LEUCEMIA ACUTĂ ȘI CRONICĂ MIELOCITARĂ, LIMFOCITARĂ

Leucemiile acute
Cadru nosologic. Definiție.
Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neoplazice care afectează celulele
stem hematopoietice și celulele parțial direcționate spre o anumită serie celulară, cu oprirea într-un
stadiu precoce al diferențierii și proliferare clonală de celule imature (blaști) în măduva osoasă și
teritoriile extramedulare.
Consecința fiziopatologică a alterării funcției măduvei osoase (proliferarea excesivă cu
invadarea țesuturilor limfo-hematopoietice; blocarea totală a maturației și diferențierii; afectarea
citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scăderea tuturor elementelor sanguine mature centrale și
periferice, selectându-se numai celulele tinere maligne proliferante.
Proliferarea blastică are ca rezultat supresia clonelor normale și apariția sindromului de
insuficiență medulară, exprimat clinic prin anemie, infectii și hemoragii.
După celula de origine, LA sunt împărtite în două mari categorii, cu caracteristici
clinico-hematologice și prognostice distincte: LA mieloide (LAM) rezultate din transformarea
malignă a celulei stem mieloide sau a progenitorilor mieloizi, și LA limfoblastice (LAL) rezultate
din transformarea malignă a celulei stem limfoide.

Leucemiile acute mieloide (LAM)

Epidemiologie.
LAM poate afecta toate grupele de vârstă. Este mai frecventa la adulți, cu o incidență de
aproximativ 3/100.000/an și care crește odată cu vârsta (vârsta medie 64 de ani); este rară la copii
sub vârsta de 15 ani. Incidenta LA este mai crescută în țările industrializate și în mediul urban.
Incidența este ușor mai crescută la bărhați detât la femei, fapt explicat prin incidența mai
crescută a sindroamelor mielodisplazice (SMD) la bărbați (cu evolutie frecventă înspre o LAM),
precum și in legătură cu expunerea la factori ocupaționali.

Etiopatogenie. Etiologia nu este complet clarificată. Deși la majoritatea pacientilor

