revue générale abc

Ann Biol Clin 2009 ; 67 (3) : 273-81

Autoanticorps au cours de la sclérodermie systémique :

intérêt clinique et approche diagnostique
Autoantibodies in systemic sclerosis: clinical interest and diagnosis approach

B. Admou1 Résumé. Propos : Cette étude tente de faire une mise au point sur la nature
L. Essaadouni2 des différents autoanticorps décrits au cours de la sclérodermie systémique,
leur intérêt pour le diagnostic et le pronostic de la maladie, et propose égale-
S. Amal3
ment une approche du diagnostic immunologique. La sclérodermie systémique
N. Arji4 (ScS) est caractérisée par une diversité d’autoanticorps spécifiques. Dans plus
L. Chabaa1 de 90 % des cas, la ScS s’accompagne d’anticorps antinucléaires. Les Ac anti-
R. El Aouad4 centromère et anti-Th/To sont souvent associés à la ScS limitée et au syn-
1
Faculté de médecine et de pharmacie
drome de CREST, les Ac anti-Scl70, anti-ARN polymérases et anti-
de Marrakech U3-RNP/fibrillarine sont des marqueurs de la ScS diffuse avec atteinte multi-
<admou.fmpm@gmail.com> viscérale. Les Ac anti-PM/Scl et anti-U1-RNP marquent plutôt des formes
2
Service de médecine interne, chevauchant respectivement avec la polymyosite et le lupus érythémateux dis-
CHU Mohamed VI, Marrakech séminé. Les Ac anti-Ku, anti-B23 et anti-NOR90 constituent une nouvelle
3
Service de dermatologie, génération d’autoAc peu fréquents, mais importants par leur corrélation avec
CHU Mohamed VI, Marrakech
4 des formes cliniques spécifiques de la ScS. Un autre groupe hétérogène d’Ac,
Département d’immunologie,
Institut national d’hygiène, Rabat, Maroc non recherchés en routine et relevant surtout du domaine de la recherche,
comporte les Ac anti-fibrilline 1, anti-cellules endothéliales, anti-annexine V et
anti-collagène. Bien que le diagnostic de la sclérodermie soit principalement
clinique, ces différents autoAc constituent des outils diagnostiques et pronos-
tiques importants en définissant des formes immunocliniques de la maladie.
Le choix des méthodes de détection et l’interprétation des résultats se font
par étapes : le moyen de dépistage de choix est l’immunofluorescence indi-
recte dont l’aspect guide celui des méthodes d’identification spécifiques, tels
l’immunoprécipitation, l’Elisa ou l’immunoblot.
Mots clés : sclérodermie systémique, autoanticorps, diagnostic, pronostic

Abstract. Purpos: This review describes different autoantibodies that are

associated to systemic sclerosis disease, in presenting their interest for the
diagnosis and prognosis, and suggests an immunologic diagnosis approach.
The systemic sclerosis (SSc) is characterized by variant specific autoantibo-
dies (autoAbs). More than 90% of SSc cases have antinuclear antibodies
(ANA). Anti-centromere and anti-Th/To antibodies are often associated to
the limited SSc and to the CREST syndrome. The anti-topo-isomerase I,
anti-RNA polymerases and anti-fibrillarin/U3-RNP Abs are diffuse SSc mar-
kers with several organ involvements. The anti-PM/Scl and anti-U1-RNP Abs
rather mark overlap shapes with polymyositis and systemic lupus erythema-
tous, respectively. The anti-Ku, anti-B23 and anti-NOR90 Abs are a new
generation of less frequent autoAbs that show a relationship with specific sub-
doi: 10.1684/abc.2009.0332

Article reçu le 7 mai 2008, sets of SSc. Another heterogeneous group of Abs, topic of research, is descri-
accepté le 12 février 2009 bed in SSc as well as anti-fibrillin 1, anti-endothelial cells, anti-annexin V and

Tirés à part : B. Admou

Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009 273

revue générale

anti-collagen Abs. Despite the diagnosis of scleroderma is mainly clinical,

these different autoAbs constitute a diagnosis and prognosis tools by defining
immuno-clinical substes of the disease. Identifying those autoAbs requires a
diagnostic strategy with two steps: the indirect immunofluorescence remains
the better means of ANA tracking, leading thereafter to other identification
specific methods, such immunoprecipitation, ELISA or immunoblotting.
Key words: systemic sclerosis, autoantibodies, diagnosis, prognosis

