, dar beneficiul pe termen lung asupra progresiei CSP nu a fost demonstrat. Dacă
tratamentul endoscopic/radiologic al stenozelor dominante este ineficient, coledoco-
jejunoanastomoza reprezintă o alternativă terapeutică.
D.Rezecţia şi transplantul hepatic
Rezecţia hepatică este procedura terapeutică indicată în cazuri selecţionate de
colangiocarcinom. Colangiocarcinomul asociat CSP are un prognostic infaust, durata medie
de supravieţuire din momentul diagnosticului fiind de numai 5 luni. Dacă pentru pacienţii cu
colangiocarcinom fără CSP rezecţia chirurgicală reprezintă indicaţia optimă, în cazul
colangiocarcinomului supraimpus în evoluţia CSP valoarea rezecţiei este controversată
datorită modificărilor displazice difuze ale epiteliului ductelor biliare şi stadiului avansat al
CSP (fibroză, ciroză, hipertensiune portală). Supravieţuirea la 5 ani post-rezecţie este mai
mică de 10%.
Transplantul hepatic este indicat pacienţilor cu CSP şi 1) reducerea funcţiei de sinteză
hepatică reflectată prin scorul Child-Pugh 7; 2) prezenţa complicaţiilor datorate
hipertensiunii portale: ascita refractară, encefalopatia hepatică progresivă, peritonita
bacteriană spontană, sindromul hepato-renal, hemoragia variceală necontrolată sau
recidivantă; 3) deteriorarea calităţii vieţii datorită pruritului rebel sau bolii metabolice osoase;
4) episoade recidivante de angiocolită bacteriană. Transplantul hepatic reprezintă singurul
tratament care modifică radical supravieţuirea pacienţilor cu CSP, cu condiţia să fie efectuat
anterior dezvoltării colangiocarcinomului. Rata de supravieţuire la 5 şi 10 ani post-transplant
pentru CSP este de 90%, respectiv 75%.
În cazuri strict selecţionate, prin aplicarea protocolului Mayo (radio- şi chimioterapie
preoperatorie, laparatomie exploratorie pre-transplant), transplantul hepatic pentru CSP
asociată cu colangiocarcinom se asociază cu o supravieţuire la 5 ani de 80%.
210
Recidiva CSP post-transplant este întâlnită în medie în 20% din cazuri. Diagnosticul este
dificil deoarece prezenţa anastomozelor bilio-digestive, infecţia cu citomegalovirus şi rejetul
cronic pot determina angiocolită, stenoze biliare sau ductopenie similare celor întâlnite în
CSP. Nu există în prezent tratament medical care să prevină apariţia sau progresia recidivei
CSP, asociată în final cu reducerea supravieţuirii grefei şi pacientului.
Concluzii
CSP este o afecţiune imun-mediată cronică ce afectează ductele biliare intra şi

extrahepatice, în particular ductele biliare mari. Manifestările clinice sunt variate şi pot
cuprinde un spectru larg de la colestaza asimptomatică la colangită, ciroză hepatică şi
colangiocarcinom. Deşi o boală rară, afectează cu predilecţie bărbaţii de vârstă medie (decada
a4a de viaţă) şi se asociază frecvent cu boala inflamatorie intestinală. Modalităţile terapeutice
destinate CSP sunt farmacologice, endoscopice şi chirurgicale, dar transplantul hepatic
reprezintă singurul tratament curativ al CSP în stadii avansate.
1. Bergasa N, Alling D, Talbot T, et al. Effects of naloxone infusions in patients with the
pruritus of cholestasis: a double-blind randomized controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123:
161-167
2. Chalasani N, Baluyut A, Ismail A, et al. Cholangiocarcinoma in patients with primary
sclerosing cholangitis: A multicenter case-control study. Hepatology 2000; 31: 7-11
3. Damman JL, Rodriguez EA, Ali AH, et al. Review article: the evidence that vancomycin is
a therapeutic option for primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Feb 7.
doi: 10.1111/apt.14540. [Epub ahead of print]
4. Davies YK, Tsay CJ, Caccamo DV, et al. Successful treatment of recurrent primary
sclerosing cholangitis after orthotopic liver transplantation with oral vancomycin. Case Rep
Transplant 2013;2013:1–5
5. European Society of Gastrointestinal Endoscopy; European Association for the Study of
the Liver. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of
Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver
(EASL) Clinical Guideline. J Hepatol. 2017;66(6):1265-1281
6. Harnois DM, Wiesner RH, LaRusso NF. Primary sclerosing cholangitis. In: Bacon BR,
7. Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid as a therapy
for patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1558-1566
8. Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M. Primary sclerosing cholangitis - a
comprehensive review. J Hepatol. 2017;67(6):1298-1323.
9. Lee YM, Kaplan MM, and the Practice Guideline Committee of the ACG. Management of
primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 528-534
10. Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing
Cholangitis – Ursodeoxycholic Acid Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 691-695
11. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the
treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50(3):808-14
12. Mitchel SA, Bansi DS, Hunt N, et al. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic
acid in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2001; 121: 900-910
211
13. Meyer CG, Penn I, James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207
patients. Transplantation 2000; 69: 1633-1637
14. Tabibian JH, Weeding E, Jorgensen RA, et al. Randomised clinical trial: vancomycin or
metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis - a pilot study. Aliment
Pharmacol Ther 2013;37:604–12.
15. Sirpal S, Chandok N. Primary sclerosing cholangitis: diagnostic and management
challenges. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:265-273.
212
VII. PATOLOGIA PANCREASULUI
1. PANCREATITA ACUTĂ (PA)

Mihai Ciocîrlan
1. Definiție
PA reprezintă inflamația acută a pancreasului prin activarea enzimelor pancreatice la

nivelul parenchimului pancreatic.
2. Patogenie
În mod fiziologic, celulele acinare sintetizează enzime digestive inactive ce se

acumulează intracelular în granule de zimogen. La nivelul polului apical al celulei, enzimele
pancreatice inactive din granulele de zimogen se vor deversa în ductele pancreatice și vor
ajunge pe această cale în duoden. În lumenul intestinal, în prezența enterokinazei situată la
nivelul „marginii în perie” a epiteliului duodenal, tripsinogenul se va activa în tripsină, iar
apoi tripsina va activa și celelalte enzime pancreatice (carboxipeptidaze, aminopeptidaze,
elastaza, kalikreina, amilaza, lipaza).
În anumite condiții (obstrucția ductului pancreatic, efectul direct al unor toxice asupra
celulelor acinare, ischemie pancreatică, tulburări în procesul de transport intracelular) se va
produce activarea masivă a enzimelor pancreatice la nivelul celulelor acinare. De obicei, se
produce contactul granulelor de zimogen cu lizozomii și consecutiv contactul enzimelor
pancreatice inactive cu catepsina B din granulele lizozomale. Catepsina B determină activarea
tripsinogenului și ulterior activarea celorlalte enzime pancreatice. Rezultă astfel:
 digestia structurilor pancreatice și peri-pancreatice (proteoliză, lipoliza grăsimii
pancreatice și peripancreatice, distrucția peretelui vascular);
 o reacție inflamatorie, atât locală, prin eliberarea de citokine ce determină
vasodilatație, edem și chemotactism cu infiltrat inflamator consecutiv, cât și un
răspuns inflamator sistemic, important în cazuri severe.
De menționat că și în mod fiziologic există o minimă activare a tripsinogenului intra-
pancreatic, dar există mecanisme de inactivare eficace a tripsinei ce previn declanșarea
cascadei de activare enzimatică și pancreatita acută.
3. Evoluție și complicații
Reacția inflamatorie locală poate determina apariția unui exudat inflamator, cu prezența
de colecții fluide acute pancreatice și peri-pancreatice (AFC, „acute fluid collections”).
Apariția AFC poate fi asociată și cu ruptura unui duct pancreatic. Digestia structurilor
pancreatice și peri-pancreatice poate produce necroză tisulară, cu sechestrarea calciului în
zonele de lipoliză, cu hemoragii prin distrucție vasculară și tromboze vasculare locale. Zonele
213
de necroză glandulară și peri-glandulară pot urma un proces de „lichefiere centrală”
determinată de monocite/macrofage, rezultând colecții necrotice acute (ANC, „acute necrotic
collections”). Procesul durează ore - zile și poate să nu fie evident la momentul debutului
bolii.
Dacă aceste colecții persistă peste 4 săptămâni, se pot organiza prin formarea unor pereți
proprii. AFC se vor transforma în pseudochiste pancreatice, iar ANC se vor transforma în
necroză cu perete format (WON, „walled-off necrosis”). Toate colecțiile descrise pot
dispărea spontan (în 50% din cazuri în circa 6 săptămâni) sau pot persista un timp mai
îndelungat. Dacă au dimensiuni mari, se pot extinde în abdomen, în spațiile parieto-colice sau
pot comprima structurile de vecinătate (cale biliară principală, stomac, duoden). Mai rar, pot
fistuliza spontan și se pot evacua într-un lumen digestiv.
În evoluție, atât necroza pancreatică fără evoluție către ANC/WON, cât și colecțiile
lichidiene descrise se pot infecta spontan prin translocație bacteriană din intestin sau pe cale
sangvină, rezultând formarea unor abcese pancreatice/peripancreatice, cu sepsis consecutiv.
În faza inițială, consecutiv răspunsului inflamator sistemic, dar și prin intermediul
hormonilor de stres poate apărea „centralizarea” circulației, cu insuficiențe de organ
(circulatorie, respiratorie și renală).
Din punct de vedere al prezenței necrozei pancreatice și peri-pancreatice, PA poate fi
clasificată:
 PA edematoasă (fără prezența de necroză pancreatică sau peri-pancreatică);
 PA necrotizantă.
Din punct de vedere al prezenței complicațiilor locale și sistemice precum și a
insuficiențelor de organ, PA poate fi clasificată în (clasificarea Atlanta revizuită în 2013):
 PA ușoară
 fără complicații locale sau sistemice, fără insuficiență de organ;
 PA moderat-severă
 complicații locale sau sistemice, fără insuficiență de organ persistentă și/sau
 insuficiență de organ tranzitorie (remisă în maximum 48h);
 PA severă
 insuficiență de organ persistentă (> 48h), unică sau multiple.
Colecțiile pancreatice lichidiene pot fi clasificate în (clasificarea Atlanta revizuită în
2013):
PA
PA edematoasă PA necrotizantă
Primele 4 săptămâni, fără AFC, ANC,
pereți proprii colecții fluide acute colecții necrotice acute
După 4 săptămâni, cu Pseudochist WON,
pereți proprii necroza cu perete format
214
Evoluția naturală a PA este următoarea:
4. Etiologie
80% din PA sunt datorate consumului de alcool sau a litiazei de cale biliară principală.
20% au alte cauze, mai rare.
 Alcoolul - 40% din PA, apare de obicei la bărbați, în jur de 40 de ani, după un consum
de alcool > 10 ani de peste 10 unități pe zi (1 unitate = 10g alcool);
 Biliară - 40% din PA, apare de obicei la femei multipare, > 50 ani, supraponderale
(3”F” - „fat, female, fifty”), cu antecedente de litiază biliară;
 Hipertrigliceridemie > 800mg/dl, fac parte din hiperlipemiile de tip I sau V care se
complică cu PA în 30% din cazuri;
 Hipercalcemie - 1% din PA, 5-10% din hiperparatiroidii;
 Medicamente - ex. azathioprina, furosemidul, estrogeni
 Infecțioasă - ex. oreion, CMV, Coxackie, VHB, HIV
 Postoperator (bilar, gastric), traumatic (automobil, box, bicicletă), post ERCP (5% din
cazuri, la femei tinere, experiență redusă operator cu canulare dificilă și injecții de
contrast sub presiune în ductul pancreatic);
 Tumori pancreatice, la pacienții > 50 ani, de dimensiuni mici (ex. adenocarcinom,
tumoră neuroendocrină) sau leziuni pre-maligne chistice (IPMN - „Intra-Pancreatic
Mucinous Neoplasia”);
 Idiopatică, în 10-30% din cazuri. PA idiopatică recurentă poate duce la pancreatită
cronică (PC) și poate avea cauze genetice - mutații ale genelor, PRSS1, SPINK1,
CFTR (vezi capitolul de PC).
215
Un acronim util pentru reamintirea cauzelor de PA este „I GET SMASHED” (Idiopathic,
Gallstones, Ethanol, Tumors, Scorpion stings or spider bites, Microbiological, Autoimmune,
Surgery or trauma, Emboli or Ischemia, Drugs)
5. Date epidemiologice
Incidența PA este de 30/10000 locuitori. 2% din alcoolici și indivizii cu litiază biliară

asimptomatică vor face PA. Fumatul crește riscul de PA alcoolică de 4 ori, iar diabetul zaharat
crește riscul de PA de 2.5 ori.
6. Manifestări clinice
Durerea abdominală este elementul definitoriu, este prezentă în 90% din cazuri. Este
situată transversal („în bară”) în abdomenul superior - epigastru, iradiată către hipocondrul
drept și stâng, dar poate fi și generalizată în tot abdomenul. Este violentă, intensă, se
agravează progresiv, inhibă respirația, nu este calmată de antalgicele uzuale. Pacientul stă
culcat pe o parte, ghemuit, cu genunchii la piept („în cocoș de pușcă”).
Ileus intestinal, cu lipsa zgomotelor hidroaerice în abdomenul superior, meteorism, lipsa
temporară a tranzitului intestinal. Staza alimentară gastrică determină vărsături alimentare,
apoi bilioase, prezente în 50% din cazuri.
Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS, „systemic inflammatory response
syndrome”). Clinic, se poate manifesta prin tahicardie (> 90bpm), tahipnee (>20/min) cu
hipocapnie consecutivă (pCO2 < 32mmHg), hipotermie sau febră (<36˚C sau >38˚C).
Insuficiențele de organ menționate se definesc prin prezența:
 hipotensiunii, cu TA sistolică < 90mmHg (insuficiența circulatorie);
 hipoxiei, cu pO2 < 60mmHg (insuficiența respiratorie cu ARDS, „acute respiratory
distress syndrome”);
 oligo-anuriei, cu diureza < 500ml/24h (insuficiența renală);
 hemoragiei digestive, cu pierdere sangvină > 500ml/24h;
 encefalopatiei „pancreatice”, cu tulburări de conștiență.
Prezența insuficiențelor multiple de organ se definește ca MODS („multiple organ
dysfunction syndrome”).
Manifestări clinice în funcție de etiologie, pot fi:
 PA alcoolică - semne și simptome ale consumului cronic de alcool - parotide mari,
contractura aponevrozei palmare Dupuytren, eritroza palmară, steluțe vasculare.
Semne și simptome ale sevrajului etanolic, la 24-48 de la oprirea consumului de alcool
- agitație, tremor, transpirații, tulburări senzoriale cu halucinații vizuale;
 PA biliară - în caz de angiocolită asociată va apărea febră (>38.5˚C), frison, icter;
 PA prin hipertrigliceridemie - xantoame, xantelasma.
În PA febra (>38.5˚C) la debut, este mai degrabă expresia angiocolitei asociate decât a
SIRS, în timp ce febra pe parcursul evoluției este expresia fie a infectării necrozei sau a
colecțiilor lichidiene, fie a unei alte complicații infecțioase posibile la un pacient spitalizat
(ex. infecție urinară, pneumopatie acută, diaree acută infecțioasă).
216
Necroza pancreatică și colecțiile lichidiene descrise pot determina compresa organelor de
vecinătate - icter mecanic prin compresia căii biliare principale, inapetență, durere
abdominală, vărsături prin compresia stomacului și a duodenului.
Manifestări clinice foarte rare pot fi:
 echimoze asociate hemoragiei peritoneale și retroperitoneale, în caz de PA
necrotizante severe - periombilicale (semnul Cullen) sau în flancuri (semnul Grey-
Turner);
 tromboza de venă splenică, în PA necrotizante severe, poate asocia splenomegalie și
varice gastrice, a căror ruptură poate determina hemoragie digestivă cu hematemeză;
 revărsat lichidian pleural, mai frecvent pe partea stângă;
 ascita pancreatică, în PA necrotizante severe, printr-o fistulă pancreatică;
 spasme musculare periferice prin hipocalcemie.
7. Examene de laborator
Enzimele pancreatice - amilaza și lipaza sunt crescute în pancreatita acută, la valori de

peste 3 ori limita superioară a normalului. Amilaza este mai puțin specifică decât lipaza -
poate crește și în afecțiuni salivare (parotidită), prin clearance scăzut în insuficiență renală sau
prin cuplarea plasmatică cu o moleculă de mari dimensiuni (macroamilazemie). De aceea,
dozarea lipazei este recomandată de primă intenție pentru diagnosticul pozitiv al PA. O
valoare a lipazei serice de peste 3 ori limita superioară este extrem de specifică pentru PA.
În PA alcoolică cu hepatopatie alcoolică asociată poate exista o creștere a GGT și a ALT,
AST de x 2-5 ori valorile normale, cu ALT/AST < 1.
În caz de PA biliară poate exista o creștere importantă, x 10-50 valorile normale, rapid
regresivă în circa 48h a ALT, AST cu ALT/AST > 1 („peak” de transaminaze), asociată cu o
creștere a GGT și a fosfatazei alcaline. Dacă se produce inclavarea unui calcul la nivel
papilar, va crește bilirubina totală cu predominanța bilirubinei directe (conjugate).
SIRS se poate manifesta prin leucocitoză (>12000/mmc) sau leucopenie (<4000/mmc).
Insuficiența renală este obiectivată prin uree, creatinină crescute, cu creatinină > 2mg/dl după
rehidratare. Se pot obiectiva tulburări ale echilibrului acido-bazic, cu acidoză metabolică și
alcaloză respiratorie compensatorie sau acidoză respiratorie în caz de ARDS.
Determinarea mutațiilor genelor PRSS1, SPINK1 sau CFTR este utilă la pacienții cu PA
idiopatică recurentă, după remisiunea episodului acut.
8. Examene imagistice
Ecografia abdominală este primul examen efectuat în camera de gardă unui pacient cu
durere abdominală intensă. Datorită ileusului prezent, cu distensia anselor jejunale și colonice,
pancreasul nu poate fi de obicei vizualizat adecvat. Dacă există totuși fereastră ecografică, se
poate vedea un pancreas mărit de volum (localizat sau în totalitate), hipoecogen datorită
edemului, cu colecții lichidiene pancreatice sau peri-pancreatice. Ecografia este mai puțin
sensibilă ca examenul CT. Poate pune în evidență prezența litiazei colecistice sau la nivelul
unei CBP dilatate în caz de angiocolită. Poate evalua prezența hepatopatiei alcoolice asociate,
trombozei de venă splenică, splenomegalei, ascitei pancreatice. Este utilă în urmărirea
evoluției colecțiilor pancreatice.
217
Examenul CT abdomino-pelvin cu contrast i.v. are rol diagnostic și de evaluare a
severității.
La camera de gardă, la un pacient cu durere abdominală severă poate face diagnosticul
diferențial cu alte cauze de abdomen acut - ulcer perforat, apendicită acută, peritonită acută,
diverticulită acută, infarct mezenteric, ocluzie intestinală. Se vor evidenția modificări
morfologice pancreatice și peri-pancreatice sugestive pentru PA - mărirea de volum a
pancreasului, edem, colecții, precum și prezența sau absența necrozei pancreatice și
magnitudinea acesteia.
În caz de retenție azotată, frecventă într-o urgență abdominală, examenul CT se va
efectua fără contrast venos (acesta fiind nefrotoxic). În acest caz, necroza pancreatică nu poate
fi pusă în evidență. Oricum, în fazele inițiale, necroza pancreatică nu este încă constituită și de
aceea evaluarea cantitativă a acesteia îi va subestima magnitudinea.
Valoarea lipazei de peste 3 ori valoarea normală poate diagnostica PA și poate face CT-ul
abdominal non necesar.
La 72-96h de la debut, după constituirea eventualei necroze pancreatice, se recomandă
efectuarea unui examen CT abdomino-pelvin cu contrast i.v. pentru aprecierea severității PA
(vezi ulterior).
În cursul episodului acut, în caz de suspiciune clinică și biologică de infecție a necrozei
pancreatice sau a colecțiilor pancreatice și peri-pancreatice (febră, frison, agravarea stării
generale, agravarea sindromului inflamator biologic) se recomandă repetarea examenului CT
abdominal. Prezența de gaz la nivelul necrozei pancreatice semnifică infectarea acesteia cu
bacterii producătoare de gaz. Prezența de gaz la nivelul unor colecții pancreatice semnifică fie
infectarea acestora cu bacterii producătoare de gaz (context clinico-biologic sugestiv prezent),
fie fistulizarea spontană a acestora într-un lumen digestiv (context clinico-biologic sugestiv
absent).
Se poate realiza și puncția fină aspirativă din necroza pancreatică ghidată CT și examen
bacteriologic din materialul recoltat pentru obiectivarea infecției necrozei pancreatice și
determinarea antibiogramei.
Ecoendoscopia bilio-pancreatică (EUS) poate fi o alternativă examenului CT pentru
ghidarea puncției fine aspirative. Puncția fină aspirativă ghidată CT/EUS nu este recomandată
de rutină, în mod sistematic.
La 1.5 luni de la un episod de PA idiopatică se recomandă explorarea bilio-pancreatică
prin ecoendoscopie pentru identificarea unor potențiale cauze de PA: microlitiază biliară
(40% din cazuri) sau anomalii pancreatice (pancreas divisum, tumori chistice sau solide de
mici dimensiuni, criterii de PC).
Examenul RMN este dificil de efectuat în urgență, necesită timp mai îndelungat decât un
examen CT, dar poate fi luat în considerare în unele situații speciale (gravide). În cazul unei
PA idiopatice recurente, RMN cu stimulare cu secretină poate fi efectuat la 1.5 luni de la
episodul acut pentru evidențierea unei PC (sau a unui pancreas divisum).
Radiografia toracică poate pune în evidență ARDS, un revărsat lichidian pleural,
atelectazii la un pacient în clinostatism îndelungat, o pneumopatie acută ca o complicație
infecțioasă în evoluția PA.
218
Diagnosticul de PA se pune în prezența a „2 din 3” criterii: clinic (durere în abdomenul

