Sunteți pe pagina 1din 71

ENDOCRINOLOGIE –

CURSUL No. 3
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
INTRODUCERE
• Prolactinom (adenom hipofizar secretant de
PRL), Hiperprolactinemii:
– Tablou clinic, etiologie, fiziopatologie, diagnostic,
tratament

• Acromegalie (adenom hipofizar secretant de


GH):
- Tablou clinic, etiologie, fiziopatologie,
diagnostic, tratament

Conf. Dr. Mihaela Vlad


Mar 2020
PROLACTINOM
(ADENOM SECRETANT
DE PROLACTINA)

•sunt cele mai frecvente adenoame hipofizare


(~40% dintre adenoamele hipofizare)
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
TABLOU CLINIC:
La femei - Sindrom amenoree-galactoree
• Galactoree: spontană/provocată,
tranzitorie/permanentă
• Hipogonadism
 tulburări de c.m. → amenoree
 infertilitate
 scăderea libidoului
 atrofie vaginală
 osteopenie/osteoporoză
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
La bărbaţi:
 Hipogonadism:
 Scăderea libidoului,
 impotenţă sexuală,
 infertilitate
osteopenie

Ginecomastie (uneori) ± galactoree (ft. rar)

Sindrom tumoral hipofizar


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Microadenoame = asimptomatice

Sindrom
tumoral
hipofizar Macroadenoame= simptomatice:
- cefalee
- tulburări de vedere
- compresiunea altor
structuri adiacente lojei hipofizare
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Fiziopatologie
Inhibarea secreției
pulsatile de
LH, FSH

Inhibarea peak-
1. PRL=↑ ului preovulator a
LH → anovulație
Feedback-ul
pozitiv al
estrogenilor este
blocat
Hipogonadism

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


ALTE CAUZE DE HIPERPROLACTINEMIE

1. Organice

a) Afectarea sintezei PRL Inhibiting Factor (PIF):


 afectiuni hipotalamice: tumori, boli infiltrative sau
infectioase

b) Afectarea actiunii PRL Inhibiting Factor (PIF):


 compresiuni sau sectiuni ale tijei hipofizare

c) Neoplazii:
 Acromegalie

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


2. Cauze functionale:

 postpartum
 afectiuni psihice (anorexia nervoasa)
 leziuni toracice sau la nivelul sanilor, de ex. herpes
zoster
 tumori sau traumatisme ale maduvei spinarii
 medicamente: estrogeni, sedative (fenotiazine),
haloperidol, antipsihotice, metoclopramid, reserpina,
alpha-methyldopa, cimetidina, verapamil

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


3. Asociat altor afectiuni endocrine:
 hipotiroidism primar
Sindrom de ovar polichistic

4. Reducerea degradarii PRL:


IRC, insuficienta hepatica

5. Idiopatica

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
DIAGNOSTIC
1. ISTORIC (medicație, tulburări de c.m., galactoree)
2. EXAMEN CLINIC (galactoree, afectarea câmp vizual)
3. Laborator:
 test de sarcină
PRL=↑
LH, FSH, estradiol/ testosteron ↓
TSH, FT4
creatinina, probe hepatice
Evaluarea altor tropi hipofizari dacă suspectăm o insuficiență

4. Explorări imagistice: MRI, CT


5. Câmp vizual (dacă este un macroadenom)

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


EXPLORĂRI:
• Dozarea PRL plasmatică bazal
– O valoare > 100 ng/ml este patognomonică
pentru un adenom secretant de prolactină
• Investigaţii imagistice: CT sau RMN
hipofizar

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• Sarcină
• Cauze iatrogene - trat cu:
– Neuroleptice,
– Antidepresive,
– Inhibitori ai recaptării de serotonină,
– Estrogeni,
– Inhibitori H2 (Cimetidina),
– Metoclopramid.
• Leziuni hipotalamice sau ale tijei hipofizare
• Hipotiroidie periferică
• Cauze funcţionale
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
TRATAMENT
• Medicamentos -agonişti dopaminergici

BROMERGOCRIPTINA
CABERGOLINA (DOSTINEX)

• Neurochirurgical– prin abord transfenoidal

• Radioterapie

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


TRATAMENT
1. Agoniști dopaminergici
- Reducerea nivelurilor PRL
- Corectarea funcției reproductive
- Reducerea dimensiunilor tumorale

