Sunteți pe pagina 1din 10

SINDROMUL SUPRARENOGENITAL

Apare din cauza unor deficite enzimatice congenitale corticosuprarenale, care nu


permit biosiateza normală de cortizol. Prehormonii intraţi în circulaţie produc grade variabile
de pseudohermafroditism prin afectarea dezvoltării organelor genitale externe în etapa
embriofetala. Pe lîngă formele congenitale ale bolii, sindromul poate să aibă debut prepuberal
sau tardiv. Rareori, cauza sindromului suprarenogenital este o tumoră malignă, producînd în
exces hormoni androgenizanţi.

Etiopatogenie

Sindromul suprarenogenital congenital, cu hiperplazie suprarenală congenitală


realizează 6 tipuri majore de îmbolnăvire, cu tablouri clinice distincte şi defecte enzimatice
specifice în biosinteza hormonilor steroizi.
Defectul fundamental în toate cele 6 tipuri este o eroare în metabolismul cortizolului
care are drept consecinţă o hiperplazie bilaterală corticosuprarenală, produsă de hipersecreţia
de ACTH.
Imposibilitatea unei sinteze normale de cortizol nu va permite asigurarea, prin
mecanism de conexiune inversă,a modulării secreţiei de ACTH, în funcţie de necesităţile
periferice. Absenţa cortizolului plasmatic va duce la o hipersecreţie reactivă de ACTH care va
produce o hiperplazie a ambelor suprarenale, cu accentuarea secreţiei de prehormoni, care
împreună cu hormonii androgeni C19 vor duce la modificări heterosexuale şi alte tulburări
metabolice încă din perioada dezvoltării embrio-fetale.
Deoarece defectul enzimatic poate fi incomplet, se pot produce cantităţi reduse de
cortizol, însă insuficiente pentru a împiedica hiperplazia corticosuprarenalelor. Dacă
cantitatea de cortizol este suficientă pentru menţinerea vieţii, se realizează forma compensată
a bolii. Aceasta se poate decompensa în perioada pubertăţii sau la vîrsta adultă, cu apariţia
formelor tardive ale bolii. Ele apar în cadrul tipului I al bolii, ou deficit de 21 hidroxilază. Nu
toate hiperplaziile corticosuprarenale cu deficit enzimatic duc la virilizare la fete, ci există
unele forme la băieţi care se asociază cu masculinizare incompletă.
In cadrul sindromului adrenogenital cu hiperplazie corticosuprarenalelor, 90% dintre
subiecţii afectaţi sînt de sex feminin. Bolnavele au ovare şi structurile mulleriene normal
dezvoltate. Cariotipul este 46 xx, cu cromatina sexuală pozitivă. Apar numai modificări
androide ale organelor genitale externe. Gradul de masculinizare al fătului este în funcţie de
cantitatea şi perioada expunerii la androgeni. După săptămîna a 12-a androgenii nu mai
influenţează fuziunea labioscrotală, producînd doar hipertrofie clitoridiană.
Dintre cele 6 tipuri de defecte enzimatice numai trei produc virilizare şi malformaţii
ale organelor genitale la fete, şi anume tipurile I şi II cu deficit de C 21 hidroxilază, respectiv
tipul III cu deficit de C11 hidroxilază. Băieţii cu aceste tipuri de deficit enzimatic nu au
modificări evidente ale organelor genitale la naştere. În schimb tipurile IV cu deficit de 3 beta
dehidrogenază, tipul V cu deficit de 17-hidroxilază şi tipul VI cu deficit de colesterol
desmolază produc nu numai un deficit de sinteză al cortizolului, ci afectează biosinteza
hormonilor sexoizi atît la nivelul suprarenalelor cît şi gonadelor. Defectul suprarenal şi
gonadic va avea ca efect o lipsă de masculinizare completă a organelor genitale la băieţi, dar
nu va produce virilizare la fete.
Prezentarea schematică a realizării celor 6 tipuri de defecte enzimatice în biosinteza
hormonilor corticosuprarenali redă apariţia celor 6 tipuri de boală. (Vezi grafic).
Băieţii afectaţi prezintă o lipsă de dezvoltare a organelor genitale externe cu un fenotip
feminin aparent dar cu genotip masculin. Aşa cum s-a arătat în capitolul "Etapele diferenţierii
sexuale", dezvoltarea organelor genitale feminine externe are loc fără influenţa hormonală a
gonadelor.
Testiculul secretă androgeni care influenţează diferenţierea spre fenotipul masculin,
începînd cu săptămîna 6-a a vieţii intrauterine, Din structura wolffiană, vor apare la băieţi
organele genitale interne şi cele externe cu deschidere centrală a meatului urinar în penis.
Diferenţierea tractului genital la fete începe mai tîrziu decît la băieţi, formîndu-se organele
genitale interne din structurile mulleriene, Androgenii din CSR nu pot afecta această
dezvoltare a organelor genitale interne la feţi cu ovare, deoarece spre deosebire de androgenii
secretaţi de testicul, care au şi o acţiune antimulleriană activă, androgenii secretaţi de
suprarenale stimulează numai organele genitale externe, producînd hipertrofia clitoridiană cu
aspect peniform şi o închidere parţială a vaginului extern. Astfel se va produce
pseudohermafroditismul feminin cu grade variabile de heterosexualizare, cu afectare mai mult
sau mai puţin a introitului vaginal.
Colesterol

