Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
patologia aterosclerotica
Obiectiv: Scopul acestui articol a fost acela de a realiza o evaluare sistematica a raportului
stiintific actual pentru bacteria parodontola in calitate de contribuitor la ateroscleroza.
Metode: Literatura de specialitate epidemiologica, studiile clinice si experiementale asupra
bacteriei parodontale si ateroscleroza au fost revizuite. Datele colectate au fost clasificate in 7
dovezi ai bacteriei parodontale : 1) Difuzeaza din cavitatea orală şi ajung la ţesuturile vasculare
sistemice; 2) pot fi gasite in tesuturile afectate; 3) traiesc in locul deja afectat ; 4) invadeaza
tipurile de celule in vitro; 5) induc ateroscleroza la anumite animale bolnave; 6) bacterii
parodontale mutante, non invasive determina patologia in vitro si in vivo; 7) bolile parodontale
izolează ateroamele umane ce pot provoca boli la animale de infectate.
Rezultate: S-au gasit dovezi substantiale pt dovezile de la 1 la 6. Cu toate acestea, dovada 7 nu a
fost inca finalizata.
Concluzii : În ciuda lipsei de dovezi ca bacteriile parodontale obținute de la ateroame umane pot
provoca ateroscleroză la modelele de animale infectate, obtinerea probelor de la 1 până la 6 ofera
un suport ca agentii patogeni parodontali pot contribui la ateroscleroza
Introducere:
Incidenta aterosclerozei (CA) nu poate fi explicata integral de către factorii de risc clasice. Prin
urmare,importanta infecţiilor ca o potenţială cauză a aterosclerozei a câştigat favorite(castigate),
si este susţinută de o multitudine de dovezi epidemiologice dovedind aceasta notiune. Agenti
infectiosi, inclusiv bacteria(boala) parodontala, au fost implicati in etiologia a diverse stari
vasculare prin mecanisme multiple, inclusiv invazia microbiana directa a celulelor endoteliale.
Aceasta recenzie se va concentra pe dovezile si semnificatia de celula gazda a agentilor patogeni,
in patogenia aterosclerozei, precum si diferitele linii de proba in sprijinirea si rolul bolii
parodontale in bolile cardiovasculare.
Privire de ansamblu asupra patologiei bolilor cardiovasculare
Celulele endoteliale joaca un rol predominant în menținerea funcției cardiovasculare optime prin
producerea de factori paracrine care modulează vasodilatație, inflamație, tromboză și proliferarea
celulară în vasele sanguine. Perturbările funcției endoteliale este unul dintre cei mai vechi
indicatori de boli cardiovasculare, ce pot fi initiate de un numar de factori, inclusiv infectiile.
Infectiile parodontale cronice pot induce indirect activarea sau disfunctia endoteliului printr-o
stare de inflamatie sistemica dupa cum reiese din faza acuta a proteinelor plasmatice crescute,
interleukina-6 (IL-6) și a fibrinogenului. In mod similar, eliberarea de produse bacteriene în
circulație, cum ar fi vezicule cu membrană exterioară din Porphyromonas gingivalis, sau
componente bacteriene solubile liberi de la Aggregatibacter Actinobacillus pot induce răspunsuri
pro-aterogene in celulele endoteliale. Mai mult decat atat, bacteriile orale pot induce, de
asemenea, disfuncții endoteliale, prin invazia acestor celule.
Ca urmare a prejudiciului, celulele endoteliale inițiază o serie de semnale pro-inflamatorii, cum
ar fi eliberarea de chimio-kine, expresia crescută a moleculelor de adeziune celulară care
promovează atașamentul și transmigrarea leucocitelor în intima vasculara, activarea celulelor
musculare netede și moartea celulelor endoteliale programate. Endoteliul deteriorat declanșează
de asemenea, agregarea trombocitelor și inițiază formarea trombusului la locul de origine, ceea
ce poate duce la ocluzia vaselor. Leucocitele activate care au migrat în spațiul subendotelial
continua ciclul inflamator prin producerea de citokine pro-inflamatorii suplimentare, specii
reactive de oxigen (ROS) și eliberarea de proteinaze tisulare care degradeaza matricea
extracelulară înconjurătoare. Deși monocitele reprezintă o leucocita predominantă în cadrul
placii vasculare, limfocitele, neutrofilele, celulele mastocite și celulele dendritice au fost
detectate în cadrul leziunilor vasculare. Celulele musculare netede prezente în intima și in stratul
mediu al vasului contribuie la patologia vasculară secretand matrici metaloproteinaze și
proliferarea supusa. In mod semnificativ, bacteriile parodontale pot afecta toate aceste procese,
fie in mod direct inter-acționează cu / invadează celulele endoteliale, celulele musculare netede,
leucocitele și trombocitele, sau indirect, prin stimularea eliberării de factori paracrini care
modulează funcția acestor celule.
