Sunteți pe pagina 1din 142

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE NICOLAE


TESTEMIŢANU

CATEDRA MEDICINĂ MILITARĂ ŞI EXTREMALĂ

Fiziopatologia intoxicațiilor exogene acute


(Elaborare metodică)

CHIŞINĂU
2013

1
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA
UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE NICOLAE
TESTEMIŢANU

CATEDRA MEDICINĂ MILITARĂ ŞI EXTREMALĂ

Nicon CÎRSTEA, Dumitru CEBOTAR, Vasile DUMITRAȘ

Fiziopatologia intoxicațiilor exogene acute


(Elaborare metodică)

CHIŞINĂU

Centrul Editorial – Poligrafic Medicina

2013
2
Aprobat de Consiliul metodic central al USMF “Nicolae Testemițanu”

Proces verbal nr. _____ din “_____” 20____

Autori: Nicon Cîrstea, asistent universitar, colonel medic ( r )


Dumitru Cebotar, asistent universitar, locotenent - colonel medic ( r )
Vasile Dumitraș, dr. med., conferențiar universiatr, colonel medic ( r )
Recenzenți: Nicolae Gurschi – dr. med., conferențiar universiatr, șef Centru Național
de Toxicologie
Vadim Chicu - șef secție medico-militară a Marelui Stat Major, șef serviciul
medical al Armatei Naționale, colonel medic

Elaborarea metodică cuprinde aspectele istorice a dezvoltării toxicologiei cât și


compartimente esențiale ale toxicologiei generale, care sunt unificate în baza analizei
de sinteză a caracteristicei acțiunii compușilor chimici, toxicocineticii și toxicodinamiei,
mecanismului de acțiune toxică, lezării toxice a sistemelor și organelor vitale și
sindroamelor mari toxicologice.

Elaborarea metodică corespunde programului de instruire medico – militară în


domeniu și este destinată pentru stidenți și medici rezidenți ai USMF “Nicolae
Testemițanu” cât și medicilor practicieni.

3
PREFAŢĂ
Prin dezvoltarea rapidă a industriei chimice în a doua jumătate a sec. XIX au fost
create bazele materiale pentru utilizarea substanţelor cu toxicitate înaltă în scopuri
militare.
La 22 aprilie 1915, în timpul primului război mondial, s-a început epoca
substanţelor contemporane de distrugere în masă după utilizarea clorului gazos de către
armata Germaniei. În total în timpul războiului au fost utilizate aproximativ 130 mii tone
de substanţe cu toxicitate înaltă, de 40 de tipuri. Ca consecinţă 1,3 mln de oameni au fost
răniţi, din ei 100000 au decedat. Este important de a menţiona, că creând şi utilizând
arma chimică statele beligerante nu erau pregătite pentru acordarea ajutorului celor
afectaţi. Aceasta a servit drept motiv pentru formarea în timpul războiului a unei direcţii
noi în medicina militară – protecţia sanitaro-chimică creată pentru profilaxia şi acordarea
ajutorului medical celor afectaţi de substanţe toxice. La baza acestui domeniu au stat
chimiştii şi medicii: N.D.Zelinskii, G.V.Hlopin, N.P.Crafcov, V.I.Glincicov,
A.A.Lihaciov, I.F.Pojarisskii, M.D.Tuşinskii, N.I.Leposkii. În procesul studierii
proprietăţilor toxice ale toxicelor de luptă şi a mijloacelor de protecţie medicale, s-a
format o nouă direcţie a ştiinţei – Toxicologia militară. Un mare aport în formarea şi
dezvoltarea toxicologiei militare în Rusia au avut specialişti din diferite domenii. Aceştia
au fost şi organizatori ai ocrotirii sănătăţii (B.K.Leonardov, mai tîrziu B.S.Sintiurin), şi
clinişti, igienişti, morfopatologi, farmacologi şi veterinari.
În anii celui de al doilea război mondial arma chimică a fost utilizată limitat. Însă
în procesul creării noilor arme nu a încetat. În Germania şi mai târziu în alte ţari au fost
create noi toxice de luptă, fapt ce a stimulat cercetările toxico-militare la care s-au
alăturat centre de cercetare în acest domeniu. Un aport imens la soluţionarea problemelor
toxicologiei militare în a doua jumătate a sec. XX au adus medici de vază: I.V.Drugov,
S.N.Golicov, M.I.Mihelson, B.D.Ivanovskii, A.I. Cerkes şi mulţi alţii.
Drept rezultat ştiinţific al unei munci multianuale au servit nu numai crearea unor
substanţe medicamentoase de protecţie împotriva substanţelor cu toxicitate înaltă, dar şi
rezolvarea unor probleme fundamentale în biologie şi medicină. Aceasta este o ştiinţă
despre genotoxicitatea xenobioticelor; crearea imaginii despre mecanismele transmiterii
sinaptice a impulsului nervos; legile proceselor bioenergetice; dezvăluirea
metabolismului substanţelor alogene în organismul uman şi animal. Pe baza cercetărilor
efectuate s-a creat un sistem de organizare a protecţiei medicale a armatei de arma
chimică.

4
Odată cu dezvoltarea toxicologiei militare ca ştiinţă s-a dezvoltat şi desciplina de
studiu corespunzător. Iniţial acesta era un curs de instruire a personalului medical în
domeniul protecţiei sanitaro-chimice. Pe măsura acumulării datelor ştiinţifice cursul se
transforma într-o disciplină de studiu „Toxicologie militară”. În componenţa toxicologiei
militare întrebările practice se studiau pe baza studierii mecanismelor acţiunii toxice,
patogeniei, manifestărilor («cal, măsurile clinice acordării ajutorului medical… », sub
redacţia lui Golicov şi Cerkes).
În anul 1993 la Paris a fost elaborată „Convenţia despre interzicerea utilizării,
elaborării şi stocării armei chimice.” La etapa actuala convenţia a fost semnată de 150 de
ţări. În conformitate cu actele normative elaborate se prevede distrugerea armei chimice
pe tot globul pământesc.
Convenţia fără îndoială este un mare pas înainte în direcţia izbăvirii umanităţii de
pericolul distrugerii în masa. Totuşi încă există pericolul apariţiei unor conflicte armate,
iar actele normative nu vor putea înlătura completamente pericolul distrugerii în masa a
populaţiei de către arma chimică. Deci armele chimice se vor afla in posesia statelor
timp de încă 10-15 ani, ba poate chiar şi mai mult, până nu vor fi distruse toate rezervele.
Pe lângă aceasta în posesia armei chimice se pot afla şi statele ce nu au aderat la
Convenţie. Nu este interzisă utilizarea gazelor cu toxicitate redusă (în dotarea poliţiei).
Creşterea remarcabilă a industriei chimice în scopuri paşnice, gama largă de
substanţe chimice sintetizate şi resintetizate este motivul de bază ce ne face să vorbim
despre nivelul înalt al pericolului chimic.. Astfel în Europa anual se produc 0,5 mlrd
doze letale pentru om de arseniu, 100 mlrd doze fosgen, amoniac, acid cianhidric, 10
mlrd doze de clor. Sunt pe larg răspândite şi sunt în utilizare zilnică peste 40 mii
compuşi chimici. Conform unor estimări în lume se găsesc zeci de mii de întreprinderi în
care se produc sau se utilizează compuşi toxici. Acestea sunt întreprinderi de prelucrare a
petrolului, industria farmaceutică, chimică, uzinele de producere a pesticidelor, a
produselor chimice de uz casnic. Cantitatea produselor fiziologic active (PFA) cunoscute
la etapa actuală, şi proprietăţile cărora ne permit să le privim ca potenţial toxice.
Una din consecinţele nefaste ale chimizării tuturor sferelor activităţii omeneşti
este faptul, că pe lângă pericolul utilizării substanţelor chimice în conflictele militare,
există problemele pericolului chimic pe timp de pace: creşte posibilitatea unor accidente
în cadrul obiectelor cu pericol chimic, creşte pericolul terorismului chimic.

5
Cele spuse mai sus ne indică direct pe de o parte la pericolul înalt chimic pentru
populaţie şi forţele armate, iar pe de altă parte la posibilităţile medicinii de a diminua
acest pericol. De aceea eforturile organizaţiilor internaţionale îndreptate la dezarmarea
acestora, nici într-o ţară nu a dus la diminuarea cercetărilor în domeniul protecţiei
antichimice şi anti-radioactive. Ba chiar mai mult asigurarea unui program vast a unei
perfecţionări a protecţiei populaţiei şi a armatei de acţiunea chimică este considerată una
din direcţiile prioritare statale cât la noi în ţară atât şi peste hotarele ei. Astfel în SUA
toate tipurile de forţe armate deţin programe de perfecţionare a ajutorului medical luând
în consideraţie specificul acestora. Este păstrat sistemul de pregătire a cadrelor în aceste
domenii. Cadrele specialiştilor medicali, personalul ştiinţific, centrele ştiinţifice, bazele
de poligon şi de laborator sunt privite ca resurse naţionale, necesare pentru asigurarea
protecţiei forţelor armate şi a populaţiei în caz de pericol chimic.

Autorii

6
Capitolul 1
ASPECTELE ISTORICE A DEZVOLTĂRII ARMEI CHIMICE
DE LA SĂGETE VENINOASE PÂNĂ LA TOXICE DE LUPTĂ

Primul Război mondial a dus la aplicarea substanţelor toxice de luptă de către


ţările cu potenţial dezvoltat al industriei chimice .Arma chimică a fost aplicată şi în
unele războaie locale ale secolului XX . În continuare numărul de substanţe cu
potenţial mare de a fi primite în calitate de substanţe toxice de luptă creşte
necăutând la interzicerea aplicării armei chimice de către organizaţiile
internaţionale.
În istoria omenirii chimia-este una din cele mai vechi ştiinţe. Provenirea şi
dezvoltarea ei era strâns legată cu istoria civilizaţiei .
Rădăcinile ei trebuie căutate în trecutul îndepărtat, iar timpul epocal de
dezvoltare furtunoasă a acestei ştiinţe au fost securile mijlocii, atunci când sau
intersectat interesele Apusului european şi a Orientului musulman. Pentru aşi face
o viziune, cum a decurs aceasta, trebuie să ne uităm în istoria generală şi,în
particular,la apariţia pe scenă a ştiinţei arabo-musulmană . Precursorul chimiei
contemporane - alchimia a fost primită de la oamenii de ştiinţă a Orientului arab.
După cum se cunoaşte, denumirea alchimia provine de la prefixul arab “al”, iar
chimia provine, posibil de la cuvântul “chem”, ce înseamnă “pământ negru” aşa îşi
numeau ţara sa egiptenii. Există şi altă interpretare: acest cuvânt este apropiat şi de
cuvântul grecesc “chiumos” - care înseamnă “suc”, el poate fi înţeles ca o “artă de
primire a sucurilor”, sau ca o “artă metalurgică”, pentru-că metalul topit era socotit
şi el ca un suc. Trebuie de menţionat că, omul a folosit din timpuri străvechi,
nememorizate, veninuri pentru vânătoare,în luptă şi în război. Toate popoarele din
lumea antică foloseau veninuri din plante otrăvitoare sau veninurile
şerpilor,insectelor şi a altor reprezentanţi ai lumii animalelor pentru prelucrarea
săgeţilor şi săbiilor. În Africa pentru acest scop se foloseau veninurile cardiotoxice,
în America – neuro-paralizante, în Asia - veninurile asfixiante. Indienii din America
de sud,care trăiau în raionul râurilor Amazonia şi Orinoco,de demult foloseau
pentru vânătoare şi război veninul, numit curare, urari sau voorari, cu care ei îşi
ungeau săgeţile. După aspectul exterior acest venin reprezintă o masă din bulgări de
culoare neagră lucitoare sau surie-întunecată .Diferite triburi de indieni păstrează
veninul în ploşti speciale din bostani , în tuburi din bambus sau ulcioare din lut.

7
Modelul de pregătire a veninului se ţine în secret mare şi nu numai în triburi,dar şi
în fiecare familie poate exista secretul său de pregătire ,deseori cunoscut doar numai
unui membru de familie. Veninul se primeşte prin efort cu dificultate şi în timp
îndelungat, respectând un şir de rituale, din două tipuri de plante:una din familia
Strichnos toxifera, iar alta din familia Chondodendron tomenstosum. După
penetrarea toxicului în sânge are loc paralizia musculară , inclusiv şi a muşchilor
respiratorii după care survine moartea cauzată de anoxemie. Indienii cunosc doza
veninului curare necesară pentru vânătoare sau război..Dacă ei au nevoie de a lua
vrăjmaşul viu,atunci pot aplica o doză capabilă doar să ducă la adinamie temporară.
Având în vedere că veninul are toxicitate mică prin ingerare, el nu se foloseşte în
calitate de momeală pentru fiare în timpul vânătoriei..Cercetarea acţiunii fiziologice a
veninului curare a început fiziologul renumit francez Clod Bernar în mijlocul
secolului XIX,iar obţinerea şi studierea alcaloizilor din componenţa veninului s-a
continuat aproape până în prezent. Din curare au fost obţinute : alcaloidul
tubocurarina şi alte substanţe similare după structura chimică şi mecanismul de
acţiune. Este dovedit că, acţiunea lor toxică este legată de blocul neuro-muscular.
Deci, la intoxicaţie cu aceşti alcaloizi receptorii muşchilor striaţi devin incapabili de
a reacţiona la mediatorii specifici din fanta sinaptică. În timpul unei expediţii în
Africa de Sud călătorul englez David Livingston în anul 1859 a fost martorul
prelucrării săgeţilor cu un extract din planta,pe care aborigenii o numeau “kombo”.
Astfel, săgeţele se pregăteau pentru vânătoare. Cunoscutul botanic Djon Kirc, care
era împreună cu Livingston în această expediţie, a referit această plantă la familia
strofanţilor. Influenţa veninului asupra cordului a fost determinată de către membrii
expediţiei pe neaşteptate,când întâmplător cu acest venin a fost contaminată o
periuţă pentru dinţi. Numai ulterior, după mulţi ani veninul a fost cercetat. În
Strophanthus Kombe şi apoi în alte tipuri de strofante a fost determinată substanţa
activă,care a primit denumirea strofantină,toxic capabil în doze mari de a stopa
activitatea cardiacă în stadia sistolică. Veninul pentru prelucrarea săgeţilor pigmeilor
din Africa Centrală,care este constituit dintr-un amestec din furnici roşii, este atât de
puternic, încât o săgeată omoară un elefant. Este cunoscut că, multe veninuri a
buştenilor se păstrează foarte bine:toxicologul din Germania Lui Levint a găsit că
veninul,păstrat în muzeul din Berlin 90 de ani,nu a pierdut în acest timp activitatea.

8
În miturile şi povestirile grecilor antici se poate găsi menţionare despre folosirea
armei cu otravă. Homer descrie,cum Odessei a trimis un curier în Egipt după un
venin pentru săgeţi. Există povestire şi despre aceea că,Hercules înainte de luptă da
drumul armei sale în veninul hidrei din Lerneisc. Paris (răpitorul Elenei şi iniţiatorul
războiului cu Troia) ,trăind printre ciobani pe muntele Ide,a fost rănit cu o săgeată
otrăvită. Nimfa Enona părăsind-ul a refuzat să-l trateze şi Paris a murit. Cuvântul
grecesc “venin” şi cuvântul “săgeată” au rădăcină comună. Probabil că, aceasta este
legat şi cu aceea că, folosirea săgeţii contaminate, pe care au rămas rămăşiţe de
ţesuturi descompuse, putea avea acţiune deosebit de nocivă. Povestirile lui Homer
poartă urme de evenimente,care au avut loc în vechimea profundă. Cu timpul părerile
etice a grecilor despre purtarea luptătorilor în război au suferit schimbări şi folosirea
săgeţilor contaminate cu veninuri se permitea doar la vânătoare. Nu numai la
greci,dar şi la romanii mai aspri şi mai severi utilizarea armei contaminate cu otrăvuri
în timpul războiului ducea la senzaţie de dezgust. Civilizaţia veche a romanelor nu
recunoştea omorârea în taină a inamicului în timpul luptei, vrăjmaşul trebuia biruit
cinstit,şi atunci aceasta era o mândrie a biruitorului şi triumful lui. Scriitorii,filozofii
şi istoricii dezaprobau utilizarea veninurilor în luptă, spunând despre aceea
că,destoinicia omenească şi bunăvoinţa necesită o luptă cinstită,dar nu un omor în
taină cu o săgeată contaminată cu venin. Contaminarea apei şi chiar lipsirea
inamicului de apă se vedea de greci ca un procedeu neonorabil. Aceea ,ce grecii apoi
şi romanii socoteau ca semn de laşitate şi viclenie,era o practică obişnuită la
popoarele barbare. Celţii, germanii şi alte popoare cu care luptau romanii,făceau
săgeţile lor foarte periculoase din cauza prelucrării lor cu substanţe otrăvitoare. Cu
acest scop se foloseau diferite plante,care conţineau diferiţi alcaloizi,în dependenţă
de condiţii a naturii şi de ştiinţe despre proprietăţile lor,tot aşa şi veninurile de şerpi
veninoşi. Obiceiurile de a utiliza săgeţi veninoase pentru vânătoare s-a păstrat până în
secolele mijlocii. Pigmeii di Africa Centrală până acum împuşcă păsări şi maimuţe
cu săgeţi otrăvitoare.

Focul grecesc

Precursorii armei chimice s-au ivit în vremuri îndepărtate. Primele încercări în


această direcţie au fost făcute în Grecia în timpul războiului Peloponezului dintre
uniunea navală Ateniană şi uniunea Peloponezului în frunte cu Sparta (anii. 431-404
î.e.n. ).

9
Spartanii au ars sulf şi smoală sub zidurile Platei şi au vrut să impună astfel oraşul
asediat să capituleze. Acest eveniment este descris de către Tucidide, care însăşi a
fost participant în acest război, dar pentru comandament nereuşit al escadrei flotei
ateniene a fost exilat. În timpul acestei perioade din viaţa sa Tucidide a scris una
dintre cele mai remarcabile opere ale lumii antice - ”Istoria”. Despre războiul
Peloponezului. Tucidide scria: “ Acest război s-a prelungit foarte mult, şi în timpul
lui Elada a suportat asemenea greutăţi, cum niciodată nu a ştiut până acum în astfel
de timpuri”. Există menţionări, că şi atenienii au folosit obuze din lut, umplute cu
sulf, care explodând produceau fum. Posibil că acest procedeu a fost propus de către
Artemon, care era inventatorul multor maşini de spart ziduri, deşi Tucidide nu
pomeneşte despre aceasta. Nu există menţiuni despre procedee similare la Alexandru
Macedon în Asia, deşi asediul inaccesibilului Tir s-a prelungit şapte luni.(1)
Mult mai târziu, în Evul Mediu, bizantinii deţineau secretul pregătirii aşa
numitului foc grecesc, care le conferea o însemnată superioritate militară. Focul
grecesc, strict vorbind, nu poate fi atribuit la mijloacele chimice de luptă, or acesta
era un amestec de diverse produse inflamabile, care provocau incendiu. Componenţa
acestui amestec bizantinii o ascundeau meticulos, dar putem crede că în componenţa
ei intrau unele produse petroliere, sulful, răşina de pin, silitra.
Amestecul inflamabil era aruncat în direcţia duşmanului prin tuburi speciale de
aramă. Era imposibil de a stinge focul cu ajutorul apei, putea fi stins numai cu nisip.
Această reprezentaţie năştea groaza şi uimirea duşmanului. Unul dintre martori scria,
că amestecul inflamabil era trimis pe o suliţă metalică, lansată de o praştie gigantică.
Ea zbura cu viteza fulgerului şi cu un zgomot tunător fiind asemănătoare cu un
dragon cu cap de porc. Când obuzul atingea ţinta, avea loc o explozie şi se ridica un
nor de fum acid şi negru, după care izbucnea flacăra, care se întindea în toate părţile;
dacă se încerca a stinge flacăra cu apă, ea izbucnea cu o şi mai mare putere.
Prima oară, focul grecesc a fost folosit cu succes de către bizantini în anul 626
contra perşilor şi avarilor, care cu forţe unite au asediat Constantinopolul. Secretul
focului grecesc după căderea Bizanţului (2) a fost pierdut, şi la asedierea oraşelor în
Evul Mediu foloseau în anumite cazuri fumul răşinilor aprinse şi chiar compuşi
sulfurici ai arsenicului (realgar şi alţii ), şi produse biologice (urină, sânge), care la
ardere emit un miros de nesuportabil.
Cunoscutul alchimist german Glauber (1604-1668) a inventat receptura
amestecului compuşilor chimici, care la explozia grenadelor produceau ceaţă şi fum.
Recepturi similare au produs în sec. XVII şi alţi alchimişti. În sec. XIX se începe
dezbaterea serioasă a posibilităţii aplicării în război a substanţelor chimice
otrăvitoare, care au jucat un rol aparte în războaiele sec. XX.
10
Din istoria toxicologiei

Vârsta toxicologiei ca ştiinţă medicală este comparată cu vârsta medicinii. În


una din cele mai vechi surse din literatura medicală-papirusul din Ebersc (1500 până
la era nouă) se conţine informaţia despre plante otrăvitoare ,multe din care mai târziu
se foloseau de om în calitate de remedii medicale ori ca armă pentru omor. Dintre ele
Aconita,cu sucul cărui chinezii din vechime prelucrau săgeţile lor ;opium ,care a
devenit una din primele remedii medicale, folosit pentru combaterea durerilor şi ca
somnifer;alcaloizii beladonei,capabili prin acţiunea de dilatare a pupilelor să dea un
farmec deosebit a ochilor femeieşti, au devenit remedii cosmetice răspândite;
digitalis, prin capacitatea de a micşora insuficienţa cardiacă, a devenit un remediu
pentru ameliorarea suferinţelor bolnavilor cu maladii cardiace. În cărţile vechi ale
induşilor (“Aiurveda”, anii 900 până la era nouă) se pot găsi informaţii despre
otrăvuri şi antidoturi. Omul de ştiinţă din vechime Hipocrate întemeietorul
medicinii practice (anii 460-377 până la era nouă),avea concepţii destul de clare
despre otrăvuri şi intoxicaţii în unitatea lor dialectică. Acest medic vestit a elaborat
bazele principiale de tratament a intoxicaţiilor,socotite ca maladii,legate cu
pătrunderea în organism a substanţelor toxice. Informaţii mai amănunţite despre
otrăvuri şi intoxicaţii se conţine în sursele vechi greceşti scrise mai târziu. În
lucrările lui Aristotel (anii 384-322până la era nouă) ,Teofrast(anul 350 până la era
nouă), Nicandra din Clofona (a.150 până la era nouă) se discută acţiunea asupra
organismului omului a multor toxice vegetale şi a animalelor, iar unele din ele s-au
propus ca remedii de tratament. Caracterul metafizic a concepţiilor filozofice acestor
autori a lăsat urme şi asupra opiniilor medicale. Pentru multe sute de ani înainte s-a
păstrat modul de tratament “antidotic” nu numai a intoxicaţiilor ,dar şi a multor alte
maladii ale omului. Se socotea că,pentru fiecare maladie se poate găsi “antidot”, iar
alegerea lui obişnuit era argumentată în dependenţă de tradiţiile şi concluziile
filozofice. De aceea în rând cu recomandările curative raţionale către numărul de
“antidoţuri curativi” deseori nimereau aşa remedii,ca conţinutul bilei ţapului sau
purtarea pe deget a inelului cu piatră semipreţioasă din alexandrit. Puterea tradiţiilor
în practica tratamentului intoxicaţiilor a arătat a fi atât de puternică încât aceşti
“antidoţi” mitologici se scriau dintr-o lucrare în alta fără a fi criticaţi,iar unele din ei
au supravieţuit şi până în zilele de azi. O semnificaţie mai mare pentru dezvoltarea
de mai departe a toxicologiei au lucrările oamenilor de ştiinţe medicale,care puteau,
folosind experienţa sa practică, să controleze eficienţa unor antidoturi.

11
Astfel, Galen(anii 129-201 era nouă) şi Abu Ali Ibn Sina (Aviţena, anii 980-1037
era nouă) au lăsat lucrări ştiinţifice în toxicologie,bazate pe experienţa sa clinică
unde ca criteriu adevărului erau socotite datele ,care confirmau eficienţa remediilor
curative folosite pentru tratamentul intoxicaţiilor. Cel mai vestit discipol al acestei
direcţii a fost Paraţels (1493-1541).El, înarmat cu idei materialiste, a pus bazele
toxicologiei contemporane,dovedind că toxicul este o substanţă chimică cu o
structură anumită,de care depinde toxicitatea ei,şi se deosebeşte de o substanţă
curativă numai prin mărimea dozei. De atunci ca bază a studierilor toxicologice a
devenit experimentul,dar nu considerările filozofice.

Toxicologia în perioada secolelor XVIII-XIX


Unul din cei mai vestiţi reprezentanţi ai toxicologilor din această perioadă este
socotit medicul spaniol M. D. B. Orfila (1787-1853).care primul a încercat să
determine legitatea dependenţei dintre proprietăţile fizico-chimice şi acţiunea
biologică ale substanţelor toxice cunoscute de el în experienţe pe animale şi în
supravegherile clinice. Bazele toxicologiei au fost puse de Orfila prin tractatul său
“Toxicologia generală” (1814). El ia dat toxicologiei prima determinare socotind-o
ca o ştiinţă despre proprietăţile toxice ale substanţelor chimice. Orfila primul a tras
atenţie la necesitatea de a efectua examinarea chimică a mediilor biologice ale
organismului pentru determinarea justă şi veridică a intoxicaţiei ca o cauză a
decesului şi a propus un şir de teste chimice pentru depistarea toxicului în organismul
omului. Astfel,el a arătat posibilitatea de a face diagnosticul diferenţial obiectiv a
intoxicaţiilor şi a pus baza dezvoltării toxicologiei legale. O semnificaţie mare pentru
acest timp a avut descoperirea de către adeptul lui Orfila –K.Marsh (1846) a
posibilităţii de depistare în mediile organismului a legăturilor arsenice - cele mai
răspândite substanţe folosite în calitate de toxice pentru otrăviri criminale ,ce a avut
o însemnătate mare practică. În urmare această direcţie în dezvoltarea toxicologiei a
devenit dominantă,şi primele compendii toxicologice au fost elaborate de medicii
legişti. Studierile patogeniei intoxicaţiilor a dus la posibilitatea de a găsi remedii de
contracarare a efectelor toxice ale toxicilor în organism, astfel, Cobert (1894) a
descoperit proprietatea methemoglobinei de a interacţiona cu acidul cianhidric,şi
deci, nitriţii fiind formatori de methemoglobină au fost introduşi în grupa
substanţelor medicamentoase cu rol de antidot în intoxicaţii cu cianuri.

12
Evoluţia toxicologiei în străinătate
Apariţia medicinii experimentale la sfârşitul secolului XIX datorită lucrărilor
lui C. Bernar (1813-1936), I. M. Secenov (1829-1920), I. P. Pavlov (1849-1936) şi a
altor oameni de ştiinţă a permis toxicologiei de a se forma complet pe baza datelor
ştiinţifice. Aceşti savanţi au lăsat modele adevărate de acces ştiinţific către studierea
proprietăţilor toxice a unui şir de substanţe :a preparatelor curare (C. Bernar), a
alcoolului etilic (I. M. Secenov),a bromului şi a cafeinei (I. P. Pavlov); au iniţiat
dezvoltarea toxicologiei experimentale şi teoretice,care s-a prelungit în lucrările
adepţilor lor:E.V.Pelican (1824-1884) şi I. M. Dogel (1830-1916). În următorii ani
o influenţă mare în dezvoltarea toxicologiei au avut studierile toxicologilor şi
farmacologilor din Leningrad în frunte cu A.N.Lihaceov (1866-1942). O influenţă
mai evidentă au avut lucrările lui V.M.Carasic (1894-1964) dedicate studierii
patogenezei şi metodelor de tratament a intoxicaţiilor acute cu toxice
methemoglobinizante,şi a lui N.V.Lazarev (1895-1974),care a creat o ştiinţă despre
substanţe narcotice ca otrăvuri şi despre preparate medicamentoase. În perioada mai
târzie ,de după război,odată cu apariţia intoxicaţiilor acute cu toxice organofosforice
o însemnătate mare au obţinut lucrările destinate acestei noi patologii S.N.Golicova,
S.D.Zaugolinicova, M.I.Mihelson şi alţii. Şcoala toxicologilor din Kiev a adus un
aport semnificativ în dezvoltarea studierilor clinice,şi mai întâi prin lucrările a lui
A.I.Cerches (1984-1974) şi altor savanţi,care au studiat intoxicaţiile cu compuşii
metalelor grele şi au propus pentru utilizarea în practica medicală antidotul unitiol.
Importante pentru dezvoltarea toxicologiei au fost studierile experimentale a
patogenezei şi a tratamentului edemului pulmonar toxic efectuate de (A.V.Tonchih)
şi tot aşa a intoxicaţiilor acute cu toxice industriale (N.S.Pravdin).În anii 50-60 al
secolului trecut în lucrările lui O.I.Glazovoi, P.L.Suhinin, V.N.Dagaev, E.A.Lujnicov
(clinica terapeutică a Institutului N.V.Sclifosovschii) s-au reflectat experienţa bogată
a medicilor staţiei “de Ajutor Urgent” din Moscova şi din clinica institutului de
contracarare a intoxicaţiilor acute. Elaborarea a metodelor de tratament chirurgical al
intoxicaţiilor grave cu toxice corozive efectuate în Institutul N.V.Sclifosovschii au
contribuit la aplicarea în practică a operaţiilor plastice de restabilire şi formare a
esofagului artificial din intestinul subţire şi colon (S.S.Iudin, B.A.Petrov,
D.A.Arapov). E.M.Tareev (1972) a studiat intoxicaţiile acute cu biclorură de mercur
şi a descris sindromul de (necronefroză de sublimat) şi pentru prima dată a arătat
semnificaţia înaltă în patogeneza acestui sindrom a factorului vascular,în particular a
şocului toxic. Particularităţile patomorfologice a intoxicaţiilor acute şi complicaţiile

13
dependente de erorile medicale au fost reflectate în lucrările lui A.V.Rusacov,
N.C.Permiacov, L.N.Zimin. Studierile, efectuate în Alma-Ata de către patofiziologul
recunoscut O.S.Glozman şi colaboratorii (1963) au fost dedicate aprecierii aspectelor
toxicologice a unei din primele metode de dezintoxicare fizico-chimică artificială-
hemafereza (exanguinotransfuzia).
O semnificaţie înaltă pentru dezvoltarea toxicologiei au avut lucrările dedicate
elaborării metodelor de dezintoxicare –diureza forţată (Olson 1948, Lasen.1960 ),
dializa peritonială (Ganter.1924. Hauser 1927), hemodializa (Alval 1952 ),
exanguinotransfuzia(O.S.Glozman, A.P.Casatchin. 1962), hemoperfuzia (Iaridis şi
coautorii 1965,Hagstam.1966,Chang. 1973)
În anii 70 a secolului trecut s-au efectuat studieri intensive experimentale şi
clinice a hemoperfuziei (purificarea sângelui de diferite toxice prin perfuzia lui prin
sorbenţi naturali sau sintetici) Iu.M.Isacov,Iu.M.Lopuhin,E.A.Lujnicov,I.I.Şimanco
şi altii. Aceste lucrări au contribuit la aplicarea pe larg în practica toxicologică a
metodelor de dezintoxicare fizico-chimică artificială pentru tratamentul exo şi
endotoxicozelor (Comarov B.D. şi alţii,1982; Lopuhin Iu.M şi alţii).
Evoluţia toxicologiei în străinătate în ultimele decenii s-a realizat în centrele
naţionale de tratament a intoxicaţiilor. Sunt mai mult cunoscute studierile
colaboratorilor ştiinţifici din Paris,Lion,Marsel (N.Goltie,J.Jerve,L.Roş şi alţii). În
centrul American (Niu-Yorc) s-a efectuat un lucru mare pe tema organizării
ajutorului specializat (D:Djecabziner,P,Draizbah),în Edinburgh din Anglia – pe tema
aprecierii metodelor de tratament în cazurile intoxicaţiilor cu preparate
medicamentoase (H.Metiu, A.Lauson), în România (G.Mogoş,N.Sitcai.1990), în
Bulgaria (A.Monov), în academia Americană (M,Elenhorn) - pe probleme
toxicologice generale. În afară de aceasta,o mare influenţă în dezvoltarea metodelor
de tratament patogenetic a intoxicaţiilor acute a avut studierile teoretice a altor
toxicologi vestiţi: A.Albert (1971) pe problemele toxicităţii selective; D.Parche
(1973) pe problemele toxicocineticii; K. Los (1963) despre toxicii sintetici şi alţii .
În ultimele decenii o realizare mai vădită a toxicologiei a fost studierea posibilităţii
aplicării în clinică a metodelor fizico şi chimico hemoterapeutice (ultravioletă,cu
fascicule de laser,magnetică) Lujnicov.E.A.,Golidfarb Iu.S şi alţii) tot aşa şi
elaborarea metodelor de diagnosticare şi de tratament a endotoxicozelor în cazurile
diferitor traume chimice (Lujnicov E.A., Golidfarb Iu.S., Livanov G.A.şi alţii).

14
Capitolul 2

CARACTERISTICA ACŢIUNII COMPUŞILOR TOXICI

Dispoziţii generale, definiţii. Etapele intoxicaţiilor acute


Intoxicaţia acută este util să fie considerată o “traumă chimică”, care evoluează
ca urmare a pătrunderii în organism a dozelor toxice de substanţe chimice străine.
Consecinţele legate de efectele specifice a substanţelor toxice asupra organismului, se
referă la efectul toxicogen a "traumei chimice". El are un caracter de reacţie patogenă şi
este cel mai accentuat în I-ul stadiu clinic al intoxicaţiei acute - toxicogenic, atunci când
agentul toxic se află în organism într-o doză capabilă să provoace acţiuni specifice. În
acelaşi timp, se pot include mecanisme naturale de protecţie, lipsite de specificitatea
”chimică’’. Substanţa otrăvitoare joacă rolul de factor declanşator. La exemple se referă
răspunsul hipofizo-suprarenalian (reacţie de stres), centralizarea hemoconcentraţiei,
coagulopatia şi alte modificări care sunt atribuite efectului somatogen de “prejudiciu
chimic” şi la început poartă caracter de reacţie de protecţie. Acestea sunt cele mai
evidente în a II-a etapă clinică de intoxicaţie acută - somatogenică, instalîndu-se după
îndepărtarea sau distrugerea agentului toxic în formă de ,,urme” de afectare a structurii
şi funcţiilor diferitelor organe şi sisteme ale organismului. Astfel, efectul toxic general
apare ca rezultat al acţiunii toxicogenice specifice şi a reacţiilor nespecifice de protecţie
ale organismului cu acţiune somatogenă.
În procesul de “traumatism chimic” întotdeauna se depistează o combinaţie
între reacţiile patogene şi cele de protecţie, care aflându-se în diverse stadii ale bolii îşi
pot schimba rolul şi importanţa. De exemplu, astfel de tipuri de reacţii comune de
protecţie în caz de otrăvire ca “centralizarea circulaţiei” sau hipocoagularea şi
fibrinoliza, adesea transformate în patogene, care necesită acţiuni corective. Unele dintre
aceste fenomene pot juca un rol mult mai mare în dezvoltarea traumei chimice, decât
acţiunile specifice ale substanţelor toxice.

Factorii care determină distribuţia substanţelor toxice

Distribuirea substanţelor toxice în organism depinde de trei factori


principali: spaţial, de timp şi de concentraţie (fig.2).

Factorul spaţial determină calea de aport extern şi distribuţia toxicului. Această


distribuţie se datorează în mare măsură fluxului de sânge din organe şi ţesuturi,
deoarece cantitatea de toxine care vin la organul dat, depinde de volumul fluxului de
sânge al acestuia, raportat la unitatea de masă de ţesut (ml / min). Cea mai mare

15
cantitate de toxine pe unitate de timp vine de obicei în plămâni (470 ml/min), rinichi
(410 ml/min), ficat (66 ml/min), inimă (92 ml / min), creier (54 ml / min). În dependenţă
de specificul hemocirculaţiei în intoxicaţiile prin inhalare, cea mai mare parte a toxicului
trece în rinichi, iar în caz de intoxicaţii per os - în ficat, astfel încât raportul dintre fluxul
de sânge ficat/rinichi este de aproximativ 1:2. În plus, procesul toxicogen este
determinat de gradul de sensibilitate al receptorilor „toxicităţii selective” faţa de toxic.
Deosebit de periculoase în această privinţă sunt substanţele toxice care produc leziuni
ireversibile ale structurilor celulare (de exemplu, arsurile chimice ale ţesutului cu acizi
sau baze alcaline). Mai puţin periculoase sunt leziunile reversibile (de exemplu, în caz se
anestezie), provocând doar tulburări funcţionale.
R
Mediu extern Sânge Organe şi ţesuturi Receptori de
toxicitate
  selectivă

  mg/l resorbţia
eliminarea
C
Faza somatogenă
rezultatul
Faza toxicogenă

Fig. 2. Principalii factori care determină dezvoltarea intoxicaţiei acute: R -


spaţial, C-de concentraţie; t-de timp

Prin factorul de timp se subînţelege viteza pătrunderii toxicului în organism şi


rata de eliminare al acestuia din organism, şi anume aceasta reflectă relaţia dintre durata
de acţiune a toxicului şi efectul său toxic.
Factorul de concentrare, şi anume concentraţia toxicului în mediile biologice, în
special în sânge, se consideră esenţial în toxicologia clinică. Determinarea acestui factor
face posibilă distincţia între faza toxicogenică şi cea somatogenică a intoxicţiei şi pentru
a evalua eficacitatea tratamentului de detoxicare.
Investigarea dinamicii factorului de concentrare ajută la evidenţierea a două
perioade principale în faza toxigenică a intoxicaţiei: perioada de resorbţie, continuând
până la atingerea concentraţiei maxime de substanţe toxice în sânge, şi perioada de
eliminare din acest moment până la curăţirea totală a toxicului din sânge.
Din punct de vedere a toxicodinamicii (a se vedea figura 2) simptomatica
specifică de intoxicare, care reflectă “toxicitatea selectivă” a toxicului, este cea mai
accentuată în etapa toxicogenică, în special în perioada de resorbţie.

16
Pentru acestea din urmă este caracteristică formarea de sindroame patologice de
intoxicaţie sveră care decurg greu, cum ar fi şocul exotoxic, coma toxică, tulburările
gastro - intestinale, asfixia etc. În faza somatogenică se dezvolta de obicei sindroamele
patologice, lipsite de specificitate toxicologică evident. Din punct de vedere clinic,
acestea sunt considerate drept complicaţii ale intoxicaţiei acute: encefalopatia,
pneumonia, insuficienţa renală acută (IRA) sau insuficienţa hepato-renală acută
(IHRA), sepsis, etc.

Teoria receptorilor toxicităţii


Închipuirile despre receptor, ca loc de aplicare specifică şi realizare a efectelor
toxice ale substanţelor toxice la ora actuală rămâne neclară, în ciuda faptului că această
idee a fost propusă de J. Langley, mai mult de 100 de ani în urmă. Însăşi termenul de
"receptor" din punct de vedere toxicologic a fost propus la începutul acestui secol de
către faimosul om de ştiinţă german P. Ehrlich. Această propunere a căpătat bază
ştiinţifică după un studiu cantitativ al lui A. Clark (1937), care a arătat că între
substanţele străine şi receptorii lor survine o relaţie aparent similară cu interacţiunea
substratului cu enzima specifică.
S-a dovedit, că în multe cazuri, receptorii reprezintă de fapt enzime. De exemplu,
oxigrupa serinei, inclusă ca parte componentă a moleculei enzimei
acetilcolinesterazei, serveşte ca un receptor pentru insecticidele organofosforice
(clorofos ş.a.), formând un complex stabil cu enzima dată. Ca rezultat, se dezvoltă un
efect anticolinesterazic specific, propriu majorităţii compuşilor fosforoorganici.
Interacţiunea toxinelor cu enzimele ca receptori de toxicitate a fost
reflectată în clasificarea pato-chimică a otrăvurilor.
În afară de enzime, ca receptori pentru acţiunea primară a toxinelor servesc
aminoacizii (histidina, cisteina, etc), acizii nucleici, nucleotidele purinice şi pirimidinice
şi vitaminele. Receptorii sunt adesea grupurile reactiv-funcţionale ale compuşilor
organici, cum ar fi sulfhidril, hidroxil, carboxil, amino- şi fosfor-conţinătoare, care sunt
indispensabile pentru metabolismul celulelor. În cele din urmă, în rol de receptori ai
toxicitaţii pot juca diverşi neurotransmiţători şi hormoni. Receptorii opiozi recent
descoperiţi reprezintă în sine o parte componentă a hormonului hipofizar beta-
lipotropina, care este, de asemenea, un receptor pentru encefaline şi endorfine. Se
cunoaşte, de asemenea că, glicozidele cardiace interacţionează cu receptorii pentru

17
endocitine, benzodiazepine şi derivaţii de GABA – cu receptorii GABA-ergici,
substanţele adrenergice - cu receptori pentru adrenalină, receptorii colinergici – pentru
colinolitice şi colinomimetice etc.

Logică se dovedeşte a fi ipoteza binecunoscutului toxicolog E. Albert, că


orice substanţă chimică în scopul de a efectua o activitate biologică,
trebuie să aibă cel puţin două caracteristici independente: afinitate pentru
receptor şi propria activitate fizico-chimică. Prin afinitatea faţă de
receptor se subînţelege gradul de legare a compusului cu receptorul, care
este măsurat prin mărimea vitezei inverse de disociere a complexului
„compus+receptor”.