(VI) 22.2 desmolază

(V) 17 5 17 HO
5 Pregnenolonă Dehidroepiandrosteron
hidroxilază Pregnenolonă desmolază

(IV) 3 dehidrogenază (IV) 3 DH


(IV) 3 DH

Progesteronă
(V) 17 17 HO 4 Androstedion
HO Progesteronă
(II) 21 HO (I) + (II) 21 HO +
Testosteron
Desoxicorticosteronă Deoxicortizol

(III) 11 HO (III) 11 HO

Corticosteronă Cortizol

Tablouri clinice

Tipul I: deficitul de C21 hidroxilaza

Acest deficit reprezintă cea mai frecventă cauză a sindromului suprarenogenital.


Există un deficit enzimatic de 21 hidroxilaza care în mod normal transformă 17
hidroxiprogesterona în 11 desoxicortizol. Ca urmare a deficitului de secreţie cortizolică,
intrauterin apare o hiperstimulare reactivă a suprarenalelor de către excesul de ACTH secretat
şi care va duce la o hiperplazie suprarenală bilaterală. Corticosuprarenalele vor produce în
exces androgeni şi precursori ai cortizolului, care au de asemenea efect androgenizant.
Rezultatul va fi o masculinizare variabilă a organelor genitale externe ale fetei.
Fătul masculin nu va prezenta modificări aparente ale organelor genitale externe, în
afară de o hipertrofie a penisului. La fete, sinusul urogenital prezent reprezintă deschiderea
comună pentru uretră şi vagin. În general gradul masculinizării este în corelaţie cu severitatea
deficitului enzimatic. Uterul şi ovarele sînt prezente.
După naştere continuă procesul de virilizare la ambele sexe. Apare pilozitatea axilo-
pubiană înaintea vîrstei de 3 ani. Apare acnee şi o dezvoltare a musculaturii de tip android.
La început se realizează o creştere accelerată în înălţime, astfel încît la vîrsta de 5 ani
talia ajunge corespunzătoare celei de 8 - 10 ani. La copii netrataţi cartilagiile de conjugare se
închid precoce, rezultînd o talie definitivă mai mică faţă de media normală.
Pubertatea nu apare din cauza inhibiţiei secreţiei de gonadotropi de către androgeni.
Deblocarea gonadotropilor are loc numai după introducerea tratamentului cu glucocorticoizi.
La băieţi se realizează o pseudopubertate precoce. Apare o creştere a penisului dar testiculii
rămîn de dimensiuni infantile, nefuncţionali. Impregnarea puternică cu androgeni duce la
închiderea precoce a cartilagiilor de creştere, în paralel cu dezvoltarea musculaturii, creşterea
pilozităţii faciale, schimbarea vocii etc.

Tipul II: Deficitul de C21 hidroxilază, cu pierdere de sare

In afară de deficitul de formare de 11 desoxicortizol, mai apare şi o blocare a


conversiei progesteronei în desoxialdosteronă cu pierdere consecutivă de sare.
Masculinizarea organelor genitale arată o notă mai severă decît în tipul I.
Aceşti copii au hiperplazie congenitală corticosuprarenală şi pierdere de sare, prezintă
în primele săptămăni de la naştere o insuficienţă corticosuprarenală acută care se manifestă
prin: apatie, inapetenţă, vărsături, semne de deshidratare şi hiperkaliemie. Apar rapid
hipotensiunea, hipoglicemia şi cianoza. Moartea survine prin deshidratare acută şi şoc.

