Sunteți pe pagina 1din 22

Asistenta primara a starii de sanatate.

Informaţia medicală
Introducere

Asistenta primară a stării de sănătate reprezinta:


1. Primul contact cu sistemul medical al oricarei persoane indiferent de vârstă, sex sau
patologie (daca aceasta exista sau nu), prevenție, screening si îngrijire medicală
continuă, monitorizare interdisciplinară, care să urmarească atât individul, dar și
comunitatea din care acesta face parte.
2. In secolul XXI, elementele traditionale teoretice(„traditional academic skills” –
abilitatea de a gandi logic, de a discuta coerent dpdv medical, de a decide imparțial si
rezolva probleme în cel mai bun mod cu putință) trebuie asociate cu comunicarea,
lucrul interdiciplinar, capacitatea de a lua decizii in situatii cheie, managementul
corect al propriilor cunoștințe și cu adaptabilitatea.
3. Asistenta primara este o știinta aplicată, iar studiul acesteia este focalizarea asupra
problemelor (problem-oriented). Nu se bazeaze pe o paradigmă proprie, ci mai
degraba poate fi considerata o ramură ce înglobeaza (eclectic) date din mai multe
disipline.
4. Vom observa o discrepanță între teorie (definiția standard) a APSS (care include
medicina bazată pe dovezi, tratamente medicale conform ultimelor ghiduri, pacienti
complianți provenind din familii stabile si cu un anumit statut social) și partea
practică– realitatea de zi cu zi (populațiile în continuă schimbare, pacient necompliant,
simptome și semne generale nespecifice, istoric personal al pacientului minim sau
absent, doar afirmativ).

Asistența primară cuprinde vizita periodică, screeningul, urmărirea unei boli cronice
sau a uneia acute la medicul de familie. Dar atât în țara noastră, cât și în alte țări, pacientul se
adresează pentru sfat medical și la farmacist, serviciile de nursing, optometrie, fizioterapie,
dieteticieni sau stomatologie în funcție de patologia vizată. Aceste servicii menționate anterior
deservesc uneori pacientul ce necesită reabilitare, educație, suport și urmărire periodică pentru
o afecțiune cronică sau chiar tratament paliativ.
Deși se considera anterior că doctorul decide integral pentru pacient, în prezent
cunoaștem necesitatea ca pacientul să îsi cunoască bine propria boală și medicația
recomandată în scrisoarea medicală, să se implice activ în monitorizarea și tratarea ei, fiind
incluse aici schimbări radicale în viața de zi cu zi, alimentație, dacă situația o impune. E
nevoie de complianță, suport moral și oferirea de alternative pentru ca pacientul să respecte
tratamentul și să revină corect pentru reevaluare conform indicațiilor medicului.
În dezavantaje regăsim pacientul vulnerabil sau cu dizabilitate importantă, fără
aparținători, cu dificultăți în înțelegere sau care are un limbaj precar, ce nu posedă informații
medicale și nici nu dorește autoeducare sau bolnavi cu statut social deficitar.
Faptul că pacientul se adresează atât farmacistului, cât și stomatologului,
optometristului, fizioterapeutului, centrelor de medicină alternativă, centrelor de nursing ne
demonstrează că nu există o formulă universală de organizare a asistenței primare. Mai mult,
atâta timp cât majoritatea acestor entități deservesc comunității cu știință și conștiință, ele ar
trebui să funcționeze în aceeași manieră. Noi metode de asistență primară din România:
caravane cu medici rezidenți si specialiști care pleacă în mediul rural pentru consultații în
sistem de voluntariat, servicii telefonice ce oferă sfaturi medicale, voluntari sau case de
caritate ar trebui să colaboreze pentru a acoperi un număr cât mai mare de populație aflată la
risc (cu predilecție pentru mediul rural).
Mai multe elemente au influențat direcția asistenței primare a stării de sănătate în
ultimele decade ca:
- Schimbările demografice - globalizarea, comunități alcătuite din mai multe etnii și
limbi (ceea ce uneori reprezintă un impediment într-o consultație), creșterea mediei
de vârstă, cu pacienți vârstinici, singuri, cu multiple comorbidități;
- Complexitatea bolilor și a agenților etiologici;
- Aparitia testelor specifice de screening, importante în prevenție sau care detectează
boala în stadii precoce;
- Standardizarea categoriilor clinice și a termenilor medicali cu codificarea acestora
și păstrarea unei baze de date amplă;
- Colectarea de rutină a datelor clinice și initierea diverselor studii clinice cu
concluzii utilizate ulterior în practica medicală;
- Informatia medicală ușor accesibilă online de către pacienți, dar uneori din surse
nesigure.

Definitie și scop al asistenței primare a stării de sănătate: rezumat.


Asistența primară a stării de sănătate are 10 caracteristici:
1. Asigura pacientului primul contact cu sistemul de sănătate.
2. Deservește atât afecțiuni acute, cât și cronice indiferent de vârstă, sex sau tipul bolii.
3. Asigura un consult centrat pe pacient și o conduită terapeutică în care implică atât metode
radicale, cât și legate de stilul de viață, alimentație. Pacientul este învățat despre afecțiune
și cum să o urmărească sau să recunoască simptomatolgia nou aparută pentru a se
prezenta la specialist.
4. Coroborează datele și vede boala ca un complex de factori fizici, psihici, sociali etc.
5. Este oferită de un bun clinician, cu care se stabilește o relație bazată pe încredere, respect
și comunicare.
6. Promovează sănătatea și calitatea vieții, educând pacientul pentru alegerea unui stil de
viață sănătos și oferă alternative chirurgicale în asistența medicala secundară, cu ajutorul
unei bune comunicari interdisciplinare.
7. Are un rol extrem de important în stadiile precoce de boală, când simptomatologia și
semnele sunt minime, nespecifice.
8. Are un rol particular atât în sănătatea comunității, cât și a individului.
9. Luptă să eficientizeze utilizarea resurselor, coordonând, lucrând cu alte specialități, în
folosul pacientului.
10. Îsi asumă un rol de sustinere a pacientului atunci când este necesar.
Medicul de familie sau medicul care oferă asistență primară trebuie să aibă competentă
în îngrijirea din punct de vedere clinic, comunicare, management. Profesionalismul se susține
pe 4 piloni: etică, știință, capacitatea de organizare, educație.