care se prezintă cu LAM de novo nu pot fi identificați factori de risc, sunt totusi incriminate mai
multe grupe de factori cu rol favorizant:
o factori genetici sau constitutionali: anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, sindrom
Klinefelter, trisomia X), anemia Fanconi, sindromul ataxie-teleangiectazie, deficite imune
(sindromul Wiscott-Aldrich, agammaglobulinemia legată de sex etc.); de regulă, acești
pacienti dezvoltă o LAM în copilărie;
o factori de mediu:
 agenți fizici (radiații ionizante și electromagnetice: raze x, raze gamma, neutroni, izotopi
radioactivi; cu deosebire în etapa prenatală)
 agenti chimici (medicamente precum citostatice, cloramfenicol, paracetamol,
fenilbutazonă);
 expunerea la solvenți organici (benzen, toluen) sau la ierbicide și pesticide, la coloranți
și vopsele, asociată cu anemie aplastică și pancitopenie, cu dezvoltarea frecventă a unei
LAM;
 expunerea la fumat.
o expunerea anierioară la agenți chimioterapeutici utilizați pentru alte caută (de exemplu
cancer de sân tratat cu doxorubicină și ciclofosfamidă); sunt descrise doua grupe de LAM:
1) după expunere la agenți alkilanți și o fază de latență de 3-5 ani (adesea cu o fază
de mielodisplazie preleucemică și cu prezenta 5q- sau monosomie 7);
 2) expunere la inhibitori de topoisomeraze 2 (cu o fază de latență de doar 9-12 luni).
o LAM poate fi secundara progresiei unui SMD, unei boli cronice mieloproliferative (policitemia
vera, leucemia mieloidă cronică, trombocitemia esențială) sau hemoglobinuriei paroxistice
nocturne. Sunt deschise și cazuri de sindroame familiale LAM-SMD.
Patogenetic, precursorii nediferențiați patologici provin dintr-o singură celula stem
hematopoietică (boală clonală) la nivelul căreia apar anomalii citogenetice ce intereseaza gene
implicate în creșterea și diferențierea celulară normală. Procesul de leucemogeneză se
desfășoară în etape (multistep), prin modificări successive
 inițial la nivelul unor gene codificatoare de factor de transcripție (NPM1 —
nucleophosmin 1, RARα - retinoid acid receptor α etc.),
 iar ulterior la nivelul unor gene implicate în proliferarea celulara (codificatoare de
tirozinkinaze: FLT3, c-kit etc.).
 De asemenea, sunt afectate inhibitia de contact intercelulară, celulele NK (“natural
killer”) și alți factori implicați în raspunsul imun.
Proliferarea autonoma și acumularea în organele hematopoietice a celulelor maligne duce la
 substituirea progresivă a populației medulare normale (cu apariția anemiei,
trombocitopeniei și neutropeniei)
 și descărcarea ulterioară a blaștilor în sângele periferic.
În LA promielocitara se produce o translocație t (15; 17) cu formarea unei proteine de
fuziune PML-RARα. Aceasta va determina fixarea puternică a receptorului acidului retinoic de un
factor nuclear corepresor, iar gena acidului retinoic nu mai poate fi activată de dozele fiziologice
de acid retinoic aparand o represie/blocare a transcriptiei și, ca atare, a diferentierii celulare.
Clasificarea LAM
Clasificarea morfologică FAB a LAM (dată de Grupul de Lucru Franco Americano-
Britanic) cuprinde următoarele tipuri:
o M0 LA nediferențiată, nu poate fi diagnosticată morfologic, ci doar prin imunofenotipare; 3%
din cazuri;
o M1 LA mieloblastică fără maturatie (10% promielocite/mielocite sau monocite; pot conține corpi
Auer); 20% din cazuri;
o M2 LAM cu maturație (≥10% promielocite/mielocite; 20% monocite; prezența de corpi
Auer; încadrează forma cu t (8; 21); 30% din cazuri; .
o M3 LA promielocitară (30% promielocite hipergranulare; prezintă t (15; 17); 10% din cazuri;
pot exista și forme microgranulare de boală; .
o M4 LA mielomonoblastică, cu 20% blaști și promielocite; ≥20% diferentiere monocitară;
20% din cazuri;
o M5 LA monoblastică cu componentă monocitară 80%; 10-15% din cazuri; Cuprinde:
 M5a monoblastică fără diferențiere, cu monoblaști 80% din componenta monocitară;
 M5b monoblastică cu diferențiere: monoblaști 80% din componenta monocitară;
o M6 Eritroleucemia acută: eritroblaști 50% din celulele medulare; mieloblasti 30% din
celulele medulare nou-eritroide;
o M7 LA megacarioblastica (mielofibroza acuta): megacarioblasti evidentiati cu precizie doar
prin imunofenotipare (CD61, CD41a, CD42b) sau prin ME.
Clasificarea OMS a LAM se bazeaza pe analiza citogenetica cu rol major in
orientarea prognostica si terapeutica. Aspectele moleculare citogenetice si citochimice sunt
incorporate si completeaza datele clasificarii morfologice FAB.
o LAM cu anomalii citogenetice recurente
 LAM cu t (8;21)
  LAM cu eozinofile medulare anormale si inv 16 sau t (16;16)
 LA promielocitara cu t(15;17) si variantele
 LAM cu anomalii 11q23
o LAM cu displazie multiliniara
 Dupa SMD sau SMD/SMP
 Fara antecedente de SMD sau SMD/ SMP, dar cu displazie in ≥50% din celulele a
doua sau mai multe linii
o LAM in legatura cu tratamente effectuate pentru LAM sau SMD
 Dupa agenti alkilanti/ radioterapie
 Dupa inhibitori de topoizomeraza II
o LAM neclasificate altfel ( corespunzator unor subtipuri FAB)
 LAM cu diferentiere minima (FAB M0)
 LAM fara maturatie (FAB M1)
 LAM cu maturatie (FAB M2)
 LAM mielo-monocitara (FAB M4, M5)
 Eritroleucemia acuta (FAB M6)
 LA megacariocitara (FAB M7)
 LA cu bazofile
 Panmieloza acuta cu mielofibroza (mielofibroza acuta)
 Sarcomul myeloid
Manifestari clinice
Debutul LAM este cel mai adesea insidious, dar rapid progresiv (1-2 saptamani), cu
conturarea tuturor semnelor si simptomelor.
1. Tabloul clinic este dominat de manifestarile dependente de insuficienta medulara:
o Sindromul anemic ( astenie, palpitatii, dispnee de effort, paloare) cu agravarea
progresiva, putand ajunge in 2-4 saptamani la 4-5g Hb/100ml;
o Sindromul infectios pe fondul neutropeniei (sub 1000/mm3), cu:
 febra de tip septic,
 angina ulcero necrotica, ulceratii bucale, amigdalite acute suppurate
 infectii respiratorii (pneumonie),
 infectii cutanate,
 poate constitui semnul inaugural al bolii.
Este datorat infectiei cu cei mai variati germeni microbieni ( indeosebi pseudomonas)
sau cu ciuperci (candida), iar in cazul infectiilor cutanate sunt incriminati stafilococi si
streptococci.
o Sindromul hemoragipar (pe fondul trombocitopeniei severe si progressive si/sau al
coagulopatiei rezultate din CID) manifestat prin :
 epistaxis,
 gingivoragii,
 echimoze,
 sufuziuni,
 metroragii,
 hemoptizii,
 hemoragii digestive, cerebrale, meningiene sau retiniene si retroorbitale;
in LAM promielocitara apare un sindrom de CID produs de tromboplastina eliberata
din granulatiile promielocitelor.
2. Pot fi prezinte și manifestari produse prin infillrarea leucemica în organe si țesuturi:
o creșterea presiunii în măduva osoasă (în cazurile cu încărcare leucemică mare)
o afectare osteo-articulară cu infiltrația cavitătii osoase și a periostului (dureri osoase sau
articulare uneori cu tumefacție inflamatorie);
o manifestari cutanate și mucoase (îndeobi în LAM cu componentă monocitară - M4, M5),
tipice fiind hipertrofia gingivala sau infiltrările leucemice cutanate;
o semne de leucostază (în cazurile cu număr leucocitar 100.000/mm3): hipoxie, confuzie,
hemoragii retiniene, opacități pulmonare;
o adenopatii, hepalosplenoinegalia, afectarea sistemului nervos central (SNC) sunt rare în
LAM la adult (doar în unele cazuri cu M4, M5).
Examinări paraclinice
1. examenul sângelui periferic.
Hemograma:
- anemie de tip aregenerativ progresiva, în unele cazuri foarte severă (3-4 g Hgb/100 ml);
- număr de leucocite crescut (30.000 -200.000/mm3), dar există și forme cu valori normale
sau chiar scăzute (forme leucopenice);
- trombocitopenie progresivă, în formele severe sub 30.000/mm3