Cum arată caracteristica toxicităţii în lumina acestor date? O închipuire


elementară despre ea ne oferă aşa-numita simpla teorie ocupaţională a lui A. Clark,
invocată pentru a explica acţiunea substanţelor medicamentoase: efectul toxic al
substanţei este proporţional cu suprafaţa receptorilor ocupată de moleculele acestei
substanţe. Efect toxic maxim al toxicului se produce atunci, când cantitatea minimă a
moleculelor sale pot lega şi imobiliza celulele-ţintă vitale. De exemplu, toxinele
bacteriei botulismului (Clostridium botulinum) se pot acumula în terminaţiunile nervilor
motori periferici şi în valoare de 8 molecule la fiecare celulă nervoasă pot provoca
paralizia lor. Astfel, 1 mg de substanţă (toxina) poate distruge până la 1200 de tone de
materie vie, şi 200 g sunt capabile să distrugă întreaga populaţie de pe Pământ. Prin
urmare, totul constă nu atât numărul de receptori afectaţi de toxine, cât în importanţa
acestora pentru activitatea vitală a organismului. Nu mai puţin importantă este rata de
formare a complexelor între toxic şi receptor, stabilitatea şi capacitatea la disocierea
inversă care joacă adesea un rol mai important decât gradul de saturaţie a receptorilor cu
toxicul.
Astfel, teoria modernă a receptorilor toxicităţii analizează complexul
"receptor+toxic" în ceea ce priveşte interacţiunea lor.
Fructuoasă s-a dovedit a fi ideea lui P. Ehrlich cu privire la existenţa specificităţii
înalte a reacţiei primare de interacţiune între toxic şi celulă, în cazul în care interferează
cu procesele metabolice, datorită asemănării sale structurale cu un anumit metabolit,

18
mediator, hormon, etc. Anume în aceste cazuri, putem spune că toxicul cu
receptorul se potrivesc precum “cheia la lacăt”. Această idee a servit ca imbold pentru
dezvoltarea chimioterapiei, bazată pe selecţia substanţelor medicamentoase după
“toxicitatea selectivă” pentru anumite structuri ale organismului, deosebindu-se prin
caracteristici biochimice şi citologice specifice.
Cu toate acestea, în acţiunea toxică a multor substanţe nu există o selectivitate
strictă. Intervenţia lor în procesele vitale nu se bazează pe interacţiunea chimică specifică
cu anumiţi receptori tisulari, dar pe interacţiunea cu celula ca un întreg. Acest principiu,
probabil se află la baza efectului narcotic al diferitor substanţe organice şi neorganice,
trăsătura comună a cărora constă în faptul că ele sunt neelectroliţi. La descoperirea
acestui lucru,cunoscutul toxicolog rus N.V. Lazarev a propus termenul de "acţiune
nonelectrolitică" pentru a se referi la toate efectele, care sunt direct determinate de
proprietăţile fizice şi chimice ale substanţei (narcotice, iritante, corozive, acţiune
hemolitică ş.a.m.d.).

Caracteristica legăturii toxicului cu receptorul

Pentru toxicologia clinică o importanţă majoră are reversibilitatea legăturii dintre


toxic şi receptor. Cele mai multe substanţe toxice, aparent sunt legate slab cu receptorii
şi pot fi “spălate”. A fost stabilit că legăturile covalente ale toxicului cu receptorii
sunt trainice şi greu reversibile.
Din fericire, cantitatea de substanţe toxice capabile de a forma legături covalente
este mică. La acestea se referă spre exemplu, preparate de arsenic, mercur şi antimoniu,
mecanismul de acţiune al cărora constă în interacţiunea cu grupurile sulfhidril ale
proteinelor, iperita de azot şi preparatele organofosforice anticolinesterazice, care
alchilează (reduc) sau acetilează (oxidează) anumite grupuri funcţionale de proteine (în
ultimul exemplu – enzima colinesteraza ). Deşi legăturile covalente sunt suficient de
puternice, în anumite circumstanţe, acestea pot fi distruse cu formarea de noi legături
covalente. Astfel, grupurile de sulfhidril ale celulei afectate de mercur într-o oarecare
măsură pot regenera, dacă s-ar introduce cantitatea suficientă de antidot – unitiol, care
conţine grupe SH- reacţional capabile.
Majoritatea substanţelor toxice cunoscute în prezent şi medicamentele ce
interacţionează cu receptorul pe baza unor legături ionice, de hidrogen, Van Der Waals,
care sunt mai labile şi care se distrug mai uşor, permite spălarea lor cu succes şi
eliminarea din organism. În Tabelul. 8 sunt reprezentate tipurile de legături de bază
dintre toxic şi receptor, trăinicia lor şi influenţa acestor parametri asupra toxicităţii

19
otrăvurilor.

Tabelul: Principalele tipuri de legături " toxic + receptor", care influenţează la


manifestările toxicităţii (după A.F. Filatov)
Energia
Tipul legăturii legăturii, kcal Exemple
*/mol
Activitatea anticolinesterazică
Legătură covalentă 50-140
specifică (ireversibilă)
Legătură ionică 5-10 Reversibilă
Legătură de hidrogen 2-5 Reversibilă
Activitate analgezică nespecifică
Legătura Van Der Waals 0,5-1
(reversibilă)

* În sistemul de unităţi internaţionale (SI) 1Kcal=4,187×10 3 Joull

După cum se observă din Tabelul. 6, reducerea consumului de energie a legăturii


"toxic + receptor" este direct proporţională cu scăderea fenomenelor specifice în reacţia
de răspuns a organismului şi o face mai reversibilă. Substanţele toxice pot fi eliminate de
pe receptori prin spălare. Situat într-o soluţie de histamină, intestinului de cobai începe
să se scurteze, iar spălare cu soluţie izotonică de NaCl o aduce la starea iniţială.

Astfel, metodele moderne de detoxifiere se bazează pe posibilitatea distrugerii


complexului "toxic + receptor". Pentru aceasta, se aplică antidoţii care împiedică
imobilizarea substanţelor toxice în ţesuturi, în combinaţie cu metode active de
curăţire a organismului (diureza forţată, dializa şi metode de absorbţie).

Toxicocinetica
Transportul substanţelor toxice prin membranele celulelor
Pătrunderea substanţelor străine în organism, distribuţia lor între organe şi
ţesuturi, biotransformarea (metabolismul), precum şi excreţia implică pătrunderea lor
(transportul) printr-o serie de membrane biologice. Sistemele de membrană ale
organismului au aceeaşi structură, dar diferă în proprietăţile funcţionale. Ele prezintă în
sine nişte structuri mobile, formate din complexe de proteine-lipide, proteine -
fosfolipide, au penetranţă limitată pentru diferiţi compuşi. În prezent, de bază se
consideră ipoteza membranei din trei straturi a lui Dawson Daniell.

20
Două straturi de proteine, dintre care unul este orientat spre citoplasmă, şi altul
spre exterior, formează un strat dublu de lipide (fig. 3). În afara straturilor de lipide cu
proteinele "plutitoare" în ele se află "şuba" din carbohidraţi, constând din diferite
oligozaharide, polimeri, inclusiv zeci de tipuri de monozaharide, inclusiv glucoza. Una
dintre funcţiile posibile ale acestei "haine" este faptul că este capabilă să facă "distincţia
" între celulele proprii organismului de cele străine.

Moleculele de fosfolipide sunt orientate în aşa fel încât grupurile lor hidrofile
sunt orientate spre proteine, iar suprafeţele hidrofobe contactează între ele. Grosimea
fiecărui strat este de 2-3 nm.

  Fig. 3. Structura moleculară a membranei biologice (schemă):


1 - molecule de proteine, 2 - partea hidrofilă a moleculei, 3 - lanţ de carbon;
4 - strat dublu de molecule de fosfolipide, 5 - oligozaharide

Există o presupunere, că în membranele celulare există pori ultramicroscopici


(canale), formate de o substanţă hidrofilă în porţiunile lipidice, membranele şi porii
posedând o anumită încărcătură electrică.
Mecanismul de trecere a substanţelor prin membrana destul de complicată,
deoarece asupra lui influenţează nu numai caracteristicile funcţionale ale membranelor în
sine, dar şi anumite funcţii ale protoplazmei şi proteinelor celulare. În scopul de a
simplifica explicarea acestui mecanism sunt evidenţiate patru tipuri principale de
transport a diferitor substanţe.
Tipul I- este tipic pentru moleculele neutre. În acest caz cel mai rapid
difuzează moleculele substanţelor care posedă un coeficient inalt de distribuţie ulei /
apă, adică cu proprietăţi lipofile. Substanţele liposolubile (de exemplu, multe
medicamente narcotice) pot în mod liber, cu un consum minim de energie să treacă prin
membranele celulare conform legilor de difuziune. Viteza de difuziune a substanţei
(VD), în conformitate cu prima lege a lui Fick, este determinată de ecuaţia:

21
VD = K×[A (C1- C2)÷d]

Unde:
K - coeficientul de difuzie a legăturii date,
A – suprafaţa membranei
(C1 - C2) - gradientul de concentrare de pe ambele suprafeţe ale membranei,
d- grosimea membranei.

Coeficientului de difuzie a toxicului sau a substanţei medicamentoase depinde de


masa lui moleculară, gradul de solubilitate în lipide şi ionizare, precum şi
configurarea spaţială a moleculei. Moleculele mari, de exemplu proteinele, pătrund prin
aceste membrane prin fisuri mari sau prin pinocitoză (transport vezicular). Prin aceasta,
membrana ca şi cum ar cuprinde în totalitate molecula, care ajunge în interiorul celulei
sub forma unei bule ce migrează în lichidul interstiţial sau mai rar în vas.
Al II-lea tip de transport transmembranar este legat cu anumite structuri, care
furnizează substanţelor o difuzie mai intensivă. Aceste proprietăţi sunt posedate de
unele zone membranare. Molecula transportatoare conectează în mod reversibil cu
transportorul în membrană, care se mişcă liber (oscilant) între suprafeţele ei interioare şi
exterioare. Un exemplu este transportul glucozei în eritrocitele umane.
Al III-lea tip al transportului transmembranar este legat de consumul de energie,
care se formează în rezultatul metabolizării ATP-ului în interiorul membranei. Se
presupune că în cazul acestui aşa-numit transport activa, molecula substanţei se leagă cu
transportorul, care suferă anumite transformări chimice. Drept exemple pot servi
procesele de transport ale ionilor de potasiu în celulele mamiferelor, absorbţia şi
excreţia de substanţe sub formă ionizată la nivelul tubilor renali ş.a. De obicei, în
calitate de transportatori servesc fermenţii, cum ar fi ATP-aza Na, K-dependentă ce
asigură transportul activ al acestor ioni. În ultimii ani, a fost descoperit un grup de
substanţe străine, numite ionofori, care sunt capabile de a modifica funcţia de barieră a
membranelor şi să transporte prin ele mii de ioni pe secundă. Ionoforii sunt produşi de
anumite microorganisme (de exemplu, de valinomicină), folosindu-le în lupta pentru
existenţă cu alte forme de viaţă. În prezent, drumul este deschis pentru sinteză chimică
corectă a substanţelor noi de acest tip ce nu sunt întîlnite în natură, ce posedă o
selectivitate uimitoare la transferul de anumiţi ioni.
Al IV-lea tip de transport se referă la difuziunea prin pori, în pereţii cărora se află
particule încărcate pozitiv ce permit trecerea doar a anionilor. Cu toate acestea, există
însă canale ce permit trecerea neelectroliţilor. Cu privire la dimensiunea maximă a
acestor canale putem judeca după dimensiunea celei mai mari molecule, care poate trece
prin acestea. Membranele glomerulilor renali ai omului, în normă sunt capabili sa
permită trecerea tuturor moleculelor mai mici decât moleculele de albumină (masa
moleculară 70 kDa).

22
Astfel, în membranele de acest tip transportul de substanţe se petrece după
principiul filtrării. Unii toxici naturali, cum ar fi tetrodotoxin, ce se conţin în ovarele de
peşte din familia ţepoşi, detectată la broasca columbiană mică, molecula lor influenţează
asupra penetranţei canalelor. Prima dintre aceştia este capabilă de a "bloca" canalul de
ioni de sodiu, celălat- să dăuneze mecanismului de închidere (a porţilor) acestor canale,
şi ele îşi pierd capacitatea de a permite trecerea selectivă a ionilor. Moleculele unor
ionofori, în special a antibioticului Gramicidina A, deplasându-se în membrană, uneori o
„perforează” şi formează o pompă artificială, capabilă să permită trecerea ionilor. Aceste
date sunt foarte importante pentru explicarea mecanismului de acţiune al multor
toxicanţi ce acţionează selectiv asupra conductibilităţii impulsului nervos prin sinapse.

Conceptul de membranotoxine şi bolile membranelor

Studierea intensivă a funcţiilor membranelor celulare şi intracelulare a


permis evidenţierea unei grupe speciale de substanţe ce se caracterizează printr-o acţiune
membrano-toxică specifică, aşa-numitele membrano-toxine. La acestea se referă
substanţele exogene şi endogene ce posedă activitate fosfolipazică, în legătură cu care
are loc dezorganizarea şi distrugerea structurii cristaline de bază a membranelor cu
moartea ulterioră a celulelor.
Clasificarea membranotoxinelor (după A.A. Pokrovsky)
I: Membranotoxinele exogene:
• Unele vitamine liposolubile
• Unii detergenţi sintetici
• Unele N-toxine
• Unele micotoxine
• Veninurile şerpilor, toxinele insectelor şi microorganismelor
•Activatorii peroxidării oxidative
•Saponinele
II: membranotoxinele endogene:
• Activatorii fosfolipazelor
• Fosfolipazele
• Lizolecitinele
•Hemolizinele
• Ativatorii peroxidării oxidative
• Produsele peroxidării oxidative
• Acizii biliari

S-a dovedit, că atât excesul, cât şi deficitul de vitamine D şi E, creşte


permeabilitatea membranelor lizozomale. În această privinţă, multe vitamine liposolubile
pot fi privite ca regulatorii exogeni ce sunt furnizaţi cu alimentele sau ca nişte
„modulatori”ai proprietăţilor membranelor biologice. În plus au fost descoperite unele
legături ce favorizează stabilitatea membranei.

23
La acestea se referă: colesterolul, cortizonul şi un şir de analogi sintetici a
hormonilor glucocorticoizi, clorochina, clorpromazin (aminazina, salicilaţii). Aceste
prepa-rate, evident, se folosesc în calitate de remedii medicamentoase în cazul intoxicării
cu unele membranotoxine.
Deteriorarea structurilor membranare ale celulelor este una din principalele cauze
în dereglarea activităţii lor vitale în cazul celor mai diferite boli. Multe substanţe
toxice,radiaţia şi iradierea ultravioletă,hiper- şi hipoxia,dreglărilele hormonale şi
stresul,avitaminozele şi alte dereglări ale schimburilor de substanţe, acţiunea
temperaturilor înalte şi joase,conflictele imunologice şi alţi factori patogeni acţionează în
primul rând asupra structurilor membranoase ale celulelor.
Există câteva mecanisme de bază de deteriorare a membranelor:
1)distrugerea cu propria fosfolipază,activată de ionoii Ca2 +;
2) peroxidarea, activată de ioni de Fe2 +, radiaţii ultraviolete şi oxigen;
3) deteriorarea mecanică, ce se manifestă, de exemplu,la schimbarea presiunii
osmotice în celulă;
4) acţiunea distructivă a anticorpilor.

Primele trei boli ale membranelor: "de calciu", "de peroxid" şi "osmotică" se
referă atât la membranele celulare (citoplasmatice) şi la membranele intracelulare
(mitocondrii, reticulul endoplasmatic, membrana nucleară, etc.). Boala a patra, cea
„ imunologică ”, se referă prioritar la membrana celulară.
În intoxicaţia acută, cea mai răspândită cauză a deteriorării membranei este
peroxidarea oxidativă a lipidelor în membranele mitocondriilor, lizozomilor şi altele, în
rezultatul căreia are loc creşterea permeabilităţii membranei pentru ionii de H + (sau
OH), K +, Na +, Ca2 +. Consecinţa acesteia pot fi efectele osmotice şi de rupere a
membranelor cu eliberarea de enzime, în special a citocromului C. Oxidarea ulterioară a
lipidelor duce la distrugerea completă a membranelor şi la moartea celulelor.
Deteriorarea membranei în caz de hipoxie, ce însoţeşte multe boli de etiologie
chimică, are loc drept urmare a insuficienţei de energie, eliberată în timpul
metabolismului de ATP. Mecanismul deteriorării este probabil următorul: hipoxia
deenergizarea şi căderea potenţialul de membrană a mitocondriului ieşirea Ca 2+
activarea fosfolipazei hidroliza fosfolipidelor o creştere a permeabilităţii ionice
decuplarea fosforilării oxidative.

Astfel, deteriorarea structurilor membranare duce la o schimbarea permeabilităţii


lor pentru ioni, care la rândul său este condiţionată de modificările încărcăturii
suprafeţei membranei şi a gradului de hidrofobie a fazei lipide a membranei. În
acelaşi timp ambii factori acţionează simultan, deşi contribuţia lor în raport cu
schimbările rezultate în permeabilitatea membranelor în diferite cazuri sunt
diferite. Aceşti factori determină în final o acţiune nespecifică asupra
permeabilităţii membranelor diferitor compuşi, cum ar fi steroizii, proteinele, şi
multe altele.)

24
Teoria difuziei neionice

Majoritatea compuşilor organici şi anorganici sunt electroliţi: fie acizi slabi sau o
bază. Prin urmare, rata de transport a electroliţilor prin membrane este în principal
determinată de gradul de ionizare a moleculei în condiţiile date, şi apoi de gardul de
solubilitate a moleculelor neutre în lipide. Gradul de ionizare a electroliţilor organici este
funcţia diferenţei logaritmului negativ a constantului de disociere pKa şi pH-ului mediu.
Această dependenţă este exprimată prin ecuaţia Henderson pentru acizi:

pKa-pH=lg Cm
Ci
pentru bază: pKa- pH=lg Ci
Cm

unde Cm - concentraţia formei moleculare,


Ci - concentraţia formei ionizate.

În organism, fiecare moleculă în conformitate cu pH-ul mediului biologic va


exista sub aceste două forme, cu diferite activitaţi biologice. Posibilitatea ionizării
multiple a moleculelor duce la apariţia diferitor forme de disociere la diferite valori ale
pH - ului, în conformitate cu pKa a acestei forme.
Procesele de disociere a electroliţilor şi legile difuziunii neionice sunt extrem de
importante pentru toxicologia practică, deoarece efectele biologice a formelor ionizate şi
neionizate ale uneia şi aceleiaşi substanţe chimice deseori este incomparabilă. De
exemplu, s-a dovedit că efectul toxic al barbituricelor asupra miocardului este direct
proporţională cu concentraţia de forme neionizate în el, iar moleculele ionizate ale
barbituricelor în general nu provoacă efecte toxice. În acest caz, putem spune că
acumularea şi acţiunea toxică a electroliţilor este direct proporţională cu concentraţia
formei neionizate, iar la valoarile pH-ului care nu permit acumularea acestei forme,
efectele toxice ale barbituricelor nu se depistează.

Concentraţia ionilor de hidrogen (pH), există în forma unui gradient determinat


între spaţiul interstiţial şi conţinutul celulei, de asemenea între protoplasma celulei
şi organitele ei. Anume prin acest gradient este în mare măsură determinată de
acumularea de substanţe toxice în ţesuturi sau în organitele celulare specifice, care
influenţează, de asemenea, asupra selectivităţii acţiunii toxice.
Astfel, teoria "difuziei neionice, explică multe mecanisme de acţiune ale
substanţelor toxice.

25
Caracteristicile toxico-cinetice ale intoxicaţiei per orale

Cea mai frecventă cale de pătrundere a substanţelor toxice în organism este cea
per orală. O serie de compuşi toxici liposolubili - fenolii, unele săruri, mai ales cianidele
- sunt absorbite şi ajung în sânge deja din cavitatea bucală. De-a lungul tractului gastro-
intestinal există gradienţi semnificativi ai pH-ului, care determină o viteză variabilă de
absorbţie a diferitor substanţe toxice. Aciditatea sucului gastric este aproape de unitate,
de aceea aici toţi acizii se găsesc în stare neionizată şi sunt uşor absorbiţi. Şi invers,
compuşii neionizaţi (de exemplu, morfina, nocsironul), trec din sânge în stomac şi apoi
în formă neionizată în intestin (fig. 4).

Cavitatea Sânge Cavitatea Sânge


stomacului stomacului
pH=1,0 pH=7,4 pH=1,0 pH=7,4

Molecule Molcule Molecule Molecule


neionizate neionizate neionizate neionizate

Molecule Molecule Molecule Molecule


Ionizate ionizate ionizate ionizate

1 2

Fig. 4. Zonele de transport a substanţelor cu


caracter acid (1) şi alcalin (2), în funcţie de pH-ul mediului prin exemplul tunicei
mucoase a stomacului.

Substanţele toxice în stomac se pot absorbi şi dilua cu masele digestive, drept


rezultat se micşorează contactul lor cu tunica mucoasă. În afară de aceasta, asupra vitezei
de absorbţie influenţează intensivitatea circulaţiei sangvine în tunica mucoasă a
stomacului, peristaltismul, cantitatea de mucus ş.a.m.d.
Cea mai mare absorbţie de toxine se produce la nivelul intestinului subţire, al
cărui conţinut are un pH = 7,5-8,0. În forma generală bariera mediului intestinal / sânge
ete reprezentată în felul următor: epiteliu, membrana epiteliului dinspre
capilar,membrana bazală a capilarului (fig.5).

26
 

Fig. 5. Penetrare de diverse substanţe prin peretele capilar (după A. Levy):


1 - calea directă prin celula endotelială; 2 - prin spaţiile interendoteliale; 3 – calea
asociată cu ajutorul difuziunii sau filtraţiei; 4 – calea veziculară; 5 – calea asociată prin
spaţiile interendoteliale cu ajutorul proceselor veziculare.
Variaţiile pH-ului mediului intestinal, prezenţa de enzime, cantitatea mare
de compuşi, formaţi în procesul digestiei în chimus pe macromolecule proteice şi
absorbţia pe ele, - toate acestea influenţează la resorbţia compuşilor toxici şi depozitarea
lor în tractul gastro-intestinal. Unele substanţe, de exemplu metalele grele preponderent
afectează epiteliul intestinal şi dereglează absorbţia. În intestin precum şi în stomac,
substanţele liposolubile uşor se absorb pe calea difuziunii, iar absorbţia electroliţilor este
legată cu gradul lor de ionizare. Aceasta determină resorbţia rapidă a bazelor (atropină,
chinina, anilină, amidopirina, etc.).

27
De exemplu, în cazurile de otrăvire cu beloid (bellaspon) stadializarea în
dezvoltarea tabloului clinic al intoxicaţiei se explică prin aceea, că unii ingredienţi ai
acestui preparat (barbituraţii) se absorb în stomac, iar alţii (colinoliticele, ergotamina) -
în intestin, adică ultimile trec în sânge mai târziu decât primele.
Substanţele de structură chimică asemănătoare cu compuşii naturali sunt
absorbite prin pinocitoză, manifestându-se mai activ în regiunea microvililor marginei
periei a intestinului subţire. Greu se absorb complexurile stabile dintre substanţele
toxice şi proteine, ce-i caracteristic, spre exemplu, metalelor rare.
Încetinirea fluxului sangvin regional şi depozitarea sângelui venos în regiunea
intestinului în caz de şoc exotoxic duc la egalarea concentraţiilor locale a toxicelor în
sânge şi în conţinutul intestinului, fapt care formează baza patogenică a încetinirii
absorbţiei şi sporirea efectului toxic local. În intoxicarea cu toxice hemolitice (esenţa de
oţet) aceasta duce la o distrugere mai intensivă a eritrocitelor în capilarele peretelui
stomacului şi la dezvoltarea rapidă în această zonă a sindromului trombohemoragic
(tromboza venelor tunicii submucoase a stomacului, multiplele hemoragii ş.a.m.d).

Fenomenele prenotate de depozitare a substanţelor toxice în tractul gastro-


intestinal în caz de intoxicaţii per orale denotă necesitatea curăţirii lui
minuţioase nu doar în caz de adresarea precoce a bolnavului dar la adresarea
tardivă.

Caracteristicile toxico-cinetice ale intoxicaţiilor prin inhalare


Intoxicaţiile inhalatorii sunt caracterizate printr-o trecere mai rapidă a toxicului
în sânge. Acest lucru se datorează suprafeţei de absorbţie mari a alveolelor pulmonare
(100-150 m2) , grosimea mică a membranelor alveolare, circuitului sangvin intens prin
capilarele pulmonare şi lipsei condiţiilor pentru o depozitare mai semnificativă a
toxicelor.
Structura barierei dintre aer şi sânge poate fi reprezentată schematic după cum
urmează: pelicula lipidică, pelicola mucoidă, stratul celulelor alveolare, membrana
bazală a epiteliului, care fuzioneaza cu membrana bazală a capilarelor (fig. 6).

28
Fig. 6. Structura alveolelor pulmonare (shema):

1 - nucleul şi citoplasma celulelor epiteliului alveolar, 2 – fibrele de colagen; 3 - membrana endoplasmatică


bazală, 4 - celula alveolară, 5 - membrana bazală a epiteliului alveolar, 6 - citoplasma endoteliului capilarului, 7
– celula nucleară a endoteliului capilarului, 8 - nucleul celulei endoteliale a capilarului .

Absorbţia de compuşi volatili, începe deja în căile respiratorii superioare, dar mai
deplin realizată în plămâni. Ea are loc după legea de difuziune, în conformitate cu
gradientul de concentraţie. În aşa fel nimeresc în organism mulţi neelectroliţi volatili:
hidrocarburi, halogeni, alcool, eteri ş.a.m.d. Viteza pătrunderii depinde de proprietăţile
lor fizico-chimice şi într-o măsură mai mică de starea organismului (intensitatea
respiraţiei şi a circulaţiei în plămâni).
O importanţă majoră o are coeficientul de diluţie a vaporilor substanţei toxice în
apă (coeficientului Ostwald apă/aer). Cu cât e mai mare valoarea lui, cu atât mai multă
substanţă din aer trece în sânge, şi cu atât mai îndelungat este procesul realizării
echilibrării finale între sânge şi aer.
Mulţi neelectroliţi volatili nu numai se dizolvă în partea lichidă a sângelui dar şi se
leagă cu proteinele plasmatice şi cu eritrocitele, drept rezultat coeficienţii de distribuţie a
lor între sângele arterial şi aerul alveolar este uşor mai ridicat decât coeficienţii lor de
solubilitate în apă.
Unii vapori şi gaze (HCl, HF SO2, vaporii acizilor neorganici, etc) sunt supuşi
unor transformări chimice direct în căile respiratorii, astfel încât întârzierea lor în
organism se produce cu o viteză constantă. În plus, ei au capacitatea de a distruge însăşi
membrana alveolară, de a deregla funcţiile ei de barieră şi de transport, ceea ce conduce
la dezvoltarea de edem pulmonar toxic.
În cadrul multor operaţiuni de producere se formează aerosoli (praf, fum, ceaţă).
Ei reprezintă în sine un amestec de particule sub formă de praf mineral (cărbune, silicat,
etc), oxizilor, metalelor, compuşilor organici, etc.

29
În căile respiratorii au loc două procese: reţinerea şi alocarea de particule primite.
Asupra procesului de reţinere influenţează starea de agregare a aerosolilor şi proprietăţile
lor fizico-chimice (dimensiunea particulelor, forma, hidroscopicitatea, încărcătura,
ş.a.m.d). În căile respiratorii superioare se reţin 80-90% de particule cu dimensiunile
pînă la 10 microni, în regiunea alveolară ajung 70-90% de particulele cu dimensiunile de
1-2 microni şi mai puţin.
În procesul de autoepurare a căilor respiratorii, aceste particule împreună cu sputa
se elimină din organism.
În caz de pătrundere a aerosolilor hidrosolubili şi toxici resorbţia lor se poate
desfăşura pe toată suprafaţa căilor respiratorii, o parte considerabilă prin nazofaringe
ajungînd în stomac.
Un rol important în autopurificare a regiunii alveolare îl joacă macrofagii şi
sistemul limfatic. Cu toate acestea, aerosolii metalelor pătrund rapid în fluxul de sânge
sau limfatic prin difuziune sau transport sub formă de coloizi, complecşi proteici,
ş.a.m.d. Astfel, se manifestă activitatea lor resorbtivă, adesea sub forma de febră de
turnătorie.
Caracteristicile toxicocinetice ale intoxicaţiilor percutane
Pătrunderea substanţelor toxice prin piele are, de asemenea, o importanţă majoră,
preponderent în condiţii de producţie.
Există cel puţin trei modalităţi de pătrundere (fig. 7):
 Prin epiderm
 Foliculii pieloşi
 Ducturile excretoare ale glandelor sebacee.

Fig. 7. Căile de pătrundere a substanţelor toxice prin piele (schema)


30
 
Epidermul este privit ca o barieră lipoproteică prin care pot difuza diferite gaze
şi substanţe organice în cantităţi proporţionale coeficientului lor de distribuţie în sistema
lipide/apă. Aceasta este doar prima fază de pătrundere a toxicului, a doua fază fiind
transportul acestor compuşi din derm în sînge. Dacă proprietăşile fizico-chimice a
acestor substanşe care anticipează aceste procese sunt combinate cu toxicitatea lor
ridicată, atunci pericolul de intoxicaţii severe percutane sporeşte semnificativ.
Pe primul loc se află nitrohidrocarburile aromatice, hidrocarburile clorurate,
compuşi organo-metalici.
Trebuie de ţinut cont că sărurile multor metale, legîndu-se cu acizii graşi şi a
grăsimii pielii, pot fi convertite în compuşi liposolubili şi penetra prin stratul de barieră a
epidermului (în special mercur şi taliu).
Deteriorările mecanice a pielii (abraziuni, zgârieturi, plăgi ş.a.m.d), arsurile
termice şi chimice contribuie la pătrunderea substanţelor toxice în organism.

Răspândirea toxicelor în organism


Schema spaţială generală a deplasării substanţelor toxice în organism (Schema 1)
nu dezvăluie complexitatea mişcării substanţelor toxice, cu diferite proprietăţi fizico-
chimice, la trecerea lor prin sistemele multicomponente ale organismului. Pentru o
analiză cantitativă a acestor procese se folosesc diferite modele, care permit examinarea
mecanismelor lanţurilor de distribuire separate a substanţelor străine în organism.
Principiile generale ale acestei distribuţii sunt prezentate în Fig. 8. Diverse substanţe
toxice şi metaboliţii lor sunt transportaţi de către sânge sub diferite forme. Pentru mulţi
compuşi străini este caracteristică legarea cu proteinele plasmatice, preponderent cu
albuminele. Tipul de legătură este determinat de afinitatea acestui compus faţă de
proteine şi se realizează de către forţele ionice de hidrogen şi legaturile Van Der Waals.
Proteinele plasmatice au capacitatea de a forma complexe cu metalele. Se consideră că
orice metal pătruns în organism (cu excepţia metalelor alcaline) formează legături cu
proteinele, iniţial cu albuminele. În viitor este posibilă redistribuirea lor.
De exemplu, transportul de fier se realizează de către beta globulină, iar 90-96% de
cupru circulă în organism în complex cu globulinele - ceruloplasmina.

31
Căile de pătrundere a toxicului în organism

per orală inhalatorie intravenos


cutanat
subcutanat
intra muscular
intraperitoneal
TGI Plămâni Sânge
intracavitar
şi limfă

Ficat
Rinichii Lichidul
extracelular
Bila

Alveole Vezica Glandele Celulele


urinară exocrine organelor
Fecale ale pielii

Aerul expirat Urina Transpiraţie Ţesuturile Oase


moi
ţesut
adipos

32
schema 1. Căile de răspândire a toxicului în organism şi eliminarea lui în
mediului ambiant

Depozitare Depozitare Depozitare

În formă În formă liberă R


S liberă
În formă liberă R

R
Inactiva
re Inactivare

Eliminarea din organism

Fig. 8. Principiile pătrunderii , răspândirii şi eliminării toxicelor în organism:


S- substanţă străină, R- receptor

Pentru unele metale şi metaloide are importanţă transportul de către celulele


sangvine, în principal de către eritrocite. De exemplu, mai mult de 90 de arseniu sau
plumb pătruns în organism circulă în eritrocite.

Substanţele toxice - neelectroliţii - parţial se dizolvă în partea lichidă a sângelui, iar


parţial pătrund în eritrocite, unde se absorb, aparent, pe molecula de hemoglobină.
Astfel, proteinele sangvine, capabile să se lege cu substanţa toxică, pe lângă funcţia
de transport îndeplinesc rolul de barieră de protecţie, care împiedică într-o anumită
măsură contactul nemijlocit al substanţei toxice cu receptorul toxicităţii.

Unul dintre indicatorii toxicologici de bază este volumul de distribuţie, şi anume


caracteristica spaţiului, în care se distribuie substanţa toxică dată. Există trei sectoare
principale de distribuţie a substanţelor străine: lichidul extra-celular (aproximativ 14 litri
pentru o persoană care cântăreşte 70 kg), lichidul intracelular (28 l) şi ţesutul adipos,
volumul căruia variază semnificativ. Volumul de distribuţie depinde de trei proprietăţi
fizico-chimice de bază ale substanţei date: hidrosolubilitate, liposolubilitate şi
capacitatea de disociere (ionoformare).

33
Compuşii hidrosolubili sunt capabili să se distribuie în tot sectorul lichid (lichid
extracelular şi intracelular) al organismului - circa 42 de litri; substanţele liposolubile se
acumuleaza (depozitează) preponderent în lipide.
Principalul obstacol la distribuirea substanţelor liposolubile în organism sunt
membranele plasmatice ale celulelor.Anume procesul de difuziune prin acest obstacol va
determina acumularea substanţei în interiorul volumului celular, adică trecerea de la
distribuţia în 14 l apă (lichidul extracelular) la distribuţia în 42 de litri. Primul din aceste
schimburi corespunde distribuţiei manitolului, care nu pătrunde în celulele ţesuturilor,
iar al doilea - distribuţiei ureei, care trece liber prin membranele celulelor, dizolvându-se
în tot sectorul lichid. Volumele de distribuţie ale altor substanţe pot fi comparate cu
volumul de distribuţie a manitului sau ureei.
Pentru analiza distribuţiei substanţei străine în organism este
suficientă examinarea modelului bicameral. J2
Acest model maximal simplificat permite de a înţelege cum se schimbă
concentraţiile substanţelor toxice în sectoarele intracelular şi
extracelular a organismului (fig.9).

Fig.9 Modelul bicameral de distribuţie a substanţelor toxice în organism

Camera V1 include tot lichidul extracelular cu concentraţia


substanţei toxice C, ce corespunde nivelului preparatului în
sânge. Camera V2 conţine lichidul intracelular cu
concentraţia toxicului kC, unde k-coeficient de
proporționalitate. Acest coeficient determină condiţional
afinitatea ţesutului la substanţa respectivă. Cantitativ această
afinitate poate varia în limite foarte mari. De exemplu,
concentraţia quinacrinei în nucleele izolate ale hepatociţilor
după stabilirea unui echilibru, cantitativ este de 200 de ori
mai mare Lichidul intracelular
decît în alte structuri. Introducerea coeficientului k
pentru calcularea concentraţiei intracelulare reprezintă
prima modalitate de determinare a procesului de diluare
a substanţei nimerite în circulaţia sangvină. Metoda se Lichid intracelular
utilizează în cazurile când procesele de trecere în sânge
şi eliminare a substanţei decurg în timp constant, de
regulă mai îndelungat, decât timpul total de circulaţie a sângelui. Timpul de circulaţie a
sângelui este de aproximativ 2 minute, iar procesele de absorbţie în tractul gastro
-intestinal, precum şi de eliminare din organism decurg zeci de minute şi chiar sute. De
aceea se consideră că în orice unitate de timp este o dispersare uniform echilibrată a
substanţei în organism. Acest calcul este suficient pentru determinările clinice. Un astfel
de proces se poate numi quasiechilibrat. Perturbarea acestei condiţii a echilibrului
determină o complicare a modelului şi manifestarea procesului de intoxicaţii în forme
34
atipice.

Procesul de distribuire neuniforma a toxicului in organism, legat de acumularea


lui în structuri separate, determină ca noţiunea de volum de distribuire (V) să fie relativă.
De aceea sub acest termen deseori se subînţelege nu volumul real ce corespunde unui
sector corespunzător al organismului, ci un oarecare coeficient de proporţionalitate ce
face conexiune între cantitatea medie de substanţă (P0) introdusă în organism şi
concentraţia lui (C) determinată în plasma:
V(ml) = PO(ml) / C (mg/ml)
Mai exact volumul de distribuţie se poate determina la introducerea intravenoasă,
într-o priză a substanţei respective, deoarece este cunoscută cantitatea acesteia trecute în
circulaţie. Dacă substanţa se introduce per os procesul de absorbţie decurge timp mai
îndelungat, încât e necesar de luat în consideraţie atât eliminarea cu urina cât şi
metabolizarea acesteia. Luând în considerare aceşti factori calculul volumului de
distribuţie devine complicat. Dacă volumul de distribuţie calculat este mai mare decât
cantitatea de lichid extracelular, atunci putem sa presupunem o fuziune parțială a
substanţei în celulă. În cazul în care volumul de distribuţie va fi mai mare decât
cantitatea totală de lichid în organism, aceasta denotă că coeficientul de afinitate a
substanţei la ţesuturi (k) va fi mai mare de o unitate şi acumularea lui are loc intracelular.
În practică problema se pune invers: cunoscând concentraţia toxicului în plasmă e
necesară determinarea dozei lui totale în circuit. Pentru aceasta este nevoie de volumul
de distribuţie a toxicului. Intoxicaţia cu o substanţă care se distribuie doar în sectorul
extracelular (14 l) , dă posibilitatea mai rapidă de epurare a acestui sector, decât în cazul
intoxicaţie cu o substanţă cu volumul de distribuţie intracelulară (42 l). Doar cunoscând
volumul de distribuţie putem să comparăm timpul de eliminare a toxicului din organism
cu timpul de micşorare a concentraţiei lui în plasmă şi să răspundem la întrebarea, trec
oare în sânge noi porţii de toxic din tractul gastro-intestinal. Volumul de distribuţie este
relativ, de aceea la calcularea lui putem să omitem coeficientul k de afinitate a toxicului
la ţesuturi, acesta în majoritatea cazurilor nefiind cunoscut. În acest fel distribuţia
substanţei toxice se analizează reieșind din condiţia celui mai simplu model dintr-o
singură cameră.
Prin volumul V2 se poate subînţelege nu numai lichidul intracelular. Substanţa,
care uşor se dizolvă în lipide şi are un coeficient înalt de distribuţie în sistemul ulei-apă,
se acumulează în stratul de lipide. De aceea în dependenţă de particularităţile
constituţionale ale pacientului, e necesar sau de considerat că sectorul V2 ţine de
spaţiul retpoperitoneal sau de privit aceste ţesuturi ca un sector aparte. O astfel de
interpretare este motivată, deoarece printre pacienţi adesea fiind persoane cu exces de
greutate (30% şi mai mult). Astfel soarta substanţei nimerite în organism din tractul
gastro-intestinal şi distribuită în sistemul bicameral, se poate reprezenta sub forma de
fluxuri direcţionate:
J1

J2 ← C ↔ kC → J3

35
Unde J1-fluxul substanţei, absorbite din stomac; J2- fluxul de excreţie; J3-fluxul
relativ de utilizare a substanţei în ţesuturi (transformările metabolice); C-concentraţia
substanţei în plasmă; k-coeficientul de afinitate a substanţei cu proteinele sectorului V2.
În afară de acestea se ia în consideraţie şi alţi factori care influențează structura
substanţei respective, spre exemplu stare fiziologică a organismului, sexul, bioritmurile
etc.
Mărimea volumului de distribuţie (L/kg), care este dată în indicaţii metodice se
utilizează când sunt indicate tehnicile artificiale de detoxifiere (hemodializă,
hemoabsorbţie). Cu cât acest volum este mai mare (<1,0) cu atât sânt mai neeficiente
metodele, fiindcă toxicul se redistribuie preponderent în sectorul intracelular.
Biotransformarea toxicelor în organism.
Epurarea organismului de diverse tipuri de substanţe exogene include variate
metode de detoxifiere, care în suma determină clearenceul total. El este alcătuit din trei
componente esenţiale: transformarea metabolică, excreţia renală, eliminarea extrarenală.

Transformările metabolice (biotransformarea) ocupă un loc important în


detoxifierea substanţelor toxice străine organismului, metabolizarea fiind ca o
etapă pregătitoare pentru următorul pas în eliminarea toxicului. Biotransformarea
decurge în două etape: I etapă -reacţiile de hidroxilare (oxidare, reducere,
hidroliza) ce decurg cu utilizare de energie; II etapă -reacţii de conjugare (cu
proteinele, aminoaciizii, acidul glucuronic, acidul sulfuric) fară consum energetic.
Aceste reacţii au ca scop formarea compuşilor netoxici, care se dizolvă bine în
apă, care uşor se implică şi în alte reacţii metabolice şi sunt eliminaţi pe cale
excretorie din organism.

Multe reacţii metabolice sunt catalizate de sisteme fermentative. Dar cea mai
mare atenţie i se conferă reticolului endoplasmatic al hepatociţilor, ce se caracterizează
printr-o înaltă activitate fermentativă. Principala reacţie fermentativă de detoxifiere în
ficat – oxidarea xenobioticelor pe citocromul P-450. Cel mai simplu ciclu de detoxifiere
este reprezentat în fig.10
Substanţele exogene nimerite în organism (RH) se cuplează cu albumina (A) şi
sub formă de complex (RHA) se transportă spre ficat. O parte din substanţele străine
ajung în ficat şi în formă liberă. Aici în membrana reţelei endoplasmatice a
hepatocitului, pe citocromul P-450 are loc oxidarea xenobioticelor, care deja sub forma
unui nou complex (ROHA) sau în formă liberă (ROH) este eliminat de organele
excretoare. Citocromul P-450 reprezintă o proteină complexă ce constă din două
componente; apofermentul-partea proteică şi hemul-gruparea prostetică (fig.11).
Apofermentul are funcţia de reglare şi poate forma sute de diverse conexiuni. Hemul
are capacitatea de a transforma oxigenul molecular din forma neactivă în cea activă şi de
al utiliza în reacţiile de oxidare, care sunt câteva zeci la numar.