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-
immune d’étiologie inconnue [1, 2], caractérisée par une
fibrose cutanée et viscérale sévère souvent progressive,
des altérations vasculaires et des perturbations immunitai-
res cellulaires et humorales [2]. Son expression clinique
est hétérogène, allant de la forme cutanée limitée (scléro-
dactylie ou acrosclérose) avec peu d’atteinte viscérale à la
forme cutanée diffuse associant fibrose sévère et atteinte
multiviscérale [2]. On peut occasionnellement observer
des formes fulminantes avec installation rapide et fatale
de l’atteinte viscérale [2].
La sclérodermie touche toutes les populations, avec des
variations interethniques et géographiques [3]. Sa préva-
lence est de 126 à 1 500 individus/million d’habitants et
son incidence annuelle est d’environ de 1 à 20 nouveaux
cas/million d’habitants, elle atteint de façon variable selon
les séries, trois fois plus la femme que l’homme [4, 5].
Les autoanticorps (autoAc) décrits au cours de la scléro-
dermie constituent souvent des outils diagnostiques et
pronostiques de la ScS, en définissant des formes immu-
nocliniques de la maladie [6, 7]. Certains d’entre eux sont
spécifiques vis-à-vis des formes cliniques de la ScS, c’est
le cas des Ac anti-centromère (ACA), anti-Scl70 ou anti-
topo-isomérase I, anti-ARN-polymérases (ARN Pol), anti-
U3-RNP/fibrillarine et anti-Th/To [8, 9]. D’autres mar-
quent plutôt des formes de sclérodermie chevauchant
avec d’autres connectivites comme la polymyosite (PM)
et le lupus érythémateux diffus (LED), c’est le cas des Ac
anti-PM/Scl et anti-U1-RNP [8, 10]. De nouveaux autoAc
moins sensibles et moins spécifiques sont rapportés au
cours de la ScS, notamment les Ac anti-Ku, anti-B23 et
anti-NOR90 [11], de même qu’un groupe hétérogène
d’Ac relevant surtout du domaine de la recherche : les Ac
anti-fibrilline 1, anti-CE (AECA), anti-annexine V et anti-
collagène [2, 8].
Autoanticorps et classification clinique
de la sclérodermie
À côté des différentes classifications cliniques dont a fait
l’objet la sclérodermie est venue se superposer une classi-
fication immunologique établie par LeRoy [12], incluant
des critères cliniques, histologiques (capillaroscopie) et
sérologiques (autoanticorps) (tableau 1) [13]. Cette classi-
fication semble avoir un grand intérêt dans les formes
débutantes de la maladie, en recherchant la présence ou
non de stigmates immunologiques de diffusion au stade
du phénomène de Raynaud. Ce dernier est souvent le pre-
mier signe annonciateur devant lequel l’hypothèse d’une
évolution vers la sclérodermie doit être systématiquement
évaluée [14]. Cette corrélation clinico-immunologique est
décrite principalement avec les Ac anti-Scl-70, les ACA,
les Ac anti-ARN Pol, les Ac anti-U3-RNP/fibrillarine et
les Ac anti-PM/Scl. Les ACA sont le plus souvent asso-
ciés à la ScS limitée [15]. Les Ac anti-Scl70, anti-ARN
Pol et anti-U3-RNP/fibrillarine sont des marqueurs des
formes diffuses de la ScS [15, 16] (figure 1).
Description et corrélation clinique
On trouve des anticorps anti-nucléaires (AAN) chez plus
de 90 % des malades atteints de ScS [2, 8]. Les protéines
centromériques, l’ADN topo-isomérase I, les ARN poly-
mérases I, II et III et certaines composantes nucléolaires
sont les cibles les plus importantes des AAN au cours de
Anti-Scl70 ACA
Anti-ARN pol Anti-PM/Scl
AFA Anti-Th/To
Anti-U3-RNP Anti-U1-RNP

Nous souhaitons à travers cette revue de la littérature faire

le point sur la nature des principaux autoAc décrits au
cours de la ScS, leur fréquence, leur signification clinique ScS diffuse ScS limitée
et éventuellement pronostique, ainsi que sur le choix et la
hiérarchisation des méthodes diagnostiques utilisées. Figure 1. Autoanticorps et formes cliniques de la ScS [10].

274 Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009

 Autoanticorps et sclérodermie

la sclérodermie [17] (tableau 2). D’autres constituants
nucléaires sont la cible d’autoAc récemment identifiés
au cours de la sclérodermie, tels l’Ac anti-Th/To, anti-
B23, anti-Ku et anti-NOR90 [11].
Anticorps anti-centromère
La large majorité des Ac anti-centromère (ACA) reconnaît
3 principales protéines centromériques : CENP-A, CENP-
B et CENP-C, localisées dans le kinétochore, structure qui
lie le centromère du chromosome au fuseau mitotique
pendant la division cellulaire et dont le poids moléculaire
Tableau 1. Critères de classification des sclérodermies débutan-
tes [12].
Sclérodermie limitée
– Syndrome de Raynaud documenté + aspect capillaroscopique de
sclérodermie ou présence d’auto-anticorps observés principalement dans la
sclérodermie (anti-centromère, anti-topo-isomérase I, anti-fibrillarine, anti-
PM-Scl, anti-fibrilline ou anti-ARN polymérase I ou III à un titre ≥ 1/100).
– Syndrome de Raynaud suspecté + aspect capillaroscopique de
sclérodermie et présence d’autoanticorps observés principalement dans la
sclérodermie (anti-centromère, anti-topo-isomérase I, anti-fibrillarine, anti-
PM-Scl, anti-fibrilline ou anti-ARN polymérase I ou III à un titre ≥ 1/100).
Sclérodermie avec atteinte cutanée limitée
Critères de sclérodermie limitée + sclérose cutanée distale
Sclérodermie avec atteinte cutanée diffuse
Critères de sclérodermie limitée + sclérose cutanée diffuse
(PM) apparent est respectivement 17, 80 et 140 kDa [3,
8]. La prévalence des ACA au cours de la ScS est de 20 à
30 %, avec des variations interethniques, elle est d’autant
plus élevée que la ScS est limitée [4, 8, 10, 11]. En effet,
les ACA peuvent exister dès le début de la maladie au
stade du phénomène de Raynaud isolé, auquel cas ils
sont prédictifs d’une évolution vers une sclérodermie [4,
8]. L’intérêt majeur de ces Ac pour le clinicien tient à son
excellente corrélation avec le syndrome de CREST, forme
clinique de la ScS limitée associant calcinose sous-
cutanée, phénomène de Raynaud, dysmotilité œsopha-
gienne, sclérodactylie et télangiectasies, et où ils sont
retrouvés dans 57 à 82 % des cas [13, 16]. Certains
auteurs considèrent l’ACA comme marqueur potentiel de
l’atteinte œsophagienne au cours de la ScS [11]. Ils sont
cependant parfois retrouvés lors des manifestations vascu-
laires graves comme l’HTAP (hypertension artérielle pul-
monaire) ou l’ischémie digitale, et ce sont en effet les
formes cutanées limitées avec ACA où le risque de surve-
nue d’HTAP est le plus important [12, 18]. De plus, ces
autoAc ont été décrits dans moins de 5 % des formes de
ScS diffuse [8, 10, 11]. Par ailleurs, la littérature rapporte
la présence d’ACA chez environ 5 % des patients ayant
des connectivites : lupus érythémateux diffus (LED) (0 à
5 %), polyarthrite rhumatoïde (PR) (2 à 6 %), syndromes
de Gougerot Sjögren avec phénomène de Raynaud (0 à
5 %), mais aussi et à moindre fréquence dans la cirrhose
biliaire primitive [13, 19].

