HIPERSENSIBILITATEA

TIP I
Bolile alergice

 Tip I: Reaginice, prin IgEs

Rinita, Astm, Soc anafilactic
 Tip II: Ac pt Ag prezenti pe celelule tinta
B. Rh a n-n, An hemolitice
 Tip III: Complexe imune: B.
autoimune induse medicamentos
 Tip IV: Hs tardiva, celulara
Dermatita atopica, Eczema de
contact
Alergia

Antigen/alergen

Imunizare Sensibilizare Toleranta

Protectie Alergizare Lipsa raspuns

Alergia

 Alergia: allos
ergos
Clemens Von Pirquet

 Atopia: a
topos
O Boala Moderna?
Moartea Faraonului Menes in 2,600 BCE prin
Anafilaxie produsa de intepatura unei viespe –
Interpretarea unui fragment de hieroglife pe un papirus
Nesprijinit de date
Pharao Menes – ein Insektengiftallergikerschicksal !?
Rinita la polen (Hay
fever)
 J. Bostock – 1819

 C.H. Blackley – 1873

 W. P. Dunbar - 1903
RINOCONJUNCTIVITA
ALERGICA
 Epidemiologie: 15-20%
 Crestere in ultimii 20
ani

Charles Harrison Blackley,

“Experimental Researches on
the Causes and Nature of Catarrhus Æstivus”,
London, 1873
 DESCRIEREA ANAFILAXIEI

Nobel, 1913

C. Richet P. Portier

Paul Portier si Charles Richet

propun ca in cazul unei repetari a
contactului, imunitatea poate leza
organismul (anafilaxia). 1902
Secolul trecut

Poul Portier si Charles Richet au observat:

Portuguese Man of War

“Hmm..., poate putem sa facem un vaccin?”

 100 ani de ITS
 Leonard Noon (impreuna cu John Freeman) ( St
Mary’s Hospital, London) 1911- prima ITS (1.
Noon L. Prophylactic inoculation against
hayfever. Lancet. 1911; 1: 1572 - 1573

Leonard Noon (1878-1913) John Freeman (1877-1962)

1910-1911: Descoperirea Histaminei

Henry Dale si Patrick

Laidlaw au
identificat si descris
proprietatile
histaminei (histos =
tesut, cu un
constituient amino).
 Leziune indusa la testarea
cut. prick

pseudopode edem

eritem

prurit
Istoric

 Histamina 1907
 Antihistaminicele 1933 - 1937

 Daniel Bovet

si Ann-Marie Staub
(thimoxietildietilamina)
 Premiul Nobel 1957
Glucocorticosteroizi
 Izolarea primului corticoid in
1935. Utilizarea sa prima data
in tratament a fost in
1944. Tadeusz
Reichstein cu Edward
Calvin Kendall si Philip
Showalter Hench
 In 1949 – un gram de
cortizon = 200 dolar
 Premiul Nobel pt medicina in
1950 (atribuit pt Fiziologie si
Medicina pt munca in domeniul
hormonilor si cortexului
adrenal, care a culminat cu
izolarea cortisonului) Edward Kendell
Glucocorticoizi

Factori
nucleari
Citokine

Transcripţie

Citoplasmă Nucleu
Prevalenta bolilor
alergice
 Terenul atopic a 50
crescut in tarile 45
40
dezvoltate 35
economic 30
1971
25
 Rinita alergica este 20
1981
1995
in crestere 15
10
5
0
Suedia SUA
Prevalenta
rinitei alergice (%)
14
10
% din adulti (> 15 ani)
8,5
cu rhinita alergica 3,2

6,7-19,6

5,9-18,5

13,1

6,1-16,8

Burkholter D et al. Allergy Clin Immunol News, 1995; 7:113-125

 (studiul ISAAC)

40 37
35
30
25 22 1994
20
2001
15
11
10 9
6
5 4 4
2
Diana
0 Dumitrascu,
Prevalenta Prevalenta Rinita
Astm Diana Arion, 2002
astm diagnosticat rinitei diagnosticata
ASTHMA PREVALENCE ALERGICI
Epidemiologie

