DILANTIN

Bencilo Urea Dilantin o 5,5-difenilhidantoína

Objetivo: Preparación de una imidazolidindiona sustituida en posición cinco, con propiedades

farmacológicas.

Guía de estudio.

1) Azoles 1,3. Tipos de compuestos. Ejemplos.

Los azoles son heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos heteroátomos, de los cuales
uno es un nitrógeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.

Pero también existen los benzoazoles aromáticos, azoles fusionados a un benceno, que su
química todavía no está del todo estudiada.

Otros compuestos tipo azoles-1,3:

Ejemplos:
 Es una amina biológica involucrada en respuestas inmunes locales;
también regula funciones fisiológicas en el estómago y actúa como neurotransmisor.

Esta vitamina participa en el metabolismo de los hidratos de

carbono para la generación de energía, cumple un rol indispensable en el funcionamiento del
sistema nervioso, además de contribuir con el crecimiento y el mantenimiento de la piel.

Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la

insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.

Ejemplos de algunos compuestos con actividad farmacológica (AZOLES-1,3):

2) Imidazoles. Basicidad y propiedades

Los tres compuestos 1,3-azoles, imidazol, tiazol y oxazol, son muy estables y no se autooxidan.
Oxazol y tiazol son solubles en agua y presentan olor similar a piridina. Imidazol es sólido a
temperatura ambiente con una temperatura de ebullición muy superior a los otros azoles:
imidazol (256ºC), tiazol (119ºC), oxazol (69ºC), debido a la fuerte asociación dipolar resultante
del permanente separación de cargas en (imidazol 5.6 D, oxazol 1.4 D y tiazol 1.6 D) y por la
facilidad de formación de enlace de hidrógeno. De los tres, el imidazol es él que tiene una mayor
relevancia biológica, se encuentra en el aminoácido histidina y la hormona histamina, involucrada
en las respuestas locales del sistema inmune. El anillo tiazolinio se encuentra en el centro activo
de la coenzima de la vitamina B1 (tiamina).
Imidazol y tiazol son estables en medio ácido fuerte con la protonación del nitrógeno en posición
N-3 (sales imidazolio, tiazolio y oxazolio). Imidazol es el más básico, pKa = 7,1, de los tres
(oxazol, pKa = 0.8; tiazol, pKa = 2.5) debido a la presencia de los dos nitrógenos que contribuyen
de igual forma a la estabilización de la carga. Esto hace que el imidazol participe con facilidad en
la formación enlaces de hidrógeno tanto acepto como dador e intervenga en sistemas biológicos
como intermedio para la transferencia de protón.

Los imidazoles que presentan hidrógeno unido a nitrógeno están sujetos a tautomerismo. En
algunos casos como en ciclos no simétricos puede llevar a confusión como en 4- y 5-
metilimidazol.

Reactividad frente a electrófilos.

En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitución electrofílica
aromática, aunque el imidazol es el más reactivo a este tipo de reacciones pero el mecanismo
por el que se llevan a cabo es a través de la formación de la sal correspondiente. Pero si el anillo
se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrónica hace que se active hacia
las SEAr.

3) Hidantoínas. Métodos de obtención

La hidantoína, o glicolilurea, es un compuesto orgánico heterocíclico. Se trata de un sólido

incoloro que se obtiene de la reacción del ácido glicólico con urea. Puede ser considerado un
derivado oxidado de la imidazolidina.

Métodos generales de obtención de hidantoínas.

Debido a las propiedades ácidas de las aminas, estas pueden reaccionar con un grupo cetona
en presencia de una base para obtener compuestos denominados hidantoínas.

Las hidantoínas pueden considerarse como derivados de la urea, en el cual uno de los
hidrógenos esta sustituido por un radical ácido y el otro por un radical alcohólico de la misma
cadena, considerados como glucolilureidos. La importancia farmacológica de las hidantoínas
radica en que tienen acción antiepiléptica o anticonvulsiva.

La hidantoína, o imidazolidin-2,4-diona, se encuentra en el jugo de remolacha y puede

prepararse fácilmente a partir de aminoacetonitrilo y ácido ciánico, el producto inmediato de esta
reacción cicliza con los ácidos.

La hidantoína puede sustituir a las acil-glicinas en la síntesis de amino y cetoácidos y la

alantoína uno de sus derivados, está relacionado con el ácido úrico.

La hidantoína fue aislada por primera vez en 1861 por Adolf von Baeyer en el curso de sus
estudios sobre el ácido úrico. La obtuvo por la hidrogenación de la alantoína, de allí el nombre.