Tableau 2. Autoanticorps au cours de la sclérodermie et leur signification clinique.

Anticorps Spécificité Forme Spécificité Fréquence globale

Anti- antigénique clinique clinique [Références]
Centromère CENP-A,B,C ScS Limitée Ischémie digitale 20-30 % [4, 10, 11]
(7 kDa, 80 kDa, 140 kDa) CREST HTAP
Scl70 ADN- topo-isomérase I ScS Diffuse Fibrose pulmonaire 30-70 % [17, 12, 20]
Atteinte cardiaque
Cancer
ARN Pol ARN Polymérases I/II/III ScS Diffuse Atteinte cutanée sévère 10-20 % [10, 23, 30]
(190-120 kDa, 220-145 kDa, 155-138 kDa) Crise rénale
U3-RNP Fibrillarine, Mpp10, hU3-55K ScS Diffuse HTAP primaire 4-8 % [8, 10]
ScS Limitée Atteinte cardiaque
Atteinte du muscle squelettique
Th/To-RNP Complexe ThRNP- 40/To-RNaseP RNP ScS Limitée Atteinte pulmonaire 2-5 % [8, 10]
(7-2/MRP RNP/ 8-2 RNP) Atteinte intestin grêle
U1-RNP U1snRNP (ARN et protéines: 70 kDa, Chevauchement ScS /connectivites 10-20 % [12, 32]
A 33kDa,C 22 kDa) ScS Limitée (LED, SGS)
PM/Scl Complexe PM/Scl Chevauchement ScS-PM 2-3 % [8, 10]
B23 B23 ScS Diffuse HTAP Rare [15, 34]
ScS Limitée Atteinte pulmonaire
NOR90 Protéine 90 kDa associée à NOR - - Rare [2, 11]
Ku Protéines Chevauchement ScS / LED / PM Rare [32]
DNA binding protein ScS diffuse
ScS : sclérodermie systémique, SGS : syndrome de Gougerot Sjögren, LED : lupus erythémateux disséminé, PM : polymyosite, HTAP : hypertension arté-
rielle pulmonaire.

Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009 275

revue générale
Anticorps anti-topo-isomérase I ou anti-Scl70
La topo-isomérase I est une protéine basique non histone
responsable de la relaxation de la structure hélicoïdale de
l’ADN pendant sa transcription et sa duplication, elle est
également retrouvée dans le nucléole et dans les régions
d’organisation du nucléole (NOR) [8]. La cible anti-
génique des Ac anti-Scl70 correspond à l’ADN topo-
isomérase qui, sous sa forme native a un PM de 100 kDa
avec un produit de dégradation de 70 kDa qui est l’épitope
majeur [20, 21]. Les Ac anti-Scl70 font partie des Ac anti-
ENA (extractible nuclear antigen) car lors de l’extraction
nucléaire, l’ADN topo-I est protéolysée et se retrouve alors
dans l’extrait contenant les antigènes (Ag) nucléaires solu-
bles du noyau [20, 22]. Ils sont présents dans 30 à 70 %
des ScS diffuses, particulièrement au cours de la fibrose
interstitielle pulmonaire [12, 17, 20], et également lors de
l’atteinte cardiaque [15, 22]. Ils sont exceptionnellement
détectés dans les formes de ScS limitée [8, 17]. Il existe
en outre une association significative entre le taux d’Ac
anti-topo I et le degré d’extension cutanée [18]. La fré-
quence des Ac anti-Scl70 est significativement plus élevée
chez les patients de moins de 50 ans. Leur spécificité pour
la ScS est de 98 % par rapport aux autres connectivites et
de 99,6 % comparativement à des groupes de sujets sains
[13, 17, 22]. Leur sensibilité est de l’ordre de 43 % [11].
L’association des Ac anti-Scl70 avec certains cancers a été
évoquée, notamment avec des cancers pulmonaire, mam-
maire, œsophagien, utérin, ovarien, prostatique, ou rénal et
avec certaines hémopathies malignes [8, 20].
Anticorps anti-nucléolaires
Parmi les AAN décrits au cours de la ScS, 15 à 40 %
correspondent à des Ac anti-nucléolaires, reconnaissant
différentes composantes du nucléole, structure riche en
ARN et siège de la synthèse des ribosomes [10, 13].
Trois domaines morphologiques distincts peuvent être
définis à l’intérieur du nucléole : un centre fibrillaire ou
« core » contenant l’ARN polymérase I et des ribonucléo-
protéines telles que les U3-RNP dont la fibrillarine
entouré de composants fibrillaires denses puis de compo-
sants granulaires contenant le complexe PM/Scl et un Ag
appelé Th/To. Les ARN polymérases II et III sont plutôt
situés dans le nucléoplasme [20].
Anticorps anti-ARN polymérases
Les ARN polymérases I, II, III sont des complexes enzy-
matiques formés de nombreuses sous-unités au nombre de
8 à 14, ils permettent la synthèse et la transcription de
gènes codant pour les précurseurs de l’ARNr (ribosomal)
à partir de l’ADN [11, 23, 24]. Ces ARN polymérases
constituent les cibles antigéniques des Ac anti-ARN Pol
avec principalement des protéines de l’ordre de 190 et 120
276
kDa pour le type I, 220 et 145 kDa pour le type II, et 155
et 138 kDa pour le type III [23]. Les Ac anti-ARN Pol I/
II/III sont présents dans 10 à 20 % des ScS avec une fré-
quence élevée d’atteinte rénale [10, 25]. Ils sont souvent
corrélés à plus d’atteinte cardiaque et à moins de fibrose
pulmonaire [24-26]. Leur fréquence varie cependant en
fonction des groupes ethniques : ils sont plus rares
(moins de 15 % des cas) chez les patients caucasiens ita-
liens que chez les patients caucasiens anglais ou améri-
cains [10, 11]. Les Ac précipitant les ARN Pol I et III
sont spécifiques de la ScS, définissant des formes diffuses
avec atteinte viscérale majeure dominée par le risque de
crise rénale [11, 23, 25]. Les Ac anti-ARN Pol II recon-
naissent au moins deux épitopes dont un est dû à la phos-
phorylation d’une sous-unité de 220 kDa. Ils sont moins
spécifiques de la ScS où ils peuvent s’associer avec les Ac
anti-Scl70 [23]. Ils se retrouvent aussi au cours du LED et
du syndrome de chevauchement [9].
Anticorps anti-U3-RNP/fibrillarine
L’Ag cible des Ac anti-fibrillarine (AFA) est une ribonu-
cléoprotéine nucléaire de 34 kDa présente dans le centre
fibrillaire dense du nucléole et associée à l’U3-RNP.
Le complexe U3-RNP est composé de nombreuses petites
ribonucléoprotéines nucléolaires (small nuclear ou sn-
RNP) faites de 217 nucléotides d’ARN riches en uridine
(Usn-RNP) et de plusieurs protéines dont la fibrillarine
impliquée dans la formation de l’ARN ribosomal [24,
27, 28]. Harris a démontré récemment que plus de 80 %
de patients avec Ac anti-U3-RNP/fibrillarine développent
aussi une immunoréactivité vis-à-vis d’au moins une des
autres composantes de U3-RNP, notamment les protéines
Mpp10 et hU3-55K [15]. Les AFA sont présents chez
environ 4 à 8 % des patients avec ScS, et sont mutuelle-
ment exclusifs avec les ACA, les anti-Scl70 et les anti-
ARN Pol [8, 10]. Ils sont cependant hautement spécifi-
ques vis-à-vis de la forme diffuse de la ScS, et sont
alors souvent associés à des complications viscérales
sévères, à une HTAP primitive avec atteinte cardiaque, à
l’atteinte du muscle squelettique et digestive basse [8, 10,
11, 15, 27]. La fréquence des AFA est beaucoup plus éle-
vée chez les Nord-Américains (environ 40 %), chez des
sujets jeunes de sexe masculin et de race noire [20].
Chez les patients d’origine africaine, la prévalence est
estimée à 16-22 % contre seulement 4 % chez les Cauca-
siens [10]. Ces Ac ont également été décrits chez des
patients avec LED, CM, PR, syndrome de Gougerot
Sjögren et phénomène de Raynaud primitif [8, 10].
Anticorps anti-PM/Scl
L’Ag désigné "PM/Scl" est un complexe de 11 à 16 pro-
téines de 20 à 100 kDa présentes dans le composant gra-
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009