 Bromocriptină:- tb.2.5 mg, doza:uzuală 2.5-7.5 mg (până


la 30 mg)
- dozele se cresc progresiv
- efecte adverse: amețeli, hipotensiune,
grețuri, vărsături

 Cabergolină (DOSTINEX):
- tb.0.5 mg, doza săptămânală: 1 mg - 3 mg
- mai eficientă
- mai bine tolerată
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
TRATAMENT

2. Tratament neurochirurgical

-Indicat în tumori mari, cu: - afectarea CV


- lipsa de răspuns la medicație
- apoplexie tumorală
- intoleranța la medicație

-rata recurenței în macroprolactinoame: 80%

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


TRATAMENT

3. Radioterapie

Tipuri: - iradiere externă (convențională)


- iradiere de înalt voltaj (bombardament protonic)

-indicată în tumori mari

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


ACROMEGALIA

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


INTRODUCERE
Tabloul clinic al acromegaliei a fost descris
prima dată în 1886 de Pierre Marie și a rămas
același până în prezent.

Progresele din ultimele două decenii vizează:


•fiziologia și fiziopatologia secreției și
mecanismul de acțiune al GH/IGF1
• diagnosticul de laborator
• tratamentul

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


GENERALITĂȚI
Incidența: 3 cazuri/1 000 000/an

Vârsta: 40-50 ani

F/B = 1/1
- dominată de macroadenoame

- 25 % dintre adenoame sunt mixte: GH + PRL

În general diagnosticul se stabilește la


aprox.7-10 ani de la debutul afecțiunii
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
ACROMEGALIA: ETIOLOGIE
• Etiologie:
– adenom hipofizar secretant
de GH – 95%
– adenom hipofizar mixt secretant
de GH şi PRL
– tumori suprahipofizare gliom,
meningiom, tumori de ventricul
III/IV  tulburare a echilibrului
somatostatină/ somatoliberină
(SS/GHRH)
– sdr.paraneoplazice 
adenocarcinom

Mar 2020
ACROMEGALIA: FIZIOPATOLOGIE

Deşi T hipofizare
asociate acromegaliei
sunt aproape
întotdeauna benigne,
↑ valorilor GH şi IGF-1
determină creşteri ale
morbidităţii CV,
respiratorii, endocrine
şi metabolice

Mar 2020
Secretia GH normala

Time

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Rolul GH şi IGF-I în acromegalie

ficat
ADENOM
HIPOFIZAR
GH +
în exces

hipofiza

Creştere somatică & IGF-I


disfuncţii metabolice în exces
MANIFESTARI CLINICE

Manifestari
Manifestari determinate
locale
de excesul GH si IGF1

Perturbarea altor glande endocrine

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Acromegalie –
tablou clinic
Prognatism

Extremităţi mari

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


MANIFESTĂRILE CLINICE

• Sindrom morfologic: dismorfii faciale,


prognatizarea mandibulei, creşterea
extremităţilor (mâini, picioare),

• Visceromegalie:macroglosie,
cardiomegalie, hepatosplenomegalie, guşă
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
MANIFESTĂRILE CLINICE
Manifestări sistemice secundare excesului
GH/IGF1
-cardio-vasculare
- respiratorii
- metabolice
- osteoarticulare
- tulburari endocrine

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


AFECTAREA CARDIOVASCULARĂ
60 %
-Cardiomiopatie (cardiomegalie, disfunctie
diastolica,insuficienta cardiaca)
-Tahiaritmii severe
-Valvulopatii
-Cardiopatie ischemica
-HTA

Prognosticul afectării cardiace este agravat


de asocieri cu: obezitatea, DZ,
hiperlipoproteinemia
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
MANIFESTĂRILE CLINICE
Manifestări sistemice secundare excesului
GH/IGF1
-cardio-vasculare
- respiratorii (apnee în somn)
- metabolice (DZ)
- osteoarticulare
- tulburari endocrine