Urech, en 1873, sintetizó 5-metilhidantoína a partir de sulfato de alanina y cianato de potasio en

lo que ahora se conoce como síntesis de hidantoína Urech.

Dentro de los métodos de importancia práctica, las hidantoínas suelen ser obtenidas por la
condensación de una cianohidrina con carbonato de amonio. Otras rutas prácticas hacen uso de
la condensación de aminoácidos con cianatos:

4) Condensación Benzoínica. Bencilo. Métodos de obtención.

La condensación benzoínica genera a-hidroxicetonas o aciloína aromática (benzoína) a partir de

aldehídos aromáticos (especialmente el benzaldehído). La reacción es catalizada por un
nucleófilo, como el anión cianuro (cianuro de sodio) o un carbeno N-heterocíclico.
Mecanismo:

Etapa 1. Adición del cianuro al carbonilo

Etapa 2. Protonación del grupo alcóxi

Etapa 3. Formación del enolato de nitrilo

Etapa 4. Ataque nucleófilo a una segunda molécula de aldehído

Etapa 5. Equilibrio ácido-base

Etapa 6. Eliminación de cianuro con formación de la benzoína.

Obtención en el laboratorio

Llevar a cabo en la campana de extracción de vapores. En un matraz bola colocar 65 mL de

etanol, 50 g de benzaldehído puro y una solución de 5 g de cianuro de sodio (NaCN) en 50 mL
de agua. Adjuntar al matraz un condensador para reflujo (preferentemente de doble superficie) y
hágalo refluir durante media hora. Enfriar el contenido del matraz en un baño de hielo. Filtre al
vacío, lave con agua muy fría para eliminar los restos del cianuro de sodio y deje secar al aire. El
rendimiento de la benzoina es del 90%.

Para obtener Bencilo:

HO O O O
NH4NO3/ CH3CO2H
Cu(AcO)2

Benzoina Bencilo

5) Señales espectroscópicas (IR y RMN) de reactivos y producto.

Bencilo
Urea

Dilantin
Mecanismo de Rx. (Dilantin o 5,5-difenilhidantoína)

O
O O
+ –
N H Na HO
H2N
H H2N N
–
+
O
H

+ –
HOH HO O

HO H HO H

O O O
HN HN HN

O O O

H2N H2N H2N

Ph NH
+
C + + – O
Transposición C Na HO
Ph
O HN
HN O
HN O
OH H
O O

H2N H2N

H Ph NH
Ph Ph NH
N O O
O Ph
Ph
Ph + –
NH
–
C NH
N O O +
O O H
H H

Cuestionario.
1) ¿Cuál es el producto secundario de la reacción entre Bencilo y urea, en qué momento se
forma y cómo los separa?

O
O O
+ –
Na HO
H2N N H
H H2N N
–
+
O
H

Ruta del subproducto

–
OH HO O
–
HO HO H

O O O
HN HN HN

O O O

HN H2N Ruta del producto H2N

H
En este paso es donde la Rx. Dilantin
entre el Bencilo y la Urea toma O
otra ruta para formar un
producto secundario. HN NH2
H
Ph OH
Ph OH
OH – OH
O
H OH
HN Ph
HN Ph
O
NH NH
NH
O O
O
– O
NH –
HN NH2

O
H H
Ph OH Ph OH
O NH +
NH OH
Ph OH –
NH –
NH HO HN
HN Ph Ph

HN Ph
NH NH

O O
NH
O

NH

Ph NH

HN
Ph

NH
O Subproducto

La acidificación de la reacción precipita (separa) el subproducto libre.

2) ¿Se efectuaría la misma reacción sin utilizar el hidróxido de sodio? Explique.

No. Porque la urea no podría desprotonarse y porque en el mecanismo al momento de
cerrar el ciclo en lugar de obtener una amida en el ciclo se formaría un alcohol y no sería
el mismo producto.
3) ¿Por qué se acidula al finalizar la reacción? La acidificación precipita el ácido libre.

4) ¿Qué ácidos se pueden utilizar, para realizar la transposición? Ácido clorhídrico o ácido
carbónico.

5) ¿A qué grupo de heterociclos se asemejan las hidantoínas, química y

farmacológicamente? El grupo imidazol se asemeja a las hidantoínas por su estructura
química ya que estas últimas son derivados de los imidazoles. La molécula de imidazol
ha servido de base para el desarrollo de numerosos fármacos: antihipertensores,
antihistamínicos, anticonvulsivantes, inmunomoduladores, antibacterianos,
antihelmíntico, antifúngicos, antitiroideos, etc. Y resulta que la hidantoina es un
anticonvulsionante.