 Incidenta si prevalenta este in

crestere
(Rinita alergica, prevalenta de 15-
20%)
 Factori genetici
 Factori favorizati
Riscul aparitiei
afectiunilor alergice
80

70

60

50

40
Risc de alergie la
30 copil

20

10

0
Nici un Un parinte Ambii
parinte alergic parinti
alergic alergici
Factorii genetici

 Cromozomul 5q – IL-4
 Cromozomul 11q – IgE
 Cromozomul 6
 Cromozomul 2

 Poligenica, cu penetranta variabila!

Factori predispozanti
(favorizanti)
 Alimentatia mamei
 Cantitatea mare de alergen
 Contactul la virsta mica
 Alimentatia artificiala precoce
 Infectii virale (SRV, Rhiniovirusuri)
 Fumatul pasiv
 Poluarea
 Aditivii alimentari
 Situatia economica
Factori protectivi

 Infectii bacteriene
 TBC
 intestinale (lactobacili)

 “Ipoteza igienei”
 ATOPIE
 Factori Genetici

 Alergeni: acarienii
gindacii
mucegaiurile
polenurile
pet
Atopie

 Definitie
1970 - Sir Jack Pepys

Capacitatea de a sintetiza rapid si in

cantitate mare IgE specifice fata de
alergeni inofensivi inhalatori, prezenti
in mediu (acarieni, polenuri,
mucegaiuri, animale)
Patogenie

 Alergenii

 IgE

 Procesul inflamator cronic

Alergenii

 Inhalati

 Orali

 Injectabili

 De contact
Alergenii inhalatori

 Polenurile

 Praful de casa

 Mucegaiurile

 Animalele
Alergeni de contact

 Metale: nichel, crom

 Substante chimice

 Uleiuri de plante

 Latex

 Medicamente
Hapten
IK

Hapten carrier Immunogen

I.K agent Hapten

Haptens
 Are small non-antigenic molecules that become
antigens when bound to proteins (form an
antigenic determinant site on the protein)
– Clinical benefit: Useful for creating antibodies for
research or diagnostic purposes.
– Detriment: haptens can bind to body proteins and
become new antigens that can stimulate antibody
responses potentially causing fatal allergic reactions
(eg: penicillin with some people’s body proteins;
nichel for contact dermatitis, Dinitrophenol (DNP)).
15-17
Sensibilizarea

 Evolutia naturala:

 Polisensibilizare

 Reactii incrucisate: polen mesteacan cu

alergenii fructe (mere),

 Alergeni mascati
TIPUL I DE HIPERSENSIBILITATEA
 Prausnitz-Küstner Test

Otto Prausnitz

Heinz Küstner
ISTORIC

 1966-7 Ishizaka Kimishige si Ishizaka

Teruko(Denver, Colorado):
Identification of gamma-E-antibodies as a carrier of reaginic activity. J Immunol.
1967;99:1187-98.