nulaire du nucléole, suggérant leur rôle dans la synthèse
ribosomale [20, 29]. Les Ac anti-PM/Scl reconnaissent
majoritairement des protéines de 100 et de 75 kDa, et
sont actuellement reconnus comme des autoAc dirigés
contre 6 autres composants de l’exosome humain, impli-
qués dans la maturation ribosomale et/ou le transport des
ribosomes à savoir hRrp4p, hRrp40p, hRrp41p, hRrp42p,
hRrp46p et hCs14p, mais essentiellement les composants
hRrp4p et hRrp42p [10, 29]. La fréquence des Ac anti-
PM/Scl varie selon l’origine ethnique, et va de 3 % chez
des patients caucasiens ayant une ScS et 8 % présentant
une PM, jusqu’à leur absence dans une large série japo-
naise de 275 cas de ScS [10]. Ces Ac sont corrélés au
syndrome de chevauchement PM/ScS chez environ 80 %
des patients [10, 13, 15, 24]. Ils sont retrouvés dans seu-
lement 2 à 3 % des cas de ScS, et sont associés à la sur-
venue d’arthrites, d’une myopathie inflammatoire et d’une
atteinte cutanée limitée [8, 10]. De rares patients avec des
Ac anti-PM/Scl ont une sclérodermie ou une PM isolées
[13]. Ils ont par ailleurs été étonnamment retrouvés avec
une fréquence élevée chez des enfants présentant une ScS
atypique ou une scléro-myosite [30].
Anticorps anti-U1-RNP
Les U1-snRNP (small nuclear ribonucleoprotein) sont de
petites molécules composées d’ARN nucléaire riche en
uridine et de polypeptides associés, ayant un rôle impor-
tant dans l’excision des ARN prémessagers. Les Ac anti-
U1-RNP reconnaissent des épitopes localisés sur l’ARN,
essentiellement sur les polypeptides U1 (70 kDa) le plus
spécifique, le polypeptide A (33 kDa) et le polypeptide C
(22 kDa) [11, 31]. Habituellement considérés comme des
marqueurs sérologiques des CM (90 à 100 % des cas), ces
Ac peuvent également être observés dans 10 à 20 % des
cas de ScS, a fortiori lorsqu’il s’agit de sclérodermie che-
vauchant avec le LED [15] ou autre connectivite notam-
ment le syndrome de Sharp [20, 32]. Leur fréquence étant
plus importante au cours de la ScS limitée (14 %) que
dans la forme diffuse (3 %), ils sont alors étroitement
associés à la fibrose pulmonaire et à des manifestations
articulaires [11, 31].
Anticorps anti-Th/To RNP
Les Ac anti-Th/To-RNP reconnaissent deux endoribonu-
cléases : la ribonucléoprotéine 7-2/MRP-RNP (Th) et une
endoribonucléase cytoplasmique : la P ribonucléase (To
ou 8-2/RNP), les deux complexes Th/To partagent une
protéine de 40 kDa se rapportant à la molécule Th40
dont le gène codant n’a pu être cloné jusqu’à présent
[24, 33]. Avec une prévalence faible, l’Ac anti-Th/To
peut coexister avec l’ACA dans le syndrome de CREST
et la sclérodermie cutanée limitée [15]. Il est cependant
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Autoanticorps et sclérodermie
décrit dans quelques cas d’atteinte rénale (5 %), et est
plus significativement présent dans l’atteinte pulmonaire
(74 %) avec plus de mortalité que l’ACA [15]. Il pourrait
être considéré comme un marqueur de la sclérodermie
cutanée limitée associée à l’hypothyroïdisme et à l’atteinte
de l’intestin grêle [24, 33].
Ac anti-nucléophosmine/B23
La nucléophosmine ou B23 est une phosphoprotéine de
37 kDa associée à l’ARN et localisée de façon abondante
au niveau du composant granulaire du nucléole. Elle a de
multiples fonctions avec un rôle dans les stades tardifs de
l’assemblage des ribosomes et dans leur transport du
nucléole au cytoplasme [11, 34]. Elle est également impli-
quée dans la régulation de la prolifération cellulaire et
tumorale [34]. L’Ac anti-B23 est corrélé avec une inci-
dence élevée à l’HTAP et l’atteinte pulmonaire au cours
de la ScS, et est fréquemment associé aux AFA [15, 34].
Il a par ailleurs été rarement décrit dans d’autres maladies
auto-immunes notamment au cours de la PR et du LED
[34].
Anticorps anti-NOR90
L’Ag « NOR90 », une protéine de 90 kDa considérée
comme un facteur de transcription d’un ARNr dénommé
hUBF (human upstream binding factor) est localisée dans
la région d’organisation du nucléole ou NOR (nucleolar
organisator). Au niveau du site NOR où les nucléoles se
reforment après la mitose, on retrouve également l’Ag
Scl70, la fibrillarine/U3-RNP et l’ARN Pol I [11, 24].
Retrouvés chez certains malades ayant une ScS, la signi-
fication clinique des Ac anti-NOR90 est limitée du fait de
leur faible prévalence sauf dans la population espagnole
où ils sont fréquemment rapportés, en association à une
atteinte pulmonaire [2, 11]. Ils ont également été décrits
chez des patients atteints de LED, de PR et de carcinome
hépatocellulaire [11].
Anticorps anti-Ku
L’anticorps anti-Ku reconnaît une protéine dimérique de
70/80 kDa de la famille des hélicases, associée à la chro-
matine nucléaire et appelée également "DNA binding pro-
tein" [32]. Il est rare au cours de la sclérodermie et
pourrait se voir dans les formes frontières de LED/scléro-
dermies/myosites, communément appelées syndrome de
Sharp [32]. Une étude récente a montré que la cible anti-
génique de l’Ac anti-Ku est une "DNA binding protein de
type B (dbpB)" et que la fréquence de l’Ac anti-dbpB est