superior), de laborator (lipaza și/sau amilaza > 3 x limita superioară a normalului) și/sau
imagistic (CT sau RMN, ecografie).
 Diagnostic etiologic
Particularitățile PA alcoolice și PA biliare au fost amintite la capitolele de etiologie,
manifestări clinice, examene de laborator și imagistice.
 Diagnostic de gravitate
Intensitatea durerilor abdominale, a vărsăturilor și magnitudinea creșterii amilazei și
lipazei serice nu sunt indicatori de gravitate.
Insuficiența de organ. Prezența insuficiențelor de organ, așa cum au fost definite
anterior, clasifică PA în moderată - severă sau severă.
CRP. Este unul din parametrii al cărui nivel seric evoluează paralel cu evoluția PA. O
valoare > 150mg/dl la 48h de la internare prezice evoluția severă a PA.
Scoruri clinico-biologice. Există multiple scoruri clinico-biologice cu rol prognostic,
unele specifice pentru PA (Ranson, Imrie), altele nespecifice adoptate din practica terapiei
intensive (SOFA, APACHE II).
Cel mai cunoscut scor clinico-biologic este scorul Ranson:
Scorul Ranson
Parametri la internare
Vârsta > 55 ani
Leucocite > 16000/mmc
Glicemie > 200mg/dl
LDH > 350U/L
AST > 250 U/L
Parametri la 48 de ore de la internare
Scădere hematocrit > 10%
Sechestrare fluide > 6L
Calciu plasmatic < 8 mg/dl
Hipoxemie pO2 < 60mmHg
Creștere uree plasmatică > 5mg/dl după hidratare
Deficit de baze > 4mmol/L
Fiecare parametru are un punct, suma reprezintă scorul Ranson. Un scor 0-2 = 2%
mortalitate, 3-4 = 15% mortalitate, 5-6 = 40% mortalitate, 7-8 = 100% mortalitate.
Examenul CT. La 72- 96h de la debut, se recomandă efectuarea unui examen CT
abdomino-pelvin cu contrast i.v. pentru aprecierea severității PA (vezi ulterior). Așa cum s-a
menționat, examenul CT de la internare, efectuat cu rol diagnostic, cu sau fără contrast i.v.,
subestimează severitatea PA, deoarece necroza pancreatică nu este constituită în totalitate la
debut.
219
Severitatea este estimată prin scorul Balthazar:
Indicator prognostic Puncte
Inflamația pancreatică
A. Pancreas normal 0
B. Mărire difuză sau focală a pancreasului 1
C. Modificări inflamatorii pancreatice și a grăsimii peri- 2
pancreatice
D. O singură colecție 3
E. 2 sau mai multe colecții sau prezența de gaz pancreatic sau 4
peri-pancreatic
Necroza pancreatică
Absentă 0
≤ 30% 2
30 - 50% 4
> 50% 6
Un scor Balthazar 0-1 = 0% mortalitate, 2-3 = 3% mortalitate, 4-6 = 6% mortalitate, 7-10 = 17% mortalitate.
Din nefericire, la ora actuală, nu există un mod de a prezice evoluția severă a PA la debut,
în primele 24 de ore. Medicul are în mare parte un rol pasiv, acela de a „constata” la câteva
zile prezența și magnitudinea necrozei pancreatice și a estima prognosticul în funcție de
aceasta, având la dispoziție puține resurse terapeutice de a preveni apariția și/sau extensia
necrozei pancreatice.
10. Management
Prezența unei insuficiențe de organ și/sau un scor Ranson /Balthazar > 2 necesită
admitere și management în compartimentul de terapie intensivă (ATI).
Se aplică principiile de management al unei urgențe medicale: ABC („airways, breathing,
circulation”).
Este necesară internarea de urgență, acces venos, monitorizare constante vitale (TA,
cardiac, respirator, diureză).
Pentru tratamentul durerii se administrează acetaminofen (paracetamol), petidină
(Mialgin), tramadol sau morfină în doze adaptate. Sonda de aspirație naso-gastrică poate fi
utilă în caz de vărsături.
Se administrează Ringer lactat 5-10ml/kgc/oră până la atingerea țintelor terapeutice (puls
< 120bpm, TA medie 65-85mmHg, diureza > 1ml/kgc/h, hematocrit 35-44%).
Alimentația se administrează pe sondă naso-gastrică cu soluții administrate continuu de
către o pompă electrică (inițial cu debit mic de 25ml/oră și apoi crescându-l treptat), iar în
cazul unei goliri gastrice întârziate (greață, vărsături) pe sondă naso-jejunală. Dacă alimentația
enterală nu este tolerată, se administrează alimentație parenterală. Sunt necesare 30-40
kcal/kgc/zi, cu 1.5 g proteine/kgc/zi. Alimentația orală se reia rapid în cazul PA ușoare -
moderate, după diminuarea durerii și debutul ameliorării markerilor de inflamație.
Necroza pancreatică și colecțiile pancreatice / peri-pancreatice sterile, asimptomatice nu
necesită tratament. Nu se vor administra antibiotice per primam pentru profilaxia infecției
acestora.
220
Necroza pancreatică sau colecțiile pancreatice/peri-pancreatice infectate sau
simptomatice necesită tratament. Principiul de tratament este „3D” („delay, drain, debride”).
În caz de infecție suspectată sau obiectivată, drenajul trebuie să fie prompt, conform
principiului „pus under presurre”. Abordul poate fi percutanat sub ghidaj radiologic,
endoscopic sau chirurgical, în funcție de conținutul ce trebuie drenat (semisolid vs. fluid),
extensia și localizarea necrozei/colecției (colecții mici-medii peri-gastro-duodenale vs. mari,
extensive, peri-colice, retro-peritoneale) și expertiza disponibilă. În principiu, pacienții trebuie
îndrumați către centre terțiare cu expertiză multidisciplinară în acest domeniu, pentru a putea
privilegia drenajul endoscopic sau percutanat sub ghidaj radiologic, ori de câte ori este
posibil.
Drenajul endoscopic se poate face trans-gastric / trans-duodenal, sub ghidaj EUS, prin
inserția unor multiple proteze (stenturi) de plastic („double pig tail”) sau a unuia metalic,
expandabil (SEMS, „self expandable metallic stent”). În caz de conținut semisolid, se poate
„trece” cu endoscopul în colecția infectată pentru a realiza o necrozectomie endoscopică,
repetată la câteva zile, până la eliminarea completă a necrozei. După drenaj cu/fără
necrozectomie, se urmărește imagistic dispariția colecției și apoi se extrag stenturile introduse.
Adjuvant se administrează și antibiotice cu penetrare bună în necroza pancreatică (ex.
carbapenem, fluorchinolone, metronidazol).
Colecțiile pancreatice / peri-pancreatice sterile, dar simptomatice (durere sau compresia
structurilor de vecinătate) trebuie drenate / debridate cât mai tardiv (ideal > 8 săptămâni)
pentru a profita de „maturarea” peretelui acestora (pentru ca AFC să devină pseudochist și
ANC să devină WON) și a aștepta o eventuală evoluție naturală favorabilă cu dispariția /
scăderea în dimensiuni a acestora.
ERCP cu sfincterotomie și extracție de calculi este indicat de urgență (< 24h) în PA
biliară cu angiocolită acută asociată. ERCP este indicat de asemenea în PA biliară cu
obstrucție persistentă de CBP, după 24-48 de ore, în cazul în care obstrucția nu se rezolvă
spontan (pasajul spontan al calculului în duoden).
Colecistectomia este indicată pentru profilaxia secundară a PA biliare. În cazul PA biliare
ușoare, aceasta se efectuează după remisiunea PA, înainte de externarea pacientului (în lipsa
colecistectomiei, riscul de recidivă este de circa 20% în primele 6 săptămâni de la episodul
inițial). În cazul PA moderate-severe, cu colecții pancreatice / peri-pancreatice,
colecistectomia se efectuează după 6 săptămâni, timp în care colecțiile fie dispar, fie peretele
acestora se „maturează” (ANC devine pseudochist, ANC devine WON).
PA prin hipertrigliceridemie poate beneficia de insulinoterapie, heparină sau
plasmafereză în cursul episodului acut, dar fără beneficiu demonstrat asupra morbidității sau
mortalității PA. Este necesară profilaxia secundară prin dietă, fibrați, omega-3, statine în caz
de hipercolesterolemie asociată.
Bibliografie
1. Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, et al. Prognostic signs and the role of operative
management in acute pancreatitis. Surgery, Gynecology & Obstetrics 1974; 139(1): 69 –
81
221
2. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ et al. Acute pancreatitis: value of CT in
establishing prognosis. Radiology. 1990; 174(2): 331 - 336
3. Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis—
2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus.
Gut 2013; 62: 102 – 111
4. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-based
guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology 2013; 13: e1 - e15
5. ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in the diagnosis and
treatment of inflammatory fluid collections. Gastrointestinal Endoscopy 2016; 83(3): 481 - 488.
2. PANCREATITA CRONICĂ (PC)

Mihai Ciocîrlan, Mircea Diculescu
1. Definiție
PC este un sindrom fibro-inflamator pancreatic ce apare la anumiți indivizi ca un răspuns

patologic persistent în prezența unor factori de risc genetici și de mediu. Caracteristicile
principale ale PC în stadii avansate includ fibroză pancreatică, atrofie pancreatică, modificări
ale ductelor pancreatice (ex. stricturi), calcificări, durere abdominală, disfuncție exocrină și
endocrină, displazie pancreatică.
2. Patogenie. Evoluție naturală și complicații
Patogenia PC implică procese ce converg către activarea celulelor stelate pancreatice

(„pancreatic stellate cells”, PSC) ce vor iniția procesului de fibroză.
Cel mai frecvent se produce activarea intra-pancreatică fortuită, non-fiziologică a
tripsinogenului în tripsină, fie evidentă clinic sub forma pancreatitelor acute (PA) recurente,
fie mai rar, fără expresie clinică. Primul episod de activare poartă denumirea de SAPE
(„sentinel acute pancreatitis event”).
SAPE se produce cel mai frecvent în prezența unor factori patogeni externi (ex. alcool,
fumat) sau metabolici (ex. hipercalcemie, hipertrigliceridemie) ce se suprapun pe anumite
mutații genetice (PC toxică-metabolică). Nu toți indivizii care consumă alcool, fumează, au
anomalii metabolice sau prezintă anomalii genetice pancreatice vor dezvolta PC. Se consideră
că sunt necesare 2 anomalii simultane persistente (ex. de mediu, metabolice, genetice) pentru
producerea PC („a two-hit event”). Din această cauză SAPE nu se remite cu „restitutio ad
integrum”, persistând un anumit grad de inflamație, cu sensibilitate la un nou puseu de PA,
rezultând în final activarea PSC.
Genele implicate în patogenia PC cunoscute în prezent sunt:
 PRSS1 - codifică tripsinogenul cationic. Anumite mutații determină rezistența tripsinei
(activate fiziologic în cantități mici intra-pancreatic) la inactivare fiziologică (prin
hidroliză) de către o altă moleculă de tripsină, SPINK1 sau CTRC;
222
 SPINK1 („serine protease inhibitor Kazal type 1”) - codifică o proteină ce inactivează
tripsina în mod fiziologic, legându-se covalent de serina din componenta tripsinei.
Anumite mutații împiedică acest rol (ex. mutația N34S);
 CTRC - chemotripsina C - în prezența unei concentrații fiziologic scăzute de calciu intra-
pancreatic, CTRC inactivează tripsinogenul prin clivarea unei legături peptidice
neprotejată de legarea cu calciu. Anumite mutații împiedică acest rol;
 CASR („calcium sensing receptor”) - regulează eliminarea de bicarbonat intraductal,
prevenind precipitarea calciului la acest nivel. Anumite mutații împiedică acest rol;
 CFTR („cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”) - regulează eliminarea de
apă și clor intraductal, menținând secreția enzimatică ductală într-un stadiu solubil.
Anumite mutații împiedică acest rol (ex. mutația ∆508 cu deleția fenil-alaninei).
Dintre factorii non-genetici mai frecvent implicați, alcoolul favorizează stresul oxidativ
intra-pancreatic, iar fumatul are efect sinergic. Hipercalcemia plasmatică (deci și intra-
pancreatică) previne inactivarea tripsinogenului de către CTRC. Hipertrigliceridemia
determină dezorganizare intracelulară cu apariția de proteine cu structură cuaternară
modificată ce duce în final la apoptoză („unfolded protein response”, UPR).
Mai rar se poate produce inflamație pancreatică fără SAPE, urmată de activarea PSC și
fibroză, proces prezent în cadrul PC autoimune, PC post PA necrotică severă cu distrugerea a
peste 95% din parenchim sau PC post radioterapie.
Modificările pancreatice fibro-inflamatorii determină distrugerea progresivă a celulelor
acinare și endocrine din insulele Langhans cu insuficiență pancreatică exocrină (steatoree,
maldigestia și malabsorbția vitaminelor liposolubile A, D, E, K) și respectiv endocrină (diabet
zaharat). Ca urmare a steatoreei, grăsimile prezente în cantitate mare la nivel intestinal vor
decupla calciul din oxalatul de calciu, lăsând acidul oxalic liber pentru absorbție în circulație.
Acidul oxalic va ajunge la nivel renal unde va precipita și va forma litiază oxalică.
Procesul inflamator pancreatic inclusiv peri-neural și modificările consecutive ale
plexurilor vegetative pot fi responsabile de durerea pancreatică. În evoluția bolii poate apărea
hiperexcitabilitatea căilor nocioceptive și fenomenul de „sensibilizare centrală”, cu
persistența durerii în absența stimulilor nocioceptivi.
Ductele suferă modificări inflamatorii, cu precipitate proteice și calcificări intraductale
obstructive. Obstrucția poate duce la creșterea presiunii intra-ductale în amonte, ceea ce poate
determina durere și dilatații ale ductelor secundare cu formarea de pseudochiste.
Pseudochistele pancreatice pot apărea și persista și în cazul PC post PA necrotică severă cu
distrugerea a peste 95% din parenchim.
Modificările pancreatice pot avea aspect „pseudo-tumoral”, mai ales în PC autoimună.
Pseudochistele pancreatice și modificările pseudo-tumorale pot determina compresia
structurilor de vecinătate (ex. compresia căii biliare principale (CBP), cu colestază
consecutivă). Inflamația din episoadele de PA recurentă sau compresia venei splenice poate
duce la tromboza acesteia cu apariția de varice gastrice.
O evoluție posibilă este apariția metaplaziei ductale, leziune precursoare a adeno-
carcinomului pancreatic (4% din cazuri după 20 de ani de evoluție a unei PC).
Un caz particular este PC autoimună. Are 2 subtipuri - tipul 1, cu infiltrat inflamator cu
IgG4, prezent în 50% din cazuri și în alte organe (ex. căi biliare, glande salivare, glande
223
lacrimale, tiroidă - „IgG4 related disease”) și tipul 2, fără infiltrat cu IgG4 sau cu afectarea
altor organe, dar care poate fi asociată cu boli inflamatorii intestinale în 10-20% din cazuri.
Modificările inflamatorii ale PC autoimune sunt reversibile prin corticoterapie.
De menționat și existența unei forme rare de PC ce poate afecta țesutul pancreatic ectopic
situat între papila mare și papila mică („groove pancreatitis”).
De asemenea, în PC există un risc crescut de leziuni peptice duodenale asociate
(duodenită erozivă, ulcer duodenal).
3. Etiologie
Cea mai frecventă cauă a PC este consumul de alcool. Etiologia PC poate fi sistematizată
prin sistemul TIGAR-O.
Clasificare etiologică Etiologii
T toxică metabolică alcool, fumat, hipercalcemie, hipertrigliceridemie,
insuficiență renală, medicamente, toxine;
I idiopatică „early onset”, „late onset”, tropicală
G genetică mutații genetice transmise Mendelian: PRSS1, SPINK1,
CFTR
A autoimună
R PA acută recurentă PA severă necrotică, boli vasculare, ischemie, post
radioterapie
O obstructivă Pancreas divisum, disfuncție sfincter Oddi, obstrucții ducte
(ex. tumoră, cicatrici post traumatice)
Consumatorii de alcool au un risc de 3-6 ori mai mare de a dezvolta PC, 3% din marii
alcoolici vor dezvolta PC. Este necesar un consum de cel puțin 5 unități de alcool pe zi pentru
producerea PC alcoolice. Fumătorii au un risc de 2.8 ori mai mare decât nefumătorii de a avea
PC. Alcoolul și fumatul sunt factori de risc independenți pentru PC.
Rolul mutațiilor genetice amintite este:
 PRSS1 - mutații prezente în 0.01% din populație, 2-3% din aceștia vor avea PA
recurentă (80%), unii ajungând până la PC (40%);
224
 SPINK1 - mutații prezente în 3-8% din populație, 8% din aceștia vor dezvolta PC;
 CTRC - mutații prezente la < 1% din populație, 3-4% vor dezvolta PC (idiopatică,
tropicală);
 CASR - mutații prezente la 10% din populație, 18% vor dezvolta PC (alcoolică, prin
hipercalcemie);
 CFTR - mutații prezente la 3-5% din populație, 6-9% vor dezvolta PC.
4. Epidemiologie
Vârsta medie la diagnostic este aproximativ 40-50 ani pentru PC toxică (alcoolică) și
idiopatică „late onset”, 20-30 de ani pentru PC ereditară, idiopatică „early onset” sau tropicală
(există și forme de PC la copii). Vârsta medie la diagnostic pentru PC autoimună de tip 1 este
60-70 ani, iar pentru PC autoimună de tip 2 este 40-50 de ani.
Incidența anuală este de 5-15 cazuri/100000 locuitori, iar prevalența anuală este de 20-
50/100000 locuitori.
55% din PC sunt prezente la bărbați (mai ales PC toxică - alcool și fumat), iar 45% din
PC sunt prezente la femei (mai ales PC idiopatică și obstructivă). PC toxică (alcool și fumat)
este mai frecventă la africani-americani decât caucazieni. PC autoimună de tip 1 este prezentă
la bărbați (75%), iar tipul 2 este distribuită în mod egal pe sexe.
Rata mortalității la pacienți cu PC este de 3.6 ori mai mare decât a populației generale.
5. Manifestări clinice
Durerea abdominală este prezentă în 85-97% din cazurile de PC. Este localizată în
abdomenul superior, uneori cu iradiere posterioară și apare după/este agravată de alimentație.
Este mai frecventă la pacienții cu PC alcoolică sau PC idiopatică „early onset”. Durerea poate
fi episodică cu perioade lungi fără durere sau cvasicontinuă cu scurte perioade de acalmie. Se
afirmă că datorită atrofiei glandulare, în stadiile finale ale PC necomplicate durerea poate să
dispară, dar acest lucru nu este susținut de dovezi până în prezent.
Insuficiența pancreatică exocrină se manifestă în principal prin steatoree, consecință a
maldigestiei lipidelor din alimentație. Apare tardiv în evoluția PC, la 50% din pacienți după
10-12 ani de evoluție. Malabsorbția vitaminelor liposolubile poate avea consecințe clinice (ex.
osteoporoză prin deficit de vitamina D).
Insuficiența pancreatică endocrină se manifestă prin diabet zaharat. Compresia CBP
poate duce la icter colestatic. Compresia duodenală poate duce la sindrom de ocluzie
digestivă înaltă (clapotaj, vărsături). Ruptura varicelor gastrice sau prezența unui ulcer
duodenal hemoragic se manifestă prin hemoragie digestivă superioară (hematemeză, melenă).
6. Examene de laborator
Cel mai simplu și mai răspândit test este dozarea elastazei-1 în materiile fecale. O valoare
de < 200 µg/g materii fecale este patologică (insuficiență pancreatică).
Dozarea chemotripsinei fecale este un alt test posibil. O valoare < 160 µg/g materii fecale
este patologică (insuficiență pancreatică). Este mai instabilă față de elastaza-1 fecală, iar testul
este mai puțin disponibil ca elastaza-1 fecală. Fiind prezentă preparatele enzimatice orale
utilizate în terapie, dozarea acesteia este utilă pentru aprecierea complianței la tratament.
225
Colectarea materiilor fecale pe 72h pentru a evalua coeficientul de absorbție a grăsimilor
este utilă pentru evaluarea prezenței steatoreei. Alimentația pacientului testat trebuie să
includă 100 - 150 g grăsime/zi. O valoare de peste 7g/24h este patologică (steatoree). Nu este
utilizată de rutină.
Testul de absorbție a 200 - 300 mg de trigliceride marcate cu 13C testează digestia și
absorbția acestora. La pacienții cu PC, în lipsa metabolizării trigliceridelor marcate cu 13C
absorbite și transportate la nivel hepatic, se va constata o eliminare redusă de 13CO2 în aerul
expirat. Testul este scump, foarte puțin răspândit și rezultatele nu sunt standardizate.
Amilazele și lipazele serice sunt crescute de cel puțin x 3 valoarea normală în cadrul
episoadelor de PA, neavând valoare diagnostică în cadrul PC (pot fi normale sau ușor
crescute). Nivelul vitaminelor liposolubile poate fi scăzut (A, D, E, K) în caz de insuficiență
pancreatică. Există o alterare a toleranței la glucoză, o creștere a glicemiei „a jeun” sau a
HbA1c în caz de insuficiență pancreatică endocrină.
7. Examene imagistice
Modificările morfologice sunt absente sau foarte discrete în fazele incipiente și evidente
în fazele avansate. Pot fi modificări parenchimatoase, ductale și extra-pancreatice.
În parenchim pot apărea calcificări pancreatice (patognomonice), atrofie, aspect
„pseudotumoral”, pseudochiste. La nivel ductal pot apărea dilatarea ductului pancreatic
principal, neregularități, stricturi și calcificări cu eventuale dilatații în amonte. Extra-
pancreatic pot fi vizibile dilatația CBP în amonte de compresia pancreatică (pseudochist,
pseudotumorală sau tumorală prin adenocarcinom pancreatic), tromboza venei splenice,
varice gastrice.
Ecografia abdominală este deseori primul test realizat la pacienți cu durere abdominală.
Nu vizualizează modificări în stadiile inițiale.
Tomografia computerizată (CT), ecoendoscopia (EUS, „endoscopic ultrasound”) și
examenul prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) au sensibilitate mai mare față de
ecografia abdominală. RMN poate fi cuplat cu stimularea secreției pancreatice prin injectarea
de secretină, aceasta făcând posibil evidențierea unor anomalii ductale absente anterior
injectării de secretină.
EUS și RMN cuplat cu stimularea cu secretină sunt cele mai sensibile investigații atât
pentru diagnosticul PC în stadii inițiale, cât și pentru diagnosticul anomaliilor morfologice
congenitale pancreatice (ex. pancreas divisum).
Puncția fină aspirativă și biopsia pancreatică sub ghidaj ecoendoscopic (EUS FNA „fine
needle aspiration” / FNB „fine needle biopsy”) sunt indicate atât pentru diagnosticul
diferențial al leziunilor chistice pancreatice (pseudochist versus alte tumori chistice) cât și a
maselor pancreatice solide (PC pseudotumorală - mai ales PC autoimună versus
adenocarcinom pancreatic).
Endoscopia digestivă superioară poate decela leziuni duodenale peptice, iar împreună cu
EUS pot decela prezența țesutului pancreatic ectopic duodenal din cadrul „groove
pancreatitis”.
Osteodensitometria (DEXA) poate evidenția prezența osteopeniei și osteoporozei.
226
Între SAPE și diagnosticul PC există modificări minime pancreatice ce nu pot fi surprinse

prin testele diagnostice cunoscute în prezent, considerându-se că durata de la debut până la
diagnosticul PC este de circa 6-10 ani.
Diagnosticul de PC este prezent dacă cel puțin una din următoarele caracteristici sunt
prezente și nici un alt diagnostic nu este mai probabil:
 episoade recurente de PA de mai mult de 1 an;
 modificări imagistice de afectare pancreatică (calcificări pancreatice, modificări tipice
ale morfologiei ductale pancreatice);
 alterarea severă a testelor funcționale pancreatice exocrine, cu maldigestie;
 PC confirmată histologic (EUS FNA sau specimen chirurgical);
În suspiciunea de PC autoimună, se acceptă un tratament „de probă” cu prednison.
Evaluarea precoce (la 2 săptămâni) trebuie sa constate o ameliorare imagistică și biologică (nu
se așteaptă evaluarea uzuală de la 4 săptămâni).
9. Management
1) modificarea evoluției naturale

Se consideră că oprirea consumului de alcool și a fumatului după primul episod de PA
(SAPE) poate opri evoluția către PC. Oprirea consumului de alcool și a fumatului previne
apariția unor noi pusee de PA. Poate fi util tratamentul dependenței de alcool, farmacologic
(benzodiazepine, naltrexonă, disulfiram) și/sau prin psihoterapie (inclusiv organizații de tip
Alcoolicii Anonimi). Și pentru oprirea fumatului poate fi utilă psihoterapia („mindfulness”).
2) tratamentul durerii
Este necesară o evaluare imagistică și endoscopică pentru a evidenția cauzele potențiale
ale durerii abdominale.
Durerea poate fi cauzată de prezența de leziuni peptice duodenale la examenul
endoscopic. Este necesar administrarea de inhibitori de pompă de protoni și tratament de
eradicare al Helicobater pylori, dacă acesta este prezent.
O altă cauză de durere este prezența unui pseudochist de mari dimensiuni, persistent.
Acesta necesită drenaj endoscopic (chisto-gastro/duodeno-stomie) sau chirurgical (chisto-
jejuno/Wirsungo-stomie). Endoscopic se pot utiliza proteze multiple de plastic „double pig-
tail stents” sau proteze metalice expandabile (LAMS, „lumen aposing metallic stent”).
Măsurile generale includ oprirea consumului de alcool și a fumatului, aceasta scăzând
incidența apariției unor noi pusee de PA și a durerii.
Se poate încerca administrarea de enzime pancreatice cu conținut mare de proteaze
(> 25000 USP/tabletă), non-enterosolubile, de 4 - 8 pe zi. Ipoteza este că proteazele vor
degrada CRF („cholecystokinin releasing factor”), o peptidă secretată la nivel duodenal.
Secreția CRF este stimulată de alimentele ajunse la nivel duodenal, iar acțiunea CRF este de
stimulare a secreției de colecistokinină, un alt peptid secretat la nivel duodenal.
Colecistokinina stimulează secreția pancreatică, putând duce în cazul PC la creșterea presiunii
intra-ductale în amonte de o strictură, cu durere consecutivă. Degradarea CRF de către
227
proteazele administrate oral poate împiedica secreția colecistokinieni, creșterea presiunii
ductale și a durerii.
Administrarea de combinații de antioxidanți poate fi benefică (beta-caroten, vitamina C,
vitamina E, seleniu, metionină).
Dintre analgezicele recomandate, se începe cu administrarea de paracetamol. Anti-
inflamatoriile non-steroidiene (AINS) trebuie evitate, datorită riscului de reacții adverse
gastro-intestinale. Pregabalina, asociată sau nu cu agenți antioxidanți poate fi eficace. Dintre
analgezicele opioide, tramadolul pare să fie cel mai util. Morfina are reacții adverse
(constipație, hiperalgezie, depresie respiratorie) și necesită supraveghere, în final doar 25%
din pacienți vor avea un beneficiu.
Pacienții cu obstrucție distală de canal pancreatic principal (stricturi, calcificări intra-
ductale) și dilatație în amonte pot beneficia de litotripsie extracorporeală (ESWL, „extra-
corporeal shock wave litotripsy”) și imediat apoi colangio-pancreatografie endoscopică
retrogradă (ERCP, „endoscopic retrograde cholangiography”) terapeutică cu dilatarea
stricturilor, extracția de calculi și inserția de proteze de plastic multi-perforate pentru
facilitarea drenajului și calibrarea stricturilor. Protezele de plastic vor fi lăsate pe loc 6 - 12
luni și vor fi schimbate doar în caz de recidivă a episodului dureros. Tratamentul este eficace
pe termen lung în 60% din cazuri, mai ales dacă este realizat precoce de la debutul durerii și
dacă sunt necesare ≤ 5 intervenții endoscopice.
În caz de dilatare importantă a canalului pancreatic principal peste 7mm și eșec al
tratamentului endoscopic inițial, în lipsa co-morbidităților este indicat tratamentul
chirurgical, cel mai frecvent prin Wirsungo-jejuno-anastomoză laterală (Partington -
Rochelle), rezecțiile chirurgicale parțiale sau pancreatectomie totală. Tratamentul chirurgical
trebuie să fie discutat într-o echipă medicală multidisciplinară și să fie realizat într-un centru
cu expertiză în chirurgia pancreatică.
Splahnicectomia toracoscopică (rezecția chirurgicală a nervilor splahnici ce transmit
impulsurile nocioceptive) este o alternativă la pacienții cu eșec al tratamentului endoscopic și
chirurgical.
Atât tratamentul endoscopic cât și cel chirurgical sunt eficace dacă sunt realizate precoce
în evoluția PC (primii 2-3 ani), la pacienți ce nu au necesitat încă tratament cu morfină și la
care nu a apărut încă fenomenul de „sensibilizare centrală”.
3) tratamentul insuficienței pancreatice exocrine (suportul nutritiv)
Este indicat tratamentul cu preparate enzimatice entero-solubile la pacienții cu steatoree,
dar și la pacienții cu evoluție îndelungată a PC. Se recomandă o doză de 25000 - 40000 USP
lipază per masă, administrate în cursul mesei sau imediat după aceea. Steatoreea și
simptomele asociate se reduc sau dispar și apare o ameliorare a stării de nutriție și a calității
vieții pacientului.
Dacă tratamentul cu enzime pancreatice nu este eficace în reducerea steatoreei, trebuie
evaluate cauzele: lipsa complianței la tratament (chemotripsina fecală este prezentă?),
asocierea unui sindrom de poluare bacteriană a intestinului subțire (SIBO, „small intestinal
bacterial overgrowth” - test respirator cu glucoză și antibioterapie dacă testul este pozitiv),
digestia lipazei de către acidul clorhidric și pepsină (comprimate entero-solubile ? se poate
adăuga eventual IPP). Dacă nici una din aceste ipoteze nu este confirmată, se va diminua
228
proporția de lipide din alimentație în favoarea glucidelor. Suplimentarea cu trigliceride cu
acizi grași cu lanț mediu (MCT, „medium chain tryglicerides”) nu este eficace.
Este utilă administrarea parenterală de vitamine liposolubile (A, D, E, K).
4) tratamentul insuficienței pancreatice endocrine (diabetului zaharat)
Tratamentul nu are particularități specifice pacienților cu PC.
5) prevenția adenocarcinomului pancreatic
Nu se recomandă în prezent screening-ul adenocarcinomului pancreatic la pacienții cu
PC, deoarece modificările morfologice prezente au valoare predictivă negativă mică.
6) tratamentul compresiei CBP (icterului colestatic)
Compresia prin PC pseudotumorală sau printr-un pseudochist de mari dimensiuni a CBP
cu colestază consecutivă necesită drenaj (ERCP sau chirurgical) sau rezecție chirurgicală.
7) tratamentul varicelor gastrice / hemoragiei digestive variceale sau non-variceale
Tratamentul nu are particularități specifice pacienților cu PC.
8) tratamentul specific al PC autoimune
Se administrează 40mg de prednison per os, timp de 4 săptămâni, apoi se scade doza
treptat, cu câte 5mg la 5-7 zile. La 4 săptămâni trebuie să se constate o remisiune clinică,
imagistică și biologică. Eficacitatea este de aproape 100%, iar rata de recidivă este de 50%.
Se poate lua în considerare un tratament de întreținere la pacienții la care există un risc
mai mare de recidivă: afectarea întregului pancreas, afectarea concomitentă a altor organe,
titrul de IgG4 nu scade sub x 2 valoarea normală și lipsa unei remisiuni imagistice
satisfăcătoare după o lună de tratament.
Bibliografie
1. Cleff J, Whitcomb DC, Shmiosegawa T, et al. Chronic pancreatitis. Primer 2017;