36
Hemul se implică în lanţul de oxido-reducere, care-i furnizeză electronii
necesari activării oxigenului. În calitate de furnizor de electroni serveşte metabolitul
glicogenului-nicotinamidadenindinucleotidfosfat (NADPH2).
În fracţiile microsomale ale hepatociţilor sunt fermenţi nu numai oxidanţi dar şi
reducători a unor compuţi străini. Cu participare fermentului citocrom-c-reductaza (sau
citocrom-b-reductaza) sunt reduse legăturile nitro- aromatice şi alifatice halogene.
Există şi alte sisteme fermentative de origine nemicrosomală, prezente în fracţiile
omogene solubile ale ficatului, rinichilor şi plămănilor, care de asemenea catalizează
recţiile de oxidare, reducere şi hidroliză o unor toxice, cum ar fi alcoolii, aldehidele şi
cetonele (alcooldehidrogenaza).
După aceste transformări metaboliţii se pot implica şi în alte reacţii, deasemena
se pot elimina sub formă neschimbată sau conjugate. Conjugarea-biosinteza în care
substanţa străină sau metabolitul său se conjugă cu acidul glucuronic, sulfatul, acetilul,
metilul, glicina. Conjugarea se realizează la gruparea funcţionala a toxicului. În rezultat
această moleculă devine mai polară, mai puţin solubil în lipide şi de aceea uşor se
elimină din organism. Sulfanilamidele, meprobamat, anilina, antabusul, acidul salicilic
unindu-se cu acidul glucuronic sunt supuse detoxifierii.
Schema biotransformării medicamentelor este reprezentată :

Transformările Conjugarea
Metabolice

Oxidaze acidul sulfuric


Reductaz acidul glucuronic
Hidrolaze glicina

Lipofile
labile

Medicamentele

Lipofile Solubile
stabile în apă
Acumulare şi Eliminare
izolarea în Mobilizarea
depozitele de lipide extracelulară
Excreţia
Rinichi Ficat
↓ ↓
Urină Bilă

37
Cu atât mai mult în rezultatul biotransformărilor se pot forma metaboliţi reactivi
ai substanţei de bază, care şi-au pierdut proprietăţile famacologice, dar sunt cuplate cu
componentele membranelor celulare, fermenţi, bazele acizilor nucleici. La întroducerea
repetată a substanţei, aceasta cumulează în ficat şi alte organe. La astfel de substanţe se
referă iprazidul, paracetamolul, carbamazepina, fenobarbitalul, dimedrolul etc.

Conceptul de sinteză letală

O deosebită importanţă pentru toxicologia clinică o are studierea proceselor


metabolice, în rezultatul cărora substanţele netoxice sau mai puţin toxice se transformă
în compuşi mult mai toxici decît cei iniţiali. Aceasta se poate realiza atît la
descompunera substanţei cît şi în procesul ei de sinteză. Acest fenomen se numeşte
procesul de sinteză letală.
Un exemplu elocvent de astfel de transformări reprezintă metabolismul
alcoolului metilic, toxicitatea căruia este determinată de produşii formaţi în urma
oxidării lui - formaldehida şi acidul formic:

Alcooldehidrogenaza,
Catalaza
CH3OH HCHO → HCOOH

Metabolismul alcoolului etilic începe cu formarea acetaaldehidei, care este de 2


ori mai toxică decât produsul final:

Alcooldehidrogenaza

CH3CH2OH + HAD CH3CHO + HADH2

Gradul de intoxicare cu etilenglicol este direct proporţional cu gradul lui de


oxidare pînă la acidul oxalic:

CH2OH CH2OH CH2OH CHO COOH


ADH

CH2OH CHO COOH COOH COOH


ADH- alcool dehidrogeneaza

Încă un exemplu de sinteză letală este metabolismul cunoscutului insecticid


paration (thiophos). Parationul în vitro nu îşi manifestă activitatea sa anticolinesterazică,
dar odată ajuns în organism, în structura sa moleculară are loc substituirea atomului de
sulf cu un atom de oxigen, în rezultatul careia se formează paraoxonul - un inhibitor
puternic al colinesterazei.

38
NO2 NO2
│ │

Substituţie S
+ SO4


│ │
OP( OC3H5)2 OP ( OC3H 5)2
S O
Paration Paraoxon

Teoria radicalilor liberi şi peroxidarea lipidelor


Una din căile de metabolizare în organism o constituie formarea radicalilor liberi.
Tetraclorura de carbon este una din cele mai hepatotrope toxine. În doze mici
(1µl la 100g de masă corporală) acesta duce necroză şi distrofie lipidică a hepatociţilor.
Să căutăm o explicaţie a unei astfel de toxicităţi în metabolismul de rutină al acestei
substanţe, în urma căreia se formează cloroformul şi tricloretanul, este inutil, deoarece
aceşti metaboliţi nu posedă nici în cea mai mică măsură toxicitatea produsului final.
Deasemenea se cunoaşte că se supun metabolizării doar 20% din doza administrată.
Se consideră că descompunerea tetracloretanului decurge cu formarea unui
radical liber:
→CCl+¿ + Cl ¯ .
¿
CC +c−¿¿
4 3

Radicalul liber format intră în reacţie cu structurile subcelulare pe două căi. În


primul rând, el acţionează direct asupra sistemelor fermentative, distrugându-le. Printr-
un astfel de mecanism poate acţiona asupra citocromului P-450. În al doilea rând
+¿¿
radicalul liber CC l 3 şi se caracterizeză prin acţiune peroxidantă, adică este un factor ce
induce reacţia de lanţ a peroxidării lipidelor. Acţiunea peroxidantă a acestui radical liber
CCl+¿ se manifestă asupra acizilor graşi nesaturaţi ai membranelor intracelulare (acidul
¿
3

oleic, linoleic, linolenic, arahidonic), care la rândul lor formează radicali liberi în
rezultatul procesului de oxidare (ruperea unui atom de hidrogen din lanţul reactivator).
Se formează radicalii (RO2) şi hidroperoxidul (ROOH) al acizilor graşi ce duce la o
restructurare structurală şi funcţională a membranelor. Ca urmare creşte permeabilitatea
membranelor pentru ionii de H+, K+, Na+, Ca+2, ulterior, cu decuplarea sapţială a
lanţurilor oxidative. În final membrana se deteriorează cu eliberarea fermenţilor
proteolitici şi hepatocitul se distruge. Aceasta are un caracter specific doar iniţial – la
+¿ ¿
stadiul de formare a radicalului CCl3 care declanşează lanţul său de reacţii. Tot
mecanismul de peroxidare a lipidelor într-un lanţ de reacţii odată indus, este nespecific.
După cum a fost menţionat mai sus, aceasta este o cale standartă de deteriorare a
membranelor intracelulare cu care se finisează orice proces patologic ce duce la
epuizarea sistemelor antioxidante din organism.

39
În acest mod, procesele de trasformare în organism a conexiunilor
străine, nu întodeauna poate fi considerat ca proces de detoxifiere. În
multe cazuri organismul singur îşi sintetizează toxicul, şi doar blocarea
unei astfel de transformări metabolice “ letale” poate preveni o “traumă
chimică”.

Din păcate informaţii privind metabolismul multiplilor compuşi existenţi în


natură, este insuficientă. Calea de metabolizare a medicamentelor şi a substanţelor toxice
se studiază în cea mai mare parte pe animale. Natura complicată a diferenţelor calitative
şi cantitative în metabolism complică mult interpretarea rezultatelor experimentelor, iar
posibilitatea de utilizare a acestor rezultate în analiza metabolismului la om este foarte
limitată. De aceea doar practica clinică permite de a gasi o nouă abordare în soluţionarea
acestei probleme.

Eliminarea toxicelor din organism


Căile şi modalităţile naturale de eliminare a toxicelor din organism sunt diverse.
După importanţa lor practică acestea sunt în următoarea ordine: rinichi-intestin-plamâni-
piele. Dacă sunt incluse câteva căi de excreţie (renale şi extrarenale), atunci clearence-ul
(L) total îl reprezintă suma lor, adică LT=L1+L2+L3...

Eliminarea toxinelor pe cale renlă decurge în două mecanisme esenţiale :


filtrarea pasivă şi transportul activ.

În rezultalul filtrării pasive, în glomerulii renali se formează ultrafiltratul care


conţine multe toxine, precum şi neelectroliţi în aceiaşi concentraţie ca şi în plasmă. Tot
nefronul poate fi privit ca un tub lung, semipermeabil, prin pereţii căruia are loc filtrarea
prin difuzie a sîngelui şi formarea urinei primare. La trecerea filtratului format prin
nefron ,substanţele toxice difundează prin pereţii lui înapoi în sînge, după gradientul de
concentraţie (pentru că concentraţia substanţelor toxice în filtrat este de 3-4 ori mai
mare decît în plasmă ). Cantitate de toxic eliminată cu urina depinde de intensitatea
reabsorbţiei lui la nivelul tubilor distali ai nefronului. Dacă permeabilitatea pereţilor
nefronului pentru substanţa data este înaltă atunci la excreţia ei, concentraţia din urină şi
plasmă se nivelează. Aceasta denotă că viteza de eliminare este direct proporţională cu
viteza de formare a urinei, iar clearence-ul este egal cu produsul dintre concentraţia
toxicului în formă liberă din plasmă la viteza diurezei:
L=kV M
Aceasta este valoarea minimă a clearence-ului renal .

40
Dacă pereţii tubilor renali ar fi total impermiabili pentru substanţa toxică , atunci
clearence-ul ar fi maximal şi nu ar depinde de viteza diurezei şi este egal cu produsul
dintre volumul de filtraţie la concentraţia toxicului în formă liberă din plasmă:
L=kV F
Clearence-ul este mai real când are valori mai minimale, decât maximale.
Permeabilitatea tubilor renali pentru electroliţii solubili în apă este determinată de
mecanismul de “difuzie neionizată” adică este proporţională concentraţia formelor
nedisociate şi gradul de solubilitate a substanţelor în lipide. Aceste două condiţii ne
permit să prognozăm nu numai efectivitatea excreţie renale dar şi să manipulăm, deşi
limitat, cu procesul de reabsorbţie. În tubii renali, neelectroliţii solubili în lipide, prin
difuzie pasivă se pot deplasa în două direcţii din tub în sânge şi invers. Factorul
determinant al clearence-ului este indicele concentraţiei (K):

K=C urina / C plasma,


Unde:
C-concentraţia substanţei toxice.
Valoarea K<1 denotă despre o difuzie a substanţei preponderent din plasmă în
urină, iar valoarea K>1-invers. Spre exemplu, valoarea K pentru hidrocarburile cum este
metanul o constituie aproximativ 0,1; pentru hirocarburile clorate- de la 0,1 până la 1,0;
pentru cetone – de la 1 până la 1,3; pentru alcoolul etilic – 1,3.
Direcţia de difuzie ionizată pasivă a electroliţilor organici prin tubi, depinde de
PH-ul urinei: dacă urina este mai bazică decât plasma, în urină cu uşurinţă trec acizii
organici slabi; dacă PH este mai acid, atunci difuzează mai uşor bazele organice slabe.
Deasemenea în tubii renali se realizează transportul activ a acizilor şi bazelor
organice tari de origine endogenă (urea, colina, histamina etc.) la fel şi compuşii cu
structură asemanătoare şi care au aceiaşi transportatori ( compuşii ce conţin amino-
grupa – dimetilhidron, benzidină etc). Multe substanţe toxice formate în procesul de
metabolizare prin conjugare cu acidul glucuronic, acidul sulfuric şi alţi acizi, de
asemenea se concentrează în urină datorită transportului tubular activ şi astfel au un
clearence renal înalt.
Metalele se elimină preponderent renal nu numai cînd circulă în formă liberă
sub formă de ioni, dar şi legaţi sub formă de compuşii organici (ex: acidul
etilendiamintetraacetic – EDTA ),care se supun ultrafiltraţiei glomerulare, iar apoi în
tubi transportului activ. Eliminare substanţelor toxice începe încă din cavitatea bucală, în
salivă depistîndu-se multipli electroliţi, metale grele etc. Însă înghiţirea salivei determină
revenirea toxicului iarăşi în stomac.
Multe toxine organice şi metaboliţii lor formaţi în ficat apoi secretaţi cu bila, se
elimină prin intestin. O parte se elimină cu masele fecale, iar altă parte se reabsorb din
nou în sânge şi se excretă cu urina. E posibilă şi o cale de eliminare mai complicată
cum ar fi la morfină, noxiron, când din intestin substanţa nimerşte din nou în sînge şi
apoi se reîntoarce în ficat (circulaţia entero-hepatică).

41
Majoritatea metalelor ce se reţin în ficat se leagă cu acizii biliari (manganul), sînt
secretate cu bila în intestin şi eliminate. Însă un rol important îl are şi foma sub care
aceste metale se depun în ţesuturi. De exemplu , metalele în stare coloidală timp
îndelungat se reţin în ficat şi se elimină preponderent cu masele fecale.

Astfel, enteral cu materiile fecale se elimină urmatoarele substaţe:


1.care nu se absorb în sînge la ingerarea lor perorală;
2.care sînt eliminate din ficat cu bila;
3.care au ajuns în intestin prin perţii lui.
În ultimul caz, modalitatea esenţială de transport se realizează prin
difuzie pasivă după gradientul de concentraţie.

Majoritatea neelectroliţilor volatili se elimină din organism în starea lor


neschimbată cu aerul expirat. Viteza iniţială de eliminare a gazelor şi vaporilor prin
plămâni este determinată de proprietăţile lor fizico-chimice: cu cît este mai mic
coeficientul de solubilitate în apă, cu atît mai rapid are loc eliminarea lor, în special
fracţia care se află în circulaţia sangvină. Excreţia fracţiilor depuse în ţesutul adipos,
frânează şi are loc mai greu, mai ales că această cantitate poate fi impunătoare, ţesutul
adipos constituind mai mult de 20% din masa generală a corpului. De exemplu, 50 % din
cloroformul inhalat se elimină în primele 8-12 h ,iar restul în faza a doua de eliminare ce
durează câteva zile.
Mulţi neelectroliţi sunt supuşi biotransformărilor şi se elimină sub formă de
produşi finali ai metabolismului: apă şi bioxid de carbon ce se excretă cu aerul expirat.
Până la apă şi bioxid de carbon se metabolizează benzolul, stirenul, tetraclorură de
carbon, alcoolul metilic, etilen glicolul , acetona etc.
Prin piele, cu transpirația se elimină multiple toxine-neelectroliţi, şi anume:
alcoolul etilic, acetona, fenolii, clorura de carbon, etc. Dar excepţional de rar (de
exemplu concentraţia carbonului sulfuric în sudoare este de câteva ori mai mare decât în
urină) concentraţia toxicului eliminat în acest mod nu este prea mare şi nu joacă un rol
importat în clearence-ul lui total.

Mecanismele imune ale ,,homeostazei chimice”

Păstrarea homeostaziei chimice este asigurată de multiple mecanisme cu


participarea diverselor organe şi sisteme ale organismului.
Sistemele de detoxifiere menţionate mai sus s-au format în procesul de evoluţie
în urma unei cooperări intersistemice, bazată pe interacţiunea între sistemul imun
macrofagal - limfocitar, fermenşii macrosomali ai ficatului şi sistemul secretor-
transportator renal.
Fiecare din aceste sisteme are capacitatea de recunoaştere a metabolismului şi a
eliminării din organism a xenobioticilor sau excesului de substanţe endogene.

42
Sistemul macrofagal limfocitar este responsabil de demobilizarea
macromoleculelor, iar cel hepato-renal, răspunde de biotransformare şi de eliminare a
substanţelor cu masă moleculară mică şi medie. S-a propus analiza acestui sistem de
apărare ca o ,,imunitate chimică,, . Funcţia în ansamblu a acestei sisteme este confirmată
de asemănarea reacţiilor produse asupra substanţelor inhibitoare şi stimulatoare. Agenţii
care inhibă răspunsul imun scad de asemenea activitatea sistemului hepatic mono-
oxigenazic (citocrom P - 450) şi secreţia tubulară a xenobioticilor. Astfel de agenţi sunt
hidrocortizonul, ciclofosfanul, levomicitina, de asemenea şi iradierea cu raze roentgen.
Substanţele imunostimulatoare induc activitatea citocromului P-450 şi măresc
secreţia renală (retabolil, testosteron, orotat de caliu, levamizol etc). Un efect asemănător
o are şi iradierea cu raze ultraviolete a sîngelui.
În acest mod sistemul imun duce la controlul tuturor proceselor metabolismului şi
detoxifierii chimice ce permite în prezent existenţa unei noi direcţii de dezvoltare a
cercetărilor ştiinţifice în domeniul imunotoxicologiei.

Factorii primari şi secundari ce determină dezvoltarea


intoxicaţiei

Pentru ca toxicul să-şi manifeste acţiunea, este necesar ca substanţa să atingă


receptorii toxicităţii în doză suficient de mare şi în scurt timp.

Caracterul interacțiunii toxicului cu organismul depinde de multipli factori care


se referă atât la toxic într-o situație concretă cât și la organismul care suferă.
Ultima poate fi divizată in două grupe:
a. Interne
b. Externe – care influnțează formarea reacției de răspuns la trauma chimică.

Clasificare generală a factorilor ce determină dezvoltarea intoxicaţiilor.


I.Factorii primari care se referă la toxici:
 Proprietățile fizico-chimice
 Doza toxică și concentrația în mediu
 Caracterul legăturii cu receptorii toxicității
 Particularitățile distribuirii în mediu
 Gradul de purificare și impurificare chimică
 Gradul de rezistență și stabilitate la păstrare
II. Factorii secundari care se referă la o situație toxicologică concretă:
 Modalitatea, felul și viteza de pătrundere în organism
 Posibiliatea de cumulare și deprindere toxică
 Acțiunea comună cu alte toxice și substanțe medicamentoase

43
III.Factorii primari care caracterizează persoana intoxicată:
 Sensibilitatea
 Masa corpului, alimentarea și caracterul efortului fizic
 Sexul
 Vîrsta
 Variabilitatea individuală și dobîndită
 Bioritmurile
 Sensibiliatea alergică și toxicomania
IV.Factorii secundari care influențează persoana intoxicată:
 Temperatura și umeditatea mediului
 Presiunea barometrică
 Zgomotul și vibrația, energia radiantă etc.

Ca factori primari sunt consideraţi proprietăţile toxicilor şi particularităţile


organismului suferind, iar cei secundari – factorii de mediu şi a unei situaţii toxicologice
concrete. Aceşti factori nu au influenţă determinantă asupra caracterului şi nivelul de
intoxicare, divizarea lor în primare (interne) şi secundare (externe) este doar relativă,dar
obligatorie.
Influenţa factorilor secundari rareori poate schimba semnificativ proprietăţile
fizico-chimice a toxicilor şi gradul lor de toxicitate, dar oricum aceasta se răsfrînge
asupra tabloului clinic, gradul şi complicaţiile intoxicaţiilor.
Un toxicolog de orice specialitate întotdeauna trebuie să ia în consideraţie aceşti
factori, indiferent de scopul pe care îl urmăreşte: igienic – cînd caută cauzele şi
circumstanţele intoxicaţiei; sau medico-legală cînd se apreciază modalitatea, gradul,
clinica intoxicaţiei legată de un tratament imediat şi reabilitarea bolnavului.

Factorii primari ce determină toxicitatea substanţei

Studierea legăturilor între componenţa chimică a substanţei, compoziţia ei,


proprietăţile fizico-chimice şi biologice, preponderent activitatea toxică, are loc pe
parcursul a sute de ani. Aceasta este una din obiectivele esenţiale ale toxicologiei ca
ştiinţă ce are un caracter igienic (profilactic).
Din practica clinică se cunosc mai multe exemple de asemănare a mecanismului
toxic al substanţelor cu structură chimică diferită, spre exemplu acţiunea locală cauterică
a bazelor şi acizilor tari. Dar pot fi substanţe cu structură chimică asemănătoare dar cu
acţiune toxică diferită, de exemplu sulfatul de bariu netoxic se utilizează în
roentgenologie, iar oricare altă sare de bariu solubilă în apă este foarte toxică. Aceasta
se explică prin faptul că structura chimică a substanţelor toxice este mai variată decât
reacţiile tipice ale organismului.

44
Au fost descoperite câteva modele tipice de dependenţă a acţiunii toxicului de
componenţa lui, structura chimică şi proprietăţile fizico-chimice ale sale.
Astfel, compuşii chimici cu lanţul de carbon normal dau o toxicitate mai
pronunţată decât izomerii săi ramificaţi. Aşa deci, alcoolul butilic sau propilic este un
drog mai puternic decât izomerii lui respectivi alcoolii izobuticic şi izopropilic. Închidera
lanţului de atomi de carbon duce la mărirea toxicităţii hidrocarburilor la inhalarea lor. De
exemplu ciclopropanul, ciclopentanul, ciclohexanul acţionează mai intens decât
hidrocarburile corespunzătoare lor propanul, pentanul, hexanul.
Introducerea în moleculă a grupării hidroxilice stipulează mărirea solubilităţii
toxicului şi scăderea toxicității lui: deci alcoolii sunt mai puţin toxici decât
hidrocarburile respective.
Conform legii lui Richardson, efectul narcotic al neelectroliţilor creşte în seria
omoloagă cu mărirea numărului de atom de carbon, adică creşterea masei moleculare.
Însă această lege are un şir de excepţii. Primii reprezentanţi ai seriei omoloage-derivaţii
metanului au acţiune generală mai toxică decât următorii: astfel acidul formic,
formaldehida, metanol, care sunt considerabil mai toxice decât acidul acetic,
acetaldehida şi etanolul. Următoarea creştere a efectului narcotic continuă pînă la un
anumit rînd ,apoi se micşorează, ce este legat de schimbarea bruscă a solubilităţii.
Luând în considerare aceste excepţii, legea creşterii toxicitaţii în seriile omoloage
se utilizează de către toxicologi pentru prezicerea toxicităţii noilor substanţe cu ajutorul
metodei interpolare, adică determinarea toxicităţii omologului plasat între omologii cu
toxicitate cunoscută şi extrapolare.
Pentru calculul indicatorilor toxicităţii pe larg se utilizează analiza corelaţională
care ne dă posibilitatea de a obţine o valoare orientativă privitor la acţiunea toxicului. De
exemplu baza teoretică a sistemului lui Lazarev (1959) este interrelaţia dintre activitatea
biologică şi proprietatea fizico-chimică de bază a substanţei-lipofilitatea lui. Toxicitatea
substanţelor anorganice se determină după toxicitatea ionilor şi stabilitatea electronică,
adică cu cît elementul dat este chimic mai activ cu atât el este mai toxic.
O anumită influenţă asupra activităţii toxice a substanţei o are gradul de puritate
chimică şi conţinutul de impurităţi. De exemplu în forma industrială pesticidele organo-
fosforice carbosfosul de obicei conţine până la 5% de diverşi analogi ai oxigenului şi alte
impurităţi ce-i măresc semnificativ toxicitatea acestui preparat.
La păstrarea îndelungată a substanţei, toxicitatea multor preparate sau creşte
(pesticide organo fosforice) sau scade (baze şi acizi tari) ce e necesar de luat în
considerare în practica clinică.

45
Noţiunea de acumulare şi toleranţă

Printre factorii secundari care se referă la o situaţie concretă toxicologică ce se


manifestă prin intoxicare o atenţie deosebită o are cumulaţia toxicului în organism,
precum şi toleranţa faţă de aceasta.
Termenul de cumulaţie luat din farmacologie înseamnă acumulare. Acumularea
cantitativă a toxicului în organism fiind numită ,,cumulare materială,, iar acumularea
tuturor schimbărilor patologice produse de toxic “cumulare funcţională” .
Intoxicaţia cronică ca urmare a acţiunii repetate a substanţei nocive, cu apariţia
cumulaţiei funcţionale deseori este însoţită şi de cumulaţia materială. Acomodarea
organismului prin modificarea adecvată a proceselor sale vitale se numeşte adaptare.
Deseori pentru adaptarea organismului la acţiunea periodică a substanţelor toxice, se
foloseşte termenul de toleranţă. Prin aceasta se înţelege scăderea sensibilităţii faţă de
substanţa chimică, care se produce din cauza acţiunii lui îndelungate şi se poate
manifesta prin slăbiciune sau chiar dispariţia totală a simptomelor de intoxicare. S-a
stabilit că într-o oarecare măsură şi într-un timp anumit, în condiţii corespunzătoare,
toleranţa apare faţă de oricare substanţă nocivă. Deşi nu este elucidat încă referitor la
toxicanţii cu acţiune teratogenă, mutagenă şi cancerigenă.
La factorii care determină toleranţa se referă concentraţia toxicului, care trebuie
sa fie suficientă pentru a dezvolta o reacţie acomodativă din partea organismului, dar nu
excesivă . În reacţia organismului la acţiunea cronică a chimicului sunt evidenţiate trei
faze: reacţia primară, dezvoltarea toleranţei şi întreruperea toleranţei cu manifestarea
unei simptomatici exprimate a intoxicaţiei.
În faza primară simptomele sînt instabile, de obicei sunt compensate uşor şi nu au
specificitate. Devine evidentă excitabilitatea sistemlui nervos, instabilitatea
mecanismelor neuroreglatoare şi deseori activarea funcţiei glandei tiroide.
În faza a doua starea organismului pare a fi mai satisfăcătoare. Dar periodic se
manifestă simptoame de intoxicare cauzate de slăbirea mecanismelor compensatoare şi
de protecţie, ca urmare a supraîncordării sau a acţiunii factorilor secundari (maladii
asociate). Pe parcurs acutizarea se accentuează, este mai îndelungată şi se finisează cu
trecerea în faza a treia - faza cu simptomatică manifestă a unei intoxicaţii cronice.
Evaluând influenţa toleranţei asupra toxicului se ia în considerare rezistenţa la
unele preparate medicamentoase după acţiunea repetată a altora. Acest efect se urmăreşte
la administrarea medicamentelor, numite “adaptogene” (vitamine, eleuterococ, ginseng)
care sunt capabile să reducă reacţia organismului la situaţiile de stres. Chiar situaţiile de
stres într-o oarecare măsură, pot duce la creşterea rezistenţei organismului la multiplii
factori inclusiv cei chimici.
În toxicologie rezistenţa crescută deseori se dezvoltă la acţiunea repetată şi
îndelungată a factorilor chimici, care după intensitate nu sunt stresogeni. După
propunerea lui Lazarev (1959), această stare a fost numită sindromul rezistenţei crescute
nespecifice .Caracteristicele care îl deosebesc de sindromul adaptaţional (după H.Selye
este) persistenţa îndelungată (până la câțiva ani) şi lipsa activităţii crescute a sistemului
hipofizar - adrenal.

46
Pentru explicarea mecanismului toleranţei la influenţele chimice din mediu, sunt
propuse trei teorii. Conform primei, teoria metabolică, o substanţă care acţionează timp
îndelungat urmează să participe regulat la schimbul de substanţe la nivel de ţesuturi şi
astfel îşi pierde proprietatea de substanţă străină.
Respectiv se epuizează şi reacţia de apărare asupra acesteia. Conform celei de-a
doua teorii, fermentativă, în organism se pot sintetiza fermenţi inductori, capabili rapid
să dezintegreze xenobioticele. Se cunoaşte despre sinteza unui ferment special tabunaza
la administrarea îndelungată a dozelor mici de tabun în organism.
A treia teorie imunologică, este bazată pe stabilirea experimentală a capacităţii
organismului de a produce anticorpi împotriva diverselor substanţe străine chiar de
natură neproteică, cu care se leagă. Perioadele de adaptare şi sensibilizare care se
urmăresc la acţiunea îndelungată a toxicului,se explică prin schimbarea calitativă a
anticorpilor din sânge.

Sinergismul substanţelor toxice

La acţiunea comună a mai multor substanţe nocive pentru organism, fiecare poate
acţiona independent dar şi sinergic, prin potenţarea efectului toxic. De exemplu,
concentraţia letală în sânge a preparatelor psihotrope (barbiturice, morfina, meprobanat,
imipramin) la combinarea lor cu alcoolul scade de două ori. Acţiunea antagonistă scade
sau lichideză efectul toxic aşteptat. Exemplu pot fi acţiunea reciprocă a antidoţilor,
ezerina cu atropina. Acţiunea reciprocă, ce duce la denaturarea efectului toxic al
toxicantului, se observă la administrarea concomitentă a aminotriptilinei şi a tiraminei,ce
se conţine în bere şi vin.
Pentru aprecierea cantitativă efectului toxic a câtorva substanţe, în toxicologia
experimentală se utilizează termenul de “aditivitate”. Dacă efectul combinaţional este
egal cu suma efectelor fiecărei substanţe aparte, atunci el trebuie considerat aditiv. Dacă
efectul amestecului de substanțe este mai slab, atunci el se consideră “mai puţin decât
aditiv” dacă este mai puternic “ - mai mult decât aditiv”.
Schimbarea toxicităţii diverselor preparate se explică prin schimbarea condiţiilor
de absorbţie şi interacţiunii cu receptorii (atropina + ezerina), schimbarea
biotransformaţiei, în special barbituricele cresc viteza de dezintegrare fermentativă a
anticuagulantelor seriei dicumarinice; schimbarea căii şi modalităţilor de excreţie ( de
exemplu toxicitatea sărurilor de litiu creşte în hiponatremie, provocată de administrarea
diureticelor).
În acest fel, pentru evaluarea concentraţiei toxice în sânge şi a dozelor consumate
trebuie neapărat de luat în consideraţie în intoxicaţiile combinate modificarea toxicităţii
amestecului din diverse substanţe.

47
Particularităţile organismului, ce influenţează manifestările toxicităţii

Efectul toxic după cum s-a mai menţionat este interacţiunea a doi factori esenţiali
– organismul şi substanţa toxică. Particularităţile biologice ale organismului deseori
joacă un rol important.
Demult se cunoaşte despre sensibilitatea de specie la toxic, ce are importanţă la
studierea experimentală a toxicităţii pe animale. Aplicarea datelor obţinute pe om pot fi
doar atunci când sunt dovezi veridice privind particularităţile cantitative şi calitative a
sensibilităţii diverselor specii de animale la toxicul studiat, de asemenea dovezi privind
particularitățile individuale a susceptibilitaţii omului la substanţele nocive.
Are importanţă de asemenea dezvoltarea şi antrenarea mecanismelor nervoase
reglatorii ale funcţiilor fiziologice, dimensiunile şi masa corporală, vârsta etc. S-a stabilit
că pentru multe substanţe toxice, este o legătură directă între toxicitate şi masa corpului.
Scăderea masei corporale de obicei duce la creşterea toxicităţii majorităţii substanţelor
nocive. Este importantă şi alimentarea, deficitul căreia influențează negativ pe parcursul
intoxicaţiei. Înfometarea duce rapid la dereglarea verigilor naturale de detoxifiere a
organismului, în special a sintezei acidului glucuronic ce are rol esenţial în realizare
proceselor de conjugare.
La persoanele cu deficit alimentar este scăzută rezistenţa la acţiunea cronică a
multor toxice industriale, iar alimentarea în exces cu un conţinut mare de lipide duce la
mărirea toxicităţii multor substanţe solubile în lipide cum ar fi clorura de carbon care se
depune în ţesutul adipos ce se conţine în organism.
Are importanţă şi activitatea fizică care influenţează asupra multor organe şi
sisteme ale organismului şi se răsfrânge vădit asupra intoxicaţiei, însă consecinţele finale
a acestui factor depinde de caracterul şi intensitatea activităţii fizice, gradul de epuizare.
Intensificarea procesului de oxidare şi creştere a necesităţii ţesuturilor în oxigen la efort
fizic, pot semnificativ mări toxicitatea substanţelor toxice, ce cauzează hipoxia de
transport şi hemică a ţesuturilor (de exemplu oxidul de carbon, nitriţii, cianidele etc.) sau
dezvoltarea sintezei letale (de exemplu alcoolul metilic, etilinglicolul, pesticidele
organofosforice).
Intensificarea proceselor fermentative în organism duce la detoxifierea mai
eficace a toxicului, biotransformarea căruia se produce prin oxidare (alcoolul etilic). Este
cunoscută creşterea toxicităţii compuşilor volatili în intoxicarea prin inhalare pe contul
hiperventilaţiei pulmonare şi nimerirea lor în organism într-un timp scurt (oxidul de
carbon, tetraclorura de carbon, sulfura de carbon etc). Persoanele antrenate fizic sunt
mult mai rezistente la acţiunea substanţelor nocive.

48
Influenţa diferenţelor de sex asupra manifestării şi caracterului toxicităţii sunt
insuficient studiate. Sunt cunoscute date despre o sensibilitate mai pronunţată a
organismului feminin faţă de anumite substanţe organice, în special în intoxicaţia acută.
În intoxicaţiile cronice cu mercur, organismul feminin este mai rezistent. Influenţa
sexului asupra efectului toxic este ambiguă: faţă de unii toxici sunt mai sensibili bărbaţii,
(compuşii fosforganici, nicotina, insulina) faţă de alţii – femeile (oxidul de carbon,
morfina barbital) însă nu sunt dubii în privinţa pericolului crescut în timpul sarcinii şi
menstruaţiei.
Influenţa vârstei asupra sensibilității organismului la toxice este diversă; unele
substanţe sunt mai toxice pentru tineri altele pentru bătrâni; se consideră că atât bătrânii
cât şi tinerii sunt mai sensibili la substanţele nocive decât oamenii de vârstă medie, în
special în intoxicaţiile acute, dar această presupunere este ipotetică. Nu corespund cu
această idee nici datele despre letalitatea în intoxicaţiile acute la adulţi care este de 4 %
şi de 0,5 % la copii. Se cunoaşte despre rezistenţa crescută a copiilor până la 5 ani la
hipoxie şi o sensibilitate exprimată la adolescenţi tineri şi bătrâni. La intoxicarea cu
substanţele ce produc hipoxie aceste deosebiri sunt vădite evidente. Date clinice concrete
referitor la această problemă sunt expuse în cap.11 “toxicologia pediatrică”.
Toţi factorii expuşi se manifestă pe fondul unei mai mici sau mai mari
sensibilităţi individuale la toxice la baza căreia stă ,,individualitatea biochimică,,.
Importanţa sexului, vârstei, şi sensibilităţii individuale precum şi factorii genetici imuni
hormonali ş.a. sunt supuşi unui astfel de factori cum este timpul, care nu poate fi evitat,
legat de bioritmuri individuale de “orele biologice” interne. Mai exprimate sunt
oscilaţiile circadiene.
Sunt binecunoscute oscilaţiile diverşilor indicatori funcţionali ai organismului
care au atribuţie la reacţiile de detoxifiere. Spre exemplu de la ora 15 până la ora 3 în
ficat are loc acumularea glicogenului, iar de la 3 până la 15 glicogenul se utilizează. O
concentraţie maximă de glucoză în sânge se observă la ora 9 dimineaţa şi minimală la
18. Mediul intern al organismului în prima jumătate a zilei de la 3 la 15 are preponderent
un PH acid. Iar în jumătatea a doua de la 15 la 3 – bazic. Cantitatea de hemoglobină în
sânge este maximă între orele 11 – 13, şi minimă între 16 – 18.
Dacă să privim efectul toxic ca un rezultat al interacţiunii dintre toxic, organism
şi mediul înconjurător, nu putem să omitem diferenţele vădite în starea fiziologică a
organismului determinate de bioritmuri. La acţiunea substanţelor hepatotoxice un efect
mai exprimat îl aşteptăm spre seară între orele 18-20 când cantitatea glicogenului în
hepatocite şi a glucozei în sânge este minimală. Mărirea toxicităţii substanţelor care
acţionează asupra sângelui şi produc o hipoxie hemică de asemenea se observă seara.

49
Astfel, studierea activităţii organismului în dependenţă de timp (biocronometria) are o
atribuţie directă la toxicologie, fiindcă bioritmurile ce reflectă schimbările fiziologice ale
organismului pot influenţa efectul toxic al substanţei. Acţiunea îndelungată a
medicamentelor şi a altor compuşi asupra organismului omului în doze subtoxice se
poate dezvolta ideosincrazia, sensibilizarea şi alergia precum şi o stare de dependenţă.
Ideosincrazia este o hiperreacţie a organismului la preparatul chimic introdus în
doze subtoxice care se manifestă prin simptomatica corespunzătoare a activităţii toxice a
acestui preparat. O astfel de sensibilitate crescută este determinată de mecanisme
genetice deoarece se păstrează pe tot parcursul vieţii.
Reacţia alergică la preparatul dat se referă la sindromul imunologic tipic.
Dezvoltarea acesteia este posibilă doar în cazul unei sensibilizări anterioare, adică
formarea anticorpilor la preparatul dat.
Reacţia alergică este determinată nu atât de doza toxicului cât de starea
organismului şi se manifestă prin simptoame alergice tipice (erupţii, prurit, edem,
hiperemia pielii şi mucoaselor), indiferent de tipul preparatului până la şocul anafilactic.
Proprietăţi antigenice mai pronunţate posedă substanţele care se cuplează cu proteinele
plasmei. În literatură deseori se întâlnește termenul de “reacţii adverse” provocate de
substanţe farmacologice în doze terapeutice. Patogeneza acestor reacţii este diversă,
cauzată de acţiunea farmacologică a substanţei şi efectele lui secundare: ideosincrazia,
reacţiile alergice şi supradozarea cu medicamente.
În dependenţă de preparatul chimic se deosebesc două tipuri de toxicomanie:
psihică și fizică. În cazul celei psihice omul ia preparate cu efect narcotic cu scopul de a-
si stimula senzaţii de plăcere, neobişnuite. Aceasta devine o necesitate. Toxicomania
fizică neapărat include şi abstinenţa- stare patologică caracterizată printr-un şir de
dereglări psihomotorii apărute în urma suspendării administrării preparatului. Această
stare apare adesea în alcoolismul cronic, dependenţa de morfină şi barbiturice.
Dezvoltarea toleranţei, scăderea receptivităţii la preparatul dat îl obligă pe bolnav să
mărească doza de consum pentru obţinerea efectului dorit.
Realizarea toxicităţii toxicului este influenţată şi de starea de sănătate a persoanei
lezate. Cei bolnavi sau care au suferit maladii grave, cei slăbiţi suportă mult mai greu o
intoxicaţie. La persoanele cu maladii cronice ale SNC, cardiovascular a tractului gastro-
intestinal, intoxicaţiile acute deseori se finisează letal. În special aceasta se referă la
persoanele cu maladii ale organelor de excreţie, când o doză mică de toxic poate fi letală.
De exemplu bolnavii cu glomerulonefrită cronică chiar dozele toxice ale substanţelor
nefrotoxice (corozive etilenglicol) duc la insuficienţa renală acută. O astfel de creştere a
toxicităţii substanţelor chimice pe fonul maladiilor acute sau cronice se numeşte
toxicitate situaţională, ea are o răspândire în toxicologia clinică.

50
Acţiunea combinată a toxicelor şi altor
factori nocivi ai mediului înconjurător

Influenţa mediului înconjurător asupra dezvoltării intoxicaţiei este mult mai largă
decât acţiunea toxică specifică compuşilor chimici. În special aceasta este mai evidentă
în intoxicaţiile de producţie care de obicei se dezvoltă prin combinarea acţiunii
multiplelor factori ai mediului înconjurător (temperatura înaltă sau joasă, umiditatea,
vibraţie, zgomot, iradieri diverse).
Acţiunea concomitentă a substanţelor nocive şi a temperaturii crescute sau
scăzute de regulă intensifică şi accelerează efectul toxic. Probabil, aceasta e din cauza
schimbărilor în starea funcţională a organismului la temperaturi înalte, dereglării
termoreglării, pierderea de lichide şi scăderea volumului de distribuţie toxice a toxicilor
hidrofile, accelerarea circulaţiei şi transportării lor. La temperaturi joase scade viteza
proceselor biochimice în special a celor fermentative ce au un rol deosebit în
biotransformarea toxicilor, care respectiv scade, în acest mod. Acţiunea concomitentă a
substanţelor nocive şi a schimbărilor bruşte de temperatură din mediul înconjurător, duce
la sumarea efectelor biologice, ce se numeşte ”sindromul de compromitere reciprocă”.
Acest sindrom se dezvoltă în condiţii strict determinate: temperatură suficient de
înaltă sau joasă, doză toxică a substanţei.
Umiditatea aerului crescută duce la mărirea toxicităţii a acelor substanţe care
intră în reacţie chimică şi fizico-chimică cu umiditatea aerului şi din căile respiratorii şi
provoacă intoxicare prin inhalaţie. Spre exemplu efectul iritant al oxidului de azot se
măreşte ca urmare a formării în mediul umed a picăturilor de azot şi acidului azotic.
Modificările presiunii barometrice ( hipo şi hiperbaria) sunt capabile să perturbeze
funcţiile fiziologice ale organismului ce duce la potenţarea sindromului toxic. De
exemplu în condiţiile cu presiunea ridicată se măreşte evident toxicitatea pesticidelor , a
oxidului de carbon, a alcoolului şi substanţelor narcotice. Probabil, aceasta din cauza
intensificării hipoxiei specifice efectului toxic .
Zgomotul şi vibraţia la acţiunea îndelungată şi persistentă de asemenea duce la
intensificarea efectului toxic al substanţei şi dezvoltarea intoxicaţiei mai rapid ,în special
în cazul toxicilor industriali-dicloretan, oxidul de carbon etc.
Informaţii privitor la acţiunea combinată a substanţelor toxice şi a energiei
iradiante nu sunt prea elocvente. E mult mai răspândită acţiunea radiaţiei ultraviolete din
mediul înconjurător al omului. Intensificarea unor procese oxidative este caracteristică
unei acţiuni moderate a radiaţiei ultraviolete, scade toxicitatea multor substanţe, a
alcoolului etilic, ca urmare a descompunerii lui mai rapide. Însă dacă substanţa va fi
supusă sintezei letale în organism, toxicitatea ei va creşte (de exemplu alcoolul metilic,
etilenglicolul).

51
Acţiunea negativă a unei doze mari de radiaţie UV este evidentă şi de obicei
creşte la temperaturile înalte ale mediului.
Odată cu dezvoltarea energeticii atomice se studiază mai mult acţiunea combinată
dintre toxicele industriale şi radiaţia ionizantă. Intoxicaţiile acute cu substanţe ce rapid
induc o stare hipoxică (drogurile, cianidele, oxidul de carbon) duc la slăbirea acţiunii
radiaţiilor ionizate. Dimpotrivă metalele grele şi arsenul ce blochează grupările
sulfhidrice ale proteinelor duc la creşterea acţiunii radiaţiei adică provoacă
radiosensibilizarea.

Astfel orice intoxicare este rezultatul unei complicate interacțiuni între organism, toxic
și mediul înconjurător. Fiecare din factorii menționați mai sus sunt instabili, calitativ și
cantitativ în relația cu timpul. Rezultatul unor astfel de interacțiuni nu poate fi constant
de aceea trebuie de privit ca o problemă relativă. În legătură cu aceasta în toxicologia
clinică. foarte actual principiul medicine interne – a trata nu boala ci bolnavul.