Invazia bacteriala a celulelor gazda
Invazia celulei gazdă prin bacterii patogene reprezinta o strategie sofisticata pentru a contracara
apararea organismului uman. Țesuturile sau invazia celulară este o proprietate cheie virulenta
pentru multe specii de bacterii. Acesta oferă o "nișă privilegiată" cu accesul la gazduirea
proteinei, fierului și alte substraturi nutritive, un adăpost de anumite răspunsuri imune, precum și
un mecanism de persistenta in tesutul infectat. Un stil de viață intracelular oferă, de asemenea
bacteriei o oportunitate de a evita uciderea de către terapia anti microbiană, așa cum s-a observat
in cazul infectiei cu Chlamydophila pneumoniae. Anumite bacterii au evoluat pentru a invada
celulele fagocitare non-profesionale. Invazia bacteriena de succes, definita ca supraviețuire în
interiorul celulei gazdă, poate fi considerata a avea loc în cinci etape: (1) de fixare, (2) de
intrare / internalizare, (3) trafic, (4) persistență și (5) de ieșire. Internalizarea bacterie, de
asemenea, duce la reacții de raspuns al celulei. Astfel, în timpul traficului, o bacterie de succes se
localizează uneori, prin modificarea compartimentelor celulare sau vezicule și uzurpă funcțiile
celulei gazdă pentru a contracara răspunsul antimicrobian celular. bacteriile internalizate pot
ramane intr-o stare latenta și / sau se multiplica, rezultând în infecția persistentă. În cele din
urmă, bacteriile intracelulare ies, fie prin celula gazdă, fie printr-un control unui proces al celulei
gazdă, sau prin ambele. Conceptul pe care bacteriile orale pot invada celulele gazda a fost
controversat atunci când Meyer a furnizat dovezi conform cărora A. actinomy-cetemcomitans a
invadat celulele de carcinom KB. Dupa acest prim raport, au fost publicate mai multe studii de
raportare diferite aspecte ale invaziei celulare de către bacterii parodontale
Gingivita , ca un organism model de ateroscleroza
Deși P. gingivalis nu este singura bacterie periodontopatogenica implicata in bolile
cardiovasculare, interacțiunile sale cu celule ale sistemului cardiovascular au fost studiate
extensiv și oferă astfel un model de interacțiuni între o specie periodontopatogenica și celule
cardiovasculare. Invazia celulei gazdă începe cu adeziunea mediată printr-o varietate de adeziune
de suprafață celulară. Din moment ce atașamentul față de celula țintă trebuie să fie anterioară
intrării, adeziunea P. gingivalis a fost studiata extensiv. Atașamentul său față de invazia celulelor
gazdă este mediată de multiple adezine, cum ar fi cea mai mare fimbrie (FIMA) pentru celulele
endoteliale și macrofagele. În macrofage, internalizarea FIMA e mediată de P. gingivalis ce
implică semnalizarea receptorilor Toll-like 2 (TLR2) la b 2integrin receptorul complex. Unele
clone genotipice Fima, cum ar fi de tip II se găsesc cel mai frecvent în țesuturile vasculare
urmate de tipurile I și IV. În plus față de fimbrii, alte adezine gingivalis P. include gingipains și
hemagglutinins. Kozarov a raportat o asociere între un număr mai mare de domenii repetate în
hemaglutinină A (haga) și potențialul invaziv al P. gingivalis. Tulpini invazive de P. gingivalis,
cum ar fi 381, 33277 și W83 conțin trei sau mai multe haga ce se repetă în timp ce tulpina non-
invaziva AJW4 are doar două repetiții. În plus față de adezine, alte bacterii din microbiome orale
pot fi semnificative, deoarece, Fusobacterium nucleatum facilitează invazia celulelor endoteliale
de către P. gingivalis. Realizator de tip celulă, tulpina bacteriană și încărcătura microbiană
influențează direct traficul P. gingivalis. Invazia celulelor endoteliale este un proces activ inițiat
de o bacterie care necesită polimerizarea actinei și o celulă activă metabolic. Cu toate acestea,
numai anumite tulpini de P. gingivalis, cum ar fi 381 și W83, uzurpă calea autofagie în timpul
invaziei celulelor endoteliale . Invazia pe calea autofagiei se observă la o multiplicitate scăzută a
infecției (100MOI), care este mai consistentă cu numere de bacterii care pot satisface celulele
endoteliale din cauza evenimentelor bacteremice. La o valoare MOI mai mare de 1000,
majoritatea organismelor gingivalis P. călătoresc prin endozomi în loc de autophagosomes, ceea
ce sugerează că doza bacteriană joacă un rol în traficul de P. gingivalis. In celulele epiteliale, P.