Tipul III: Deficitul de C11 hidroxilază cu hipertensiune arterială

Aproximativ 5% din totalitatea cazurilor de hiperplazii suprarenale congenitale


virilizante au acest tip de deficit enzimatic. Deficitul de C11 hidroxilază va duce la o
hipersecreţie de desoxicorticosteronă, de 11 desoxicortizol şi de androgeni.
La fete se realizează o masculinizare intraembrionară a organelor genitale externe.
Postnatal va apare hipertensiune arterială progresivă, care are în general o alură
malignă. Pot apare fenomene de decompensare cardiacă şi insuficienţă renală încă din
perioada copilăriei. Sînt şi forme cu deficit parţial, la care hipertensiunea nu se manifestă pînă
la pubertate.

Tipul IV: Pseudohermafroditism masculin cu deficit de 3 beta


dehidrogenază

Este a doua formă ca frecvenţă între cazurile de hiperplazii corticosuprarenale


congenitale.
Enzima este necesară, atît în ţesutul corticosuprarenalian cît şi în cel testicular pentru
biosinteza hormonilor androgeni.
În contrast cu tipurile II şi III, la fete nu apare decît o masculinizare uşoară, în timp ce
la băieţi apare o tendinţă laheterosexualizare cu hipospadias, scrot bifid, testiculi nedescinşi.
Semnele apar în urma lipsei de secreţie de testosteronă în perioada critică de diferenţiere
sexuală.
Virilizarea moderată la fete se datorează excesului de androgeni suprarenali
(dehidroepiandrosterona şi androstendiol).
Lipsa de sinteză a hormonilor glucocorticoizi şi mineralocorticoizi poate duce în
perioada neonatală la o insuficienţă corticosuprarenală acută. De aceea mortalitatea în această
perioadă este crescută.

Tipul V: Pseudohermafroditism masculin cu hipertensiune


arterială

Este cauzat de un deficit de 17 hidroxilază.


La fete, nu apar caractere sexuale secundare androide, dar apare hipertensiune cu
hipokaliemie. Nu produce deci pseudohermafroditism feminin. La băieţi, defectul produce un
pseudohermafroditism masculin. Uneori organele genitale externe sînt de tip feminin.
Testiculii sînt normal diferenţiaţi, dar nedescinşi.
Atît băieţii cît şi fetele prezintă hipertensiune arterială precoce, cu evoluţie malignă şi
hipokaliemie, din cauza excesului de mineralocorticoizi (corticosteronă) produşi prin
hiperstimularea constantă de ACTH. Secreţia de aldosteronă este deprimată din cauza
inhibiţiei sistemului renină angiotensină prin retenţia excesivă de sare şi apă.
Deoarece sinteza normală de hormoni sexoizi este blocată, la pubertate se va institui
un tratament sexo-hormonal corespunzător.

Tipul VI: Pseudohermafroditism masculin, infantilism sexual si


insuficienţa corticosuprarenală

Este defectul în prima treaptă a biosintezei hormonilor steroizi, în suprarenale şi


gonade.
Lipseşte colesterol - desmolaza care permite trecerea colesterolului în delta5
pregnenolonă, prin clivarea lanţului lateral. Practic, la aceşti indivizi cu hiperplazie
congenitală suprarenală nu se găsesc hormoni steroizi.
Tabloul clinic este dominat de insuficienţa corticosuprarenală severă şi lipsa de
masculinizare a organelor genitale externe, la copii cu gonosomi XY. La ambele sexe
organele genitale vor fi deci de tip feminin. Indicele de supravieţuire este mic.