Informarea medicală este alcătuită pe de o parte din menţinerea cunoştinţelor noastre


la zi, fiind la curent cu noutăţile mai importante din domeniul nostru de activitate pe măsură
ce acestea apar, iar pe de altă parte căutarea ţintită a acestora, atunci când ne aflăm în faţa
unui pacient cu o anumită problemă clinică. Pe de altă parte, informaţia medicală este, în
zilele noastre, de două feluri: primară şi secundară, sau „brută” şi „filtrată”. Informaţia
primară este aceea pe care o găsim în sursele primare de informaţie medicală, adică în locul
unde aceasta este publicată – în reviste şi apoi pe Medline. Problema cu informaţia primară
este aceea că apar sute de mii de articole pe an, iar dintre acestea numai câteva sute conţin
informaţie validă şi relevantă. Restul, fie nu ne este de nici un ajutor în practică, fie este
rezultatul unor studii ce conţin erori metodologice, şi din acest motiv concluziile acestor studii
au şanse mici să fie adevărate. Iată, aşadar, de ce este greu să navigăm prin literatura primară:
nu avem timp să parcurgem aşa un volum mare, şi în plus ar trebui să le evaluăm noi, din
punctul de vedere al metodologiei, şi să hotărâm cât sunt studiile de corecte. Ambele
probleme dispar atunci când ne căutăm informaţia în sursele de informaţie secundară: aici
apar numai studii corecte, deci şi numărul lor este mult mai mic. Un exemplu de sistem
integrat este cel realizat de Unitatea de Cercetare a Informaţiei Medicale (HIRU) a
universităţii McMaster din Canada împreună cu British Medical Journal.
Astfel, cei de la HIRU evaluează din punct de vedere al metodologiei cercetării peste 50.000
de articole care apar anual în mai mult de 130 de reviste, iar abstractele celor care trec de
acest filtru urmează să apară în Evidence Updates (iniţial BMJ Updates+,
www.bmjupdates.com). Mai departe, aceste articole sunt lansate, prin intermediul proiectului
MORE (McMaster Online Rating of Evidence), către o reţea de peste 4000 de clinicieni din
toată lumea, care evaluează studiile atât din punctul de vedere al noutăţii, dar mai ales din
punctul de vedere al relevanţei clinice (cât de utilă este informaţia în îngrijirea pacienţilor). În
funcţie de notele primite pentru relevanţă, cele bine punctate ajung mai departe în revistele
Evidence-based Medicine (ebm.bmj.com) şi American College of Physicians Journal Club
(publicat acum sub formă de supliment lunar al Annals of Internal Medicine), sub formă de
sinopsisuri, iar după aceea informaţia furnizată de ele este integrată în rezumatele
(summaries) din Clinical Evidence (www.clinicalevidence.com ). Şi iată cum, din peste
50.000 de articole apărute într-un an, rămân doar 120 de sinopsisuri valide metodologic şi
relevante clinic.

Dintre acestea, şi mai puţine ne interesează pe fiecare în parte, în funcţie de specialitate şi


spectrul de boli de care ne ocupăm. Piramida lui Haynes (Figura 2) are la bază studiile (pe
care le găsim în reviste sau pe MEDLINE, căutate eventual prin Clinical Queries); deasupra
se găsesc sintezele sistematice (de exemplu sintezele Cochrane); la etajul următor
sinopsisurile, rezumate foarte scurte ale sintezelor sistematice, aşa cum le găsim în revistele
de medicină bazată pe dovezi; mai sus, rezumatele studiilor, sintezelor şi sinopsisurilor
disponibile ce privesc mai multe aspecte ale unei afecţiuni (cele de mai jos priveau, fiecare,
câte un singur aspect = tratament); în sfârşit, în vârf au rămas sistemele, care ar trebui să
conţină dosarele electronice ale pacienţilor, cu legături directe între caracteristicile pacietului
şi dovezile din nivelele superioare ale piramidei privind caracteristicile respective, astfel încât
sistemul să îşi caute singur cele mai bune dovezi pe baza cărora să ia cele mai bune decizii.

Suport decizional computerizat

Clinical Evidence, UpToDate, DynaMed,


Essential Evidence+

EBM, ACP OnLine, Essential Evidence+

Sinteze sistematice (Cochrane)

Articole originale din


reviste, Studii Medline,
Evidence Updates

Utilizatorii dovezilor de la orice nivel al piramidei trebuie să ştie care sunt metodele care au
stat la baza asamblării acestora şi să se asigure că ele sunt corecte. La fiecare nivel,
standardele pentru generarea, căutarea, selecţia şi analiza dovezilor trebuie să fie explicită şi
la cel mai înalt standard posibil.

