BOALA MIXTĂ DE ȚESUT CONJUNCTIV

PROF. DR. ELENA REZUȘ

Introducere
 Boala mixtă de țesut conjunctiv (BMȚC) a fost
descrisă în 1971 de Sharp și colab. ca fiind o
afecțiune caracterizată prin asocierea unor Ac anti
manifestări clinice ce aparțin mai multor U1-RNP
colagenoze: sclerodermie sistemică, lupus
eritematos sistemic, polimiozită și artrită
reumatoidă, în prezența anticorpilor specifici Sclerodermie
anti ribonucleoproteine nucleare - U1-RNP în
titru crecut.
Lupus
eritematos BMȚC Polimiozită
sitemic

Artrita
reumatoidă
Epidemiologie
▪ Incidența mult mai scăzută decât a LES
▪ Prevalența este necunoscută
▪ Vârsta medie de diagnostic este 37 ani, dar poate
debuta la orice vârstă
▪ Femei/Bărbați= 15/1
Etiopatogenie
 Etiologia BMTC nu este cunoscută
Clorura de vinil

 Exista o serie de factori care au rol declanșator:

Factori de mediu
- expunerea la clorura de vinil și siliciu
- factori infecțioși: fenomene de mimetism molecular (asemănare
între secvența peptidelor spliceosom și anumite peptide virale ) +
efect direct al genelor de reglare retrovirale
- procainamida este singurul agent terapeutic cu potențial inductor
al BMȚC (determina o creștere tranzitorie a Ac anti U1-RNP)
- hormonii sexuali feminini (sugerat și de incidența mare a bolii la
femei)
Etiopatogenie
Factori genetici

- contribuția genetică este complexă

- asocierea strânsă între apariția anticorpilor anti-(U1)snRNP 70 kD și
prezența HLA-DR4 si HLA-DR2 a fost demonstrată la 85% dintre
pacienții cu colagenoză mixtă
- artrita erozivă în cadrul BMȚC se asociază cu fenotipul HLA-DR4
comun cu AR
- studii de analiză genomică sugereaza asocierea producției Ac
anti-RNP cu gene situate pe brațul lung al cromozomului 3(3q25-26) și
de pe brațul scurt(3p23-24)
 Etiopatogenie
 Un rol important îl deține răspunsul imun față de
constituienții nucleului celular, ribonucleoproteina
U1 (U1-RNP), care se traduce prin prezența
anticorpilor antinucleari cu aspect pătat la
imunofluorescență și anticorpii anti-(U1)snRNP.

 U1-RNP este format dintr-o asociere de acizi

nucleici (ARN) și 3 polipeptide (A, C și polipeptidul
de 70kDa - caracteristic pentru BMȚC) și sunt
implicate în maturarea ARN pre-mesager în nucleul
celulei (splicing)  spliceosom.
Etiopatogenie
 Există mai multe tipuri de RNP:
- snRNP (small nuclear
ribonucleoproteins), care țin de (U1)snRNP
și proteinele sistemului Sm

- hnRNP (heterogen nuclear RNP)

 În colagenoza mixtă, caracteristicile

serologice sunt în raport cu răspunsul imun
împotriva spliceosom (distinct față de alte
colagenoze)
Etiopatogenie
 Ac anti U1-RNP au 2 mecanisme de acțiune:
♦ abilitatea de a se lega de celulele endoteliale determinând
injurie endotelială directă, manifestările clinice principale fiind
Sdr.Raynaud, puffy hands, sclerodactilia, HTP, posibil boala
interstițială pulmonară și disfuncția esofagiană
♦ formarea de complexe imune cu activarea complementului
care este responsabilă de artritele non-erozive, miozita și posibil
afectarea pulmonară
Patogenie

Model de activare al răspunsului imun indus de antigenul RNP

Tablou clinic
 Nu sunt trăsături clinice distinctive

 Rareori tabloul clinic este complet la debutul bolii,

elementele clinice fiind exprimate de-a lungul anilor de
evoluție a bolii

 Combinație de simptome și semne ale mai multor boli :

LES, sclerodermie, miozită și artrită reumatoidă.