Capitolul 3

LEZARE TOXICĂ A SISTEMULUI NERVOS

Noţiune generală şi clasificaţia

În tabloul clinic al intoxicaţiilor acute sunt multiple şi diverse simptoame


psihice, neurologice şi somatovegetative.
Ele apar în urma:
a) acţiunii toxice directe a toxicului asupra diferitor structuri a sistemului nervos
central şi periferic (toxicoza exogenă);
b) în urma lezării toxice a organelor parenhimatoase şi sistemelor din organism,
responsabile de procesele de detoxifiere (toxicoza endogenă).

În intoxicaţii acute predomină dereglări psihice, care evoluează sub forme


anumite, consecutiv şi în anumită direcţie.
În clinica dereglărilor psihoneurologice pe locul întâi stau schimbările activității
psihice. Aceste schimbări pot fi reprezentate în următoarea schemă :

52
INTOXICAȚIE ACUTĂ

OBNUBILARE, EXCITARE
SOMNOLENȚĂ PSIHOMOTORIE

COMA TOXICĂ PSIHOZE TOXICE


(superficială, profundă) ACUTE
(sindromul de deliriu)

EXCITARE OBNUBILARE
PSIHOMOTORIE

STARE ASTENICĂ

STARE PSIHICĂ
NORMALĂ

Diminuarea sau majorarea activităţii psihice se repetă în dependenţă de timpul,


gravitatea şi perioada intoxicaţiei.
Barbiturice – uşoare - obnubilare, medii – somnolenţă sau excitare psihomotorică
gravă – comă; la ieşire din comă din nou apare excitare psihomotorică cu trecere în
somnolenţă.
Cele mai grave sindroame cu dereglări psihiconeurologice – coma şi psihoze
toxice acute, care se atârnă la stări critice şi necesită tratament intensiv urgent.

53
Practic la toţi pacienţii cu dereglări psihiconeurologice grave în perioada de
reconvalescenţă se urmăreşte sindromul astenic – excitabilitate, labilitate emoţională,
fatigabilitate majorată, inapetenţă.
Durata asteniei depinde nu numai de tip şi gravitate, dar şi de prezenţa
complicaţiilor (pneumonie, nefropatie şi a.).

Coma toxică

Una din cele mai grave stări fizio-patologice psihoneurologice la intoxicaţii acute
este coma toxică. Această patologie gravă mai frecvent se dezvoltă
la intoxicaţii cu toxice care au acțiune de inhibiție a SNC (substanţe hipnotice,
somnifere, tranchilizante, neuroplegice). Aceste substanţe micșorează utilizarea de către
ţesutul cerebral a oxigenului (Quastel, 1952). Cel mai sensibil ţesut la hipoxie este
cortexul, de acea micșorarea proceselor de oxido-reducere, acțiune ce stă în baza
dereglărilor producând reducerea utilizării O2, rapid aduce la pierderea cunoștinței. Din
enzimele, care participă la procesele tisulare de oxido-reducere cel mai frecvent suferă
sistema citocromoxidazelor. Dereglările de oxidare a glucozei în ciclul Crebs, după
părerile lui Tholen, Birger, 1963; Lieve 1966, joacă un rolul esențial în fiziopatologia
dereglărilor SNC la acțiune toxicelor endo și exogene. În condițiile hipoxiei în țesutul
cerebral și în licvor se dezvoltă o stare de acidoză, care chiar după înlăturarea hipoxiei
poate aduce la alterări structurale și funcționale în creier (O.Bulanova, 1970; G.Labori,
1974).
Hipoxia ţesutului cerebral condiționează dezvoltarea edemului endoteliului
vascular (G.Labori, 1970) și produce schimbări a proprietăților reologice a sângelui. În
aceste condiții apar conglomerate de eritrocite, trombocite și picături mari de lipide, care
impedică microcirculația în diferite porțiuni al ţesutului cerebral. În aceste cazuri se
poate dezvolta sindromul CID, care cauzează producerea necrozei în diferite porțiuni al
ţesutului cerebral chiar în condițiile restabilirii circulației generale și combaterei
hipoxiei (Branct, Hacker, 1974).
Hipoxia influențează puternic la toate structurile cerebrale, însă bulbul rahidian și
măduva spinării sunt mai puțin sensibile la insuficiența de O 2, fapt care asigură funcția
centrelor vegetative un timp mai îndelungat în comparație cu alte structuri superioare ale
creierului.
Trebuie de menționat, că coma toxică se poate dezvolta și la intoxicații cu toxice
ne hipnotice. În aceste cazuri geneza alterărilor cortexului este legată cu dereglările
activității mediatorilor (SOF, LSD, Mescalin, BZ, etc), cu deficit energetic tisular
(Dioxina, Iperita), dereglările metabolice (sărurile metalelor), cu dereglările
hemodinamicii regionale, cu acțiune neurotoxică a xenobioticelor sau pot fi legate de
schimbări posthipoxice secundare (la dezvoltarea șocului exotoxic).
Se întâlnesc stări de comă cu hiperreflexie, hiperchinezie, convulsii și excitare
psihomotorie.

54
Sindromul convulsiv poate apărea din cauza acțiunii specifice a toxicului (Tibazid,
Strihnin), însă mai des se dezvoltă în rezultatul dereglărilor respirației tisulare și hipoxiei
profunde.
Pentru tabloul neurologic general al comei toxice în faza toxicogenă este
caracteristic lipsa simptomatologiei de focar stabile și dinamica involutivă rapidă ca
răspuns la măsurile urgente de detoxicare și lichidare a hipoxiei.
Un lucru important înaintea deciziei terapeutice la un bolnav grav intoxicat este
aprecierea profunzimei comei. În acest scop se utilizează patru parametri funcționali:
perceptivitatea, reactivitatea nespecifică; reacția la durere și reactivitatea vegetativă:
a) perceptivitatea – se caracterizează prin aprecierea orientării în timp și spațiu,
capacitatea de a efectua mintal un calcul aritmetic simplu, aptitudinea de a
executa un ordin simplu, clipirea ochilor la amenințarea cu degetul;
b) reactivitatea nespecifică - se caracterizează prin capacitatea de orientare la
zgomotul produs de pocnirea degetelor și reacția la trezire;
c) reacția la durere - se investighează prin ciupirea tegumentelor, sau mamelonului
sau prin compresiunea bilaterală a nervului facial în spatele condiilor mandibulari.
d) reactivitatea vegetativă - se caracterizează urmărind aliura ventriculară și frecvența
respiratorie, în urma aplicării unor stimulatori dureroși profunzi.

În afară de simptoamele caracteristice a comei ca lipsa conștiinței, hiperreflexia,


hiporeflexia, areflexia, lipsa reacției la iritanți extracorporali, privirea rătăcitoare, uneori
determinarea unor reflexe patologice de tip Babinschi, Rosolimo și celor de protecție,
determinarea în unele cazuri a diferitor automatisme (reflexul oral, de apucare etc),
apariția dereglărilor ritmului respirator (de tip Cein-Stox, Cusmaul), a ritmului cordului
(tahicardie sau bradicardie) și a tensiunei arteriale (ridicate sau scăzute) se suprapun
simptoamele specifice corespunzătoare tipului de intoxicație.
Diagnosticul de diferenciere a comei exotoxice, mai întâi de toate se efectuează între
stările de comă în diferite intoxicații, apoi cu maladiile însoțite de pierderea cunoștinței
care deseori sunt deficile ( N.Bogolepov, 1957).
Importanță primordială o are aprecierea corectă a particularitățiilor tabloului clinic
la diverse intoxicații. Nu mai puțin importante în diagnosticul comei (tipului) sunt
investigările specifice și nespecifice de laborator.
Pentru demonstrarea tabloului clinic a comei toxice vom lua ca pildă coma
alcoolică. Ea se dezvoltă atunci când concentrația alcoolului în sânge depășește 3‰. În
tabloul clinic se pot determina trei stadii: coma superficială cu hiperreflexie, coma
superficială cu hiporeflexie și coma profundă (V.N.Alexandrovschii 1974).
Coma profundă se caracterizează prin hipotonie musculară, lipsa reflexelor
tendinoase, mioză, lipsa reacției corneei, mișcări plutitoare a bulbilor oculari, e posibilă
prezența simptomului Babinschi.

55
Electroencefalografia (EEG) înregistrează undele delta cu o frecvență de 4-7
ondulații în secundă, cu amplituda de 30-100 mkb.
Particularitățile comei etilice sunt: evoluția favorabilă, în multe cazuri după
efectuarea unor măsuri de detoxifiere depistăm restabilirea rapidă a cunoștiinței.
Metoda cromotagrafie gazo-lichidiană oferă posibilitatea obținerii într-un timp scurt
(câteva minute) date referitor la concentrația diferitor alcooli și a metaboliților lor, fapt
ce ne permite de a efectua diagnosticul de diferenciere între stările de comă la
intoxicații cu surogate (metanol, acetona etc.). În diagnosticul de diferenciere cu coma
posttraumatică (la traumele cranio-cerebrale) și cu comele apoplexice o importanță
primordială o au investigările radiologice și de laborator. Comparația evoluției
schimbărilor neurologice ne demonstrează, că comele apoplexice și posttraumatice se
caracterizează prin aprofundarea treptată a stării de comă cu apariția simptomatologiei
de focar (anzicorii, reflecse patologice plantare unilaterale) și hipertonusului muscular,
dereglărilor respiratorii de origine centrală. Coma superficială în aceste patologii se
caracterizează prin prezența sindromului hipertonic, hiperglicemic și meningial, care nu
sunt tipice pentru coma narcotică (E.A.Lujnicov).
Craniografia, puncția spino-cerebrală, encefalografia, tomografia computerizată,
rezonanța magnitică sunt metode decisive în diagnosticul acestor stări patologice.

Tipurile de come în intoxicații (criterii de diferenciere)

Coma cu reflexe tendinoase abolite și hipotonie musculară generalizată


- de origine toxică: alcooli, atropina, benzen, benzodiazepine, cocaina, cianuri,
cloroform, derivați barbiturici, eter etilic, fenotiazine, hidrogen sulfurat, morfina și
derivații, oxid de carbon, salicilati, unii solvenți organici, scopolamina.

Coma asociată cu mioza punctiformă


-de origine toxică: morfina sau derivații ei, insecticide organofosforice, ciuperci din
specia muscaria, preparate anticolinesterazice.

Coma însoțită de colorația roșie a pielii


-de origine toxică: oxid de carbon și cianuri

Coma însoțită de cianoză


-de origine toxică: compuși organofosforici, toxici cu efect methemoglobinizant.

Coma calmă
-de origine toxică: barbituric, tranchilizante.

56
Coma convulsivă
-de origine toxică: benzodiazepine, antidepresivi triciclici, aminotriptilina, nortriptilină,
hidrazida izonicotinică, inhibitori de MAO, clorochin etc.

Coma însoțită de stări de agitație, confuzionale sau halucinații


-de origine toxică: alcooli,fenotiazine, cocaină, atropina, santonina, salicilați și derivați
organoclorurați. Uneori la originea unei come pot fi întâlniți mai mulți factori toxicogeni,
mai frecvent se întâlnesc asocieri a alcoolului cu barbiturice, fenotiazine cu
benzodiazepine.

Maladii cu simptoame similare cu coma: hiperglicemie, uremie, eclampsie, hemoragie


cerebrală, tromboze, boli cerebrale, septicemie, insolație, tifosul exantematic, malarie,
distrofia acută galbenă a ficatului, boala Adison etc.

Notă: în coma uremică, diabetică sau hepatică manifestările clinice


diferăconsiderabil de ale comei toxice exogene și convulsiile nu sunt tipice,
decât foarte rar.

Encefalopatia toxică

Este o noțiune clinico-anatomică prin care se subînțelege lezarea toxică gravă și


persistentă de lungă durată a creierului cu un polimorfism de simptoame și manifestări
psiho-neurologice în faza somatogenă a intoxicației (CO, metale grele, As, toxicomanii
și a.)
Este o categorie polimorfică de sindroame neorologice și neuro-psihice datorate
unei perturbări persistente structurale și funcționale ale unor formațiuni din SNC,
evoluând în contradicție cu absența sau scăderea progresivă din circulație a toxicului
cauzal. Persistența fenomenelor este de cele mai multe ori limitată în timp, putând dură
însă și luni de zile. Este diferență între coma toxică și encefalopatie acută toxică.
Coma toxică este strict dependentă de nivelul sanguin al toxicului. Aceasta presupune
reversibilitatea absolută “ad integrum” prin epurarea toxicologică și tratamentul
specific agjurant.
În intoxicații acute sunt caracteristice dereglările vasculare cu schimbări
degenerative în țesutul nervos; edem al tunicilor creierului (piamater, arahnoidiană,
duramater), hemocefal, sectoare necrotice desiminate în scoarță și subscoarță.
Aceste dereglări mărturisesc despre leziunile toxice și hipoxice a creierului cu
dereglări hemodinamice și licvorodinamice. În faza toxicogenă a intoxicației sindromul
encefalopatiei toxice este alcătuit din simptoame psihopatologice, ca rezultat al acțiunii
toxice lezionale a toxicului (acțiune directă) în dependență de concentrația lui în sânge.

57
Circumstanțe etio-patogenice

Producerea encefalopatiei acute toxice presupune alterarea profundă a funcției,


structurii sau dereglării unor procese fundamentale pentru funcția neuronală, a
metabolismului hidrocarbonat, respirația celulară, cuplarea fosforilării oxidative, sinteza
acizilor nucleici, sinteza și eliberarea neurotransmițătorilor, cât și recaptarea lor,
mecanismele bioelectrice de membrană și selectivitatea barierei hemato-encefalice.
În general perturbările se datoresc:
a) diminuării aportului O2;
b) dereglării mecanismelor de utilizare enzimatică a substanțelor sau a O2;
c) alterării funcției sau sintezei acizilor nucleici;
d) lezării integrității structurale a citomembranelor și implicit a enzimelor
membranare;
e) inhibiției sau blocării unor enzime solubile cu rol metabolic sau de sinteză a
mediatorilor chimici;
f) inducierei unor deficiențe grave de cofactori enzimatici esențiali;
g) inteferenției cu acțiune reglatoare a neuro-transmitătorilor cerebrali.

Aspectele clinice generale ale encefalopatiei

Encefalopatia toxică debutează odată cu momentul în care se produc leziuni


ireversibile la nivel intrastructural neuronal. Acest moment este practic insensibil clinic.
În cazurile grave debutul este apropiat de comă. După terapia de epurare și antidotizm
evoluția encefalopatiei toxice devine disjunctă față de evoluția intoxicației sau comei
toxice propriu zise. Sindromul neuropsihic devine și se agravează necătând scăderea
semnelor toxice și normalizarea dozelor circulante de toxic în sânge.
În cadrul perioadei de recădere a semnelor toxice pot domina și alte visceropatii
lezionale (hepatopatia citolitică, pneumonopatia edematoasă interstițială. Cu cât
afecțiunile sunt mai mult dependente de dereglările metabolismului energetic neuronal
(glicoliza, respirația tisulară și cuplarea fosforilării oxidative) cu atât sindromul
neurologic devine mai apropiat semiologic cu coma hipoglicemică sau hipoxică.
Structurile cerebrale vor fi afectate în ordine descendentă de la cortexul cerebral și
cerebelar către bulb și măduva spinării.

Diagnosticul clinic a encefalopatiaei toxice devine evident atunci când se produc:


1. agravarea stării de conștiință sau aprofundarea comei, apariția de fenomene
motorii care evocă dezinhibarea nucleiilor motorii subcorticali (mișcări
arharice, “grasping”, contracții mioclonice, agitația motorie);
2. modificarea sensibilității prin dezinhibarea talamică (hiperreflexivitate
nociceptivă) și dezvoltarea de simptoame vegetative;

58
3. dezinhibarea nucleilor simpatici hipotalamici (exoftalmie periodică, midriază
medie cu reflex fotomotor prezent, tahicardie, tahipnee, salivații și respirații
abudente “Flush” facial. În caz de terapie eficientă tabloul clinic după
stagnare poate căpăta un curs ascendent de recuperare a funcțiilor neuro-
psihice.;
4. deseori pot persista sindroame neurologice de decorticare parțială sau totală,
moartea producându-se tardiv de complicații septice sau cardio-respiratorii. În
cazurile evoluției necontrolate se produce un sindrom neurologic grav evocând
lezarea importantă a diencefalului și eliberarea nucleilor trunchiului cerebral
(sindromul de decerebrare);
5. doar semne de pedunculare, cu diminuarea reflexivității la durere până la
abolirea completă, cu spasme tonice și spasme de torsiune, cu mișcări
independente ale globilori oculari și apariția reflexului Babinski bilateral;
6. urmează semne de lezare pontină (spazme ale extenzorilor) și eliberarea
nucleilor vegetativi parasimpatici bulbari (mioza punctiformă, lipsa reflexului
fotomotor, bradicardie, depresie respiratorie, abolirea reflexului vasomatori);
7. În intoxicație cu substanțe cu acțiune de inhibiție a fosforilării oxidative se
suprapune un simptom major – hipertermia de tip central (matinală), aceasta
reprezentânt un semn neurologic de gravitate extremă.

Investigațiile arată că:


- se micșorează extragerea cerebrală de O2
- se reduce consumul cerebral de glucoză
- scade extracția cerebrală a glucozei, acidului lactic și acidului piruvic
- se micșorează pH a lichidelui cerebrorahidian
excepție o au substanțele toxice decuplante a fosforilări oxidative
(Dinitrofenol, dinitrocrezol, pentaclorfenol, Pb, Nichel)
- se determină un consum mare de O2 (de 2 – 3 ori)
- un randament respirator redus

Principale tipuri de encefalopati


Tipul intoxicației Agentul
Intoxicații acute inhalatorii CO, gaze utilitare, gaze toxice de
combustie
Intoxicații acute cu depresoare a SNC Fenotiazine, barbiturice lente,
benzodiazepinele, meprobamat
Intoxicații acute cu metale grele Pb, tetraetil de Pb, arsen, mercur
Intoxicații acute cu halogeni Bromuri, ioduri
Intoxicații acute cu solvenți organici Acetonă, cloroform, tetraclorura de
carbon
Intoxicații acute cu pesticide Organo-fosforice, organo-mercurale,
organo-clorurate.

59
Edemul cerebral toxic

Edemul cerebral toxic este unul din cele mai frecvente și periculoase complicații
la intoxicații grave în patogeneza cărui un rol mai important are dereglarea
metabolismului și energeticei cerebrale, alterarea funcției de transport a membranelor
celulare, dereglarea circulației sanguine în baziunul cerebral și alterarea barierei
hematoencefalice.
Mai frecvent aceasta complicație apare în cazurile comei hipnotice prolongate (mai
mult de 24 ore), produsă de intoxicații cu barbiturice și alte somnifere, preparate
sedative, cât și în intoxicații cu etilen-glicol și metanol. Studiul a arătat, că mecanismul
principal de inducere a acestei stări fizio-patologice este hipoxia cerebrală. La bolnavi
decedați după așa complicație s-a determinat mărirea concentrației lactatului în licvorul
cerebrospinal și s-a determinat necorespundere între profunzimea stării comatoase și
concentrația toxicului în sânge, sau lipsa lui, ce mărturisește despre rolul predominant al
hipoxiei în dezvoltarea comei în faza somatogenă de intoxicație. Acest fapt se
lămurește prin producerea unui cerc vicios, atunci când dereglările somatice (respiratorii
și hemodinamice) nu îndestulează necesitatea energetică crescută a țesutului cerebral
după efectuarea măsurilor de detoxicare ce aduce la aprofundarea hipoxiei mixte.
Dezvoltarea edemului cerebral toxic este însoțit de o simptomatologie neurologică
diversă, corespunzătoare topicei alterării:
- paralizii tranzitorii, hemipareze, semne piramidale, simptoame cerebeloase și
extrapiramidale, convulsii epileptiforme, hipertermii, dereglări bulbare și altele;
- un semn caracteristic pentru această patologie este aprecierea în stările comatoase
prolongate a stazei venoase în fundul ochiului, edem a discului nervului optic,
lipsa pulsației, dilatarea venelor și mărirea dimensiunii pietei oarbe.
- puncția spinocerebrală determină mărirea tensiunii licvoriene;
- la EEG predomină delta ondulațiile.
Edemul cerebral toxic este un variant de edem hipoxic, se dezvoltă mai lent și nu
atinge așa grad ca la traumele cranio-cerebrale. Așa dar, dezvoltarea hipoxiei cerebrale
pronunțate și edemațierea neuniformă a țesutului cerebral sunt factorii principali în
producerea edemului cerebral toxic.

Psihozele toxice

În intoxicaţii exogene acute grave des se dezvoltă psihoze toxice acute cu o


simptomatică psihopatologică bogată, pronunţată dar trecătoare (câteva ore sau zile).
Deosebim două tipuri de psihoze:
1. Primare – în faza toxicogenă a intoxicaţiei;
2. Secundare – în faza somatogenă, ca complicaţie a intoxicaţiei
În afară de aceasta – acutizarea maladiei psihice care persistă până la intoxicaţie.

60
La psihozele primare se atârnă:
a) - sindromul oniric (predomină excitare psihomotorie – atropină, cocaină,
melipranină şi a.);
b) - sindromul emoţional – hiperstetic (tubazid, etilenglicol)
c) - sindromul psihosensor (IOF);
d) - sindromul de obnubilare (barbiturice, somnifiere).

La psihozele secundare se atârnă:


a) - sindromul catatono – şizofrenic (CO, -durează în timp, câteva luni).
b) - sindromul de obnubilare, somnolenţă şi sopor (intoxicaţie cu substanţe
psihotrope)

Sunt posibile şi alte dereglări psihopatologice – psihovegetative, psihovestibulare,


epileptiforme ) în perioada de obnubilare şi somnolenţă;
c) - manifestări halucinatoare în perioada de somnolenţă, hiperchinetice în
perioada de sopor.
După starea de comă – pe fon de obnubilare apare excitare psihomotorie cu
dereglări de cunoştinţă, dezorientare în timp şi spaţiu, amnezie, halucinaţii,
imposibilitatea concentraţiei atenţiei, orientare greşită în situaţie.
La unii pacienţi apare somnolenţă patologică cu dezorientare totală, mişcări
necoordonate, expresivitate neadecvată şi a.
Dinamica sindroamelor psihopatologice la intoxicaţii acute cu psihotrope:
→sindromul psihogetativ → psihovestibular → psihosensor → halucinator→
→hipercinetic → coma→ ecitare psihomotorie subcorticală→ stare de somnolenţă
patologică → sindromul psihoorganic → sindromul astenic.
La alcoolici doar şi intoxicaţii uşoare provoacă în faza somatogenă psihoze sub
formă de sindrom de abstenenţă, halucinoză sau deliriu alcoolic.
La bolnavi cu psihoze acute des apar dereglări neurologice:
- dereglări bilaterale a nervilor cranieni (ptoza şi a.)
- diverse schimbări a tonusului muscular;
- hiperchinezii, dereglări cerebrale, schimbări a activităţii reflectorii, cât şi
sindroamele convulsiv şi meningeal tranzitorii.

61
Capitolul 4

LEZAREA TOXICĂ A SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

Conceptii generale, terminologie si clasificare

Afectarea sistemului cardiovascular în toxicologie este privită ca rezultat a unei


grave “traume chimice”. Moartea bolnavului din cauza unei intoxicaţii acute sau cronice
este deseori legată de insuficienţa cardiovasculară. Cauzele şi caracterul acestei
insuficienţe pot fi diferite in dependenţă de particularităţile toxicologice şi dozele
substanţei chimice care provoacă intoxicaţia, de perioada intoxicaţiei, vîrsta bolnavului,
alte complicaţii etc.
În practica medicală este răspîndit termenul ”sindromul debitului scăzut”, ce
caracterizează fenomenul de diminuare rapidă a debitului cardiac şi volumului sangvin
în organism cu apariţia unei frecvenţe cardiace scăzute, paliditate, scăderea tensiunii
arteriale. “Sindromul debitului scăzut” ca manifestare a insuficienţei cardiace în cadrul
întoxicărilor poate fi condiţionat de trei factori principali: a) diminuarea funcţiei
contractile a miocardului, b) scăderea volumului circulant sangvin, c) diminuarea
tonusului vascular.
Apariţia spontană a unor grave dereglări a funcţiilor vitale cu dezvoltarea
insuficienţei cardiovasculare acute la acţiunea asupra organismului a oricarui toxic se
clasifică precum “şoc toxic”. “Şocul toxic” este o noţiune mai complexă decît forma
insuficienţei cardiace, aici incluzîndu-se şi “sindromul debitului scăzut”. El cuprinde un
complex de dereglări de metabolism, de inervare, de activitate a diferitor sisteme a
organismului, în primul rînd a sistemului cardiovascular şi sistemului nervos central.
În dezvoltarea şocului toxic se deosebesc două faze: faza compensată cu
menţinerea tensiunii arteriale normale şi faza decompensată cu scaderea tensiunii
arteriale.
În cadrul intoxicaţiilor endogene şi exogene deseori se întîlneste o stare
hiperkinetică sau hipokinetică a circulaţiei. Prima se caracterizează prin creşterea
indexului cardiac, minut volumului cardiac şi volumului circulant sangvin la scăderea
rezistenţei vasculare periferice, a doua-prin diminuarea minut volumului cardiac şi
volumului sangvin circulant la mărirea rezistenţei vasculare periferice. Spre exemplu,
starea hipokinetică se întîlneşte în intoxicatiile acute cu barbiturice şi alte substanţe
narcotice, cea hiperkinetica la intoxicaţiile cu compuşii organofosforici.

62
Diferenţele manifestarilor clinice a dereglarii functiei cardiovasculare în
intoxicaţiile exogene sunt datorate diferitor mecanisme de acţiune. În faza toxică
dereglarea funcţiei cardiovasculare are loc la concentraţia maximă a substanţei chimice
cu reacţiile de apărare maximale. În faza somatică, în lipsa concentraţiei toxice a
substanţei chimice, dereglarea funcţiei cardiovasculare este rezultatul alterării sistemului
nervos central, aparatului respirator, ficatului, rinichilor totodată şi a inimii.
În toxicologia clinică, în intoxicaţiile exogene acute cele mai caracteristice forme
a insuficienţei cardiovasculare sunt următoarele:
1. Colapsul toxicogen primar. Se caracterizează prin apariţia bruscă a
insuficienţei cardiovasculare. În cazul cînd mecanismele compensatorii se dovedesc a fi
incapabile să asigure vascularizarea centrilor vitali ceea ce poate duce la o moarte subită.
Această formă de insuficienţă cardiacă se observă în aproximativ 5% cazuri de intoxicări
mortale cu cianuri sau cu cardiotoxice.
2. Şocul exotoxic. Se poate dezvolta în cîteva ore. Ca raspuns la “trauma
chimică” se includ mecanisme compensatorii. Din partea sistemului cardiovascular
aceasta se manifestă prin centralizarea circulaţiei, majorarea rezistenţei vasculare
periferice şi altele. Şocul exotoxic este un sindrom clinic în care insuficienţa
cardiovasculară acută este una din manifestările clinice de bază. Acest sindrom este
problema majoră a reanimatologiei în intoxicaţiile acute deoarece condiţionează o
letalitate de aproximativ 65%.
3. Colapsul somatogen secundar. Se dezvoltă în rezultatul consumării rezervelor
compensatorii cardiovasculare în condiţiile insuficienţei funcţiei ficatului, rinichilor,
aparatului respirator sau a inimii. Această formă de insuficienţă cardiovasculară se atestă
în 30% cazuri de mortalitate în intoxicaţii acute şi este principala în cazul celor cronice.

63
1.Insuficienţa respiratorie acută
2.Insuficienţa cardiacă acută
Colapsul 3.Hipovolemie
toxicogen primar 4.Întoarcere venoasă patologică

1.Reflector
2.Hipoxic Şocul
1-5% exotoxic
3.Cardiotoxic 1. Faza adrenergică
letalitate
2 Faza atonică.

60-75%
letalitate
1.Periferic
2.Hemolitic
3. Cardiogen

Colaps
somatogen
Distrofia toxică a organelor secundar
interne:inima, creier, ficat, rinichi,
intestine etc.

Complicaţii 30-35%
infecţioase:pneumonii,sepsis letalitate

Şocul exotoxic

În perioada precoce a intoxicaţiilor grave deseori apare cianoza cu hipotermie,


creşte dispneea şi tahicardia, scade tensiunea arterială, scade diureza şi scade activitatea
psihică. Dezvoltarea rapidă a acestei simptomatici în orice intoxicaţie exogenă poartă
caractere evidente, de şoc, ca reacţie a organismului la situaţii extreme după intensitate
şi durată a acţiunii chimice asupra organismului. Şocul exotoxic a apărut în toxicologia
clinică în rezultatul studierii hemodinamice, metabolismului, funcţiei SNC, acivitatea
organelor parenchimatoase şi analizarea patogeniei corespunzătoare a insuficienţei
cardiace în prioada iniţială a intoxicaţiilor acute.

64
Dereglarea hemodinamicii centrale
Printre multiplele clasificări a stărilor de şoc după principiul patogeniei a
principalelor dereglări hemodinamice în cazul intoxicărilor exogene sunt următoarele: a)
şocul cardiogen datorat scăderii rapide a debitului cardiac în urma afectării primare
cardiace, b) şocul hipovolemic în rezultatul hipovolemiei absolute(ex. pierderi hidrice si
electrolitice,plasmoragii,etc.) c) şocul datorat dilatării vasculare în urma scăderii
tonusului vascular. Criteriul de diferenţiere a tipului de şoc serveşte rezultatele măsurării
parametrilor principali ai hemodinamicii.
În faza compensată a şocului are loc o scădere marcată a presiunii venoase
centrale, debitului cardiac, volumului sangvin circulant şi viteza fluxului sangvin.
Rezistenţa vasculară periferică totală se mareşte în intoxicaţii cu lichide corozive şi
dicloretan şi rămîne în normă la intoxicaţii cu somnifere şi compuşi organofosforici.
În faza decompensată a şocului (tabelul “indicii hemodinamici de bază”) se
relevă o micşorare rapidă a presiunii venoase centrale care devine nulă sau chiar
negativă. Volumul bătaie a singelui este marcat diminuat la bolnavii cu intoxicaţie cu
acid acetic şi dicloretan (corespunzător 34.2+-0.7 şi 30.2+-3.7 ml) şi într-o măsură mai
mică la intoxicaţiile cu somnifere şi compusi organofosforici (66+-0.6 şi 40.5+-0.7 ml).
Schimbări evidente în indicii hemodinamici se observă la intoxicaţii cu acid acetic şi
dicloretan. Minut volumul sangvin şi masa şi volumul sangvin circulant a acestei grupe
este diminuat comparativ cu indicii bolnavilor, intoxicaţii cu somnifere şi COP.
Rezistenţa periferică totală în grupul bolnavilor cu intoxicaţii cu acid acetic şi
dicloretan se măreste evident, dar la intoxicaţii cu COP este în normă sau diminuat. În
toate cazurile sunt diminuate viteza fluxului sangvin şi tensiunea arterială medie. La toţi
bolnavii rapid scade diureza(mai puţin de 20 ml pe oră).
Astfel veriga patogenetică de bază în dereglările hemodinamice în şocul exotoxic
este hipovolemia cu scăderea returului venos sangvin şi debitului cardiac diminuat.
La intoxicarea cu lichide corozive si dicloretan hipovolemia judecînd după
majorarea constantă a hematocritului este datorată plasmoragiei. Hipovolemia la
intoxicaţia cu somnifere şi COP probabil poartă un caracter relativ ca rezultat al
vasodilatării din contul scăderii tonusului vascular(hipovolemie relativă).
Indicii hemodinamici pînă la tratament demonstrează că nici colapsul vascular
periferic nici insuficienţa cardiacă cronică a insuficienţei cardiace nu pot fi cauza
principală a scăderii tensiunii arteriale, deoarece rezistenţa periferică arterială este în
normă sau crescută. În acest fel se dezvoltă sindromul de debit scăzut tipic. La scăderea
volumului plasmatic (hipovolemie) care produce schimbări manifeste în hemodinamica
centrală în şocul hipovolemic (toxicoinfecţios, cauterizant etc.). În realizarea reacţiei de
şoc a sistemului cardiovascular la acţiunea asupra organismului a dozei toxice de
substanţe chimice un rol important îl are hiperstimularea simpatică ce provoacă
vasospasm arterial periferic cu ischemie tisulară. Dereglarea procesului de oxigenare a
ţesuturilor este baza patogenezei manifestărilor cardiovasculare în intoxicaţiile acute.

65
Diminuarea bruscă a minut volumului şi a volumului bătaie, dereglarea rezistenţei
vasculare şi hipovolemia corelează cu diminuarea metabolismului tisular care este cauza
hiperpermiabilitaţii şi schimbărilor reflexelor vasculare.

Tabelul : Indicatorii de bază ai hemodinamicii la bolnavi cu intoxicații


cu diverși compuși chimici în faza decompensată (M± m)
a șocului exotoxic
Indicii Substanţa toxică
Grupa
hemodinamic Acid
control Dicloretan COP Somnifere
i acetic
Pulsul 70 tahicardie tahicardie bradicardie tahicardie
marcat marcat marcat
TA, mm Hg 120/70 diminuat
diminuat diminuat diminuat
Presiunea
venoasă
60-100 0-5 0-5 5-15 0-10
centrală mm
H2O
Hematocritul 55% 65% 70% 55% 60%
Volumul
circulant 73.7 ± 0.7 41.4±0.9 36.6±3.1 65.3±0.9 50.6±0.6
sangvin ml/kg
Minut 5.99±0.13 3.5±0.15 2.42±0.18 4.1±0.18 3.9±0.12
volumul
sangvin l/min
Volumul 83.5±0.7 34.2±0.7 30.2±3.7 66±0.6 40.5±0.7
bătaie,ml
Rezistenţa 1321±14.2 2038±16.3 3105±14.2 775±18.1 1965±18.4
periferică
totală
Viteza 11.9±2.6 28.1±1.7 30.4±3.5 24±1.8 25.7±0.9
fluxului
sangvin sec.
Debitul 1.7±0.4 0.2±0.7 0.3±0.1 0.3±0.2 0.4±0.2
urinar ml/min

66
Modificări în reglarea neurohumorală a circulaţiei sangvine

Intoxicaţiile acute pot fi privite ca o variantă a stresului. În formele grave se


schimbă compoziţia 11-oxicorticosteroizilor, plasmei sangvine, capacitatea de legare a
transcortinei şi activitatea unor fermenţi sangvini-LDH
total,creatinfosfokinaza,dezoxiriboza. Cele mai mari dereglări se atestă la bolnavii cu
intoxicaţii cu acid acetic,hidrocarburi clorate şi COP.
La aceşti pacienţi este un conţinut crescut de 11-oxicorticosteroizi în plasmă,
este diminuată capacitatea de legare a transcortinei, este crescută activitatea
fermenţilor(LDH,CFK,Dezoxiriboza), cel mai intensiv aceste dereglări se manifestă în
intoxicaţiile cu exitus letal.
Conform concepţiilor actuale a reacţiei de stres a organismului, totodată şi la
acţiunea substanţelor toxice are loc o crestere a activitaţii secretoare a hipofizei si
corticosuprarenalelor. Probabil motivul creşterii concentraţiei corticosteroizilor în singe
în această patologie reprezintă combinarea a doi factori principali: a) acţiunea a
toxicului propriu zis şi a metaboliţilor săi b) acţiunea scimbărilor secundare în cadrul
organelor în hipoxie ceea ce duce la acumularea compuşilor neoxidaţi şi produşi toxici a
metabolismului, ce reprezintă stimuli umorali pentru hipofiza şi corticosprarenale. Ca
rezultat au loc dereglări reologice ale singelui la bolnavii cu şoc exotoxic la care sa
identificat acidoza metabolică decompensată cu scaderea PH de la 7.23 pînă la 7.1.
Locul principal de metabolizare a glucocorticoizilor este ficatul, aici sub
influienţa oxidazelor microzomale, a reticolului endoplasmatic în prezenţa NAD şi O2 se
produce oxidarea glucocorticoizilor şi sinteza acidului glucuronic, care nu au activitate
biologică. În condiţii de dereglări de microcirculaţie în ficat şi afectarea structurilor
celulare se dereglează metabolismul normal şi ca urmare nivelul seric a corticosteroizilor
se menţine ridicat pentru mai mult timp. Capacitatea de legare a transcortinei
(glicoproteina ce leaga specific hidrocortizonul şi corticosteronul seric) în formele grave
de intoxicaţii se micşorează corespunzător gravităţii intoxicaţiei şi afectării hepatice.
Rolul major al ficatului în mecanismul reacţiilor fermentative în cazul intoxicaţiilor
demonstrează activitatea ridicată a unor fermenţi a serului sangvin, LDH, CFK şi
dezoxiriboza, aceste schimbări fiind corelate cu dereglarea profilului hormonal şi
corespund gravităţii tabloului clinic.
La intoxicaţiile cu barbiturice dereglările hormonale şi fermentative se manifestă
mai puţin decît în cele cu hidrocarburi clorate şi acid acetic; nivelul glucocorticoizilor
deseori este în limitele normei, în unele cazuri fiind scăzut ca urmare a scăderii funcţiei
SNC. Majorarea nivelului 11-oxicorticosteroizi în intoxicaţiile cu COP poate fi
provocată de acţiunea anticolinesterazică ce stimulează sistemul neuroendocrin.

67
Studierea reglării neuroumorale a circulaţiei sangvine în intoxicaţiile acute
reprezintă o temă importantă în cercetarile ulterioare.
Un rol important în şoc îl au kininele libere, care sunt peptide vasoactive , ce
reduc funcţia miocardului, sporesc permiablitatea peretelui vascular, scad tensiunea
arterială şi alt. Sistemul kininic în şocul exotoxic nu este complet elucidat. Luînd în
considerare caracterul hipovolemic al şocului exotoxic şi majorarea în unele intoxicaţii a
activitaţii proteolitice, a pancreasului(în intoxicaţiile cu acid acetic), ce contribuie la
activarea sistemului kininic se poate conchide că formarea kininelor are o importantă
aparte in patogeneza stărilor de şoc de etiologie exotoxică.

Dereglarea proprietaţilor de coagulare a sîngelui

Schimbări marcate în sistemul de coagulare sangvină ce se remarcă în intoxicaţii


au primit denumirea de coagulopatie toxică. Aceasta ocupă un rol important în
patogeneza şocului exotoxic ca o manifestare de bază a sindromului CID.
În intoxicaţiile acute se manifestă trei perioade a CID sindromului. Prima
perioadă este de hipercoagulare, ce durează un timp scurt şi cedează locul sindromului
hemoragic, caracteristic pentru a doua perioadă ca urmare a hipocoagularii crescute. Se
consideră că microtrombii diseminaţi în sistemul capilar se formează în prima perioadă
şi încep să consume substratul sistemului de coagulare-protrombină, fibrinogenul,
trombocitele ce se conţin în aceşti trombi.
Pe lângă aceasta factorii activaţi ai coagularii sunt eliminaţi din circulaţia
sangvină de sistemul reticulohistiocitar. Într-un moment al acestui proces patologic ce
poartă denumirea de coagulopatie de consum, hipercoagulare, conditionată de activitatea
înaltă tromboplastică, devine ocult; se manifestă o hipocoagulare gravă generalizată ce
duc la hemoragii puternice. În timpul perioadei a treia manifestările hemoragice pot fi
mai pronunţate din cauza asocierii la coagulopatia de consum a fibrinolizei, ce poartă la
început un caracter compensator, fiind îndreptată la restabilirea permeabilitaţii
capilare.În rezultatul fibrinolizei restul factorilor de coagulare ce au evitat sistemul
reticulohistiocitar şi depozitarea în trombi, repede dispar din circulaţie care devine
necoagulabilă. Aceasta demonstrează o ultimă fază o coagulopatiei toxice ce corespunde
fazei decompensate a şocului toxic.

68
O particularitate a coagulopatiei toxice în intoxicaţiile cu acid acetic este
dependenţa ei directă de procesul hemolizei şi acţiunii coagulante a eritrocitelor lezate.
Acţiunea intensivă tormboplastică a eritrocitelor hemolizate, eliminarea
adenozinfosfatului şi patrunderea în sînge a tromboplastinei tisulare în rezultatul lezării
tisulare de către acidul acetic duc la formarea rapidă a agregatelor trombocitare care
obturează capilarele şi produc stază ceea ce provoacă formarea de fibrină.
În intoxicarea cu dicloretan, luînd în considerare rapiditatea dezvoltării
simptomatologiei şocului toxic, deja în primele trei ore dupa intoxicare rapidă creşte
nivelul fibrinogenului şi activitaţii fibrinolitice. La o perioadă mai tîrzie se manifestă
hipocoagularea generalizată cu scăderea conţinutului de fibrinogen la o creştere a
nivelului de heparină şi fibrinolizină.
În patogeneza acestor dereglări de coagulare la intoxicaţia cu dicloretan o
importanţă majoră o are hipovolemia rapid progresivă şi acidoza metabolică. La
nefuncţionarea unor vaste zone periferice a schimbului capilar (în urma eliminarii
catecolaminelor) se provoacă stază, anoxie şi acidoză, deci sunt premise pentru o
coagulare masivă intracapilară şi ca urmare-fibrinoliză, ce este o manifestare tipică a
CID sindromului. Pentru clinica de intoxicaţii acute cu dicloretan sunt caracteristice
dezvoltarea rapidă a diatezei hemoragice, în hemoragii gastrointestinale, dar pentru
tabloul morfopatologic- hemoragii punctiforme în mucoasele tractului gastrointestinal,
căilor respiratorii, endocard etc.
La intoxicaţiile cu substanțe organofosforice creşte toleranţa plasmei la heparină,
scade timpul de recalcifiere, activitatea fibrinolitică, ce indică schimbarea coagulogramei
în direcţia hipercoagulării. În tabloul clinic a CID sindromului poate fi identificat doar în
stadiul trei, paralitic, al intoxicaţiei, când sunt manifestări de hipocoagulare şi
fibrinoliză. O particularitate în patogeneza coagulopatiei toxice în această patologie este
eliminarea masivă de catecolamine în perioada acută a intoxicaţiei în rezultatul stimulării
parasimpatice a corticosuprarenalelor în condiţiile dereglărilor metabolismului
acetilcolinei, provocat de acţiunea substanțelor organofosforice asupra colinesterazei.
La intoxicarea cu somnifere-fenobarbital şi preparate nebarbiturice ce provoacă
cresterea sporită a toleranţei plasmei la heparină, majorarea nivelului de fibrinogen şi
activitaţii fibrinolitice, hipercoagularea sangvină cu menţinerea unei activitaţi
fibrinolitice crescute. Intoxicaţia cu nembutalon de obicei este insoţită de hipocoagulare,
datorită unei cantitaţi crescute de heparină. În cazul dezvoltării unei come profunde rapid
creşte fibrinoliza. În patogenia coagulopatiei toxice o mare importanţă o au hipovolemia
relativă şi acidoza metabolică, ce provoacă inactivarea heparinei.