Diagnostic

Se urmăreşte în primul rînd înregistrarea corectă a sexului noului născut, conform


sexului său genetic.
In caz de dubii la naştere, determinarea testului Barr este orientativă, iar examenul
atent al organelor genitale externe permite confirmarea diagnosticului de sindrom supra-
renogenital.
De multe ori anamneză poate fi revelatoare. Decelarea în antecedentele femeii a unor
copii născuţi cu anomalii genitale sau cu morţi subite după naştere, poate conduce spre
diagnostic.
Ulterior, chiar în primele săptămîni, dacă diagnosticul de sindrom suprareno-genital a
fost stabilit, urmează explorări complimentare pentru stabilirea tipului de deficit enzimatic.
Determinarea 17 CS va aduce doar informaţii orientative pentru tipurile I, II, III şi IV,
confirmînd hipersecreţia de androgeni în cadrul hiperplaziei corticosuprarenală congenitale.
Pentru precizarea tipului de deficit se vor face determinări complexe care vizează
evidenţierea metabolitului specific al prehormonului secretat şi prin aceasta încadrarea corectă
a deficitului enzimatic.
In tipul I şi II, cu deficit de 21 hidroxilază, pe lîngă determinarea 17 CS se va doza
pregnantriolul.
Pregnantriolul este metabolitul 17 HO-progesteronei, fiind prezent în cantităţi crescute
la copii cu deficit de 21 hidroxilază. Se poate măsura direct şi nivelul de 17 HO-progesteronă
circulantă. Deficitul de aldosteronă este susţinut de hiposodemie-hiperkaliemie, cît şi nivelul
crescut de renină.
Tipul III, cu deficit de 11 hidroxilază şi hipertensiune arterială, are valori crescute de
17 CS. În urină se pune în evidenţă metabolitul 11 desoxicortizolului prin dozarea de
tetrahidro S. In plasmă, valorile de 11 desoxicortizol sînt crescute.
Tipul IV, cu deficit de 3 beta dehidrogenază, va avea valori crescute de 17 CS. În
plasmă se evidenţiază valori crescute de DHEA şi alţi steroizi C19. Apare o hiponatremie
constantă.
Tipul V are ca particularitate un defect de 17 hidroxilază. Valorile de 17 CS vor fi
scăzute. In plasmă apar valori crescute de pregnonolonă, progesteronă şi DOC.
Hipertensiunea va fi acompaniată de hipokaliemie şi valori scăzute de renină. Apare o
tendinţă la alcaloză.
Tipul VI. In urină nu pot fi evidenţiaţi metaboliţii hormonilor steroizi, (17 CS, 17 OH-
CS) şi aldosteronă.
Dacă diagnosticul de sindrom suprarenogenital nu a fost stabilit la naştere, decizia
pentru păstrarea sau schimbarea sexului înregistrat va fi luată în funcţie de vîrsta la care a
ajuns pacientul şi de gradul de masculinizare aparentă.
In caz de pseudohermafroditism feminin cu îaregistrare de sex masculin se va efectua
schimbarea sexului pînă la vîrsta de 4ani. In acest scop părinţii trebuie lămuriţi în legătură cu
boala, cu sexul genetic al copilului, perspectivele de dezvoltare etc. Dacă organele genitale
externe şi în special clitorisul au structură aparentă de penis, inclusiv cu o deschidere normală
a meatului urinar şi cu fuziunea completă a labiilor, se va opta pentru sexul aparent încă de la
această vîrsta. Astfel, pe lîngă introducerea tratamentului hormonal patogenetic se va face
corectarea chirurgicală a organelor genitale externe în perioada prepuberală, cu desinserarea
clitorisului peniform şi intervenţii plastice pentru lărgirea porţiunii externe a vaginului.
In cazurile rare cînd diagnosticul se pune numai după 4 ani, se optează în general
pentru păstrarea sexului aparent, mai ales în cazul cînd androgenizarea marcată este prezentă
şi copilul a fost crescut ca băiat.

Tratament

In toate tipurile de hiperplazie congenitală corticosuprarenală se va aplica un tratament