gingivalis iese prin calea endocitica reciclata. Rămâne necunoscut dacă ieșirea P. gingivalis din
celulele cardiovasculare este prin aceeași cale. Indiferent de caile folosite de P.gingivalis, aceste
strategii sunt susceptibile de a fi critice pentru diseminarea microbiană și evaziune a
mecanismelor celulei gazdă și a modificărilor patologice în cadrul sistemului cardiovascular.
După cum s-a menționat mai devreme, infecția cu gingivalis P. induce migrația monocitelor și
îmbunătățește în mod semnificativ producția de citokine pro-inflamatorii. P. gingivalis induce, de
asemenea, efecte pro-coagulante în celulele endoteliale aortice umane si provoaca apoptoza si
cresterea de celule mononucleare. Adeziunea la celulele endoteliale are loc in vitro între tipuri
de celule vasculare primare, ceea ce sugerează că P. gingivalis poate traversa de la o celulă la
alta, in vivo, cum ar fi de la celulele endoteliale pentru a netezi celulele musculare ca procesul
aterosclerotic sa progreseze. Critice pentru transmisia infectioasa, P. gingivalis de supraviețuire
în functie de tipurile de celule umane vasculare, precum si gingivalis P. necultivate ar putea fi
reactivate după internalizarea lor de către fagocite.
Alti agenti parodontali patogeni in ateroscleroza
Deși invazia endoteliului și a altor celule vasculare de P. gingivalis cu siguranță, pot explica o
mare parte din patologia aterosclerotică, există date care indică că ateroscleroza este o infectie cu
mai multe specii. Dovezi pentru detectarea mai multor specii parodontale în ateroame
individuale au început cu primele rapoarte ale detectarii de genomuri bacteriene orale din cadrul
ateroamelor. Faptul că mai multe specii de bacterii orale sunt asociate cu ateroscleroza nu este
nici irațională, nici de neașteptat, având în vedere complexitatea speciilor din placa dentară.
Eficienta invaziei celulelor epiteliale este dependentă de tulpina bacteriană sau morfologia
coloniilor microbiene, precum și intrarea microbiană în celulele gazdă, ele pot să apară prin mai
mulți receptori. De exemplu, A. actino-mycetemcomitan poate intra în celulele gazdă prin
cuplarea cu receptorii transferină și integrină. Mai mult decât atât, A. actinomycetemcomitans
intra în celula gazdă prin tulpina variabilă. Faptul că unele tulpini intra in celule gazdă printr-un
mecanism dependent de actină, în timp ce alte tulpini folosesc o intrare-actină independentă . In
timpul ultimului deceniu, mai multe grupuri de cercetare s-au adăugat la cunoștințele noastre de
invazie a A. actinomycetemcomitans. Printre acestea, s-a demonstrat că A. actinomycetem-
comitans invadeaza celulele endoteliale vasculare umane ce implică o interacțiune
între phosphorylcholine bacteriană (PC) și factorul de activare al trombocitelor (PAF) receptor al
celulei gazdă.
P. intermedia poate invada celulele arteriale coronare (ambele endoteliale si celule musculare
netede). Tipul C. fimbrie si proteina invaziva, ADPC par sa remedieze procesul de invazie.
Tannerella forsythia
Multiple tulpini de Forsythia atasate pentru a invada celulele epiteliale in vitro,mediate de stratul
de suprafață, compus din matrici proteinice. Similar cu P. Intermedia atașarea celulelor epiteliale
și invazia sunt de asemenea dependente de o proteină de repetare bogată în leucină ,de suprafață
asociate, BSPA. În prezent, există informații minime despre T. Forsythia cu interacțiuni ale
celulelor cardiovasculare.