69
În acest fel coagulopatia toxică sub diferite forme de intoxicaţii acute se
manifestă cu dezvoltarea CID sindromului cu stadializarea tripla-hipercoagulare,
hipocoagulare şi fibrinoliză. Acest sindrom are o mare importanţă în patogenia stărilor
de şoc în intoxicaţiile exogene acute.

Dereglarea proprietăților reologice a sângelui

Schimbarea calităţilor reologice este la fel de specifică cu dereglări de


microcirculaţie pentru şoc, la fel ca CID sindromul.
Viteza de circulaţie a diferitor straturi sangvine diferă de la peretele vascular spre
centru, diferită este şi viteza de alunecare a acestor straturi unul fată de altul. Propretaţile
reologice ale sîngelui la viteze reduse de alunecare sunt nu doar manifestarea
posibilităţilor eritrocitelor la agregare dar şi la consistenţa agregatelor deoarece la
creşterea vitezei de alunecare are loc distrugerea structurii spaţiale din eritrocitele
agregate şi corespunzator scade vîscozitatea sangvină(sludge-sindrom).
În general în formele principale de intoxicaţii acute se observă o creştere a
tensiunii de curgere a sîngelui şi vîscozitaţii, însă legatura acestor indici cu cresterea
capacitaţilor de agregare eritrocitară nu este concludentă. Se manifestă instabilitatea
suspensiei sangvine sub formă de agregare patologică.
Unul din factorii ce determină fluiditatea este hemoliza eritrocitelor.
Experimental pe sînge prelevat este arătat că la un hematocrit neschimbat 0.45 şi
concentraţia hemoglobinei libere de la 5.5 la 20g/l nivelul fluiditaţii creşte proporţional
cu creşterea nivelului hemolizei şi la 20g/l întrece nivelul fluiditaţii sîngelui nehemolizat
de doua ori. Trebuie de menţionat efectul dezagregant a reopoliglucinei, manifestat în
scaderea de fluiditate.
Cercetările corelaţiei între dereglarile echilibrului acidobazic în aceste intoxicaţii
şi indicii reologici sangvini demonstrează că aceste dereglări influienţează doar asupra
nivelului fluiditaţii sangvine şi nu au influenţa asupra vîscozitaţii sangvine. Aceste date
susţin observarile despre rolul acidozei în majorarea agregării eritrocitare şi dezvoltarea
sludge-sindromului.

Dereglări de microcirculaţie sangvină

Schimbările proprietăţilor reologice sangvine împreună cu dereglările


neuroumorale ale tonusului vascular crează condiţii pentru o dereglare masivă a
sistemului microcirculator.

70
Acest proces poate fi interpretat astfel: în acelaşi timp funcţionează nu mai mult
de 20% de capilare deschiderea ciclică a cărora este provocată de eliberarea de histamină
de către mastocite. Odată cu aportul suficient de oxigen la mastocite acestea nu mai
eliberează histamină şi capilarele se închid. În rezultatul acţiunii stresogene a toxicului
este eliminat primul mediator a stresului adrenalina ce provoacă constricţie arteriolară.
Acest efect este provocat şi de alte mecanisme-scăderea tensiunii arteriale,hipoxia,
deschiderea şunturilor arterio-venoase. În condiţiile hipoperfuziei capilare mastocitele
sub acţiunea hipoxiei continuă eliminarea histaminei, deschiderea ciclică a tuturor
capilarelor cu stază sangvină. Creşte acidoza acidolactică care în complex cu staza
sangvină şi alţi factori provoacă o hipercoagulare pronunţată, agregare eritrocitară şi
trombocitară, edem endotelial. Aceasta produce obturarea ireversibilă a capilarelor.
Dacă acţiunea catecolaminelor se consumă dar factorul primar al hipotensiunii nu
este îndepartat, are loc vasodilatarea arteriolelor, ce micşorează şi mai mult debitul
sangvin în sistemul capilar. În capilarele cu staza sangvină se sintetizează fibrina.
Metabolismul aerob devine anaerob şi sporeşte acidoza. În aceste condiţii activitatea
multor fermenţi devine imposibilă. Încetarea metabolismului celular duce la moarte
celulară şi necroză tisulară, de răspîndirea căreia depinde posibilitatea vitală a organului
sau moartea funcţională a acestuia.
La acest stadiu mecanismul principal de păstrare a microcirculaţiei rămîne
activarea fibrinolizei. Sub acţiunea ieşirii din endoteliu a kinazelor, plasminogenul se
transformă în plasmină care eliberează capilarele de depunerele de fibrină şi restabileşte
permeabilitatea acestora. Dacă această reacţie proteolitică de apărare este suficientă şi la
timp atunci este însoţită de îmbunatăţirea microcirculaţiei şi leziunile ireversibile
celulare vor apărea. În caz contrar recoagularea continuă şi următoarea proteoliză devine
mai activă în rezultatul sărăcirii marcate a endoteliului de către kinaze.
În acest fel cum nu ar fi coagulopatia toxică- primar cu dereglări secundare grave
a microcirculaţiei sau secundară ce apare în urma dereglărilor hemodinamice, aceasta în
orice caz este una din momentele cheie ale procesului patologic ce necesită corecţie
adecvată.
Sistemul de microcirculaţie în ţesuturi pe lîngă patul microcirculator include căile
circulaţiei tisulare şi veriga capilară a sistemului limfatic. La nivelul capetelor arteriale a
capilarelor are loc ieşirea lichidului în spaţiul extravascular, dar la nivelul capetelor
venoase-intrarea lichidului în sistemul vascular. Volumul lichidului care ajunge în
ţesuturi din sînge(S) trebuie să corespundă volumului canalelor de drenare venoase(V) şi
limfatice(L). Echilibrul hemolimfatic(S=V+L)-este una din condiţiile microcirculaţiei
normale.

71
Dereglarea circulaţiei sangvine în capilare întotdeauna este legată cu schimbarea
permeabilităţii pereţilor vasculari ce crează condiţii unui dezechilibru de transport
lichidian cu hipovolemie crescîndă. Etapa finală de dereglări de permeabilitate este
diapedeza eritrocitară şi a altor elemente figurate cu apariţia lor în limfă (fenomen de
hemolimfă).

Simptomatica şocului exotoxic


Particularitatea simptomaticii şocului exotoxic este asocierea reacţiilor specifice
şi nespecifice. Primele depind de proprietăţile individuale a substanţei toxice,
urmatoarele sunt condiţionate de reacţia biologică la stres, activitatea SNC, circulaţia
centrală şi periferică.
Diagnosticul clinic al şocului exotoxic se bazează pe interpretarea stării generale
a bolnavului, pielii şi mucoaselor, statutul psihoneurologic, schimbarea funcţiilor
respiratorii şi indicii hemodinamici principali cu luarea în considerare a posibilelor
schimbări a tuturor acestor indici sub acţiunea toxică.
Schimbarea simptomaticii clasice a şocului traumatic este remarcat în intoxicaţii
acute cu psihotrope care provoacă inhibiţie sau influienţa excitatoare asupra activităţii
psihice şi tonusul principalelor centri vegetativi a SNC. La intoxicarea cu preparate
narcotice şi somnifere şocul exotoxic se dezvoltă pe fon de encefalopatie toxico-
hipoxică. Sunt caracteristice absenţa semnelor clinice a fazei erectile a şocului, scăderea
rezistenţei periferice generale, dezvoltarea stării hipokinetice a circulaţiei. Frecvenţa
dezvoltarii şocului exotoxic în această patologie este de 9.4 pîna la 20.6% cu letalitate în
dependenţă de gravitatea stării bolnavilor mai mult de 30%.
În intoxicaţiile acute cu COP şocul exotoxic se dezvoltă pe fon de stimulare
parasimpatică ce provoacă dereglări de respiraţie de tipul asfixiei mecanice(bronhoree),
bradicardie şi dereglarea funcţiei de conducere a miocardului ce condiţionează caracterul
cardiogen a şocului. În legatură cu hiperadrenalinemia prolongată este evidenţiată faza
erectilă a şocului şi starea hiperkinetică a circulaţiei. Şocul exotoxic la intoxicare cu
COP apare în 15% cazuri cu o letalitate de peste 60%.
O simptomatică clasică o are şocul provocat de intoxicaţiile perorale cu acizi şi
baze ce duc la arsuri chimice a tractului digestiv. Sunt caracteristice plîngerile bolnavilor
de dureri acute retrosternal pe traiectul esofagului şi în epigastru, se remarcă excitarea
psihomotorie cu conştiinţa dereglată şi necooperarea cu ambianţa, paliditatea, tegumente
reci cu aspect de mramor mai evidenţiată la extremităţi şi abdomen, absenţa
dermografismului şi acrocianozei. Tesiunea arterială la început este crescută pe seama
celei sistolice pîna la 150-160mmHg, scade progresiv, creşte tahicardia şi dispnee, scade
diureza mai puţin de 20ml pe ora pîna la anurie şi hemoliză exprimată.

72
La intoxicaţia cu acid acetic şocul exotoxic apare în 37.3% cazuri iar letalitatea
constituie 64.3%.
Tabloul clinic al şocului este însoţit de un şir de complicaţii ca hemoragia
gastrointestinală- 95%, asfixie mecanică-52% şi hemoliză-100%.
La intoxicarea cu hidrocarburi clorate- dicloretan manifestările şocului exotoxic
se dezvoltă mai des şi decurg mai grav, iar letalitatea constituie 98.7%. Particularităţile
clinice ale manifestărilor şocului exotoxic sunt scăderea ireversibilă a tensiunii arteriale
pe fon de gastroenterită toxică-voma biloasă, diaree, dureri abdominale şi dereglări
psihoneurologice-excitaţie psihomotorie, epilepsie şi coma. Este prezentă cianoza şi
tahicardia accentuată. Cele mai informative în diagnostică clinică a şocului în
toxicologie sunt urmatoarele metode:
1) Măsurarea dinamică a presiunii venoase centrale ce permite de constatat
returul venos, pe de o parte şi eficacitatea lucrului inimii pe de alta, deci de a constata
relaţia între forţa de contracţie a miocardului şi returul venos. Schimbările evidenţiate în
intoxicaţiile acute arată insuficienţa cardiovasculară, nivelurile scăzute şi negative ale
acestui indice se atestă în hipovolemie cu insuficienţa compensaţiei vasculare, valori
înalte-în insuficienţa compensaţiei miocardice
2) Scăderea tensiunii arteriale se atestă la scăderea volumului circulant sangvin
cu 25%. Însă valorile normale ale tensiunii arteriale nu pot fi un criteriu al şocului sau
gravitaţii acestuia şi a nivelului hipovolemiei deoarece poate fi intreţinută de spasmul
periferic şi minut volumul majorat.
3) Măsurarea dinamică a indicilor hemodinamicii: fracţia de ejecţie, volumul
circulant sangvin, rezistenţa vasculară generală periferică şi nivelul hematocritului-joacă
un rol important în stabilirea caracterului hipovolemic al şocului exotoxic şi gravitatea
acestuia.
4)Aprecierea nivelului dereglărilor metabolice conform nivelului acidului lactic.
Creşterea conţinutului de lactat pîna la 3.0 mEq/l(N-0.8) arată prezenţa şocului.
5) În aprecierea nivelului gravitaţii şi prognosticului şocului are importanţa
diagnosticul dereglărilor de coagulare.
6) ECG-diagnosticul aritmiilor şi dereglărilor de conductibilitate permite de a
aprecia nivelul acţiunii cardiogene la dezvoltarea insuficienţei cardiovasculare acute în
diverse intoxicaţii cu depistarea substanţelor cardiotoxice.
7) Diagnosticul toxicologic de laborator permite de a arăta legătura dintre
dezvoltarea şocului cu caracterul şi gravitatea traumei chimice.
Timpul de dezvoltare a şocului exotoxic poate fi diferit (de la 1 la 4-6 ore) în
dependenţa de acivitatea biologică a substanţei toxice.

73
Capitolul 5

AFECŢIUNILE TOXICE ALE APARATULUI RESPIRATOR

Clasificarea dereglărilor aparatului resprator în intoxicaţii exogene

Dereglările de respiraţie sunt o complicaţie frecventă in intoxicaţii.Ele se pot


dezvoltă în urma tulburărilor survenite în oricare din cele trei etape: schimbul de gaze în
plămâni (respiraţia externă), transportul gazelor de către sânge şi schimbul de gaze în
ţesuturi (respiraţia tisulară). Aceasta duce la hipoxie, al cărei mecanism nemijlocit de
dezvoltare este în concordanţă cu cunoscuta clasificare patogenetică, în care este
delimitată hipoxia hipoxică (hipoxemia arterială), hipoxia de transport(hemică), hipoxia
circulatorie şi hipoxia tisulară (hisotoxică).
Semne evidente de dereglare a respiraţiei externe sunt prezente la 86,1% bolnavi
cu diverse tipuri de intoxicaţii, în restul cazurilor predomină manifestările hipoxiei
hemice,circulatorii sau tisulare (tab.21). Cele mai profunde tulburări respiratorii apar la
combinarea formelor enumerate de hipoxie.

Dereglările respiraţiei extene

Deregărle respiraţiei externe au cele mai diverse forme de manifestare


clinică.Printre ele pot fi evidenţiate formele neurogenă,aspiraţional-obturaţională şi
pulmonară.

Forma neurogenă

Forma neurogenă include tulburări, legate de reglarea funcţiei centrului respirator


şi muşchilor respiratori. Inhibarea funcţiei centrului respirator se întâlneşte mai frecvent
în intoxicaţii cu substanţe cu acţiune sedativă şi narcotică: substanţe opiacee, barbiturice,
alcoolul şi derivaţii săi, dicloretan ş.a.
În esenţă se reduce frecvenţa mişcărilor respiratorii, scade hipoventilarea şi apare
bradipnee. Aceste dereglări devin mai accentuate odată cu aprofundarea stării comatoase
a bolnavilor. Etapei paraliziei respiratorii totale de obicei îi corespunde starea de comă
profundă cu areflexie totală. Fac exepţie intoxicaţiile cu substanţe narcotice opiacee
(codeină, morfină), la care nivelul de dereglare a respiraţiei prevalează asupra stării de

74
comă profundă şi manifestările de paralizie a respiraţiei pot fi observate chiar în caz de
conştiinţă păstrată a bolnavului. Caracteristic în acest caz, se dereglează doar reglarea
nemijlocit-reflectorie vegetativă a actului respirator, iar capacitatea reproducerii
conştiente a mişcărilor respiratorii este păstrată. Bolnavii intoxicaţi cu codeină frecvent
pot fi obligaţi să respire arbitrar. Aceasta poate fi explicată prin faptul că inhibarea
respiraţiei este legată nu de acţiunea asupra centrului respirator nemijlocit, ci asupra
chemoreceptorilor centrali.
Inhibarea funcţiei centrului respirator poate surveni şi în urma anoxii generale a
encefalului, cauzată de tulburarea funcţiei sângvine de transport a oxigenului
(methemoglobinemia, carboxihmoglobinemia, hemoliză masivă) sau tulburări
hemodinamice intense.
Principala formă de anoxie acută a encefalului poate fi cauzată de inhalarea unor
gaze fiziologice inerte, precum azotul, metanul sau heliul. O asemenea stare poate fi
observată la persoanele, care pe neaşteptate au nimerit în fântâni vechi, mine, cimitire de
vapoare, gropi de siloz, în aerul cărora se conţine un procent înalt de metan, oxizi de
carbon şi alte gaze dăunătoare la o presiune parţială joasă a oxigenului. În absenţa
ajutorului imediat rapid survine decesul în urma insuficienţei respiratorii acute.
Inhibarea funcţiei centrului respirator de obicei este precedată de o fază mai mult
sau mai puţin indelungată de excitare, ce se manifestă sub formă de dispnee
(hipoventilare cu tahipnoe). Ea este consecinţa acţiunii excitatoare directe a unui şir de
substanţe chimice-psihoanaleptice (cafeină, doze mari de acid acetilsalicilic,
antidepresante ş.a.) sau apar ca reacţie compensatorie.
Dereglările funcţiei muşchilor respiratori cel mai des sunt cauzate de
dezorganizarea reglării lor nervoase. Spre exemplu, în intoxicaţii acute cu compuşi
organofosforici şi alte substanţe cu efect anticolinesterazic cauza tulburărilor indicate
este acumularea acetilcolinei în sinapse, ce manifestă efect nicotinocuraremimetic.
Clinic aceasta se manifestă prin fibrilaţia muşchilor cutiei toracice, hipertonusul lor,
creşte brusc rigiditatea cutiei toracice, se limitează excursiile respiratorii. Următoarele
acţiuni curaremimetice se caracterizează prin „miastenie funcţională”, când tonusul
muşchilor cutiei toracice brusc scade şi ea se pomeneşte într-o stare de expir maxim cu
pierderea totală a capacităţi de a efectua mişcări independente. Investigaţiile
electromiografice mărturisesc o bruscă micşorare şi rărire a biopotenţialelor muşchilor
intercostali, iar spirograma atestă o scădere progresivă a amplitudinii mişcărilor
respiratorii. Simultan este dereglată şi mobilitatea diafragmului, mişcările respiratorii ale
căreia devin convulsive şi nu coordonează cu mişcările cutiei toracice.

75
Aceasta cauzează o dezorganizare totală a actului respirator, observată de
asemenea în intoxicaţii grele cu substanţe chimice cu efect nicotinomimetic sau
curaromimetic, aşa ca pahicarpinul, clorura de bariu, tetrodotoxinul ş.a.
La forma neurogenă se referă tulburările de respiraţie ce apar în urma convulsiilor
clonico-tonice îndelungate datorate afectării SNC în intoxicaţii cu tubazidă, stricnină,
etilenglicol, monooxid de carbon şi alte „toxice convulsive”, când se dezvoltă un
hipertonus persistent al muşchilor respiratori, ce împiedică o excursie respiratorie
normală a cutiei toracice.

Forma aspiraţional-obturaţională

O răspândire largă în intoxicaţii exogene acute o are forma aspiraţional-


obturaţională de dereglare a respiraţiei extene, care constă în dezvoltarea simptomo-
complexului “asfixiei mecanice”.
Manifestările clinice ale patologiei date sunt larg cunoscute: cianoza feţei şi
acrocianoză, dereglarea ritmului respirator cu dezvoltarea preponderentă a dispneei
inspiratorii şi diferitor zgomote respiratorii în dependenţă de tipul şi locul obturaţiei
(raluri buloase mari în plămâni, raluri sibilante în laringe ş.a.), dilatarea pupilelor şi
umflarea venelor superficiale ale gâtului. Forma dată de tulburări respiratorii frecvent se
observă în intoxicaţii cu substanţe cu acţiune narcotică generală şi sedativă
(alcool,barbiturice ş.a.) ca urmarea a atoniei muşchilor limbii şi laringelui, tulburărilor
bulbare-pareza epiglotei şi coardelor vocale, dereglarea drenajului cailor respiratorii
superioare ca urmare a slăbiri reflexului tusigen. În aceste condiţii extrem de periculoase
sunt regurgitarea conţinutului gastric şi hipersalivarea, ce duc la aspirare în căile
respiratorii şi dezvoltarea atelectaziei în plămâni.
În intoxicaţiile indicate, îndeosebi în stadiul incipient, sunt observate
manifestările bronhoreei-secreţie bronhială crescută, care,probabil,este cauzată de
predominarea activităţii unităţii parasimpatice a sistemului nervos vegetativ. Deosebit
de intens aceste manifestări se dezvoltă în intoxicaţii cu substanţe organofosforice, când
creşterea rapidă a secretului bronşic limitează brusc ventilarea plămânilor, împiedică
difuzia gazelor şi aduce la „autoînnecarea bolnavilor”. În afară de aceasta, în intoxicaţii
inhalatorii frecvent se asociază bronhospasmul, în aceste condiţii defnitiv obturează căile
respiratorii.

76
Dereglările respiratorii aspiraţional-obturaţionale sunt caracteristice pentru
intoxicaţii perorale cu substanţe toxice distructive (acizi şi baze tari). Ele sunt
condiţionate de arsuri ale gurii, faringelui,e piglotei, actul tusigen dureros, ce duce la
acumularea unui secret vâscos în căile respiratori superioare. Inhalarea vaporilor
concentraţi ai acestor substanţe, cauzând arsura tunicii mucoase a faringelui şi căilor
respiratorii superioare, este însoţită de bronholaringospasm şi edem al faringelui cu
tabloul clinic de status astmaticus. Ulterior se dezvoltă traheobronşita difuză necrotică
fibrinoasă, uneori starea astmatică îndelungată persistentă.

Forma pulmonară

Procesele patologice în plămâni, ce constituie următoarea formă clinică de


insuficienţă respiratorie, de regulă, poartă un caracter secundar, deoarece într-o mare
măsură sunt cauzate de o dezvoltare anterioară a tulburărilor de reglare nervoasă a
actului respirator şi de conductibilitate a căilor respiratorii. Cel mai răspândit tip de
asemenea complicaţii sunt pneumoniile acute.
În patogeneza lor se atrage atenţie la doi factori esenţiali: starea comatoasă
îndelungată, complicată cu tulburări respiratorii aspiraţional-obturaţionale (aspirarea
conţinutului gastric cu un pH jos), şi arsurile cailor respiratorii superioare de către
substanţele toxice. Probabilitatea apariţiei pneumoniei este cu atât mai mare,cu cât este
mai profundă şi mai indelungată coma toxică. Pneumoniile se dezvoltă practic la toţi
bolnavii aflaţi în comă pe o perioadă mai mare de 60 ore, îndeosebi frecvent la
persoanele în vârstă.
Pentru intoxicaţiile acute este caracteristică localizarea specifică a procesului
inflamator în plămâni. De regulă, se dezvoltă o pneumonie bilaterală inferiolobară, cu
caracter de focar. La cercetarea microflorei căilor respiratorii superioare mai frecvent se
depistează streptococul hemolitic auriu.
Diagnosticarea contemporană a pneumoniilor acute în caz de comă toxică
frecvent este dificilă, întrucât sunt absente semnele clinice tipice ale pneumoniei
(creşterea temperaturii corpului,tuse ş.a.). Semnele fizicale ale pneumoniei (raluri umede
locale) la efectuarea ventilării pulmonare artificiale frecvent nu se depistează, iar
bronhorea face dificilă aprecierea datelor fizicale locale ca urmare a ralurilor de
conducere buloase mari.

77
La radiografia cutiei toracice la bonavii în stare de comă frecvent nu se obţine o
imagine clară a ţesutului pulmonar în urma păstrării mişcărilor respiratorii în timpul
filmării şi apariţiei hiperhidratării plămânilor. Indicii formulei sangvine în aceste condiţii
sunt puţin informativi, aşa cum orice intoxicaţie cauzează o reacţie crescută a sistemului
adrenalo-hipofizar cu apariţia unei leucocitoze semnificative, neutrofilie cu deviere spre
stânga şi limfopenie. Luând în consideraţie aceste dificultăţi, tratamentul şi profilaxia
pneumoniilor trebuie efectuate în fiecare caz de comă toxică independent de rezultatele
diagnosticii iniţiale.
În ultimul timp în patogeneza pneumonilor acute o mare importanţă se acordă
dereglărilor proprietăţilor de coagulare ale sângelui. Luând în consideraţie răspândirea
largă a sindromului de coagulare intravasculară diseminată, i se atrage o atenţie
deosebită în dezvoltarea pneumoniilor în caz de forme grave de intoxicaţii acute cu
substanţe sedative şi organofosforice, ce evoluează cu o fază îndelungată, exprimată de
hipercoagulare. În intoxicaţii cu esenţă de acid acetic şi hidrocarburi clorate, complicate
cu şoc, rolul principal în dezvoltarea pneumoniilor de rând cu coagularea intravasculară
diseminată, probabil, îl joacă şi alte dereglări de microcirculaţie specifice şocului.
În intoxicaţii inhalattorii şi perorale cu substanţe corozive (acizi, baze), de
asemenea cu benzină se dezvoltă un tip deosebit de pneumonie toxică, legată de
aspiraţia acestor substanţe, combustii chimice a căilor respiratorii superioare şi
afectarea nemijlocită a ţesutului pulmonar. În aceste condiţii pneumoniile frecvent
capătă un caracter abscedant şi sunt însoţite de dezvoltarea pleuritei exudative.

Hiperhidratarea plămânilor

Una din cauzele frecvente ale insuficienţei respiratorii acute în intoxicaţii-


hiperhidratarea pulmonară(sindromul „plămânilor umezi”).
Se deosebesc două cauze esenţiale ale acestui sindrom-acţiunea directă a
intoxicanţilor zburători (vapori şi gaze iritante) în intoxicaţii inhalatoare sau posibil, ca
urmare, a dezvoltării edemului pulmonar toxic şi acţiunea intermediară; indirect- în
dereglări evidente ale echilibrului acido-bazic şi hiperhidratarea generală a organismului
în perioada timpurie a intoxicaţiilor perorale acute cu tetraclorura de carbon, monooxidul
de carbon, amidopirina,tranchilizante, şi de asemenea în perioada mai tardivă (5-8 zi)
intoxicaţiile cu substanţe nefro- şi hepatotoxice în insuficienţa hepato-renală.

78
Sindromul „plămânilor umezi” se caracterizează prin apariţia unei dispnei bruşte,
respiraţiei astmatice, prezenţa ralurilor umede în plămâni şi tusei la o presiune venoasă
centrală normală. Radiografic se determină o accentuare a desenului bronhovascular,
îndeosebi în regiunea hilurilor pulmonare, pe fonul reducerii transparenţei ţesutului
pulmonar de tipul „sticlă mată”. În patogeneza acestor schimbări o mare parte ocupă
concentraţia crescută a intoxicanţilor daţi în ţesutul pulmonar şi insuficienţa crescândă a
inimii (distrofia toxica a mocardului).

Edemul pulmonar toxic

Asemenea stări necesită a fi deosebite de edemul pulmonar,care de asemenea


serveşte drep una din cauzele frecvente ale insuficienţei pulmonare în diferite
intoxicaţii. Utilizarea comunitară în literatură a termenului „edem pulmonar toxic”
pentru identificarea oricăror manifestări ale acestui sindrom în toate formele acute de
intoxicaţii urmează a fi considerată incorectă.
Edemul pulmonar toxic de obicei este cauzat de afectarea nemijlocită directă a
membranei pulmonare la acţiunea asupra sa a substanţei toxice cu dezvoltarea ulterioară
a inflamaţiei hiperergice şi edemul ţesutului pulmonar. Cel mai des el poate fi observat
în intoxicaţii inhalatorii cu oxizii azotului, fosgenul, monooxidul de carbon şi alte
substanţe toxice cu efect sufocant. Dezvoltarea edemului pulmonar toxic se poate
produce la inhalarea vaporilor concentraţi ai acizilor şi bazelor (acid azotic, acid sulfuric,
amoniac ş.a.), clorului, fosgenului, difosgenului de asemenea la aspirarea acestor
substanţe, asociată cu arsuri chimice ale căilor respiratorii superioare.
După statistica generală a primului război mondial, printre cauzele nemijlocite de
deces în urma intoxicaţiilor cu substanţe cu caracter sufocant edemul pulmonar a
constituit 10%,iar în urma intoxicaţiilor cu vaporii acidului azotic şi oxizii azotului pe
timp de pace-15%.
În evoluţia edemului pulmonar toxic se deosebesc câteva stadii: reflector, ascuns,
manifestărilor clinice vădite şi dezvoltării inverse. În stadiul reflector bolnavul manifestă
usturimi în ochi, în nazofaringe, discomfort în piept. Respiraţia devine frecventă şi
superficială, pulsul este rar. Caracterul reflector al acestei simptomatici este legat de
iritarea a terminaţiunilor nervoase ale nervului vag în parenchimul pulmonar.

79
Dispneea poartă caracter inspirator (inspirul devine mai scurt), deoarece în caz de
deteriorare chimică a peretelui alveolar excitabilitatea terminaţiunilor nervoase
încorporate în el creşte semnificativ, ca urmare impulsul inhibitor apare la o destindere
mai mică a ţesutului pulmonary (reflexul Hering-Brait-Breimer).
În stadiul ascuns, frecvent numit stadiul de însănătoşire falsă, tulburările
susnumite ale respiraţiei se păstrează, deşi senzaţiile subiectve neplăcute dispar. Durata
acestui stadiu este în mediu de 4-6 ore, dar se poate mări până la o zi.
În stadiul manifestărilor clinice ale edemului pulmonar toxic apar cantităţi mari
de raluri umede buloase mici, ce pot fi auscultate pe toată aria pulmonară, respiraţia
capătă un caracter clocotitor şi începe a se elimina spută spumoasă. Radiologic se
determină scăderea transparenţei ţesutului pulmonar,desen vasculo-bronşic neclar,
opaciăţi în focar, ce amintesc fulgi de zăpadă. În acelaşi timp se dezvoltă manifestările
insuficienţei respiratorii acute ca urmare a dereglărilor pronunţate de ventilare
pulmonară şi de difuziune a gazelor prin membrana alveolară şi capilară. Oxigenarea
sângelui arterial scade, apar hipercapnia, cianoza difuză şi acrocianoza de o culoare pal-
violetă – „hipoxemia albastră”
În acest stadiu al edemului pulmonar toxic frecvent mai important se pomeneşte
prăbuşirea funcţiei cardio-vasculare (colapsul): faţa bolnavului devine cenuşie, tunicile
mucoase capătă o nuanţă pământe – „ hipoxemia cenuşie”. De rând cu hipoxemia
arterială şi venoasă apare hipocapnia. Edemul pulmonar toxic decurge mult mai dificil şi
se soldează cu deces mai frecvent decât edemul pulmonar de oricare altă etiologie.

Dereglările echilibrului acido-bazic

Dereglarea respiraţiei externe în intoxicaţii acute permanent este însoţită de


schimbările EAB, însă direcţia deverii EAB depinde de forma clinică a insuficienţei
respiratorii. În forma neurogenă sau aspiraţonal-obturaţională a insuficienţei respiratorii
se dezvoltă acidoza respiratorie de un nivel divers, care poate fi cupată la restabilirea
pasajului liber al căilor respiratorii şi instalarea respiraţiei adecvate. În cazul formei
mixte de dereglare a respiraţiei periferice, cît şi în cazul dezvoltării pneumoniei se atestă
acidoza combinată cu schimbarea EAB cu caracter metabolic şi respirator.

80
Hipoxia circulatorie

Hpoxia circulatorie (de stază) frecvent se evidenţiază ca o formă individuală de


stări hipoxice. Ea este rezultatul sindromului ejecţiei mici şi încetinirii circulaţiei. Apare
un cerc vicios caracteristic stărilor de şoc: sângele la o circulţie mică elberează mai
mult oxigen decât reuşeşte să primească.
Acest fapt este favorizat de acumularea în ţesuturi a acidului carbonic, care
urgentează disocierea oxihemoglobinei. Asemenea situaţie permanent se instituie în
stările de şoc. În dezvoltarea hipoxiei importanţa majoră o au dereglările microcirculaţiei
în plămâni, studiul căreia în ultimii ani au adus la evidenţierea sindromului „plămânului
de şoc”. În cazul intoxicaţiilor acute exogene semnele clinice şi morfologice ale
sindromului „plămânului de şoc” sunt următoarele: se dezvoltă un edem interstiţial, în
urma căruia apar schimbări mai tardive, caracterizate prin prezenţa atelectaziilor şi
exudatului intraalveolar ce rezultă în hepatizarea ţesutului pulmonar cu pierdera funcţiei
sale respiratorii. Afară de aceasta, atrag asupra sa atenţia deteriorările marcate ale
membranelor pulmonare date de şocul exotoxic, cauzat de intoxicaţia cu medicamente
psihotrope.
Schimbările indicate joacă un rol important în patogeneza celor mai răspândite
semne ale insuficienţei respiratorii – hipoxie, hipercapnie şi acidoză în perioada acută a
diverselor intoxicaţii, de asemenea în mecanismul dezvoltării pneumoniei, ce agravează
evoluţia clinică a multor intoxicaţii. Dezvoltarea „plămânului de şoc” într-o măsură
oarecare este cauzată de coagularea intravasculară diseminată a sângelui, cel mai evident
remarcându-se în cazul şocului exotoxic, complicat cu hemoliză. Sindromul „plămânului
de şoc” se soldează cu tulburarea relaţiilor ventilator-perfuzionale. Pe de o parte suferă
ventilarea ca urmare a dezvoltării atelectaziei, pe de alta – perfuzia în urma şuntării
circulaţiei, sindromului coagulării intravasculare diseminate şi altor dereglări de
microcirculaţie.

Hipoxia tisulară

Hipoxia histotoxică (tisulară) se dezvoltă în cazul intoxicaţiilor exogene acute cu


asemenea compuşi chimici care împiedică utilizarea oxigenului prin intermediul
blocării proceselor de oxidare şi restabilire a citocromilor.

81
În lucrările sale clasice Varburg(1925-1930) demonstrează, că capacitatea
citocromilor la oxidare şi restabilire se poate schimba sub acţiunea multor compuşi:
substanţe narcotice, alcool, acetonă ş.a. Cel mai evident această patologie se manifestă în
intoxicaţii cu cianuri (acidul cianhidric – HCN, cianurile de potasiu şi sodiu ş.a.), care
produc blocada respiraţiei tisulare în urma formării legăturilor trainice cu una din
enzimele respiratorii intracelulare (citocromoxidaza). Sub acţiunea acestor legături rapid
se dereglează activitatea centrilor vegetative (respirator, vasomotor). Această dereglare
se manifestă în două faze: mai întâi prin creşterea compensatorie a profunzimii
respiraţiei şi creşterea tensiunii arteriale, apoi stoparea respiraţiei cu colaps imediat.
Manifestările clinice – coloraţia purpurie a sângelui venos şi respectiv hiperemia
pronunţată a pielii şi tunicilor mucoase, ce se schimbă în cianotică cu nuanţă violetă în
caz de colaps. Sunt păreri că drept cauză nemijlocită a decesului este insuficienţa funcţiei
cardiace în urma blocării citocromoxidazei muşchiului cardiac la o stimulare simultană a
tonusului componentei parasimpatice a sistemului nervos.
Stările hipoxice de tip mixt se depistează în cele mai diverse tipuri de intoxicaţii,
dar permanent se depistează în intoxicaţii cu substanţe toxice cu acţiune psiho- şi
neurotropă, SOF, alcool şi derivaţii săi, hidrocarburi clorate.
Componenta histotoxică a hipoxiei în intoxicaţii poate fi explicată prin prezenţa
acidozei metabolice grave, în condiţiile căreia se produce o scădere bruscă a
dehidrogenazelor, întrucât ele, din câte se ştie,s unt acceptorii ionilor de hidrogen pe care
ulterior îi transportă pe alte substanţe. Predominarea unei sau alte forme de hipoxie
depinde de particularităţile fizico-chimice şi toxico-dinamice ale substanţei toxice ce a
produs intoxicaţia, şi de faza boli, identificată prin prezenţa sau absenţa substanţei toxice
în sânge (faza toxicogenă sau somatogenă a boliii chimice), dar şi de nivelul gravităţii
manifestărilor clinice ale intexicaţiei, încluzând dereglarea respiraţiei periferice şi şocul
exotoxic.
Forme răspândite de hipoxie în intoxicaţii acute sunt cea hipoxică, ce se dezvoltă
permanent în dereglările respiraţiei periferice şi cea circulatorie, caracteristică pentru
şocul exotoxic. Nu mai puţin frecventă, posibil, şi hipoxia tisulară, strâns legată de
acidoza metabolică şi acţiunea directă inhibantă a substanţelor toxice asupra fermenţilor
respiratori, îndeosebi cu acţiune psiho- şi neurotropă

82
Tratamentul stărilor hipoxice în intoxcaţii exogene

Metodele tratamentului insuficienţei respiratorii în intoxicaţii exogene în


principiu nu se deosebesc de cele general primite în practica reanimatologică. El constau
în menţinerea conductibilităţii căilor respiratorii, ventilarea artificială a plămânilor în
cazul incapacităţii respiraţiei sinestătătoare,oxigenoterapie în caz de hipoxemie,
contracararea infecţiei pulmonare. Rol hotărâtor în obţinerea eficacităţii necesare a
complexului integral de ajutor medical în caz de afecţiuni ale aparatului respirator are
înlăturarea factorului etiologic – detoxicarea organismului.
Volumul ajutorului medical în caz de afecţiuni ale aparatului respirator şi
conţinutul acestuia se detrmină în funcţie de prezenţa unei sau altei forme de dereglare a
respiraţiei periferice şi hipoxiei evoluante (schema 6).

Forma hipoxică  Diuretice


 Curăţarea căilor respiratorii  Hormoni
 Intubarea  Oxigenoterapie
 Traheostomia
 Ventilarea artificială a
plămânilor Forma circulatorie
 Oxigenoterapia  Terapi infuzivă
 Terapia specifică  Heparină
 Diuretice
Forma hemică  Hormoni
 Albastru de metilen  Oxigenoterapie
 Glucoză
 Alcalinizare Forma histotoxică
 Oxigenarea hiperbară  Citocrom C
 Unitiol
Forma pulmonară  Vitaminoterapie
 Antibiotice  Corecţia EAB
 Heparină

Tipurile tratamentului stărilor hipohice în intoxicaţii acute

83
Tratamentul tulburărilor aspiraţional-obturaţionale

În cazul formei aspiraţional-obturaţională de dereglarea a respiraţiei periferice


atenţia principală se acordă asigurării conductibilităţii căilor respiratorii. Metodele
conservative includ drenarea căilor respiratorii cu ajutorul schimbării periodice a poziţiei
bolnavului în pat, prin aceasta facilitîndu-se drenarea secreţiei din bronhii în trahee.
Efectivitatea acestei metode creşte la ciocănirea simultană (percuţia grea) sau efectuarea
masajul vibrator al cutiei toracice peste fiecare 2-3 ore cu ajutorul utilajului vibrator.
În insuficienţa reflexului tusigen se utilizează „tusea ajutată”, care constă în
comprimări rapizi şi energice cu mâinile pe cutia toracică la încercarea bolnavului de a
tuşi. În caz de prezenţa sputei vâscoase şi dense asociată cu o traheobronşită superioară
este necesar lavajul căilor respiratorii superioare cu soluţie hidrocarbonat de natriu 1% şi
antibiotice. Soluţia se introduce printr-un cateter special cu o ulterioară aspiraţie activă.
Bolnavilor în stare de comă le vor fi efectuate aceste manipulări doar după o curăţare
persistentă a cavităţii bucale, intubării endotraheale şi aspiraţiei lichidului din căile
respiratorii superioare.
Intubarea se foloseşte pe larg pentru tratamentul dereglărilor de conducere a
căilor respiratorii superioare în intoxicaţii diverse, asociate dezvoltării stării de comă. Ea
permite delimitarea magistralei respiratorii şi digestive, împiedică posibila aspiraţie de
lichide şi particule alimentare din cavitatea bucală şi este metoda cea mai eficientă de
profilaxe a atelectaziilor şi pneumoniilor.
Particularitatea tulburărilor obturaţionale ale respiraţiei periferice într-un şir de
intoxicaţii (cu substanţe narcotice, barbturice, alcool, SOF ş.a.) este dezvoltarea
bronhoreei, pentru cuparea cărei este necesară utilizare colinoliticelor (atropină,
metacină) în doze, ce vor permite asigurarea uscării tunicilor mucoase şi pasajul liber al
călor respiratorii.
La metodele radicale de tratament ale dereglărilor obturaţionale ale respiraţiei
periferice se referă traheostomia, efectuată la dezvoltarea sindromului „asfixiei
mecanice”. Indicaţie absolută către traheostomie în toxicologia clinică, este cel mai des
arsura chimică a căilor respiratorii superioare cu edemaţiere, ce împiedică pasajul aerului
şi evacuarea secretului mucos din trahee. Traheostomia este inevitabilă în cazul aspirarii
masive de lichid, asociată cu laringo-bronhospasm, care se întâlneşte la lavajul gastric
incorect în stare de comă.

Traheostomia este indicată în cazul obturaţiei traheei cu spută vâscoasă şi densă,


ce se înâlneşte la o aflare îndelungată în comă fără asistenţă medicală, şi de asemenea în
84
necesitatea îndelungată de ventilarea artificială a plămânilor, îndeosebi a bolnavilor
aflaţi în conştiinţă.
După traheostome efectivitatea tusei scade brusc din contul includerii fazei
compresionale. De aceea o importanţă deosebită capătă drenajul postural şi aspiraţia
activă a secretului din trahee şi bronhiile mari cu catetere sterile Timan (№ 12-14).
Este necesar de a lua în consideraţie că intubarea nu asigură o drenare completă a
căilor respiratorii, îndeosebi în caz de secret vâscos, cum ar fi posibil în caz de
traheostomă. Însă traheostomia la bolnavii cu intoxicaţii acute frecvent se asociază cu
dezvoltarea traheobronşitei necrotico-fibrinoase, ce necesită tratament special, şi de
asemenea creşte riscul infectării plămânilor. Alegerea uneia din aceste metode depinde
de particularităţile clinice ale intoxcaţiei în fiecare caz concret în parte.

Ventilarea artificială a plămânilor

Indicaţii absolute către ventilarea artificială a plămânilor (VAP) sun bine


cunoscute în practica reanimatologică: absenţa totală a respraţiei de sine stătătoare,
hipoventilare persisitentă şi de asemenea aritmie respiratorie patologică.
Indicaţii relative pentru VAP sunt mai puţin stabilite şi depind de nivelul
tulburării componenţei gazoase a sângelui,mai precis a două valori esenţiale:
concentraţia acidului carbonic şi oxigenului în sângele arterial. Creşterea PCO2 mai
mult de 60 mm Hg şi scăderea P O2 mai puţin de 60 mm Hg pun în evidenţă o insuficienţă
a actului respirator sinestătător şi necesită VAP ajutătoare. Ultima se întreprinde doar
după un şir de măsuri curative conservative şi evaluarea parametrilor de bază ai
schimbului gazos.
În tipul mixt de hipoxie ventilarea artificială a plămânilor ajutătoare se
recomandă a începe la manifestarea maximă a condensării funcţiei respiraţiei externe
(mai mult de 170% din valoarea prognozată şi reducerea capacităţii vitale a plămânilor
până la 30%), neaşteptând devieri patologice evidente ale EAB.