 1965-6 SGO Johansson, H Benich,

Berg T
Johansson SG, Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology,
1967; 13: 381-94. Johansson SG. Raised levels of a new immunoglobulin class (IgND) in asthma. Lancet.
1967 ; 7523:951-3.
 VALORI NORMALE
 IgE totale sunt variabile (cresc) cu virsta
 VN = 2 – 100 UI/ml (1 UI = 2,4 ng),
 IgE totale sunt influentate si de fumat
 IgE specifice; + (1-4) sau < 0,35 kU/l
 Cresterea IgE total
 Boli alergice (dermatita atopica, astm bronsic,
rinita alergica)
 Parazitoze (sistemice)
 Micoza bronhopulmonare alergice
 Sinuzita fungica alergica
 Infectia cu HIV
 Sd HiperIgE (sd. Buckley’s)
 Mielom IgE
 Limfom
 Tuberculoza
 Boala lui Kimura
 Sd Netherton
Dozarea IgE specifice
 Are aceleasi avantaje ca dozarea in vitro
a IgE tot
 Aduce in plus argumente pentru
sensibilizarea la alergen (nu creste in
alte afectiuni)
 Normale < 0,35 kU/l
 Teste : calitative (pozitiv/negativ)
semicalitative (clasa 0-6)
cantitative kUI/L
 VALOARE DIAGNOSTICA
 DOZAREA IgE specifice: > 15 kU/l
( 57 KU/l -VPP = 100%)
 SPT (< 3mm cu certitudine nu este
alergic VPN = 100%; > 16 mm - cu
certitudine este alergic: VPP =
100% > 3 < 16 mm VPP = 74%)
Mediatori:
 Preforma i:  Nou forma i
– histamina – leucotriene:
– exoglicozidaze LT-C4, D4, E4
– triptaza – prostaglandine:
– chimaza PG-D2
– peroxidaza – eicosanoizi:
– arylsulfataza B HETE
– citokine – factorul
 IL-1, IL-3, IL-5 activator
 GM-CSF plachetar PAF
 TNF
• Vasodilata ie +  permeabilit ii
• Contrac ia musculaturii netede
• Hipersecre ie
 Leukotriene - Istoric
 Experimental 1979, când dr. Bengt Samuelsson şi
co-Cercetatorii au descoperit prostaglandine şi
compuşi biologic activi, care sunt acum cunoscute
sub numele de leucotriene (SRS-A).

 1982 - Premiul Nobel pentru Fiziologie pentru această

descoperire.

 In elegerea structurii, sintezei, functiei. LT au devenit

disponibile pe scară largă pentru experimente de
laborator, investigatii conexe, tratament.
 Mediatori:
• proinflamatori
• citotoxici

Histamina
Molecule de
adeziune

Factori
chemotactici

TH2
 FAZELE INFLAMA IEI
• Faza precoce (imediată): 15 - 30 minute
Mediatorii preformaţi
• Faza tardivă (întîrziată): 4 - 24 - 48 ore
Mediatorii de novo
Celulele proinflamatoare
secundare: eozinofile
 Inflama ia în cadrul “cascadei alergice”

Epiteliu Faza
respirator
iniţială
Histamină
Mastocit LTC CNS/nervi periferici
PGD
Triptaza
Faza de IL-5
eotaxină
sensibilizare RANTES
IL-4 exudat
IL-13 vasodilataţie infiltrat celular
eozinofile: MBP,ECP

?
molecule de bazofile: citokine
Măduva osoasă adeziune (ICAM-1) chemokine
Bazofil + Faza
+ Limfocite T
Macrofage tardivă
RANTES
Endoteliu
Eozinofil
Agrawal, Invest Drugs, 2001
 HISTAMINA EOZINOFIL

3000
 
 30’
15’

3000
8h
6h
3h
4h

1500 1500

0 15’ 30’ 0.5 4 8h

FAZA PRECOCE FAZA TARDIV

 Mecanismul patogenetic de la
baza Definiţiei Astmului bronşic
Factori de risc
(pentru dezvoltarea astmului)

INFLAMAŢIA

Hipereactivitatea
bronşică Obstrucţia bronşică

Factori de risc Simptome

(pentru exacerbări)
 TEORIA INFLAMA IEI
ALERGICE
 INFLAMA IA MINIM
PERSISTENT (indus prin
expunere permanent la alergeni; la
poluare; la infec ii virale etc)

 CONTACTE NOI SAU ÎN CANTITATE

CRESCUT SAU ÎN CONDI IILE
REDUCERII MECANISMELOR DE
AP RARE  SIMPTOME
TEORIA INFLAMA IEI MINIME
PERSISTENTE
 Alergii – alte mecanisme de HS
Gel & Mechanism Reaction Comments
Coombs
Type I IgE mediated anaphylaxis Skin test
desensitization

Type II IgM,IgG Anemia Non

Cytotoxic nephritis
Type III Soluble Serum Non
immunecomplex
sickness

Type IV Delayed Contact Patch test

hypersensitivity
dermatitis
Revised Gell and Coombs classification of drug
reactions