Tabloul sanguine: prezența variabila de celule tinere atipice (blaști), cu nucleu nematurat și
nucleoli numeroși și/sau monstruoși cu citoplasmă bazofilă, granulații azurofile (uneori ca
bastonașe Auer); exista și celule mature, dar lipsesc celulele de varstă intermediară („hiatus
leucemic”). În unele cazuri (forme aleucemice) blaștii lipsesc din sângele periferic.
2. Medulograma confirmă diagnosticul de LAM (mai ales în formele aleucemice) prin
evidențierea a cel puțin 20% blaști ca infiltratie leucemică (criteriu obligatoriu de
diagnostic) și diminuarea populației medulare normale. Măduva osoasă este de regulă
hipercelulară, mai rar hipoplazică. După aspectul morfologic pot fi descriși:
 mieloblaști (talie mare, nucleu neregulat, număr mai mare de nucleoli, prezenta de
corpi Auer patognomonici),
 monoblaști (nucleu convolut sau lobat, cu 1 - 4 nucleoli, citoplasmă fin granulată)
 sau promielocite (talie mare, granulații atipice abundente). .
Pot fi prezinte modificări displazice multiliniare. Biopsia osteo-medulară trebuie efectuată (cat
mai devreme) în LA promielocitară pentru obținerea de date de flow-citometrie, citogenetică și
examinări moleculare (transcriptul PML-RARα). Ea este utilă și în formeIe rare de LA
megacarioblastica (M7) în care se evidențiază mielofibroza.
3. Examenul citochimic:
o mieloblaștii prezintă reacție pozitivă pentru mieloperoxidaze (MPO) și negru Sudan,
o monoblaștii pentru a-naftil-esterază,
o monocitele pentru esterazele nespecifice,
o iar megacarioblaștii pentru MPO plachetare.