 Debut – insidios, nespecific

- astenie fizică, mialgii, artralgii, fenomen
Raynaud, tulburări ale motilității esofagiene, febră
- edem al mâinilor, semne de colon iritabil,
insomnie, limfadenopatii
Tablou clinic
 Afectarea cutaneomucoasă
- apare la majoritatea bolnavilor
- Fenomenul Raynaud :♦ manifestare inițială aproape constantă(93% din
pacienți) care poate să conducă la ischemie severă, chiar cu necroză
digitală
♦ poate precede cu câțiva ani debutul bolii
- Tumefacția mâinilor (mâna edemațiată, pufoasă, dureroasă) și aspectul de
“cârnat” al degetelor – pot fi întâlnite și în sclerodermie(stadiul edematos)
Fenomen Raynaud
Edem al mâinii și degete „în cârnat”
Tablou clinic
Alte manifestări:
- manifestările lupice: rash malar, fotosensibilitate, plăci
discoide, alopecie, ulcerații orogenitale
- Sclerodactilia si calcinoza cutanată
- rash violaceu heliotrop, asemănător aceluia din DM
- Sindromul Sicca (xerostomie, xeroftalmie) asociat sdr.
Sjögren primar sau secundar
- ulcerații cutanate (vasculita)
- telangiectazii periunghiale si faciale
- noduli subcutanați, livedo reticularis, perforația
septului nazal
Livedo reticularis Telangiectazii periunghiale Rash heliotrop
Tablou clinic
 Afectarea articulară
- Afectarea articulară este mai frecventă și mai severă decât în LES
- Artralgiile si artritele sunt prezente precoce (60%)
- implicare mai frecvent a artic. mici – MCF, IFP
- artrite uneori severe, erozive, deformante și distructive
- 50-70% din pacienți prezintă FR pozitiv, cu întrunirea chiar a criteriilor ACR
(!!! necesită diferențierea de Artrita reumatoidă)
- deformările Jaccoud, nodulii subcutanați în regiunile peritendinoase ale
antebrațului și mâinilor, sunt descriși ca o calcinoză juxtaarticulară
Radiologic: - modificări de tip artropatie neerozivă Jaccoud, lipsesc
eroziunile severe distructive
- eroziuni marginale mici, bine delimitate(caracteristic BMȚCcu
afectare articulară severă)
Tablou clinic
 Afectarea musculară
- Miozita- este prezentă la >75% din pacienți
- identică clinic și histologic cu polimiozita
- are debut frecvent acut ± febră, cu răspuns bun la CS în doze mari pentru
perioade scurte de timp
- Mialgia- un simptom frecvent întâlnit
- de obicei fără anomalii EMG sau creșteri ale enzimelor musculare
Tablou clinic
 Afectarea pulmonară
- frecventă, afectând 75% din pacienți
- asimptomatică mult timp
- dispnee, dureri pleuritice, tuse uscată, senzație de constricție sau modificări
la auscultație

► Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) :

cauza cea mai frecventă a decesului
 întâlnită la 23% din cazuri
 mecanism de producere: proliferarea intimei si hipertrofia mediei
vaselor mici și medii
factori de risc: Ac antifosfolipidici, anti-(U1)-RNP, anti-endoteliali
Tablou clinic
 Afectarea pulmonară
HTAP este sugerată de: dispnee expiratorie

pulsații sistolice parasternal stâng

accentuarea zgomotului 2 în focarul arterei pulmonare

dilatarea arterei pulmonare pe radiografia toracică

hipertrofie ventriculară dreaptă pe ECG

mărirea ventriculului drept ecocardiografic

creșterea presiunii în artera pulmonară

Tablou clinic
 Afectarea pulmonară
► Afectarea pulmonară interstitială
- poate interesa > 50% din pacienți
- afecțiune cu evoluție severă, uneori fibrozantă
- diminuare a capacitații de difuziune alveolo-capilare a monoxidului de
carbon(DLCO)
Radiologic: infiltrate reticulare bazale bilateral
Tablou clinic
► Alte manifestări pulmonare:
▪ pleurezie sau îngrosare pleurală
▪ trombembolismul
▪ alveolita hemoragică Lichid pleural- cantitate medie
▪ disfuncție respiratorie restrictivă
▪ pneumonie de aspirație(secundară RGE)
▪ infecții pulmonare
▪ vasculită pulmonară

