HEPATITIS B

El estudio de la hepatitis B es de gran interés en la Medicina. Desde la identificación

del antígeno de superficie en el año 1960 y el subsecuente reconocimiento de la
partícula viral completa, son muchos los aportes científicos que han surgido.

Se ha observado en los últimos años un incremento en el conocimiento de aspectos

genéticos del virus B de la hepatitis: la biología molecular ha permitido identificar
genotipos virales y su relevancia específica en la evolución de la infección. Así mismo,
se cuenta con diversas técnicas de detección del DNA-HBV, que permiten monitorear la
respuesta virológica al tratamiento y describir la historia natural de la enfermedad.

Las organizaciones internacionales de salud han fomentado el uso universal de vacunas

eficientes para modificar la epidemiología de la hepatitis B.

Un logro particularmente importante es el desarrollo de drogas que inhiben la

replicación del HBV.

El virus B de la hepatitis consiste en una partícula tipo DNA con doble hebra circular
que pertenece a la familia Hepadnaviridae, con un diámetro de 42nm. Comprende una
nucleocápside y una envoltura lipídica donde se insertan proteínas virales de superficie
infecciosas llamadas partículas Dane. Existen otras partículas vacías circulantes de
22mm no infecciosas.

HVB infecta principalmente los hepatocitos, sin embargo, otras células no escapan de
este ataque, como las epiteliales biliares, páncreas, riñón, piel, bazo y células
mononucleares en sangre periférica. Todas éstas, constituyen un reservorio
extrahepático para partículas HBV infecciosas. La partícula viral HBV se fusiona con la
membrana del hepatocito, liberando su nucleocápside en el citoplasma. Las proteínas
virales de envoltura son mudadas a otro sitio y la nucleocápside migra hacia el núcleo
del hepatocito. El DNA viral penetra hacia el núcleo donde es transformado en una
molécula proviral circular covalentemente cerrada (ccc DNA). El ccc DNA sirve como
templete para la subsecuente replicación viral y traslación hacia la proteína viral vía
pregenómica y RNA mensajero, para ser exportadas hacia el citoplasma donde el
ensamblaje viral tiene lugar. El DNA viral se integra al cromosoma de la célula
huésped, proceso que parece jugar un papel en la hepatocarcinogénesis. Este ciclo de
vida viral es complejo y se realiza gracias a la función de transcriptasa reversa de su
polimerasa.

El virus de la hepatitis B no causa injuria celular directa, excepto en circunstancias

inusuales. La respuesta inmune del huésped, tanto celular como humoral, determina el
curso de la infección y el grado de daño hepático en hepatocitos infectados. Los
linfocitos T citotóxicos (células CD8+) destruyen específicamente los hepatocitos
infectados con el virus B de la hepatitis, con el posterior aumento de las células CD4+.

A pesar de los importantes logros en las pasadas décadas en el tratamiento y

prevención de la hepatitis B, la infección permanece como un importante problema de
salud pública en el mundo. Aproximadamente dos billones de personas, que
representan casi un tercio de la población del mundo, poseen evidencia serológica de
infección HBV y cerca de 350 millones de personas son portadores crónicos de este
virus. Los portadores crónicos presentan un riesgo alto de desarrollar enfermedad
hepática crónica y el 15 a 25% de ellos morirán por enfermedad hepática relacionada
con la infección por el virus B de la hepatitis. Se estima que la infección aguda o
crónica por HBV causa un millón de muertes cada año, con marcadas diferencias entre
áreas geográficas, el mecanismo de transmisión y la población de riesgo.

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN EN HEPATITIS B CRÓNICA

El Instituto Nacional de Salud definió tres estadios en la historia natural de la hepatitis

B crónica:

El primer estadio está caracterizado por un periodo de tolerancia inmune cuya duración
es de 2-4 semanas en adultos sanos, pero con duración de varias décadas cuando la
infección es neonatal o en etapa temprana de la niñez. Durante esta fase existe
replicación viral activa, con evidencia de secreción de HBeAg y altos niveles séricos de
HBV-DNA, sin síntomas y sin niveles de ALT elevados en forma significante.
Posteriormente, se presenta una respuesta inmunológica durante la cual el HBeAg se
continúa secretando, pero los niveles de DNA declinan así como el número de células
infectadas.