doi:10.1038/nrdp.2017.60
2. Zator Z, Whitcomb DC. Insights into the genetic risk factors for the development of
pancreatic disease. Ther Adv Gastroenterol 2017; 10(3): 323–336
3. Conwell DL, Lee LS, Yadav D, et al. American Pancreatic Association practice guidelines
in chronic pancreatitis. Evidence-based report on diagnostic guidelines. Pancreas 2014;
43: 1143–1162
4. Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli M, et al. Italian consensus guidelines for chronic
pancreatitis. Digestive and Liver Disease 2010; 42 (6): S381–S406
5. Drewes AM, Bouwense SAW, Campbell CM et al. Working group for the international
(IAP, APA, JPS, EPC) consensus guidelines for chronic Pancreatitis. Guidelines for the
understanding and management of pain in chronic pancreatitis. Pancreatology 2017; 17:
720 - 731
6. Gheorghe C, Seicean A, Saftoiu A et al. Romanian guidelines on the diagnosis and
treatment of exocrine pancreatic insufficiency. J Gastrointestin Liver Dis 2015; 24(1):
117-123
229
7. Rickels MR, Bellin M, Toledo FGS, et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes
mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology
2013; 13(4): 10.1016/j.pan.2013.05.002
8. Hart PA, Krishna SG, Okazaki K. Diagnosis and management of autoimmune
pancreatitis. Curr Treat Options Gastro 2017; 10.1007/s11938-017-0147-x
230
VIII. HEMORAGIILE GASTRO-INTESTINALE
Radu Bogdan Mateescu
Hemoragiile digestive (HD) rămân o problemă majoră de sănătate publică; chiar dacă ȋn
ultimele decenii incidenţa lor a scăzut (aproximativ 1/1000 spitalizări) secundar utilizării
inhibitorilor pompei de protoni (IPP) şi a schemelor de eradicare a infecţiei cu Helicobacter
pylori, nu s-a redus ȋnsă şi mortalitatea asocviată (5-15% /an), cel mai probabil pentru că apar
la pacienţi tot mai fragili (vârsta >65 de ani, comorbidităţi severe, ȋn tratament cu
antiagregante sau anticoagulante).
Moduri de prezentare
 HD clinic-evidentă: HD acută care se exteriorizează sub formă de hematemeză

(vărsătură cu sânge roşu sau ȋn „zaţ de cafea”), melenă (scaune negre „ca păcura”, lucioase,
păstoase, aderente, ce conţin sânge digerat), hematochezie (evacuare pe cale anală de sânge
roşu şi de materii fecale) şi rectoragie (eliminare de sânge, fără materii fecale, prin anus).
 HD ocultă: sângerare cronică, redusă cantitativ, astfel ȋncât nu modifică culoarea sau
consistenţa scaunului, sângele amestecându-se cu materiile fecale; este sugerată de prezenţa
anemiei feriprive şi confirmată prin teste din materiile fecale pentru hemoragii oculte.
 HD obscură: HD a cărei sursă rămâne necunoscută chiar după examinarea
endoscopică şi radiologică a ȋntregului tub digestiv (superior, inferior).
Localizare
 HD superioară (HDS): are sursa deasupra papilei principale Vater; reprezintă

aproximativ 75% din HD clinic-evidente; se poate exterioriza ca hematemeză sau ca melenă;
ȋn unele HDS masive, sângele accelerează tranzitul şi nu mai este digerat, astfel ȋncât apare ca
hematochezie.
 HD inferioară (HDI): are sursa sub valva ileocecală şi se exteriorizează ca
hematochezie sau ca rectoragie.
 HD de intestin subţire: sursa este localizată ȋntre papila Vater şi valva ileocecală;
reprezintă 5-10% dintre HD.
Mecanism
 H.D. variceală: are ca mecanism ruperea varicelor esogastrice

 H.D. nonvariceală: H.D. produsă prin alte mecanisme, cu excepţia ruperii varicelor.
Ȋmpărţirea ȋn cauze variceale şi nonvariceale este justificată de diferenţele de mortalitate

(18% ȋn cazul celor variceale versus 5% ȋn cazul celor nonvariceale) şi de tratament.
231
Etiologie
Vezi Tabelul I (pentru HDS), Tabelul II (pentru HDI) şi Tabelul III (pentru HD de
intestin subțire).
Tabelul I: Cauze de HDS

(adaptat după van Leerdam ME, et al: Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(2):209-24)
Frecvență
Cauze de HDS (%)
Ulcer peptic 30-60
Varice esofagiene sau gastrice 15-20
Gastrita, esofagita, duodenita (eroziuni mucoase) 5-50
Sdr. Mallory-Weiss 5-10
Angiodisplazii (ectazii vasculare) 5-10
Cancere digestive 3-4
Alte cauze: leziune Dieulafoy, ulcerații Cameron, ectazii vasculare 7-20
antrale, gastropatie portal-hipertensivă, polipi, tumori submucoase, fistulă
aortoenterică, proceduri iatrogene
Ulcerul gastric sau duodenal este cea mai frecventă cauză de HDS. Această lipsă de
substanţă la nivelul peretelui digestiv este cauzată de secreţia clorhidropeptică şi interesează
mucoasa, musculara mucoasei, submucoasa şi intră ȋn musculara proprie. Hemoragia se
produce datorită erodării unui vas sangvin situat ȋn craterul ulceros. Alte defecte structurale,
mai puţin profunde ca ulcerul, sunt eroziunea (care nu depăşeşte musculara mucoasei) şi
ulceraţia (care nu depăşeşte submucoasa). Ȋn jurul defectului există infiltrat inflamator şi
necroză;
Varicele esogastrice sunt vene situate ȋn peretele esofagului inferior şi al stomacului care
s-au dilatat anormal ca urmare a creşterii presiunii ȋn sistemul port. Fluxul de sânge din
teritoriul portal este dirijat prin aceste colaterale către circulaţia venoasă sistemică. Creşterea
excesivă a presiunii ȋn varice determină ruperea lor şi apariţia unei HD.
Leziunile mucoase şi infiltratul inflamator satelit sunt prezente ȋn special la nivelul tubul
digestiv superior (pentru că aici există contact cu secreţia clorhidropeptică): esofagita,
gastrita, duodenita, dar se pot ȋntâlni şi ȋn restul intestinului (prin alte mecanisme:
enteropatia la antiinflamatoare nesteroidiene-AINS, ulceraţiile infecţioase sau ȋn bolile
inflamatorii intestinale).
Ruptura longitudinală a mucoasei esofagului supracardial, secundară efortului de
vărsătură, poartă numele de sindrom Mallory-Weiss. De obicei, sângerarea apare la sfârşitul
vărsăturii şi este autolimitată, dar, dacă vasul interesat are calibru mai mare, poate ameninţa
viaţa.
Angiodisplaziile (ectaziile vasculare) sunt anomalii ale vaselor mici (capilare, arteriole,
venule) care se dilată şi se pot rupe, producând HD. Sunt mai frecvente la vârstnici, la cirotici,
la cei cu stenoză aortică, cu insuficienţă renală sau după radioterapie. O categorie aparte de
ectazii vasculare apare ȋn antrul gastric (GAVE – Gastric Antral Vascular Ectasia) şi are
aspect endoscopic de „pepene verde” - apare mai frecvent la femei ȋn vârstă, la cei cu boli
232
autoimune, iar uneori coexistă la cirotici cu gastropatia portal-hipertensivă (G.P.H.) de
care trebuie diferentiata. Patogeneza este neelucidată, iar uneori poate cauza HD
semnificative.
Cancere digestivele pot produce sângerări greu de controlat, din vasele de neoformaţie
sau prin erodarea vaselor din vecinătate.
Gastropatia portal-hipertensivă apare la cei cu hipertensiune portală, ȋnsoţind sau nu
varicele. Leziunile au aspect endoscopic de „piele de şarpe”, sunt localizate mai ales ȋn
stomacul proximal (regiunea fundică şi corporeală) şi sunt reprezentate de capilare dilatate de
presiunea portală crescută.
Leziunea Dieulafoy este o eroziune mucoasă cauzată de pulsaţiile unei artere subiacente,
aberantă prin calibrul prea mare, 1-3 mm, pentru o localizare atât de superficială. Localizarea
face ca un traumatism minor (de exemplu pasajul bolului alimentar) să o poată rupe şi să
poată declanşa o HD masivă. Ȋn afara sângerării, artera este dificil de reperat endoscopic,
defectul mucos fiind mic. Leziuni Dieulafoy sunt ȋntâlnite mai ales la nivelul stomacului
proximal.
Ulceraţiile Cameron apar ȋn stomac, la nivelul coletului herniei hiatale, secundar
traumatismelor recurente induse de contracţiile diafragmului, ȋn timpul mişcărilor respiratorii.
Tabelul II: Cauze de HDI (adaptat după Vernava AM, et al. Surg Res Commun. 1996;18:113-20)
Cauze de HDI Frecvență (%)

Diverticuli colonici 30-60
Patologie benigna anala (hemoroizi, fisuri, 22,5
fistule)
Tumori colorectale 12,5
Boli inflamatorii intestinale 13
Colita ischemică 10
Ectazii vasculare 3-6
Alte cauze: Colite infecțioase, rectite radice,
traumatisme rectale
Tabelul III: Cauze de HD de intestin subțire (adaptat după Mylonaki M, et al: Gut 2003;
52: 1122 –6)
Cauze frecvente de HD de intestin Cauze rare de HD de intestin subtire

subțire
Boli inflamatorii intestinale Purpura Henoch-Schonlein
Leziuni Dieulafoy Varice sau enteropatie portal-hipertensivă
Neoplasme Amiloidoza
Diverticul Meckel Hemobilie
Sdr polipozice
Ectazii vasculare
Ulceratii la AINS
233
Patogenie
Următorii factori pot creşte riscul unui pacient de a face o hemoragie digestivă:
1. Utilizarea anumitor medicamente: vezi Tabelul IV
Tabelul IV: Clasele de medicamente care cresc riscul unei HD (adaptat după Masclee
G.M.C., et al: Gastroenterology 2014;147:784–792)
Clasa Riscul relativ (faţă de cei care nu iau
medicamente) de apariţie a unei HD
AINS neselective 4,2
AINS COX 2 selective 2,9
Acid acetilsalicilic in doză mică 3
Corticoizi 4
Inhibitori ai recaptării serotoninei 2
Anticoagulante 3
Antiagregante (altele decât acidul 1,7
acetilsalicilic)
Orice combinaţie ȋntre cele de mai 2-12
sus
Nu toate AINS au acelaşi risc de a produce leziuni ale mucoasei digestive şi sângerare,
dar chiar şi cele COX-2 selective pot fi periculoase. Riscul creşte şi mai mult odată cu
creşterea dozei, cu asocierile cu alte clase terapeutice (vezi cele de mai sus), nu este influenţat
de calea de administrare (orală, rectală, parenterală) şi nici de formularea medicamentului
(„gastrorezistentă”, „tamponată”).
2. Istoricul medical și comorbidităţile: 60% dintre pacienţii care repetă o HD au
aceeaşi sursă ca şi la primul episod de sângerare.
Cum ulcerul peptic şi eroziunile mucoasei digestive sunt cele mai frecvente cauze de
HDS, prezenţa acestor leziuni la endoscopie (sau antecedentele de ulcer sau de HDS) crşte
riscul de HDS. Alte comorbidităţi severe precum insuficienţa renală, insuficienţa cardiacă,
sepsis-ul sau intervenţiile chirurgicale majore sunt asociate cu risc crescut de apariţie a unei
HD.
3. Infecţia cu Helicobacter pylori creşte de 5 ori riscul de apariţie a unei HDS, aditiv cu
riscul pe care ȋl adaugă consumul de AINS.
4. Vârsta peste 65 de ani, consumul de băuturi alcoolice şi fumatul sunt alţi factori de
risc pentru orice H.D.
1. Hemoptizia (sânge roşu, aerat, eliminat pe gură, din căile respiratorii infraglotice): ȋn
hemoptizie eliminarea sângelui se face prin tuse; antecedentele respiratorii sau leziunile
pulmonare vizibile pe radiografia pulmonară pot clarifica diagnosticul.
234
2. Epistaxisul posterior ȋnghiţit; ulterior sângele ȋnghiţit se poate elimina ca
hematemeză sau/ şi ca melenă; examenul ORL sau/şi endoscopia digestivă clarifică originea
sângerării.
3. Tratamentul cu preparate de fier sau de bismut ȋnnegreşte materiile fecale,
simulând prezenţa melenei. Aceşti pacienţi au materii fecale de culoare neagră, dar
consistenţa nu este de obicei moale, păstoasă, ca ȋn cazul melenei şi lipseşte răsunetul
hemodinamic al unei HD importante. Anamneza atentă expune prezenţa tratamentelor
menţionate mai sus.
Management
Trebuie ţinut cont de faptul că o sângerare cronică este mai bine tolerată ca una acută
(lipseşte timpul pentru adaptare). Paşii de mai jos se referă la HD acute, ȋn cazul celor cronice,
după stabilirea sursei, urmând refacerea hemoglobinei şi a depozitelor de fier, precum şi
tratamentul endoscopic sau chirurgical al cauzei de sângerare.
1. Aprecierea volumului de sânge pierdut acut

Cum ȋntr-o HD se pierd ȋn proporţii egale hematii şi plasmă, determinările precoce ale
hemoglobinei şi ale hematocritului nu vor reflecta magnitudinea sângerării. Abia după 24-36
ore de la momentul HD, valorile hemoglobinei şi ale hematocritului permit estimarea
volumului pierdut. Până atunci, o aproximare a volumului de sânge pierdut se poate face pe
baza valorilor Alurii Ventriculare (AV) şi a Tensiunii Arteriale (TA), astfel:
Volumul de sânge pierdut Valorile TA şi AV

15% (1000 ml) Nemodificate faţă de valorile obişnuite ale pacientului
15-25% (1000-2000 ml) TA scade şi AV creşte faţă de valorile obişnuite, doar ȋn
ortostatism
25-40% (>2000 ml) TA şi AV sunt modificate şi ȋn clinostatism
> 40% Semnele şocului
2. Evaluarea şi susţinerea la nevoie a funcţiilor vitale, indiferent de sediul H.D.

(măsuri generale şi speciale de resuscitare)
Evaluarea şi monitorizarea stării de conştienţă şi a funcţiilor vitale: alura ventriculară,
tensiunea arterială, frecvenţa respiraţiei, saturaţia ȋn oxigen a sângelui arterial, diureza (sondă
urinară). Sonda nazogastrică poate aduce informaţii despre continuarea sângerării şi permite
pregătirea stomacului (spălarea) pentru endoscopie.
Căile respiratorii trebuie să fie libere; la nevoie se suplimentează oxigenul pe canulă
nazală sau pe mască; intubaţia traheală poate fi necesară pentru protecţia căilor aeriene.
Scopul reechilibrării hemodinamice (la cei cu TA sistolică <90 mmHg şi cu AV
>100/minut sau cu semne de suferinţă acută din partea altor aparate şi sisteme) este de a
reface volemia, prevenind suferinţa tisulară şi reducând mortalitatea. Se administrează
intravenos soluţii cristaloide sau coloide, cu debit mare (minimum 500 ml ȋn primele 30
minute); pentru aceasta trebuie asigurate două căi de abord venos periferic, de calibru mare.
Ţinta este menţinerea TA sistolice > 90 mm Hg, iar AV < 100/minut. Ȋn HD masive sau
necontrolate, soluţiile menţionate nu pot ȋnlocui mai mult de jumătate din volumul de sânge
235
pierdut, restul resuscitării necesitând transfuzii de masă eritrocitară sau de sânge integral.
Decizia de a transfuza un pacient trebuie bine cântărită (risc de transmitere a unor infecţii, de
hemoliză, de edem pulmonar) şi depinde de mărimea şi de viteza cu care s-a produs
hemoragia, de cum este tolerată şi de prezenţa comorbidităţilor semnificative. La pacienţii
<60 de ani şi fără comorbidităţi semnificative, ţinta este creşterea hemoglobinei peste 7g/dl, ȋn
timp ce la cei mai vârstnici sau cu comorbidităţi, hemoglobina trebuie crescută peste 9 g/dl.
Transfuzarea unei cantităţi prea mari, nu numai că nu ameliorează prognosticul, dar creşte
mortalitatea. O unitate de masă eritrocitară creşte hemoglobina cu circa 1g/dl. Dacă există
anomalii ale coagulării se corectează cu plasmă proaspătă congelată (1 unitate la 4 unitaţi de
masă eritrocitară) şi/sau cu vitamina K. Concentratul trombocitar este util doar ȋn caz de
trombocitopenie severă (<50.000 trombocite/mm3). Nu există dovezi că factorul VIIa
recombinant aduce beneficii suplimentare. Ȋn cazul ciroticilor, pentru a preveni ruperea
varicelor esogastrice, resuscitarea hemodinamică se face mai prudent, păstrându-se TA
sistolică sub 90 mmHg.
Electrocadiograma este obligatorie şi permite decelarea anomaliilor preexistente şi, mai
ales, potenţialele probleme acute induse de HD. Analizele de rutină sunt hemograma, grupul
sanguin, timpul Quick (sau INR), ureea şi creatinina, probele hepatice (anomalii preexistente
sau induse de sângerare), enzimele miocardice (la vârstnici, la cei cu comorbidităţi cardiace
sau celor simptomatici), gazele arteriale la pacientii cu boli cardiorespiratorii.
Pacienţii cu şoc, cei care continuă să sângereze şi cei cu criterii prognostice nefavorabile
(vezi mai jos), vor fi internaţi ȋntr-un serviciu de terapie intensivă. Cei cu semne de abdomen
acut sau la care hemoragia nu poate fi controlată endoscopic vor fi internaţi ȋn Chirurgie.
3. Stabilirea sediului sângerării

Prezenţa melenei (ȋn 50% dintre cazuri este asociată şi hematemeza) indică aproape
ȋntotdeauna o sursă deasupra papilei principale. Rar (10% din cazuri), sursa sângerării poate fi
ȋn intestinul subţire sau chiar ȋn cec.
Rectoragia sau hematochezia au originea ȋn colonul stang sau ȋn rect, dar uneori pot fi
expresia unei HDS masive, situaţie ȋn care parametrii hemodinamici sunt alteraţi.
4. Monitorizare
 Sonda nazogastrică (permite aprecierea opririi sau a continuării sângerării). Decizia
montării ei trebuie luată de un medic experimentat pentru micşorarea riscului de producere de
accidente (inclusiv ruperea varicelor esofagiene);
 Sondă urinară;
 Traseu electrocardiografic, pulsoximetrie, tensiune arterială;
 Presiunea ȋn artera pulmonară pentru cei cu HD masivă, resângerare, acces venos
periferic inadecvat;
 Urmărire periodică, până la stabilizare, cu date clinice, hemogramă, creatinină,
electroliţi.
236
5. Stabilirea cauzei
Pentru pacienţii stabili hemodinamic anamneza aduce informaţii esenţiale: 60% dintre
cei care au mai sângerat au aceeaşi cauză; tratamentele anterioare cu AINS, antiagregante,
inhibitori ai recaptării serotoninei cresc riscul producerii şi sângerării dintr-un ulcer; consumul
semnificativ de băuturi alcoolice creşte riscul de ciroză şi sugerează că HD se datorează
rupturii varicelor; angiodisplazii digestive apar mai des la cei cu insuficienţă renală sau cu
stenoză aortică; producerea sângerării la sfârşitul unui efort de vărsătură, sugerează un
sindrom Mallory-Weiss; istoricul de pirozis indică existenţa unei boli de reflux
gastroesofagian, după cum epigastralgiile vechi, periodice, aflate ȋn relaţie cu alimentaţia,
caracterizează ulcerul peptic.
Examenul fizic aduce indicii despre cauza probabilă de sângerare: stigmatele cutanate,
hepatosplenomegalia sau semnele de decompensare ale cirozei, pierderea ponderală, caşexia,
disfagia, masele tumorale sau adenopatice ale unui cancer digestiv, telangiectaziile pe buze,
sublinguale sau din patul unghial au adesea corespondent ȋn tubul digestiv. Inspecţia regiunii
perianale şi tuşeul rectal obligatoriu pot evidenţia o patologie anală (fisuri, hemoroizi) sau
rectală joasă (tumori rectale).
Metode diagnostice utile pentru stabilirea cauzei sângerării:
Endoscopia digestivă superioară, inferioară (colonoscopia) sau enteroscopia (pentru
leziunile din intestinul subţire): evidenţiază leziunea (90-95%), oferă informaţii prognostice şi
permite terapia hemostatică. Endoscopia digestivă superioară făcută ȋn primele 24 h, la cei cu
H.D.S., stabili hemodinamic şi fără contraindicaţii pentru endoscopie reduce mortalitatea,
durata de spitalizare şi costurile; cei instabili trebuie echilibraţi ȋnainte de endoscopie. Ȋn caz
de H.D.I., colonoscopia va fi programată după stabilizarea hemodinamică şi după pregătirea
colonului. Contraindicaţiile endoscopiei sunt reprezentate de pacientul instabil hemodinamic,
necooperant, decompensarea cardiacă severă, infarctul miocardic acut sau perforaţia tubului
digestiv.
Tipul de sângerare sau de stigmate de sângerare întâlnite la endoscopie se corelează cu
riscul resângerării şi cu mortalitatea. Forrest a dezvoltat următoarea clasificare:
Clasa Forrest Descrierea endoscopică Risc de resângerare
Ia Sângerare „ȋn jet” 90-100%
Ib Sângerare „ȋn pânză” 80%
IIa Vas vizibil 40-60%
IIb Cheag aderent 20-30%
IIc Pată brună 5-13%
III Leziune cu potenţial hemoragic 5%
Capsula endoscopică este o metodă neinvazivă, foarte sensibilă pentru diagnosticul HD,
ȋn special al celor cu origine ȋn intestinul subţire. Capsula conţine o baterie care alimentează
una sau două camere video, care capturează şi transmit imagini din intestin către un receptor
purtat de către pacient. Imaginile transmise de către capsulă, după ȋnghiţire, permit depistarea
sursei sângerării cu o sensibilitate de 40-80%, cu performanţe mai bune când este utilizată nu
mai târziu de câteva zile din momentul producerii HD. Vizualizarea tubului digestiv superior
este mediocră (din cauza tranzitării rapide), iar utilizarea capsulei este contraindicată la cei
care au stenoze de tub digestiv, din cauza riscului de retenţie (de blocare ȋn intestin). Cu toate
acestea, pentru H.D. de intestin subţire este metoda de investigaţie de elecţie, mai ales dacă
237
există posibilitatea de a fi urmată de enteroscopie, completându-se lipsa capacităţilor de
terapie ale capsulei.
Metodele de radiologie secţională (prin tomografie computerizată- CT sau prin
rezonanţă magnetică - RM): sunt net superioare radiologiei clasice cu contrast baritat
(abandonată din cauza performanţelor reduse). Sunt cu atât mai sensibile cu cât sângerarea
este mai importantă.
Arteriografia clasică (insensibilă pentru sângerări cu debit mai mic de 1ml/min) sau
arteriografia/angiografia CT (insensibilă pentru un debit sub 0,5 ml/min); utilă dacă
endoscopia nu e posibilă sau dacă pacientul este instabil hemodinamic; oferă şi posibilităţi
terapeutice de embolizare a vasului rupt; risc de complicaţii precum hematom, disecţie,
insuficienţă renală acută, infarct intestinal.
Scintigrafia cu hematii marcate: este o metodă foarte sensibilă, putând detecta
hemoragii cu un debit de 0,05-0,1 ml/minut, dar localizarea leziunilor se face doar ȋn 2/3 din
cazuri (dar este performantă pentru diagnosticul unei sângerări la nivelul diverticulului
Meckel). De obicei este urmată de o manevră terapeutică (endoscopie, chirurgie).
Chirurgia exploratorie poate fi folosită ca ultimă soluţie pentru localizarea (şi ulterior
tratarea) unei HD.
6. Riscurile
Decesele secundare H.D. se produc ȋn majoritatea cazurilor prin agravarea bolilor
asociate: infarct miocardic acut, aritmii severe, insuficienţă respiratorie, comă hepatică; rar,
decesul este consecinţa şocului hemoragic sau hipovolemic. Pacienţii cu risc crescut de
evoluţie nefavorabilă trebuie identificaţi precoce pentru a fi spitalizaţi şi trataţi agresiv. Vârsta
>65 de ani, prezenţa comorbidităţilor severe, a şocului ȋn momentul prezentării la spital,
necesarul transfuzional de peste 4 unităţi de sânge/ zi şi criteriile endoscopice de gravitate
(ulcer > 2 cm diametru, sângerare din clasele Forrest I sau IIa) sunt factori de prognostic
nefavorabil. Integrarea acestor criterii este făcută ȋn scoruri prognostice (de exemplu scorul
preendoscopic Glasgow-Blatchford sau endoscopic, Rockall.
Calcularea scorului Rockall