Examenul citochimic și-a pierdut din importanță odată cu introducerea tehnicilor de

imunofenotipare (flow citometria cu 4 culori).
4. Imunofenotiparea, prin flow-citometrie din măduva osoasă sau sângele periferic, cu
anticorpi monotlonali, evidențiază antigenele de suprafață caracteristice subgrupelor de
LAM permițând diagnosticul și clasificarea acestora :
- markeri de linie mieloidă: CD33, CD 13, CD11c; CD34 (precursor precoce); CD117
(linie mieloidă/celulă stem);
- markeri monocitari: CD14, CD 11b;
- markeri eritrocitari: glicoforina A, spectrina, antigene de grup sanguin;
- markeri megacariocitari: GP Ib (CD42b), GP IIb/IIla (CD41), factorul von Willebran.
De asemenea, imunofenotiparea este utilă în diferențierea LAM de o LAL.
 În cazuri mai rare, blaștii pot exprima markeri imunofenotipici atât de precursori mieloizi,
cat și limfoizi pe aceeași celulă (infidelitate de linie) sau să fie prezente doua populații
celulare distincte imunofenotipic (leucemie bifenotipică),
o unele cu markeri de LB (mai frecvent CD19, CD7),
o altele cu markeri mieloizi și cu frecvența crescută a t (9;22) (cromozom
Philadelphia).
5. Examinari genetice. Trebuie făcute în toate cazurile de LAM, ele evidentiind
translocatii și deleții ce oferă informații prognostice. Modificări precum
o t(15: 17), t(8;21 ) fără deletie 9q, t(1 6: 16), inv 16 se asociază cu un prognostic
favorabil al bolii;
o cariotipul normal, trisomia 8 (8+), trisomia 6 (6+), del(12p) au un prognostic intermediar;
o cariotipul complex (>3 anomalii), del(5q), del(7q), del(9q), anomalia 11q23, t(6;9) au
un prognostic nefavorabil.
6. Examinari moleculare medulare efectuate prin tehnica FISH și PCR pot fi evidentiate în
cazuri la care cariotipul pare normal la analiza genetică, așa cum pot fi
o mutatii ale genelor NPM1 (asociate cu prognostit favorabil) sau FLT3 (asociate cu
prognostic nefavorabil).
o În caz de LA promielocitară vor fi evaluate rearanjările genelor PML/RARα.

RT-PCR poate evalua boala minima reziduala după terminarea terapiei. Profilul de expresie
genica (prin tehnica microarray) permite o clasificare comprehensivă a LAM bazată pe
“semnătura” a mii de gene.
7. Alte examinari paraclinice.
Teste precum:
o un timp de protombină (TP) crescut,
o valori scăzute ale fibrinogenului
o și prezența produșilor de degradare a fibrinei (PDF)
 pot susține prezenta unei CID în cadrul LA promielocitare (M3).
Pot fi prezente:
o hiperuricemie,
o valori crescute ale lactat-dehidrogenazei (LDH),
o lizozimurie (în LAM4,LAM5).