significativement élevée chez les patients présentant une
ScS essentiellement diffuse [15].
277
revue générale
Autres autoanticorps
Plusieurs auteurs rapportent la présence en proportion
relativement faible d’autoAc non spécifiques de la
sclérodermie et corrélés plutôt à d’autres maladies, c’est
le cas notamment des Ac anti-histones (AHA), anti-
phospholipides (aPL) et anti-cytoplasme des polynucléai-
res neutrophiles (ANCA).
Anticorps anti-histones
Habituellement observés dans le lupus induit médicamen-
teux et le LED, des AHA réagissant principalement avec
l’histone H2B ont été décrits au cours de la ScS diffuse [1,
10, 22]. Hesselstrand rapporte, d’une part, une fréquence
des AHA estimée à 27-29 % au cours de la ScS associée à
une fibrose pulmonaire sévère et, d’autre part, la corréla-
tion de ces Ac à la présence d’une atteinte pulmonaire,
cardiaque ou rénale [26].
Anticorps anti-phospholipides
Les Ac anti-phospholipides regroupant des Ac anti-
cardiolipine, anti-coagulant lupique et anti-β2 glycopro-
téine-1 sont souvent corrélés à des phénomènes vasculai-
res pathologiques [10], ils sont cependant retrouvés dans
la ScS avec une fréquence moyenne de 20 à 30 %, mais
variant selon les séries, entre 0 et 63 % [10, 35].
Anticorps anti-cytoplasme
des polynucléaires neutrophiles
Les Ac anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles
(ANCA) constituent des marqueurs sérologiques de cer-
taines vascularites touchant les artères de petit et moyen
calibre, argument anatomopathologique partagé en partie
avec la sclérodermie au cours de laquelle les artères de
petit calibre et les microvaisseaux sont atteints dès les
premières phases de la maladie [36]. Le premier cas
d’ANCA a ainsi été décrit par Caramaschi qui rapporte
une incidence faible (3,2 %) des Ac anti-PR3 (protéinase
3) dans la ScS [36]. Ho et Reville rapportent également
une faible incidence d’ANCA (3 %) dans la ScS sans
aucune signification clinique particulière associée [10].
En revanche, Boffa et Rossert rapportent la présence
d’ANCA chez des patients présentant une sclérodermie
avec une glomérulonéphrite extra-capillaire [37].
Intérêt pronostique des autoanticorps
Les autoAc associés à la ScS sont des facteurs souvent
prédictifs de la survenue de nouvelles manifestations cli-
niques, de l’atteinte de certains organes et de l’évolution à
long terme de la maladie [15], ce qui fait de certains
d’entre eux des marqueurs de grande valeur pronostique
278
[26, 36]. Le pronostic de la sclérodermie est en effet lié à
plusieurs facteurs : le degré d’atteinte cutanée, le sexe,
l’âge au moment du diagnostic et l’atteinte viscérale
essentiellement rénale, cardiaque et pulmonaire [26, 38].
En effet, la présence de certains autoAc dans la ScS a pu
être corrélée à une évolution pronostique spécifique
secondaire à l’atteinte de ces viscères.
Les ACA sont spécifiques de la ScS limitée [10, 26].
Les patients avec ACA présentent une faible fréquence
d’atteintes pulmonaire, cardiaque et rénale [26]. Chez ce
groupe de patients, la cause du décès est souvent liée à
l’HTAP [26]. L’ACA est généralement considéré de meilleur
pronostic par rapport aux autres autoAc associés à la ScS [10].
L’Ac anti-Scl70 est souvent associé à l’atteinte cutanée
extensive et à la fibrose pulmonaire [24, 26]. La cause
du décès chez les patients porteurs de cet Ac serait liée
à l’atteinte pulmonaire, cardiaque et rénale [26]. Il semble
être un marqueur des formes les plus graves de la maladie
et pourrait de ce fait constituer un indice de mauvais pro-
nostic [12, 20]. Dès lors, il serait intéressant de le recher-
cher devant une ScS débutante ou un phénomène de
Raynaud idiopathique pour savoir s’il est présent dès le
stade initial [22].
Les Ac anti-ARN polymérases sont très fréquents chez les
patients avec davantage d’atteinte cardiaque et rénale [26].
Actuellement, l’intérêt des immunologistes s’est porté sur
l’étude des Ac anti-ARN polymérases et principalement
l’anti-ARN Pol III dont l’intérêt pronostique paraît consi-
dérable [13]. En effet, l’Ac anti-ARN Pol III est corrélé à
un pronostic vital très mauvais du fait d’une fréquence
très élevée des crises rénales [13]. Dans une étude récente
rapportée par Ho Khan, les patients positifs pour l’Ac
anti-Th/To avec une ScS limitée étaient considérés de
mauvais pronostic avec un grand risque de réduction du
taux de survie à 10 ans succombant principalement à
l’HTAP [10]. Il propose alors d’inclure les Ac anti-
Th/To parmi les Ac considérés de mauvais pronostic
(figure 2). Meyer [13], ainsi que Kuwana et al. [36] rap-
portent un taux de survie à 10 ans de 92 à 93 % chez les
patients avec ACA, de 72 % chez ceux avec anti-U1RNP,
et de 66 % chez les porteurs d’Ac anti-Scl70 contre seu-
lement 30 % chez des malades présentant des Ac anti-
ARN polymérases.
Pronostic
Pronostic Meilleur
Mauvais
Anti-Th/To AFA ACA
Anti-Scl70 Anti-PM/Scl
Anti-ARN pol
Anti-U3-RNP
Anti-U1-RNP
Figure 2. Autoanticorps associés au pronostic de la ScS [10].
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009