Alte specii bacteriene orale
Nu este limitat in vitro (Tabelul 1a-d) sau in vitro (tabelul 2) dovada că alte specii bacteriene, ca
si treponema denticola si Campylobacter rectus, au fost detectate in specii de ateroame sau au
demonstrate ca invadeaza celula gazda.
Mecanisme de emergenta in ateroscleroza:degradarea ca un raspuns de stres endotelial a
perturbațiilor prin P.gingivalis
Autofagia reprezintă un răspuns celular reparatoriu care degradează organite celulare senescente,
proteine intracelulare deteriorate, și invadarea bacteriilor intracelulare .Există in curs de
dezvoltare dovezi că răspunsul autofagie poate influența rezultatele bolii cardiovasculare in
timpul aterosclerozei prin afectarea stabilității plăcii. De exemplu, activitatea autofagie a crescut
măsurată prin activarea LC3 sau expresiei, detectate în cadrul plăcilor ateromatoase la oameni si
modele murine de ateroscleroză sterile.In ateroscleroza sterila, autophagia este considerata un
mecanism de protectie care previne apoptoza in celulele care sunt supuse stresului oxidativ sau
stresul reticulului endoplasmatic, care este o trăsătură comună a bolii aterosclerotice. Cu toate
acestea, studiile in vitro au demonstrat că supra-activarea autophagiei sau dereglarea caii
autofage in celulele cardiovasculare pot fi dăunătoare prin promovarea moartii a celulelor numite
"necropto-sis ", potențial pro-aterogene datorită efectelor sale pro-inflamatorii.
Ca un mecanism înnăscut imun, autophagia poate fi activata ca răspuns la semnalizarea prin
intermediul receptorilor Toll-like (TLRs), receptorii NOD-like (NLRs) și / sau sequestasome.
Unii agenți patogeni intracelulari, inclusiv P.gingivalis si-au dezvoltat strategii pentru a submina
această linie de apărare (Deretic & Levine 2009). Tulpina P.gingivalis 381 uzurpă calea
autofagiei în timpul invaziei umane. Celulele endoteliale ale arterelor coronare si a celulelor
musculare netede in vitro, așa cum se arată în Fig. 1 (Dorn et al. 2001). In mod specific,
bacteriile întârzie fuziunea autophagosome cu lizozomii astfel incat să interfereze cu un flux de
autofagie. Acest proces poate afecta abilitatea celulei gazdă de a utiliza răspunsul autofag ca
mijloc de salvare a celulei de oxidare sau stresul reticulului endoplasmatic. Rodrigues și colab.
(2012) au demonstrat recent că nu toate tulpinile gingivalis P. Pot manipula această cale în
timpul invaziei celulei gazdă; W83 perturba calea autofagie a celulelor endoteliale într-un mod
similar cu 381, în timp ce tulpinile A7436 și 33277 nu.
Evaluarea probelor
Într-un cadru clinic, este extrem de dificil să se stabilească factorul cauzator al aterosclerozei din
mai multe motive. În primul rând, factorul initiator e cel mai probabil ratat încă din faza timpurie
a prejudiciului endotelial, de obicei asimptomatic.(Vita & Loscalzo2002). În al doilea rând,
leziunea aterosclerotică este un răspuns inflamator comun mai multor factori (Keizer 2012,
Raman și colab. 2013), precum și unele sau toate aceste elemente pot fi asociate cu leziunea la
momentul descoperirii. În al treilea rând,studii interventionale care au evaluat impactul
tratamentului parodontal, cu sau fără tratament antimicrobian, asupra inflamației sistemice sau
disfuncției endoteliale, au demonstrat rezultate mixte, inclusiv nici o schimbare, tranzitorie sau
agravarea semnelor imediat după tratament, sau o ameliorare a semnelor care nu persistă în mod
necesar în timp (pe larg revizuite de Kebsccoca și colab. 2010). În ciuda acestor limitări, este
posibil cel puțin, să demonstreze plauzibilității biologice ca invazia țesuturilor cardiovasculare
prin bacteriile parodontale au potențialul de a promova ateroscleroza prin îndeplinirea mai
multor probe, discutate în altă parte în articol (tabelul 3).
Dovada că bacteriile parodontale pot ajunge la țesuturile vasculare sistemice
Nu există nici o îndoială că speciile bacteriene orale pot intra în circulație și cauza bacteriemie
(Tabelul 4a-d), care a fost documentat de mai multe grupuri. Există mai multe mecanisme
potențiale de diseminare sistemică a bacteriilor parodontale: