FACULTÉ DE MÉDECINE « IBN EL JAZZAR »

Enseignement de Microbiologie Médicale - 3ème Année de Médecine

2018/2019

COURS DE VIROLOGIE

Dr NAILA HANNACHI BEN SAYAH

Laboratoire de Microbiologie
Faculté de Médecine de Sousse
HERPESVIRIDAE
 CLASSIFICATION
Les HERPESVIRIDAE humains sont regroupés en 3 sous-familles

SOUS FAMILLE VIRUS

Alpha-herpesvirinae Herpes Simplex virus type1 et 2 (HSV1 et HSV2)
virus varicelle-zona (VZV)
cytomégalovirus (CMV)

Bêta-herpesvirinae herpesvirus humain 6 ( HHV-6)

herpesvirus humain 7 (HHV-7)
Gamma-herpesvirinae virus Epstein-Barr (EBV)
virus herpes associé au sarcome de Kaposi
(HHV-8 ou KSHV)
 INTRODUCTION
• Huit infectent l’homme strictement humains.

• Ubiquitaires

• responsables d'infections très fréquentes

• Infections parfois graves
surtout si immunodépression
• Certains (CMV-VZV) : infection grave lors de la grossesse
Femme / embryon /nouveau-né
• Certains (EBV-HHV8) : Cycle transformant  un cancer.
• Molécule antivirale : Aciclovir
Mais : pas active sur tous les herpesvirus
• Vaccin disponible seulement pour VZV
 LATENCE LES LES RÉ-
PRIMOINFECTION
Information génétique RÉACTIVATIONS: INFECTIONS
infection primaire
à vie dans stimuli souvent
Réplication
l'organisme  Reprise de la asymptomatiques
+/- symptomatique
Sites de latence production virale Chez l’immuno-
Silencieuse souvent compétant.
pas de réplication asymptomatiques
pas de particules ou d'expression
virales entières limitée
Chez l’immuno-
compétant.
 ECP
SOUS FAMILLE VIRUS ECP
Alpha- HSV1 - HSV2 Lyse rapide -Incubation +/-courte
herpesvirinae - Possible nécrose
VZV

CMV Cycle lent

Incubation longue
Bêta-herpesvirinae Moins lytique Lyse :
HHV-6
immunodéprimé++
HHV-7
Gamma- Incubation longue
herpesvirinae EBV Cycle lytique +
Lyse :
transformant immunodéprimé++
HHV-8
Possibles cancers++
 Tropisme - Latence

SOUS
VIRUS Tropisme
FAMILLE
Alpha- HSV1 - HSV2 Infection : Cellules épithéliales (muqueuses
herpesvirinae –peau) + Cellules Nerveuses (+/- autres cellules)
VZV Latence : dans les ganglions nerveux
sensitifs
CMV Infection + Latence : cellules du sang,
leucocytes, monocytes, macrophages,
Bêta- HHV-6 cellules endothéliales, tissu lymphoïdes,
herpesvirinae cellules épithéliales…
HHV-7
Gamma- EBV Infection + Latence : lymphocytes B
herpesvirinae +/- cellules endothéliales-épithéliales
HHV-8
 Molécule anti-virale
Molécules anti-Herpesviridae :
 agissent sur la réplication
virale

ADN polymérase Inhibiteurs de l’ADN polymérase :

• Sans action sur le virus latent
 Pas d’éradication virale++++

Analogue Nucléosidique :
-ACICLOVIR actif sur HSV et VZV
-GANCILOVIR actif sur CMV
CIDOFOVIR – FOSCARNET
(surtout si résistance : HSV / CMV )
HERPES SIMPLEX VIRUS 1 et 2

HSV 1 - HSV 2
 Caractères virologiques
• Deux sérotypes : HSV 1 et HSV2.