Este estadio dura pocas semanas en pacientes con infección aguda sintomáticos, pero
puede persistir 10 años o más en pacientes con enfermedad crónica. Esta fase
inmunoactiva se caracteriza por flare intermitentes de hepatitis evidenciado por
elevaciones de ALT y mayor probabilidad de progresión por la enfermedad. En la
tercera fase, la respuesta inmune del huésped halt y la replicación viral activa, se
negativiza el HbeAg y aparece Anti-HbeAg detectable (seroconversión) Por lo general,
esta fase está precedida de una marcada reducción del HBV-DNA hasta niveles
indetectables por técnicas de hibridización, seguido por normalización de ALT sérica y
resolución de la actividad necroinflamatoria del hígado. Alrededor del 50% de los
pacientes pierden el HBeAg dentro de 5 años del diagnostico, 70% dentro de 10 años.

MODOS DE TRANSMISIÓN DE HEPATITIS B Y POBLACIÓN DE RIESGO

DEFINICIONES Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS UTILIZADOS EN HEPATITIS B

• Hepatitis B crónica:

- HBgAg positivo > 6 meses

- DNA - HBV serico > 105 copias /ml

- ALT / AST persistente o intermitente

- Biopsia hepática: actividad necroinflamatoria > 4

• Hepatitis crónica B se subdivide en:

- HBe Ag positiva: HBe Ag positivo, Anti-HBe negativo.

- HBe Ag negativo: HBe Ag negativo, Anti-HBe positivo.

• Estado de portador HBsAg inactivo:

Se define como infección HBV persistente del hígado, sin enfermedad necroinflamatoria

significante.

- HBs Ag positivo > 6 meses

- HBe Ag negativo, anti-HBe positivo

- DNA - HBV sèrico < 105 copias /ml

- ALT/AST persistentemente normal

- Biopsia hepática: score necroinflamatorio < 4.

HEPATITIS B. RESUELTA

Historia previa de hepatitis B aguda o crónica o presencia de anti-HBc-Anti-HBs Ag.

- HBsAg negativo.

- DNA - HBV sérico indetectable

- ALT normal.

EXACERBACIÓN AGUDA DE HEPATITIS B

Elevaciones intermitentes de ALT/AST mayor de 2 veces del valor basal.

REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B

Reaparición de enfermedad necroinflamatoria activa del hígado en una persona

con estado de portador HBsAg inactivo.

CLEARENCE HBeAg.

Pérdida del HBeAg en un paciente con HBeAg positivo.

SEROCONVERSIŁN HBeAg

Pérdida del HBeAg y detección de anti-HBe en un paciente con HBeAg

positivo previo y Anti-HBe negativo asociado a disminución de niveles séricos

del DNA HBV < 105 copias/ml. Representa la transición de hepatitis

crónica B a portador HBsAg inactivo.

REVERSIÓN HBeAg
Reaparición del HBeAg en una persona con HBeAg negativo y Anti-HBe positivo previo.

Pueden ocurrir elevaciones espontáneas de niveles séricos de aminotransferasas

durante el curso natural de la hepatitis B crónica y conducir a fibrosis progresiva, cirrosis y

carcinogénesis.

MUTANTES HBV

El virus B de la hepatitis presenta una frecuencia de mutación de 10 veces mayor que otros
virus tipo DNA.

Cuatro formas de HBV son relevantes en la práctica clínica:

- HBV virus salvaje (wild-type)

- Mutante del precore

- Mutante promotor del core

- Mutante tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD)

Existen otras mutaciones genéticas inducidas por drogas como la mutación resistente a
adefovir N236T.

GENOTIPOS HBV.

El HBV se clasifica en 8 genotipos (A-H) basado en las diferentes secuencias del DNA.