Med Clin N Am 94 (2010) 645–664

 Hipersensibilitatea
mediata de celulele T
Tipul de Mecanismul Mecanismul de
hiper- patogenetic lezare a tesuturilor
sensibilitate
imun
Tip IV •Ly T CD4+ •Macrofage
(hipersensibili- activate de
tatea tardiva) citokine
•Ly T CD8+ • Uciderea cel.
(citoliza tinta, direct, NK
mediata de cel •Inflamatia prin
T) citokine
 Ag

APC

TS

TH B ly

Citokine
K-
Granulocite ADCC
TC NK Macrofage

Citokine

Rolul central al celulelor TH in imunitatea mediata celular

Figure 8-22 part 1 of 2
Figure 8-22 part 2 of 2
 Chemical Nature of Antigens

• “Incomplete” Ag: smaller

molecules (haptens)
– react with antibodies but cannot
cause an immune response
without aid (protein carrier)
• e.g., poison ivy, drug allergies
Afectiuni alergice

 Alergia respiratorie: Rinita, astm,

pneumonite de hipersensibilizare
 Alergia cutanata: Dermatita atopica, Eczema
de contact, Urticaria/angioedemul
 Alergia alimentara
 Alergii cu alte localizari: oculara, vaginala
 Alergia sistemica: Socul anafilactic
 Alergia medicamentoasa
 Comorbiditati Alergice

ASTM TULBURARI
DE SOMN

RINOSINUZITA ALERGIE
RINITA ALIMENTARA

polipi

ANAFILAXIE OTITA
CONJUNCTIVITA
Allergic rhinitis as a predictor for wheezing onset in school-
aged children.
Rochat et al, JACI 2010

Cohort of 1,314 children followed from birth to 13 yrs

Caracteristicile bolilor
alergice
 Declansate de cantitate mica
 Se repeta la fiecare contact
 Simptomele:
 rinoree, stranut, prurit, wheezing
 papule, prurit
 crampe, diaree, varsaturi
 Marşul alergiei
(dinamica bolilor alergice)
rino-conjunctivită
16 dermatită atopică
Perioda de prevalenta (%)

12

8
astm
4

0
3 13 23 33 43 53 63 73 83

Varsta (luni)
Wahn, Allergy 2000
Costurile estimate pt. RA
in SUA
Component cost Cost in 1987 Cost in 1994
(milioane $) (milioane $)
medicamente 184 301
Consult clinica 418 648
Consult urgenta 10 18
Alte costuri 96 180
Cost total 708 1 147
 Probleme legate de costurile
pentru Astm
Country Annual Costs
US $
USA 6 billion

United Kingdom 1.8 billion

Australia 460 million

 Costurile produse de astm depasesc pe

cele produse de tuberculoza si
HIV/AIDS impreuna
 Alergia este a 5 cea mai
costisitoare conditie
450 medicala Inpatient Outpatient
ER Rx
400 Absence STD
Presenteeism
Annual cost / patient ($)

350

300

250

200

150

100

50

0
HTN Heart Mental Arthritis Allergy Diabetes Migraine / Any Resp. Asthma
Disease Illness† Headache Cancer Infec.

*Assuming a $23.15/hour wage estimate

†Depression, sadness, mental illness

HTN: hypertension; Resp.: respiratory; STD: short-term disability

Goetzel RZ. J Occup Environ Med. 2004;46:398-412.
Calitatea vietii (QoL)

120

100

80 Astm usor
Astm moderat
60
Rinita
40 Astm sever

20

0
PF VT GH SF RP RE MH BP CH

Bousquet J, et al. 1999

Evolutia bolilor alergice

30 30 Constanta
Spre
20 vindecare 20
10 10
0 0

30 Ondulatorie 40
20
20
10 Agravare
0 0
Evolutia bolilor alergice
Asocierea
30 30
unei alte
20 20 boli
10 Aparitia 10
0 unei alte 0
boli

30 Episodic
20
10
0