pitogenetic, substitutiv, cu glucocorticoizi, care va fi completat în funcţie de deficitul enzima-
tic cu administrarea de mineralocorticoizi sau hormoni sexoizi şi gonadotropi, după caz.
Tratamentul trebuie început imediat după naştere şi va fi continuat practic toată viaţa.
Pînă la 2 ani se administrează preparate injectabile de hormoni pentru a evita problemele
legate de regurgitări sau de malabsorbţii digestive, iar apoi se trece la administrarea
preparatelor per oral. Dozele se fixează în funcţie de vîrstă, greutate, ritmul de creştere, vîrsta
osoasă, eliminarea de 17 CS şi evoluţia clinică a virilizării. În formele fără pierdere de sare,
tratamentul se bazează pe administrarea de glucocorticoizi care au rol substitutiv şi de
inhibiţie a hipersecreţiei de ACTH. În acest mod, suprarenalele proprii vor fi puse în repaus,
cupîndu-se sursa de androgeni virilizanţi. În primii 2 ani se administrează acetat de cortizon
i.m. în doze de 15 mg/la 3 zile. Apoi se trece la administrarea orală de prednison, în doze de 5
– 15 mg/zi funcţie de greutate, vîrstă, de rezultatele cilnice şi paraclinice care se obţin.
La cei cu pierdere de sare, pe lîngă suplimentarea aportului de sare se asociază şi
mineralocorticoizi, sub formă de injecţii sau tablete de DCCA, în doze de 1 - 2 mg zilnic.
Părinţii vor fi instruiţi că în caz de stresuri, febră, enterocolite, intervenţii chirurgicale etc.
dozele stabilite să fie automat triplate. La tipurile de hiperplazie congenitală
corticosuprarenala cu hipertensiune arterială, tratamentul substitutiv cu glucocorticoizi va
duce la normalizarea tensiunii şi reechilibrarea electrolitică de sodiu şi potasiu.
In formele V şi VI, în care şi sinteza de hormoni sexoizi este blocată, la pubertate se
va aplica tratamentul substitutlv necesar. Insuficienţa corticosuprarenală acută postnatală va fi
tratată energic prin administrarea i.v. de glucocorticoizi, glucoza, mineralocorticoizi i.m.,
dozele administrate fiind orientate în funcţie de nivelul electroliţilor, starea de hidratate şi
tensiunea arterială.

Sindromul suprareno-genital cu debut prepuberal

Se realizează din cauza unui deficit parţial de 21 hidroxilază aproape exclusiv, care în
perioada prepubertară poate deveni clinic manifest.
La fete, sindromul începe şi se manifestă în preajma pubertăţii, după ce au apărut
primele semne de pubertate, cu creşterea moderată a glandelor mamare. Pilozitatea axilo-
pubiană devine abundentă. Se produce o virilizare progresivă cu apariţia pilozităţii pe
membre, torace, faţă. Vocea are o tonalitate mai joasă. Musculatura se dezvoltă puternic,
aspectul morfologic este android, cu egalizarea diametrelor biacromial şi bitrochanterian.
Lablile mari se hipertrofiază, clitorisul creşte exagerat. Menstrele nu apar. Semnele de
feminizare, apărute în cadrul debutului pubertăţii, involuează treptat. Dispare ţesutul glandular
mamar. Creşterea se opreşte, cartilagiile de conjugare se închid rapid.
La băieţi, se produce o masculinizare exagerată aparentă dar fără dezvoltarea
corespunzătoare a testiculilor şi fără apariţia unei spermatogeneze normale, din cauza
inhibiţiei gonadotropilor de către androgenii secretaţi de suprarenale în exces. Se produce o
hipertrofie a penisului şi un hirsutism marcat, cu tendinţă la alopecie precoce.
Aspectul clinic sugeră o pseudopubertate precoce care duce rapid la închiderea
cartilagiilor de creştere cu o hipotrofie staturală consecutivă.
Diagnosticul se confirmă prin probele de laborator care vor arăta eliminări crescute de
17 CS, valori crescute de 17 hidroxiprogesteronă în plasmă şi excreţie urinară crescută de
pregnantriol.
In cazul sindromului suprarenogenital cu debut prepuberal se pune problema
diagnosticului diferenţial cu alte forme de virilizare ca cele de origine gonadică (ovariană), cu
hirsutismul prin tulburări de receptivitate periferică sau cu unele forme constituţionale. Nici
una dintre formele amintite nu prezintă însă hipertrofie clitoridiană.
Tratamentul energic, instituit încă de la apariţia primelor semne de virilizare cu doze
corespunzătoare de glucocorticoizi, va duce la oprirea evoluţiei spre masculinizare şi la
posibilitatea apariţiei unei pubertăţi cu dezvoltarea caracterelor sexuale de tip feminin şi
cicluri evulatorii.
Tratamentul patogenetic cu glucocorticoizi poate fi asociat şi cu administrarea de
antiandrogeni (ciproteronă), care asociaţi cu estrogeni vor contribui la regresarea simptomelor
de virilizare.