Tableau 3. Comparaison multiparamétrique des techniques immunologiques [24].
Caractéristiques Immuno-fluorescence
Nature de l’Ag Ag natifs
In situ
Principe biologique Fixation des Ac sur les Ag in situ
Spécificité Multispécifique
Sensibilité ++
Quantification + -
Equipement ++
Durée + +++
Coût ++
Méthodes et approche diagnostiques
Le diagnostic de la ScS est principalement clinique [11,
22]. Lorsqu’il est évoqué, il impose en premier la recher-
che d’AAN [11]. En effet, la prévalence globale des AAN
au cours de la sclérodermie varie d’une part, selon l’ori-
gine ethnique, mais aussi selon les méthodes diagnosti-
ques utilisées [5]. La détection passe par une méthode
de dépistage suivie d’une ou de plusieurs méthodes
d’identification spécifiques, choisies selon le résultat de
la première étape.
L’IFI, méthode de référence pour la détection des AAN,
moyennant comme substrat, des cellules tumorales humai-
nes à division rapide, telle la lignée Hep2, décrit par ordre
de fréquence décroissante, trois principaux types de fluo-
rescence au cours de la sclérodermie : un aspect homo-
gène, moucheté, puis nucléolaire [12, 13].
La majorité des auteurs considère que l’IFI est suffisante
pour dépister et caractériser les ACA, du fait de leur
aspect très évocateur : fluorescence de 30 à 40 grains
réguliers sur les noyaux de toutes les cellules en inter-
phase avec alignement des grains le long du fuseau de
mitose ou plaque équatoriale [20].
La double immunodiffusion d’Ouchterlony (DID), large-
ment utilisée pendant de nombreuses années, se verra
vraisemblablement d’indication de plus en plus restreinte,
du fait de sa faible sensibilité vis-à-vis de plusieurs
autoAc, et de sa durée de réalisation assez longue [10,
39]. Meyer, en utilisant la DID identifia des Ac anti-
Scl70 chez 17 % (6/35) des patients ayant une ScS diffuse
versus 63 % par le test d’Immuno blot [13].
D’autre part, parmi les aspects anti-nucléolaires fréquents
au cours de la sclérodermie et retrouvés à l’IFI, seuls les
Ac anti-PM/Scl peuvent être confirmés par DID [13]. En
revanche, d’autres techniques d’immunoprécipitation per-
mettent d’identifier les Ac anti-ARN polymérases, les
AFA/U3-RNP et anti-Th/To [10].
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Autoanticorps et sclérodermie
Techniques
Immuno-diffusion Elisa Immuno-blot
Ag solubles Ag natifs Ag dénaturés
Extraits de tissus ou recombinants (linéarisés)
Précipitation en gel des Ac Réaction des Ac avec des Ag Réaction des Ac avec des Ag
avec des Ag solubles adsorbés sur une phase solide séparés par électrophorèse
Multispécifique Monospécifique Monospécifique
+ +++ ++
+++ -
+ ++ +++
+ ++
+ +++ +++
Les techniques d’immunotransfert (Immunoblot ou Wes-
tern blot) permettent actuellement de mieux caractériser
ces Ac, moyennant des antigènes recombinants extraits
de cellules Hela ou Hep-2 pour les Ac anti-ARN polymé-
rases, et des nucléoles ou des noyaux purifiés pour les
AFA/U3-RNP et anti-Th/To [20].
La méthode Elisa a, depuis qu’il a été possible d’obtenir
des Ag purifiés et en quantités suffisantes moyennant
l’utilisation de protéines recombinantes, trouvé un vaste
champ d’application dans le diagnostic de la sclérodermie,
notamment pour la détection des ACA et de l’Ac anti-
Scl70 [21]. Buitrago en recherchant les ACA par Elisa
moyennant le principal antigène recombinant CENP-B
humain, a prouvé que le test Elisa pourrait être considéré
comme une alternative à l’IFI pour la recherche des ACA
[40]. Cependant, la standardisation des méthodes de
détection des autoAc reste difficile lors de la détection
de ceux à forte valeur diagnostique comme l’anti-Scl70
[21]. Bizzaro, en comparant les résultats de recherche
d’Ac anti-ENA de 13 laboratoires constate une concor-
dance de 89,2 % pour l’Elisa et de 83,6 % pour l’IB
[41]. Le même auteur rapporte dans une autre étude mul-
ticentrique relative aux différentes méthodes de détection
d’Ac anti-Scl70, une sensibilité de 97,6 % et de 96,1 %
pour l’Elisa et l’IB respectivement, et une spécificité de
99,2 % et de 97,7 % respectivement pour les deux techni-
ques [39]. En concordance avec une étude européenne
rapportée par van Vanrooj, relatant une discordance
importante des résultats entre différentes méthodes d’iden-
tification d’Ac anti-ENA utilisées simultanément, Bizzaro
recommande ainsi l’usage d’au moins deux méthodes
d’identification différentes, a fortiori s’il s’agit d’un
tableau clinique évoquant une sclérodermie [39].
Le tableau 3 établit une comparaison multiparamétrique
entre les différentes techniques utilisées pour le dépistage
et l’identification des différents autoAc.
279
revue générale
Conclusion
Les AAN sont retrouvés chez plus de 90 % des patients
atteints de ScS. Seulement deux types d’entre eux sont
aujourd’hui facilement caractérisés : les Ac anti-
centromère et anti-topo-isomérase I ou anti-Scl70. Les Ac
anti-ARN polymérases, anti-fibrillarine/U3-RNP et anti-
fibrilline ont contribué à établir une meilleure classifica-
tion de la ScS surtout des formes débutantes, ils relèvent
cependant de laboratoires spécialisés.
En définissant des formes immunocliniques de la scléro-
dermie, la majorité de ces autoanticorps peut être considé-
rée comme des outils diagnostiques et parfois pronosti-
ques de grande valeur.
Références