Lichid pleural- cantitate mică

 Tablou clinic
 Afectarea cardiovasculară
- Pericardita - manifestarea cea mai frecventă (20-30%)
- Miocardita- cel mai frecvent secundară hipertensiunii arteriale
pulmonare
- asimptomatică în stadiile inițiale sau manifestată
prin aritmii și insuficiență cardiacă
- anomalii electrocardiografice (hipertrofia ventriculară și a
atriului drept cu blocuri de conducere intraventriculară și AV)
- La 26% dintre pacienți, s-a descris îngrosarea foiței anterioare a
valvei mitrale, care seamănă cu endocardita Liebman-Sacks și
prolapsul mitral
- Vascular - proliferarea intimei si hipertrofia mediei vaselor de
calibru mic și mediu
- Vasculopatie (50%) a vaselor tegumentare, afectarea aortei,
coronarelor, arterelor renale și suprarenale.
 Tablou clinic
 Afectarea renală
- apare la 25% dintre pacienți
Glomerulonefrită membranoasă
- glomerulonefrita membranoasă asimptomatică sau
exprimată prin sindrom nefrotic
- Afectarea vasculara renală
 determinată de proliferare intimală
 se poate complica uneori cu HTA malignă
și cu IRA (asemanatoare cu criza renală acută din
sclerodermie) Sindrom nefrotic
 Tablou clinic
 Afectarea gastro-intestinală
- Perturbarea motilității esofagiene ( >85%): diminuarea
peristaltismului din 2/3 distale a esofagului și se însoțește
de reducerea presiunii sfincterului, determină uneori
pirozis, regurgitații, disfagie sau dispepsie
- Tulburări ale motilității intestinale, serozite, vasculita
mezenterică (conduce la perforații colice), pancreatita,
sindrom de malabsorbție, pseudodiverticuli, colici și
aerocolie
- Hepatita, asemanatoare hepatitei autoimune, tabloul de
ciroză biliară primitivă și asocierea cu sindromul Budd-
Chiari.
Tablou clinic
 Afectarea gastro-intestinală
Cu o frecvență mai scăzută:
● hemoperitoneu,
● hemobilie
● sângerări duodenale
● megacolon Megacolon
● ascita
● enteropatie cu pierdere de proteine
● hipertensiune portală
● pneumatoză intestinală

Pneumatoză intestinală
Tablou clinic
 Afectarea neurologică
- apare la 25% din pacienți
- Neuropatie trigeminală – cel mai frecvent
- Cefaleea de origine vasculară, uneori datorată unei
meningite aseptice( în contextul administrării de AINS)
- Hipoacuzia neurosenzorială( la ~50% dintre pacienți)
Rar pot apărea: hemoragia cerebrală, mielita
transversă, sindrom de coada de cal, vasculita
retiniană, encefalopatia multifocală progresivă,
neuropatie demielinizantă
Manifestări clinice BMȚC versus LES, SSc, PM, PR
Parametri LES SSc PM PR BMȚC
Clinic
Fenomen + +++ + + +++
Raynaud
Hipomotilitate + +++ + - ++
esofagiană
Boală + ++ + + ++
pulmonară
Miozită + + +++ + ++
Poliartrită ++ + + +++ +++
Limfadenopatie + + + ++ +
Glomerulonefrită ++ ++ + + +
Scleroză difuză + +++ + - +
+++foarte frecvent ++moderat +rar -absent
frecvent
Explorari paraclinice
 Sindromul inflamator: valori crescute ale VSH(sunt
corelate cu activitatea bolii)
 Afectarea hematologică
- Anemia cronică inflamatorie- 75% dintre cazuri,
uneori secundară hemolizei cu testul Coombs
pozitiv.
- Leucopenia/limfopenia - 75% dintre cazuri și se
corelează cu gradul de severitate al bolii
- Trombocitopenia si purpura trombotică sunt mai
rar descrise
Explorari paraclinice
►Anomalii imunologice
▪ Hipergamaglobulinemia corelată cu
limfadenopatiile sunt semnalate la 25% din
pacienți
▪ Complementul seric scazut la 25%
▪ Alți Ac prezenți : FR(50-70%), Ac anti Ro(33%), Ac
anti La(4%), Ac anti-celule endoteliale (asociați cu
HTP, miocardita, avorturi spontane), Ac anti-
cardiolipinici independenți de beta-2GP 1, Ac
antifibrilină
Anomalii imunologice

Parametri Frecvența
Ac anti U1-RNP 100%
Ac antinucleari totali(ANA) ~100%
Factor reumatoid 50-70%
Hipergamaglobulinemie(mai ale IgG) 25%
Hipocomplementemie 25%
Ac anti-Ro 33%
Ac anti-La 4%
Ac anti fosfolipide 15%
Test VDRL fals pozitiv 10%
 Criteriu serologic