Trebuie effectuate:
o radiografii toracice,
o recoltate culturi din sânge, din alte țesuturi sau medii (mai ales la pacientii febrili cu
semne de infecție).
Teste HLA sau tipizare de ADN trebuie efectuate la pacienții care sunt potențiali candidați
pentru transplant allogen.
lnvestigarea funcției hepatice și renale (uree, creatinină) este necesară inaintea initierii terapiei.
Tomografia compuierizata (CT) sau imagistica prin rezonanța magnetica (IRM) se vor efectua în
cazul prezenței semne lor sau simptomelor care sugerează o afectare a SNC. La cei fara
evidențierea de leziuni la CT sau IRM este indicată puncția lombară.
Evaluarea functiei miocardice (echocardiografie sau scanare MUGA) este indicată în contextul
cardiotoxicității unor citostatice sau al aplicării radioterapiei toracice; toți pacientii trebuie să aibă
efectuată o ECG înainte de inceperea tratamentului.
Diagnostic
 Diagnosticul LAM se bazeaza pe aspectul clinic și pe datele oferite de examinările
morfologice, citochimice, imunofenotipice, citogenetice și moleculare.
El este sugerat de:
o semnele hematopoiezei ineficiente (anemiee, infecții, sindrom hemoragipar)
o asociate celor de proliferare și infiltrație blastică în diverse organe sau țesuturi.

Confirmarea diagnosticului este adusă de:

o examenul morfologic al măduvei osoase (prezența a cel puțin 20% blaști atipici,
dislocarea măduvei osoase normale)
o și frecvent de examenul sângelui periferic (20% blaști);

Imunofenotipatea și examenul citogenetic molecular precizează tipul de leucemie.

Pacienții care prezintă anomalii clonale recurente genetice precum t (8;21), t (15; 17),
inv(16), t (16;16) trebuie considerați ca având LAM indiferent de procentul de blasti.
Diagnosticul diferențial
- leucemia acuta limfoblastica (LAL): proliferare de limfoblaști (B sau T) cu aspect
morfologic și imunofenotipic caracteristic;
- sindroamele mielodisplazice cu procent crescut de blaști (mai ales RAEB)
evoluează frecvent, în timp, spre o LA; sunt prezente semnele mielodisplaziei și <20%
blaști;
- stadiul de transformare blastica a unei leucemii mieloide cronice (LMC): prezența
splenomegaliei voluminoase, lipsa hiatusului leucemic în formula leucocitara, evolutia de
mai mulți ani a bolii;
- anemia aplastica: evoluează cu anemie, trombocitopenie și leucopenie, măduva osoasă
este hipocelulară, deșertică, înlocuită cu țesut gras; nici în măduva osoasă, nici în
sângele periferic nu există celule atipice (blaști);
- reactii leucemice (stări infecțioase, septice, paraneoplazice): hiperleucocitoza, moderată
deviere spre stânga în formula leucocitară (metamielocite, uneori mielocit dar cu absența
mieloblaștilor și fără afectarea hematopoiezei generale (anemie, trombocitopenie);
- mononucleoza infecțioasă (la tineri): evoluție cu febră, angină, adeno- și hepato-
splenomegalie, absenta hemoragiilor, neutropeniei și trombocitopeniei, reacția Paul-Bunel
pozitivă.
Evoluție, complicații, prognostic
In absența tratamentului, evoluția LAM este constant fatală în săptămâni sau 2-3 luni; în
unele cazuri, decesul se poate produce foarte repede (în câteva zile) prin hemoragii cerebrale. Cu
terapie actuală, se pot obține remisiuni complete în 50-70% cazuri, iar supravietuirea la 5 ani
atinge 20-40% din cazuri.
Factori de prognostic nefavorabil:

 leucocitoza peste 50.000/mm la debut,

 trombocitopenia,
 sindromul CID,
 atingerea meningeană inițială,
 hipertrofia gingivală,
 absenta răspunsului inițial la terapie,
 vârsta înaintată,
 LA secundare,
 subtipurile M0, M5, M6, M7
 Pe baza profilului citogenetic sunt diferențiate 3 grupe de prognostic (care
influențeaza durata supraviețuirii):

 prognostic favorabil — t(15:17), t(8:21) fara deletie 9q, t(16:16), inv 16,
mutațiile genei NPM1, gena de fuziune PML-RARα;
 prognostic nefavorabil — anomaliile croniozomiale multiple, del(5q), del(7q),
del(9q), anomalia 11q23, anomaliile genei FLT3;
 prognostic intermeediar — cariotipul normal, trisomia 8 (8+), trisomia 6 (6+),
del(12p), alte anomalii cromozomiale nemenționate anterior.