1. Takehara K, Sato S. Localised scleroderma is an autoimmune disor-
der. Rheumatology 2005 ; 44 : 274-9.
2. Derk CT, Jimenez SA. Systemic sclerosis : current views of its patho-
genesis. Autoimmunity Revi 2003 ; 2 : 181-91.
3. Tager RE, Tikly M. Clinical and laboratory manifestations of syste-
mic sclerosis in Black South Africans. Rheumatology 1999 ; 38 :
397-400.
4. Allcock RJ, Forrest I, Corris PA, Crook PR, Griffiths D. A study of
the prevalence of systemic sclerosis in northeast England. Rheumatology
2004 ; 43 : 596-602.
5. Mayes MD, Lacey Jr. JV, Dimmer JB, Gillespie BW, Cooper B,
Laing TJ, et al. Prevalence, incidence, survival and disease characteris-
tics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum
2003 ; 48 : 2246-55.
6. Sohail SA, Filemon TK. Identification of novel targets in sclero-
derma : update on population studies, cDNA arrays, SNP analysis, and
mutations. Curr Opin Rheumatol 2003 : 766-71.
7. Genth E, Mierau R. Diagnostic significance of scleroderma and
myositis-associated autoantibodies. Z Rheum 1995 ; 54 : 39-49.
8. Mouthon L, Garcia De la peňa-Lefebvre P, Chanseaud Y, Tamby MC,
Boissier MC, Guillevin L. Pathogénie de la sclérodermie systémique :
aspects immunologiques. Ann Med Int 2002 ; 153 : 167-78.
9. Steen V. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum
2005 ; 35 : 35-42.
10. Ho KT, Reveille JD. The clinical relevance of autoantibodies in
scleroderma. Arthritis Res Ther 2003 ; 5 : 80-93.
11. Hachulla E, Dubucquoi S. Intérêt des anticorps antinucléaires pour
le diagnostic, la classification et le pronostic de la sclérodermie systé-
mique. Rev Med Int 2004 ; 25 : 442-7.
12. Francès C, Ayoub N, Barete S. Comment reconnaître une scléroder-
mie. Les sclérodermies. Rev Prat 2002 ; 52 : 1884-90.
13. Meyer O. Du syndrome de Thibierge-Weissenbach (1910) aux anti-
corps anti-centromère (1980). De la clinique à la biologie. Ann Med Int
1999 ; 150 : 47-52.
14. Carpentier PH. Acrosyndromes sclérodermiques. Rev Prat 2002 ;
52 : 1891-5.
280
15. Harris ML, Rosen A. Autoimmunity in scleroderma : the origin,
pathogenic role and clinical significance of autoantibodies. Curr Opin
Rheum 2003 ; 15 : 778-84.
16. Meyer O. Syndrome CREST. Ann Med Int 2002 ; 153 : 183-8.
17. Sato S, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K. Clinical signifi-
cance of anti-topoisomerase I antibody levels determined by ELISA in
systemic sclerosis. Rheumatology 2001 ; 40 : 1135-40.
18. Diot E, Yalat C, Boissinot E, Giraudeau B, Asquier E, Guilmot JL,
et al. Stratégie pour le diagnostic précoce de l’atteinte pulmonaire dans
la sclérodermie systémique. Rev Mal Resp 2000 ; 17 : 1073-80.
19. Miller MH, Littlejohn GO, Davidson A, Jones B, Topliss DJ. The
clinical significance of the anticentromere antibody. Brit Rheum 1989 ;
8 : 231-7.
20. Fabien N, Rousset H. Diagnostic immunologique des sclérodermies.
Pathol Biol 2002 ; 50 : 243-55.
21. Yalaoui S, Gorgi Y, Ayed K. Comparaison de trois techniques pour
la recherche des anticorps anti-Scl 70. Ann Biol Clin (Paris) 2001 ; 59 :
639-42.
22. Huong Du Le T, Sauvaget F, Johanet C, De Gennes C, Raguin G,
Abuaf N, et al. Anticorps Anti-Scl70 dans la sclérodermie systémique.
Ann Dermatol Venereol 1990 ; 117 : 103-7.
23. Bunn CC, Denton CP, Shi-Wen X, Knight C, Black CM. Anti-RNA
polymerases and other autoantibody specificities in systemic sclerosis.
Brit Rheum 1998 ; 37 : 15-20.
24. Humbel RL. Anticorps anti-nucléaires et anti-cytoplasmiques. In :
Humbel RL, ed. Autoanticorps et maladies autoimmunes. Paris : Else-
vier, 1997 : 91.
25. Harvey GR, Butts S, Rands AL, Patel Y, McHugh NJ. Clinical and
serological associations with anti-RNA polymerase antibodies in syste-
mic sclerosis. Clin Exp Immunol 1999 ; 117 : 395-402.
26. Hesselstrand R, Scheja A, Shen GQ, Wiik A, Åkesson A. The asso-
ciation of antinuclear antibodies with organ involvement and survival in
systemic sclerosis. Rheumatology 2003 ; 42 : 534-40.
27. Tormey VJ, Bunn CC, Denton CP, Black CM. Anti-fibrillarin anti-
bodies in systemic sclerosis. Rheumatology 2001 ; 40 : 1157-62.
28. Yang JM, Hildebrandt B, Luderschmidt C, Pollard KM. Human
scleroderma sera contain autoantibodies to protein components specific
to the U3 small nucleolar RNP complex. Arthritis Rheum 2003 ; 48 :
210-7.
29. Brouwer R, Vree Egberts W, Hengstman G, Raijmakers R, van
Engelen B, Seelig Hans P, et al. Autoantibodies directed to novel com-
ponents of the PM/Scl complex, the human exosome. Arthritis Res
2002 ; 4 : 134-8.
30. Jablonska S, Blaszczyk M, Jarzabek-Chorzelska M, Chorzelski T,
Kolacinska-Strasz Z. Immunological markers of the subsets of systemic
scleroderma and its overlap. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1991 ; 39 :
381-90.
31. Ihn H, Yamane K, Yazawa N, Kubo M, Fujimoto M, Sato S, et al.
Distribution and antigen specificity of anti-U1RNP antibodies in
patients with systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1999 ; 117 : 383-7.
32. Laraki R, Bletry O. Sclérodermie systémique. In : Godeau P, Herson
S, Piette JC, eds. Traité de médecine interne. Paris : Médecine-sciences
Flammarion, 1996 : 131-6.
33. Yamane K, Ihn H, Kubo M, Kuwana M, Asano Y, Yazawa N, et al.
Antibodies to Th/To ribonucleoprotein in patients with localized sclero-
derma. Rheumatology 2001 ; 40 : 683-6.
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009