0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte
Vârsta <60 60-79 >80 -
Şoc Absent AV >100 AV >100b/min şi TAs <100
b/min şi TAs mm Hg
>100 mm Hg
Comorbidităţi Absente IC, BCI IR, IH,
cancer
metastati
c
Diagnostic Malory-Weiss sau Orice alt Cancer de tub digestiv
cauză nedescoperită diagnostic superior
Criterii endoscopice de Niciunul sau Forrest Lipsă Sânge ȋn tubul digestiv sau
gravitate pentru HD IIc Forrest Ia, Ib, IIa
AV: alura ventriculară, TAs: tensiuena arterială sistolică, IC: insuficienţă cardiacă, BCI: boală cardiacă
ischemică, IR: insuficienţă renală, IH: insuficienţă hepatică. Scorul Rockall se calculează ȋnsumând punctajele
obţinute pentru fiecare criteriu; mortalitatea pentru un scor <2 este 1%, pentru un scor de
5-6 este de 50%, iar un scor >8 se asociază cu o mortalitate de 80%.
238
7. Terapia HDS acute, nonvariceale
Terapia farmacologică: chiar ȋn cazul ȋn care acest diagnostic nu este confirmat ȋncă
endoscopic, se va administra imediat, un bolus intravenos de 80 mg, de inhibitor de pompă
de protoni - IPP (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol). Acest tratament este
singurul care creşte semnificativ pH-ul intragastric şi poate stabiliza cheagul plachetar.
Utilizarea IPP ȋnainte de endoscopie reduce riscul găsirii unor stigmate severe de sângerare
(Forrest I sau IIa) şi necesarul de hemostază endoscopică, dar nu reduce resângerarea, recursul
la chirurgie sau mortalitatea. După confirmarea endoscopică, tratamentul intravenos cu mini-
mum 80 mg pe zi de IPP, ȋn două prize, va continua pentru 72 de ore, ȋn această situaţie
reducând riscul chirurgiei, al resângerării şi mortalitatea. După cele 72 de ore, IPP se va
administra oral, conform patologiei cauzale. Eradicarea Helicobacter pylori reduce de aproape
10 ori riscul de resângerare dintr-un ulcer peptic. Pentru că sensibilitatea testelor care detec-
tează H. pylori este redusă ȋn timpul HD acute, se recomandă repetarea acestora 4 săptămâni
după episodul acut şi tratamentul celor infectaţi.
Acidul tranexamic are acţiune antifibrinolitică şi creşte supravieţuirea la pacienţii cu
sângerări secundare traumatismelor; un studiu destinat specific clarificării beneficiilor ȋn
cazul pacienţilor cu H.D. este ȋn desfăşurare.
Antagoniştii receptorilor histaminici 2, octreotidul şi terlipressina nu sunt recomandaţi
pentru că beneficiul lor este marginal.
Agenţii prokinetici (eritromicină, metoclopramid) administraţi intravenos, ȋnaintea endos-
copiei, favorizează evacuarea sângelui din stomac, ȋmbunătăţesc vizibilitatea şi ameliorează
prognosticul. Având reacţii adverse notabile (manifestările extrapiramidale ale metoclopra-
midului) trebuie folosite prudent.
Terapia endoscopică: Astăzi este principala metodă hemostatică. După vizualizarea
leziunii, pot fi aplicate metode endoscopice termice, chimice sau mecanice, egale ca eficienţă,
dar inferioare când sunt utilizate izolat faţă de asocierile dintre ele. Combinaţia tehnicilor
endoscopice opreşte circa 90% din HD, reduce mortalitatea, recursul la chirurgie şi
resângerarea (care apare la 10-30% din cazuri, indiferent de metoda endoscopică folosită). Ȋn
cazul sângerărilor din clasele Forrest Ia, Ib şi IIa, tratamentul endoscopic este obligatoriu,
pentru leziunile IIb este recomandabil, iar pentru clasele IIc şi III nu este recomandat, pentru
că riscul de resângerare este mic.
Exemple de metode endoscopice de hemostază:

Metoda Descrierea mecanismului hemostatic
Injectarea de adrenalina Compresia lichidului injectat asupra vasului lezat;
diluată ȋn ser fiziologic Vasoconstricţie locală
Injectarea de adezivi Realizează aproape instantaneu „dopuri”, după ce este activat prin contactul cu
tisulari (cianoacrilat) sângele de la nivelul vasului lezat (de obicei pentru varicele gastrice)
Sonde termice Căldura generată local, ȋn conjuncţie cu compresia exercitată cu vârful sondei,
produc edem, retracţia vaselor lezate şi activarea coagulării
Coagularea cu plasmă de Energia transmisă fără contact direct, ci prin jetul de argon ionizat, coagulează
argon ţesuturile superficiale
Clipuri endoscopice Se aplică direct pe vasul ce sângerează şi ȋl comprimă mecanic
Laţuri/ ligaturi elastice Comprimă mecanic vasul lezat (mai ales pentru varicele esogastrice şi pentru
hemoroizi)
Spray-uri topice Realizează rapid cheaguri când sunt pulverizate pe o sângerare „ȋn pânză”, prin
concentrarea factorilor coagulării
239
Dacă tratamentul endoscopic este ineficient, contraindicat sau hemoragia este masivă
(sunt transfuzate > 4 unităţi de sânge/ 24 h), se recurge la chirurgie sau la metode radiologice
de hemostază (embolizare angiografică). Dacă pacientul primea justificat, anterior HD,
antiagregante, este recomandat ca acestea să fie reluate după externare, riscul unei complicaţii
trombotice depăşindu-l pe cel hemoragic.
8. Terapia HDS variceale:

Ȋntre 50%-90% dintre cirotici au varice esofagiene; ruptura varicelor esogastrice apare la
circa 30% dintre ei, iar mortalitatea este direct proporţională cu severitatea clasei Child
(ajungând la 40%). Mai mult, 60% dintre supravieţuitori vor resângera ȋn interval de 1 an.
Riscul ruperii varicelor este prezis de clasa Child (A < B < C) şi de prezenţa semnelor
endoscopice de gravitate (varice mari, „semne roşii la nivelul varicelor”).
Măsurile de resuscitare sunt similare celor din HD nonvariceale, dar riscul ruperii
varicelor (sau al detaşării trombului de pe vasul rupt) impune prudenţă sporită. Corectarea
coagulopatiei şi a trombocitopeniei nu trebuie făcută de rutină şi nici diferit faţă de situaţia
pacienţilor fără ciroză.
Tratamentul farmacologic cu substanţe vasoactive trebuie ȋnceput imediat (chiar din
timpul transportului la spital, dacă este suspectată o HD variceală). Terlipressina şi octreotidul
fac vasoconstricţie splanhnică, reduc presiunea portală şi reduc sau opresc hemoragia variceală.
Terlipressina este un analog sintetic de vasopresină, cu efect mai durabil şi cu reacţii
adverse mai reduse (complicaţii ischemice şi aritmii). Este singurul medicament care reduce
mortalitatea ȋn HD variceală. Se administrează intravenos, 2mg la 4 ore, ȋn primele 48 de ore,
apoi 1 mg/4 ore, pentru 3 zile dacă sângerarea este controlată.
Somatostatina şi analogul ei sintetic, octreotidul, lucrează printr-un mecanism similar ter-
lipressinei, dar efectul lor se pierde rapid prin tahifilaxie. Cu toate acestea, date recente nu au
găsit diferenţe ȋn riscul de resângerare sau ȋn mortalitate, ȋntre terlipressină şi octreotid. Oc-
treotidul se administrează intravenos, cu 50 micrograme/oră, după un bolus iniţial de 50 μg.
Profilaxia antibiotică a encefalopatiei hepatice şi a peritonitei bacteriene spontane, com-
plicaţii care apar mai frecvent ȋn situaţia unei HD la cirotic, trebuie instituită de la ȋnceput.
Pentru profilaxia encefalopatiei sunt utilizate antibiotice nerezorbabile precum rifaximina sau
neomicina (alături de lactuloză), iar pentru cea a peritonitei bacteriene spontane, fluoro-
chinolone sau ceftriaxonă.
Tratamentul endoscopic trebuie făcut ȋn primele 12 ore de la debutul sângerării. Sunt
disponibile ligatura elastică (preferată pentru că este mai eficientă şi are mai puţine compli-
caţii) şi scleroterapia (injectare intra- şi perivariceală de substanţe sclerozante). Complicaţiile
ligaturii sunt sângerarea tardivă produsă la detaşarea inelului de ligatură şi apariţia stenozelor
esofagiene secundar retracţiei cicatriciale.
Pentru varicele gastrice se folosesc, ȋn funcţie de localizarea lor, fie injectarea de
cianoacrilat, fie ligatura elastică.
Combinaţia ȋntre terapia farmacologică şi cea endoscopică este superioară fiecărei
metode ȋn parte.
Ȋn cazul eşecul hemostazei se poate repeta terapia endoscopică; ȋn cazul ȋn care nu este
eficientă, iar pacientul este instabil hemodinamic, se poate recurge temporar la tamponada cu
sondă Sengstaken-Blackemore sau Linton. Tamponada este eficientă ȋn majoritatea
240
cazurilor, dar nu poate fi aplicată pentru mai mult de 24 de ore, din cauza riscului necrozei
locale. Jumătate dintre pacienţi resângerează la extragerea sondei, de aceea o altă metodă
hemostatică (de obicei şunt montat cu ghidaj radiologic, transjugular intrahepatic) trebuie să
fie disponibilă. Ȋn acelaşi context este eficientă şi varianta montării endoscopice, la nivelul
varicelor esofagiene rupte, a unui stent metalic acoperit autoexpandabil.
Şuntul radiologic percutan, transjugular, intrahepatic, TIPS, ȋn mâini experte, are
eficienţă similară celorlalte metode. Tromboza portală cu cavernom, hipertensiunea pulmo-
nară, ficatul polichistic sunt contraindicaţii pentru TIPS. Acest şunt portosistemic se poate
complica cu encefalopatie hepatică, poate migra sau se poate tromboza.
Chirurgia este o metodă de rezervă datorită riscurilor mari la pacienţii cirotici. Crează un
şunt portocav (de obicei splenorenal), eficient ȋn oprirea sângerării, dar cu mortalitate
importantă, mai ales la clasele Child B şi C. Secundar creării şuntului creşte riscul apariţiei
encefalopatiei hepatice.
La pacienţii care au avut un episod de hemoragie prin efracţie variceală, după controlul
sângerării şi stabilizarea hemodinamică, trebuie ȋncepută profilaxia secundară (a unui nou
episod de sângerare) cu betablocante neselective (propranolol, nadolol) sau β/α1 selective (car-
vedilol) şi cu eradicarea endoscopică a varicelor (ligatură elastică sau injectarea de cianoacrilat,
ȋn funcţie de localizarea varicelor). Doza de betablocant se titrează până se obţine reducerea
alurii ventriculare iniţiale cu minimum 25%, ca semn al scăderii eficiente a presiunii portale.
9. Terapia HDI
Sunt disponibile aceleaşi metode endoscopice de hemostază ca şi pentru HDS.
Coagularea cu sonde termice sau cu plasmă de argon este utilă ȋn oprirea sângerării
diverticulare, din vasele neoformate după radioterapie, din angiodisplazii, dar şi din tumori.
Ligatura cu inele elastice este metoda de referinţă pentru tratamentul hemoragiilor
hemoroidale. Un polip colonic care sângerează poate fi rezecat endoscopic, iar sângerările
post-polipectomie se pot opri prin injectarea de adrenalină şi/sau prin utilizarea clipurilor
metalice. Dacă sângerarea nu poate fi controlată endoscopic, ȋn rezervă există metodele
radiologice (embolizarea) sau cele chirurgicale. Sursa sângerării trebuie cât mai exact
caracterizată ȋnainte de intervenţia chirurgicală pentru a orienta ȋntinderea rezecţiei. Pentru
sângerările din colita ischemică sau din colitele inflamatorii sunt preferate măsuri suportive,
tratamentul farmacologic al bolii de bază sau tratament chirurgical.
10. Terapia HD de intestin subţire

Dacă sursa sângerării este descoperită, iar sângerarea continuă sau produce efecte clinice
semnificative, se indică terapia endoscopică (similar celorlalte tipuri de HD). Dacă după
investigaţii adecvate sursa nu este identificată, pacientul va primi substituţie orală sau
intravenoasă cu fier, pentru refacerea hemoglobinei şi a depozitelor de fier. Dacă HD persistă
sau sursa nu poate fi localizată, se pot ȋncerca tratamente farmacologice (octreotid). Şi ȋn
situaţia HD de intestin subţire chirurgia este o metodă de rezervă, utilizarea ei fiind facilitată
de cunoaşterea sursei. Chirurgia se poate asocia cu endoscopia intraoperatorie pentru
identificarea şi tratarea leziunilor hemoragice.
241
Bibliografie
1. Kim B.S.M., et al: Diagnosis of gastrointestinal bleeding: A practical guide for clinicians,
World J Gastrointest Pathophysiol. 2014 Nov 15; 5(4): 467–478
2. Saltzman J.R., et al: „Approach to acute upper gastrointestinal bleeding in adults” şi
„Overview of the treatment of bleeding peptic ulcers” , UpToDate, Jan 2018
3. Sanyal A.J., et al: General principles of the management of variceal hemorrhage,
UpToDate, Jan 2018
4. Gralnek IM, et al. Nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: ESGE Guideline on
Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage,
Endoscopy 2015; 47: a1–a46
5. Gerson L.B., et al: ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Small Bowel
Bleeding, Am J Gastroenterol 2015; 110:1265–12
6. Strate LL, et al: Management of Patients with Acute Lower Gastrointestinal Bleeding;
Am J Gastroenterol. 2016 April ; 111(4): 459–474.
242
IX. PATOLOGIA ONCOLOGICĂ A TUBULUI DIGESTIV
1. CANCERUL ESOFAGIAN
Cristian Balahura, Gabriel Constantinescu
Cadru nosologic
Cancerul esofagian reprezintă a opta cea mai frecventă neoplazie şi a şasea cea mai
frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial.
Există două subtipuri majore de cancer esofagian, diferite din punct de vedere
anatomopatologic şi epidemiologic:
 carcinomul cu celule scuamoase (carcinom scuamos, CSE)
 adenocarcinomul esofagian (ACE)
CSE reprezintă 90% din cazurile de neoplasm esofagian la nivel mondial, dar incidenţa sa
este ȋn scădere. CSE este asociat cu un status socioeconomic precar. ACE este asociat cu un
status socioeconomic ridicat, predomină ȋn ţările dezvoltate, cu o incidenţă ȋn creştere
accelerată ȋn ultimele decade.
Alte cancere rare ce pot interesa esofagul sunt: carcinomul cu celule mici, tumorile neu-
roendocrine, limfoamele, tumorile stromale gastrointestinale, metastazele şi melanomul.
Etiologie
Principalii factori de risc pentru CSE sunt fumatul (creşte riscul de 3-7 ori) şi abuzul de
alcool (creşte riscul de 3-5 ori). Riscul de CSE este de asemenea mai ridicat la bolnavii cu
acalazie, stenoze esofagiene postcaustice sau sindrom Plummer-Vinson (membrane esofa-
giene postcricoidiene asociate cu anemie feriprivă şi disfagie). Factori de protecţie pentru
CSE sunt obezitatea, consumul de AINS şi dieta bogată ȋn fructe şi legume.
Cei mai importanţi factori de risc pentru ACE sunt refluxul gastroesofagian (creşte riscul
de 4-8 ori) şi esofagul Barrett.Obezitatea şi ȋn special cea de tip abdominal este al doilea
factor de risc ca importanţă pentru ACE (creşte riscul de 2-3 ori), acţionând sinergic cu
refluxul gastroesofagian. Fumatul creşte de 2 ori riscul de dezvoltare a ACE dar consumul de
alcool nu este asociat cu acest tip de cancer. Alţi factori de risc sunt: sexul masculin (raportul
bărbaţi:femei este 7:1), dietele hipercalorice, bogate ȋn grăsimi şi carne roşie, cu puţine fructe
şi legume. Infecţia cu Helicobacter pylori este asociată cu o scădere a riscului de ACE
(reducere de până la 50%). Factori de protecţie pentru ACE sunt consumul de AINS şi dieta
bogată ȋn fructe şi legume.
Patogeneza
CSE se dezvoltă din epiteliul scuamos esofagian in urma unor modificări ce cuprind
hiperplazia celulelor bazale, apariţia displaziei (de grad jos sau ȋnalt) şi ȋn final carcinomul in
situ.
243
ACE se dezvoltă din leziuni de tip esofag Barrett, ȋn care epiteliul scuamos este ȋnlocuit
cu mucosă columnară de tip intestinal (metaplazie intestinală). Dezvoltarea ACE se face după
secvenţa metaplazie-displazie-carcinom: la nivelul mucoase metaplazice apar (cu o incidenţă
de 0,12-0,60% cazuri pe an) zone de displazie (de grad jos sau ȋnalt) ce se pot transforma
ulterior ȋn neoplasm invaziv.
ACE este localizat ȋn 75% din cazuri la nivelul esofagului distal ȋn timp de SCE este mai
des ȋntâlnit la nivelul esofagului proximal şi mediu.
Markeri imunohistochimici ce pot fi utili pentru diferenţierea subtipului histologic sunt
coloraţia cu acid periodic Schiff şi citokeratinele 7 şi 20 pentru ACE şi p63 şi citokeratinele 5
sau 6 pentru CSE. În cazul pacienţilor cu tumori avansate studiul imunohistochimic al
expresiei HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)poate fi util ȋn stabilirea
tratamentului specific cu anticorpi anti-HER2.
Clinica
Tabloul clinic este similar ȋn cazul ACE şi CSE.

În stadiile incipiente pacienţii sunt de obicei asimptomatici. Apariţia simptomelor
sugestive pentru obstrucţia esofagiană este asociată de obicei cu boală local avansată sau
metastatică. Simptomele principale sunt:disfagia (dificultate la ȋnghiţire,prezentă iniţial pentru
solide apoi şi pentru lichide) şi scăderea ponderală involuntară sau progresivă, ȋnsoţită de
inapetenţă.
Alte simptome mai rare pot fi: odinofagia (durere la ȋnghiţire), ce indică de obicei o
leziune ulcerată; răguşeala sau tusea, ce sunt asociate stadiilor avansate de boală, ȋn care pot
apărea sindromul de aspiraţie sau interesarea nervului laringeu recurent; durerea toracică
iradiată posterior, ce sugerează invazia structurilor periesofagiene.Ocazional pot fi prezente:
hematemeza, melena sau astenia fizică secundară anemiei. Fistula aorto-esofagiană este o
complicaţie rară, asociată cu hemoragie cataclismică, şoc hemoragic şi deces. Dezvoltarea
unei fistule prin invazia căilor respiratorii va duce la apariţia unor pneumonii recurente şi a
revărsatului lichidian pleural.
Examenul fizic este adesea ȋn limite normale, chiar ȋn situaţia bolii local avansate. Pot fi
prezente hepatomegalia sau sau adenopatiile supraclaviculare, sugestive pentru boala
metastatică.
Examene paraclinice
Endoscopia digestivă superioară este explorarea de elecţie pentru diagnosticul

cancerului esofagian. Endoscopia permite prelevarea de biopsii din leziuni suspecte, pentru
diagnosticul anatomopatologic al tipului de tumoră şi al gradului de diferenţiere.
Tranzitul esofagian cu substanţă de contrast poate releva ȋn stadiile incipiente neregu-
larităţi ale mucoasei iarȋn stadii avansate anatomia stenozelor tumorale dar şi prezenţa
fistulelor eso-respiratorii.
244
Tomografia computerizată (CT) cervicală, toracică şi abdominală permite stadiali-
zarea tumorii şi diagnosticul complicaţiilor (fistule, pneumonii de aspiraţie).
Ecoendoscopia are o sensibilitate (81-92%) şi specificitate (94-97%), superioare tomo-
grafiei computerizatepentru diagnosticul dimensiunilor tumorii, invaziei locoregionale şi
ganglionare (stadiile T şi N din clasificarea TNM).
Tomografia cu emisie de pozitroni utilizând 18F-fluorodeoxiglucoza (FDG-PET sau
PET-CT) pot identifica metastazele oculte (stadiu M) cu o acurateţe superioară CT.
 STADIALIZARE
Tabelul I: Stadializarea TMN a cancerului esofagian

