Sinteza acidului 2-p-izobutilfenil

propionic
Ibuprofenul
Sinteza acidului 2-p-izobutilfenil propionic

În anii 1960, Ibuprofenul a fost dezvoltat de către producătorii și

distribuitorii britanici de la Boots Laboratories ca rezultat al
cercetărilor din anii 1950 și 1960 pentru a găsi o alternativă mai
sigură, mai puternică la aspirină. O echipă condusă de Stewart Adams,
parte din Boots, a descoperit că acidul carboxilic era agentul din
aspirina care dadea proprietăți antiinflamatoare. Ibuprofenul( acid 2-
(p-izobutilfenil)-propinic)este un medicament antiinflamator
analgezic, antipiretic și nesteroidian. Ibuprofenul actioneaza prin
reducerea hormonilor care provoaca inflamatii si dureri in organism.
Se utilizează pentru a reduce febra și pentru a trata durerea sau
inflamația determinată de dureri de cap, dureri de dinți, dureri de
spate, artrită, crampe menstruale, leziuni minore etc. Este deosebit de
interesant deoarece, la doze moderate (care nu depășesc 1.2 g/zi) are
mai puține efecte secundare gastro-intestinale decât aspirina și multe
alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Prin urmare, după sintetizarea și testarea a peste 600 de compuși

proveniți din acești acizi, cea mai activă a fost aleasă pentru un studiu
clinic. După ce au descoperit că este ineficient pentru tratarea artritei
reumatoide, au încercat alți compuși și au ajuns să constate că
ibuprofenul era compusul cel mai eficient și mai util. Ideea inițială a
lui Adams era să utilizeze ibuprofenul ca pe un remediu pentru
mahmureli, dar în 1969 în Regatul Unit a fost eliberat ca tratament al
artritei reumatoide. Apoi, mai târziu, la începutul anilor 1980,
ibuprofenul era disponibil pentru consumatori în Statele Unite și
Regatul Unit. Ca rezultat al dezvoltarii ibuprofenului, Boots a fost
distins cu Premiul Queens pentru elaborarea tehnicii in 1987.

Dintre numeroasele metode comerciale și biologice de a sintetiza

ibuprofenul, cele mai populare doua moduri sunt procesul Boot și
procesul Hoechst. Procesul Boot care a fost creat de Boot Pure Drug
Company este un proces comercial mai vechi comparativ cu procesul
Hoechst, creat de compania Hoechst. Procesul Boot nu este doar mai
vechi, ci necesită și 6 pași în comparație cu procesul Hoechst, care
necesită doar 3 pași ca urmare a adăugării catalizatorilor. Multe dintre
modalitățile utilizate pentru a sintetiza Ibuprofenul pornesc cu
izobutilbenzen și se utilizează acilarea Friedel-Crafts (o substituțiecare
permite sinteza produselor monoacilate în reacție).

Sinteza ibuprofenului prin procesul BOOTS

 Etapa 1:

Are loc o acilare Friedel-Crafts(cu anhidrida acetica) care utilizează

clorura de aluminiu drept catalizator .In urma reactiei se generează
hidrat de triclorură de aluminiu ca produs secundar.

Aceasta reactie se bazeaza pe principiul catalizei omogene In acest caz

,cataliza omogenă are loc într-o fază uniformă lichidă.
Catalizatorii omogeni sunt compuşi chimici sau complecşi de
coordinaţie bine definiţi, dispersaţi la nivel molecular cu reactanţii în
mediul de reacţie.

 Avantajele catalizatorilor omogeni:

 se asigura un contact foarte bun intre reactanti si catalizator. Din

acest motiv se pot utiliza conditii de reacţie relativ blande iar
acest fapt permite si obtinerea unor selectivitati mari;
 cinetica procesului se poate stabili usor
Dezavantajele catalizatorilor omogeni:

- separarea si recircularea catalizatorilor se realizeaza dificil;

- efectul coroziv puternic al catalizatorilor omogeni de tip

acid/baza.

Clorura de aluminiu este un catalizator lichid de tip acid Lewis

puternic. Este cel mai frecvent catalizator utilizat în reacția Friedel
Crafts.

In aceasta reactie halogenul se rupe de halogenura de acil, formând

un complex cationic AlCI3X-ion acil. Acest complex este electrofil
puternic, care acilizează derivatul aromatic.

Datorită efectului de îndepărtare a electronilor din gruparea carbonil,

produsul (izobutilacetofenona) este întotdeauna mai puțin reactiv
decât molecula originală, astfel încât nu apar acilari multiple. De
asemenea, nu există rearanjamente carbociclice, deoarece ionul de
carboniu este stabilizat de o structură de rezonanță în care încărcarea
pozitivă este pe oxigen.
 Etapa 2:

Are loc o reacție Darzen cu cloroacetat de etil in prezenta de etoxid de

sodiu pe post de catalizator care conduce la un compus de tip ester
epoxi .

Etoxidul de sodiu este o baza tare, o pulbere albă până la gălbuie care
se dizolvă în solvenți polari, cum ar fi etanol. Aceasta reactie se
bazeaza pe principiul catalizei omogene In acest caz ,cataliza omogenă
are loc într-o fază uniformă lichidă.

Reacția Darzens este reacția chimică a unei cetone sau aldehide cu un

α-haloester în prezența unei baze pentru a forma un ester α,ß-epoxi
numit ester glicidic.