Căutarea ţintită a informaţiei medicale Surse nefiltrate de informaţie medicală MEDLINE este
gratuit prin National Library of Medicine. Pentru căutare, folosim operatorii logici AND, OR
şi NOT (ex: “thrombosis AND ultrasound” ne va da acele articole în care se găsesc,
concomitent, şi tromboza, şi ecografia - mai mult ca sigur că studii diagnostice; “thrombosis
AND pulmonary embolism” la fel, articolele care se referă la amândouă, pe când “thrombosis
OR pulmonary embolism” va găsi atât articolele despre amândouă, cât şi pe cele care tratează
pe fiecare în parte – aşadar toate articolele în care se găseşte termenul “thrombosis”,
indiferent de localizarea trombozei, plus toate articolele în care se găseşte embolia pulmonară;
în sfârşit, “thrombosis NOT pulmonary embolism” ne va găsi toate articolele privind
trombozele, cu excepţia celor referitoare la embolia pulmonară). Dacă nu ştim exact ce termen
să introducem pentru căutare (fie nu ştim exact ortografia în engleză, fie nu ştim dacă să
introducem, de exemplu, “renal” sau “kidney”), căutăm în MeSH (Medical Subject
Headings), care este un tezaur de “cuvinte cheie” (link-ul se află în josul paginii) şi alegem
termenul cheie de care avem nevoie.
Problema cu MEDLINE este că vom găsi sute, chiar mii de titluri, dintre care
majoritatea nu au nici o relevanţă (sunt bune de aruncat la coş) din punctul de vedere al
corectitudinii. Pentru a aplica filtre de validitate metodologică se pot folosi Clinical Queries,
aflate tot la baza paginii. Aceste filtre, chiar dacă sunt departe de perfecţiune, îndepărtează o
mare parte din articolele fără valoare. Altă lipsă a MEDLINE este că nu putem vedea decât
abstractele şi nu putem evalua calitatea metodologică a studiului.
Medline este, însă, locul unde trebuie să căutăm înainte de a purcede la o cercetare.
Dacă găsim răspunsul într-o sursă secundară de informaţie medicală, înseamnă că problema a
beneficiat deja de studii de bună calitate metodologică şi nu prea mai este loc pentru noi
cercetări. Pe Medline vom găsi tot ce s-a făcut până acum legat de problema respectivă, studii
de calitate mai scăzută decât ce am dori noi să facem. Surse filtrate de informaţie medicală
Sursele de informaţie secundară sunt Evidence-based Medicine şi ACP Journal Club
(sinopsisuri), Essential Evidence Plus (sinopsisuri, rezumate, ghiduri clinice, sinteze
sistematice Cochrane, calculatoare pentru reguli de predicţie clinică, scoruri diagnostice şi
prognostice etc), Registrul de Sinteze sistematice al Librăriei Cochrane (abstractele sunt
gratuite), iar pentru rezumate Clinical Evidence (deocamdată numai pentru terapie), DynaMed
şi UpToDate. Essential Evidence Plus (fostul InfoPOEMS/Inforetriever) contine asa-numitele
POEMS (Patient Oriented Evidence that Matters), care erau publicate de BMJ în fiecare
număr înainte ca BMJ să-şi dezvolte propriul Evidence Updates. POEMS-urile, spre deosebire
de DOE (Disease Oriented Evidence), se referă numai la studiile cu efecte importante pentru
pacient (deces, calitatea vieţii = dispnee, durere, invaliditate, spitalizare, dializă etc) şi nu
efecte “surogat”, pe care pacientul nu le simte şi de care poate fi interesat numai dacă este
sensibilizat de presă (colesterol, creatinină, transaminaze, VSH, glicemie, proteinurie etc.). În
plus, este resursa cea mai ieftină în momentul de faţă (79 USD/an, acces online şi pentru
PDA). UpToDate, pornit ca o bază de date de medicină bazată pe dovezi pentru nefrologie,
este o resursă exhaustivă şi aici se găsesc multe informaţii pe care cu greu le putem găsi
altundeva. Pentru a reuşi însă această performanţă, sunt adunate informaţii provenite din tot
felul de studii, nu toate de bună calitate metodologică.
LP 2

Epidemiologia clinică - tipuri de studii clinice


1. Elemente de epidemiologie generală. Epidemiologia clinică: tipuri de studii clinice.
a. Studiile descriptive (cazuri si serii de cazuri, studii ecologice, studii transversale)
b. Studiile analitice (cohorta, caz-martor, studiile clinice randomizate).
c. Studiile de evaluare a testelor diagnostice.
d. Studiile prognostice si crearea de reguli de predicţie clinica.
e. Studiile secundare: analiza sistematica si metaanaliza.

Definiție: „studiul distribuţiei şi determinanţilor frecvenţei bolilor”. Distribuţia bolii ne


arată cine face boala dintr-o populaţie, când şi unde. Frecvenţa este cuantificată ca incidenţă şi
prevalenţă, iar pentru a afla determinanţii bolii, avem nevoie de frecvenţă şi distribuţie pentru
a testa o ipoteză epidemiologică.
Epidemiologia se bizuie pe două presupuneri fundamentale, şi anume că boala nu
apare la întâmplare, şi că boala are factori cauzali şi de prevenţie ce pot fi identificaţi prin
investigaţia sistematică a populaţiilor diferite sau a subgrupurilor dintr-o populaţie.
Exemplu: distribuţia bolii coronariene este diferită la fumători şi nefumători, în sensul că
boala este mai frecventă la fumători faţă de nefumători. De aici, ipoteza că fumatul este un
determinant al apariţiei bolii coronariene.

Etapele testării unei ipoteze epidemiologice şi evaluării rezultatelor testării sunt prezentate în
Tabelul .1.
Tabelul .1 Etapele testării şi evaluării rezultatelor unei ipoteze epidemiologice.
1. Suspiciune privind influenţa unui factor asupra apariţiei bolii
2. Formularea unei ipoteze
3.Testarea ipotezei într-un studiu epidemiologic ce include un grup martor potrivit - există asociere statistică?
4. Evaluarea validităţii asocierii statistice observate prin excluderea – întâmplării – erorilor sistematice ( în
colectarea şi analiza datelor) – factorilor de confuzie (alte variabile care ar putea fi responsabile de apariţia
asocierii)
5. Există o relaţie cauză-efect?