Los genotipos B y C del HBV tienen mayor prevalecía en áreas de alta endemnicidad,
donde la transmisión vertical es la forma de transmisión más importante. Los
genotipos A, D, E, F y G se encuentran en áreas donde la transmisión de la infección es
horizontal o sexual.

Los estudios de corte transversal de áreas endémicas de Asia, demuestran que el

genotipo C está asociado con enfermedad hepática más avanzada, niveles altos de
DNA-HBV, altos niveles séricos de aminotransferasas, repetidas exacerbaciones agudas
de hepatitis, histología hepática más avanzada, mayor probabilidad de cirrosis y de
hepatocarcinoma en personas mayores de 50 años. Así mismo, la prevalencia de
detectable HBeAg es más alta en este grupo de pacientes, todo ésto al compararlo con
el genotipo B del HBV. Estos hallazgos sugieren que la infección por genotipo C está
asociada a enfermedad más agresiva comparada con genotipo B. Las razones que
explican este curso de la enfermedad más agresiva son inciertas. En la actualidad se
realizan estudios sobre la capacidad replicativa del HBV y respuesta inmune del
huésped en genotipos del HBV. Se ha demostrado que los pacientes con genotipo C del
HBV presentan mutaciones TA más frecuentes en la región promotor del core
(mutación T1762A/G1764A), relacionadas en forma significativa con progresión de la
cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma( HCC ). Estas mutaciones son menos
comunes en el genotipo B del HBV.

Al comparar los genotipos A y D del HBV, se encuentra que los pacientes con genotipo
D desarrollan enfermedad hepática más agresiva, experimentan más baja remisión
sostenida y menor porcentaje de pérdida del HBsAg. Estos hallazgos parecen señalar
que el genotipo A presenta un pronóstico más favorable. Otros estudios han
demostrado que el genotipo D tiene mayor prevalencia en pacientes con hepatitis
aguda autolimitada, en comparación con el genotipo A, el cual predomina en pacientes
con hepatitis crónica.

Hasta los momentos, los estudios no han demostrado una franca asociación entre la
insuficiencia hepática fulminante y los genotipos de HBV. El genotipo parece afectar
también la respuesta al tratamiento antiviral debido a que los genotipos Ay B parecen
tener mayor respuesta antiviral frente al interferónalfa que los genotipos D y C. En un
estudio en el que se incluyeron 266 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo
tratados durante 52 semanas con interferón pegilado alfa 2b, el genotipo A demostró
mejor respuesta significativa cuando se comparó con los genotipos B, C, Y D
(47%,44%, 28% Y 25% respectivamente). La pérdida del HBsAg varió según los
genotipos, observando este hecho en el 28% de los respondedores virológicos con
genotipo A , 20% en genotipo B , 0% en genotipo C y 8% en genotipo D.

EVALUACIÓN DE LOS PACIENTES CON HEPATITIS B CRÓNICA.

A.- Evaluación inicial.

- Historia clínica completa.

- Pruebas de laboratorio para evaluar enfermedad hepática.

- Pruebas de replicación HBV: HBeAg/anti HBe, HBV-DNA.

- Investigar otras causas de enfermedad hepática anti HCV y anti HDV.

- Pruebas para investigar hepatocarcinoma: feto proteína y ultrasonido en pacientes de alto

riesgo.

- Biopsia hepática.

B.- Seguimiento de pacientes no considerados para tratamiento:

- HBeAg positivo con HBV-DNA> 105 copias/m/ con niveles de ALT normales.

- ALT cada 3 a 6 meses.

- Biopsia hepática cuando se elevan ALT Screaning HCC en poblaciones relevantes.

- Estado de portador HBsAg inactivo:

- ALT cada 6 -12 meses.

- Si ALT se eleva, investigar DNA-HBV sérico.