În cazurile dereglării respiraţiei, legate de dezvoltarea proceselor patologice în


plămâni (pneumonie gravă) VAP este una din componentele tratamentului complex. La
ea se va apela în caz de prezenţa hipoventilaţiei pulmonare, hipercapniei.
Pentru efectuarea VAP urgente în practica reanimatologică se utilizează metoda
gură-gură sau gură-nas,de asemenea aplicarea respiratorului de tip „Ambu” după o
intubare sau traheodtomie anterioară. În caz de intoxicaţii acute cu o substanţă toxică
85
necunoscută sau substanţe chimice ce posedă o toxicitate sporită şi se elimină cu aerul
expirat (hidrocarburi clorate, SOF ş.a.) utilizarea metodei de VAP gură-gură sau gură-
nas nu se recomandă, deoarece în acest caz e posibilă intoxicarea personalului ce acordă
ajutorul medical. În staţionar în situaţii excepţionale pentru VAP substitutivă şi
ajutătoare se utilizează de obicei ventilatoare de volum de tipul RO-3, RO-5.
Alegerea parametrilor VAP se bazează pe regulile obişnuite cu orientare iniţială
după nomograma Engstrem. Apoi după clarificarea componenţei sangvine a gazului este
necesară corijarea volumului de ventilare stablit, uneori cu marirea până la 30-50%,
îndeosebi la bolnavi cu afectare pulmonară evidentă. Ventilarea pulmonară ajutătoare,
efectuată doar după datele clinice, fără a lua în consideraţie nivelul schimbului de gaze,
este o acţiune dăunătoare pentru pacient.
Într-un şir de cazuri pentru a efectua VAP reuşit este necesară o corecţie
farmacologică corespunzătoare a stării aparatului respirator neuro-muscular. În caz de
prezenţa convulsiilor tonice şi hipertonusului muşchilor respiratori sunt indicate
miorelaxante de tipul tubocurarinei, ce nu schimbă activitatea colinesterazelor. În
timpul efectuării respiraţiei ajutătoare sincronizarea funcţionării aparatului cu
mişcările respiratorii ale bolnavului în coma toxică se efectuează cu ajutorul
miorelaxantelor. În caz de păstrarea conştiinţei este necesar de a apela la utilizarea
preparatelor sedative (pipolfen). După regula generală, acţiunea medicamentoasă este
justificată doar după o tualetă minuţioasă a căilor respiratorii şi stabilirea unui minut
volum ventilator suficient.
Utilzarea în toxcologia clinică a numeroaselor analeptice respiratorii pentru
stimularea activităţii scăzute a centrului respirator nu a fost pe măsura aşteptărilor.
Acţiunea excitatoarea ale acestor preparate asupra centrului respirator se exercită
reflector prin acţiunea sa asupra chemoreceptorilor din sinusul carotid şi artera
pulmonară. Fapt posibil doar în caz de comă superficială.

În coma profundă, cauzată de intoxicarea cu substanţe sedative şi narcotice,


utilizarea analepticelor respiratorii (corazol-cafeină,stricnnă,lobelină ş.a.) nu are
efectul dorit în pofida inhibării profunde a funcţiilor medulei oblongate şi formaţiunii
sale reticulare.
Mărirea dozei terapeutice de 3-4 ori duce la rigiditate crescândă a cutiei toracice
din contul contracţiilor tonice ale muşchilor respiratori, ce înrăutăţesc considerabil
condiţiile ventilării pulmonare. Doze mari ale acestor preparate au efect invers inhibitor
asupra centrului respirator. Deosebit de periculos este în această privinţă lobelinul, ce
excită centrul nervului vag şi poate duce la prăbuşirea tensiunii arteriale.
86
În aşa fel, utilizarea analepticelor în intoxicaţii exogene acute în practica
reanimatologică nu este justificată din cauza ineficienţei dozei terapeutice şi pericolul
dozelor mai mari.
Un efect mai benefic este observat la utilizarea antagoniştilor de analgezice
narcotice (nalorfina, nalokson) care determină o îmbunătăţire semnificativă a respiraţie
în caz de otrăvire cu morfină şi derivatele sale. Mecanismul de acţiune terapeutică al
acestora, este discutat în cap. 4.
Tulburări de respiraţie externă, asociate cu „miastenia funcţională”, necesită un
tratament special antidotic cu utilizarea reactivatorilor colinesterazei (dipirocsim) în
intoxicaţiile cu SOF sau antagonişti farmacologici (proserin, vitamina B 1), în caz de
intoxicaţii cu pahicarpină şi alte remedii ganglioblocante.
În cazul sindromului convulsiv, care conduce la perturbarea actului de respiraţie,
este deosebit de important de a determina la timp principalul factor etiologic. În cazul în
care sindromul specificat este cauzat de convulsie (stricnină, etc), atunci efectul se
atinge prin introducerea de barbiturice şi substanţe curare (listenone), cu transferul
pacienţilor la VAP. Dacă însă el este o manifestare a asfixiei acute, cum ar fi stenoza
laringelui la pacienţii cu intoxicaţie cu toxice cauterizante, atunci se indică traheostomia.

Tratamentul pneumoniei

Tratamentul proceselor patologice în plămâni (pneumonia cauzează nu mai puţin


decât 1/ 3 din totalul mortalităţii în cazul aceastei maladii) este o prioritate în cadrul
complexului de terapie intensivă. Principiul general al tratamentului pneumoniei acute
constă în combinaţia terapiei antibacteriene şi simptomatice.

În principiu, alegerea antibioticelor trebuie să se bazeze pe datele sensibilităţii


tulpinilor bacteriene, sau utilizarea lor va fi ineficientă. Prin urmare, se va mări
concentraţia antibioticelor în sânge de 5-10 ori, până la valorile emergente rezistenţei
microflorei. Rezultate bune au fost obţinute folosind o tehnica simplă - introdurea
antibioticelor printr-un cateter venos în cavitatea cardiaca dreaptă.
Cele mai bune efecte în tratarea pneumoniei se observă la utilizarea
antibioticelor semisintetice.
Includerea heparinei în doză zilnică medie de până la 80000 UA în tratamentul
complex al pacienţilor intoxicaţi cu sedative, acid acetic, SOF permite reducerea
frecvenţei dezvoltării pneumoniei, îmbunătăţeşte evoluţia şi rezultatele tratamentului
bolnavilor cu pneumonie evoluantă.

87
Prevenind formarea de trombi în vasele mici, heparina îmbunătăţeşte
microcirculaţia, şi pătrunderea medicamentelor în zona de inflamaţie. În plus afară de
acţiunea directă anticoagulantă, heparina potenţează acţiunea antibioticelor, stimulează
producerea de anticorpi şi are o acţiune antihialuronidazică. Efecte semnificative în
tratamentul pneumoniei sunt observate la utilizarea fiziohemoterapiei (cu raze
ultraviolete şi laser) şi surfactantului.

Tratamentul hiperhidratări şi edemului pulmonar toxic

O problemă complicată a reanimatologiei clinice în intoxicaţii acute este


tratamentul edemului pulmonar toxic. Una din principalele metode de tratament
patogenetic în aceste stări este utilizarea soluţiei liofilizate de uree 30% care posedă un
efect puternic deshidratant asupra ţesutului pulmonar.
Această acţiune este asociată cu creşterea presiunii osmotice a sângelui, care
contribuie la resorbţia lichidului edematos din plămâni în regiunea barierei
hematoalveolare. În plus, acţionând în mod similar în regiunea altor bariere
hematotoxice, urea îndepărtează excesul de sânge în alte organe interne, ce duce la
îmbunătăţirea funcţiilor inimii, centrelor vasomotor şi respirator din Medulla Oblongata,
muşchilor respiratorii, etc.
Efect comparabil cu al ureei în terapia edemului pulmonar toxic este găsit la
saluretice (furosemid) introduse intravenos în doze mari (nu mai puţin de 200 mg). Cu
toate acestea, acest lucru necesită un control minuţios al conţinutului de electroliţi, în
scopul de a evita hipopotasemia posibilă.

O răspândire largă în tratamentul edemului pulmonar toxic, în special în faza


prespitalicească, a primit-o aşa-numita sângerare fără vărsare de sânge, care constă în
reducerea rapidă, indusă artificial, a volumului de sange circulant (500 ml sau mai mult)
şi reducerea afluxului său la plămâni din cauza stazei venoase, creată prin suprapunerea
garourilor pe membrele inferioare sau toate cele patru membre.
Importanţă în tratamentul medicamentos al edemului pulmonar toxic au
preparatele medicamentoase care reduc permeabilitatea vasculară, în primul rând,
glucocorticoizii, cum ar fi prednisolon în doză de 160-200 mg, şi antihistaminicele
(pipolfen) ;se utilizează şi clorura de calciu, vitamine P şi C, solutii hipertonice de
soluţie de glucoză.
Având în vedere rolul mecanismelor neuronale în patogeneza edemului pulmonar
toxic, este recomandată blocada novocainică a trunchiului vagosimpatic cervical.
Utilizate pe scară largă anterior în edem pulmonar toxic săngerările în volum de 250 -
88
300 ml îşi păstrează valoarea numai în faza de pre-spital în condiţiile de activitate a
brigăzilor de „ambulantă " ce nu dispun de întregul arsenal de măsuri terapeutice de mai
sus.
Printre metodele de tratament simptomatic un rol major ocupă oxigenoterapia
cu inhalarea de mijloace antispumoase.
Aceste substanţe tensioactive transformă exudatul din stare de spumă în stare
lichidă, care reduce considerabil volumul său şi eliberează suprafaţa respiratorie a
plămânilor pentru difuzia gazelor. În calitate de ultimile este folosit cu succes alcoolul
etilic, precum şi antifomsilanul, care are o mai mare acţiune antispumoasă.
Utile de asemenea, inhalările regulate de oxigen cu adaos de bronholitice
(efedrina), hormoni şi antibiotice. Cu toate acestea, în intoxicaţia acută cu clor inhalarea
de oxigen este contraindicată , deoarece aceasta din urmă potenţează efectele toxice ale
clorului şi poate contribui la dezvoltarea edemului pulmonar.
Terapia sedativă în cazul edemului pulmonar toxic are scopul de a înlătura starea
de stres emoţional şi tensiune la pacienţii, reducerea dispneei şi agitaţiei motorii, care se
realizează prin introducerea repetată de amestec litic (10 mg de morfină, 25 mg
aminazină şi 25 mg pipolfen), sau de neuroleptice (haloperidol, droperidol).

Principiul terapiei indicate stă la baza contracarării sindromului „ plămânului de


şoc” şi fenomenele de hiperhidratare pulmonară, larg răspândite în diverse intoxicaţii
acute, complicate cu insuficienţă renală acută. În caz de tratament diuretic ineficient,
aceasta poate fi compensată cu succes prin efectuarea de urgenţă a ultrafiltrari sângelui
cu aparatul "rinichi artificial". În sindromul de hiperhidratare pulmonară este recomandat
de a utiliza soluţia coloid-osmotice - gelofusin, care necesită a fi introdus pe cale
intravenoasă, în picurătoarela cu o rată de 20-40 ml / h, împreună cu furosemid, la o rata
de 0,5-1,0 mg / kg / zi.

Oxigenoterapia

Tratamentul patogenetic al stărilor hipoxice, ce se dezvoltă în orice formă de


intoxicaţie acută, constă în utilizarea raţională de oxigen.
În acest caz, de obicei bazat pe presupunerea că introducerea oxigenului în
organism ajunge la ţesuturile ce suferă de hipoxie tisulară şi normalizează metabolismul

89
lor oxidativ. Practica standard de multe ori nu permite constatarea ineficienţei complete
a acestei metode de tratament a hipoxiei şi chiar a nocivităţii evidente a acesteia.
Toxicitatea cantităţi excesive de oxigen, după ipoteza lui R. Gershman, se
explică prin participarea acestuia în cadrul lanţului de reacţii oxidative. Sub influenţa
diferitelor cauze în organism se formează radicali liberi - fragmente de molecule cu o
valenţă liberă capabile să interacţioneze cu multe substanţe şi să constituie, prin urmare,
radicali noi. Este deosebit de mare reactivitatea radicalilor primari de peroxid cu
moleculă de oxigen. Ca urmare a acestor reacţii în lanţ în celule sunt distruse
membranele biologice, se acumulează peroxizi şi alte substanţe toxice. Deosebit de rapid
radicalii peroxid se formează în expunerea actinică, intoxicaţii cu tetraclorură de carbon
şi, eventual, alte substanţe toxice, când oxigenare excesivă se dovedeşte a fi periculoasă.
În cazul tulburărilor reglării centrale a respiraţiei, adesea observate în caz de
otrăvire cu droguri, reactivitatea centrului respirator la hipocapnie practic este absentă şi
rolul central de stimulent respirator îl joacă hipoxemia. Îmbogăţirea aerului inhalat cu
oxigen, reducând hipoxemia, elimină efectul său stimulator şi provoacă o reducere
ulterioară a ventilării şi hipercapnie. În acest sens, în diverse stări de comă (comă dată
droguri în special), terapia cu oxigen este mai benefic de a fi indicată ca o componentă
VAP.

Inhalarea de amestecuri de gaze hiperoxice poate provoca creşterea secreţiei şi


formarea de atelectazie în plămâni, pentru că în respiraţia cu oxigen pur din aerul
alveolar se substituie practic tot volumul de azot, din care cauză după absorbţia
oxigenului duce la colabarea alveolelor. Astfel pentru efectul terapeutic patogenetic al
terapie cu oxigen, în primul rând este necesar de a efectua activităţile de mai
sus,orientate spre normalizarea tulburărilor respiraţiei externe şi crearea condiţiilor
pentru trecerea liberă a oxigenului prin membranele pulmonare.
Pentru a evita reacţiile adverse posibile si efectele toxice ale oxigenoterapiei
concentraţia oxigenului amestecul inspirat nu trebuie să depăşească 25% şi numai în
lipsa agravării stării pacientului poate ea fi crescută până la 30-35%. Inhalarea trebuie
petrecută în cicluri separate a câte 10-15 minute.
Pentru a preveni vasoconstricţia la inhalarea oxigenului ar putea fi folosită o
injecţie de papaverină, eufilină sau atropină, care permite mai repede şi mai stabil a
ridica PO2 în ţesuturi la o concentraţie expusă anterior a oxigenului în amestecul inspirat.
Creşterea eficienţei terapiei cu oxigen ar trebui aşteptată la o expunere
farmacologică simultană, conducând la o creştere a funcţiei sangvine de transport a
oxigenului. Acest lucru este de o importanţă deosebită în intoxicaţiile cu aşa-numitele
otrăvuri ale sângelui. Rata de reducere a methemoglobinei la hemoglobină depinde de
90
dehidrogenare enzimatică a lactatului. Pentru a accelera acest proces, se poate utiliza un
catalizator suplimentar – o enzimă activatoare, cum este albastrul de metilen. Acesta are
un mare potenţial redox: adăugând de doi
atomi de hidrogen el trece în forma leuco- , care în prezenţa oxigenului din nou se
oxidează. Efectul terapeutic al albastru de metilen în procesul de demethemoglobinzare
este echitabil prin sporirea oxidării acidului lactic, în rezultatul căruia are loc restablirea
methemoglobinei. În acest acidul lactic hidrogenizează albastrul de metilen,
transformându-l în leucometilenic, iar el se transformă în acid piruvic.
Efectul methemoglobinoformator al albastru de metilen în sine este mic şi se
ridică la nu mai mult de 8-10% la injectarea intravenoasă, ce cu succes se compensează
de efectul său demethemoglobino-formator.

Pentru a evita o inhibare a conştiinţei pacientului în momentul introducerii


albastrului de metilen doza terapeutice globală este de 10 mg la 1 kg de masă
corporală, se va introduce fracţionat, 10-15 ml de soluţie de 1%, la intervale de 10-15
minute, la o terapie simultană cu oxigen.
Este mai convenabil să se utilizeze soluţii 1% albastru de metilen în soluţie de
glucoză 25%, care deţine, de asemenea, rol bine-cunoscut în procesul de
demethemoglobinizare datorită oxidării sale rapide. Mecanism similar al efectului
terapeutic în cazurile de intoxicaţii cu methemoglobinoformatori posedă şi hipocloritul
de sodiu, care este oxidat în organism până la acid percloric.
În cazul intoxicaţiei cu monoxid de carbon, cu formarea COHb efectul terapeutic
al albastrului de metilen este discutabilă. Poate că acest lucru se datorează faptului că, în
condiţiile de inhibare a respiraţiei tisulare formarea suplimentară chiar şi în cantităţi mici
de methemoglobină favorizează creşterea hipoxiei. Cea mai mare valoare în această
patologie are terapia cu oxigen, care favorizează disocierea carboxihemoglobinei datorită
creşterii PO2.
A nu se uita că scopurile nemijlocite ale terapiei cu oxigen în formele pulmonar-
circulatorii şi hemice de hipoxie sunt puţin diferite. Dacă în primele, asociate cu
tulburarea respiraţiei externe, rolul principal al terapie cu oxigen este de a reduce
deficitul de saturaţie cu oxigen a sângelui arterial, apoi în ultimile, asociată cu formarea
de forme patologice de pigment sanguin şi hemoliză, principalul sens terapeutic al
oxigenoterapiei se reduce la creşterea cantităţii de de oxigen dizolvat plasmă ca unica în
aceste condiţii cale de normalizare a livării de oxigen la ţesuturi.

91
În hipoxemia pulmonar-circulatorie principalul acceptor de oxigen este
pigmentul sanguin neoxigenat. Spre deosebire de ele în hipoxiile hemice nu există un
asemenea acceptor suplimentar, aşa cum el este, fie complet saturat cu oxigen (în
subtipul anemic al hipoxie hemice), sau aproape saturat (în hipoxemii "pigmentare" ),
dar cantitatea de oxigen transportat este oricum insuficient. Principala cale de creştere a
cantităţii de oxigen dizolvat în plasmă este crearea concentraţiei ridicate a acestuia în
aerul inspirat la acţiunea presiunii înalte, deoarece, potrivit legii lui Henry, cantitatea
gazului dizolvat în lichid este direct proporţională cu presiunea parţială.
La riscul de utilizare prelungită a concentraţiilor mari de oxigen în aerul inhalat a
fost indicat mai sus. Ar trebui să fie respectată o atenţie şi mai mare în hipocapnia
marcată,ce însoţeşte intoxicaţiile cu monoxid de carbon şi methemoglobinoformatori şi
reduc, de asemenea, posibilitatea de utilizare a oxigenului de către ţesuturi.

Modalitate eficientă de creştere a capacităţii oxigenice a sângelui este


oxigenarea hiperbară.
În cazul în care respiraţia cu oxigen pur la o presiune atmosferică normală în
alveole PO2 în alveole constituie 673 mm Hg. adică creşte cu mai mult de 6 ori, apoi la
o presiune de 3 atm (atmosferă absolută), presiunea parţială a oxigenului inhalat creşte
la 2280 mm Hg. adică creşte de aproximativ 10 ori, iar PO2 a sângelui arterial ajunge la
2000 mm Hg.
Cel mai evident efect clinic în oxigenarea hiperbara, este obţinut la intoxicaţia cu
monoxidul de carbon. Dizolvat fizic în plasmă la o presiune înaltă, oxigenul poate
satisface pe deplin nevoile metabolice ale ţesuturilor în cazul blocării hemoglobinei,
favorizează creşterea disocierii carboxihemoglobinei şi eliminării monoxidului de carbon
din organism. Eficacitatea oxigenării hiperbarice creşte la aplicarea ei timpuriu, în prima
oră după intoxicare, atunci când hipoxia hemică stă la baza simptomelor clinice de
manifestare a intoxicaţiei. În perioadele mai tardive eficienţa oxigenării hiperbarice
scade.
Rezultate bune au fost obţinute prin metoda de oxigenare hiperbară în intoxicaţii,
ce cauzează fenomenul de hipoxie tisulară (histotoxică), cum ar fi cianuri, barbiturice,
glicozide cardiace. Aceasta caracterizează oxigenarea hiperbarică ca o metodă
promiţătoare de resuscitare în intoxicaţii acute exogene. Cu toate acestea, efectul acestui
tratament în aceste intoxicaţii este mai mic decât în comă cauzată de intoxicarea cu CO,
fapt pe deplin explicabil de caracteristicile toxico-dinamice ale acestei patologii.

Farmacoterapia stărilor hipoxice

92
Succesul oricărei metode de oxigenare a organismului, inclusiv hiperbarică, în
condiţii de hipoxie tisulară poate fi realizat numai prin punerea în aplicare simultană a
activităţilor menite să crească capacitatea ţesuturilor de a utiliza oxigenul. Aceste
activităţi includ toate metodele de îndepărtare accelerată din organism a substanţelor
toxice, responsabile de hipoxia tisulară, şi metodele de corectare medicamentoasă a
mecanismului biochimic arespiraţiei tisulare. Deoarece tulburările respiraţiei tisulare
sunt observate în grade diferite, în orice formă de hipoxie toxică, măsurile terapeutice
care vizează corectarea lor, dobândesc un caracter universal.

În prezent, sunt disponibile două moduri principale de corecţie medicamentoasă a


respiraţie tisulare dereglate în intoxicaţii acute. Prima dintre acestea vizează reabilitarea
tulburărilor enzimatice ale acestui proces şi are o specificitate pronunţată, a doua -
privind eliminarea acidozei metabolice, în permanentă evoluţie în această patologie,
indiferent de tipul de substanţe toxice care defineşte natura caracterului său general
nespecific.
Pentru tratamentul tulburărilor de respiraţie tisulară cauzate de acţiunea
monoxidului de carbon, este propus citocrom C - Metaloproteina, care include fier.
Injectarea intravenoasă a preparatului în doze de 15-60 mg are un efect terapeutic
marcat în comă cauzată de monoxidul de carbon.
Probabil, efectul terapeutic al citocromului C depinde de completarea
citocromului C fiziologic în ţesuturi, redus în urma intoxicaţiei, sau restabilirea activităţii
citocromoxidazei, blocată de CO.
Efectul terapeutic al citocromului C se găseşte în cazurile afecţiunilor tisulare
histotoxice în caz de otrăvire cu cianuri, barbiturice, precum şi alte hipoxante. Recent,
pentru a accelera disocierea carboxihemoglobinei este utilizatpreparatul Acizol (1,0 ml
de soluţie de 6% intramauscular), ce reduce rapid nivelul de hipoxemie.
În intoxicaţi cu aşa numitele toxine tiolice (arsenic hidrogenat şi compuşi ai altor
metale grele şi arsen) este indicată introducerea în organism a substanţelor ce conţin
grupări sulfhidril (SH), care intră în relaţiile concurenţiale cu grupurile de sulfhidril ale
proteino- enzimelor din ţesuturi, direct implicate în procesele redox, şi protejează
ultimile de efectul blocant ale toxinelor tiolice.
La aceste medicamente se referă unitiolul, introdus ca o soluţie de 5% în doză de
100-150 mg la 1 kg de masă corporală. Notă tendinţa către utilizarea sporită a acestui
medicament, în special în caz de intoxicaţii cu toxine hepato-şi nefrotoxice, pentru a
restabili procesele redox în ţesuturi diferite.
Este bine-cunoscută necesitatea vitaminoterapiei - vitaminele C, F, B, B6, B12.
Acestea sunt injectate intravenos în doze mari datorită efectului pozitiv asupra decurgerii
93
proceselor oxidative, acţiunii distincte hemopoietice şi îmbunătăţirii regenerării
ţesuturilor, având o importanţă deosebită în diverse leziuni toxice.

Tratamentul dereglărilor echilibrului acido-bazic (EAB)

Tulburarea EAB în intoxicaţii acute exogene este întotdeauna un indicator al


dereglărilor grave ale funcţiilor vitale ale organismului, inclusiv procesele de respiraţie
tisulară, şi necesită corecţie imediată.
Cele mai răspândite mijloace ale terapie acidozei respiratorii care de obicei se
dezvoltă chiar de la începutul perioadei de intoxicaţie acută, şi rezultă din tulburarea
respiraţiei periferice, este VAP, efectuată luând în considerare modificările de bază ale
parametrilor EAB.
Principalele mijloace de tratament al acidozei metabolice, cel mai frecvent tip de
tulburare a EAB în intoxicaţii acute şi care în mare măsură determină simptomatica lor
clinică, sunt soluţiile tampon lactat şi bicarbonat de sodiu, şi de asemenea trisaminul
organic(THAM).
În toxicologia clinică aplicarea lactatului de sodiu este limitată, deoarece
proprietăţile sale tampon se manifestă prin transformarea în ficat sub forma de glicogen.
Cel mai mare succes al efectul său terapeutic poate fi folosit în caz de acidoză
metabolică la pacienţii în comă, deoarece este un produs energeti şi oxidare sa în
organism este însoţită de formarea de ATP. În leziuni hepatice toxice şi lactacidemie
exprimate, ce însoţeşte acidoza metabolică şi hipoxia ţesuturilor în şoc exotoxic, lactatul
de sodiu nu este indicat. Mai eficientă în aceste condiţii este bicarbonatul de sodiu, care
reacţionează cu acizii din sânge şi se distruge cu formarea de dioxid de carbon.
Formula cea mai răspândită pentru calcularea cuantumului de bicarbonat necesar
pentru corectarea deficitului de baze (BD) şi pH-ului sanguin, este după cum urmează:
Doza de bicarbonat (mEq) = F x masa corpului x BD. Coeficientul F denotă volumul de
lichid extracelular în litri la 1 kg de greutate corporală, magnitudinea lui este de 0,2-0,3.
Practic, corectarea acidozei metabolice (adică până la BD = 0) trebuie de introdus o aşa
cantitate de 5% soluţie de bicarbonat de sodiu (ml), care este egală cu (greutate / 2) x
BD.
În condiţii clinice nu este întotdeauna posibilă şi nici nu ar trebui să fie efectuată
o corecţie deplină a acidozei metabolice până la BD=0. În intoxicaţie acută, atunci când
scăderea bruscă sau creşterea volumului sectorului apei extracelulare nu este o frecventă,
iar absorbţia prelungită a substanţei toxice sau tulburarea metabolismului tisular duce la
formarea unor produse mai acide, are sens de a efectua o corecţie iniţială a deficitului de
bază de doar 2 / 3 din valoarea sa. În acest caz o mare însemnătate are utilizarea
concomitentă a terapiei infuzive cu soluţii plasmosubstituiente, care vin să
îmbunătăţească schimbul de transcapilar între sânge şi lichidul interstiţial sau
hemodializa cu bicarbonat.
94
În practica de terapie intensivă pentru tratamentul unor stări terminale
caracterizate printr-o acidoză deosebit de gravă, în absenţa unor date precise privind
EAB doza soluţiei tampon introduse poate fi calculată luând aproximativ BD egal cu 10-
15 mEq / litru.

De exemplu, în stop cardiac se recomandă introducerea câte 1-2 mEq bicarbonat


(adică, aproximativ 2-4 ml de soluţie de 5%) pentru 1 kg de greutate a pacientului la
fiecare 10 minute în timpul resuscitării.
Utilizarea THAM este raţională în caz de intoxicaţii, tratamentul cărora este
efectuat folosind diureza osmotică, care permite utilizarea proprietăţilor diuretice ale
acestui preparat. În plus, ar trebui să se ia în considerare datele privind penetrarea
THAM în stare nonionizată prin membranele celulare şi corectarea pH-ului intracelular,
ce este foarte important pentru tratamentul hipoxiei toxice. Efectul cel mai bun clinic dă
utilizarea sa combinată cu bicarbonat de sodiu.
Tratamentul alcalozei metabolice este o problemă mai dificilă, a cărei rezolvare
de fapt nu a fost găsit. Între timp, alcaloza metabolică creşte hipoxia tisulară severă, în
principal datorită dificultăţilor disocierii oxihemoglobinei (efectul Bohr). Această
complicaţie se dezvoltă, de obicei, în ziua a 2-3 de intoxicaţie severă, în cazul în care
cauza acumulării în exces de baze în plasma sangvină poate fi o deficienţă de potasiu.
Între concentraţia ionilor de hidrogen şi ionii de potasiu este o legătură strânsă, deoarece
aceşti ioni pot interacţiona reciproc în interiorul celulei. Ca rezultat al deficitului apărut
de potasiu are loc deplasarea ionilor de hidrogen în celulă cu formarea alcalozei în
lichidul extracelular. Există o corelaţie directă între deficitul de apă în organism şi
acumularea de baze în plasma sanguina. Este posibil că un rol semnificativă joacă aici
hiperaldosteronismul secundar dezvoltat ca urmare a hipovolemie. În legătură cu aceasta
rolul de bază în profilaxia şi tratamentul alacalozei metabolice îl au rambursarea la timp
a volumului de sange circulant şi corectarea de echilibrului hidro-electrolitic.
Într-o creştere a pH-ului sanguin (peste 7.6) ce pune în pericol viaţa este
recomandat introducerea intravenoasă de lichide acidifiante: 0,9% soluţie de clorură de
amoniu, acid clorhidric, clorură de calciu, inhibitori ai anhidrazei carbonice.
Pentru a calcula cantitatea necesară de clorură de amoniu pentru corecţia EAB se
poate efectua după formula Astrup:
o doză de amoniac (mEq) = 0,3 x greutate corporală x BE.
A se ţine minte că o acţiune bună acidifiantă au cantităţile mari de glucoză
izotonă şi clorură de sodiu, deoarece ele duc la creşterea volumului de fluid extracelular
şi reduc concentraţia de bicarbonat.
În toate cazurile de intoxicaţii restabilirea EAB este parte integrantă a asistenţă
generale de resuscitare, iar în intoxicaţiile cu acizi şi droguri, care formează în
organism metaboliţi cu pH scăzut, ea dobândeşte un caracter de antidot specific.

95
Clasificarea clinico-patogenetică a stărilor hipoxice în intoxicaţii acute
Forme clinice ale dereglărilor respiraţiei externe în hipoxie hipoxică* Alte tipuri de hipoxie: de
neurogenă (11,9%) aspiraţional-obturaţională (34,6%) pulmonară (39,6%) transport,circulatorie,tisulară
(13,9%)
Patogenie Dereglarea reglării Dereglarea permeabilităţii Procese patologice în Constituirea formelor
nervoase a actului căilor respiratorii,”asfixia plămâni: pneumonie, patologice ale hemoglobinei
respirator: mecanică”, aspiraţia exogenă, atelectazie, edem pulmonar (methemoglobină,
1) inhibarea regurgitarea, bronhorea, edemul toxic, ”plămâni umezi”, carboxihemoglobină), hemoliza
funcţiei centrului glotei, pareza muşchilor faringelui ”plămân de şoc” intravasculară, şocul exotoxic,
respirator şi epiglotei, bronholaringospasm, blocarea fermenţilor respiratori
2) dereglarea retropulsul limbii tisulari
funcţiei muşchilor
respiratori
Tablou clinic Respiraţie aritmică, Cianoză, acrocianoză, dispnee Cianoză, dispnee, raluri în Cianoză, acrocianoză, hemoliză,
convulsii, reducerea inspiratorie, raluri în plămîni plămâni colaps
excursiei respiratorii a
cutiei toracice
Diagnostic Spirografia,determinarea Spirografia, minut/volumului Minut/volumului respirației, Probele toxicologice, indicii
minut/volumului respirației, starea acido-bazică starea acido-bazică, indicii hemodinamici, starea acido-
respirației, stării acido- auscultarea pulmonară hemodinamici: presiunea bazică
bazice venoasă centrală, volumul
sângelui circulant
Tratament Toaleta căilor respiratorii, Toaleta căilor respiratorii, Antibiotice, diuretice, hormoni, Terapia specifică, restabilirea
intubare, respiraţie intubarea, traheostomia heparin, oxigen volumului sângelui circulant,
asistată, terapia specifică presiunii venoase centrale,
oxigenarea hiperbarică

*În 45% cazuri intoxicaţii diverse se determină forma „mixtă” de hipoxie hipoxică

96
Capitolul 6

AFECŢIUNILE TOXICE ALE FICATULUI SI RINICHILOR

Terminologie şi clasificare
Intoxicaţiile acute exogene provoacă frecvent afectiuni ale ficatului si rinichilor.
Manifestările clinice ale afecţiunilor toxice acestor organe se depistează în peste 30%
cazuri de intoxicaţii acute. Aceasta cifră nu include cazurile asimptomatice ale acestei
patologii, care se depistează abia la otopsie.
E necesar de a defirenţia două mecanisme patogenetice de bază ale afecţiunilor
toxice ale ficatului şi rinichilor: specific, legat de realizarea funcţiei lor de eliminare şi
neutralizare, şi nespecific, dependent de participarea acestor organe în menţinerea
homeostaziei.
În caz de afecţiune specifică un rol important îl joacă contactul nemijlocit a
substanţei toxice cu parenchimul ficatului si rinichilor, organe ce realizează detoxifierea
organismului.
Există un şir de preparate chimice, toxine de provenienţă animalieră şi vegetală, ce
au acţiune citotoxică asupra parenchimlui hepatic si renal (toxicitate selectivă). În caz de
intoxicaţii acute cu aceste substanţe, ce poartă denumirea de hepato- si nefrotoxice,
gravitatea afectării organului este direct proporţională cu doza substanţei toxice.
Afecţiunile nespecifice ale ficatului si rinichilor se dezvoltă secundar ca rezultat al
intoxicaţiei, schimbărilor patologice în organism. Una din aceste schimbări este dereglarea
circulaţiei sangvine regionale în ficat si rinichi în caz de şoc exotoxic. Micşorarea fluxului
sangvin spre aceste organe este în principiu o condiţie a apărării fiziologice a
organismului, ce asigură centralizarea circulaţiei ca mecanism compensator de importanţă
vitală. Aceasta duce în sine, însă, la pericolul leziunilor ischemice a organilor si
ţesuturilor.
Afecţiunile specifice ale ficatului şi rinichilor în caz de intoxicaţii cu substanţe
hepato- si nefrotoxice şi afecţiunile nespecifice în caz de şoc exotoxic nu se exlud una pe
alta. Din potrivă, în caz de intoxicaţii grave, complicate cu şoc exotoxic, un şir de
preparate chimice (ex. barbituricele) capătă proprietaţi hepato- şi nefrotoxice
necaracteristice pentru ele. Evident, în aceste condiţii posibilitaţile de detoxifiere si de
compensare a ficatului şi rinichilor sînt scăzute, ceea ce contribuie la dezvoltarea
insuficienţei funcţionale ale acestor organe chiar în condiţii de acţiune a concentraţiilor
mici de substanţe toxice.

97
De meţionat identicitatea leziunilor toxice ale ficatului si rinichilor.
Aceasta se explică prin particularităţile filogenetice şi anatomice ale acestor
organe, precum şi legaturii funcţionale strînse. Manifestarea acestei legături
în intoxicaţii se reflectă prin apariţia sindromului hepato-renal de etiologie
toxică.

Pentru a defini afecţiunile toxice a ficatului si rinichilor se foloseşte termenul


“hepatopatia toxică” şi “nefropatia toxică”. Aceşti termeni corespund mai amplu esenţei
acestei patologii. Folosirea acestor termeni permite să ne orientăm doar la factorul
etiologic principal al patologiei concrete şi de a evita efectuarea comparațiilor clinico-
morfologice complicate.

Hepatopatia toxică

Patogenia hepatopatiei toxice


Hepatopatia toxică este rezultatul acţiunii asupra organismului a substanţelor
hepototoxice, precum şi dereglărilor acute a circulaţiei sangvine regionale în şocul
exotoxic, afecţiunii toxice a SNC şi maladiilor hepato-renale suportate anterior.
În general se evidenţiază trei mecanisme a dereglărilor menţionate: scăderea
funcţiei specifice a hepatocitelor, dereglarea microcirculatiei regionale şi dereglările de
eliminare a bilei.
Schimbările morfopatologice în ficat în caz de intoxicaţii acute sunt destul de
identice. Substanţele hepatotoxice de regulă provoacă apariţia insuficienţei hepatice,
substratul morfologic al căreia serveşte distrofia şi necroza hepatocitelor.
Astfel de caracter a procesului patologic este condiţionat de arhitectonica şi funcţia
acestui organ. Aproape toate substanţele hepatotoxice sunt supuse în ficat procesului de
dezintegrare metabolică sub acţiunea fermenţilor microsomali, în rezultatul reacţiilor de
oxido-reducere şi hidrolitice. Cu toate acestea este posibilă activarea efectului toxic, cînd
unii metaboliţi exercită acţiune mai toxică ca substanţa iniţiala (sinteza letală). Semnele
caracteristice ale afecţiunilor toxice a celulei se consideră edemul şi deformarea
mitocondriilor, ceea ce determină suprasolicitarea fosforilării oxidative.

98
În patogeneza dereglărilor structurilor intracelulare un rol important îl joacă
acţiunea vulnerantă directă a celulelor căptătoare de substanţă hepatotoxică, ce
duc la dereglarea permiabilităţii membranelor citoplasmatice, şi ieşirea
fermenţilor proteolitici şi hidrolitici din organitele celulare în citoplasmă. Ca
rezultat are loc ’’digestia fermentativă’’ a citostructurilor şi moartea celulelor.

Este caracteristic localizarea cu predilecţie centrolobulară a necrozei ceea ce este


legat cu particularităţile a angioarhitectonicii si heterogenitaţii lobulului hepatic.
În hepatocitele lobulului heptic se conţin mai puţine mitocondrii, decît în celulele la
periferia lui, însă activitatea fermenţilor intracelulari aici este exprimată cosiderabil, ceea
ce favorizează decurgerea proceselor autolitice mai intens.
Semn de hepatopatie toxică în intoxicaţii cu substanţe hepatotoxice serveşte
acumularea lipidelor .
Ea depinde de activitatea neurohormonală a proceselor de metabolizare a lipidelor
în ficat din depourile de grăsimi, scăderea proceselor de dezintegrare a trigliceridelor în
ficat şi insuficienţa proceselor de ieşire a lipidelor din ficat în componenţa beta-
lipoproteinelor şi acizilor graşi în componenţa fosfolipidelor în rezultatul dereglării
sintezei proteinelor .

99
Tabelul

Hepatopatia toxică
Principalele substanţe chimice, ce Biotransformarea Particularităţile
provoacă afecţiuni toxice a toxinelor în organism schimbărilor
ficatului morfopatologice a
ficatului
Afecţiunile specifice ale ficatului
Substanţele hepatotoxice: Se metabolizează în Distrofia grasă,
hidrocarburi clorate (cloroform, ficat, activează necroza hepatică
CCl4, dicloretan), hidrocarburi (’’sinteza letală’’) toxică
aromatice (brom-benzol), pesticide distrucţia intracelulară
clororganice, alcoolul etilic, fenolii a structurilor celului
(dinitrofenol), aldehidele hepatice.
(paraldehid), amine
(dimetilinitrozamin), substanţele
neorganice (sulfat de fier, fosfor);
toxinele vegetale (buretele viperei,
paianjenul cu cruce, rhondeus
sericeus, heliotrope, etc.),
medicamente (paracetamol).
Substanţele hemolitice: esenţa de _ Hepatoză
oţet, pigmentară

Substanţele nefrotoxice: Metabolism în ficat, Distrofia hidropică


etilenglicol, acid oxalic, sărurile „transport activ” în şi lipidică
metalelor grele etc rinichi cu distrugerea
epiteliului

Afecţiunile nespecifice ale ficatului


Substanţele neurotoxice: Se metabolizează în Distrofia proteică,
substanţele fosfoorganice, ficat, conjugarea, colestază
drogurile, aminazin etc. eliminarea cu bila şi
reabsorbţia
Afecţiunea ficatului în şocul _ Distofia proteică şi
exotoxic lipidică, necroza
hepatică
Afectarea toxică a ficatului pe _ _
fondalul patologiilor cronice

100
Dilatarea ducturilor biliari şi staza biliară în celulele hepatice, de regulă, este
însoţită de manifestările clinice a icterului, cauzat probabil , de blocarea formării în celula
hepatică a bilirubinei conjugate (icter parenchimatos) .
Indiferent de faptul că schimbările menţionate în intoxicaţia cu substanţe
hepatotoxice sunt generalizate, există şi mecanismul specific de dezvoltare a lor, legat de
diferite structuri şi proprietaţi a substanţelor hepatotoxice.

Distrofia neurogenă a ficatului

Printre afecţiunile nespecifice a ficatului în intoxicaţii exogene acute un loc


deosebit îl deţine deregralrea funcţiei sale în cazul şocului exotoxic şi influenţei
substanţei neurotoxice.
În ultimii ani se menţionează posibilitea dezvoltării distrofiei neurogene a ficatului
provocată de exitantul sistemului nervos care este considerată trauma chimică.
Aceste fenomene constituie baza influienţei hepatotoxice nespecifice a multor
preparate medicamentoase şi altor compuşi chimici.
De fapt mecanismele generale a neurodistrofiei hepatice nu trebuie să ne facă să
neglijăm formele specifice probabil existente a manifestărilor lor .

Tabloul clinic a hepatopatiei toxice

Particularitate a tabloului clinic a hepatopatiei toxice serveşte combinarea grea a


simptomelor toxicozei exogene provocate de influienţa nemijlocită a substanţelor toxice
asupra diferitor sisteme a organismului, şi toxicozei endogene, ce se dezvoltă ca rezultat a
afectării toxice a ficatului.
Această particularitate se exprimă mai pronunţat în faza toxicogenă a hepatopatie
toxice în prezenţa substanţei chimice în organism, ce provoacă intoxicaţii. Din contra în
faza somatogenă simptomatologia clinică mai mult sau mai puţin reflectă localizarea
principală a traumei chimice, care deseori se află în ficat. Pentru o apreciere raţională a
datelor clinice ample trebuie de evidenţiat simptomatica locală, ce mărturiseşte despre
participarea nemijlocită a ficatului în procesul toxic dat, şi simptomatica generală
condiţionată de dereglările acute a funcţiilor de bază a acestui organ.