Pacienții cu LA promielocitară pot fi stratificați în trei grupe dc risc numărului dc

leucocite și trombocite:

 risc scăzut: leucocite <10.000/mm3 și trombocite 40.000/mm3;

 risc intermediar: leucocite <10.000/mm3 si trombocite < 40.000/mm3
 risc crescut: leucocite 10.000/mm3.
Cu terapia actuală, LA promielocitară are un prognostic bun, cu o rată de curabilitate
de 70%. Recăderile cutanate și în SNC apar frecvent în cazurile cu prezența markerului CD56
în peste 20% din promielocite și se asociază cu un prognostic nefavorabil.

În final, toate cazurile de LAM sfârșesc prin complicații hemoragice sau infecțioase;
infecțiile pot fi bacteriene (Gram pozitive și Gram negative) sau fungice (Candida și
Aspergillus), mai rar virale; pot să apară și complicații metabolice (nefropatia urică, sindromul
de liză tumorală) sau enterita neutropenică.
Tratament

1. În LAM, ca în toate formele de LA, tratamentul este complex. El vizează uneori

atitudini de urgență:
 leucafereză în cazurile cu hiperleucocitoză (100 x 109 / l)sau cu prezența
leucostazei;
 hidratare intensă și alcalinizarea urinei (pentru a preveni sindromul de liză tumorală)
în cazurile cu număr crescut de blaști în sângele periferic;
 antibioterapie (empirică) cu spectru larg pentru sepsisul neutropenic;
 reanimare cardio-vasculară și respiratotie în șocul septic sau hemoragia masivă.
2. Tratamentul suportiv:
 masă eritrocitară pentru corectarea anemiei;
 masă trombocitră pentru a menține numărul trombocitelor 10 * 109/I (sau la 20*
10 9 /l in caz de șoc septic pe antibioterapie, anomalii ale hemostazei; 50*10 9/l în
LA promielocitară);
 se mai pot administra factori de coagulare (plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat)
în funcție de testele de hemostază și manifestările hemoragice.
 Antibioterapia profilactică va asocia fluoroquinolone (ciprofloxacin, levofloxacin)
cu antifungice (fluconazol, posaconazol);
 în neutropenia febrila (neutrofile 1000/mm3, febră 38 C)se asociază (empiric)
cefalosporine (generația 2-3) cu aminoglicozide și antifungice, modificarea
antibioterapiei făcându-se, ulterior, în funcție de rezultatul examinărilor bacteriologice
(hemocultură, urocultură, cultură din spută sau alte medii/ țesuturi);
 factorii de creștere (G-CSF sau GM-CSF) nu sunt indicați de rutină, dar administrarea
lor, după polichimioterapie agresivă cu prezenta neutropeniei sub 500 / mm3 poate
reduce perioada de aplazie postchimioterapie;
 hidratare și administrare de allopurinol sau rasbutericase pentru prevenirea
hiperuricemiei.
 3. Chimioterapia se administrează cu scopul eliminării celulelor leucemice și pentru
obținerea remisiunii complete (RC) hematologice.
Criteriile unei RC sunt:
 măduva osoasă cu celularitate normală (5% blaști, reprezentare normală a
hematopoiezei triliniare),
 normalizarea sângelui periferic (absența blaștilor, neutrofile ≥1500/mm3, Hb 10 g/dl),
 absența organomegaliei și splenomegaliei.
RC nu este sinonimă cu vindecarea; celulele leucemice nu mai pot fi detectate prin
examenul morfologic convențional, dar ele pot fi identifitate prin tehnici moleculare; RC
hematologică este, de fapt, expresia reducerii celulelor leucemice cu 3 log (de la 1012la
diagnostic, la 10 9 in cazul RC).

Tratamentul constă în două faze:

- Tratamentul de inducție a remisiunii. Există mai multe regimuri de inducție, cel mai utilizat fiind
regimul „3+7”:
 administrarea zilnic, timp de 3 zile a unei antracicline (daunorubicin, epirubicin,
idarubicin) în perfuzie i.v. de 15-30 minute
 asociată cu citozinarabinozidă (Ara-C), în perfuzie continuă intravenoasă timp de 7
zile.
 După 3-4 săptămâni este evaluată măduva osoasă (mielogramă) pentru aprecierea
răspunsului terapeutic.
o Lipsa RC impune administrarea a încă 1-2 cure la intervale de 21 de zile.