50% d’homologie entre les deux

• Tropisme : cutanéo-muqueux + nerveux

• Rapidement et Fortement Lytiques : Vésicules

 Epidémiologie
• Réservoir : homme
• Modes de transmission :
salivaire (HSV1+++, HSV2),
sexuelle (HSV2+++, HSV1)
Infection sexuellement transmissible,
favorise les autres IST (VIH…)
Contact avec lésions cutanées
Contamination conjonctivale par manuportage / objet souillé
Mère-enfant : lors de l’accouchement
 Epidémiologie
Répartition géographique : Ubiquitaire
• HSV1 : Enfant++

- Pays en voie de développement:( et en Tunisie)

prévalence élevée dès l’enfance, 90% à l’âge adulte

- Pays industrialisés: prévalence chez l’adulte : 40-60%

• HSV2 :

épidémiologie des IST : infection de l’adulte, prévalence 10-20%

plus élevée si comportement sexuel à risque.

 Physiopathologie

• Primoinfection – latence – réactivation

• Tropisme : cutanéo-muqueux (cellules épithéliales)

+ nerveux

• Virus Lytique
 1- Primo-infection 2- Latence 3-Réactivation

HSV1
-Pas de passage vers le cerveau
pas
Ni le sang
Stimuli

Infection ganglionnaire
aigue
(ganglion de gasser)

Lyse  symptômes +/-

 excrétion+++
Lyse  symptômes +/-
 excrétion+++
• HSV2+++

Ganglion sensitif
sacré
 Pouvoir pathogène
IV-1- Formes habituelles
Primo-infection :

Souvent asymptomatiques (90% HSV1 – 2/3 HSV2)

• Incubation: 4 jours environs.

• Phase d'état: Vésicules  ulcérations, douloureuses

+/- adénopathies et fièvre.
HSV1 : gingivo-stomatite chez l’enfant

Chez l’adulte : pharyngite

HSV2 : herpes génital : ulcération génitale, vulvo-vaginite, cervicite

« Guérison »: 2 à 3semaines

l'excrétion virale :plus prolongée  Asymptomatique mais Contaminante

 Pouvoir pathogène
IV-1- Formes habituelles
Latence : silencieuse
Récurrences :
souvent asymptomatiques mais excrétion virale

contamination possible: salive-excrétions génitales

Si symptomatiques : Moins bruyantes, plus brèves,

 le bouquet de vésicules récidivant

labial : herpes labial : bouton de fièvre, narinaire, oreille...

herpes génital récidivant

 IV-2- Formes graves

Formes neurologiques : méningoencéphalite+++

Atteinte oculaire : kératite (cause de cécisté), conjonctivite, rétinite

Immunodéprimé / Nouveau-né
Atteinte multiviscérale
- Virémie possible extension
-Lyse+++  symptômes +++
 Pouvoir pathogène
IV-2- Formes graves

 urgences thérapeutiques
Instaurer traitement avant la confirmation diagnostic

Formes graves : Mortalité / séquelles

Selon la rapidité de l’instauration du traitement antiviral

 Diagnostic virologique

Diagnostic des formes bénignes : Clinique +++

Indiqué : - les formes graves +++

- recherche d'une excrétion virale
chez une femme enceinte avant accouchement

Technique de diagnostic privilégiée :

Détection du génome viral +++: par PCR :
PCR temps réel++
technique sensible / spécifique
sur LCR / prélèvement oculaire….
 Traitement et prévention
Molécules antivirales :
• Aciclovir +++ (Zovirax ® )
• Valaciclovir (prodrogue de l'aciclovir):
meilleure biodisponibilité orale
• Si résistance : Foscarnet – Cidofovir

Prévention :
• Pas de vaccin
• prévention des IST
• prévention de l’infection néonatale
Virus de la Varicelle et du Zona
VZV
 INTRODUCTION
• Tropisme : cutanéo-muqueux + nerveux

• Rapidement et Fortement lytiques : Vésicules

• Agent de la varicelle : primo-infection (une seule fois)

et du zona : réactivation

• Grave chez les immunodéprimés

et chez la femme enceinte (parfois)
 Epidémiologie
Réservoir : homme

Transmission :
• Aérienne +++, très contagieuse / salivaire

Contagiosité : 2j avant éruption cicatrisation

• Transmission verticale : in utéro et périnatale

• Transmission par contact avec lésions de la peau

Lésions de la Varicelle et du zona : contagieuses

(contamination à partir du Zona  Varicelle)

 Epidémiologie
Répartition mondiale
• Varicelle : Maladie quasi obligatoire de l’enfance

Survient 1 fois dans la vie

• zona : sujet agé – immunodéprimé

Si zona jeune /répétition : rechercher immunodépression (VIH…)

• Ubiquitaire, prévalence mondiale des IgG anti-VZV : 80 à 99%

• Epidémies : Hivers – printemps

Familiales –écoles- collectivités

 Physiopathologie

• Primoinfection – latence – réactivation

• Tropisme : cutanéo-muqueux + nerveux

• Virus lytique : vésicule

à la différence de HSV : Virémie

PHYSIOPATOLOGIE PRIMOINFECTION

VIREMIE

VARICELLE
Vésicule
Infection généralisée

Réponse immunitaire
LATENCE : Ganglions des nerfs sensitifs
REACTIVATION
ZONA
Infection localisée
Trajet nerveux
Pas de virémie
 Pouvoir pathogène
La Varicelle
• Généralement symptomatique ++++ et bénigne

• Incubation: 14 jours

• Eruption vésiculeuse caractéristique

• Guérison: 10-15J

Réactivation : zona
Vésicules à localisation métamérique suivant le trajet d’un nerf
sensitif
PHYSIOPATOLOGIE PRIMOINFECTION

Si immunodépression
VIREMIE
 invasion du SNC, peau,
viscères
VIREMIE

Vésicule

Si immunodépression
 Zona récidivant
 Formes compliquées de la varicelle

•Chez l’immunocompétent : •Chez l’immunodéprimés:

Pneumopathie
surinfections bactériennes,
Cellulites, Facéite nécrosante,
Neurologiques: Ataxie
cérébelleuse (cérébellite)
méningo-encéphalite
leucémies, SIDA, corticothérapie…
Formes extensives
persistantes
voire hémorragiques.
Complications viscérales
pneumonies, encéphalites,
hépatites
 Formes compliquées de la varicelle
chez la femme enceinte/ nouveau-né

1- La pneumopathie++++ 40% des femmes

mortelle 10% des cas

2- Varicelle Congénitale
Si infection <20SA: possibilité rare d’Embryo- fœtopathies (2 -8 %)
Atteintes cutanées , oculaires, neurologiques , musculo-squelettique

3- Varicelle périnatale : varicelle maligne du nouveau-né

infection 5 jours avant l’accouchement  2 jours après
Atteintes cutanées / multiviscérales

Zona sans conséquence sur la grossesse

 Diagnostic virologique
• Le diagnostic de la varicelle et du zona est avant tout un
diagnostic clinique

• Le diagnostic virologique :
formes sévères et atypiques / femme enceinte

 Sérologie (statut immunitaire si contage cgez une femme

enceinte)
 recherche du génome viral (PCR temps réel++) sur LCR,
sang, prélèvement respiratoire…..
 Traitement- prévention
Traitement

Antiviraux :

• Aciclovir = Zovirax®

immunodéprimé, formes graves

• Valaciclovir = Zelitrex®

zona chez immunocompétent de plus 50 ans pour

prévention des douleurs post-zostériennes
 Traitement- prévention

Prévention

• Vaccination : Un virus atténué  enfants immunodéprimés

(exception d’un vaccin vivant)

• Immunoglobulines spécifiques

• Prévention chez la femme enceinte :

De la forme maligne néonatale : retarder l’accouchement

jusqu’à apparition des IgG  transféré au npouveau-né
CYTOMEGALOVIRUS
CMV
 INTRODUCTION

• Infection bénigne, fréquente

Parfois grave chez les immunodéprimés

chez la femme enceinte

• Cyto-mégalo-virus
1921 : Goodpasture et Talbot
(Maladie du nouveau-né)

• Tropisme : Leucocytes+++
 EPIDEMIOLOGIE
• Réservoir : Homme
• Transmission :
Excrétion : salive, sécrétions génitales, lait maternel, urine, larmes….
Circule + latence : sang : leucocytes
Transmis par :

- Voie salivaire +++

- Sexuelle

- Sanguine : Transfusion de sang non déleucocyté, greffe d'organes

Donneur CMV + (IgG+) et receveur CMV - (IgG-)

- De la mère à l’enfant : in utéro, périnatal, Allaitement,

maternage (salivaire).
 PREVALENCE (des IgG anti CMV)

Ubiquitaire Salivaire + Sexuelle:

2 pics d’infection
Prévalence : Fréquente
Enfant + jeune adulte

50à 100% des adultes ont des IgG anti-CMV

 selon le niveau socio-économique

Salivaire : enfant +++
 Physiopathologie
Tropisme : très large : leucocytes++++
 Virémie
 Dissémination virale à différents organes
=> cellules épithéliales
=> cellules fibroblastiques
=> monocytes-macrophages
=> cellules endothéliales
 Infection de différents organes
 Excrétion par différents organes
Physiopathologie - Pouvoir pathogène
-1- Sujet immunocompétent
- 2- Sujet immunodéprimé
- 3- Femme enceinte
 Sujet immunocompétent

Contamination

Si Réinfection: Réponse
Pas de virémie
immunitaire
IgG + : Pas de virémie
Asymptomatique
mais excrétion :
contamination
 Sujet immunocompétent : pouvoir pathogène
Asymptomatique le plus souvent (Enfant+++)

Si symptomatique: Polymorphisme clinique

Incubation : 30 jours
Phase d’état :
- Fièvre au long court isolée
- Sd mononucléosique : Fièvre –adénopathies
- Sd grippal : fièvre- myalgies-arthralgies….
- Troubles digestifs : diarrhée….
- Splénomégalie…..

Cytolyse hépatique modérée (↗ transaminases)

Syndrome mononucléosique : Hyperlymphocytose – lymphocytes atypiques….

Guérison : 2-3 semaines

 Sujet immunocompétent : pouvoir pathogène
Complications (rares : primo-infection++++, adulte+++)
• Poumon Pneumopathie interstitielle

• Peau Eruption maculo papuleuse

• Foie Hépatite

• Système nerveux Syndrome de Guillain-Barré

Méningoencéphalite

• Cœur Myocardite, péricardite

• Tube digestif Ulcérations

• Sang Anémie hémolytique

Thrombopénie

• Œil Rétinite, uvéite,

conjonctivite
2-Sujet immunodéprimé
 2-Sujet immunodéprimé : Pouvoir pathogène

Virus opportuniste

Primo-infection (plus grave), Réactivation ou Réinfection.

 Maladie à CMV

- Marqueurs virologiques d’infection à CMV (virémie+++)

- Signes cliniques / invasion tissulaire

 2-Sujet immunodéprimé : Pouvoir pathogène
 Immunodépression cellulaire+++

L'infection après allogreffe d'organe

ou de moelle L’infection au cours du SIDA

2/3 des receveurs++++ A beaucoup diminué depuis la tri-ttt

1 à 4 mois après greffe forte immunodéprssion: CD4 < 50/mm3
 fièvre au long court Rétinite +++
Pneumonie: mortalité 90% (g.moelle) Ulcérations digestives,
Rejet Atteintes neurologiques…..
hépatites,
atteintes digestives : colites…
thrombo-leucopénies…
 3- Femme enceinte

Primo-infection : Embryon – Fœtus

Virémie Transmission : 30-50%

Symptômes: 10%

Infection congénitale
Forme grave : Maladie des inclusions
cytomégaliques
 lourdes séquelles
Infection générale : RCUI –HSMG – Ictère
- thrombopénie –atteinte pulmonaire
Atteinte neurologique : microcéphalie,
calcifications intra-craniennes –
choriorétinite…
 3- Femme enceinte

Primo-infection Risque de transmission

Virémie transplacentaire

Réactivation / Ré-infection
Pas de transmission
IgG + : Pas de virémie
transplacentaire
(sauf exception)

Infection péri-natale
accouchement, maternage, allaitement
Asymptomatique, le plus souvent.
 DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE

• Formes graves chez l’immunocompétent

• Immunodéprimé

• Femme enceinte

• Infection congénitale
 DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE

A / Diagnostic direct : PCR++++

Formes graves : immundéprimé ++ (PCR/antigénémie :Sang,……)

Méningoencéphalites (LCR)

Atteinte viscérale ( LBA, PCR in situ…)

Suspicion d’atteinte congénitale

Diagnostic anténatal : PCR sur LA

Diagnostic postnatal: PCR sur urine /selon la clinique

 DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE
B/ DIAGNOSTIC INDIRECT

Réactivation

Statut immunitaire (IgG)

Avant Greffe distinguer D+ / R-  risque Primoinfection
D+ / R+  risque réactivation / réinfection
D- / R+  risque réactivation
Femme avant grossesse

Avidité des IgG

Distingue la primo-infection des réactivations
 DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE
B/ DIAGNOSTIC INDIRECT

Réactivation

Infection récente (<3 mois) Infection ancienne (>3 mois)

faible avidité des IgG forte avidité des IgG
<30% > 70%

Avidité IgG : détecter une PI chez la femme enceinte+++

 TRAITEMENT

• Inhibiteurs de l'ADN polymérase

Ganciclovir (Cymevan®)
cidofovir (Vistide®)
foscarnet (Foscavir®)
 PREVENTION

• Pas de vaccin disponible

• Transmission transfusionnelle : Sang déleucocyté

• Greffe : si receveur CMV (-)  donneur CMV(-)

• Après greffe : TT préventif par ganciclovir (certaines équipes)

• Précautions chez la femme enceinte séro-négative

EPSTEIN-BARR VIRUS
EBV
 INTRODUCTION
• Gamma-herpesvirinae
• 1958 : Burkitt décrit un lymphome chez les enfants en Afrique
• 1964: Epstein et Barr : un herpes virus dans les lignées de
Lymphocyte B issues de tumeurs de Burkitt
• 1967 : Henlé : Les Ac contre ce virus : fréquents,
Séroconversion d’une technicienne du laboratoire qui
vient d’avoir une MNI
• Physiopathologie - Pouvoir pathogène :

Primo-infection  Mononucléose infectieuse: MNI

Latence
Réactivation
Prolifération  potentiellement Carcinogène
• Grave chez les immunodéprimés
 EPIDEMIOLOGIE
• Transmission: contamination inter-humaine directe

- SALIVAIRE +++

- Transfusion / greffe : EBV(+) (IgG +)  EBV (-) (IgG-)

• Répartition géographique : ubiquitaire

Prévalence : Adulte > 90%

Age de Primo-infection :

Modèle Africain : 1-4 ans

Modèle Maghrébien : Enfance
Modèle occidental : Adolescence - Jeune adulte
 PHYSIOPATHOLOGIE
Les cellules cibles

Cellules épithéliales
Lymphocyte B
(oropharynx)
Latence Cycle lytique

Cycle prolifératif
Immortalisation du LB : Lymphoprolifération
Lignée Lymphoblastique

 Maîtrisée par le système

immunitaire
 Primoinfection Cycle LYTIQUE

Angine
Épithélium
Oro-pharyngé

Lympho
Prolifération

 adénopathies

Immunité: CTL
Cytotoxicité
Signes généraux

 Fièvre
 Cycle LYTIQUE
contamination
Asymptomatique+++
Excrétion virale
Épithélium
Oro-pharyngé

Réactivation
 POUVOIR PATHOGENE
1 –Primo-infection
Incubation : 1 mois
Jeune enfant  souvent Asymptomatique +++
SymptomatiqueMononucléose infectieuse (MNI) : Adulte+++
Signes cliniques:
Triade : - Angine tenace
- Fièvre
- Adénopathies (cervicales post)
Asthénie -SMG - Eruption (ampicilline)

