21.03.2020
IMUNITATEA NESPECIFICĂ UMORALĂ

 SIST.COMPLEMENT;
 CITOKINE;
 PROTEINĂ DE FAZĂ ACUTĂ;

CITOKINE

 existenţa citokinelor a fost descoperită cu aproximativ 3 decenii în urmă;

 dpdv structural sunt :
-proteine,
-glicoproteine;
-peptide solubile,
cu greutăți moleculare mici (<20 kDa).
- au fost descrise mai mult de 200 de astfel de molecule cu rol de citokine;
 sunt produse de celule ale sistemului imun ( sunt produsul multor populații celulare, dar în mod special al
limfocitelor Thelp și al macrofagelor), dar și de către alte celule ale organismului, ca răspuns la acțiunea
unor stimuli;

 interacționează cu receptori celulari specifici;

 sunt active la concentrații foarte scăzute, de ordinul nano- sau picomolilor/ grame;
 ele acționează într-o manieră NESPECIFICĂ, specificitatea răspunsului imun fiind determinată de
recunoașterea antigenică realizată de către limfocitele B și T;
 ansamblu de molecule (mediatori) ce formează o reţea complexă, la nivelul căreia coexistă efecte
sinergice sau antagoniste capabile să orienteze funcţiile celulelor sau organelor limfoide spre direcţii
normale sau patologice.
Unele citokine au efecte multiple (pleiotrope) asupra organismului, altele au acţiune limitată la o singură celulă
ţintă.
 Sunt considerate IMUNOHORMONI (molecule hormon-like) ce fac celulele apte să comunice între ele și
care regleazâ răspunsul imun prin capacitatea lor de a influența comportamentul în special al celulelor
imunitare, controlând intensitatea, durata și chiar eficacitatea răspunsului imun.
Diferența față de hormoni este aceea că sunt produse de o mare varietate de celule, hormonii fiind produsul
unui singur tip de celule specializate.

1 
 
 
Hormonii acționează la distanță, asupra altor organe, spre deosebire de citokine, care acționează de regulă
local (excepții în situații patologice, când pot acționa într-o manieră endocrină, la distanță).

 au efecte biologice multiple, cum ar fi:

- implicate în dezvoltarea răspunsurilor imune umorale și celulare;
- inducerea unui răspuns inflamator (citokine pro-inflamatorii);
- reglarea hematopoezei;
- controlează proliferarea și diferențierea celulară;
- vindecarea rănilor;

 reglarea funcțiilor acestora se face prin:

- expresia receptorilor specifici pentru acestea pe celule țintă
se realizează doar după stimularea antigenică;
- interacțiunea directă dintre celula producătoare de citokine și celula țintă asigură
faptul că concentrațiile eficiente de citokine sunt prezente doar local;
- timp de înjumătățire scut în fluidele biologice
-
 acționeaza în manieră
-AUTOCRINĂ (celulele producătoare sunt influențate de citokinele produse), -PARACRINĂ (acționează asupra
celulelor din jurul celulei producătoare de citokine) cu efecte:
·PLEIOTROPE (acțiune multiplă),
·ENDOCRINĂ,
·SINERGICĂ/redundantă (2 sau mai multe citokine au efecte similare asupra celulelor țintă),
·ANTAGONISTĂ( mai multe citokine au efecte total opuse asupra celulelor țintă )sau o citokină pot să inducă
secreția altor citokine în cascadă .

2 
 
 

3 
 
 
 sunt grupate în câteva familii:
-INTERLEUKINE ( IL );
-INTERFERONI ( IFN );
-FACTORI DE NECROZĂ TUMORALĂ ( TNF );
-FACTORI DE CREȘTERE CELULARĂ( GF – growth factor);
-FACTORI DE STIMULARE AI COLONIILOR CELULARE ( CSF- colony stimulating factors);
-CHEMOKINE;
 pot fi clasificatee și în funcție de principalele celule producătoare de citokine în citokine de tipul I -
produse de către limfocitele Th1 (ex. IFN γ);
citokine de tipul II -produse de către limfocitele Th2 (ex. IL4, IL 5);

INTERLEUKINE

DEFINIȚIE ȘI ORIGINEA TERMENULUI

 termenul de intereleukină derivă din cuvântul "inter" (ca mijloc de comunicare) și "leukină" -derivă din
faptul că multe dintre aceste proteine sunt produse de către leucocite și acționează asupra acestora.
 interleukinele sunt un grup de citokine (polipetide glicozilate secretate/ molecule de semnalizare) care au
fost identificate prima oară ca fiind exprimate de către leucocite.

Nu reține tabelul!
4 
 
 

5 
 
 
IL-6 ESTE O CITOKINĂ PLEIOTROPĂ

INTERFERONII (IFN)

 1957 R.ISAACS ŞI J.LINDENMAN responsabilă de INTERFERENŢA VIRALĂ e o proteină virală –

INTERFERON;
 1962 un grup de cercetători a semnalat faptul că IFN în afară de efecte antivirale au şi efecte
antiproliferative pentru celulele animale eukariote;
 1970 IFN au efecte antitumorale la animalele de laborator (teste clinice în 1977 la pacienţii cu tumori );
 descoperirea secvenţei genelor care controlează structura lanţului polipepetidic al moleculei de
interferon a făcut posibilă clonarea genelor la bacterii şi producerea de astfel de molecule in vitro;
 Administrarea lor ca agenţi terapeutici a stat la baza unor noi obs. care au dus la concluzia că aceste
molecule nu sunt numai blocanţi ai multiplicării celulare, ci formează un sistem important de apărare
naturală a organismului;
(introducereNU REȚINE)

DEFINIȚIE ȘI ORIGINEA TERMENULUI

 sunt denumiți astfel după capacitatea lor de a interfera cu replicarea virală în celulele gazdă;
 interferonii naturali sunt poteine/glicoproteine eliberate de către celulele infectate:
-viral,
- bacterian,
-parazitar
sau transformate neoplazic (celule tumorale).