Tumoră primară (T) Adenopatii regionale (N) Metastaze la
distanţă (M)
Tx: nu poate fi apreciată Nx: nu pot fi apreciate Mx: nu pot fi
T0: fără evidenţă de tumoră primară N0: absente apreciate
Tis- carcinom in situ/ displazie grad ȋnalt M0: fără metastaze
la distanţă
T1: invazia lamina propria sau submucoasa N1: 1-2 adenopatii regionale M1: metastaze
 T1a: invazia mucoasa sau lamina prezente
propria sau musculara mucoasei N2: 3-6 adenopatii regionale
 T1b: invazia submucoasei N3>7 adenopatii regionale
T2: invazia musculariei propria
T3: invazia adventicei
T4: invazia structurilor adiacente:
 T4a: invazia pleurei, pericardului,
diafragmului sau peritoneului
 T4b: invazia aortei, traheei sau vertebrală
Stadiu
Stadiu 0 Tis N0 M0
Stadiu IA T1N0M0
Stadiu IB T2N0M0
Stadiu IIA T3N0M0
Stadiu IIB T1-2 N1M0
Stadiu IIIA T4aN0M0
T3N1M0
T1-2 N2M0
Stadiu IIIB T3N2M0
Stadiu IIIC T4a N1-2 M0
T4bM0
T1-4N3M0
Stadiu IV M1
Evoluţie şi prognostic
Supravieţuirea la 5 ani este de 95-100% la pacienţii diagnosticaţi in stadiul de carcinom

in situ sau limitat la mucoasă (T1a). Prezenţa afectării ganglionare (stadiul N+) este un factor
de prognostic rezervat pentru supravieţuire. În Europa şi Statele Unite majoritatea pacienţilor
cu cancer esofagian sunt diagnosticaţi ȋn stadiul de boală local avansată (>T2 şi/sau N+) sau
245
metastatică şi prezintă frecvent recurenţe după tratamentul chirurgical. Pacienţi cu boală
locoregională avansată au supravieţuierea la 5 ani mai mică de 20%. Metastazarea se poate
produce la nivel pulmonar, hepatic, cerebral sau osos.
Tratament
Screeningul pentru cancer esofagian nu este necesar la indivizi cu risc scăzut şi ȋn arii
geografice cu prevalenţă mică. El este recomandat la pacienţi cu reflux gastroesofagian
persistent > 5 ani şi care au ≥2-3 factori de risc dintre: sexul masculin, rasa caucaziană,
obezitate centrală, istoric de fumător şi antecedente heredocolaterale. Leziunile precursoare şi
unele cancere precoce pot fi tratate cu succes prin tehnici endoscopice.
Tratamentul endoscopic
În cazul ACE limitat la mucoasă (T1aN0M0) pot fi utilizate terapii endoscopice: rezecţia
mucozală, disecţia submucozală sau ablaţia cu radiofrecvenţă. Tratamentul endoscopic al CSE
este indicat ȋn cazul displaziei de grad ȋnalt şi carcinomul mucozal.
Stentarea endoscopică reprezintă tratamentul de elecţie pentru paliaţia disfagiei sau
tratamentul fistulelor esotraheale la pacienţii cu stenoze esofagiene maligne. Ea nu este
indicată pentru pacienţii candidaţi pentru tratament chirurgical, la care este preferată
jejunostoma de alimentaţie.
Majoritatea pacienţilor cu cancer esofagian necesită tratamente complexe multimodale ce
cuprind chimioterapia, radioterapia şi/sau terapia chirurgicală. Pierderea ponderală
semnificativă creşte riscul operator şi este asociată cu scăderea supravieţuirii ȋn stadiile
avansate de boală. De aceea suportul nutriţional trebuie să facă parte atât din schemele de
tratament curativ cât şi paliativ.
Tratamentul chirurgical
Este indicat ȋn cadrul tratamentului multimodal pentruACE sau CSE ȋn stadiile T1b-
T4N1-N3M0 şi constă ȋn esofagectomie cu evidare ganglionară(operaţia clasică Ivor-Lewis).
Tehnicile chirurgicale minim invazive (toracoscopice, laparoscopice) sunt asociate cu rate de
supravieţuire similare celor clasice dar cu scăderea ratei complicaţiilor postoperatorii.
Tumorile ȋn stadiu T1-T2N0M0 pot fi tratate exclusiv chirurgical (ȋn cazul CSE sau
ACE) sau doar prin chimioradioterapie (ȋn unele cazuri de CSE).
CSE sunt tumori ȋnalt radiosensibile, cu rate ridicate de răspuns complet şi durabil după
chimioradioterapie, ȋncât la unii pacienţi poate fi evitat tratamentul chirurgical.
Tratamentul chimioterapic şi radioterapia
Ratele de supravieţuire la pacienţii ȋn stadii local avansate (>T2 sau N+, M0) sunt mici
atunci când aceştia sunt trataţi exclusiv chirurgical. La pacienţii cu CSE sau ACE ȋn stadii
>T2 este indicată chimioradioterapia neadjuvantă sau perioperatorie. Regimuri indicate
sunt: regimul CF (cisplatin+5-fluorouracil) şi radioterapie, pot fi administrate neoadjuvant la
pacienţii cu ACE; regimul CF, administrat perioperator; regimul CROSS
(carboplatin+paclitaxel şi radioterapie), poate fi administrat neoadjuvant la pacienţii cu CSE.
Chimioradioterapia fără esofagectomie reprezintă tratamentul standard pentru CSE cu
localizare cervicală. Sunt indicate scheme cu cisplatin, oxaliplatin şi fluoropirimidine
246
(CF, FOLFOX - oxaliplatin/5-fluorouracil/acid folinic). Chimioradioterapia fără esofagecto-
mie nu reprezintă un standard ȋn tratamentul ACE.
Chimioradioterapia adjuvantă poate ameliora supravieţuirea pacienţilor la care nu s-a
efectuat terapie neoadjuvantă.
Tratamentul paliativ
Majoritatea pacienţilor cu cancer esofagian vor necesita ȋn evoluţia bolii tratament
paliativ. Supravieţuirea medie ȋn aceste cazuri este ȋnsă < 1 an. Pot fi utilizate: stentarea
esofagului, pentru paliaţia disfagiei; brahiterapia, cu ameliorarea disfagiei pe o durată mai
lungă şi cu mai puţine complicaţii decât stentarea esofagiană; chimioterapia paliativ, ce poate
controla boala sistemică ȋn special la pacienţii cu ACE şi mai puţin la cei cu CSE. Sunt
utilizate scheme cuprinzând compuşi de platină şi fluoropirimidine (FOLFOX) sau taxani şi
irinotecan. Anticorpi monoclonali anti-HER2 (Transtuzumab) pot fi utilizaţi ȋn scheme de
tratament pentru cazurile de ACE cu supraexpresia HER2 (human epidermal growth factor
receptor 2).
1. Patel NC, et al. Esophageal tumors. In: Feldman M, Friedman L, Sleisenger M, editors.
Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal & Liver Disease Pathophysiology, Diagnosis,
Management. 10th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. p. 773-91.
2. Smyth EC, et al. Oesophageal cancer. Nature Reviews Disease Primers. 2017;3:17048.
3. Lordick F, et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(suppl_5):v50-v7.
2. TUMORILE GASTRICE
Cristian Gheorghe
A. ADENOCARCINOMUL GASTRIC
I. Introducere, epidemiologie, etiopatogenie

Deoarece peste 90% din tumorile gastrice maligne sunt adenocarcinoame, termenul de
cancer gastric este atribuit, uzual, acestei variante histopatologice.
Cu aproximativ un milion noi cazuri diagnosticate anual şi 723.000 decese înregistrate
anual pe glob, cancerul gastric reprezintă 6,8 % din totalul cancerelor nou diagnosticate în
lume şi cea a treia cauză de deces prin cancer în lume.
Cancerul gastric se caracterizează printr-o amplă variabilitate geografică, descriindu-se
arii cu mortalitate crescută (Japonia, urmată de ţări din America Latină - Costa Rica, Chile,
ţările din fosta Uniune Sovietică şi China) şi arii cu mortalitate scăzută (Europa de Vest şi
America de Nord); variaţia incidenţei între aceste arii geografice este de până la 10 ori.
România are o situaţie intermediară, cu aproximativ 20 decese/100.000 loc/an. În prezent se
constată o creştere a incidenţei cancerului gastric proximal (cardie) faţă de cel distal, care este
247
în declin. Declinul se datorează îmbunătățirii stării de sanitație și conservării alimentelor prin
refrigerare.
Principalii factori etiopatogenici pentru cancerul gastric sunt reprezentaţi de Helicobacter
pylori (declarat de OMS carcinogen de ordinul I pentru cancerul gastric), dietă (alimente
conservate prin sărare, uscare, afumare, dieta bogată în nitriţi şi nitraţi şi săracă în vegetale,
vitamina C, -caroteni), factori ereditari (istoricul familial pozitiv pentru rudele de gradul I
creşte riscul pentru dezvoltarea cancerului gastric de ~3 ori). Helicobacter pylori (HP) este
responsabil de 75% din toate cancerele gastrice non-cardiale. Riscul pentru dezvoltarea
cancerului gastric este de aproximativ 6 ori mai mare la pacienţii HP-pozitivi Cag A-pozitivi
comparativ cu pacienţii Cag A-negativi. Mecanismul principal pentru carcinogeneza gastrică
în prezenţa infecţiei HP pare a fi apoptoza indusă de tulpinile virulente, Cag A pozitive, ce
determină atrofia glandelor gastrice, metaplazie intestinală, displazie şi, ulterior, apariţia
carcinomului gastric.
Se descriu o serie de factori şi condiţii asociate cu un risc crescut pentru dezvoltarea
cancerului gastric: gastrita cronică atrofică cu metaplazie intestinală, anemia Biermer, polipii
adenomatoşi gastrici, ulcerul gastric, stomacul rezecat, boala Menetrier, displazia gastrică. În
cazul acestor grupuri populaţionale se recomandă supravegherea endoscopic-endobioptică
pentru depistarea precoce..
În raport cu invazia parietală şi prezenţa metastazelor, cancerul gastric se subclasifică în
cancer gastric precoce şi avansat; cele 2 forme diferă din punct de vedere terapeutic şi prog-
nostic. Cancerul gastric precoce interesează mucoasa, cu/fără afectarea submucoasei, cu/fără
afectarea limfoganglionilor loco-regionali. Cancerul gastric avansat reprezintă cancerul
gastric care depăşeşte submucoasa; el se asociază cu un risc crescut de metastaze loco-
regionale şi la distanţă.
II. Metode şi criterii de diagnostic

Diagnosticul cancerului gastric este fundamentat pe 1) anamneză şi examen clinic, 2)
examen radiologic şi 3) endoscopie digestivă superioară cu prelevare de biopsii/citologie.
Endoscopia digestivă cu prelevare de biopsii reprezintă metoda de certitudine pentru diag-
nosticul cancerului gastric.
II. 1. Anamneza şi examenul clinic

Cancerul gastric precoce este, în aproximativ 80% din cazuri, asimptomatic, fapt demon-
strat în cadrul screening-ului în masă pentru depistarea precoce a cancerului gastric. Atunci
când există simptome, acestea sunt, de regulă, de tip dispeptic, durere epigastrică de tip
ulceros. Diagnosticul de cancer gastric precoce este rar, ocazional în Europa și America de
Nord în afara programelor de supraveghere la grupurile cu risc crescut; el este condiţionat de
suspicionarea afecţiunii la pacienții cu sindrom dispeptic și factori de risc. În cancerul gastric
precoce, examenul obiectiv este negativ.
În cancerul gastric avansat, semnele şi simptomele clinice sunt prezente la peste 90%
dintre pacienţi. Manifestările clinice pot fi sistematizate în 1) manifestări sugestive pentru o
afecţiune a tubului digestiv superior (sindrom dispeptic); 2) manifestări sugerând o anumită
topografie la nivelul tubului digestiv superior; 3) manifestări datorate complicaţiilor; 4)
sindroamele paraneoplazice; 5) semne generale nespecifice.
248
1) Manifestări sugestive pentru o afecţiune digestivă
Durerea este, de obicei, primul simptom. Ea se asociază în momentul prezentării cu
scădere ponderală. Durerea este mai frecventă în cancerul gastric localizat la nivelul corpului
gastric sau în cel situat pe mica curbură, cancerul gastric localizat pe marea curbură fiind mai
silenţios. Durerea poate fi acută sau cronică şi este întâlnită la 70% din pacienţi. Durerea
epigastrică poate fi asemănătoare celei întâlnite în ulcer (la 25% dintre pacienţi), mai ales în
cazul tumorilor ulcerate, sau poate fi descrisă ca o „arsură” sau senzaţie de „plenitudine
epigastrică”.
2) Manifestări sugerând o anumită topografie la nivelul tractului digestiv superior
Disfagia reprezintă deglutiţia dificilă, localizată de pacient în epigastru. Poate fi primul
simptom în cancerul gastric proximal care infiltrează cardia. Vărsăturile alimentare repetate,
zilnice, cu alimente nedigerate, apar, de obicei, tardiv în cancerul gastric antral obstructiv.
Saţietatea precoce este un simptom rar şi neglijat, datorat lipsei de distensibilitate a peretelui
gastric; caracterizează formele difuz infiltrative (linita plastică).
3) Manifestări datorate complicaţiilor sau metastazelor
Hemoragia digestivă superioară poate fi prezentă sub formă de melenă (frecvent) sau
hematemeză (10-15% din cazuri), rareori severă. Perforaţia, determinând peritonită şi
abdomen acut, se produce rareori şi poate simula ulcerul perforat. Extensia la colonul
transvers poate determina o fistulă gastro-colică manifestată prin vărsături cu caracter
fecaloid sau apariţia alimentelor recent ingerate în scaun. Metastazele cancerului gastric pot
determina hepatomegalie frecvent asociată cu icter, distensie abdominală datorată ascitei prin
metastaze hepatice sau peritoneale, splenomegalie prin invazia axului spleno-portal şi
hipertensiune portală segmentară, masă tumorală palpabilă în fundul de sac Douglas (semn
Blumer) prin diseminarea peritoneală a tumorii, metastaze ganglionare: adenopatie
supraclaviculară stângă (semnul Virchow) şi axilară anterioară stângă (Irish’s node), infiltrare
ombilicală (Sister Joseph’s nodule), epididimală sau testiculară, metastaze ovariene, de obicei
bilaterale (tumoră Kruckenberg), metastaze la nivelul SNC (diseminarea cancerului gastric
reprezintă cea mai frecventă cauză de metastaze meningeale), metastaze pleuro-pulmonare
manifestate prin tuse, expectoraţie hemoptoică şi revărsat pleural.
4) Sindroamele paraneoplazice
Pot preceda uneori detecţia tumorii gastrice. Au fost descrise: tromboflebita recurentă
(sindrom Trousseau), acanthosis nigricans, dermatomiozite, keratoza verucoasă şi
pruriginoasă brusc instalată (semnul Leser-Trelat), osteoartropatia, sindromul nefrotic,
afectare neurologică (neuropatie senzitivăşi/sau motorie, ataxie) şi psihică (tulburări
comportamentale, tulburări de memorie, stări confuzive).
5) Semne generale nespecifice
Anorexia este un simptom comun în cancerul gastric avansat. Anorexia selectivă pentru
carne este sugestivă pentru diagnosticul de cancer gastric, deşi poate fi întâlnită şi în alte
cancere ale tractului gastrointestinal. Scăderea ponderală se corelează semnificativ cu durata
de supravieţuire; 80% din pacienţii cu cancer gastric avansat au o scădere ponderală de peste
10% din greutatea ideală. Febra apare în stadii terminale prin necroza tumorii primitive sau
metastazelor. Paloarea are ca substrat anemia cu multiple mecanisme: hemoragie digestivă
249
acută/cronică, gastrită atrofică cu anemie Biermer, metastaze interesând măduva hematogenă,
hemoliză. În cancerul gastric avansat, îndeosebi în localizările antrale, poate fi detectată o
masă tumorală palpabilă în epigastru.
II. 2. Examenul radiologic
Identificarea radiologică a cancerului gastric precoce necesită tehnici speciale de
compresie şi examinare cu dublu contrast prin care se poate pune în evidenţă cancerul gastric
cu diametrul de 5-10 mm în 75% din cazuri. Cancerul gastric avansat se poate prezenta ca o
formatiune vegetanta, ulcer (nisa gastrica maligna), sau ca aspect infiltrativ parietal.
II. 3. Endoscopia digestivă superioară cu prelevare de biopsii/citologie
Orice modificare radiologică sugestivă pentru cancer gastric impune examenul
endoscopic şi bioptic. Aspectul endoscopic al cancerului gastric avansat poate fi sistematizat
în aceleași trei tipuri ca și pentru cel descris radiologic: vegetant (Figura 1), ulcer (nișă
gastrică malignă) (Figura 2) sau infiltrativ (Figura 3 a, b). Cancerul gastric precoce poate avea
aspect polipoid, (Figura 4) ulcerație sau uneori numai modificare de culoare a mucoasei; are
de regula dimensiuni de până la doi centrimetri. Pentru certitudinea diagnosticului se
recomandă prelevarea a 4-8 fragmente mucosale. Citologia endoscopică se poate efectua
înainte sau după biopsie prin periajul leziunii sau aspiraţie.
Figura 1: Cancer gastric vegetant ulcerat Figura 2: Nișa gastrică malignă
Figura 3a: Cancer gastric infiltrativ Figura 3b: Cancer gastric antral infiltrativ
stenozant
250
Figura 4: Cancer gastric precoce
III. Screening şi supraveghere în cancerul gastric

Diagnosticul cancerului gastric precoce
Metodologia depistării cancerului gastric precoce diferă în raport cu grupul populaţional
şi riscul de dezvoltare a cancerului gastric Depistarea precoce a cancerului gastric prin
aplicarea screeninguluiui în masă este indicată numai în regiunile cu incidenţă crescută
(Japonia). În celelalte arii geografice, este indicată numai supravegherea individuală
endoscopică a subiecţilor cu risc crescut. Supravegherea endoscopică se indică la pacienţii cu
gastrită cronică atrofică cu metaplazie intestinală şi anemia pernicioasă, adenoame gastrice,
ulcer gastric, stomac rezecat.
III. 1. Populaţia asimptomatică cu risc standard
Depistarea precoce a cancerului gastric prin aplicarea screeningului în masă este
recomandată numai în ariile cu risc crescut de cancer gastric (Japonia) datorită raportului
cost/beneficiu. Utilizarea endoscopiei digestive superioare în acest scop în Japonia a condus la
o rată de detecţie precoce de 40% din cazurile nou diagnosticate de cancer gastric şi o rată
mare de curabilitate chirurgicală (rata de supravieţuire la 5 ani 89-96%).
III. 2. Populaţia cu risc crescut
Gastrita cronică atrofică cu metaplazie intestinală şi anemia pernicioasă. Gastrita
cronică atrofică cu metaplazie intestinală se asociază cu tipul intestinal de cancer gastric.
Datorită frecvenţei crescute a gastritei atrofice cu metaplazie intestinală în populaţie, în 1994,
la Congresul Mondial de Gastroenterologie de la Los Angeles, s-a stabilit utilitatea urmăririi
periodice a acestor pacienţi, îndeosebi în ariile cu incidenţă crescută şi în cazul istoricului
familial pozitiv. Deşi intervalul de urmărire nu este standardizat, se recomandă efectuarea
unei endoscopii digestive superioare la 5 ani cu prelevare standardizată de biopsii multiple
pentru detecţia displaziei gastrice; detecţia displaziei gastrice severe impune intervenţie
chirurgicală.
Adenoamele gastrice se recomandă a fi excizate endoscopic și ulterior urmărire
endoscopică anuală pentru a surprinde recurenţa sau/şi malignizarea.
251
Ulcerul gastric se urmăreşte endoscopic la 8 şi 12 săptămâni de tratament pentru eva-
luarea cicatrizării, prin prelevare de biopsii multiple (6-8 fragmente). Ulcerul gastric
confirmat ca benign şi cicatrizat la 12 săptămâni de tratament nu necesită urmărire
endoscopică. Ulcerul gastric nevindecat la 12 săptămâni de tratament corect condus (ulcer
gastric refractar) se mai poate trata încă 8 săptămâni cu inhibitori de pompă de protoni doză
maximă sau se supune intervenţiei chirurgicale. Ulcerul refractar rămas nevindecat după cele
8 săptămâni de tratament are indicaţie chirurgicală pentru excluderea certă a neoplaziei.
Displazia detectata bioptic, asociată ulcerului gastric constituie o indicaţie chirurgicală.
Stomacul rezecat pentru o afecţiune benignă necesită urmărire endoscopică începând
de la 15-20 de ani de la momentul rezecţiei, prin prelevare de biopsii multiple de la nivelul
gurii de anastomoză destinate detectării displaziei sau carcinomului de bont gastric.
IV. Stadializare şi prognostic
Sistemul TNM pentru stadializarea cancerului gastric, revizuit în 2017, permite planifi-
carea strategiei terapeutice în raport cu extensia afecţiunii: stadiul T de invazie locală
tumorală, stadiul N, de afectare ganglionară și stadiul M (prezența metastazelor la distanță).
Metodele care permit stadializarea sunt reprezentate de aspectul endoscopic prin utilizarea
tehnicilor de vârf endoscopice (endoscopie de înaltă rezoluție, magnificație,
cromoendoscopie) ecoendoscopiei (destinată evaluării extensiei loco-regionale și a decelării
adenopatiilor regionale cu posibilitatea puncției aspirative) şi tomografiei computerizate
(pentru evaluarea metastazelor). Pentru practica curentă și decizia terapeutică cancerul gastric
poate fi precoce, avansat și avansat cu metastaze. Netratat, cancerul gastric are o speranţă de
viaţă medie de 4-6 luni în prezenţa metastazelor hepatice şi 4-6 săptămâni în prezenţa
carcinomatozei peritoneale. La pacienţii care beneficiază de rezecţie gastrică, supravieţuirea
la 5 ani în studiile europene este între 70-90% în stadiile precoce, între 25% și 50% în stadiile
avansate fără metastaze.
V. Principii terapeutice
Obiectivele tratamentului în cancerul gastric sunt reprezentate de creşterea supravieţuirii
prin rezecţia curativă a tumorii şi/sau creşterea calităţii vieţii prin tratamentul durerii, obstrucţiei
şi sângerării digestive. Metodele terapeutice pentru atingerea acestor obiective sunt chirurgicale,
endoscopice, chimio- şi radioterapia. Pentru creşterea supravieţuirii, se recomandă ca tratamentul
să fie aplicat în centre cu experienţă şi competenţă pentru terapia chirurgicală oncologică, în
echipă (chirurg- gastroenterolog- oncolog-radioterapeut), după protocoale standardizate.
V.1. Tratamentul pacienţilor cu afecţiune localizată

Acest stadiu al cancerului gastric se caracterizează prin rezecabilitatea tumorii şi absenţa
metastazelor la distanţă. Aproximativ 1/3 din cazurile de cancer gastric sunt rezecabile cu
tentă curativă la momentul prezentării. Tipul intervenţiei chirurgicale (gastrectomie
totală/subtotală) este dictat de mărimea şi localizarea tumorii. Limfadenectomia asociată se
impune la pacienţii cu rezecţie cu tentă curativă. Prognosticul post-operator după rezecţia
curativă este asociat negativ cu profunzimea invaziei parietale, interesarea limfoganglionilor
regionali, invazia vasculară şi aneuploidia celulelor maligne. În tumorile localizate strict la
mucoasă se poate efectua rezecţia endoscopică mucosală în scop curativ.
252
V.2. Tratamentul pacienţilor cu afecţiune locală avansată
În cancerul gastric cu extensie loco-regională avansată, fără metastaze la distanţă,
conduita terapeutică se decide numai în momentul laparatomiei exploratorii care evaluează
extensia tumorii şi apreciază rezecabilitatea; astfel, 50-60% dintre pacienţi sunt non-rezecabili
în scop curativ la momentul diagnosticului. La aceşti pacienţi se preferă rezecţia în locul
tehnicilor de by-pass al tumorii. Se poate asocia polichimioterapia.
V.3. Tratamentul pacienţilor cu cancer gastric diseminat