Procesul de reacție începe când se adauga o bază tare (etoxid de

sodiu) pentru a forma un carbanion în poziția halogenată . Datorita
esterului, acest carbanion este un enolat stabilizat prin rezonanță,
ceea ce îl face relativ ușor de format. Această structură nucleofilă
atacă o altă componentă carbonilică, formând o nouă legătură
carbon-carbon.Anionul de oxigen din acest produs realizeaza apoi un
atac SN2 intramolecular pe poziția halogenului nucleofil, înlocuindu-l
pentru a forma un epoxid. Această secvență de reacție este o reacție
de condensare, deoarece există o pierdere netă de HCI

Etapa 3:

Implică hidroliza si decarboxilarea, formând o aldehidă.

Etapa de hidroliza este catalizata de acidul clorhidric. Aceasta reactie

se bazeaza pe principiul catalizei omogene .In acest caz ,cataliza
omogenă are loc într-o fază uniformă lichidă.
Clorura de hidrogen este o moleculă diatomică formată dintr-un atom
de hidrogen H și un atom de clor CI legat printr-o legătură covalentă
polară. Atomul de clorul este mult mai electonegativ decât atomul de
hidrogen, făcând această legătură polară. În consecință, molecula are
un moment mare de dipol cu o sarcină parțială negativă (δ-) la atomul
de clor și o sarcină parțială pozitivă (δ +) la atomul de hidrogen.
Datorită polarității sale ridicate, HCl este foarte solubil în apă (și în alți
solvenți polari).

La contact, H2O și HCl se combină pentru a forma ioni hidroniu H3O + și

anioni de clor Cl- printr-o reacție chimică reversibilă:

HCI + H20 <-> H3O+ + Cl-

Soluția rezultată este denumită acid clorhidric și este un acid puternic.

Constanta de disociere sau de ionizare a acidului, Ka, este mare, ceea
ce înseamnă că HCI disociază practic complet în apă.

Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst

 Etapa 1:

Acilare Friedel-Crafts utilizând acid fluorhidric drept catalizator care

poate fi recuperat și refolosit. Aceasta reactie se bazeaza pe principiul
catalizei omogene In acest caz ,cataliza omogenă are loc într-o fază
uniformă lichidă.

Acidul fluorhidric lichid este un agent eficient de deshidratare și

condensare, comparabil cu acizii puternici.Catalizează acilarea și
alchilarea Friedel-Crafts pentru a forma o varietate de
produse,majoritatea reacțiilor desfășurandu-se într-o perioadă foarte
scurtă de timp. Izobutilbenzenul reacționează cu anhidrida acetica în
prezența de HF pentru a se obține p-izobutilacetofenona.

Etapa 2:

Implică hidrogenarea cu Pd/C, care este recuperat și reutilizat, cu

obtinere de alcool.

Paladiul pe cărbune este utilizat pentru hidrogenările catalitice în

sinteza organică. Metalul este susținut pe cărbune activ, pentru a
maximiza suprafața și activitatea acestuia.

In aceasta situatie are loc reducerea aldehidei la alcool.

Este de obicei achiziționat ca o pulbere neagră care este 5% sau 10%

paladiu (% în greutate) adsorbit pe carbon. Reactivul este în mod
normal achiziționat uscat sau ca un solid care este 50% umed cu
apă,aceasta fiind opțiunea mai sigură de manipulare.

Se poate vorbi aici despre o cataliza eterogenă ce are loc între diferite
faze,catalizatorul fiind solid, iar unul din reactanti lichid.
 Avantajele catalizatorilor eterogeni:

- durata de viata mare.

- usurinta separarii si recircularii;

Dezavantajele catalizatorilor eterogeni:

- uneori etapele de transfer de masa sunt etapele determinante

de viteza, alegerea conditiilor optime de reacţie se realizeaza
mai dificil.

- concentratia efectiva de catalizator este redusa deoarece

reacţia are loc doar pe centrii activi ce intra in contact cu
reactantii;

Etapa 3:

Alcoolul suferă o carbonilizare cu catalizatorul, paladiu, de asemenea

recuperat și refolosit, pentru a produce Ibuprofen sau acid 2,4-
izobutil-fenilpropanoic. Pd prezintă o activitate catalitică superioară și
o stabilitate ridicată pentru reactia de carbonizare.

Abilitatea de a se regla în diverse condiții de reacție (temperatură,

solvenți, liganzi, baze și alți aditivi) face ca, cataliza cu paladiu să fie
un instrument extrem de versatil în sinteza chimică organică. Mai
mult, catalizatorii de paladiu au o toleranță foarte mare la diferite
grupuri funcționale și adesea sunt capabili să asigure stereo- și
regiospecificitate excelente, ceea ce ajută la evitarea necesității
introducerii grupărilor protectoare.
Se poate vorbi aici despre o cataliza eterogenă ce are loc între diferite
faze,catalizatorul fiind solid, iar unul din reactanti lichid.

Acest proces are o economie de atomi de 99%, incluzand acidul acetic

recuperat care a fost generat în etapa 1. Aceasta înseamnă că doar 1%
reprezintă deșeuri secundare . In plus, se realiizeaza in doar 3 etape
,intr-un timp mult mai scurt,acești factori facand ca „sinteza verde” să
fie mai ieftină,si mult mai prietenoasa cu mediul inconjurator.
Bibliografie
http://www.ch.ic.ac.uk/marshall/4I6/Ibuprofen2.pdf

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ibuprofen#section=Mass-Spectrometry

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2-_4-Isobutyrylphenyl_propionic-Acid

https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/ibuprofen