Studiile epidemiologice sunt foarte importante pentru că se desfăşoară pe subiecţi


umani, aşadar rezultatele se aplică cu siguranţă la aceştia, spre deosebire de studiile de
laborator şi cele pe animale, care pot să nu aibă nici o relevanţă pentru oameni. Nu avem
decât să ne gândim la zecile de molecule sintetizate pentru a bloca un receptor sau o citokină,
şi care ar fi trebuit, dacă ne luam după mecanismele biologice cunoscute ale bolii, să facă
minuni, pentru ca odată încercate pe oameni să se vadă că efectul lor real este la o distanţă
astronomică faţă de aşteptări. În plus, în timp ce cercetarea fundamentală duce la înţelegerea
mecanismelor biologice prin care o expunere produce sau previne boala, numai epidemiologia
permite cuantificarea mărimii relaţiei expunere/efect. Pe de altă parte, de multe ori cercetarea
epidemiologică evidenţiază asocieri expunere/efect pe care abia după aceea le clarifică, în
ceea ce priveşte mecanismul biologic, cercetarea fundamentală.
Ex: Efectele pleiotrope ale statinelor au fost sugerate mai întâi de studii epidemiologice,
pentru ca abia după aceea să se vorbească despre mecanismele care stau la baza lor, altele
decât scăderea colesterolului.

Iată şi câţiva termeni care sunt folosiţi în epidemiologie:


Epidemie – apariţia unei boli sau a unei grupe de boli cu caracteristici similare într-o
colectivitate umană, cu o frecvenţă net în exces faţă de frecvenţa normal aşteptată. Epidemiile
apar (şi deci termenul este folosit) în cazul bolilor transmisibile.
Asociaţia epidemiologică – relaţia ce se poate dovedi că există între două categorii distincte:
factori de risc sau factori de protecţie pe de o parte, şi boala şi urmările bolii (incapacitate,
invaliditate, infirmitate, handicap, deces) pe de altă parte.
Factor de risc – orice condiţie care poate fi descrisă şi dovedită că se asociază apariţiei unei
anumite stări morbide cu o frecvenţă superioară celei aşteptate.
Factor de protecţie – condiţia care prin existenţa ei menţine starea de sănătate a unei populaţii
(ex. factori comportamentali, factori de mediu, medicamente, vaccinuri, etc.).
Factor indiferent – factor despre care cel puţin până în prezent nu se cunoaşte că s-ar asocia
cu starea de sănătate sau starea de boală a unei populaţii. Exemple: fumatul este un factor de
risc pentru cancerul pulmonar şi boala coronariană, şi un factor de protecţie pentru boala
Alzheimer, în timp ce sexul feminin este un factor de protecţie pentru boala coronariană (până
la vârsta menopauzei); culoarea albastră a ochilor este un factor indiferent pentru ciroza
hepatică. Astfel, există câte o asociaţie epidemiologică între fumat şi cancerul pulmonar,
fumat şi boala coronariană, sexul feminin şi lipsa bolii coronariene şi fumat şi lipsa bolii
Alzheimer, şi nu există nici o asociaţie între culoarea albastră a ochilor şi ciroza hepatică. Risc
– probabilitatea apariţiei bolilor sau decesului în prezenţa sau absenţa factorilor de risc.
Exemplu: riscul unui bărbat de 56 de ani, fără factori de risc cardiovasculari (HTA, colesterol
crescut, diabet zaharat, nefumător) de a deceda de o boală cardiovasculară în următorii 10 ani
este de 1%; dacă bărbatul fumează, riscul este de 2%, iar dacă bărbatul are şi diabet, riscul
devine 3%. Dacă este vorba de o femeie fără factori de risc, riscul de a deceda din cauza unei
boli cardiovasculare în următorii 10 ani este de numai 0,4% (riscurile au fost calculate prin
scorurile Framingham).
Populaţia la risc – populaţia purtătoare a factorilor de risc, populaţia susceptibilă de a
dezvolta o anumită boală.

Măsuri ale frecvenţei bolii.


Frecvenţa cu care apare o boală este foarte importantă în procesul de evaluare a opţiunilor
diagnostice şi terapeutice.
Prevalenţa este proporţia de indivizi dintr-o populaţie care au boala la un moment dat, şi
estimează probabilitatea ca un individ să aibă boala la un moment dat. Ea se calculează după
formula:
Prevalenta= nr de cazuri de boală existentă/ totalul populației.
Prevalenţa este definită într-un moment anume, fiind o măsură statică a frecvenţei bolii, ca şi
un cadru dintr-un film.
Exemplu ipotetic: în martie 2008, prevalenţa infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC) în
populaţia României este de 6% (prevalenţa a fost definită într-un moment anume, chiar dacă,
în realitate, studiul care a dus la cunoaşterea ei s-a desfăşurat pe mai multe luni, se poate
presupune că aceasta nu s-a modificat în acest timp.
România are o probabilitate de a fi infectat cu VHC de 6%. Prevalenţa s-a calculat: (numărul
de indivizi infectaţi cu VHC din România)/(populaţia din România)[de fapt, cum este prea
scump şi dificil să efectuam un studiu pe toată populaţia din România, el se efectuează pe un
eşantion reprezentativ, iar prevalenţa se calculează: (numărul de indivizi infectaţi cu VHC din
eşantion)/(totalul indivizilor din eşantion)]. Dacă prevalenţa infecţiei cu VHC la utilizatorii de
droguri intravenoase este de 83%, atunci probabilitatea oricărui utilizator de droguri
intravenoase de a fi infectat cu VHC este de 83%. Prevalenţa s-a calculat în acest caz:
(numărul de utilizatori de droguri intravenoase din România infectaţi cu VHC în martie 2008)
/ (numărul total de utilizatori de droguri intravenoase din România în martie 2008) (studiul se
face, bineînţeles, tot pe un eşantion).
Prevalenţa exprimă riscul (probabilitatea) pe care îl are orice individ din populaţia respectivă
de a avea boala (dacă în România prevalenţa infecţiei cu virusul hepatitei C este de 6%, atunci
orice român care îşi face analiza are un risc de 6% de a descoperi că este infectat cu HCV), pe
când incidenţa reprezintă riscul unui individ care nu are boala, de a o face într-un anumit
interval de timp.
Incidenţa unei boli este numărul de cazuri noi de boală care apar într-o populaţie la risc
pentru boală într-un interval de timp. Ea poate fi măsurată în două feluri:
Incidenţa cumulată este proporţia de indivizi dintr-o populaţie fixă care dezvoltă boala
respectivă, într-un interval de timp. Este vorba, şi aici, de populaţie „la risc”. Formula este:

CI= numarul de cazuri noi intr-o perioada de timp/populatie totala la risc in aceeasi perioada
de timp

Populaţie la risc înseamnă că indivizii din acea populaţie trebuie să poată face acea boală. De exemplu, nu o să
calculăm incidenţa cancerului de col uterin la mia de locuitori din România, pentru că nu toţi locuitorii din
România pot face cancer de col uterin, ci numai femeile, şi atunci vom calcula numărul de cazuri noi la mia de
femei. Exemplu ipotetic: în studiul Framingham au fost incluşi 5127 de bărbaţi şi femei, urmăriţi timp de 30 de
ani. Dacă, în aceşti 30 de ani, au apărut 51 de accidente vasculare cerebrale (AVC), atunci incidenţa AVC în
această populaţie a fost (51/5127)x1000 ≈ 10 la mie în 30 de ani. Totodată, acesta a fost şi riscul unui individ din
cohorta Framingham (şi a oricărui individ similar cu cei din cohorta Framingham) de a suferi un accident AVC
în următorii 30 de ani, şi anume de 10 la mie, aşadar incidenţa cumulată este o măsură a riscului. Alegerea
perioadei de timp este arbitrară – putem calcula incidenţa într-o săptămână, incidenţa într-o lună, incidenţa într-
un an, incidenţa în cinci ani şi aşa mai departe. Important este faptul că, indiferent de perioada utilizată pentru
calculul incidenţei, ea trebuie clar specificată, şi toţi indivizii incluşi în calcul (cei de la numitor) trebuie urmăriţi
pe întreaga perioadă.

Incidenţa densitate este măsura teoretică a numărului de cazuri noi care apar pe unitate de
populaţie-timp, de exemplu persoane-ani la risc. Formula după care se calculează este:

ID=numarul de cazuri noi intr-o perioada de timp/total persoane - timp de observatie.


De multe ori, în viaţa reală indivizii dintr-un studiu nu sunt urmăriţi pe întreaga perioadă a
studiului – fie intră mai târziu în studiu, fie ies mai devreme (sunt pierduţi din vedere sau
dispar din cauza altor efecte decât cel cercetat – adică mor din alte cauze). Incidenţa densitate
este folosită tocmai în aceste cazuri, pentru a putea folosi toţi participanţii la studiu, luând în
calcul perioada cu care acesta a participat.

Populaţiile sunt toţi oamenii dintr-un loc definit (de exemplu România, sau
Constanța), sau cu anumite caracteristici (de exemplu având insuficientă renală cronică, sau
peste 65 de ani etc.). Indivizii neselectaţi din comunităţi sunt de obicei populaţiile pentru
studiile epidemiologice privind cauzalitatea, în timp ce populaţiile clinice includ toţi pacienţii
cu o caracteristică clinică, precum insuficienţă cardiacă, diabet zaharat sau ciroza hepatică.
Astfel, se poate vorbi despre populaţia generală, populaţia din spital, sau populaţia de pacienţi
cu o anumită afecţiune. Populaţia este aceea la care vrem să extrapolăm (adică pentru care
vrem să fie generalizabile) rezultatele cercetărilor noastre.
Epidemiologia clinica are ca scop dezvoltarea şi aplicarea metodelor de observaţie
clinică pentru a ajunge la concluzii valide, evitând erorile sistematice şi pe cele rezultate din
întâmplare
Medicina bazată pe dovezi este un termen modern pentru aplicarea epidemiologiei
clinice la îngrijirea pacienţilor. Începe prin formularea de întrebări specifice, continuă cu
căutarea şi eventual găsirea dovezilor provenite din cercetare care să răspundă acestor
întrebări, apoi evaluarea dovezilor în ceea ce priveşte calitatea lor şi aplicabilitatea la
pacientul individual, şi se termină prin utilizarea lor.
LP3
Tipuri de studii în cercetarea epidemiologică
Epidemiologia studiază distribuţia frecvenţei bolii (epidemiologia descriptivă), şi
determinanţii frecvenţei bolii (epidemiologia analitică).
Epidemiologia descriptivă se ocupă, aşa cum spune şi numele, cu descrierea
caracteristicilor unei populaţii ţintă (de exemplu populaţia României, populaţia de pacienţi cu
lupus eritematos sistemic): întotdeauna se începe cu caracteristicile demografice, care includ
măcar vârsta şi sexul, dacă nu şi categoria socială (variabile care influenţează orice boală) şi
se continuă cu caracteristicile care ne interesează în funcţie de tema studiului - caracteristici
personale (de exemplu TA, colesterolemia, fracţia de ejecţie etc.), caracteristici temporale
(distribuţia temporală a bolilor şi factorilor de risc), spaţiale (distribuţia spaţială a bolilor şi
factorilor de risc). Studiile descriptive au ca scop, simpla descriere a fenomenelor, pentru a
şti ce există. Studiile descriptive nu încearcă să caute prezenţa unor asociaţii epidemiologice,
permiţând cu atât mai puţin generalizări de tip cauzal. Rezultatele studiilor descriptive pot
servi, în schimb, la emiterea de ipoteze privind asociaţiile epidemiologice, ipoteze care pot fi
testate şi demonstrate prin studiile analitice. Fără cunoştinţele fundamentale furnizate de
studiile descriptive, este imposibil să ne punem întrebări despre etiologii sau efecte ale
tratamentelor sau să propunem teorii care să le explice pe acestea - nu ne putem imagina, de
pildă, că fumatul ar putea produce cancer pulmonar, dacă nu am vedea mai întâi că aproape
toţi pacienţii care au făcut acest tip de cancer erau fumători (serie de cazuri), iar mai apoi că
prevalenţa bolii este mai mare în populaţia de fumători decât în cea de nefumători (studiu
transversal).