34. Ulanet DB, Wigley FM, Gelber AC, Rosen A. Autoantibodies
against B23, a nucleolar phosphoprotein, occur in scleroderma and are
associated with pulmonary hypertension. Arthitis Rheum 2003 ; 15 :
85-92.
35. Marrakchi H, Fazaa B, Gorgi Y, Jellouli A, Mokhtar I, Kamoun MR.
Anticorps anti-phospholipides et sclérodermie systémique, à propos d’un
cas avec revue de la littérature. Tunisie Med 1995 ; 73 : 149-52.
36. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, Tojo T, Homma M. Clinical and
prognostic associations based on serum antinuclear antibodies in Japa-
nese patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 75-83.
37. Boffa JJ, Rossert J. Atteintes rénales sclérodermiques. Rev Prat
2002 ; 52 : 1910-4.
38. Armadans CP, Fonollosa LV, Solans R, Selva A, Villar M, Lima J,
et al. Mortality and prognostic factors in Spanish patients with systemic
sclerosis. Rheumatology 2003 ; 42 : 71-5.
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Autoanticorps et sclérodermie
39. Bizzaro N, Tonutti E, Villalta D, Basseti D, Tozzoli R, Manoni F,
et al. Sensitivity and Specificity of I mmunological methods for detec-
tion of Anti-Topoisomerase I (Scl70) autoantibodies : results of a Multi-
center Study. Clin Chem 2000 ; 46 : 1681-5.
40. Buitrago-González JM, González C, Hernando M, Carrasco R, Sán-
chez A, Navajoand W, et al. Antibodies to centromere antigens measu-
red by an automated enzyme immunoassay. Clin Chim Acta 2003 ; 28 :
135-8.
41. Bizzaro N, Tozzoli R, Tonutti E, Piazza A, Manoni F, Ghirardello A,
et al. Variability between methods to determine ANA, anti-dsDNA and
anti-ENA autoantibodies : a collaborative study with the biomedical
industry. J Immunol Methods 1998 ; 219 : 99-107.
281