101
Semnele clinice locale ale hepatopatiei toxice sunt mărirea în dimensiuni şi
durerea la palpare a ficatului, care mereu se atestă în intoxicaţii grave cu
substanţe hepatotoxice în faza toxicogenă precoce a maladiei si cîteodată
decurg ca colică hepatică tipică.

Simptomatica locală este legată de edemaţierea celulelor hepatice, infiltrarea lor


proteică sau lipidică, necroza hepatocitelor şi procesul de regenerare concomitent,
hiperemia ţesutului hepatic, staza limfatică şi biliară.
La simptomatica clinică generală a hepatopatiei toxice se referă apariţia icterului
(parenchimatos) care atinge dezvoltarea maximă la a 5-8 a zi după intoxicaţia cu substanţe
hepatoxice.
În caz de intoxicaţie ce decurge cu semne de distrofie lipidică difuză (dicloretan,
dinitrofinol, alcool etilic, etc.), i cterul şi hepatomegalia se exprimă foarte puţin, mai ales
în faza toxicogenă.
Lipsa icterului în caz de distrofie totală a ficatului poate fi provocată de moartea
reticuloendoteliociţilor stelate (celulele Kupfer) şi dispariţia sintezei bilirubinei. În
intoxicaţii cu toxine hemolitice intesitatea icterului depinde de nivelul hemoglobinei libere
în sînge şi durata procesului hemolitic. Apariţia icterului precedă creşterea temperaturii
corporale, cîteodată avînd caracterul stării febrile îndelungate, ceea ce foarte frecvent se
atestă în intoxicaţii cu CCl4 şi buretele viperei. O însemnătate deosebită în dezvoltarea
febrei o au procesul de hepatonecroză şi insuficienţa hepatocelulară din contul influenţei
produselor de dezintegrare asupra centrelor de termoreglare asupra encefalului şi funcţiei
intercurente posibile.
Semnele clinice de diateză hemoragică de regulă se manifestă în faza somatogenă a
hepatopatiei toxice pe fondalul icterului pronunţat sub formă de hemoragii nazale şi a
tractului gastro-intestinal, cauzat de afectarea peretelui vascular, scăderea numărului de
trombocite, trombinei si fibrinogenului. În schimb aceste dereglări se pot dezvolta şi în
faza toxicogenă, spre exemplu în intoxicaţii cu dicloretan. În patogeneza lor un rol
deosebit deţine scăderea funcţiei de coagulare a sîngelui ca rezultat a afibrinogenemiei sau
în caz de intoxicaţii cu substanţe hemolitice – ca rezultat a coagulopatiei de consum.

102
Unul din simptomele alertante a hepatopatiei toxice serveşte dereglarea funcţiei
psihice (encefalopatia hepatică), în patogeneza căruia de bază se consideră acţiunea
encefalotoxică a produselor metabolismului proteic – aminoacizii, fenolii, amoniu, etc.
Aceste dereglări, cunoscute în practica clinică sub denumirea “Hepatargia”, se depistează
mai cu seamă în faza somatogenă a maladiei.
Manifestarea clinică mai gravă – coma hepatică. Patogeneza comei hepatice în
hepatopatia toxică este anevoioasă şi puţin elucidată. Pierderea cunostinţei şi dereglarea
funcţiei reflectorii sunt legate cu intoxicaţia profundă a SNC ca rezultat al scăderii funcţiei
antitoxice a ficatului şi acumularea produşilor proteici şi altor tipuri de dereglări
metabolice, precum şi produşilor bacteriilor intestinale şi produşilor toxice de dezintegrare
a tesutului hepatic. O importanţă o au blocarea sistemelor de fermentaţie şi insuficienţa
unor fermenţi, ca de exemplu fermentul glucocerebrofilina, care contribuie la asimilarea
glucozei de către creier, insuficienţa coenzimei A, care participă în procesul dezintoxicant
de conjugare.
Bolnavii cu intoxicaţie acută cu substanţe hepatotoxice rar ajung la dezvoltarea
stadiului de comă hepatotoxică. Ei decedează ca rezultat a leziunii asociate a ficatului şi
rinichilor, ce agravează intoxicaţia azotemică şi hepatergică, precum şi distrofia toxică a
miocardului.
Encefalopatia toxică poate să se dezvolte ca rezultat a acţiunii psihotrope directe a
multor substanţe hepatotoxice (dicloretan, chloroform, CCl4, etc.), ce au proprietaţi
narcotice, care se manifestă în faza toxicogenă precoce a maladiei. Pentru diagnostic
diferenţiat a encefalopatiei exogene şi hepatice se recomandă electroencefalografia. E
necesar la fel şi cercetarea psihoneurologică pentru suprapunerea cu datele investigaţiilor
de laborator a funcţiei ficatului.

Diagnostic de laborator

În ultimul timp o mare importanţă în diagnosticarea proceselor patologice în ficat


au căpătat-o metodele fermentative. Ele se bazează pe ceea că conţinutul unui şir de
fermenţi specifici în hepatocite de zece şi sute de ori sunt mai crescute ca în plasmă. Acest
gradient celulo-plasmatic a concentraţiei de fermenţi în stări patologice se dereglează.

103
Celulele hepatice în rezultatul leziunii membranelor celulare şi necrozei încep să
piardă fermenţii. Ultimii pătrund în singe. Pentru un diagnostic mai informativ a afectării
ficatului o importanţă deosebită o capătă cercetările topografiei lor nu numai în organe,
dar şi în celule unde ei sunt localizaţi diferit şi sunt legaţi de structurile celulare concrete.

În afectarea toxică a hepatocitelor în patul vascular în primul rînd extravazează


fermenţii citoplasmatici solubili (ALAT, ASAT, LDH, malatdehidrogenaza –
MDH, succinatdehidrogenaza – SDH, fructozomonofosfat şi fructozodifosfat
aldolaza – FMPA, FDPA). În caz de leziuni sangvine se intensifică activitatea
fermenţilor legată cu structurile intracelulare, spre exemplu activitatea
fermenţilor localizaţi în mitocondri (MDH3-4, glutamatdehidrogenaza) în cazul
afectării aparatului microsomial a reţelei endoplasmatice a hepatocitelor în
serul sangvin scade activitatea pseudoclorinesterazei.

Determinarea concomitentă în plasma sangvină a acivităţii fermenţilor


citoplasmatice, este legată de diferite organite intracelulare, care ne permite de a aprecia
gravitatea afectării toxice a ficatului.
În hepatopatia toxică suferă metabolismul proteic şi lipidic, ceea ce se exprimă prin
scăderea în sînge a conţinutului de beta-lipoproteine, colesterinei, fosfolipidelor şi
albuminelor.
Apreciind schimbările menţionate, trebuie de luat în consideraţie, că indicatorul
degenerării evidente a funcţiei ficatului poate servi scăderea sintezei albuminelor.
Schimbarea celorlalte constante mărturiseşte doar despre dereglarea sau suprasolicitarea
funcţiei ficatului.

104
Pe baza datelor clinice şi de laborator se desting trei stadii de gravitate a
hepatopatiei toxice. Forma uşoară a hepatopatiei se caracterizează prin lipsa
cărorva semne clinice de afectare a ficatului; gravitatea stării bolnavilor se
determină prin prezenţa simptomaticii, caracteristice intoxicaţiei date.
Dereglarea funcţiei ficatului se depistează numai prin cercetări instrumentale
şi de laborator. În hepatopatia gravitate medie se atestă semnele clinice ale
afectării ficatului (mărirea şi durerea la palpare, ’’colica hepatică’’, icterul,
apariţia diatezei hemoragice) în combinare cu schimbări mai intense în datele
instrumentale şi de laborator. Hepatopatia gravă (insuficienţa hepatică acută)
de rînd cu schimbările mai pronunţate, hepatopatia de gravitate medie se
caracterizează prin dereglări a sferei psihice cu dezvoltarea encefalopatiei
hepatice.

Nefropatia toxică

Patogeneza nefropatiei toxice

Nefropatia toxică reprezintă una din cele mai răspîndite sindroame patologice a
intoxicaţiilor exogene acute. Caracterul exotoxic a nefropatiei toxice se determină în
prezent la 18-20% bolnavi cu insuficienţa renală acută, ce se găsesc la tratamen în
‚centrele renale’ contemporane. De obicei, se determină două tipuri generale de afecţiune
exotoxică a rinichilor: specifice, ce reflectă influenţa vulnerantă nemijlocită a unui şir de
substanţe chimice nefrotrope asupra epiteliului renal, şi nespecifice ce constituie patologia
generală a reacţiei de răspuns a rinichilor la ,‚trauma chimică’’.

105
Nefropatia toxică

Substanţele chimice Biotransformarea Particularităţile


principale, care provoacă toxinelor în organism schimbărilor
leziuni toxice a ficatului patomorfologice
Afectările specifice a rinichilor
Substanţele nefrotoxice: _ Necroza pigmentară
etilenglicol, acid oxalic, (hemoglobinurică)
sărurile metalelor grele
(cupru, crom, plumb),
medicamente (antibiotice)
Substanţele hepatotoxice: Metabolism în ficat, Nefroza colemică
hidroclorurile clorate (CCl4, activarea ( „sinteza
dicloretan, etc.), toxinele letală”) cu distrugerea
vegetale (buretele viperei, celulelor hepatice
etc.), alcoolul şi analogii săi,
medicamentele (paracetamol)
Afectările nespecifice a rinichilor
Substanţele neurotoxice: Metabolism în ficat, Distrofia proteică,
somniferele, neurolepticele, conjugarea, nefroza mioglobinurică,
SOF. eliminarea prin rinichi nefronecroza corticală
Afectarea rinichilor în şoc _ _
exotoxic. Afectarea toxică a
rinichilor în maladiile lor
cronice.

106
Leziunile specifice a rinichilor apar în primul rînd în intoxicaţii acute cu substanţe
nefrotoxice, care provoacă prin transportul său activ distrugerea epiteliului excretor a
canaliculilor cu dezvoltarea tabloului morfopatologic general a ‚,nefronecrozei
excretoare” .
Necătând la divergenţe, în mecanismul intim de acţiune a substanţelor nefrotoxice,
rezultatul sumar este unanim: acumularea acestor legături în rinichi duce la diferite
dereglări a funcţiei fermentativ-metabolice şi scăderea consumului de oxigen în rinichi. La

acţiunea substanţelor hemolitice în rinichi se dezvoltă tabloul morfopatologic de nefroză


acută hemoglobinurică. Datele morfopatologice reflectă transportul renal a hemoglobinei
libere în condiţii de hemoliză intravasculară şi şocului exotoxic.
Hemoglobina liberă a plasmei şi produsele proteice de distrucţie a ţesuturilor ce se
absorb în zona combustiei chimice capătă caracter de proteină exogenă, provocînd reacţia
imunologică corespunzătoare a organismului. Această reacţie se manifestă prin: spasmul
vaselor renale, scăderea diurezei, creşterea temperaturii corporale şi altor semne a aşa
numitei toxicoză endognă în cadrul şocului de etiologie toxică.

Sindromul miorenal

Un loc important în patogeneza nefropatiei toxice în cadrul intoxicaţiilor acute îl

107
deţine sindromul miorenal, care reprezintă o formă a sindromului de strivire îndelungată
(crash-syndrom)
Acest sindrom se dezvoltă ca rezultat a acţiunii combinate asupra organismului a
diferitor factori, dintre care mai principal este intoxicaţia acută cu unele substanţe toxice
cu acţiune narcotică (alcoolul si analogii săi, preparatele hipnotice, drogurile etc) şi
compresia îndelungată a ţesuturilor moi, cel mai des a musculaturii extremităţilor cu
propria greutate corporală (“trauma poziţională”). Bolnavii de obicei sunt culcaţi pe o
suprafaţă dură în decubit lateral (conştiinţa lipseşte), cîteodată în poziţia semişezândă cu
extremităţile răsucite. Sindromul miorenal poate fi precedat de comă, şoc exotoxic,
dereglări de respiraţie, hipotermie.
La cercetările morfopatologice se depistează necroza ischemică de coagulare a
muşchilor (rabdomioliza) în zonele de compresie locală poziţională, unde se dezvoltă
edem acut, care la disecţie capătă forma cărnii de peşte. În rinichi se observă tabloul
nefrozei pigmentare acute, pentru care este caracteristic prezenţa mioglobinei în glomerul
şi în epiteliul canalicular. Mioglobina pătrunde în singe din sectoarele necrotizate a
muşchilor afectaţi. În patogeneza sindromului miorenal, o mare importanţă o are spasmul
îndelungat a stratului cortical al rinichilor şi dezvoltarea şunturilor circulaţiei
juxtaglomerulare. Nu se exclude influenţa vădită ce se dezvoltă în rinichi a sindromului de
desiminare intravasculară (CID-sindromului) sub influenţa factorilor tromboplastinici, ce
se formează ca rezultat a miolizei, precum şi toxinei ischemice, care manifestă acţiunea sa
după tipul şocului de turnichet.

Nefroza colemică

În patogeneza afecţiunilor toxice a rinichilor cu substanţe hepatotoxice (CCl4,


ciuperci txoice, etc) o însemnătate deosebită o are acţiunea nefrotoxică a unor aminoacizi
(leucina, tirozina etc), care în normă sunt dezaminate de ficat, însă în afecţiuni masive a
parenchimului ficatului în cantităţi mari sunt eliminate de rinichi. Datele morfopatologice
în această patologie sunt destul de identice şi reprezintă tabloul nefrozei colemice difuze.
Semne de nefronecroză de obicei nu se observă.

Afecţiunea nespecifică a rinichilor

Afecţiunile nespecifice ale rinichilor de etiologie exotoxică pot provoca apariţia


nefropatiei toxice în caz de intoxicaţie acută practic cu orice substanţă toxică în
108
combinaţie cu diferite dereglări a hemostazei organismului şi anume: scăderea bruscă a
tensiunii arteriale cu dereglarea circulaţiei regionale în rinichi şi ficat, dereglarea
echilibrului hidro-electrolitic în forme dispeptice grave, necompensarea de lungă durată a
acidozei, prezenţa patologiilor cronice a rinichilor (nefrita cronică, nefroscleroza, etc.)

Diagnosticarea nefropatiei toxice

Caracteristica clinică a nefropatiei toxice presupune necesitatea aprecierii sumare a


indicatorilor funcţionali clinici şi de laborator a stării rinichilor.

La simptomatica clinică a afecţunilor toxice a richilor în fază toxicogenă a


intoxicaţiilor acute se referă scăderea bruscă a diurezei nictimerale, dureri
lombare, legate de răspîndirea edemului interstiţial al rinichilor, şi apariţia
edemelor periferice (edimaţierea feţei). Tabloul clinic mai pronunţat al
nefropatiei toxice, de obicei, se depistează în fază somatogenă în cazul
dezvoltării insuficienţei renale acute.

O atenţie deosebită în diagnosticarea precoce a nefropatiei toxice se atrage


sindromului uretic luînd în calcul efectuarea bolnavului terapiei infuzionale şi pierderii
probabile a lichidului prin calea extravenală. Se consideră că micşorarea diurezei pînă la
500 ml în 24 ore (20 ml/oră, 0.35 ml /minut) indică dezvoltarea oliguriei, şi pînă la 100 ml
în 24 ore (4-5 ml/oră, 0.07 ml/ minut ) – anuriei.
Unul din cei mai simpli indicatori a capacităţii de concentraţie a rinichilor este
densitatea urinei, care creşte considerabil în glucozurie şi proteinurie. Cu toate acestea un
procent de glucoză creşte acest indicator cu 0,0037, şi un procent de proteină – cu 0,0026.
Cifre mai crescute a densităţii urinei (pînă la 1024 - 1052) şi proteinuriei (pînă la 330%)
se observă în nefropatia toxică cauzată de acţiunea substanţelor hemolitice, spre exemplu
esenţa de acid acetic, şi sunt indicatori nefavorabili a pronosticulului. Nivelul proteinuriei
de obicei corespude cu nivelul hemoglobinuriei. Teste funcţionale de încredere sunt
azotemia şi indexul de concentrare a ureii (raportul concentraţiei ureii în urină la ureea în
109
sînge). Scăderea acestui indicator pînă la 10 şi mai mult ne indică tulburări pronunţate a
funcţiei rinichilor. Cu toate acestea întotdeauna se observă creşterea de 3-5 ori şi mai mult
(N – 50 – 115 mmol/l) a cantităţii de creatinină în sânge.
Metodele contemporane de studiere a stării funcţionale a rinichilor includ
determinarea presiunii osmotice a plasmei şi urinei prin metoda crioscopică, studierea
corelaţiei componenţei electrolitice a plasmei sîngelui şi urinei, SOC, determinarea
filtraţiei glomerulare şi reabsorbţiei canaliculare cu ajutorul probei Reberg – Tareev,
cercetarile toxicologice de apreciere a clereance-ului substanţelor toxice, determinarea
cantităţii calorimetrice a hemoglobinei libere în plasma sîngelui şi urină, precum şi metode
de diagnosticare radioizotopică a dereglărilor funcţiei renale.
Se evidenţiază trei nivele de gravitate a nefropatiei toxice. Nefropatia toxică de
gravitate uşoară, care se întâlneşte în 25% cazuri de dezvoltare a perturbării funcţiei renale
în diferite intoxicaţii, se manifestă prin schimbări minore, de scurtă durată (1-2 săptămîni)
în componenţa urinei, cu scăderea nesemnificativă a filtraţiei glomerulare (76,6 ±
2,7ml/min) şi circuitul plasmatic renal (582,2 ± 13,6ml/min) cu funcţia rinichilor
păstrată: concentrarea urinei şi eliminarea azotului.
Nefropatia toxică de gravitate medie, care se întîlneşte aproximativ în 5-7% de
cazuri ale acestei maladii, se manifestă prin schimbări mai pronunţate şi accentuate a
calităţii şi componenţei morfologice a urinei (pîna la 2-3 săptămîni) şi este urmată de
scăderea semnificativă a filtraţiei glomerulare (60,7 ± 2,8 ml/min), reabsorbţiei
canaliculare (98,2 ± 20,2 ml/min).

Pentru nefropatia toxică gravă este caracteristic sindromul insuficienței renale acute
(IRA), care se depistează în aproximativ 10% cazuri a patologiei date, cu manifestări
pronunţate de oligurie, azotemie, creatininemiei, scădere bruscă a filtraţiei glomerulare
(22,8 ± 4,8 ml/min), suprasolicitarea reabsorbţiei (88,9 ± 1,3%), diminuarea semnificativă
a circuitului plasmatic renal (131,6 ± 14,4 ml/min). IRA în intoxicaţii acute se deosebeşte
prin manifestările clinice grave, cauzate de afectarea ficatului (hepatopatia toxică 82%
cazuri) şi plămînilor (pneumonia toxică 36,6% cazuri), ce condiţionează o mortalitate de
pînă la 50%.
Important e, că în intoxicaţii acute în grupul bolnavilor gravi cu nefropatia şi
hepatopatia toxică de obicei se observă sindromul insuficienţei nefro-hepatice. În
rezultatul afectării asociate a ficatului şi rinichilor se exclude funcţia de compensare
reciprocă a organelor menţionate. Mai mult ca atît, trebuie de menţionat faptul că acţiunea
neurotoxică a unor substanţe chimice, ce provoacă apariţia hepatopatiei toxice, şi acţiunea
110
hepatotoxică a substanţelor chimice, ce dereglează funcţia renală. Aceste particularităţi
provoacă schimbări esenţiale în simptomatica clinică şi dinamică a datelor de laborator în
intoxicaţiile acute a rinichilor de etiologie exotoxică.

Clinica şi diagnosticul insuficienţei renale acute (IRA)

Tabloul clinic a IRA evidenţiază 4 perioade de bază:


1) Perioada de acţiune primară a factorului etiologic principal
2) Perioada oliguriei
3) Perioada restabilirii diurezei
4) Perioada de recovalescenţă
În intoxicaţia acută perioadei de acţiune primară a factorului ce afectează rinichii,
de obicei, îi corespund faza toxicogenă a maladiei cu acţiunea corespunzătoare a
substanţei toxice şi simptomaticii clinice.
În perioada oliguriei, cu durata de aproximativ de 2 săptămîni, se dezvoltă tabloul
intoxicaţiei uremice endogene, care este rezultatul blocării filtrului glomerular cu
decăderea funcţiei de purificare a rinichilor (azotemia renală) şi creşterea catabolismului
proteic in ţesuturi (azotemia extrarenală). Însa indiferent de starea clinică gravă a
pacienţilor nivelul azotemiei de obicei rămîne moderat (pîna la 3-4 g/l), ceea ce explică
scăderea procesului de formare a ureei în afectarea ficatului.

La această perioadă a insuficienţei renale acute mereu se depistează dereglările


schimbului hidroelectrolitic, în care ionul de caliu iese din celulă în sînge, iar ionul de
natriu îl înlocuieşte, ca rezultat se dezvoltă hiponatriemia şi hipercaliemia. Acest proces
explică echilibrul instabil, ce există între concentraţia crescută intracelulară şi concentraţia
scăzută intercelulară a caliului, care se menţine datorită energiei de oxidare a celulelor şi
permeabilităţii rele a membranelor celulare pentru ionii de caliu.
În intoxicaţii acute care deseori sunt asociate cu scăderea proceselor de oxido-
reducere în celule şi creşterea permebilităţii membranelor celulare, pierderea caliului
intracelular este inevitabilă. În apariţia oliguriei, excluzînd eliminarea permanentă a
caliului de către rinichi, hipercaliemia poate provoca simptoamele de intoxicaţie cu caliu
(dereglarea activităţii cardiace şi conductibilităţii neuro-musculare) chiar în cazul
insuficienţei majore a conţinutului de caliu în celulă.
111
Un nivel mai crescut a hipercaliemiei se observă în intoxicaţii acute, ce provoacă
apariţia hemolizei sau miolizei cu ieşirea intensă a caliului din celulele lezate în plasmă.
În perioada restabilirii diurezei sau în pierderi masive de caliu prin tractul gastro-
intestinal apare hipocaliemia, care de obicei apare clinic prin simptome nespecifice de
insuficienţă intracelulară de caliu – slăbiciune musculară şi altele.
Nivelul altor disocieri electrolitice depinde de nivelul clearence-ul electrolitului
dat. Cu cît clearence-ul este mai mare, cu atît este mai intensivă acumularea sa în anurie şi
mai pronunţată devierea concentraţiei lui de la normă.
Necătînd la faptul că în oligoanurie este dereglată eliminarea tuturor electroliţilor,
creşterea concentraţiei în plasmă se observă doar la unii din ei. Aceasta este legată cu
dezvoltarea hiperhidratării organismului în această perioadă a IRA, atunci cînd procesul de
acumulare a apei se petrece mai repede ca procesul de acumulare a substanţelor cu
clearence-ul scăzut (Na, Cl, Ca²⁺), ceea ce duce la scăderea concentraţiei lor ca rezultat al
diluţiei. Confirmare la cele spuse serveşte aceea că în faza poliurică, atunci cînd pierderile
de apă prevalează asupra pierderilor de săruri, concentraţia de natriu, clor şi calciu revine
la normal. În afară de mecanismul de diluţie, trebuie luat în consideraţie şi transportul
ionilor din spaţiu extracelular în celulă în raport cu caliu.
Hiperhidratarea organismului în insuficienţa renală acută de etiologie toxică este
provocată nu numai de oligoanurie, dar şi de transudarea proteinelor plasmatice în lichidul
interstiţial în legătură cu creşterea permeabilităţii capilarelor, precum şi hipoproteinemiei
ca rezultat a afectării ficatului. Cu toate acestea presiunea osmotică a plasmei scade rapid,
apare edemul şi balonarea celulelor, care provoacă schimbări grave în ţesutul nervos şi
plămîni cu dezvoltarea tulburărilor psihoneurologice şi dereglarea respiraţiei externe.
Ultimele se manifestă mai pronunţat în sindromul “plămînului umed”, ce prezintă diferite
stadii a edemului interstiţial curent a ţesutului pulmonar.
Aceste schimbări în plămîni de obicei se supun dezvoltării inverse complete în
restabilirea diurezei şi scăderea hiperhidratării, însă servesc pentru dezvoltarea
preumoniei, diagnosticul diferenţiat al acesteia în acest caz este foarte dificil.
Maladia ce însoţeşte insuficienţa renală acută de etiologie toxică este anemia, care
poartă caracter fierodificitar şi este legată de dereglarea eritropoezei. Dereglarea respiraţiei
externe şi anemia aprofundează considerabil hipoxia tisulară, ce crează condiţii
nefavorabile pentru regenerarea epiteliului renal şi restabilirea funcţiilor renale, care se
determină nu mai devreme de 30-35-a zi după apariţia nefropatiei toxice grave. Îndeosebi
de îndelungat decurge restabilirea funcţiilor renale în intoxicaţii acute cu esenţa acetică,
atunci cînd capacitatea de concentrare şi eliminarea azotului se normalizează abia spre
sfîrşitul luni a 6-a de la îmbolnăvire, iar în nefropatia gravă cauzată de intoxicaţia cu
112
etilenglucon o asemenea restabilire a funcţiilor date devine o raritate.
O cauză mai frecventă a nefropatiei toxice este intoxicaţia cu esenţă acetică, CCl4,
legăturile metalelor grele, analoge alcoolului.

Tratamentul afecţiunilor ficatului şi rinichilor de etiologie exotoxică

Tratamentul afecţiunilor toxice a ficatului şi rinichilor prevede terapia


simptomatică şi patogenetică complexă. Ea avînd caracter de urgenţă, deseori de
reanimare: volumul şi intensitatea tratamentului depinde de expresivitatea şi longetivitatea
dezvoltării dereglărilor homeostazei, legate de tulburările funcţiei ficatului şi rinichilor.
În stadia toxicogenă a intoxicaţiei acute, atunci cînd tulburările structurale în ficat
şi rinichi abia se formează, semnificaţia principală o are accelerarea eliminării substanţelor
toxice din organism. E necesar de efectuat terapia patogenetică extremă a şocului
exotoxic, folosirea antidoţilor specifici şi substanţelor medicamentoase “hepatice”. În
stadiul somatogen, atunci cînd se desfaşoară tabloul clinic al IRA, o deosebită importanţă
o capătă acţiunile, ce asiguură înlocuirea temporară a funcţiilor pierdute a acestor organe,
precum şi tratamentul simptomatic. ( vezi tabelul)

Chiar şi în formele grave a intoxicaţiei cu substanţe hepato- şi nefrotoxice


(dicloretan, legăturile metalelor grele, etilenglicol şi altele) acţiunile interprinse mai
devreme în privinţa accelerării a eliminarii acestor substanţe din organism (hemodializa,
dializa peritonială, diureza forţată, etc.) contribuie la sfîrşitul favrabil, preîntîmpină IRA.

Tabelul
Schema principială de tratament a afecţiunilor ficatului şi rinichilor de etiologie
exotoxică
Terapia profilactică Terapia patogenetică
(etiologică)
Faza toxicogenă
Detoxicarea extremală a Tratamentul şocului Terapia specifică cu
organismului: exotoxic antidoţi:
 lavajul gastric; Restabilirea  unitiol
113
 hemodializa; microcirculaţiei în organele  alcoolul etilic
 dializa peritonială; parenchimatoase, tratarea  antioxidanţii
 diureza forţată; hemolizei, tratarea
 hemosorbţia mioglobinemiei toxice
detoxicantă;
Faza somatogenă
Terapia dezintoxicantă (de Terapia simptomatică: Terapia „hepatică”
substituţie)  antibiotice specifică:
Tratarea toxicozei  scăderea  glutamin
endotoxice: catabolismului proteic  complexul
 hemodializa  tratamentul acidozei cofermenţilor
 hemofiltrarea metabolice  vitaminele grupului B
 diureza forţată  tratamentul  heptal
 hemosorbţia disocierilor electrolitice  essenţiale
detoxicantă Terapia sedativă  hepamerţ şi altele
 limfodrenaj Oxigenoterapia  glucoza, introducerea
 plasmofereza transombelicală a
 fizio- şi medicamentelor
chimiohemoterapia

Terapia patogenetică

Deoarece mulţi factori ai patogenezei hepatopatiei toxice acute şi nefropatiei sunt


comuni, terapia patogenetică deseori este identică. În acest plan o deosebită atenţie se
atrage tratamentului şocului exotoxic, şi îndeosebi restabilirea microcirculaţiei în organele
parenchimatoase (cu ajutorul terapiei infuzionale intense) şi tratamentul dezvoltării CID
sindromului (administrarea heparinei şi altor preparate de acest gen). Un loc deosebit îl
deţine introducerea intravenoasă a fermenţilor proteolitici (trasilol, contrical). Conform
datelor experimentale, aceştia scad considerabil letalitatea animalelor şi apariţia nefro- şi
hepatonecrozei, posbil, ca rezultat a blocării patologice a reflexelor vasculare în organele
parenchimatoase, cauzate de sistemul chininic, precum şi de scăderea activităţii oxidării
microsomiale, ceea ce reţine metabolismul periculos al multor substanţe nefro-şi
hepatotoxice.

Deseori apare necesitatea tratamentului intensiv a hemolizei intravasculare, cauzate


114
de substanţele hemolitice.

Remediu efectiv al profilacticii şi tratamentului hepato- şi nefropatiei toxice este


metoda diurezei forţate cu ajutorul diureticelor osmotice (ureea, manitol) sau
salureticilor (furosemid).

Factorii principali ce contribuie la tratarea prin diureză forţată sunt :


1. Scăderea concentraţiei substanţelor nefro- şi hepatotoxice în urina primară
2. Accelerarea eliberării organismului de aceste substanţe toxice
3. Scăderea rezistenţei hidrodinamice a canalelor renale cu restabilirea
capacității de circulare în caz de obstrucție (hemoglobinuria, mioglobinuria, cristaluria)
4. Restabilirea circulaţiei renale şi oxigenării ţesutului renal.

Farmacoterapia specifică

Componentul principal al terapiei patogenetice în cadrul afectării în faza


toxicogenă este terapia cu antidoţi.

În intoxicaţii acute cu compuși nefrotoxici ai metalelor grele şi arsenium pe


larg se foloseşte unitiol, care formează cu aceste compuși legături complexe
hidrosolubile puternice (tioarsenitul ciclic şi mercaptidele metalelor), care se
elimină din organism cu urina.

În caz de intoxicatie cu etilenglicol se folosesc inhibitori ai alcooldehidrogenazei –


ferment al ficatului, responsabil de dezintegrarea metabolică a acestei substanţe până la
115
metaboliţii mai toxici – aldehida glicolică, gliocsalul şi acidul oxalic.

În acest scop se foloseşte alcool etilic (doza 1ml/kg), acţiunea biochimică a


căruia cu alcooldehidrogenaza este cu mult mai mare decît a etilenglicolului şi
alcoolului metilic, plus la aceasta, se introduc săruri de calciu, menirea cărora
constă în compensarea pierderilor de calciu în formarea intracelulară a
oxalaţilor şi posibilitatea legării glicolilor în patul vascular.

În intoxicaţiile cu substanţe hepatotoxice (CCl4, buretele viperei) pînă nu demult


nu aveau terapie specifică.

Apariţia teoriei acţiunii lezante a radicalilor liberi, ce se formează la


metabolizarea CCl4 a permis de a propune ca remediu terapeutic patogenetic
a maladiei date unele preparate: α-tocoferol (vit. E), lipocain, acetilcisteină,
preparatele de seleniu şi altele, care au proprietăţi anti oxidante şi au primit
denumirea de bioantioxidanţi.

În acţiunea curativă a antioxidanţilor se observă diferite părţi a posibilităţilor


terapeutice. Cele mai principale se consideră inhibarea produşilor radicalilor liberi din
metabolismul CCl4 şi stabilizatori lipoproteici a membranelor. Antioxidanţii sunt capabili
să normalizeze un şir de procese metabolice pe calea blocării reacţiei de oxidare a
biosubstraturilor organismului: glicogenului, lipidelor, colesterinului, fosfolipidelor,
proteinelor etc. În condiţii clinice se accentuează efectul profilactic al acestor preparate în
administrarea lor precoce în faza toxicogenă.
În intoxicaţii cu ciuperca palidă (Amanita Faloides) acţiunea curativă benefică o
are acidul L-lipoic în doza nictemerală de 300 ml în infuzie lentă împreună cu 5% sol.
dextran.
Mecanismul efectului curativ al acestui preparat, probalil este nespecific, acidul α-
lipoic este necesar în procesul de oxidare a chetoacizilor şi intră în componenţa terapiei cu
cofermenţi a insuficienţei ficatului de etiologie diferită.
116
Farmacoterapia nespecifică

Terapia „ficatului” spre deosebire de terapia cu antidoţi este orientată spre


lichidarea factorilor patogenetici ce provoacă insuficienţa hepato-renală, indiferent de felul
substanţei chimice. Se folosesc aşa numitele preparate lipotrope, ce scad infiltrarea grasă a
ficatului, supraîncărcarea cu hidrocarburi şi cofermenţi, care păstrează acţiunea lor
terapeutică şi pe parcursul procesului patologic a fazei somatogene.
Folosirea acestor substanţe nu are careva particularităţi caracteristice terapiei
intoxicaţiilor acute. Argumentarea folosirii lor în hepatopatii toxice provine din experienţa
clinică.

În calitate de preparate lipotrope, de obicei se folosesc vitaminele grupului B (B1,


B2, B6, B15); pentru restabilirea depourilor de glicogen se foloseşte soluţia de
glucoză 5-10% (pînă la 1g pe kg masă corp în 24h) cu insulină (8-12 U.A.). Se
introduce complexul cofermentului A (200-240 mg în 24h), cocarboxilaza (150
mg), acidul α-lipoic (100-200 mg) şi nicotinamidă (200 mg) pentru
preîntâmpinarea acumulării produşilor metabolici a acidului piruvic (acetoina, 2,3-
butilenglicon etc.), care joacă un rol deosebit în patogeneza encefalopatiei
hepatice. În complexul terapiei hepato protectoare, întotdeauna intră hepa-merţ,
heptral, heposan şi altele.

O însemnătate deosebită pentru fortificarea proceselor reparative în ficat o are


folosirea îndelungată a preparatului Essenţiale, care ajută la restabilirea pierderilor de
fosfolipide de către celule.
În faza toxicogenă a intoxicaţiilor acute cu preparate hepato- şi nefrotoxice un loc
deosebit îl deţine terapia glucocorticoidă. Dacă în apariţia şocului exotoxic indicaţiile
folosirii glucocorticoizilor nu provoacă revolte, atunci în faza iniţială a insuficienţei
hepatorenale se determină pericolul vădit al acestor preparate, legat de creşterea bruscă a
dereglărilor metabolice. În aceste condiţii acţiunea benefică antiinflamatoare a
glucocorticoizilor şi acţiunea lor stabilizatoare asupra membranelor lizozomale a
hepatocitelor devine secundară, fiind că afecţiunea toxică a ficatului şi rinichilor etiologic
nu este legată cu dezvoltarea procesului inflamator.

117
Nimerind în organism prin vena portă, preparatele medicamentoase omit filtrele
fiziologice (plămînii, intestinul, etc.), care preparatul trebuie să le treacă în caz de
introducere parenterală sau administrat enteral. Catetirizarea venei ombelicale se face prin
acces extraabdominal dupa medoda Ostroverhov şi Nicoliskii.
Cateterul polietilenic se uneşte la sistema de infuzie a preparatelor
medicamentoase: poliglicina, sol. de glucoză 5-10% cu insulină, vit. grupului B, hepasol,
hidrocarbonat de natriu, etc. Durata infuziei este de 3-9 zile în dependenţă de starea
bolnavului, care ca regulă, se îmbunătăţeşte mai repede, ca în cazul tratamentului obişnuit
în acelaşi volum. Metoda este benefică mai ales în perioada precoce a fazei toxicogene a
intoxicaţiilor acute cu apariţia şocului exotoxic.

Eficacitatea terapiei „hepatice” şi cu antidoţi a intoxicaţiilor acute cu


substanţe hepato- şi nefrotoxice creşte considerabil în cazul introducerii
intraportale a preparatelor medicamentoase. Această metodă se foloseşte cu
succes în practica clinică. Infuziile intraportale (transombelical) crează o
concentraţie mai mare a preparatelor medicamentoase în ficat, în comparaţie
cu alte metode de introducere a lor.

Terapia complexă a insuficienţei hepato-renale

În stadiul somatogen tabloul clinic desfăşurat a insuficienţei hepato-renale se


efectuează terapia complexă. Particularităţile ei sunt legate de prevalenţa asupra
componenţilor azotemici sau hepatergici a toxicozei endogene. În ambele cazuri ţinta
principală a tratamentului complex este detoxifierea şi menţinerea constantelor principale
a homeostazei atât timp cât trebuie pentru restabilirea posibilităţilor funcţiunale a
organelor parenchimatoase.
Tipul azotemic a toxicozei endogene se observă în sindromul insuficienţei renale
acute, cauzat de preparatele nefrotoxice. Tratamentul se începe în faza oligoanurică: se
foloseşte terapia detoxicante clasice şi metodele extrahepatice de purificare a
organismului.
În cazul păstrării diurezei minime se recomandă stimularea ei cu ajutorul
118
remediilor diuretice. Pentru aceasta se introduce intravenos 2,4% sol. eufilină (10-20 ml)
în combinare cu manitol (1g pe kg) sau furosemid. Folosirea salureticilor se consideră
favorabilă în legătură cu suportarea bună a dozelor crescute a acestor preparate.
Se recomandă doza iniţială să fie de 250-500 mg cu posibila creştere a dozei pînă la
3 g în 24h.
Dacă efectul diuretic după administrarea dozei iniţiale lipseşte (proba diuretică
negativă), atunci şi folosirea în continuare a diureticilor este ineficace. O deosebită atenţie
se atrage metodelor purificării extrarenale.
Metoda simplă extrarenală se consideră diareea curativă, ce poate fi obţinută cu
ajutorul introducerii în tractul gastro-intestinal a 250-300 ml 30% de sol. sulfat de natriu
sau lavajul intestinal.
Metoda este confirmată în stadiul oligoanuric a intoxicaţiilor acute cu CCl4 când
apare hiperhidratarea organismului şi edemul pulmonar. În cazul afectării toxice
pronunţate a TGI (în combustii chimice şi hemoragii) folosirea acestei metode este
contraindicată.
Terapia conservativă a intoxicaţiei azotemice, ce include masuri de scădere a
catabolismului proteic (trasilol), ce menţine echilibrul hidro-electrolitic şi stării acido-
bazice, este efectiv atunci când perioada oligoanuriei este de scurtă durată (5-8 zile) şi nu
este asociată cu complicaţii infecţioase pronunţate sau cardio-vasculare.

Un succes mai mare a tratamentului în endotoxicoza azotemimetică poate fi atins


cu ajutorul hemodializei timpurii cu ajutorul „rinichiului artificial”.
Ca indicator, de obicei, serveşte dezvoltarea rapidă a intoxicaţiilor azotemice cu
creşterea zilnică a ureei sangvine cu peste 0,5 g/l, ceea ce este urmată de dereglările
echilibrului hidro-electrolitic cu creşterea acidozei metabolice. Ca necesitate pentru
indicarea hemodializei serveşte înrăutăţirea stării bolnavului, ce des este legată de
afectarea altor organe (distrofia toxică a miocardului, hepatopatia toxică, leziunile
infecţioase a plămînilor). În aceste cazuri dializa este necesar de efectuat în timpul cît mai
scurt chiar şi cu azotemia crescută nesemnificativ (1-1,5 g), neaşteptînd dezvoltarea
disocierii electrolitice şi acido-bazice.
Hemodializa pînă la apariţia tabloului clinic a uremiei este suportată mai bine de
către bolnavi şi previne un şir de complicaţii serioase (hemoragii azotemice, edem cerebral
toxic, edem pulmonar, insuficienţa cardiovasculară acută, etc). Efectele hemodializei
119
permit în 3-6 h de a elimina de la 30 pînă la 90 g de uree, de a normaliza conţinutul de
caliu şi natriu în plasmă, de a echilibra starea acido-bazică, iar în caz de necesitate în
regim de ultrafiltrare, de a elimina din organism pînă la 1,5-2 l de lichide.
În intoxicaţii acute cu esenţă acetică, etilenglicol, acid oxalic, în sindromul
miorenal restabilirea funcţiei renale deseori se reţine. Fiecare seans nou de hemodializă
este suportat mai greu de către bolnav, în legătură cu aprofundarea anemiei, leziunea
infecţioasă a plămînilor şi distrofia miocardului. În procesul de hemodializă deseori apar
complicaţii: excitaţia psihomotorie, edem pulmonar, convulsii, colaps. În aceste condiţii
corijarea constantelor de bază este tot mai dificilă.
Trebuie de înţeles, că în nefropatia toxică, nu atît azotemia provoacă starea gravă a
bolnavului, cît în primul rînd tulburarea echilibrului hidro-electrolitic şi echilibrului acido-
bazic, creşterea nivelului „moleculelor medii”, corectarea cărora este indicaţie principală
pentru folosirea diferitor metode de purificare extrarenală.
În legătură cu aceasta se recomandă folosirea clinică a altor metode de detoxificare
extrarenale a organismului, aşa ca dializa peritonială, hemofiltraţia, hemosorbţia,
plasmofereza.

Cedând esenţial hemodializei după clearence-ul ureei aceste metode pot fi folosite
în componenţa terapiei detoxificante. Din punct de vedere a posibilitaţilor folosirii lor în
prezent este clar că avantajul lor – posibilitatea de a elimina din organism complexelor
proteici toxici, care nu se dializează prin membrana artificiala a aparatului „rinichi
artificial”.
Spre exemplu, o importanţă mai mare în dezvoltarea endotoxicozei o are
acumularea în sânge a produşilor catabolismului proteic, oligopeptidelor cu masa
moleculară medie, aşa numitele „molecule medii”, care are loc în legătură cu accentuarea
proteolizei – proces necesar pentru asigurarea organismului cu setul de aminoacizi
esenţiali. „Moleculele medii” blochează funcţia de transport a albuminelor, îngreunează
acţiunea fiziologică a mediatorilor umorali şi altor substanţe biologic active, prin aceasta
tulburînd homeostaza şi contribuind la dezvoltarea insuficienţei poliorganice.
Purificarea sângelui prin reşine ion metabolice şi sorbenţi activaţi (hemosorbţia,
120
plasmosorbţia) s-a dovedit a fi destul de efectivă pentru eliminarea lor din organism şi
reprezintă posibilitea nouă principală de combatere a intoxicaţiei, mai ales dacă se ia în
consideraţie perspectiva formării sorbenţilor selectivi.