Tabelul .2. Tipurile de studii epidemiologice


• Studii descriptive – Efectuate la nivel de populaţie – studii de corelaţie (ecologice)
– Efectuate la nivel de indivizi
• cazuri
• serii de cazuri
• studii transversale
• Studii analitice – observaţionale
• studii caz-martor
• studii de cohorta (prospective, retrospective)
– experimentale
• studii clinice randomizate (RCT)
• Studii secundare – Recenzia sistematica şi metaanaliza

Studiile analitice sunt proiectate astfel încât să permită evaluarea ipotezelor de


asociere dintre un factor de risc suspectat şi efectul (boala) respectivă. În interiorul acestor
studii există o comparaţie explicită a frecvenţei bolii între cei expuşi la factorul respectiv şi
cei neexpuşi. Studiile analitice sunt de două feluri, observaţionale şi experimentale. În studiile
observaţionale, investigatorul nu intervine în nici un fel, ci doar observă, de fapt măsoară
expunerea şi efectul. De exemplu, observă femeile care iau estroprogestative şi pe cele care
nu iau, şi măsoară frecvenţa apariţiei trombozelor la unele şi la celelalte. În studiile
experimentale, investigatorul determină cine va fi supus la factorul de risc (de fapt factor de
protecţie, fiind studii terapeutice) şi cine nu (cine ia progestative şi cine nu), iar dacă alocarea
factorului este întâmplătoare, se numeşte studiu clinic randomizat.
O problemă parcurge stadiile succesive de cercetare, de la baza piramidei studiilor
(ipoteza/ideea se naşte în cadrul studiilor descriptive), pentru a fi testată apoi în studii caz-
martor şi de cohortă.
Studii caz-martor se fac atunci când sunt evaluate efectele adverse mai rare ale
medicamentelor. Studiile secundare sunt cele care sintetizează informaţia din studiile analitice
primare.
Din punctul de vedere al temporalităţii, studiile pot fi prospective sau retrospective,
iar această împărţire se face în funcţie de momentul de începere a studiului faţă de apariţia
efectului (bolii): dacă studiul a început înainte, atunci este prospectiv, iar dacă a început după,
este retrospectiv.

Nivelul dovezii (piramida studiilor)


I. Studii clinice randomizate
II. Studii de cohortă
III. Studii caz-martor
IV. Studii transversale
V. Studii de caz & serii de cazuri
Epidemiologia analitică

Studiile analitice investighează relaţia dintre două categorii de variabile, factorul(ii)


de risc şi efectul (boală, complicaţie, deces), căutând să evidenţieze eventualele asocieri dintre
acestea. Practic, pentru un studiu analitic trebuie să existe întotdeauna un grup martor – fie că
este cohorta martor, neexpusă, din studiile de cohortă şi experimentale, fie că este grupul care
nu a suferit efectul din studiile caz-martor). De fapt, analiza din aceste studii o putem descrie
în două moduri, fie ca evidenţiere a unei asociaţii epidemiologice (între factorul de risc şi
efect), fie ca evidenţiere a unei diferenţe, între grupul de cercetat şi grupul martor.
Exemple. Studiu de cohortă în care vrem să demonstrăm că diabetul este factor de risc pentru
apariţia infarctului de miocard – o cohortă de indivizi cu diabet = expuşi şi una de indivizi
fără diabet = cohorta martor. Dovedim că diabetul zaharat şi infarctul de miocard sunt
asociate prin demonstrarea faptului că există o diferenţă între frecvenţa apariţiei (incidenţa,
riscul) infarctului de miocard între cohorta de diabetici şi cea martor. Studiu caz-martor prin
care vrem să arătăm acelaşi lucru – cazurile, care sunt indivizi internaţi cu infarct miocardic
acut şi martorii, care sunt indivizi asemănători ca vârstă, sex, alţi factori de risc, doar că nu au
infarct miocardic. Pe toţi îi evaluăm în privinţa prezenţei diabetului. Dovedim asocierea dintre
diabet şi infarctul de miocard prin demonstrarea faptului că există o diferenţă în ceea ce
priveşte frecvenţa prezenţei (prevalenţa) diabetului zaharat la cazuri faţă de martori. În urma
acestor studii vor rezulta nişte măsuri ale forţei asocierii dintre factorul de risc şi efect,
reprezentate prin riscul relativ (după studiile de cohortă) sau odds ratio (după studiile caz-
martor), atunci când variabilele studiate (factorul de risc şi efectul) sunt nominale,
dihotomice.
În afara forţei asocierii, studiile vor măsura şi impactul expunerii, prin intermediul
riscului atribuibil (la studiile observaţionale de cohortă), sau al reducerii absolute a riscului (la
studiile experimentale). Forţa asocierii (redată prin rapoarte – risc relativ, odds ratio,
reducerea relativă a riscului) reprezintă un argument cu privire la etiologie, pe când impactul
expunerii (redat prin diferenţe – risc atribuibil, reducerea absolută a riscului) este un argument
privind latura de sănătate publică a asocierii respective. Pentru fiecare dintre parametrii care
cuantifică asociaţia epidemiologică (risc relativ, odds ratio, coeficient de corelaţie,
reduceri relativă sau absolută a riscului etc.) avem o semnificaţie statistică, exprimată ca p
şi/sau interval de încredere.
Trebuie precizate şi definite încă dinaintea începerii studiului (în protocol): obiectul
investigaţiei, populaţia şi cele două tipuri de variabile (expunerea = variabila independentă şi
efectul = variabila dependentă), precum şi modul de măsurare al variabilelor.