Signes biologiques:
Cytolyse hépatique modérée
Syndrome Mononucléosique +++ (70%):
Hyperlymphocytose
LB atypiques : hyperbasophiles/Géants
 POUVOIR PATHOGENE
1 –Primo-infection

Complications:
-Rate : Rupture de la rate, infarctus splénique
-Neurologiques :
Méningo-encéphalite – Méningite-Myélite
Sd Guillain Barré..
-Hépatite
-Hématologiques: thrombopénie, anémie hémolytique
- Pulmonaires : pneumopathie interstitielle
- digestives….
PHYSIOPATHOLOGIE
 POUVOIR PATHOGENE
2- EBV et CANCER
EBV + COFACTEURS (immunodépression+++)
A/ Lymphomes

Lymphome de Burkitt
(endémique ; sporadique ; associé au VIH)

Lymphoprolifération LB
 EBV
+ Translocation 8/14 ou 8/22
+ Paludisme
Lymphomes chez l’immunodéprimé
- Post-transplantation
- SIDA
 POUVOIR PATHOGENE
2- EBV et CANCER

B/ Carcinome du nasopharynx (NPC) : Cancer du cavum

 EBV
+ Toxines alimentaires
+ Susceptibilité HLA
TUNISIE ++++
 POUVOIR PATHOGENE
2- EBV et CANCER

A/ Lymphome de Burkitt +++

B/ Carcinome du nasopharynx (NPC) +++

C/ Autres cancers

Carcinomes gastriques –pulmonaires….

Surtout Immunodéprimés ( HodgKin, LMNH…)

 MNI post-transplantaion
Risque de cancers/ lymphomes↗↗↗
 DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE

Techniques de diagnostic
• Diagnostic Direct  quantification d’ADN :
Suivi thérapeutique
– Détection du génome viral
Facteur prédictif / évolutif

• Diagnostic indirect+++
Détection des anticorps  MNI

- Anticorps hétérophiles : présent dans 70% (Adulte)

MNI Test+++ : Adulte, spécificité 70%
- Sérologie EBV+++++
 Evolutions des anticorps viraux au cours de l’infection par EBV

IgG anti VCA

IgM anti VCA

IgG anti EA

IgG anti EBNA

IgM anti VCA

Infection
Primoinfection Réactivation
ancienne
IgM anti VCA + - +
IgG anti VCA + + +
IgG anti EBNA - + +
 Sérologie EBV au cours des Cancers

Lymphome Carcinome du
de Burkitt nasopharynx

IgG antiVCA

IgM antiVCA
IgA anti VCA
anti EA

Ac anti EA

Ac anti EBNA
 TRAITEMENT- PREVENTION

• MNI  Symptomatique

• Cancer  Anti cancéreux

• Pas de vaccin disponible

• Prévention : greffe: si receveur EBV(-)

 Donneur EBV (-) (l’idéal)

transfusion de sang déleucocyté

 HHV 6 - HHV 7
• Tropisme : lymphocytes T (Lymphotropes)

• Largement répandus dans la population générale

• Le HHV-6 : Agent important de fièvre éruptive

- l’exanthème subit
ou 6ème maladie ou Roséole
- Infections opportunistes chez l’ immunodéprimé
- Atteintes neurologiques

• Pouvoir pathogène du HHV-7 : plus modeste : éruption

• Diagnostic au laboratoire : Sérologie -PCR

 HHV8
• Tropisme : lymphocytes B. (Lymphotropes)

• Prévalence HHV-8 < 20% Tunisie

• Transmission : voie salivaire + Voie sexuelle

• Le HHV-8  Cancers : surtout VIH+

-la maladie de Kaposi : sarcome de Kaposi

- la maladie de Castleman

- les lymphomes diffus des séreuses

 VIRUS ONCOGÈNE

• Diagnostic au laboratoire: Sérologie - PCR