6) ¿Cuál es la actividad farmacológica del dilantin? Es un antiepiléptico de uso común. Es

un compuesto aprobado por la FDA en 1953 para su uso en convulsiones. La fenitoína o
dilantin actúa bloqueando la actividad cerebral no deseada mediante la reducción de la
conductividad eléctrica entre las neuronas, bloqueando los canales de sodio sensibles al
voltaje. Como bloqueador de los canales de sodio cardíacos, la fenitoína tiene efectos
como agente antiarrítmico.

7) Investigue y escriba otro método de síntesis para el dilantin o fenitoína.

La fenitoína se obtiene directamente en la reacción de la benzofenona con cianuro

potásico y carbonato amónico. De forma análoga a la primera etapa de la síntesis de
Strecker de aminoácidos, en esta reacción se forma en primer lugar un aminonitrilo, que
por reacción con el carbonato del medio da el carbonato correspondiente. La adición de
éste al nitrilo seguida de una hidrólisis, convierte el nitrilo en amida y finalmente la
condensación del nitrógeno amídico con la función carbamato dará la fenitoína.
 8) Localice en su espectro de IR la frecuencia de absorción a la que aparecen los grupos
carbonilo y el amino del dilantin.

El grupo carbonilo representa la señal más intensa del espectro, es una señal delgada y
simple. Mientras que el grupo amino del dilantin representa una amina secundaria, y sus
valores oscilan sobre los 3000 cm -1 y la señal puede ser media a débil.

9) Reconozca en el espectro de RMN del dilantin la región de los protones aromáticos y

verifique si integran para diez unidades.

Para integrar se requieren los valores de integración (el área de bajo de cada señal).

10) Indique el método para determinar la pureza del producto.

Determinación del punto de fusión y cromatografía en capa fina.

Metodología.
Diagrama de flujo.

Propiedades fisicoquímicas de los reactivos.

Bencilo Urea NaOH HCl Dilantin

 PM 212.25 g/mol 60.06 g/mol 39.997 g/mol 36.46g/mol 252.268 g/mol
P.f 170°C 133°C 318°C -26 °C 297-298 °C
P.eb - - 1390°C 48 °C -
Densidad 1,12 g/mL 0,74 g/cm3 2,1 g/cm3 1,12 g/cm3 0,5 g/cm³
Edo. de Sólido Cristalino e Sólido blanco Líquido Sólido blanco
agregación incoloro incoloro o
levemente
amarillo

Cálculos.

 Para el Bencilo

Gramos de Bencilo = [1g/(252.268g/mol)] x (212.25g/mol) = 0.8414 g

 Para el Urea

Gramos de Urea = [1g/(252.268/mol)] x (60.06/mol)= 0.2381 g

Es importante mencionar que los cálculos son considerados para 1 gramo de producto (Dilantin)

Referencias.

 Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry. 5th edn. New York. Longman; 1989.
Pág: 1153. Disponible en la web: https://fac.ksu.edu.sa/sites/default/files/vogel_-
_practical_organic_chemistry_5th_edition.pdf. Consultado: [24/04/2020].

 Azoles-1,2 y azoles-1,3. Disponible en la web:

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/AZOLES_11346.pdf Consultado:
[24/04/2020].

 Azoles. Facultad de química. UNAM. Disponible en la web:

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/04Azoles_24344.pdf Consultado:
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 Heterocyclic Chemistry. J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith. Stanley Thornes, 1972. ISBN 0-

7487-4069-4. Disponible en la web:
https://riuma.uma.es/xmlui/bitstream/handle/10630/7332/Tema_4.Azoles.pdf?
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 Geraldine Rodríguez. Síntesis de Difenilhidantoína. Universidad Autónoma de

Querétaro. Facultad de Química. Disponible en la web:
https://www.academia.edu/37612825/S%C3%ADntesis_de_Difenilhidanto%C3%ADna
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 Dra. Meza R. SÍNTESIS de 5,5-DIFENILHIDANTOINA (DILANTIN®). Benemérita

Universidad Autónoma de Puebla. Facultad de Ciencias Química. Disponible en la web:
http://www.facultadcienciasquimicas.buap.mx/ligas/acredita/AF/4.2%20Curriculo/4.2.10/P
rogramas%20de%20asignatura%20y%20manuales%20de%20laboratorio%201997%20y
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