Asocierea concomitentă a metodelor fiziohemoterapiei (ultraviolete şi cu


laser) măresc clearence-ul „moleculelor medii” în hemosorbţie, iar
chimiohemoterapia (0,06% sol. hipoclorit de natriu – 400ml intravenos)
permite inactivarea componenţilor hidrofobi a endotoxicozei, prin asta
deblochează albumina şi îmbunătăţeşte funcţia sa de transport.

Progresul în folosirea diferitor metode de dializă pentru tratarea intoxicaţiei


hepatergice în multe depinde de determinarea exactă a tipului substanţei toxice,
responsabile de dezvoltarea endotoxicozei în faza somatogenă a intoxicaţiei acute. În acest
sens un loc deosebit printre alte metode o are plasmofereza, efectul terapeutic al căreia
depine de nivelul diluării sîngelui bolnavului cu plasma donatorului, precum şi metoda
nouă de dializa a albuminilor după metoda terapiei MARS.

În ultimii ani a crescut considerabil interesul către detoxificarea pe calea drenării


ductului toracic, fiind că una din funcţiile a sistemului limfatic este eliminarea din
ţesuturile interstiţiale a diferitor produşi metabolici, inclusiv toxine.

În stadiul de oligoanurie a maladiei pe fondalul hiperhidratării pronunţate a


organismului se reuşeşte de a elimina timp de o zi de la 800 pînă la 2700 ml de limfă,
purificarea ei după metoda de limfosorbţie şi reîntoarcerea ei bolnavului, ce contribuie la
normalizarea echilibrului hidro-electrolitic şi scăderea intoxicaţiei azotemice.

Metodele menţionate de purificare extrahepatică şi extrarenală nu sunt


competitive. Tactica contemporană de terapie detoxificantă prevede
necesitatea folosirii asociate a cîtorva metode (aferetice, dializofiltrante şi
sorbţionale) la un bolnav în conformitate cu indicaţiile şi contraindicaţiile în
121
privinţa aplicării lor.
Terapia simptomatică

Una din condiţiile terapiei detoxicante petrecute cu succes este tratamentul


simptomatic. O atenţie deosebită trebuie oferită prevenirii autointoxicării intestinale pe
cale enteroabsorbţiei (polifepan, SCT-6a, optisorb, microsorb, SCN câte 1g pe kg în 24h
timp de 3-10 zile) şi administrării perorale a antibioticilor cu spectrul larg de acţiune
pentru neutralizarea microflorei intestinale.
Este cunoscută însemnătatea mare a terapiei hemostatice (vit. K, calciu gluconat,
etc.) orientată spre profilaxia şi tratamentul hemoragiilor TGI, în cazul cărora, în afară de
dezvoltarea anemiei, se observă creşterea bruscă a hiperamonemiei din produşi de
dezintegrare a proteinelor în intestin. În scopul scăderii catabolismului proteic în hepato- şi
nefropatia toxică gravă indicat este administrarea hormonilor anabolici (nerobol), care au
acţiune prolongată asupra proceselor de regenerare a organelor parenchimatoase.
Este important de a efectua corecţia echilibrului acido-bazic şi scăderea hipoxiei
organelor parenchimatoase pe calea oxigenoterapiei intensive în barocamere sub presiune
crescută a oxigenului.

Capitolul 7
AFECŢIUNILE TOXICE ALE SÂNGELUI (HIPOXIA HEMICĂ)

În cazul intoxicaţiilor acute, afecţiunile sângelui sunt cauzate de efectele toxice a


hemotoxicanţilor asupra eritrocitelor, cu formarea tipurilor patologice de hemoglobină sau
cu distrugerea acestora (hemoliză), ulterior conducând la dezvoltarea hipoxiei hemice.

Met- şi carboxihemoglobinemia

Principalele substanţe methemoglobinogene sunt derivaţii benzolului, în molecula


cărora este inclusă grupa amidă (NH2) sau nitrat (NO2) şi nitraţii de sodiu şi potasiu.
Pentru methemoglobinogeneză este caracteristică oxidarea fierului hemoglobinei din
bivalent în trivalent cu pierderea ulterioară a capacităţii de a forma legături reversibile cu
oxigenul şi cu formarea hipoxiei hemice de diferit grad. Restabilirea biologică a
122
methemoglobinei în eritrocite decurge lent din cauza dehidrogenării acidului lactic în acid
piruvic (în cazul intoxicaţiei acute cu anilină 5,4% pe oră). În patologia dată, modificări
specifice în morfologia compoziţiei chimice a sângelui sunt reprezentate de formarea
corpilor Heinz în eritrocite, care reprezintă rezultatul denaturării hemoglobinei.
La baza efectelor toxico-dinamice ale substanţelor methemoglobinogene în
organismul uman stau: micşorarea bruscă a volumului de oxigen din sânge care este
dependentă de nivelul methemoglobinemiei (hipoxemia arterială), diferenţa mică
areteriovenoasă în oxigen cauzată de deteriorarea disociaţiei oxihemoglobinei, hipocapnia
şi alcaloza gazoasă, care formează sindromul de hipoxemie caracteristic.
În cazurile grave de intoxicaţii la o concentraţie a methemoglobinei sângelui până
la 60-70% (în normă 2 %) este atrasă atenţia asupra nuanţei pronunţate gri-albastre (până
la negru-albastru) a buzelor, nasului, pavelioanelor auriculare, unghiilor şi a mucoaselor
vizibile ale cavităţii bucale. Sângele are o nuanţă caracteristică „ciocolăţie”. Este marcată
pierderea cunoştinţei, spasme convulsive şi rigiditatea musculară crescută, dispneea şi
tahicardia. Intoxicaţiile acute perorale cu anilină şi nitrobenzol au cele mai severe evoluţii
şi sunt cel mai frecvent însoţite de dezvoltarea insuficienţei hepato-renale.

Cianoza mucoaselor în cazul intoxicaţiilor cu substanţe methemoglobinogene este


diferită de cianoza şi acrocianoza care sunt caracteristice pentru hipoxemia pulmonară şi
cardiovasculară. În cazul hipoxemiei pulmonare cianoza apare atunci când saturaţia
sângelui arterial cu oxigen devine mai mică de 70 % şi P CO2 – scade sub 40 mm Hg. În
intoxicaţiile cu substanţe methemoglobinogene, nuanţa cianotică a mucoaselor poate
apărea chiar în cazul modificărilor neînsemnate ale acestor indici. Cianoza în cauză esete
produsă de combinaţia culorii cafenii a methemoglobinei şi roşu-albăstrui cu nuanţă
violetă a hemoglobinei reduse, care circulă în sânge şi care-i oferă acestuia culoarea maro-
cicolăţie. Ar trebui să se i-a în consideraţie că culoarea cianotică a pielii şi a mucoaselor
este posibilă în cazul îngerării şi altor coloranţi organici care nu conţin nitro- sau amino-
grupe, spre exemplu mordant „ Nigrozin ”, care colorărează pielea şi mucoasele dar nu
este însoţită de methemoglobinemie şi de insuficienţă respiratorie.
În hipoxia methemoglobinemică se observată micşorarea diferenţei arteriovenoase
în oxigen care atinge în cazurile grave de la 0,7 până la 0,3%, care nu depinde de
deprimarea respiraţiei tisulare. În experienţă, dimpotrivă, permanent se observă majorarea
123
procentului de utilizare a oxigenului de către ţesuturi, ce se poate fi explicat prin
micşorarea vitezei circulaţiei sangvine. Dar acţiunea narcotică a acestor preparate asupra
SNC poate provoca suplimentar hipoxie hipoxică (fenomen suplimentar) pe contul
hipoventilaţiei de tip central şi dereglărilor aspirativ – obturative ale respiraţiei externe.
Procesele de methemoglobinogeneză și demethemoglobinogenezare sunt însoțite
nu numai micșorarea activității hemoglobinei în urma înrăutățirii disocierii formei lui
oxigenate, dar provocarea și degenerarea eritrocitelor cu dereglarea rezistenței lor
osmotice, hemoloza intravasculară secundară și dezvoltarea anemiei hemolitice la ziua 3
– 5-a după intoxicație

Acţiunea hemolitică şi methemoglobinizantă

Acţiunea hemolitică (liza hematiilor) poate fi rezultatul acţiunii citolitice directe


asupra globulelor roşii, exercitată de un număr mare de substanţe chimice, sau poate să se
manifeste în secundar în cadrul unui sindrom cum este cel methemoglobinizant major.

* În primul caz are loc o inhibare a catalazei eritrocitare, având drept consecinţă
acumularea intraeritrocitară de peroxid de hidrogen care produce o denaturare a feţei
interne a membranei eritrocitare, cu tulburări de schimb membranar (accesul din afară
rămâne posibil în timp ce ieşirea produşilor de catabolism din eritrocit devine tot mai
redusă); membrana eritrocitară “îmbătrâneşte”, hematia devine tot mai turgescentă şi
devine posibilă hemoliza. Eliberarea hemoglobinei din stroma globulară are şi alte
consecinţe, dincolo de faptul că aceasta nu mai poate transporta oxigen la ţesuturi:
hemoglobina liberă este unul din toxicii cei mai agresivi asupra hepatocitului (apare
sindromul icteric, caracterizat prin icter hemolitic, uneori şi hepatic, crescând atât
bilirubinemia directă, cât şi cea indirectă) şi asupra parenchimului renal (sindromul renal
evoluează ceva mai lent decât cel hepatic, dar cu punct final insuficienţa renală acută).
Un reprezentant al acestui tip de mecanism hemoliza este arsina (AsH 3),
considerată cel mai puternic toxic hemolitic industrial. Arsina ajunsă în circulaţia
sistemică se fixează pe hematii şi după o latenţă de 2-4 ore - timp în care se activează la
"dimerul" său, diarsina (H-As=As-H) - începe procesul de hemoliza intravasculară (în
124
interiorul vaselor sanguine, fără deteriorarea pereţilor acestora) într-un ritm extrem de alert
şi anume de 100.000 de eritrocite/mm3/ora, ceea ce face ca în 24-36h, în intoxicaţiile
grave, numărul hematiilor să ajungă la cea 800.000/mm3 (sindrom anemic major).
Se pare că diarsina exercită atât o acţiune de inhibare a catalazei eritrocitare cât şi o
acţiune lezională directă asupra membranei eritrocitare.
Hemoglobina liberă din plasmă este în concentraţii de 30-50 ori mai mari decât
valorile normale, fapt care justifică apariţia unor formaţiuni tumorale la nivelul splinei,
lezarea hepatocitului şi celulelor parenchimului renal, ca şi hemoqlobinuria (primul semn
obiectiv al intoxicaţiei). După acelaşi mecanism, hemolizele pot fi provocate şi de
falotoxine (din ciuperca Amanita phalloides), săruri de mercur sau de plumb, compuşi
fenolici (hidrochinona, pirogalol, dinitrofenoli), acid cianhidric, săruri de cupru etc.
Acestea din urmă produc hemoliza în cadrul intoxicaţiilor lor acute, dar şi în
secundar, în boala Wilson, boală genetică constând în slaba fixare a ionului Cu 2+ în
ceruloplasmina, lacaza de culoare albastră, cu rol important în oxidările celulare; cuprul
rămas liber în eritrocit determină hemoliza (relativ slabă), dar mai ales produce ciroză,
asociată cu degenerescenţa nucleelor lenticulari ai creierului (datorată fragmentelor
celulare rezultate prin necrozare).

O altă serie de xenobiotice pot declanşa anemii hemolitice, prin acelaşi tip de
acţiune (de tip "direct"), dar şi pe fondul existenţei unei deficienţe genetice în glucozo-6-
fosfat-dehidrogenaza: săruri de aur, de argint, acid acetil salicilic, cloramfenicol,
cloroform, PAS, salicilat de sodiu etc.
Glucozo-6-fosfat este cofactorul prin care glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza
controlează nivelul de NADPH existent, astfel încât acesta să fie "suficient" pentru a fi la
rândul său cofactor pentru glutationperoxidaza care să genereze destul GSH (glutation
redus) atât pentru convertirea cantităţilor suplimentare de peroxid de hidrogen la apă (deci
când sunt depăşite "posibilităţile" catalazei eritrocitare), dar şi pentru reducerea
methemoglobinei (metHb) la hemoglobina (Hb) care poate să apară în concentraţii
crescute, deoarece multe din substanţele care produc hemoliza au şi acţiune oxidantă).
Hemoliza asociată sindromului methemoglobinizant major este cauzată tot de o
creştere a concentraţiei de peroxid de hidrogen din eritrocit, dar această acumulare se
datoreşte acţiunii puternic oxidante a unor xenobiotice care duce la scăderea rezervelor de
NADPH şi GSH din eritrocit, de aceştia fiind dependentă în bună măsură convertirea
125
peroxidului de hidrogen la apă.
Cofactorul NADPH, rezultat în două puncte ale căii pentozice ("şuntul pentozo-
fosfaf) pe care o urmează glucoza în paralel cu glicoliza, asigură şi transformarea GSSG în
GSH (sub acţiunea enzimei glutation-reductază) şi convertirea methemoglobinei în
oxihemoglobină (sub acţiunea enzimei methemoglobin-reductaza II).
Cofactorul GSH tranformă peroxidul de hidrogen (aflat chiar şi sub formă de
peroxid de hemoglobina, Hb*H202, ca atunci când acţionează asupra hemoglobinei
metaboliţii aril-hidroxilaminici sau nitriţii) în apă, şi de asemenea transformă
methemoglobina în oxihemoglobină (în ambele cazuri, enzima care catalizează este GPX).
Se poate observa că, în prima situaţie, convertind în apă H 202 fixat pe Hb, GSH
converteşte implicit Hb*H202 - care ar putea evolua nedorit în metHb - la oxihemoglobină.
Ca urmare, reiese importanţa în menţinerea unui nivel normal de methemoglobina (de
regulă sub 1%), el acţionând pe două căi, în timp ce NADPH pe o singură cale (e adevărat
că în cea de a doua cale prin care acţionează NADPH asigură un nivel corespunzător de
GSH; este totuşi o cale indirectă).

Iată de ce, dacă nivelul eritrocitar al GSH scade sub o anumită valoare, începe să se
producă hemoliză (se acumulează H2O2 peste limita admisibilă); se apreciază că hemoliză
se produce atunci când nivelul de GSH scade sub 40%.
Methemoglobinemia normală mai este asigurată şi cu ajutorul methemoglobin-
reductazei I (diaforaza) care are drept cofactor NADH, rezultat din glicoliză.
Methemoglobinei i se mai spune şi hemoglobina oxidată (conţinând Fe 3+ în loc de
Fe2+), dar nu este suficient: ea este hidroxiferiglobină întrucât Fe3+ care apare prin oxidarea
Fe2+ are o mare afinitate pentru ionul hidroxid pe care îl leagă puternic printr-o legătură
electrostatică deformată, aproape de nivelul unei covalenţe (făcând o raportare la
comportarea acestor ioni in vitro, hidroxidul feros se formează numai de la pH >8.8, cum
nu putem întâlni in vivo, în timp ce hidroxidul feric - care devine imediat Fe 2O3*xH2O - se
formează încă de la pH=4.5, deci în plin mediu acid, astfel încât la pH-ul fiziologic, de
7,36, legarea Fe3+ cu HO- are loc extrem de rapid). Ea devine astfel un pigment
nerespirator (nu mai poate transporta 02 la ţesuturi). Reconvertirea sa în oxihemoglobină
depinde de aceea de sisteme donoare de e" şi H+ (e" reduce Fe3+ la Fe2+ şi în acest moment
126
H+ poate lega ionul HO- spre a-l transforma în apă).

127
128
Dintre xenobioticele cu acţiune puternic methemoglobinizantă putem cita: nitro- şi
aminoderivaţii aromatici, nitriţii şi nitraţii, chinina, antimalaricele, derivaţi ai 8-
aminochinoleinei, benzocaina, lidocaina, coloranţii redox (albastru de metilen, tionina),
cloraţii, fenacetina, sulfamidele (ca: dapsona, sulfamida, sulfatiazol) etc.
Prematurii şi nou-născuţii sunt mai sensibili decât adulţii la acţiunea
substanţelor methemoglobinizante întrucât hemoglobina lor este mai uşor oxidabilă iar
reductazele specifice nu sunt încă complet dezvoltate la aceştia. De aceea, intoxicaţiile cu
formatori de methemoglobină produse până la sfârşitul primului trimestru de viaţă au un
prognostic foarte grav.
De exemplu, în cazul sugarilor apar cazuri grave de methemoglobinemie - de multe
ori letale - datorită consumului de apă de fântână şi anumite vegetale (salată, spanac etc)
bogate în nitraţi; întrucât flora intestinală a acestora este foarte activă (bogată în
reductaze), ionul nitrat este redus la ion nitrit, iar acesta, la nivelul hematiei, oxidează
HbFe2+02 la HbFe3+OH" (prin oxidare cuplată).
Methemoglobină are culoare brun-ciocolăţie. Acest fapt, asociat cu lipsa
oxihemoglobinei respectiv predominanţa în vene a hemoglobinei reduse, determină
aspectul cunoscut sub numele de "faţă albastră" pe care îl prezintă intoxicatul; acest
simptom apare la 10-20% metHb. La 30-40% methb, subiectul prezintă cefalee, ameţeli,
slăbiciune, dispnee, tahicardie. Moartea apare de regulă la >66% metHb şi este precedată
de depresiune respiratorie.
Xenobioticele puternic methemoglobinizante sunt şi hemolitice.
La nivele ridicate de metHb, în eritrocite apar incluziuni închise la culoare numite
corpusculii lui Heinz: în afară de methemoglobină în aceştia se aglutinează şi alte variante
patologice de Hb (pigmenţi prerespiratori) ca de exemplu verdoqlobina rezultată prin
desfacerea prin oxidare a inelului heminic, când grupele metin (=CH-) trec în monoxid de
carbon (singura sursă endogenă a acestuia) sau chiar sulfhemoglobina formată printr-o
oxidare mai avansată, cu înglobarea sulfului. Cei doi pigmenţi menţionaţi nu mai pot fi
reconvertiţi la hemoglobina (deosebire de metHb).

129
Corpusculii lui Heinz sunt importanţi pentru diagnosticul hematologic în cazuri
grave de methemoglobinemie. De asemenea, pentru identificarea sa este util spectrul de
absorbţie în vizibil al metHb, diferit de al HbO 2 precum şi de al hemoglobinei reduse
precum şi spectrul de absorbţie al cianmethemoglobinei (aceasta are culoare diferită de a
metHb). Formarea acesteia se bazează pe afinitatatea mare a metHb faţă de ionul cianură
(fapt ce stă la baza uneia din intervenţiile terapeutice de mare importanţă în intoxicaţia
cianhidrică).
Se poate efectua şi o determinare, cantitativă când pentru etalonare, HbO 2 este
oxidată cu fericianura de potasiu la metHb (in vivo acest lucru nu se întâmplă), după care
aceasta din urmă este complexată cu ionul CN-.

Formatorii de methemoglobină
Aceştia se împart în următoarele 4 tipuri:

a. Agenţi de oxidare directă

Dintre aceştia au importanţă în practică cloraţii; ei provin din pastele de dinţi, din
apele de gură folosite pentru combaterea halenei urât mirositoare sau pot fi ingeraţi
accidentali (KCI03 În loc de KCI). Ei cedează oxigen activ la simplul contact cu
substanţele organice.
Intoxicaţia produsă de aceştia este semnalată prin hemoglobinurie (simptom
precoce al hemolizei). Apare şi methemoglobinurie, parestezii şi chiar pareze (lezări ale
nervilor). Fericianura de potasiu oxidează hemoglobina numai in vitro, întrucât nu poate
străbate membrana eritrocitară.

b. Agenţi de oxidare cuplată

Principalii reprezentanţi ai acesteia sunt nitriţii; în mod obişnuit sunt incriminaţi


nitriţii anorganici. Ionul nitrit (N02") trece în ion nitrat(N03*) pe seama unui atom de
oxigen din molecula de 02 din oxihemoglobină, concomitent (cuplat) cu oxidarea - prin
celălalt atom de oxigen (rămas în stare activată) - hemoglobinei la methemoglobină.

130
N02- NO3-

HbFe2+O2 HbFe3+OH-

O sursă de nitriţi o reprezintă chiar cerealele care păstrate mult timp în silozuri
ajung să conţină nitriţi proveniţi din nitraţii folosiţi ca îngrăşăminte chimice, prin reducere
de către microorganisme.
Nitraţii ajunşi în organism (din ape de fântână, unele vegetale, mezeluri şi carne
tratate cu nitraţi pentru a avea aspect comercial atractiv roz-roşu viu) sunt reduşi la nitriţi
la nivelul intestinului de către reductazele din flora intestinală (s-a arătat mai înainte
pericolul aparte în cazul sugarilor).
Nitriţii organici (de exemplu nitritul de i-amil numit impropiu şi amilonitril) şi
nitraţii organici (de exemplu trinitratul de glicerina, numit impropriu "nitroglicerină")
acţionează după mecanisme similare dar mai lent (pericol de methemoglobinizare mai
mic).
Cantităţi mari de nitrit de sodiu pot genera nitrozo-methemoglobina.
Oxidul de azot (NO) formează nitrozo-hemoglobină instabilă care trece repede în
methemoglobină.
Intoxicaţia pe cale inhalatorie cu "gaze nitroase" poate conduce la un tablou
simptomatic în care methemoglobinemia ocupa un loc important, dacă conţinutul acestora
în monoxid de azot este mai mare decât conţinutul lor în dioxid de azot (hipoazotida).

c. Formatori indirecţi de methemoglobină

În această categorie intră nitro- şi amino- derivaţii aromatici ca


nitrobenzen şi anilină, dar şi unele medicamente ca fenacetina şi sulfamide
(acţiune methemoglobinizantă ceva mai slabă, în general necauzând moartea).
Nitrobenzenul va fi întâi activat în organism prin reducere la nitrozobenzen şi apoi
fenilhidroxilamina, iar anilină prin oxidare la fenil-hidroxilamina.

131
Metabolitul comun acestor două substanţe, fenilhidroxilamina este cel care
transformă oxihemoglobina în methemoglobină.
Acest metabolit se oxidează la nitrozobenzen activând concomitent oxigenul din
oxihemoglobina pentru a deveni capabil să transforme oxihemoglobina în
methemoglobină; în aceasă "zonă" a sistemului redox multiplu al formatorilor indirecţi de
metHb, oxihemoglobina şi fenilhidroxilamina se oxidează concomitent ca în oxidarea
cuplată.
Diferenţa importantă - şi care amplifică şi agravează intoxicaţia cu aceste
methemoglobinizante - este aceea că nitrozobenzenul format suferă imediat reducere sub
acţiunea unei reductaze NAD-dependente (o flavoproteină) "înapoi" la fenilhidroxilamina,
care oxidează o altă moleculă de oxihemoglobina.
Se instituie un proces ciclic în care o moleculă de fenilhidroxilamina poate oxida
mai multe molecule de oxihemoglobina; poate fi considerat chiar un proces autocatalitic.

132
Dinamicile intoxicaţiilor prin amine aromatice, nitrozo- sau nitroderivaţi aromatici
şi cele prin nitriţi sau agenţi de oxidare directă sunt net diferite:
 în cazul nitriţilor methemoglobinemia tinde spre 40% într-un timp scurt, de 1-
1
1 /2 ore (creştere abruptă) dar scade aproape la fel de repede ajungând la un nivel practic
lipsit de pericol în aproximativ 4 ore de la debutul intoxicaţiei;
 în cazul formatorilor indirecţi de methemoglobină se instalează o concurenţă
între retransformarea nitrozoderivatului la arilhidroxilamina şi reducerea metHb la
oxihemoglobină, întrucât ambele necesită echivalenţi de reducere: de aceea, la început
concentraţia de methemoglobină creşte încet (tinde spre 40% abia în 3 1/2-4 ore), fiind
necesar un timp şi pentru activarea metabolică a toxicului (în afară de "întârzierea"
rezultată din concurenţa menţionată), după care însă methemoglobinemia se menţine într-
un palier uşor descendent timp de 6-8 ore.
Atât în oxidarea cuplată, cât şi în cazul formatorilor indirecţi de metHb, poate avea
loc activarea oxigenului la peroxid de hidrogen, acesta din urmă se leagă de hemoglobina
(în locul 02) formând un hidroperoxid care intră într-o reacţie de tip Fenton, folosind ca
sursă de ion de metal tranziţional la treapta inferioară de oxidare, chiar Fe 2+ din
oxihemoglobină; în acest fel se formează alături de metHb şi una din speciile reactive de
oxigen cele mai agresive, radicalul liber hidroxil (HO -). Acest fapt sugerează apariţia
stresului oxidativ cu producere de peroxidare lipidică care poate explica şi degradarea
membranei interne a eritrocitului care duce în final la hemoliză. Se poate explica astfel de
ce acţiunile methemoglobinizante importante sunt însoţite de hemoliză:

133
d. Formatori reversibili de methemoglobină

Reprezentanţii de bază ai acestui tip de agent methemoglobinizanţi sunt coloranţii


cu nucleu fenotiazinic ca albastrul de metilen şi tionina care prezintă forma oxidată
(colorantul însuşi) cu acţiune oxidantă, şi o formă redusă (leucobaza, incoloră), cu acţiune
reducătoare, motiv pentru care au fost numiţi şi coloranţi redox.
Este un proces în "contracarare" în care albastrul de metilen (MB) oxidează
hemoglobina la methemoglobină, reducându-se la leucobaza sa (leuco-baza-MB), care
reduce NADP+ în prezenţa unor hidrogen-reductaze (cărora le cedează un electron) la
NADPH, ea oxidându-se la MB, iar NADPH format reduce methemoglobină la
oxihemoglobină până la stabilirea unui echilibru.
Toate cele trei procese redox care alcătuiesc tabloul de mai jos, au loc funcţie de
diferenţele de potenţiale redox ale partenerilor, echilibrul stabilindu-se la un procent de
8% methemoglobină, valoare la care este îndepărtat pericolul asfixiei interne.
Este motivul pentru care coloranţii redox, deşi ei înşişi agenţi
methemoglobinizanţi, pot fi folosiţi - în mod paradoxal la prima vedere - în terapia
methemoglobinemiei.

134
Se administrează i.v. 10 ml tionină 0.2% sau 10 ml albastru de metilen 1% cu
eventuala repetare de una-două ori.
Tionina (violetul lui Lauth) este mai activă decât albastrul de metilen.

Coloranţii redox sunt folosiţi şi ca antidoturi cu acţiune indirectă (a se vedea mai


departe), întrucât generează o cantitate "controlată" de metHb, care se combină cu ionul
CN", dislocându-l de pe citocromoxidaza, şi trecând astfel în cianmethemoglobină (un
pigment nerespirator ca şi metHb).
Cauza răspândită de formăre a pigmentului patologic în eritrocite este intoxicaţia
cu monoxidul de carbon (CO), care intră în componenţa diverselor amestecuri de gaze –
gazul de lampă, pulbere de gaz, gazul de eşapament a autoturismelor, gazul de fum ş.a.
Ultimul provoacă cele mai frecvente intoxicaţii acute habituale, şi tradiţional se consideră
reprezentantul de bază a „iadurilor de sânge”.
La inhalarea monoxidului de carbon are loc formarea legăturilor reversibile,
dar foarte persistente cu hemoglobina din sânge (hb) în procesul a două reacţii de
conjugare: Нbo 2 +Со↔Нbсо+O 2 . cantitatea de carboxihemoglobină produsă
depinde de presiunea parţială a oxigenului şi monoxidului de carbon în mediul
ambiant: acesta este direct proporţional cu p co2 şi inversproporţional cu p o2.
afinitatea hemoglobinei pentru monoxidul de carbon este de 250-300 de ori mai
mare decât pentru oxigen, deaceea deja o cantitate mică de monoxid de carbon în
aerul inspirat provoacă formarea cantităţilor mari de carboxihemoglobină. de

135
exemplu, prezenţa a 0,1% de monoxid de carbon în aerul inspirat conduce la
formarea a 50% de carboxihemoglobină din totalul hemoglobinei sangvine cu
posibilul sfârşit letal în acest caz de intoxicaţie. afinitatea înaltă a hemoglobinei
pentriu monoxidul de carbon se manifestă prioritar în procesele de disociere
inversă a carboxihemoglobinei, care se petrec de 3600 ori mai lent, decât
disocierea oxihemoglobinei, fapt ce contribuie la dezvoltarea hipoxiei tisulare
pronunţate. prin aceasta se poate explica faptul, că micşorarea volumuliu de oxigen în sânge cu
24% cauzat de intoxicaţia cu monoxid de carbon poate fi echivalentă cu pierderderea a 50% de
hemoglobină în cazul anemie simple.
În afară de calea hipoxică de bază, în patogeneza dezvoltării intoxicaţiei cauzate de monoxidul de
carbon se include şi acţiunea deprimantă a monoxidului de carbon asupra respiraţiei tisulare. Este cunoscut
faptul că monoxidul de carbon nu se leagă numai cu hemoglobina sângelui dar şi cu componentele apropiate
hemoglobinei care conţin fier, ca enzima respiratorie tisulară (citocromoxidaza). Acest fapt în cazul acţiunii în
concentraţii mari poate provoca micşorarea capacităţilor tisulare, în primul rând a ţesutului nervos de a utiliza
oxigenul.
În afară de aceasta, este demonstrată capacitatea monoxidului de carbon de a se fixa şi a se reţine de
către ţesuturi pe o durată mai mare sau mai mică (mai mult de 16 zile), probabil acest lucru are loc pe contul
legăturii directe cu mioglobina – proteină principală a sistemului muscular, şi deasemenea de a veni în strânsă
lgătură cu fierul plasmatic extrahemic, unele fracţii ale cărui posedă o afinitate semnificativă pentru
monoxidul de carbon, în comparaţie cu fierul hemoglobinei.
Ultima proprietate a fierului extrahemic poate fi privită ca un sistem tampon specific care previne
dezvoltarea carboxihemoglobinemiei şi facilitează extragerea monoxidului de carbon din depourile tisulare,
cel puţin în cazurile uşoare de intoxicaţii. În cazurile grave de intoxicaţii cu monoxid de carbon acest
mecanism devine insuficient.

Anemiile hemolitice de etiologie toxică

Conform clasificării comune, anemiile hemolitice acute de etiologie toxică se


referă la grupa de anemii, care sunt condiţionate de hemoliză şi sunt legate patogenetic cu
dereglările funcţiei sangvine de transport a oxigenului şi dezvoltării hipoxiei hemice.
Factorii etiologici care provoacă dezvoltarea proceselor hemolitice sunt diverse
substanţe chimice (arsenic de hidrogen, fenilhidrazină, sulfat de cupru, sarea Bertolet),
mijloace medicamentoase (chinină, fenacetină, sulfanilamide ş.a.) şi unele plante (toporaş

136
alpin, unele boboase ş.a.). Cea mai frecventă cauză a leziunilor hemolitice de etiologie
toxică în prezent este intoxicaţia cu esenţă de oţet, care constituie mai mult de 15% din
toate intoxicaţiile la domiciliu.
Se evidenţiază trei tipuri de bază de distrugere toxicogenă a eritrocitelor. La primul
tip se referă hemoliza intravasculară, care este condiţionată de acţiunea hemolitică directă
a toxicantelor circulante în sânge. Debut rapid al hemolizei este înlesnit de - momentul de
pătrundere a substanţei toxice în sânge; lichidarea rapidă a procesului de hemoliză după
înlăturarea acestei substanţe din organism; apariţia rapidă a hemoglobinuriei, însoţită de
anemizare cu o reticulocitoză marcată, icter şi majorărarea marcată a fracţiei indirecte a
bilirubinei. La preparatele cu astfel de acţiune se referă mulţi compuşi ai metalelor grele şi
arsen, şi deasemenea unii acizi organici, mecanismul hemolizei directe a cărora este
diferit.
Astfel de reprezentanţi din prima grupă a substanţelor cu acţiune hemolitică sunt
AsH (arseniu de hidrogen), în mecanismul acţiunii căruia semnificaţia de bază o are
oxidarea lui rapidă în sânge pe contul oxigenului din oxihemoglobină până la arseniu
elementar. Ultimul se leagă cu coloidele protoplasmei eritocitelor şi duce la degenerarea
structurilor acestora. De astfel de proprietăţi reductive asupra oxihemoglobinei dispun şi
alţi hemolitici din această grupă: sulfatul de cupru, sarea Bertolet ş.a. În afară de aceasta,
toate tipurile de preparate sunt toxine de tiol care blochează grupele SH ale eritrocitelor,
fapt care probabil are o importanţă de bază în procesul lor de legare cu coloidele
protoplasmei eritrocitare. Pe de altă parte, toxinele de tiol care nu au proprietăţi reductive
faţă de oxihemoglobină (mercurul, plumbul, ş.a.) nu provoacă efect hemolitic.
Proprietăţile hemolitice ale esenţei de oţet, care se atribuie la grupa a doua de
substanţe hemolitice directe, derivă din capacităţile acesteia de a disocia rapid în organism
cu formarea ionilor de hidrogen. Ultimii provoacă schimbări ireversibile în coloizi nu
numai la locul contactului nemijlocit cu epiteliul tractului gastro-intestinal, dar şi în cazul
rezorbţiei acestora în interiorul eritrocitelor.
La al doilea tip de degenerare toxicogenă a eritrocitelor se refră hemoliza
intravasculară secundară, care apare ca urmare a proceselor de met- şi
sulfhemoglobinogeneză în unele intoxicaţii (cu anilină, sulfanilamide, ş.a.). În astfel de
cazuri hemoliza se dezvoltă mai târziu decât simptomele iniţiale ale intoxicaţiei, uneori la
ziua a 3-4-a.
Al treilea tip este hemoliza intravasculară toxico-alergică, care decurge ca un
proces patologic autoimun. În acest caz substanţele toxice provoacă schimbări în structura
antigenică a eritrocitelor şi le fac heterogene faţă de propriul organism. Rezultatul reacţiei
date este formarea anticorpilor antieritrocitari, care interacţionează cu eritrocitele –
137
distrugându-le. Aceste procese pot avea loc în cazul intoxicaţiilor cu un rând de
medicamente şi substanţe chimice (mai frecvent de natură vegetală), muşcăturilor de şarpi
şi insecte, în urma intoleranţei individuale şi reacţiilor alergice.
Cel mai obiectiv criteriu al gravităţii procesului hemolitic este determinarea
conţinutului de hemoglobină liberă în plasma sângelui, concentraţia căreia poate atinge
10g/l şi mai mult. Urina devine de o culoare carcteristică roşie-maro în cazul în care
concentraţia hemoglobinei libere în sânge este în jur de 1g/l. Tratamentul hipoxiei hemice
vezi la p. 15.2 (intoxicaţia cu acid acetic) şi p. 17.1 (intoxicaţia cu CO).

Capitolul 8

LEZAREA TOXICĂ A TRACTULUI GASTROINTESTINAL

În cazul lezării toxice a tractului gastrointestinal de obicei se dezvoltă două


sindroame patologice:
- gastroenterita toxică, indusă de acţiunea iritantă a toxicelor de origine
naturală – vegetală (plante otrăvitoare şi ciuperci) şi animală peşti veninoşi ţi moluşte);
- esofagogastrointerita combustională – sunt combustii chimice a sectorului
antral al tractului gastrointestinal (stomatită, esofagită, duodenită şi mai rar enterită
combustională) în intoxicaţii perorale cu toxice corozive, de obicei cu acizi şi baze.

Gastroenterita toxică în intoxicaţii cu toxice vegetale

În intoxicaţii perorale acute cu diverse plante otrăvitoare (brănduşa de munte,


ricină, cruşină, laptele cucului /laptele – cânelui/, zârnă şi alte) se dezvoltă gastroenterita
toxică ca rezultat a acţiunii iritante asupra mucoasei stomacului şi intenstinului de către
compuşi chimici ce se conţin în plante otrăvitoare (alcaloizi, glicozizi, saponin, acizi
organici etc.) provocând greţuri, vomă, dureri în burtă, diaree. Ca semne patomorfologica
a cestor leziuni servesc hemoragii …peteniale în pereţii stomacului şi intestinului (gastrită
hemoragică).

138
Toxic poate deveni şi cartoful încolţit, înverzit, care a rămas pe iarnă în pământ, din
cauza acumulării în bulbi solaninei alcaloide, care provoacă dereglări dispeptice
pronunţate. Asemenea manifestări se pot dezvolta şi în caz de consum a fasolei albe
crude, nucilor de fag.
Toxică devine şi mierea, colectată de albine de pe plante, polenul cărora este
otrăvitor spre exemplu de pe soponel, la consumul căreia pot apărea febra, voma, diareea.
Mai frecvent, enterita toxică, este simptomul precoce a intoxicaţiei cu ciuperci, în
particular ciuperca palida Amanita Faloides. În aceste ciuperci se conţin alcaloizi toxici –
faloidine şi amanitine, care alăturat cu acţiunea enterotoxică au şi acţiune hepato--şi
nefrotoxică, ca rezultat a deregărilor în complexele lipoproteice şi majorării
permiabilităţii membranelor celulare, cu autoliza ulterioară a celulei. Intoxicaţiile cu
ciupercă palidă se deosebesc de intoxicaţii cu alte ciuperci (burete pestriţ şi alte) prin
prezenţa unei perioade de latenţă ( de la 6 la 24 ore) după care apare vărsătura incoercibilă
(hipermeză) uneori cu sânge şi dureri în abdomeniu, slăbiciuni pronunţate, dereglări a
echilibrului hidro-electrolite, insuficienţă cardio-vasculară (colaps)
La a 3-4 –a zi apar simptoamele hepatonefrapatiei (hepatomegalil, icter, hepatargie,
oligoanurie), care constituie sindromul insuficienţei hepato-renale acute, caracteristic
acestei patologii.
Tratamentul de urgenţă în caz de gastroenterite toxice provocate de plante
otrăvitoare, se constituie din lavaj gastric precoce prin sondă urmat de enterosorbţie cu
administrarea cărbunelui activat (80-100 g per os, emulsie de apă, repetat de 2-3 ori în zi).
Importanţă deosebită în tratament revine terapiei infuzionale cu utilizarea soluţiei
de albumină, preparatelor hidroeletrolitice pentru restabilirea componenţei electrolitice a
sângelui şi stării acido-bazice.
Odată cu manifestarea simptoamelor generale a intoxicaţiei (cefalee, febră etc)
este indicată diureza forţată cu alcalinizarea plasmei, terapia simptomatică în intoxicaţii cu
ciuperca palidă ( Amanita Faloides) se recomandă aplicarea Hemoperfuziei precoce în
scopul preîntâmpinării şi tratamentului hepato - nefropatiei toxice.

Gastroenterita toxică în caz de intoxicaţii acute cu toxice de origine animală

Gastroenterita toxică mai frecvent se întâlneşte în cazul intoxicaţiilor acute cu


peşti veninoşi din cauza acţiunii rezorbtive a diverselor zootoxine, în componenţa cărora
se conţin fermenţi (proteaze) polipeptide, glicozide şi alte. Intoxicaţiile sunt posibile ca
139
urmare a înţepăturilor persoanei cu acele otrăvitoare, care sunt în aripioare şi coadă (peşte
– pisică tropicală /Siluridal/ peşte arici, dragon etc) sau consumul cărnii de peşti
(ăndeosebi ficat) veninoşi.
Deosebit de periculoasă este siguatera - intoxicaţii alimentare cu peşti de rif,
în mările tropicale, care se hrănesc cu moluşte ce conţin siguatoxin, care în afară de
gastroenterită mai provoacă dereglări cardip-vasculare (hipotensiune, bradicardie) şi
neurologice (dereglări a sensibilităţii pielii şi mucoasei cavităţii bucale, paralizii şi pareze
a muşchilor scheledai).
Tratamentul gastroenteritei toxice în intoxicaţii acute cu zootoxine
principial nu se deosebeşte de terapia intensivă indicată în cazul intoxicaţiilor cu
toxice vegetale, dar se ia în consideraţie terapia simptomatică.

140
CUPRINS

Capitolul 1 ASPECTE ISTORICE A DEZVOLTĂRII ARMEI


CHIMICE ……………………………………………………... 7

Capitolul 2 CARACTERISTICA ACŢIUNII COMPUŞILOR


TOXICI ……………………………………………………… 15

Capitolul 3 LEZARE TOXICĂ A SISTEMULUI NERVOS


………………………………………………………………….. 52

Capitolul 4 LEZAREA TOXICĂ A SISTEMULUI CARDIO-


VASCULAR ……………………………………… …………. 62

Capitolul 5 AFECŢIUNILE TOXICE ALE APARATULUI


RESPIRATOR ……………………………………………….. 74

Capitolul 6 AFECŢIUNILE TOXICE ALE FICATULUI SI


RINICHILOR………………………………………………..… 98

Capitolul 7 AFECŢIUNILE TOXICE ALE SÂNGELUI (HIPOXIA


HEMICĂ)………………………………………………………. 123

Capitolul 8 LEZAREA TOXICĂ A TRACTULUI GASTRO-


INTESTINAL ………………………………………………… 138

141
BIBLIOGRAFIE

1. N. A. Loșadchin, B. A. Curleandschii, G. B. Begenari, L. V. Dariina “ Toxicologia


militară”, Moscova, Medicina,2006
2. E.A.Lujnicov, G.N.Suhodolina “ Toxicologia clinică”, Moscova,, MIA, 2008
3. E.A.Lujnicov, Iu.Golidfarb, A.Marupov “ Viziuni contemporane despre terapia de
dezintoxicare a intoxicațiilor acute de origine chimică”. Revista “Chimia rusă”,
2004
4. Курляндский Б.А., В.А.Филова “Общая токсикология” Москва, Медицина,
2002
5. Куценко С.А., Бутомо Н.В., Гребенюк А.Н. “Военная токсикология,
радиобиология и медицинская защита”. Санкт.-Петербург, Фолиант, 2004
6. Бадюгин И.С. Военная токсикология, радиология и защита от оружия
массового поражения. М., Воениздат, 1992 г.
7. Mogoș G., Sitcai N. “Toxicologia clinică”, București Editura Medicală 1988,
volumul 1 și 2
8. Guțu N. “Toxicologie”, Chișinău, Editura Știința 1995
9. Popescu A. “Actualități în toxicologia de urgență”, București, Editura Militară, 1980

142