Explorări paraclinice obligatoriu de

diagnostic

 Anomalii imunologice De regula preced

manifestările clinice

Caracteristici
Se corelează cu
activitatea bolii

Pot dispărea pe parcursul

Ac anti U1-RNP evoluției, în perioadele de

remisiune ale bolii, mai ales la cei
tratați cu imunosupresoare

Pot apărea în titruri mici Scăderea afectării

și în LES, SSc, PM renale

Scăderea afectării
Clinic sunt asociați cu: neuropsihice

Aspect pătat în
HTAP și fenomen
imunofluorescența
Raynaud
indirectă
Ac anti U1-RNP- aspect pătat grosier în imunofluorescența indirectă
Explorari paraclinice
Rx trace

CT de
Ecocardi
înaltă
ografie
rezoluție

TESTE
SPECIFICE
(imagistice,
funcționale) Teste
ECG funcționale
respiratorii

Examen
radioscopic
Manometrie eso-gastro-
duodenal
cu bariu
Diagnostic
 Diagnostic pozitiv
Criteriile de diagnostic Alarcon-Segovia
1. Serologice: titrul crescut al anticorpilor anti-RNP >1/1600
2. Clinice
 Edemul măinilor
 Sinovite
 Miozita (histologic sau biologic)
 Fenomene Raynaud
 Acroscleroza cu sau fără afectarea sclerodermică proximală
Diagnostic probabil : criteriul serologic + cel puțin 3 criterii clinice (incluzând fie miozita, fie
sinovita)
!! Excepție triada tumefacția măinilor-acroscleroza-fenomen Raynaud, care necesită un
criteriu suplimentar pentru a permite diferențierea de sclerodermie
Diagnostic diferential
Sdr Overlap (ex PR+LES, PR + DM)
Boala nediferențiată de țesut conjunctiv
LES
Sclerodermie
Artrită reumatoidă
Miopatii inflamatorii
Vasculită
Manifestări biologice în BMȚC versus LES, SSc, PM, PR

Parametri LES SSc PM PR BMȚC

Hipergamaglobulinemie ++ + + + +++

Ac anti- U1-RNP + + + - +++

Ac anti -ADNdc +++ ++ + + +

Ac anti-Sm ++ - + - +

Hipocomplementemie +++ + + +

Leucopenie ++ + + + +
+++ foarte frecvent ++ moderat + rar - absent
frecvent
Tratamentul

În funcție de manifestările clinice – terapii folosite ca în celelalte colagenoze

► Manifestărilor articulare:
- forme ușoare-> AINS. Atentie la Ibuprofen(risc de meningita aseptică)!!
- forme non-resposive-> doze mici CS +/- antimalaric de
sinteză(Hidroxiclorochina 200-400mg/zi) )
- forme severe/artrită erozivă-> remisive sintetice(MTX, LEF)
► Manifestărilor miozitice-> corticoterapie(0,5-1mg/Kg/zi PDN sau echivalent)+/-
imunosupresoare(MTX, AZA)
- în cazurile severe, refractare-> imunoglobuline iv.
Tratamentul
► Manifestărilor cutanate-> hidroxiclorochină +/-CS topici,
evitarea expunerii la radiații UV+ creme cu SFP
► Manifestărilor vasculare
- Fenomen Raynaud-> măsuri generale(purtarea de mănuși în
anotimpul rece, evitarea factorilor declanșatori sau agravanți-
fumat, expunere la frig), blocanți de Ca(nifedipina,
amlodipina), vasodilatatoare periferice(pentoxifilina) în formele
moderate și prostaglandine(ex.iloprost) în formele severe, cu
ulcerații digitale/ ischemie critică digitală
- Profilaxia de noi ulcerații digitale-> antagoniștii rec. de
endotelină(bosentan)
Tratamentul
► Afectării cardiace
- Pericardita-> AINS+/- CS
- Miocardita-> CS în doze mari(1mg/Kg/zi)
► Afectării gastro-intestinale-> inhibitori de pompă de
protoni(omeprazol, pantoprazol),
prokinetice(metoclopramid)+ măsuri non-
farmacologice(mese mici și frecvente, evitarea
clinostatismului postprandial, evitarea alimentelor ce pot
provoca reflux gastroesofagian).
 Tratamentul
 Afectării pulmonare
- afectare pleurală-> AINS sau corticoterpie(în cazuri
severe)
- alveolită fibrozantă->Ciclofosfamidă(1-2mg/Kgc/zi p.o.
sau 500mg-1g în pulsuri i.v./lună până la doza totală de 3-
6g)- cu monitorizarea HLG(nr.leucocite) la 7-14 zile și
urmărirea posibilelor efecte adverse(cistita hemoragică,
infecțiile, neoplazia)
-> Azatioprina(2mg/Kg/zi)-
recomandat pentru menținerea remisiunii
- hipertensiunea pulmonară-> tratament vasodilatator:
prostaciclină, bosentan, IECA sau inhibitori de canale de Ca,
anticoagulant, transplant
Tratamentul
► Afectării renale- glomerulonefrita
membranoasă(rar)
- forme ușoare-> IECA
- forme medii-> corticoterapie + CFS
► Manifestărilor neurologice- nevralgie de
trigemen-> corticoterapie(7-10 zile)+
analgezice+ anticonvulsivante
► Manifestărilor hematologice-
trombocitopenia severă(foarte rar)->
corticoterapie
 Evoluție, complicații, prognostic
 Spre deosebire de descrierea initială făcută
de Sharp, colagenoza nu este o afecțiune
benignă, afectează cel mai frecvent
organele vitale ca plămânul, inima, SNC
și/sau rinichii