Studiile de cohortă. În epidemiologie, „cohorta” este un grup de indivizi desemnat pe baza


unor caracteristici comune, care este urmărit de-a lungul timpului. Studiul de cohortă, care
este arhetipul tuturor studiilor epidemiologice, implică măsurarea apariţiei efectului (bolii) în
două sau mai multe cohorte (dacă este urmărită o singură cohortă, studiul este o serie de
cazuri, şi este de tip descriptiv). Aşadar, evenimentele se produc exact ca în realitate, pornind
de la expunere şi ajungând la efect şi din acest motiv studiile de cohortă sunt singurele care
permit calcularea incidenţei bolii, şi deci previziunea riscului.
Sunt două scopurile studiilor de cohortă, unul descriptiv (descrierea incidenţei unor
efecte = boli, complicaţii) de-a lungul timpului, iar celălalt analitic (analiza asocierilor dintre
factori de risc sau factori prognostici şi efectele respective). Studiile de cohortă se mai numesc
şi studii de urmărire (follow-up), de incidenţă, longitudinale, etiologice, prospective. În
privinţa ultimelor două denumiri, pe de o parte mai există şi alte studii al căror scop este să
caute etiologia (studiile caz-martor) - deşi cele de cohortă sunt cele mai valide, iar pe de altă
parte există şi studii de cohortă retrospective. În studiile de cohortă, investigatorul
selecţionează un grup (cohortă) de indivizi expuşi şi unul (cohortă) de neexpuşi, urmărind
ambele grupuri pentru a compara incidenţa bolii (sau mortalitatea din cauza bolii). Dacă
există o asociere pozitivă între expunere şi boală, ne aşteptăm ca incidenţa bolii să fie mai
mare în grupul expus decât în cel neexpus.
În studiul cohorta tip I, factorul de risc este frecvent răspândit în populaţie, astfel
încât pentru studiul nostru includem indivizi din populaţia generală la care evaluăm
prezenţa/absenţa factorului de risc, pe baza căreia împărţim populaţia în două cohorte, de
expuşi şi de martori. De exemplu, vrem să evaluăm fumatul ca factor de risc pentru apariţia
bolii arteriale periferice. Selecţionăm prin tragere la sorţi un eşantion de indivizi, pe care-i
întrebăm apoi dacă fumează. Pe baza răspunsului la întrebare, din eşantionul nostru se vor
autoselecţiona două cohorte, una de fumători (expuşi) şi una de nefumători (martori).

La început trebuie să ne asigurăm, pe de o parte, că indivizii incluşi în studiu nu au


suferit deja efectul urmărit (nu vom include indivizi care deja au boală arterială periferică), iar
pe de altă parte că sunt la risc, adică pot suferi efectul (nu vom include indivizi care au
membrele inferioare amputate).
După aceasta urmează perioada de urmărire, care trebuie să fie suficient de lungă
astfel încât fumatul, dacă este implicat în etiologia arteriopatiei, să aibă timp să-şi producă
efectul - studiile de cohortă se întind, de obicei, pe durata multor ani, de obicei peste 10 (în
cazul Framingham, studiul continuă şi acum, la 60 de ani, asupra descendenţilor celor incluşi
iniţial).
Studiul de cohortă de tip II se efectuează atunci când prevalenţa factorului de risc nu
este îndeajuns de mare încât din eşantionul iniţial să rezulte o cohortă destul de numeroasă
de expuşi, sau când expunerea afectează numai anumite categorii profesionale. Să
presupunem că vrem să evidenţiem asociaţia anticoncepţionale orale - tromboembolism.

Dacă studiul s-ar desfăşura într-o ţară dezvoltată, am putea face un studiu de tip I,
pentru că ar exista destule utilizatoare de anticoncepţionale, în România însă trebuie să
selecţionăm, separat, o cohortă de utilizatoare de anticoncepţionale (care vor fi din mediul
urban, cu studii măcar medii) şi o cohortă de femei care nu folosesc anticoncepţionale. La fel
cu expunerile care afectează anumite populaţii sau categorii profesionale – pentru radiaţiile
ionizante, de exemplu, se poate lua cohorta de locuitori ai oraşului Hiroshima ca expuşi, şi o
altă populaţie ca martori; sau expunerea la un toxic profesional, o cohortă reprezentată de
lucrătorii din secţia care foloseşte aceste toxice ca expuşi şi pe cei din altă secţie sau altă
fabrică îi vom lua ca şi cohortă martor. În rest, studiul de cohortă de tip II se desfăşoară, iar
rezultatele sunt analizate la fel ca la studiul de tip I. Studiile de tip II sunt, însă, mai expuse
factorilor de confuzie, pentru că expuşii şi martorii nu provin din aceeaşi populaţie, şi atunci
pot exista şi alte diferenţe între grupuri înafara expunerii. Să presupunem că vrem să studiem
consumul de anticoncepţionale orale ca şi factor de risc pentru tromboza venoasă profundă.
Pentru aceasta, selectăm o cohortă de utilizatoare din mediul urban şi o cohortă martor, de
femei care nu le utilizează, din mediul rural. După ce le urmărim timp de câţiva ani,
constatăm că incidenţa trombozei la utilizatoare este de câteva ori mai mare faţă de
neutilizatoare. Problema este că sunt mult mai multe diferenţe între cele două cohorte decât
utilizarea sau nu de anticoncepţionale – diferenţe de alimentaţie, de mod de viaţă etc. Să ne
gândim numai la faptul că utilizatoarele, femei de la oraş cu studii măcar medii, lucrează la
birou, se deplasează cu autoturismul propriu şi nu fac mişcare, în timp ce cele neexpuse
lucrează în agricultură. Este, aşadar, posibil ca anticoncepţionalele să nu fie adevăratul factor
de risc al trombozei, chiar dacă a rezultat în urma studiului o asociaţie epidemiologică
semnificativă, iar adevătul factor de risc să fie modul de viaţă (în acest caz, modul de viaţă
este un factor de confuzie).
Măsurarea expunerii se face cu ajutorul chestionarelor, măsurătorilor clinice şi paraclinice,
foilor de observaţie şi a registrelor medicale.
Măsurarea efectului (bolii) se face identic la expuşi şi la neexpuşi (procedurile de
identificare a bolii trebuie să fie aceleaşi), ideal practicându-se „orbirea”. Oricum, trebuie
definite detailat efectele de interes (criteriile diagnostice), înainte de începerea studiului, iar
dacă se studiază efecte multiple, trebuie definit fiecare.