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


MANIFESTĂRI OSTEOARTICULARE:
70% cazuri
ASPECTE CLINICE PATOGENIE OBSERVATII
Artropatii GH , IGF1 determina -interesare axiala si a
cresterea cartilajului articulatiilor mari
articular si a
ligamentelor
periarticulare
Sindromul tunelului Neuropatia nervului -30-50 % cazuri
carpal median in tunelul -caracter bilateral
carpal, mai degraba
decat o compresiune
extrinseca
Osteoporoza ? Excesul de GH -efecte variabile ale
determina un turnover GHasupra osului (teren)
osos crescut -poate fi afectat osul
trabecular (lombar DMO
)
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad -coexistenta altor factori
(hipogonadism)
AFECTAREA ENDOCRINĂ
-HiperprolactinemieHipogonadism

-Hipopituitarism (parțial, total) +/-

-Gușă difuză sau nodulară

-HipercalcemieHipercalciurieLitiază renală
(hiperparatiroidism asociat în cadrul unui
MEN)
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
MANIFESTARI LOCALE

Efecte de masă, secundare procesului tumoral

Cefalee Afectarea campului vizual

Sa turca largita

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


RISCUL CRESCUT DE
NEOPLAZII
Este indus de excesul IGF1

S-a constatat o incidența sporită de cancer:


colorectal, sân, prostată

Este necesară colonoscopia reiterată la 3-5 ani

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


CINE DEPISTEAZA CAZURILE DE
ACROMEGALIE ?

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


FENOTIPURI ACROMEGALICE
CARACTERISTICE

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


FENOTIPURI ACROMEGALICE
(„ATENUATE“)

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


DIAGNOSTIC BIOCHIMIC
Se impune în cazul oricărei suspiciuni
clinice de boală

Scop: demonstrarea unor valori crescute de


GH și IGF1

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


SECREȚIA DE GH ÎN ACROMEGALIE

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


DIAGNOSTIC BIOCHIMIC
1.IGF1 –screening (vârsta,sex)

2.GH (după TTGO)


Consensul internațional relativ la diagnosticul pozitiv
-IGF1 crescut
-GH într-un anumit moment al TTGO ≥ 1 µg/L
(ng/ml)
-la diabetici se face o medie a mai multor valori GH
(4 determinări; patologic GH ≥2,5 ng/ml)
Datele biochimice se interpreteaza intr-un
anume context clinic
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
DIAGNOSTIC IMAGISTIC
RMN oferă cel mai corect diagnostic paraclinic
-vizualizează adenoame > 2 mm
-practic, la diagnosticare, > 75 % cazuri sunt
macroadenoame cu evoluție în hipotalamus
sau invazie în sinusul cavernos
-absența vizualizării unei formațiuni tumorale
ridică problema unei tumori ectopice care
secretă GH/GRH (f.rar)

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Imagistica în diagnosticul acromegaliei
Confirmă existenţa adenomului hipofizar în prezenţa unui sindrom biochimic
pozitiv pentru acromegalie

Adenoamele hipofizare pot fi:


• microadenoame (Φ <10 mm)
• macroadenoame (Φ >10 mm)

Macroadenom invaziv anterior chirurgiei TSF cu invazie


în sinusul cavernos, extensie tumorală verticală şi
compresie pe CO
Mar 2020
Image courtesy of Prof. S. Lightman, University of Bristol, UK Conf. Dr. Mihaela Vlad
ALGORITM DIAGNOSTIC IN ACROMEGALIE

Semne clinice de acromegalie

IGF 1

Valori normale Valori crescute


(exclud boala)
TTG + dozare GH

GH< 1 µg/L GH> 1 µg/L


(exclude boala)

RMN
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
EVOLUȚIE
Rata mortalitatii se coreleaza cu durata si
importanta hipersecretiei de GH

Determinantele mortalității:
-complicațiile cardiovasculare: 60 %
-complicațiile respiratorii: 25 % (apnee de
somn)
-diverse neoplazii: 15 %
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
OBIECTIVE TERAPEUTICE
IDEALE IN ACROMEGALIE
 Reducerea/controlul proliferării tumorale

 Inhibarea hipersecreţiei de GH
 Normalizarea valorilor IGF-1

Prevenire/ corectare complicaţii

 Creşterea calităţii vieţii


 Reducerea mortalităţii
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Melmed S et al, J Clin Endocrinol Metab 2009;94(5):1509-17
MĂSURI TERAPEUTICE
Terapia actuală:

1.Tratament neurochirurgical

2.Tratament medicamentos:
adjuvant/primar

3.Tratament radioterapic adjuvant


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
TRATAMENTUL
NEUROCHIRURGICAL
Scop: rezectia masei tumorale cu
prezervarea hipofizei indemne
Recomandari/rezultate:
-microadenoame (efecte benefice: 80 %)
Chiasmă
-macroadenoame (efecte benefice: 50 %) optică
Hipofiză
Tijă hipofizară
Reevaluare la 12 saptamani: ed
e
Cal cţie
e
rez
•IGF1
•GH dupa TTG (< 1 µg/L)
•RMN

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

- ANALOGI DE SOMATOSTATINA

-ANTAGONISTI AI RECEPTORULUI GH

-AGONISTI DOPAMINERGICI

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


II. Tratament 3
medicamentos 1

Tinta preparatelor
folosite in
tratamentul
2
acromegaliei

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


ANALOGII DE SOMATOSTATINĂ
 au fost introdusi in terapie in anul 1980

 sunt analogi sintetici ai Somatostatinei cu o potenta terapeutica


de cateva zeci de ori mai mare dacat Somatostatina naturala

 f. eficienti in inhibarea sintezei si secretiei hipofizare de GH


(„cornerstone“) terapeutic

 OCTREOTID (SANDOSTATIN),
LANREOTID (SOMATULIN)
PASIREOTIDE (SIGNIFOR)
 preparate cu actiune rapida/depot

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


CAND SE PRESCRIE TRATAMENT
MEDICAMENTOS CU ANALOGI DE
SOMATOSTATINĂ
-adjuvant
-per primam (cazuri selectionate)
•refuzul operatiei
•contraindicatii operatorii
•tumori mari (preoperator pentru reducerea
volumului tumoral)

In mod uzual tratamentul medicamentos cu


analogi de somatostatina se administreaza la
cei cu boala reziduala postoperator
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
ANALOGII DE SOMATOSTATINĂ

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
AGONISTI DOPAMINERGICI
-La nivelul hipofizei acționează asupra receptorilor
dopaminici (D2R)
-Agonistii dopaminergici folositi in tratamentul
acromegaliei sunt:
•Bromergocriptina (eficacitate 8% cazuri)
•Cabergolina (eficacitate ad 40 % cazuri)

Indicatii: cazuri de acromegalie usoare, adenoame


mixte (GH+PRL)
Efecte secundare: frecvente din cauza dozelor
mari folosite (cardiovasculare)
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
ANTAGONIST AL RECEPTORULUI
GH: PEGVISOMANT
 este un antagonist selectiv al receptorului
GH
 reduce IGF1, creste GH-ul si nu reduce
volumul tumoral

Monitorizarea se face prin IGF1 (se


normalizeaza la 97 % cazuri) si
RMN seriate (la cate 6 luni)
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
EFICACITATEA TERAPEUTICA A
TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS

Mar 2020
Conf. Dr. Mihaela Vlad
RADIOTERAPIA
-in urma cu 30-40 ani a avut o pozitie de leader
-indicatii actuale: tumori recidivate postoperator
cu rezistenta la tratament medicamentos
Forme de administrare:
•radioterapie conventionala
•radioterapie stereotactica (gamma knife)
-efecte terapeutice: foarte tardive
-efecte secundare: grave, diverse
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
TEHNICILE DE RADIOTERAPIE
1. IRADIERE EXTERNA CONVENTIONALA

2,3 ports; total dose of 40–45 Gy, fractionated in at least 20 sessions


DEZAVANTAJE – efectul se instaleaza foarte lent (dupa mai multi ani)
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
2. RADIOTERAPIA
STEREOTACTICA/RADIOCHIRURGIA

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
Gamma Knife (GK)
Utilizeaza 192 - 201 Cobalt-60
raze gamma centrate pe leziune

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad
CyberKnife (CK)

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


Bombardament protonic -
Proton beam

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


DINAMICA FENOTIPULUI IN
ACROMEGALIE

Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad


• Compendiu de specialitati medico-
chirurgicale, V. Stoica si V. Scripcariu
(coord), Editura Medicala, pag 425-454

• www.endotext.com
• GREENSPAN’S BASIC AND CLINICAL
ENDOCRINOLOGY
• www.radiologyassistant.nl
Mar 2020 Conf. Dr. Mihaela Vlad