Sindromul suprareno-genital cu debut tardiv

Se datoreşte unui deficit enzimatic de 21 hidroxilază parţial, sau unei tumori


suprarenale secretante de androgeni.
La femei apar semne de virilizare de diferite grade. Tabloul clinic este dominat de
hirsutism, cu creşterea părului pe faţă, torace, extremităţi, perimamelonar, cu inserţia pubiană
de tip android. Firul de păr este puternic, aspru, ceea ce obligă la intervenţii cosmetice dese
însă fără rezultate pînă cînd sursa hiperandrogenă nu este blocată sau îndepărtată.
Se instalează progresiv tulburări ale ciclului, cu menstre rare şi cantitativ reduse, apoi
amenoree de cîteva luni sau definitivă dacă nu se aplică tratament. Insuficienţa ovariană apare
din cauza excesului de androgeni care blochează secreţia de gonadotropi. Ciclicitatea
menstrelor, chiar cu cicluri ovulatorii, poate reapare după un tratament eficace de reducere a
secreţiei de androgeni. Organele genitale interne involuează. Organele genitale externe se
hiperpigmentează, apare hipertrofie clitoridiană variabilă. Diametrul biacromial egalizează pe
cel bitrocanterian din cauza dezvoltării musculaturii centurii scapulare.
Tulburările psihice sînt variabile, legate de complexele care apar din cauza semnelor
de hiperandrogenizare.
La bărbaţi, sindromul este mult mai rar. Fiind vorba de hormoni izosexuali produşi în
exces, diagnosticul nu se poate întotdeauna stabili. Excesul de androgeni poate inhiba
producţia de gonadotropi hipofizari, cu azoospermie consecutivă.
Diagnosticul este stabilit uneori cu ocazia investigaţiilor întreprinse pentru stabilirea
cauzelor infertilităţii. În caz de tumori suprarenale secretante de estrogeni vor apare semne de
feminizare ale bărbatului, cu ginecomastie şi hipogonadism. Diagnosticul este stabilit pe baza
dozării 17 CS şi a pregantriolului.
Cînd etiologia este tumorală, valorile bazale de 17 CS sînt foarte crescute, nefiind
suprimate prin administrarea de glucocorticoizi. Se practică proba de inhibiţie cu 2 x 8 mg
superprednol, fără să se obţină răspuns.
Pentru investigarea tumorii suprarenale se exeoută radiografia ariilor suprarenale după
injectarea retroperitoneală de aer, sau în ultimul timp, tomografia axială computerizată, care
dă informaţii directe asupra mărimii tumorii.
Diagnosticul diferenţial al sindromului suprarenogenital cu debut tardiv ridică
numeroase probleme cu privire la sursa androgenilor. Valori circulante crescute de
testosteronă indică originea ovariană. Pentru stabilirea unei tulburări enzimatice periferice de
conversie a estrogenilor în androgeni se fac teste diferenţiate, inclusiv dozări din piele ale
aromatazei responsabile pentru interconversiunea patologică.

Tratament

Se bazează pe administrarea unor doze suficient de mari de glucocorticoizi pentru


inhibarea eficientă a secreţiei suprarenaliene proprii, producătoare de sexoizi cu acţiune
androgenă. Deşi tratamentul cel mai larg utilizat se bazează pe administrarea de prednison,
rezultatele pot fi estompate de efectul glucocorticoid în exces al preparatului, care poate duce
la creşteri în greutate importante, uneori chiar cu modificări somatice de tip cushingoid.
Cu rezultate bune se foloseşte pentru inhibiţia cronică superprednolul, cu acţiune
glucocorticoidă mai redusă.
Tratamentul de inhibiţie poate fi combinat sau alternat cu administrarea de
antiandrogeni (ciproteronă), cu scopul de a slăbi puterea de creştere a firelor de păr apărute
prin hiperstimulare de androgeni. Ciclicitatea menstrelor se reia de obicei în mod spontan,
după cîteva luni de tratament, fiind posibile cicluri ovulatorii şi apariţia de sarcină cu indicaţia
menţinerii tratamentului antiandrogen energic pe tot timpul sarcinii.
In caz de tumori se practică suprarenalectomie unilaterală. Frecvenţa metastazelor
impune un control riguros postoperator.