În prezenţa metastazelor la distanţă, chirurgia are un rol paliativ, adresându-se compli-
caţiilor: sângerare, obstrucţie. Sângerarea şi obstrucţia proximală pot fi tratate prin metode en-
doscopice. Iradierea are şi ea un rol paliativ. În 30-50% din cazuri, prin polichimioterapie în
tumorile non-rezecabile se poate obţine o reducere cu 50% a masei tumorale (răspuns parţial),
cu prelungirea supravieţuirii.
B. TUMORILE STROMALE GASTRICE (GIST)
Sunt tumori rare care își au originea în țesutul conjunctiv (sunt tumori mezenchimale).
Pot fi benigne (în > 70% din cazuri ) sau maligne cu metastazare în ficat și cavitatea
peritoneală. Pot fi asimptomatice, descoperite întâmplător endoscopic sau radiologic; pentru
evaluare completă se recomandă ecoendoscopie sau/și tomografie computerizată. Aspectul
endoscopic este sugestiv în prezența unei formațiuni hemisferice extramucosale (mucoasă de
aspect normal) cu omblicare, ulcerație sau cu ulcer profund central, cu afectarea submucoasei
și sângerare activă sau stigmate de sângerare (Figura 5). Diagnosticul imunohistochimic este
pozitiv pentru CD117 în > 95% din cazuri. Cele simptomatice pot sângera dacă sunt ulcerate
sau, în funcție de localizare, pot determina disfagie sau obstrucție pilorică. Tratamentul este
chirurgical și pentru tumorile agresive cu prognostic rezervat și citostatic. Prognosticul este
corelat cu mărimea tumorii, indexul mitotic, localizarea sau prezența rupturii tumorii.
C. TUMORILE NEUROENDOCRINE (NETs)
Sunt neoplasme heterogene care își au originea de cele mai multe ori în celulele
enterocromafin-like. Termenul NET a înlocuit termenul de carcinoid gastric. Diagnosticul
este endoscopic (de regulă aspect de formațiune polipoidă de până la 2 cm) (Figura 6) și
imunohistochimic: factorii prognostici sunt reprezentați de indexul mitotic și scorul Ki67.
Pentru stadializare însă, sunt necesare ecoendoscopia, TC, RMN sau/și scintigrafia octreotid.
Sunt descrise trei tipuri. Cele mai multe nu necesită decât urmărire endoscopică (tipul 1, care
este și cel mai frecvent cu localizare în porțiunea verticală gastrică, cu dimensiuni de < 1 cm);
cele de dimensiuni mai mari pot fi rezecate endoscopic sau chirurgical (tipul 3 mai ales).Tipul
1 este asociat cu aclorhidria determinată de diferite condiții: rezecție gastrică, tratamente
medicamentoase îndelungate, gastrită atrofică. Tipul 3 are potențial de metastazare și în unele
situații este necesară chimioterapia. Tumorile pot fi secretante hormonal și în aceste condiții
tratamentul asociat cu Somatostatin este avizat.
253
Figura 5: GIST antral cu hemoragie Figura 6: Tumora neuroendocrină (carcinoid)
porțiune verticală gastrică
D. LIMFOAMELE
Limfoamele gastrice sunt de regula cu limfocite B. Sunt descrise două forme marginal
zone lymphoma of mucosal associated lymphoid tissue (MALT) și diffuse large B-cell
lymphoma. Limfomul MALT este cel mai frecvent întâlnit (>50% din cazuri). Are o evoluție
blândă de obicei, îndelungată, asimptomatică. Uneori însă poate evolua agresiv cu simptome
de tip ulceros sau datorate metastazelor ganglionare, hepatice, pulmonare, osoase. Aspectul
endoscopic poate fi de ulcere cu margini supradenivelate (Figura 7) sau de pliu gastric
îngroșat. În patogenie este implicat Helicobacter Pylori și factori genetici. Tratamentul este
cel de eradicare al HP, chimioterapie, radioterapie sau chirurgie, funcție de agresivitate și
stadiu.
Figura 7: Limfom gastric multicentric cu

sângerare
Concluzii
Cancerul gastric reprezintă cea de a treia cauză de deces prin cancer în lume iar în România
frecvenţa acestuia este considerată ca medie. Cancerul gastric se dezvoltă, uzual, în prezenţa
inflamaţiei cronice a mucoasei gastrice, ce determină în decursul anilor, gastrită atrofică cu
hipoclorhidrie şi metaplazie intestinală și displazie. Factorii de risc implicaţi în carcinogeneza
254
gastrică sunt reprezentaţi de infecţia cu HP tulpini CagA pozitive, dieta bogată în alimente
sărate şi săracă în legume şi fructe proaspete şi refluxul duodeno-gastric apărut la pacienții cu
rezecție gastrică. Toţi aceşti factori, în asociere cu alţi factori de mediu şi predispoziţia genetică,
duc la apariţia cancerului gastric la populaţia cu vârstă medie (40-50 de ani) şi la populația
vârstnică. Triada clasică a manifestărilor clinice - durere, anorexie şi scădere ponderală - se
asociază cu cancerul gastric avansat şi prognostic infaust. Cancerul gastric precoce, frecvent
asimptomatic sau minim simptomatic (dispepsie), poate fi diagnosticat în cadrul programelor de
screening/ supraveghere şi prin investigarea endoscopică a subiecţilor cu dispepsie sau ulcer.
Tratamentul curativ este chirurgical, dependent de stadiu, sau endoscopic - în unele forme de
cancere gastrice precoce. Cea mai logică metodă de profilaxie a cancerului gastric implică
screeningul infecţiei HP la subiecţii tineri şi tratamentul indivizilor detectaţi pozitivi. Tumorile
stromale, tumorile neuroendocrine și limfoamele gastrice reprezintă aproximativ 10% din toate
tumorile gastrice, sunt în creștere ca frecvență (poate și datorită utilizării mai frecvente a
endoscopiei pentru diagnostic în ultima decadă), au un prognostic mai bun cu o supraviețuire
superioară adenocarcinomului după rezecție și tratament adjuvant corespunzător.
1. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Guidelines for the management of
oesophageal and gastric cancer. Gut 2002; 50 (Suppl V): 1-23
2. American Society for Gastrointestinal Endoscopy (Guideline): Endoscopic mucosal
resection. Gastrointest Endosc 2000; 52: 860-863
3. Axon ATR, Boyle P, Riddell RH, et al. Summary of a Working Party on the surveillance
of premalignant lesions. Am J Gastroenterol 1994; 89: S160-S 168
4. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005; 16:
481-488
5. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality
and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0., Lyon: IARC Press
2004
6. Fischbach W.Gastric MALT lymphoma –update in diagnosis and treatment.Best Pract
Res Clin Gastroenterol 2014;28:1069-1075
7. International Union Against Cancer (UICC): Gastric cancer. In: TNM classification of
malignant tumours 8TH edition Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind Ch, eds, 2017.
Oxford: Wiley- Blackwell: 73-78
8. Joensuu H, Hohenberger P, Corless CL. Gastrointestinal stromal tumour.Lancet
2013;382:973-981
9. Levi F, Lucchini F, Gonzalez JR, Fernandez E, Negri E, La Vecchia C. Monitoring falls
in gastric cancer mortality in Europe. Ann Oncol 2004; 15: 338-345
10. Yamaoka Y,Graham DY.Helicobacter pylori virulence and cancer pathogenesis.Future
Oncol 2014 ;10:1487-1452
11. Yokota T, Ishiyama S, Saito T, Teshima S, Shimotsuma M, Yamauchi H. Treatment
strategy of limited surgery in the treatment guidelines for gastric cancer in Japan. The
Lancet Oncology 2003; 4: 423-428
12. Van Cutsem E, Sagaert X, Tapal B et al.Gastric cancer . Lancet 2016;388:2654-2664
255
3. TUMORILE COLORECTALE
Mirela Ionescu, Tudor Arbănaș
Definiție și cadru nosologic
Cancerul colorectal (CCR) ocupă locul doi în țările membre ale Uniunii Europene (UE)
privind incidența și mortalitatea prin cancer la ambele sexe, cifrele fiind în creștere în ultimele
decenii. În România se raportează unele dintre cele mai înalte cifre din UE (loc 2-3) privind
incidența și mortalitatea prin CCR (29,2/100.000 incidență și 14,7/100.000 mortalitate la
femei și 50,3/100.000 incidență și 27,5/100.000 mortalitate la bărbați în 2012).
Supraviețuirea la 5 ani este de 90% dacă tumora este diagnosticată și tratată atunci când
este limitată la peretele colonic, 35-60% dacă boala atinge ganglionii regionali și de 10%
pentru boala metastatică.
Cele mai multe cazuri de CCR sunt sporadice, doar 10-30% apar în condițiile unui istoric
familial pozitiv pentru CCR.
Etiologie
Apariția majorității cazurilor de CCR pare legată de influența factorilor de mediu. Boala
este frecvent întâlnită la populațiile cu standarde socio-economice înalte de viață, din regiuni
urbane. Mortalitatea prin CCR se corelează direct cu consumul de calorii, proteine din carne
sau diete bogate în grăsimi.
Variabilitatea geografică nu are legătură cu potențiale cauze genetice, populațiile
migratorii demonstrând aceeași incidență a CCR cu a țarilor de adopție.
Factori de risc
Vârsta este un factor de risc major pentru CCR. Incidența acestuia începe să crească între
40 și 50 de ani iar această tendință se menține în decadele următoare. Peste 90% din cazurile
de CCR apar peste vârsta de 50 de ani.
Din rațiuni încă necunoscute, pacienții cu istoric de endocardită sau septicemie cu
Streptococcus bovis au o incidență crescută de tumori colorectale și de cancere
gastrointestinale înalte, ceea ce justifică supravegherea lor endoscopică sau radiologică.
Fumatul pe perioade de peste 35 ani este corelat cu dezvoltarea adenoamelor colonice.
Consumul de alcool sporește riscul apariției neoplasmelor colonice, probabil prin redu-
cerea absorbției intestinale de folați.
Factori și sindroame ereditare 25% din pacienții cu CCR au un istoric familial de boală,
care sugerează o predispoziție ereditară. O mică parte a acestora se încadrează în sindroame
polipozice ereditare bine studiate, în timp ce majoritatea aparțin sindroamelor non-polipozice,
mai puțin studiate.
Polipoza adenomatoasă familială (FAP–familial adenomatous polyposis) este cel mai
frecvent sindrom de polipoză adenomatoasă. Transmiterea este autosomal dominantă, cu o
penetranță de 80 până la 100%. Prevalența este de 1 la 5.000-7.500 cazuri. Cauza este
moștenirea unei alele APC mutante de la părintele afectat.
256
FAP se caracterizează clinic prin apariția progresivă a sute - mii de polipi adenomatoşi,
începând cu vârsta de 10-12 ani. CCR este o consecință inevitabilă a istoriei naturale a FAP,
apărând la 10-15 ani după declanșarea polipozei. Din cauza mutației, prezentă în toate celulele
organismului afectat, pacienții cu FAP dezvoltă tumori și în alte organe în afara colonului
(polipi gastrici, adenoame sau adenocarcinoame duodenale, adenoame jejunale).
Sindromul Gardner este o variantă de FAP care asociază osteoame, alături de o varietate
de tumori benigne ale țesuturilor moi (chiste epidermoide, fibroame, lipoame) și alte
manifestări gastrointestinale.
Polipoza adenomatoasă atenuată se caracterizează printr-un număr mai mic de
adenoame (în general sub 100), mai curând plane decât polipoide, care tind să se acumuleze în
colonul proximal. CCR apare mai tardiv decât la pacienții cu FAP, respectiv în jurul vârstei de
55 ani. În schimb, se menține asocierea cu polipi glandulari fundici în stomac, adenoame
gastrice și duodenale și carcinoame periampulare.
Sindromul Turcot asociază polipoza colonică cu tumori ale sistemului nervos central
(meduloblastoame, mai rar glioblastoame).
Cancerul colonic non-polipos ereditar (HNPCC – hereditary non polyposis colon cancer
sau sindromul Lynch) este o altă afecțiune cu transmitere autosomal dominantă cu penetranță
înaltă, care explică cca 6% din adenocarcinoamele colonice, fiind cea mai frecventă formă de
CCR ereditar.
Mutațiile specifice acestui sindrom pot fi detectate prin imunohistochimie.
Diagnosticul trebuie suspectat în cazul prezenței criteriilor Amsterdam: cel puțin trei
pacienți înrudiți cu diagnostic de CCR, unul dintre ei fiind rudă de gradul I cu ceilalți doi, cel
puțin două generații succesive afectate și unul dintre diagnosticele de CCR pus înainte de
vârsta de 50 ani.
Deoarece aceste criterii se adresează doar localizărilor colonice de cancer (Lynch I), în
timp ce unele familii afectate asociază și cancere cu alte localizări, frecvent la nivelul tractului
genital feminin dar nu numai (Lynch II), există și criterii mai extensive de diagnostic
(criteriile Bethesda).
Adenoamele din sindromul HNPCC sunt leziuni plane sau ușor elevate, localizate în
special la nivelul colonului drept. Adenocarcinoamele tind să predomine în aceeași localizare
și să fie multiple (tumori sincrone sau metacrone).Vârsta medie de apariție a CCR este sub
50 ani, cu 10-15 ani înaintea vârstei la diagnostic din populația generală.
Istoricul personal sau familial de CCR sporadic sau de polipi adenomatoși este un factor
de risc important chiar în lipsa sindroamelor ereditare descrise.
Bolile inflamatorii intestinale (BII) Incidența CCR este crescută la pacienții cu BII cu
evoluție îndelungată. Aparent, riscul este mai mare în rectocolita ulcerohemoragică (RCUH),
comparativ cu boala Crohn (BC). În primii 10 ani de evoluție acest risc pare neglijabil, el
creste însă ulterior cu o rată de 0,5-1% pe an si poate atinge 8-30% după 25 ani de la
diagnostic. Pacienții tineri cu afectarea întregului colon (pancolită) par să fie grupa cea mai
afectată.
257
Patogenie
Marea majoritate a CCR provin din polipi adenomatoşi, întâlniţi la cca 30% din
persoanele de vârstă medie, respectiv la 50% dintre vârstnici. Cu toate acestea mai puţin de
1% din totalul polipilor vor suferi o transformare malignă.
Carcinogeneza colonică
Evoluează în două faze: formarea adenomului, numită iniţiere tumorală, respectiv
progresia acestuia către carcinom, numită progresie tumorală.
Adenoamele şi, ulterior, carcinoamele apar în contextul instabilităţii genomice, care favo-
rizează acumularea unui număr suficient de mutaţii pentru dezvoltarea fenotipului neoplazic:
1). instabilitate cromozomială - cel mai frecvent tip de instabilitate genomică, regăsită la
80-85% din tumorile colorectale. Constă în pierderi alelice, amplificări sau translocaţii
cromozomiale. 2). Un alt tip de instabilitate este cea a microsateliţilor (MSI), care presupune
creşterea ratei mutaţiilor intragenice în secvenţe repetitive de ADN, denumite microsateliţi.
Trei categorii de modificări genetice au fost asociate cu apariţia CCR: a) anomalii ale
protooncogenelor, b) pierderea activităţii genelor de supresie tumorală şi c) disfuncţii ale
genelor implicate în repararea nepotrivirilor ADN (MMR – mismatch repair).
a) Protooncogenele sunt gene umane care conţin secvenţe ADN similare cu a unor
retrovirusuri care produc transformare malignă.
b) Majoritatea adenoamelor apar prin pierderea funcţiei genei APC (adenomatouspolypo-
sis coli), o genă de supresie tumorală. Mutaţii somatice ale APC apar la 60-80% din ade-
noamele sau CCR sporadice și ȋn FAP.
c) Alterarea genelor MMR determină creşterea erorilor de replicare, mai ales la nivelul
secvenţelor microsateliţilor, unde sunt localizate gene importante pentru funcţiile celulare
normale. Este calea predominantă de alterare genomică la pacienţii cu cancer nonpolipozic
ereditar (HNPCC).
Marea majoritate a cancerelor colorectale apar în condițiile unor adenoame preexistente,

conform secvenței adenom-adenocarcinom. Probabilitatea transformării maligne a polipilor
adenomatoşi variază cu aspectul macroscopic, caracteristicile histologice şi dimensiunea.
Adenoamele pot fi pediculate (cu tulpină) sau sesile (cu bază largă de implantare).
Cancerele se dezvoltă mai frecvent la nivelul leziunilor sesile.
Structura histologică a adenoamelor poate fi tubulară (reţea complexă de glande rami-
ficate), viloasă (glande care se întind de la suprafaţă până în centrul polipului, generând
proiecţii digitiforme lungi) sau tubulo-viloasă. Pentru a fi clasificate tubulare sau viloase cel
puţin 80% din structura adenoamelor trebuie să aparţină tipului dominant. Adenoamele
viloase, de regulă sesile, au un risc de trei ori mai mare de transformare malignă decât cele
tubulare.
Prin definiţie toate adenoamele colonice sunt displazice, cu anomalii de diferenţiere şi de pro-
liferare a celulelor epiteliale. Displazia poate fi de grad redus (nucleii îşi menţin polaritatea ba-
zală, dar sunt hipercromatici, uşor mai mari şi elongaţi, cu nucleoli proeminenţi; glandele sunt
ramificate, înmugurite şi mai aglomerate). Aceste modificări se accentuează în displazia de grad
258
înalt (cu pierderea polarităţii celulare - carcinom in situ). Dacă există focare de proliferare celu-
lară neoplazică dincolo de membrana bazală, leziunea este desemnată drept carcinom intramu-
cozal. Atât carcinomul in situ cât şi carcinomul intramucozal sunt leziuni neinvazive. Carcinomul
invaziv este definit de prezenţa unui focar de proliferare celulară dincolo de această limită (polip
malign).
Riscul ca orice leziune polipoidă din colon să conţină focare de cancer invaziv creşte cu
dimensiunea acesteia. El este neglijabil (< 2%) în cazul leziunilor mai mici de 1,5 cm şi
substanţial (10%) dacă acestea depăşesc 2,5 cm.
Morfologia CCR diferă în funcţie de localizare. Carcinoamele ceco-ascendentului tind să
fie voluminoase, depăşindu-şi de multe ori resursele vasculare şi tinzând să necrozeze. La
nivelul colonului distal şi rectului tumorile se extind mai mult în circumferinţă, producând
stenoza lumenului.
Cancerele rectale avansează local prin penetrarea progresivă a peretelui rectal. Din cauza
imobilităţii rectului şi a absenţei seroasei cancerele tind să afecteze structurile contigue.
Cancerele colonice invadează transmural şi afectează limfaticele regionale şi ganglionii
limfatici de la distanţă. Extensia hematogenă se produce la nivelul ficatului prin intermediul
sistemului port. Metastazele pulmonare sunt de regulă consecutive celor hepatice.
Cele mai multe studii terapeutice folosesc la ora actuală clasificarea TNM (tabelele I şi II).
Tabelul I: Clasificare TNM
Tumoră primară (T) Ggl. limfatici Metastaze

regionali (N) la distanţă (M)
Tis carcinom in situ: carcinom intraepitelial N0 neafectaţi M0 absente
sau cu extensie în lamina propria N1 1-3 afectaţi M1 prezente
T1 invadează submucoasa N2 ≥ 4 afectaţi
T2 invadează musculara propria NX ggl. nu pot fi
T3 invadează ţesuturile peri colorectale evaluaţi
T4 penetrează peritoneul visceral
sau invadează/aderă la structurile adiacente
TX tumora nu poate fi evaluată
Tabelul II: Gruparea pe stadii anatomice/prognostice
Stadiu T N M Supravieţuire la 5 ani (%)

0 Tis N0 M0
I T 1-2 N0 M0 >90%
II T 3-4 N0 M0 70-85%
III TX N1-2 M0 50-70%
IV TX NX M1 <5%
259
Semne și simptome
Majoritatea polipilor colonici nu au expresie clinică, fiind detectaţi în cursul colonosco-

piilor efectuate pentru screening sau pentru evaluarea unor simptome fără legătură cu prezenţa
polipilor. Atunci cand sunt simptomatici, cele mai frecvente manifestări sunt hemoragia
digestivă inferioară (manifestă sau ocultă), tulburările de tranzit intestinal si durerea abdo-
minală.
CCR cresc lent şi pot fi prezente cu până la cinci ani înainte de diagnostic. Pacienţii
asimptomatici prezintă deseori sângerări digestive oculte, rata pierderii de sânge crescând cu
dimensiunile tumorii şi cu gradul ulcerării acesteia.
Din cauza lumenului larg şi consistenţei reduse a materiilor fecale, cancerele colonului
drept cresc de regulă la dimensiuni mari înainte de a produce simptome. De cele mai multe
ori, simptomele sunt secundare anemiei feriprive (fatigabilitate, dispnee sau angină). Mai rar
tumorile colonului drept se manifestă prin scaune hematochezice. Pe măsură ce tumora creşte,
ea poate genera discomfort abdominal sau poate deveni palpabilă. Ocluzia intestinală este
rareori întâlnită, deşi tumorile cecale pot obstrua valva ileocecală.
Lumenul mai îngust al colonului stâng, dezvoltarea circumferenţială a tumorilor de la
acest nivel şi consistenţa sporită a materiilor fecale de aici determină mai des simptomatologie
obstructivă. Pacienţii se pot prezenta cu dureri colicative, în special postprandiale și de obicei
asociaza constipație, cu caracter de agravare progresivă. Hematochezia este mai frecventă
decât în leziunile proximale.
Invazia tumorală a structurilor de vecinătate poate produce tenesme (rect), infecţii urinare
recurente sau obstrucţie uretrală (vezică urinară). Pacientul se poate prezenta cu abdomen acut
dacă se produce perforaţia colonului. Penetrarea seroasei şi diseminarea peritoneală poate
produce ascită neoplazică. Metastazele extensive la nivelul ficatului se pot manifesta prin
durere abdominală sau icter.
Ocazional, pacienţii prezintă un sindrom consumptiv, constând din anorexie, topirea
maselor musculare şi scădere ponderală, fapt atribuit efectelor sistemice ale eliberării unor
mediatori, cum ar fi factorul de necroză tumorală.
Diagnostic pozitiv
Tuşeul rectal trebuie să facă parte din examenul fizic de rutină al oricărui adult de peste
40 ani.
Testele de hemoragie ocultă în materii fecale (ex. Hemoccult) sunt teste cromogene cali-
tative, care se bazează pe conversia oxidativă a unui compus incolor într-unul colorat, în
prezenţa activităţii peroxidazice a hemoglobinei. Aceste teste sunt larg disponibile şi ieftine,
dar eficienţa lor este influenţată de gradul de hidratare al scaunului, de diverse alimente și de
nivelul degradării hemoglobinei în timpul stocării probei sau sub acţiunea florei intestinale.
CCR şi adenoamele sângerează intermitent astfel că, pentru reducerea rezultatelor fals
negative, se recomandă prelevarea a câte două probe din trei scaune succesive (zilnice).
Colonoscopia este modalitatea preferată de detecţie a neoplaziilor colonice. Ea este de
preferat rectosigmoidoscopiei deoarece există date care sugerează că cel puţin 50% din
pacienţii cu neoplasme proximale avansate nu prezintă leziuni distale.
260
Irigografia cu dublu contrast este încă o opţiune acceptată pentru screening, dar are o
sensibilitate redusă pentru adenoamele sub 1cm şi poate rata unul din cinci CCR.
Colonoscopia virtuală are rate similare de detecţie a neoplaziilor avansate cu
colonoscopia clasică, dar trebuie urmată de aceasta în scopul confirmării, prelevării de
material bioptic și în scop terapeutic (polipectomie).
Cunoaşterea modificărilor genetice din cursul carcinogenei colonice a permis dezvoltarea
unor teste de detecţie în materiile fecale a ADN-ului uman modificat (detectează doar 46%
din adenoamele mai mari de 1 cm).
Pe baza dogmei secvenţei adenom-carcinom, practica actuală este de a rezeca endoscopic
orice polip descoperit la colonoscopie, iar dacă acest lucru nu este posibil, el va fi rezecat
chirurgical.
Cele mai frecvente semne și simptome de prezentare fiind hemoragia digestivă (manifestă
sau ocultă), durerea abdominală și tulburările de tranzit, trebuiesc excluse o paletă largă de
afecțiuni cum sunt: bolile inflamatorii intestinale (BC, RCUH), diverticuloza cu diverticulită
sau hemoragie diverticulară, boala hemoroidală, colita infecțioasă. O serie de afecțiuni
maligne cum sunt limfoamele, tumorile carcinoide sau metastazele unor cancere non-digestive
cum sunt cele ovariene pot pune probleme de diagnostic diferențial. Testele biologice
standard, markerii tumorali: Antigenul Carcinoembrionar (CEA), colonoscopia și testele
imagistice duc la elucidarea diagnosticului.
Prognostic
Profunzimea penetrării transmurale şi extensia afectării ganglionilor limfatici regionali