 Prognosticul este în general mai bun

comparativ cu LES, SSc sau PM, dar este
influențat în primul rând de apariția HTAP,
corelată cu prezența fenomenelor Raynaud
severe

 Prognosticul este influențat de complicațiile

neurologice (afectarea SNC), renale
(glomerulonefrită) și pulmonare (HTAP),
articulare (artrite destructive)
Alte manifestări severe

Sindrom nefrotic sau criză renală de tip sclerodermic

Accident vascular cerebral

Afectare miocardică(cord pulmonar cronic, miocardită)

Fenomene tromboembolice legate de Ac anti-cardiolipinici

Arterită mezenterică cu perforație colică/ hepatită autoimună

Purpură trombocitopenică

Infecții legate de imunosupresia terapeutică

Evoluție, complicații, prognostic
Principalele cauze de mortalitate în BMȚC:
HTP progresivă
Miocardita
HTA renovasculară
Hemoragia cerebrală
Infecțiile
Monitorizarea BMȚC

 Persoanele care au boală mixtă a țesutului conjunctiv prezintă un risc

crescut de ateroscleroză și trebuie tratate pentru simptomele specifice și
complicațiile aterosclerozei pe măsură ce apar.
 Pacienții care iau corticosteroizi prezintă riscul de fracturi legate
de osteoporoză . Pentru a preveni osteoporoza, se administrează
medicamente utilizate pentru tratarea osteoporozei, cum ar
fi bisfosfonații(ex. acid alendronic, acid ibandronic) și suplimentele de
vitamina D și calciu
 Persoanelor care primesc imunosupresoare li se administrează și
medicamente pentru a preveni infecțiile, cum ar fi ciuperca Pneumocystis
jirovecii
 Pentru hipertensiunea pulmonară- teste ale funcției pulmonare și/sau
ecocardiografie, la fiecare 1-2 ani în funcție de simptome
Mesaje de reținut
 Orice pacient care nu îndeplinește în totalitate
criteriile de diagnostic pentru AR, LES,
sclerodermie sau PM poate avea BMȚC
 Particular pentru această boală este prezența
tumefacțiilor mâinilor, a artritei erozive cu FR
pozitiv, a HTAP și a fenomenului Raynaud
 Ac anti U1-RNP sunt extrem de specifici
 Prognosticul bolii este mai bun decât la bolile
de la care împrumuta manifestări clinice, dar
este sever în cazul prezenței HTAP
 Boala nu are un tratament specific, decât cel
similar patologiei pe care o împrumută.
Bibliografie
 1. Elena RezuȘ. Reumatologie. Editura „Gr.T. Popa”, U.M.F. Iași, 2014, 184-191
 2. Laura GroȘeanu. Mecanisme imune în boala mixtă de țesut conjunctiv și sindroame
overlap. In Andra-Rodica Bălănescu Mecanisme imune în reumatologie București:
Editura medicală, 2019, 291-299
 3. Ioan Ancuța. Boala mixtă de țesut conjunctiv. În Ruxandra Ionescu Reumatologie
Curs universitar București: Editura Universitară”Carol Davila”, 2017, 254-262
 4. Mihai Abobului Boala mixta de tesut conjunctiv . In Ruxandra Ionescu Esentialul in
Reumatologie Bucuresti: Editura Amaltea, 2007, 418-429.
 5. Marta Mosca, Rosaria Talarico and Stefano Bombardieri. Mixed Connective Tissue
Disease. In Yehuda Shoenfeld, Ricard Cervera, M. Eric Gershwin editors. Diagnostic
Criteria in Autoimmune Diseases USA: Humana Press, 2008, 43-46.
 6. Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E. Weinblatt, Michael H.
Weisman. Rheumatology, fourth edition, Philadelphia, Elsevier, 2008.
Vă mulțumesc!