- Scrrening HCC.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA B

REVISIÓN DE CRITERIOS

El DNA VHB sérico es considerado con frecuencia un marcador de patogenicidad, sin

embargo, en muchos casos no es así. HBV-DNA es un marcador de replicación que no
se correlaciona con la severidad del daño hepático por HBV en el paciente
inmunocompetente. La enfermedad hepática de las personas infectadas puede
deteriorarse o mejorar espontáneamente, dependiendo de las propiedades del huésped
o del virus. Existe evidencia de que los genotipos del HBV podrían influenciar la
progresión a fibrosis, frecuencia de progresión de hepatocarcinoma y respuesta a
tratamiento.

La Meta final del tratamiento de HBV es lograr su erradicación antes de que el virus
provoque daño irreversible tales como: cirrosis y/o HCC.

La erradicación del virus es imposible con las drogas aprobadas en la actualidad,

debido a los reservorios extra hepáticos de HBV, integración del HBV-DNA al DNA del
huésped y ante la presencia de DNA circular cerrado covalentemente (ccc DNA) en los
núcleos de los hepatocitos. El ccc DNA forma templetes transcripcionales durante la
replicación del HBV sin necesidad de reinfectar. Los agentes antivirales actuales
poseen poco efecto inhibitorio sobre el cccDNA, lo cual conduce a una alta tasa de
recaídas al descontinuar la droga. Las metas reales del tratamiento consisten en
prolongar la supresión viral, remisión de la enfermedad crónica, disminuir la progresión
a cirrosis, insuficiencia hepática y HCC y reducir la morbimortalidad.

Los puntos finales empleados para evaluar la respuesta al tratamiento son definidos
como bioquímicos, virológicos, histológicos o completo y estos puntos difieren si se
trata de un paciente HBV - antígeno E positivo o antígeno E negativo.

Respuesta bioquímica: disminución de niveles de alanino aminotransferasa sérica a un

rango normal.

Respuesta virológica:

HBe Ag-positivo: disminución HBV-DNA sérico a < 105 copias/ml, y pérdida de HBe Ag con
seroconversión.

HBe Ag-negativo: disminución de HBV -DNA < 104 copias/ml

Respuesta histológica: disminución del índice de actividad histológica por lo menos 2

puntos.

Respuesta sostenida: persistentes respuestas bioquímica y virológica durante 6 a 12 meses

después de suspender el tratamiento.

Respuesta completa: mantenidas respuestas bioquímica y virológica con demostración de

perdida de HBsAg y seroconversión.

SELECCIÓN DE TRATAMIENTO

La selección de un agente específico para tratamiento inicial depende de la eficacia de

la droga, riesgo de resistencia antiviral, durabilidad de respuesta, eventos adversos y
costos de la droga.
Lamivudine está asociado a pocos eventos adversos y es seguro a largo plazo, con alta
resistencia a drogas (70% en pacientes tratados por 5 años) lo cual hace que su uso
como primera línea sea controversial. Adefovir dipivoxil es muy bien tolerado con poca
resistencia antiviral pero presenta un pequeño riesgo nefrotoxicidad durante la terapia
prolongada. Su costo es 2-3 veces mayor que lamivudina y discretamente menor que
entecavir. La combinación de lamivudine con adefovir dipivoxil debería ser indicado en
pacientes con HBV resistentes a Lamivudine, más que reemplazar lamivudine por
adefovir dipivoxil debido a que esta combinación está asociada con baja frecuencia de
resistencia a adefovir.

Entecavir es bien tolerado y con alta potencia antiviral, sin demostrarse resistencia a la
droga en pacientes infectados con HBV resistentes a lamivudine. En términos de
seguridad, no existen datos disponibles con la droga.

IFN y PEG-IFN causan eventos adversos, pero son drogas inmunomoduladoras

altamente efectivas en pacientes con bajos niveles de HBV-DNA, ALT elevada y
genotipos HBV A y B, produciendo una respuesta sostenida por lo menos en un tercio
de los pacientes.

Hasta los actuales momentos, no existe evidencia que sugiera que alguna terapia
combinada sea superior a monoterapia con alguna de las cinco drogas aprobadas.

Existen nuevas drogas tales como telbivudine, emtricitabine cuyos resultados se

evaluarán próximamente.