sunt cei mai importanţi determinanţi ai prognosticului CCR.
Prognosticul se corelează cu gradul diferenţierii histologice, fiind mai grav în tumorile
slab diferenţiate. Invazia venoasă, limfatică sau perineurală scurtează supravieţuirea. Dintre
factorii clinici, ocluzia sau perforaţia intestinală conferă un prognostic mai prost. Localizarea
afectează şi ea evoluţia CCR, care este mai bună în cazul colonului stâng. Cancerul rectal are
un prognostic mai prost.
În stadiile II, III şi IV valoarea preoperatorie a CEA se corelează şi ea negativ cu
prognosticul.
Un sfert din pacienţii cu CCR se prezintă de la diagnostic cu diseminare hematogenă şi
aproximativ jumătate dezvoltă metastaze la distanţă, în principal la nivelul ficatului. Prezenţa
metastazelor în orice moment agravează prognosticul pacienţilor cu CCR.
Tratament
Prevenţie primară
Patru clase de medicamente au demonstrat până acum efecte protective împotriva
apariţiei adenoamelor şi cancerelor colonice: AINS (inclusiv aspirina în doze
cardioprofilactice, efect care pare să crească cu doza şi durata administrării), calciul, acidul
folic şi terapia de substituţie hormonală cu estrogeni. Chimioprofilaxia cu vitamina D este
încă în studiu.
261
Prevenția secundară
Se realizează prin screening. Acesta este diferit pentru grupa de risc mediu, reprezentată
de întreaga populaţie de peste 50 ani, faţă de anumite categorii considerate a avea risc crescut:
pacienţii cu RCUH de lungă durată, cei cu istoric de CCR sau adenoame colonice, cu cancer
genital feminin, polipoză familială, HNPCC sau cancer colonic familial.
În grupul de risc mediu se recomandă teste pentru hemoragii oculte din scaun anual sau
rectosigmoidoscopie la fiecare 5 ani. Colonoscopia la fiecare 10 ani oferă avantajul
examinării întregului colon, dar şi oportunitatea biopsierii sau îndepărtării leziunilor depistate.
Există date care indică atât cost-eficienţa acestei strategii cât şi un profil de risc acceptabil şi
este metoda de screening ce câștigă tot mai mulţi adepți în țările dezvoltate.
Screening-ul membrilor familiilor cu polipoză familială include testarea genetică; la cei
cu teste pozitive trebuie făcută examinare colonoscopică anual sau bianual, începând cu vârsta
de 10-12 ani. Dacă testarea genetică nu este posibilă examinarea endoscopică trebuie
recomandată la toţi membrii familiei afectate.
Pacienţii cu istoric familial de HNPCC trebuie examinaţi colonoscopic începând cu vârsta
de 20-25 ani, sau cu 10 ani înainte de cazul index, iar colonoscopiile ulterioare de
supraveghere trebuie recomandate la 1-2 ani.
Pacienţii diagnosticaţi cu CCR trebuie să beneficieze de o colonoscopie perioperatorie de
calitate care să îndepărteze toate adenoamele (cel mai târziu la 3-6 luni postoperator). După
rezecţia chirurgicală colonoscopia de urmărire trebuie efectuată la un an de la intervenţie,
dacă aceasta este normală, următoarea examinare va fi recomandată la 3 ani şi apoi la
intervale de 5 ani. După o rezecţie pentru un cancer de rect examinarea periodică a rectului
pentru recurenţe locale trebuie efectuată la intervale de 3-6 luni in primii 2-3 ani.
Pentru RCUH recomandările actuale sunt de colonoscopie la 1-2 ani pentru cei cu
pancolită de peste 8 ani sau cu colită stângă de 12-15 ani. În acelaşi timp se prelevează biopsii
seriate la intervale de 10 cm de-a lungul colonului. Dacă se depistează displazie înaltă se
recomandă colectomie totală profilactică. Pentru BC explorarea endoscopică este dictată de
simptome, cu o atenţie particulară acordată segmentelor stenozate.
Tratament endoscopic
Pentru polipii pediculaţi, cu carcinom invaziv (Tis) limitat la nivelul capului şi fără alte
caracteristici nefavorabile (cum ar fi gradul redus de diferenţiere, invazia limfatică sau
venoasă, interesarea marginilor de rezecţie), rezecţia endoscopică poate fi considerată
curativă, cu condiţia unui program adecvat de urmărire endoscopică ulterioară. Polipii sesili
malignizaţi necesită de regulă intervenţie chirurgicală standard.
Tratament chirurgical
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie pentru CCR. Ea trebuie precedată,
când este posibil, de colonoscopie totală şi de măsurarea nivelelor de CEA, utile pentru
prognostic şi urmărire postoperatorie. Tomografia computerizată (TC) preoperatorie este
importantă pentru depistarea metastazelor hepatice în cazul în care se prefigurează rezecţia
acestora sau tratament chimioterapic. Ecografia transrectală sau RMN pelvin sunt utile în
evaluarea preoperatorie a cancerului rectal.
Scopul chirurgiei este îndepărtarea segmentului colonic afectat, împreună cu drenajul
limfatic al acestuia. Marginile rezecţiei trebuie să fie la cel puţin 5 cm de tumoră.
262
Intervenţiile pentru cancerul de rect depind de localizare. Pentru leziunile
rectosigmoidiene sau cele situate în porţiunea superioară a rectului, se poate practica rezecţie
joasă anterioară cu refacerea continuităţii intestinului. Chiar şi pentru leziunile joase
prezervarea sfincterului anal este posibilă dacă se poate asigura o margine de cel puţin 2 cm
distal de leziune, lucru posibil prin utilizarea suturii mecanice. În celelalte cazuri trebuie
practicată rezecţie abdomino-perineală (amputaţie de rect) cu colostomă permanentă.
Ficatul este localizarea cea mai frecventă a metastazelor CCR, 10-25% din pacienţi au
metastaze hepatice la prezentare. Între 70-80% din metastazele hepatice apar în primii doi ani
de la rezecţie. Prognosticul rezervat al pacienţilor cu metastaze hepatice susţine tratamentul
agresiv al acestora. Când este posibil, se recomandă şi rezecţia metastazelor hepatice, însă
după excluderea oricărei afectări extrahepatice. Când rezecţia chirurgicală a metastazelor
hepatice nu este posibilă, pot fi utilizate metode alternative de distrucţie tisulară precum
crioablaţia sau ablaţia cu radiofrecvenţă.
Tratament adjuvant
În ciuda îndepărtării tumorii primitive, pacienţii la care seroasa este depăşită sau care
asociază metastaze în ganglionii limfatici regionali au rate înalte de recurenţă. Aceşti pacienţi
au nevoie de chimioterapie adjuvantă pentru eradicarea focarelor tumorale microscopice res-
tante. Cea mai utilizată schemă constă în administrarea de 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin
timp de 6 luni, începută în primele 8 săptămâni postoperator. Capecitabina (Xeloda), o fluoro-
pirimidină orală, este utilizată pentru tratamentul bolii metastatice de la debut. Regimuri mai
noi asociază schemei clasice oxaliplatin sau irinotecan, cu rezultate superioare. Chimioterapia
adjuvantă este indicată tuturor pacienţilor cu stadiul III de boală şi celor cu stadiul II care au
risc crescut de recurenţă (<12 ganglioni excizaţi, tumoră slab diferenţiată, invazie vasculară
sau limfatică sau perineurală, ocluzie sau perforaţie la prezentare). Cei cu rezecţia completă a
metastazelor hepatice şi/sau pulmonare trebuiesc de asemenea trataţi.
Terapia adjuvantă pentru cancerul de rect trebuie considerată diferit. În acest caz rata
recurenţelor locale este mare. Iradierea pre şi/sau postoperatorie (40-50 Gy) reduce rata recu-
renţelor locale în cancerele de rect, motiv pentru care se asociază chimioterapiei. Terapia
adjuvantă combinată este indicată tuturor pacienţilor cu cancer rectal în stadiul II sau III.
Tratament paliativ
30-40% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată locoregional sau cu metastaze
la distanţă, necesitând chimioterapie sistemică. 5-FU rămâne componentul de bază al celor
mai multe regimuri, asociat de obicei cu leucovorin.
Radioterapia poate fi folosită şi ea în palierea sângerării sau durerii în cazul cancerelor
rectale avansate.
În cazul pacienţilor cu cancere rectale obstructive cu risc chirurgical inacceptabil sau cu
boală local avansată, recanalizarea rectului prin terapie endoscopică cu coagulare în plasmă de
argon poate oferi o paliaţie semnificativă. Paliaţia leziunilor colorectale obstructive poate fi
realizată şi prin montarea de stenturi metalice expandabile, care elimină necesitatea unor
intervenţii repetitive, cum este cazul celorlalte tehnici.
263
Noțiuni de sinteză a cursului
 CCR situează România pe locul 2-3 în țările UE iar cifrele sunt în creștere.
 CCR apare pe leziuni (premaligne) preexistente, respectiv polipii adenomatoși.
 Majoritatea CCR sunt sporadice, dar în 25% se regăsesc factori ereditari.
 Prognosticul depinde în mod covârșitor de stadiul bolii la diagnostic. Pentru
stadializare se utilizează clasificarea TMN.
 Screening-ul CCR se face diferențiat, pe grupe de risc. El ameliorează
semnificativ prognosticul bolii.
 Semnele și simptomele sunt nespecifice și de obicei tardive. Pentru cancerele de
colon drept cea mai frecventă asociere o reprezintă diareea cronică însoțită de
anemie, iar pentru cancerele de colon stâng constipația agravată și sângerarea
digestivă manifestă. Diagnosticul paraclinic se bazează pe colonoscopie cu
biopsie, iar pentru completarea acestuia este nevoie de tomografie computerizată
(cap, torace, abdomen, pelvis), markeri tumorali (CEA), și ecografie transrectală
sau RMN pelvin în cancerele de rect.
 Tratamentul cuprinde rezecția tumorii și a drenajului limfatic corespunzător.
Chimioterapia și radioterapia (în cancerele de rect) completează schemele de
tratament.
 Supraviețuirea globală la 5 ani este de 50%.
Bibliografie
1. Commission of the European Communities, Report from the commission to the council,
the European Parliament, the European Economic and Social committee and the
Committee of the Regions: http://
ec.europa.eu/health/ph_determinants/genetics/documents/com_2008_882.en.pdf
2. Feldman, Friedman, and Brandt (eds.) Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver
Disease, 10th Edition. Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia:
Saunders/Elsevier, 2016
3. Longo, and Fauci (eds.) Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 2nd Edition.
McGraw-Hill Education, 2013
4. Yamada, and Inadomi (eds.) Handbook of Gastroenterology, 3rd Edition. Wiley-
Blackwell, 2013
5. Amin (ed.) AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition. Chicago: AJCC, 2017
264
4. CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC)
Definiție. Cadru nosologic
Carcinomul hepatocelular reprezintă cea mai frecventă tumoră malignă a ficatului și a

doua cea mai frecventă cauză de mortalitate prin neoplasm, avand o incidență în creștere la
nivel internațional. Deși vârsta medie la debut a CHC a scăzut, vârsta înaintată, sexul
masculin, boala hepatică avansată compensată și boala hepatică activă rămân factorii
predictivi pentru CHC, indiferent de afecțiunea de bază responsabilă de boala hepatică.
Etiologie
Spre deosebire de alte neoplasme ai căror factori de risc sunt parțial cunoscuți, cauza
CHC este identificabilă și cel mai frecvent este reprezentată de hepatitele virale și ciroze. Cei
mai comuni factori predisponzanți sunt reprezentați de hepatitele virale cronice (B și C)
cu/fără ciroză, boala hepatică alcoolică și expunerea la aflatoxina B1.
Tabelul I: Factori de risc ai CHC

Factori de risc Alte boli ale ficatului Afecțiuni genetice Alți factori
majori neasociate cu bolile
hepatice
Infecția cronică Deficitul de α1 antitripsină Ataxia - telangiectasia Fumatul
cu virus B Hemocromatoza Hipercitrulinemie Diabezul zaharat
Infecția cronică Boala Wilson Consumul de
cu virus C Ciroza biliară primitivă contraceptive
Ciroza Hepatita autoimună orale
Expunerea la Steatoza hepatică
aflatoxina B1
Patogenie
Fiziopatologia CHC, deși nu este pe deplin elucidată, este, cu siguranță, un eveniment mul-
tifactorial. În 1981, după ce Beasley a asociat infecția cu VHB cu dezvoltarea CHC, s-a con-
siderat că VHB este principalul agent etiologic implicat în apariția CHC. VHB este un virus
ADN ce se integrează în genomul celulei gazdă și acționează prin sinteza proteinei X ce pare să
aibă un rol regulator în dezvoltarea CHC chiar și în absența cirozei. În timp, însă, s-a constatat
că, deseori, pacienții fără infecție cu VHB și care prezentau ciroză de diferite etiologii puteau
dezvolta CHC. Astfel, persoanele cu infecție cu VHC, virus ARN fără integrare în genom și cu
multiplicare citoplasmatică, pot evolua spre CHC doar în prezența cirozei. Ulterior, în apariția
CHC sunt implicate multiple căi patogenice, în care factorii externi și din mediul ambiant
(consumul de băuturi alcolice) pot conduce la modificări genetice (ale genelor: p53, PIKCA, β-
catenin) ce întârzie procesele de apoptoză și cresc proliferarea celulară. Mai mult, unii
265
cercetători au sugerat că dezvoltarea CHC se realizează din celulele stem hepatice ce
proliferează ca răspuns la regenerarea cronică determinată de leziunile induse de virusurile B
sau C.
Fiziopatologie
Virusul hepatic B este responsabil de aproximativ 54% din cazurile de CHC și, de
obicei, precede cu mai mulți ani dezvoltarea acestuia. Studiile recente au demonstrat că
prezența Ag e (HBeAg), încărcătura virală mare și genotipul C sunt predictori independenți ai
dezvoltării CHC la pacienții cu hepatită virală B iar o valoare crescută a viremiei se corelează,
în plus, cu progresia rapidă spre ciroză. Mecanismul prin care virusul B determină apariția
CHC nu este cunoscut, dar se pare că virusul este direct și indirect carcinogen, motiv pentru
care prevenția primară, ce constă în vaccinare, este extrem de importantă. Vaccinarea
împotriva virusului B este recomandată la toți nou născuții și la grupurile populaționale cu
risc crescut (personalul medical, persoanele care călătoresc în zone cu prevalență crescută a
hepatitei B, utilizatorii de droguri intravenoase și persoanele cu parteneri sexuali mutipli). De
asemenea, prevenția secundară este reprezentată de terapia antivirală, studiile arătând o
reducere a incidenței CHC în asociere cu reducerea nivelului seric al ADN-ului viral pe
perioada terapiei.
În aproximativ 31% din cazuri, factorul predispozant pentru CHC este reprezentat de
virusul hepatic C. În această situație, aproape întotdeauna CHC se dezvoltă după apariția
cirozei, riscul în cazul hepatitei cronice virale C fiind scăzut. De asemenea, tratamentul
infecției cronice cu virus C cu obținerea unui răspuns virologic susținut se asociază cu
regresia fibrozei hepatice și cu o rată mai scăzută de apariție a CHC. Genotipul 1c are cel mai
mare risc de dezvoltare a CHC.
De cele mai multe ori CHC se dezvoltă pe un ficat cirotic; astfel, toate afecțiunile care
predispun la boală hepatică cronică se pot complica în final cu transformare tumorală.
Creșterea ratei turnoverului hepatocitar care rezultă din ciclurile continue și recurente de
necroză celulară și regenerare acționează ca o importantă sursă tumorală. Mai mult,
arhitectura distorsionată a ficatului caracteristică cirozei contribuie la pierderea controlului
asupra maturării hepatocitare, iar inflamația hepatică generează specii reactive de oxigen.
Astfel, aproximativ o treime dintre pacienții cu ciroză vor dezvolta CHC pe perioada vieții.
Studii recente au arătat faptul că unele caracteristici ale bolii precum severitatea cirozei
(trombocitopenia < 100.000/mm3, prezența varicelor esofagiene) asociată vârstei înaintate și
sexului masculin se corelează cu o probabilitate mai mare de dezvoltare a CHC. Alte studii au
demonstrat că incidența CHC crește direct proporțional cu valoarea presiunii portale măsurate
direct și cu gradul de fibroză hepatică evaluat prin elastografie.
Expunerea la aflatoxina B1 din dietă, derivată din Aspergillus flavus și Aspergillus
parasiticus este un important factor de risc pentru CHC mai ales în Africa și Asia. Mai mult,
aflatoxina B1 și virusul hepatic B acționează sinergic în cadrul patogenezei CHC.
Obezitatea, diabetul zaharat și ficatul gras non alcoolic (NAFLD) reprezintă afecțiuni
care pot cauza CHC, deși mecanismele prin care acestea contribuie la transformare tumorală
nu sunt cunoscute. NASH ciroza este mai rar implicată în patogeneza CHC decât ciroza cu
virus C, dar prezintă totuși un risc semnificativ. Diabetul zaharat este, de asemenea, un factor
de risc, dar încă nu este clar dacă este dependent de prezența NAFLD sau nu.
266
Aspectul histologic al CHC este evaluat după realizarea biopsiei hepatice prin ghidaj
ecografic sau prin ghidaj CT (utilă, în special, pentru leziunile focale hepatice) și variază de la
carcinom bine diferențiat (cu hepatocite foarte asemănătoare celor normale) la slab diferențiat
(ce constă în celule tumorale gigante multinucleate anaplastice), iar necroza centrală a
tumorilor de dimensiuni mari este frecventă.
Semne și simptome
Deoarece o proporție semnificativă a pacienților cu CHC sunt diagnosticați precoce dato-

rită monitorizării periodice, mulți dintre aceștia sunt asimptomatici la momentul
diagnosticului. Cu toate acestea, pacienții cu ciroză compensată care dezvoltă brusc simptome
și semne de decompensare hepatică trebuie să ridice suspiciunea unui CHC și trebuie supuși
unor investigații suplimentare. Dintre acestea, durerea la nivelul hipocondrului drept, anorexia
și scăderea ponderală, astenia fizică, icterul și pruritul reprezintă cele mai frecvente simptome
și semne ale pacienților cu CHC. De asemenea, pacienții pot prezenta hemoragie variceală,
ascită sau encefalopatie hepatică.
Examenul clinic evidențiază, de obicei, stigmate de hipertensiune portală și ciroză și,
eventual, auscultarea unor sufluri nou apărute pe suprafața ficatului. De asemenea, examenul
clinic al abdomentului poate decela iritație peritoneală ca urmare a prezenței
hemoperitoneului în urma hemoragiei la nivelul tumorii.
Sindroamele paraneoplazice asociate CHC sunt rare, dar pot fi reprezentate de:
- sindromul carcinoid
- hipercalcemia
- hipertensiunea arterială
- osteoartropatia hipertrofică
- hipoglicemia
- osteoporoza
- neuropatia
- policitemia (eritrocitoza)
- polimiozita
- porfiria
- ginecomastia
- tireotoxicoza
- tromboflebita migratorie
- sindromul diareei aproase (watery diarrhea syndrome).
Diagnostic pozitiv
Abordarea diagnostică a unei formațiuni hepatice solide diagnosticate ecografic diferă în

funcție de dimensiunea acesteia:
- pentru formațiunile cu diametru mai mic de 1 cm, se recomandă repetarea ecografiei
abdominale după 4 luni, iar dacă dimensiunile rămân constante, urmărirea ecografică la 4 luni
în primul an și ulterior la 6 luni.
267
- pentru formațiunile cu diametru între 1 și 2 cm, se recomandă efectuarea unui CT
abdominal și/sau RMN abdominal cu substanță de contrast. Dacă există criterii radiologice
evidente (hipervascularizare arterială și washout venos), diagnosticul de CHC este clar. Dacă
aspectul radiologic nu este concludent, trebuie realizată biopsia formațiunii.
- pentru formațiunile cu diametru peste 2 cm, se recomandă efectuarea unui CT
abdominal sau a unui RMN abdominal cu substanță de contrast. Dacă criteriile radiologice de
CHC sunt evidente, nu mai este necesară biopsia. În caz contrar, se recomandă biospierea
formațiunii.
Markerii tumorali serici nu sunt diagnostici pentru CHC, dar pot fi utilizați în asociere
cu tehnicile imagistice în acest sens; pot ridica suspiciunea unui CHC și determina recurgerea
la o serie de tehnici diagnostice imagistice. Cel mai utilizat marker tumoral hepatic este alfa
fetoproteina. Alfa fetoproteina poate fi utilă în diagnosticul, supravegherea și prognosticul
CHC. În ceea ce privește diagnosticul, ghidurile actuale recomandă biopsia sau imagistica,
alfa fetoproteina nefiind inclusă în algoritmul diagnostic. Cu toate acestea, un nivel marcat
crescut al alfa fetoproteinei (>10.000ng/ml până la >1.000.000 ng/ml) poate fi considerat
diagnostic pentru CHC într-un context clinic adecvat. Chiar dacă la momentul actual nu există
o valoare cut off diagnostică, valorile peste 400 ng/ml în asociere cu o formațiune tumorală
hepatică pot fi considerate diagnostice în cele mai multe cazuri.
De asemenea, nivelul seric de alfa fetoproteină poate avea valoare prognostică, mai ales
la pacienții cu transplant hepatic, în cazul cărora o valoare peste 1.000 ng/ml se asociază cu
un prognostic nefavorabil și o rată crescută de recidivă posttransplant.
Nu în ultimul rând, trebuie să precizăm faptul că valoarea alfa fetoproteinei poate fi cres-
cută și în sarcină, tumorile gonadale și o varietate de alte neoplasme, cel mai comun fiind can-
cerul gastric; de asemenea, poate fi crescută la pacienții cu ciroză sau hepatită în absența
CHC.
Ecografia abdominală poate detecta CHC, dar e posibil să nu îl diferențieze de altă
tumoră solidă hepatică. Prin urmare, este mai utilă ca metodă de screening decât ca metodă
diagnostică. Are o disponilitate crescută, este rapidă, ieftină, non invazivă și este folosită
împreună cu alfa fetoproteina pentru screeningul CHC.
Caracteristicile ultrasonografice ale CHC sunt:
- conturul neregulat și
- ecostructura neomogenă a tumorii.
Tumorile mici sunt, de obicei hipoecogene în timp ce formațiunile mai mari tind să
devină izoecogene sau hiperecogene și pot fi dificil de distins de parenchimul hepatic
înconjurător. Vizualizarea poate fi dificilă în cazul formațiunilor situare subdiafragmatic, în
cazul meteorismului abdominal sau la pacienții obezi.
CT-ul abdominal este ultilizat, de cele mai multe ori, pentru evaluarea unei formațiuni
detectate ecografic. Aspectul clasic diagnostic pentru CHC este o combinație între:
- accentuarea contrastului în timpul fazei arteriale la nivelul leziunii (cu lipsa captării
contrastului la nivelul parenchimului hepatic normal);
- pierderea captării centrale a contrastului la nivelul leziunii (washout);
268
- captarea contrastului la nivel capsular în timpul fazei venoase portale și în timpul
fazelor târzii.
Atunci când leziunea are peste 2 cm diametru, acest aspect este aproape 100% specific,
iar atunci când formațiunea are 1-2cm diametru, diagnosticul CHC sau al unui nodul cu
displazie de grad înalt poate fi realizat cu o specificitate peste 95%. Doar 30% dintre
formațiunile cu diametru mai mic de 2 cm sunt CHC. Atât CHC, cât și colangiocarcinomul
cresc în diametru pe parcurs, în timp ce alți noduli dispar sau rămân stabili pe parcursul
monitorizării. De aceea, ghidurile actuale recomandă biopsierea leziunilor mai mari de 1 cm și
urmărirea imagistică a celor sub 1 cm care nu prezintă captare specifică arterială și washout.
RMN-ul abdominal are avantajul furnizării unor imagini cu rezoluție înaltă ale ficatului
fără utilizarea substanței de contrast nefrotoxice sau a radiațiilor ionizante. Are o sensibilitate
diagnostică similară CT-ului. Aspectul CHC la RMN este intensitate crescută la nivelul
formațiunii tumorale pe imaginile T2 și intensitate scăzută pe imaginile T1.
Angiografia hepatică - rolul acesteia este limitat. Poate diagnostica CHC hipervascular de
dimensiuni mici, dar poate rata formațiunile tumorale hipovasculare. Aspectul este reprezentat
de:
- artere neregulate în calibru;
- pattern neuniform;
- golire capilară întârziată.
Angiografia este esențială pentru evaluarea anatomiei hepatice arteriale în eventualitatea

efectuării embolizării, chemoembolizării și radioembolizării sau administrării de medicamente
citotoxice direct la nivelul arterelor hepatice.
Biopsia – așa cum s-a menționat mai sus, biopsia sub ghidaj ecografic sau CT poate fi
utilă la pacienții cu leziuni focale hepatice la care diagnosticul nu este cert. Biopsia directă
este mai bună decât puncția fină aspirativă datorită cantității mai mare de țesut obținut și
abilității de a recolta și parenchim hepatic netumoral.
Detecția metastazelor extrahepatice – metastazele extrahepatice sunt prezente la autopsie
la 40-57% din pacienți. Cele mai frecvente organe la care apar metastezele în cazul CHC sunt
plămânii, ganglionii limfatici regionali și oasele; de asemenea, glandele suprarenale sunt
frecvent implicate. Evaluarea extensiei tumorale este foarte importantă pentru stadializare și
pentru strategia terapeutică. Mai multe studii au demonstrat eficiența CT și RMN pentru
detectarea formațiunilor tumorale mai mici de 2 cm. Scintigrafia osoasă poate diagnostica
metastazele osoase. Stadializarea preoperatorie în cazul transplantului hepatic include CT sau
RMN abdominal, CT toracic și scintigrafie osoasă.
Diferențierea CHC de metastazele hepatice prezintă o importanță clinică deosebită, cu
implicații terapeutice și prognostice majore. Uneori, diagnosticul diferențial poate fi dificil
deoarece metastazele hepatice, în special cele ce provin din tumori de tip adenocarcinoma, pot
mima morfologia și avea aceeași imunoexpresie ca și carcinomul hepatocelular. De asemenea,
biomarkerii ce sunt exprimați specific atât în CHC cât și în metastazele adenocarcinoamelor
269
sunt considerați instrumente diagnostice utile și combinațiile acestor micro ARN asociați
endoteliului pot diferenția, cu certitudine, CHC de metastaze.
Totodată, carcinomul fibrolamelar este un subtip distinct al CHC ce apare cu
preponderență la femeile tinere și are un prognostic favorabil după rezecția chirurgicală a
tumorii. Deși prezintă, deseori, o cicatrice centrală la explorările imagistice, aceasta nu este,
totuși, o trăsătură patognomonică.
Complicații
Complicații tumorale
- Hemoragii intaratumorale autolimitate;
- Hemoperitoneu secundar ruperii spontane a tumorii hepatice (durerea de intensitate
crescută, cu debut brusc și localizare epigastrică la un pacient diagnosticat cu ciroză
și/sau CHC trebuie să ridice suspiciunea clinică de hemoperitoneu).
Complicațiile cirozei
Complicații legate de tratament
Stadializare
Stadializarea corectă a CHC este necesară pentru stabilirea prognosticului bolii și pentru
selecția strategiei terapeutice. Alegerea sistemului de stadializare optim a fost pentru multă
vreme controversat pentru că trebuie să ia în considerare atât severitatea bolii care stă la baza
CHC, cât și dimensiunea și gradul de răspândire ale CHC. La fel ca în toate bolile neoplazice,
sistemul TNM poate fi util pentru stadializare, dar acesta nu include afecțiunea hepatică de
bază. Ghidurile actuale recomandă sistemul de staging Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) pentru managementul CHC. Alte clasificări aplicate per se sau în combinație cu
BCLC nu sunt recomandate în practica clinică.
Clasificarea Barcelona (BCLC) presupune 5 stadii ale CHC (0, A, B, C și D) în funcție de
variabile prognostice precum statusul tumoral (dimensiune, număr, invazie vasculară, N1,
M1), funcția hepatică (Child Pugh) și comorbidități (ECOG). Tratamentul depinde de stadiul
BCLC și de alte variabile care influențează răspunsul terapeutic precum valoarea bilirubinei,
hipertensiunea portală și prezența simptomelor - ECOG.
Stadiul 0 BCLC (CHC foarte precoce) este definit ca prezența unei singure formațiuni
tumorale mai mici de 2 cm în diametru fără invazie vasculară la pacienții fără comorbidități
(ECOG 0) și funcție hepatică păstrată (Child A). Datele recente au arătat o rată de
supraviețuire la 5 ani de 80-90% după rezecție și transplant hepatic și de 70% după ablație
locală.
Stadiul A BCLC (CHC precoce) se caracterizează prin o formațiune tumorală mai mare
de 2 cm sau 3 formațiuni cu diametru sub 3 cm, ECOG 0 și boală hepatică Child A sau B.
Rata de supraviețuire la 5 ani în cazul acestor pacienți este de 50-70% după rezecție,
transplant hepatic sau ablație locală.
Stadiul B BCLC (CHC intermediar) - CHC multinodular asimptomatic, fără pattern
invaziv. Pacienții în acest stadiu prezintă o medie de supraviețuire de 16 luni în absența trata-
270
mentului. Chemoembolizarea (TACE – transcatheter arterial chemoembolisation) crește
durata de supraviețuire la 19-20 de luni. O metaanaliză recentă a demonstrat faptul că ascita,
care contraindică TACE, este cel mai prost factor de prognostic în acest stadiu.
Stadiul C BCLC (CHC avansat) - pacienții simptomatici (tumoră simptomatică, ECOG

1-2), cu invazie macrovasculară (segmentară sau invazie portală) sau metastaze extrahepatice/
invazia ganglionilor limfatici) au un prognostic rezervat, cu o perioadă medie de supraviețuire
de aproximativ 6 luni. Până în 2006 nu exista nicio opțiune terapeutică pentru acești pacienți.
Acest lucru s-a schimbat o dată cu aprobarea Sorafenibului, un inhibitor de tirozin kinază,
care poate crește durata medie de supraviețuire la 14,7 luni la subiecții cu stadiu B și la 9,5
luni în cazul celor cu stadiu C.
Stadiul D BCLC (CHC end stage) se caracterizază prin prezența unui ECOG 3-4, ceea ce
reflectă o tumoră avansată, supraviețuire medie fiind de 3-4 luni. În acest caz, se recomandă
tratament suportiv.
Tratament
Alegerea strategiei terapeutice se realizează în funcție de clasificarea Barcelona.