După tratamentul de inducție, rata RC este de 60-80% la bolnavii sub vârsta de 60 de ani
și de 20-40% la cei peste această vârstă.

- Tratamentul de consolidare după obținerea RC,

 cu doze mari (3 g /m2) de Ara-C sau doze standard de Ara-C putându-se asocia la
fiecare
 cicluri de 21 de zile cu un agent fără reacție încrucișată (etoposid, mitoxantronă, n-
amsacrină).
 Se dau 3-4 cure a câte 3 zile; tratamentul de consolidare reduce în continuare
încărcarea leucemică și riscul de recădere a bolii.
În cazurile cu prognostic nefavorabil, tratamentul de consolidare poate include o fază de
intensificare sau transplantul autolog sau allogen. Analiza factorilor de prognotic permite o
stratificare a riscului bolii.
Pacienții din grupa de risc redus vor primi tratament
 cu doze crescute de ARA-C (3 g/m2) în perfuzie i.v. timp de 3 ore la fiecare 12
ore, în zilele 1, 3 și 5 pentru 4 cicluri de tratament
 sau numai 2 cicluri urmate de transplant autolog de celule stem.
Pacienții cu risc intermediar vor primi
 4 cicluri aceeași schemă de tratament cu ARA-C
 sau transplant allogen de celule stem.
Pacienții cu risc crescut vor fi
 supuși unui transplant allogen de celule stem
 sau vor fi incluși in trialuri clinice;
  dacă acest lucru nu este posibil, vor primi tratament cu ARA-C în doze crescute, la
fel ca în celelalte grupe de risc.
Recurgerea la un tratament țintit cu anticorpi monoclonali (cx. Gemtuzumab ozogamicin, anti-
CD33) asociați cu ARA-C, poate îmbunătăți rata remisiunilor, dar fără o prelungire semnificativă a
supraviețuirii.
De menționat că tratamentul este adaptat vârstei pacienților;
Bolnavii cu vârsta peste 60 de ani, cu rezervă hematopoietică medulară mai redusă, vor fi
supuși unei chimioterapii mai puțin agresive și rareori unui transplant.
o Întrucât antraciclinele au efect cardiotoxic, la acești bolnavi se va da mitoxantronă
(inhibitor de topoizomerază II, fără potențial cardiotoxic) în locul antraciclinei.
o La bolnavii în vârstă, cu status de performanța precar sau cu factori de prognostic
nefavorabil (mai ales citogenetici), se pot administra doar doze mici de Ara-C
subcutanat, azacitidină sau decitabină i.v., sau terapie orală cu hidroxicarbamid
(hidroxiuree), etoposid sau melphalan.
o Bolnavii cu cifră crescută de leutocite (30.000/mm3) vor fi tratați însă la fel cu
bolnavii tineri.
Bolnavii cu vârsta sub 60 de ani vor fi supuși, ca regulă generală, tratamentului cu 4 cure de
chimioterapie combinată intensivă; după fiecare din aceste cure apare o perioadă de 2-3 săptamâni de
mielosupresie profundă (aplazie posicitostatică), perioadă în care este necesară recurgerea la
terapia suportivă amintită mai sus.
Tratamentul de menținere nu aduce beneficiu evident și nu este utilizat în LAM (eventual
poate fi aplicat la unii pacienți vârstnici ce nu pot urma chimioterapie intensivă). Tratamentul de
menținere se utilizează însă și este eficient in LA promielocitară.
4. Transplantul aIIogen de celule stem, de la donator înrudit (preferabil din familie), este
 indicat la pacienții mai tineri (sub 45 de ani) cu LAM cu prognostic nefavorabil, după
obținerea primei RC;
 el poate fi aplicat și la unii bolnavi mai în vârstă, cu utilizarea unui regim de condiționare
de intensitate redusă.
 Pentru bolnavii cu factori citogenetici de prognostic favorabil, transplantul va fi rezervat
ca o terapie de salvare sau în cazul bolii refractare sau al recăderilor.
Transplantul allogen reduce riscul recăderilor de boală, dar este grefat de o mortalitate
peritransplant de 10-25% și de riscul apariției bolii grefă contra gazdă.
Transplantul autolog de celule stem poate fi aplicat la pacienții sub vârsta 65 de ani, cu
risc intermediar sau crescut, în absența unui donator compatibil, în prima RC; mortalitatea este mai
redusă, nu apare boala grefă contra gazdă, are o rată a recăderilor de 40-50%
5. Tratamentul recăderilor de boală sau al cazurilor refractare.
Pacienții care nu răspund la tratamentul de inducție au un prognostic infaust. Ratele de răspuns
depind de durata primei remisiuni.
- Recăderea de boală apare la 50% din cazurile care au obținut RC după chimioterapia
convențională cel mai adesea în primii 2-3 ani.
- O a doua RC, îndeosebi la tineri, se poate obține la jumătate din cazuri prin
 recurgerea la chimioterapie cu doze mari de Ara-C asociate cu fludarabină, etoposid
sau idarubicină și G-CSF (schema FLAG-IDA),
 combinația mitomicin+etoposid+Ara-C (MEC)
 sau combinația cladribină+Ara-C + mitoxantronă + filgastrim (CLAG-M) .
 Terapia de ales rămâne însă allotransplantul de celule stem și infuzia de limfocite de
la donator pentru prevenirea recăderii post transplant.
 6. Tratamentul LA promielocitare. Datorită biologiei sale particulare, prezenței t(15;17) și
riscului de dezvoltare a CID înainte de tratament sau după aplicarea acestuia se
impune recurgerea la terapie cât mai curând după precizarea diagnosticului.
 LA promielocitară este sensibilă și responsivă la tratamentul cu acid all-trans –retinoic ,
(ATRA), agent reversor care induce diferentierea promielocitelor leucemice in
granulocyte mature.ATRA va fi administrat cat mai precoce, inca de la suspiciunea de LA
promielocitara. ATRA singur nu permite obținerea de remisiuni de durată și de aceea se
asociază, în tratamentul de inducție,
 Chimioterapia cu antracicline (idarubicină).
 În cazurile cu risc crescut tratamentul se va face cu ATRA+antraciclină+ARA-C.
 La pacientii care nu pot primi antracicline, ATRA se va da în combinație cu trioxidul de
arsen.
 În cazurile cu risc crescut de boală este necesar tratament intratecal cu ARA-C +
hidrotortizon în 5 aplicații săptămânale.
 Prezența CID necesită administrarea de ATRA, de masă tiombocitară și crioprecipitat
(pentru a menține uri număr de trombocite de 20000/mm3 și fibrinogenul peste 100-
150 mg/dl).
 Trebuie reținut, de asemenea, că în cursul tratamentului cu ATRA, în primele 11 de zile,
poate să apară „sindromul acidului retinoic (SAR) sau sindromul de diferențiere”
caracterizat prin
o febră,
o hipotensiune,
o creștere în greutate,
o distresă respiratorie,
o serozită cu afectare pleurală sau pericardică,
o hipoxemie,
o insuficiență renală acută,
o alterarea funcțiilor hepatice.
o Tratamentul SAR se face prin administrare de corticosteroizi intravenous.

După inducție este necesară terapia de

- consolidare (3 cicluri lunare) cu antraticicline (idarubicin), iar ulterior
- tratament de intreținere (până la 2 ani) cu ATRA intermitent (15 zile la fiecare 3 luni)
și doze mici de citostatice (metotrexat și purinetol).
 Cu acest tratament, se pot obține vindecări în 50-70% din cazuri.
Varianta de LAM3 cu prezența t (11;17) este rezistentă la tratamentrul cu ATRA. În
aceste cazuri, precum și în recăderile de boală, se poate recurge la tratament cu As20 3,
substanță cu efect antileucemic utilă și în formele de LAM cu t(15;17).
 Se administrează în perfuzii zilnice, până la obținerea RC, ulterior ca tratament
de consolidare timp de 4-5 săptămâni.
 O variantă a tratamentului de consolidare o reprezintă transplantul de cellule stem.