6 
 
 
ROLURI BIOLOGICE:
 în apărarea antivirală (efect antiviral);
 blocare multiplicare celulară (apărare antitumorală);
 apărare antiparazitară;
 activarea unor componente al sistemului imun;
 implicați și în generarea unor procese patologice;

TIPURI DE INTERFERON
1.Tipul I
-rezistent la ·ph acid;
·temperatură ridicată: 56 grade C;
-are 2 reprezentanți: -IFN-α/ IFN leucocitar- produs de leucocitele infectate viral;
-IFN-β/ IFN fibroblastic –produs de fibroblaste/ cel.epit.infectate;
2.Tipul II –sensibil;
-reprezentant: IFN-γ/ IFN imun –produs de lf.T activate și cel.NK;
! IFN-γ are acțiune asupra macrofagelor. (are acțiune asupra macrofagului, activându-l
prin stimularea potențialului fagocitar al acestuia și de APC.)
După origine:
-IFN natural, uman- produs ce cel. Organismului;
-IFN sintetic pegylated;

7 
 
 

MECANISMUL ANTIVIRAL INDUS DE INTERFERONI

8 
 
 

ETAPELE MECANISMULUI ANTIVIRAL INDUS DE IFN

 IFN activează un set de gene celulare (ap.ribozomal) inducând în cel. învecinate cu virusul aptitudinea
de a produce prot. antivirale- de interferență

 -proteinele de interferență blochează  translația ARNm viral prin 2 mecanimse

( protein-kinaza transferă o gr.fosfat de la ATP la un factor necesar pentru inițierea
sintezei proteice;
în mod paralel oligonucleotid–polimeraza conduce la sinteza adenin-nucleotidului care activează un
ARNm de clivare a endonucleazei;

 IFN produs este difuzat în spațiul extracelular;

FACTORUL DE NECROZĂ TUMORALĂ (TNF)

 TNF este una dintre citokinele cele mai studiate și este constituit dintr-un ansamblu de 2 forme
moleculare asemănătoare :
1. TNFα - CAȘECTINĂ;
2. TNFβ – LIMFOTOXINĂ;

 SURSE CELULARE: - TNFα

-monocite,
-macrofage
-astrocite,
-celule NK,
-fibroblaste,
-celule endoteliale stimulate de TNFβ,
-keratinocite,
-limF.B.
- TNFβ (limfocite T CD4+ activate și limfocite T CD8+
activate)
produsul lf.Th și lf.Tc activate.

 EFECTE BIOLOGICE
- citokină pleiotropă , proinflamatorie;
- activată de către producția de IFN;
- acț. antiparazitară, antitumorală, antivirală;
- acț. pirogenă, inductor al apoptozei, acț. necrozantă ;
- stimulează Lf T, citotoxicitatea Lf și macrofagelor;
- factor de proliferare al Lf B;
- activează exprimarea Ag MHC, producerea de PG, IL-1, IL-6 și IL-8;
-stimulează sinteza factorilor chemotactici pt. PMN și macrofage;
- implicat în patogenia diferitelor boli autoimune;

FACTORII DE CREȘTERE

Aceste citokine, cunoscute ca agenți fiziologici capabili să stimuleze multiplicarea unor colonii celulare,
au primit denumirea de factori de stimulare a coloniilor (CSF), fiind consuderate ca molecule cu rol major în
reglarea maturizării și proliferării unor linii celulare.

9 
 
 
Ca și alte citokine, unii dintre factorii de creștere, mai ales GM-CSF sunt utilizați în clinică pentru bioterapia
cancerelor și mai ales pt.
Blocarea scăderii accentuate a celulelor de origine hematopoetică.
Pe baza cunoștințelor privind structura lor moleculare , s-a stabilit că există 4 entități distincte de factori de
creștere:
1. IL-3 (multi-CSF);
2. GM-CSF(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor);
3. G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor);
4. M-CSF(Macrophage Colony Stimulating Factor);

Sursele celulare NU retine.

 TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGB-β) (lectură, atât)

Este produs de o varietate de celule. Este produs și de trombocite. TGB-β tinde să inhibe proliferarea limfocitelor
în sistemele experimentale. De asemenea, tinde să promoveze diferențierea celulară, producția de IgA și IgG2b.
TGB-β are și rolul de inhibare a funcției macrofagelor. De asemenea, promovează repararea țesuturilor.

CHEMOKINE

 existența lor a fost demonstrată încă din 1977, au fost denumite în 1992 chemokine- citokine
chemotactice (chemoatractante)

 Sunt atractanți potenți ai diferitelor subseturi de celule ale sistemului imun. Până acum a fost
demonstrată existența unui număr de aproximativ 40 molecule, care diferă structural prin nr. de
reziduuri de Cys și poziția relativă a acestora:

10 
 
 
1. CXC (α) – IL-8;
2. CC (β);
3. C (γ);
4. CX3C (δ);

 În afară de funcția lor

chemoactică de la
care și-au luat numele,
ele au rol și în:
-angiogeneză,
-proliferarea precursorilor
hematopoetici,
-producția de colagen,
-cicatrizarea plăgilor
-etc...

11