Rezecția chirurgicală
Rezecția reprezintă prima linie terapeutică pentru pacienții cu formațiuni tumorale
solitare, cu funcție hepatică bună, definită prin o valoare normală a bilirubinei, fie cu un
gradient venos hepatic mai mic sau egal cu 10 mmHg, fie cu o valoare a trombocitelor mai
mare sau egală cu 100.000. Se recomandă rezecția anatomică cu 2 cm margini de țesut
netumoral. De asemenea, pacienții cu tumori multifocale ce îndeplinesc criteriile Milan (≤ 3
formațiuni ≤ 3cm) sau care prezintă hipertensiune portală la care transplantul hepatic nu este o
opțiune, necesită terapie loco-regională. Mortalitatea perioperatorie în cazul rezecției hepatice
la pacienții cirotici este de 2-3%. Terapiile neo-adjuvante sau adjuvante nu au dovedit
beneficii în cee ce privește îmbunătățirea rezultatelor terapeutice după rezecție sau ablație
locală.
Recidiva tumorală este cea mai importantă complicație a rezecției chirurgicale, iar
patternul recurenței influențează managementul ulterior și prognosticul. În cazul recidivei,
pacienul va fi reevaluat cu clasificarea Barcelona și retratat în funcție de aceasta.
Transplantul hepatic
Transplantul hepatic reprezintă prima linie de tratament la pacienții cu forme de CHC
multinodulare (≤ 3 noduli ≤ 3 cm) sau cu tumoră unică ≤ 5 cm și boală hepatica avansată, la
care rezecția chirurgicală nu poate fi luată în calcul. Se poate apela la terapie neo-adjuvantă
dacă timpul de așteptare depășește 6 luni.
Ablația locală
Ablația locală cu radiofrecvență sau injectarea percutană de etanol sunt considerate
opțiunile standard pentru pacienții cu CHC stadiu BCLC 0-A la care rezecția chirurgicală nu
poate fi efectuată. Alte metode de ablație precum crioablația sau ablația cu microunde sunt
încă studiate, nefiind la momentul actual utilizate în practica clinică.
271
Ablația cu radiofrecvență este recomandată la tumorile cu dimensiuni sub 5 cm datorită
unui control mai bun asupra bolii. Energia generată de radiofrecvență induce un efect de
necroză tumorală, formând un fel de “inel de siguranță” peritumoral care poate elimina
celulele tumorale nedetectabile. Ablația cu radiofrecvență necesită mai puține ședințe pentru
obținerea efectului antitumoral comparativ cu alte tehnici de ablație.
Figura 1: Stadializarea Barcelona Clinic Liver Cancer – EASL- EORTC Clinical Practice
Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma
Injectarea de etanol este utilizată în cazurile în care ablația cu radiofrecvență nu este
fezabilă. Această tehnică presupune injectarea percutană de etanol care induce necroză la
nivelul formațiunilor tumorale ca rezultat al deshidratării, denaturării proteinelor și ocluziei
chimice a vaselor sangvine de la nivelul formațiunii.
În cazul tumorilor mai mici de 2 cm, stadiu BCLC 0, cu ambele tehnici se poate obține un
răspuns bun pe termen lung.
Chemoambolizarea și terapiile transcateteriene

Chemoembolizarea este recomandată în cazul subiecților cu stadiu BCLC B, formațiuni
tumorale multiple, asimptomatice, fără invazie vasculară sau extensie extrahepatică. Nu este
recomandată subiecților cu boală hepatică decompensată, insuficiență hepatică severă, invazie
macroscopică sau metastaze. Această metodă presupune infuzia intraarterială a unui agent
citotoxic urmată de embolizarea la nivelul vaselor aferente tumorii, având drept rezultat ische-
mia și citotoxicitatea la nivelul celulelor tumorale.
272
Terapiile sistemice
Sorafenibul este tratamentul sistemic standard pentru CHC. Este indicat la pacienții cu
funcție hepatică păstrată (Child A) și cu CHC avansat (BCLC C) sau la cei la care tumora
avansează în ciuda terapiilor loco-regionale.
Chimioterapia sistemică, tamoxifenul, imunoterapia sau tratamentele naturiste nu sunt
recomandate la pacienții cu CHC. Nu există o a doua linie de tratament pentru subiecții cu
intoleranță sau care nu răspund la Sorafenib.
În situații specifice, radioterapia poate fi utilizată pentru ameliorarea durerii la pacienții
cu metastaze osoase.
Pacienții cu stadiu D BCLC trebuie să primească tratament paliativ și anume
managementul durerii, nutriție parenterală dacă este cazul și suport psihologic.
Screening și supraveghere
Pacienții cu risc crescut de dezvoltarea a CHC trebuie monitorizați periodic prin

programe de screening. Scopul acestora este reducerea mortalității prin CHC care se poate
obține prin diagnosticarea precoce. Pentru pacienții cu risc crescut pentru CHC ghidurile
actuale recomandă efectuarea unei ecografii abdominale la 6 luni. Dozarea alfa fetoproteinei
nu crește sensibilitatea monitorizării ecografice și poate crește rata rezultatelor fals pozitive,
deși actualmente nu mai este inclusă în programele de screening. Există alți markeri serici,
însă la momentul actual utilizarea acestora este limitată la studiile clinice.
Grupurile de pacienți cu risc crescut de dezvoltare a CHC si care trebuie supuse
programelor de screening sunt reprezentate de:
- subiecții cu ciroză
- subiecții cu hepatită cronica virală B cu boală hepatică activă sau cu istoric familial de
CHC
- subiecții cu hepatită cronica virală C și fibroză hepatică avansată F3.
Bibliografie
1. Shao YY, Lu LC, Cheng AL, Hsu CH. Increasing incidence of brain metastasis in
patients with advanced hepatocellular carcinoma in the era of antiangiogenic targeted
therapy. Oncologist 2011; 16:82.
2. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research
And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of
hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56:908.
3. Crippin JS. Biopsy of suspicious liver nodules: does it change management? Clin
Gastroenterol Hepatol 2006; 4:296.
4. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma.
Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the
Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35:421.
5. Silva MA, Hegab B, Hyde C, et al. Needle track seeding following biopsy of liver lesions
in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut
2008; 57:1592.
273
6. Sterling RK, Wright EC, Morgan TR, et al. Frequency of elevated hepatocellular
carcinoma (HCC) biomarkers in patients with advanced hepatitis C. Am J Gastroenterol
2012; 107:64.
7. Di Bisceglie AM, Sterling RK, Chung RT, et al. Serum alpha-fetoprotein levels in
patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial. J Hepatol 2005;
43:434.
11. Sleisenger and Fordtran’s. Gastroeintestinal and Liver Disease, 2015
5. CANCERUL DE PANCREAS
Ruxandra Opriţa, Gabriel Constantinescu
Definiție
Tumorile pancreatice pot fi epiteliale sau non –epiteliale (extrem de rare).

Tumorile epiteliale provin din cele 3 compartimente ale glandei:
1. Celulele acinare-deși reprezintă 80-90% din totalitatea parenchimului pancreatic,
incidența tumorilor a căror origine se află la acest nivel este redusă.
2. Celulele ductale- adenocarcinomul ductal reprezintă 90% din tumorile pancreatice -
motiv pentru care prin „cancer de pancreas” se întelege de obicei adenocarcinom.
3. Celulele endocrine
Cel mai frecvent, tumorile pancreasului sunt reprezentate de:
- Adenocarcinomul ductal (90%). Reprezintă a patra cauză de deces prin cancer.
- Tumorile endocrine (5%)- frecvent maligne
- Alte tumori exocrine maligne: carcinomul adenoscuamos, adenocarcinomul micro-
glandular, carcinomul mucinos, chistadenocarcinomul, carcinomul cu celule gigante.
Foarte rar, pot apărea tumori maligne non-epiteliale ale pancreasului. Cel mai frecvent
dintre acestea este limfomul pancreatic primar.
Aproximativ 75% din cancerele de pancreas apar la nivelul capului și istmului pancreatic,
15-20% la nivelul corpului și 5-10% la nivelul cozii.
În anul 2016 în SUA s-au diagnosticat 53.070 de pacienţi cu cancer de pancreas cu
41.780 de decese - cu mult peste cifrele cancerelor de stomac şi esofag luate la un loc.
Etiologie
 Tutunul (factor independent de risc; crește de cel puțin două ori riscul de a
dezvolta cancer de pancreas față de nefumători);
 Infecția cu Helicobacter Pylori;
 Consumul de alcool;
274
 Vârsta 60-80 ani;
 Sexul - bărbați:femei - 2:1;
 Rasa - mai frecvent la populaţia neagră;
 Pancreatita cronică - leziuni precursoare reprezentate de hiperplazia ductală
simplă, hiperplazia ductală papilară, hiperplazia mucinoasă atipică;
 Pancreatita ereditară;
 Diabetul zaharat;
 Alimentația - procent crescut al lipidelor în dietă, regim bogat în proteine și sărac
în fructe și vegetale (rol de protecție a pancreasului);
 Cancerigenii de mediu - industria chimică, petrochimică, cauciuc, metalurgie;
 Cancerul familial;
 Obezitatea.
Fiziopatologie
Modificările genetice:
1. Activarea oncogenei K-ras.
2. Anomaliile genei supresoare p53.
3. Proteina p16INK4 - modificările acestei gene se asociază cu oncogeneza melanomului și
sunt similare cu cele întâlnite în cancerul de pancreas.
4. Modificările genei APC (adenomatous polyposis coli) se asociază adesea cu
modificările genei K-ras și p53.
Rolul factorilor de creștere:

1. Supraexpresia receptorilor pentru EGF (epidermal growth factor) și a liganzilor pentru
acești receptori.
2. Supraexpresia receptorilor erbB2 ai oncoproteinei erbB2.
Faptul că adenocarcinomul ductal apare mai frecvent la nivelul capului pancreasului, se
poate explica prin:
- Refluxul în pancreas al unor carcinogene conținute în bilă.
- Concentrarea carcinogenelor în canalul pancreatic principal.
- Posibilitatea originii acestor tumori la nivelul coledocului sau canalului Santorini,
ținând cont că aproximativ 50% din cancerele de pancreas apar în partea superioară a
regiunii dorsale a capului pancreasului.
Din punct de vedere histologic, adenocarcinoamele pancreatice cuprind structuri ductale

cu grad de diferențiere variabil: bine,moderat și slab diferențiat.
O trăsătură caracteristică a adenocarcinomului pancreatic este reacția desmoplazică
importantă (capacitatea celulelor tumorale de a induce formarea de țesut conjunctiv în/și în
jurul formațiunii tumorale precum și la nivelul metastazelor).
Reacția desmoplazicăeste caracterizată prin creșterea țesutului conjunctiv interstițial, în
principal colagen tip I si fibronectină. Scăderea fracțiunii de colagen IV, constituentul
principal al membranelor bazale sugerează producerea unei degradări proteolitice, ce indică
fenotipul invaziv al cancerului pancreatic.
275
Tabloul clinic
Simptomele inițiale, precoce ale cancerului pancreatic sunt nespecifice și întârzie

diagnosticul cu aproximativ 6-12 luni.
Durerea este simptomul principal, prezent încă din stadiile precoce ale dezvoltării
tumorale. Durerea pancreatică poate avea două componente:
- Durere viscerală retroperitoneală, cu caracter cvasicontinuu, localizată difuz, excerbată
la poziția de decubit dorsal, uneori postprandial, trezește bolnavul din somn.
- Durere somatică, cu sediu bine localizat, de intensitate mare, adesea sub formă de
crize dureroase. Localizarea cefalică determină durere la nivelul epigastrului și hipocondrului
drept, cea corporeală determină durere în epigastru, localizarea corporeo-caudală în epigastru,
hipocondrul stâng și spațiul intercosto-vertebral stâng.
Icterul este caracteristic cancerului de cap de pancreas, prezent în aproximativ 85% din
cazuri. În cancerul de corp și coadă apare mai rar (15%). Este indolor, fiind precedat uneori
de decolorarea fecalelor și este însoțit de prurit. Apare secundar comprimării și invadării
canalului coledoc de către formațiunea tumorală.
Scăderea ponderală este de obicei impresionantă, cancerul pancreatic fiind considerat
„campionul cașexiei”. Se instalează rapid, este consecința dispariţiei apetitului, prezenţei
vărsăturilor și mai puțin a malabsorbției.
Anorexia este totală, frecvent selectivă pentru carne. Se poate însoți de greață, vărsături,
consecință a compresiunii și invadării duodenului sau stomacului.
Abdomenul este excavat sau poate fi prezentă o distensie la nivelul epigastrului sau hipo-
condrului stâng. Se poate palpa o masă tumorală, mai frecvent în cancerele de corp sau coadă.
Hepatomegalia poate apărea secundar colestazei sau metastazelor hepatice.
Splenomegalia apare secundar obstrucției venei splenice și se însoțește de apariția
hipertensiunii portale segmentare, cu dezvoltarea varicelor gastrice și secundar hemoragie
digestivă superioară.
Distensia veziculei biliare (semnul Curvoisier Terrier)- în obstrucțiile maligne ale
coledocului distal.
Ascita - semn sever al evoluției bolii, exprimând fie prezența metastazelor peritoneale,
fie o hipertensiune portală importantă.
Tromboflebita migratorie superficială sau tromboflebita profundă, fenomen
paraneoplazic produs de instalarea unei trombofilii sau a unei vasculite paraneoplazice.
Diabetul zaharat secundar cancerului pancreatic însoțește mai ales cancerul de coadă a
pancreasului și îmbracă aspectul unui diabet ușor.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul cancerului de pancreas parcurge mai multe etape și presupune: evidențierea

masei pancreatice, precizarea naturii ei, stadializarea și precizarea rezecabilitații tumorii.
276
1. Explorări biochimice și funcționale: nu conferă rezultate pozitive pentru diagnostic.
Modificările sunt nespecifice: sindrom inflamator, sindrom anemic, teste funcționale hepatice,
hiperamilazemie / hiperlipazemie.
2. Explorări imagistice:
 Ecografia abdominală - de primă intenție (metodă ieftină, operator
dependentă).
 Tomografia computerizată (CT) - este o investigaţie de elecție pentru
stabilirea diagnosticului.
 Rezonanța magnetică nucleară (RMN) - acceptată doar dacă CT –ul nu
poate fi utilizat; eficiență și acuratețe inferioare computerului tomograf pentru
diagnosticarea și stadializarea cancerului pancreatic.
 Ecoendoscopia - este complementară CT-ului; atunci când acesta nu
detectează leziuni sau dacă este suspicionată invazia vasculară și a ganglionilor
limfatici.
 Colangiopancreatografia endoscopica retrograda (ERCP) și stentare biliară
– doar dacă chirurgia este contraindicată.
 Tomografia cu emisie de pozitroni (PET-CT)- nu este recomandată pentru
stabilirea diagnosticului; utilizată ulterior pentru detectarea metastazelor de mici
dimensiuni.
 Radioimunolocalizarea tumorii.
3. Markeri tumorali: CEA; CA 19-9; CA 125; CA 242; Span-1; Du-Pan-2. Sunt foarte
populari şi din această cauză suprautilizaţi. Nu au indicaţie screening dar pot caracteriza
leziuni pancreatice focale suspecte sau pot da indicii despre recidiva postterapeutică a bolii.
4. Examenul morfologic: se realizează prin citologie sau biopsie aspirativă cu ac fin sub
ghidaj ecografic, ecoendoscopic sau CT.
5. Markeri genetici: mutația genei K-ras, mutațiile genelor p16, p53 sau DPC 4.
Modificările moleculare au rol important în clarificarea unui examen morfologic
neconcludent, în diagnosticarea cancerului pancreatic cu dimensiuni prea mici pentru
instalarea unei simptomatologii și aflat sub limita de detecție a mijloacelor imagistice.
Pancreatita cronică - Principala problemă de diagnostic diferențial este reprezentată de

pancreatita cronică, care poate avea un tablou clinic asemănător cu cancerul pancreatic și
complicații asemănătoare (icter obstructiv, tromboză/compresie venă portă, venă mezenterică
superioară, venă splenică, întârzierea evacuării gastrice). Atenție la un episod de pancreatită
acută la pacienții în vârstă de peste 50 ani fără o etiologie clară biliară / alcoolică.
Tumori în organele de vecinătate: ampulare și periampulare, duodenale, colangiocarci-
noame distale.
Metastaze pancreatice de la alte organe: rinichi, sân, melanom, plămân, stomac, colo-
rectal.
Limfom pancreatic – rar.
277
Tratament
Intervenție chirurgicală pentru tumori rezecabile:

 duodenopancreatectomie– operația Whipple (tratamentul de elecție pentru tumori
de cap de pancreas)
 pancreatectomie distală sau totală (pentru tumori de corp sau coadă); de obicei în
această procedură se realizează și splenectomie.
Postoperator este recomandată radioterapie și chimioterapie (Gemcitabină sau 5
fluorouracil).
Pentru tumori cu rezecabilitate borderline se recomandă chimioterapie preoperatorie
(Gemcitabină sau Folfirinox), radioterapie și ulterior intervenție chirurgicală.
În cazuri diagnosticate tardiv, se poate interveni prin ERCP în vederea montării unui stent
(ameliorarea icterului, pruritului).
Nivelul crescut de CA 19-9 postoperator poate sugera recădere tumorală, dar necesită
confirmare prin imagistică și biopsie.
Sinteza cursului
 Tumorile pancreasului – epiteliale (adenocarcinom) sau non-epiteliale;

 Patogenie: gene K-ras, p53, APC;
 Clinic: durere, icter, scădere ponderală;
 Diagnostic pozitiv: imagistica cea mai importantă - CT/ RMN/ ecoendoscopie;
markeri tumorali = ACE, CA 19.9;
 Diagnosticdiferențial: cu alte tumori ale organelor de vecinătate sau alte patologii
care pot da o simptomatologie asemănătoare;
 Tratament: chirurgie/radioterapie/chimioterapie. Paleativ – stenturi biliare/
duodenale;
 Prognostic - sumbru.
Bibliografie
1. G. Thomas Shires, Lalan S. Wilfong. Pancreatic Cancer, Cystic Pancreatic Neoplasms, and
Other Nonendocrine Pancreatic Tumors in Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and
Liver Disease- 2 Volume Set, 10th Edition. Saunders Elsevier. 2016. 1027- 44
2. Paul T. Fanta, Andrew M. Lowy. Adenocarcinoma of the pancreas in Yamada's Textbook
of Gastroenterology, 2 Volume Set, 6th Edition. Wiley Blackwell. 2016. 1761- 81
3. Paul Ghaneh, John P. Neoptolemos. Pancreatic exocrine tumors in Textbook of Clinical
Gastroenterology and Hepatology, 2nd Edition. Wiley Blackwell. 2012. 533-45
4. Julia McNabb- Baltar, Richard Swanson. Tumors of the pancreas in Current Diagnosis &
Treatment Gastroenterology, Hepatology, & Endoscopy, Third Edition (Lange Current).
McGraw- Hill Medical. 2016.
5. David Cunningham. Pancreatic cancer in Harrison's Gastroenterology and Hepatology,
2nd Edition. McGraw-Hill Medical. 2013.
278
Director: Prof. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Secretar Ştiinţific: Conf. Dr. Bogdan Voiculescu

Redactare: Autorii
Tehnoredactare: Ing. Graziella Grozavu, Ec. Iuliana-Raluca Gheorghe
Copertă: Ing. Graziella Grozavu
Format: A4
Bun de tipar: octombrie 2018
Apărut: octombrie 2018

© Copyright 2018
Toate drepturile aparţin Editurii Universitare
“Carol Davila”
Editura Universitară „Carol Davila”
B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, Bucureşti

Boli Digestive Manual Universitar 17.10.2018

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Boli Digestive Manual Universitar 17.10.2018

Titlu original:

Încărcat de

Drepturi de autor:

Coordonatori

Prof. Univ. Dr. CARMEN FIERBINȚEANU-BRATICEVICI

Editura Universitară Carol Davila

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

VASILE DANIEL BALABAN

SᾸNDICA NICOLETA BUCURICᾸ

RALUCA SIMONA COSTACHE

RADU BOGDAN MATEESCU

CARMEN MONICA PREDA

Prin acest Curs de boli digestive, răspundem necesității stringente de uniformizare a

Sperăm ca eforturile noastre să fie un sprijin real în pregătirea studenților (și nu

Prof. Dr. Carmen Fierbințeanu-Braticevici

I. Patologia esofagiană .......................................................................................................................11

1. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN (BRGE)

 Reflux gastro-esofagian = reîntoarcerea conţinutului gastric sau duodenal acid sau

În esenţă, BRGE este o afecţiune complexă cu componentă structurală la nivelul barierei

Tulburarea tonusului și motilităţii esofagului se produce prin următoarele mecanisme:

Tulburarea mecanicii barierei antireflux are următoarele cauze:

Cauzele scăderii presiunii SEI sunt următoarele:

Factorii de agresiune (potenţa fluidului de reflux)

Factorii de apărare (trei linii de apărare ale mucoasei esofagiene)

Diagnosticul în BRGE se bazează aproape exclusiv pe anamneză.

Tabelul I: Manifestări extradigestive ale BRGE

Tabelul II: Simptomele de „alarmă” în BRGE

Regurgitația acidă se defineşte ca progresie a acidului în gât sau cavitatea bucală,

Tabelul III: Complicaţiile BRGE

Locale Generale (=respiratorii)

Esofagul Barrett reprezintă metaplazia de tip intestinal a mucoasei esofagului inferior,

Adenocarcinomul de esofag inferior se dezvoltă la nivelul ariilor de metaplazie

5. Testul terapeutic în BRGE

6. Explorări paraclinice în BRGE

Examenul baritat eso-gastro-duodenal are o sensibilitate mai bună decât endoscopia

 Endoscopia digestivă superioară (cu sau fără endobiopsie) - EDS

Se consideră actualmente standardul de aur în diagnosticul BRGE.

Acest test investighează: peristaltica esofagului şi presiunea sfincterului esofagian inferior.

7. Urmărirea pacientului cu BRGE

8. Diagnosticul diferenţial în BRGE

Cuprinde diagnosticul diferenţial al durerii toracice, al disfagiei şi diagnosticul diferenţial

Tabelul IV: Diagnosticul diferenţial în BRGE

DUREREA TORACICĂ DISFAGIA

TUSE, DISFONIE ORL, RX PULMONAR

10. Tratamentul BRGE

10.1. Stilul de viaţă

La pacientul cu BRGE trebuie interzis fumatul, pentru că fumatul împiedică clearance-ul

10.2. Terapia posturală

10.3. Regimul alimentar

10.4. Tratamentul medical

- Inhibitorii de pompă de protoni (IPP)

Prokineticele contractă sfincterul esofagian inferior, ameliorează clearance-ul esofagian,

10.5. Tratamentul chirurgical

În cazuri foarte grave de BRGE, refractare la tratamentul medical, se poate interveni

Afecţiune caracterizată prin absenţa peristalticii musculaturii netede a esofagului şi lipsa

Simptomele pacienţilor cu acalazie: disfagie paradoxala inițial pentru lichide apoi și

Examenul baritat arată dilatarea esofagului intratoracică, alterarea peristalticii

Manometria esofagiană demonstrează aperistaltică şi relaxarea incompletă a sfincterului

Endoscopia digestivă superioară este necesară pentru excluderea neoplasmului

Nitraţii şi antagoniştii canalelor de calciu (nifedipin sub-lingual) se pot folosi la

Injectarea de toxină botulinică (80 unităţi în injecţii în 4 cadrane) se poate folosi la

Dilatarea pneumatică cu balon cu diametrul >30 mm produce răspuns la 33-98% din

Intervenţia chirurgicală (cardiomiotomia Heller) prin abord toracoscopic sau

Aceste afecţiuni se definesc pe criterii manometrice (vezi Tabelul I)

Tabelul I: Alte afecţiuni motorii spastice ale esofagului

Afecţiune Criterii manometrice Simptome Tratament

Esofagul Contracţii de amplitudine Durere toracică retro- Dilataţie endoscopică

Afecţiunea Semne insuficiente pentru alte