Luând datele din Tabelul .5, a+b este cohorta expusă la factorul de risc, c+d este
cohorta neexpusă, ) este incidenţa evenimentului la expuşi (= riscul la expuşi), este incidenţa
(riscul) la neexpuşi, iar riscul relativ (RR) este raportul dintre cele două riscuri: riscul la
expuşi (Rexp) / riscul la neexpuşi (Rnexp).

Riscul atribuibil este diferenţa dintre riscul la expuşi şi riscul la neexpuşi, adică:

şi ne arată cu cât este mai mare riscul la expuşi faţă de neexpuşi, sau cât din risc este datorat
(atribuibil) expunerii.
Exemplu: Sunt urmărite două cohorte de câte 200 de bărbaţi de 40-50 de ani, fără boală
coronariană, una de expuşi (diabet zaharat tip II) şi una de neexpuşi (nondiabetici). După 10
ani se constată că în cohorta de diabetici, 20 au boală coronariană, iar în cohorta fără diabet,
12 au boală coronariană. După cum se vede în Figura .6, la sfârşitul studiului vom avea în
cohorta cu diabet 20 de bărbaţi care au făcut boală coronariană şi 180 de bărbaţi (200-20) care
nu au făcut, iar în cohorta martor vom avea 12 bărbaţi care au făcut boala coronariană şi 188
(200-12) care nu au făcut. Incidenţa bolii coronariene la diabetici (riscul la expuşi) este de
0,10 (sau 10%), în timp ce incidenţa la nediabetici (riscul la neexpuşi) este de 0,06 (6%),
aşadar riscul relativ = 10/6 = 1,66, care se interpretează ca riscul de a face boală coronariană
este de 1,6 ori mai mare la diabetici decât la nediabetici. Riscul atribuibil este riscul la
expuşi minus riscul la neexpuşi, adică 10-6=4%, ceea ce se interpretează ca 4% dintre bărbaţii
de 40-50 de ani fac coronaropatie din cauza diabetului.
Riscul relativ (RR) ne arată de câte ori este mai mare riscul la expuşi faţă de neexpuşi, şi este
o măsură a forţei asocierii dintre factorul de risc (expunere) şi efect (boală). Logic, cu cât este
mai mare RR, cu atât argumentul că expunerea şi efectul sunt asociate este mai puternic (de
altfel, mărimea RR poate fi un argument şi în favoarea relaţiei de cauzalitate dintre expunere
şi efect).
Riscul atribuibil, în schimb, ne arată câţi indivizi vom salva de la efectul urmărit dacă
eradicăm expunerea (în exemplul de mai sus, câţi bărbaţi am salva de boală coronariană dacă
am eradica diabetul…). Cu cât riscul atribuibil este mai mare, cu atât efectul evitării
expunerii este mai mare.

Exemple de studii de cohortă: Unul dintre cele mai cunoscute studii de cohortă este Studiul Framingham privind
bolile cardiovasculare, care a început în 1948. Framingham este un oraş din Massachussetts, la distanţă de
aproximativ 40 de kilometri de Boston (unde se află Universitatea Harvard). Cum cea mai mare problemă a
studiilor de cohortă este urmărirea fără prea mulţi pierduţi din vedere, s-a considerat că această localitate cu de
30.000 de locuitori este cea mai potrivită, deoarece aceşti locuitori nu erau foarte mobili: pe de o parte avea
destule locuri de muncă în industria locală pentru a nu trebui să plece aiurea ca să-şi câştige pâinea, iar pe de lată
parte aveau un spital local unde se internau în momentul în care sufereau unul dintre efectele urmărite (infarct
miocardic, accident vascular cerebral), astfel încât datele puteau fi uşor strânse. Locuitorii au fost consideraţi
eligibili dacă aveau între 30 şi 60 de ani (cei mai tineri aveau puţine şanse să sufere efectul în cei 20 de ani, cât
fusese proiectat studiul să dureze, iar cei peste 62 de ani aveau în majoritate deja boală coronariană.
Investigatorii au căutat un eşantion de 5.000 de indivizi, şi au avut în cele din urmă 5.127 de bărbaţi şi femei
între 30 şi 62 de ani, fără boală cardiovasculară la intrarea în studiu (s-a extras un eşantion de 6.507 indivizi,
dintre care au acceptat să participe 4.469; la aceştia s-au adăugat 740 de voluntari, în total 5.209; la numărul final
de 5.127 s-a ajuns după evaluarea iniţială şi excluderea celor care aveau deja boală coronariană). În acest studiu
au fost evaluate multe expuneri, printre care fumatul, obezitatea, hipertensiunea, nivelul ridicat al colesterolului,
nivelul scăzut al activităţii fizice etc. Evenimentele coronariene noi au fost identificate prin examinarea
populaţiei studiului la fiecare 2 ani şi prin supravegherea zilnică a internărilor la singurul spital din Framingham.
Studiul a fost proiectat pentru a testa mai multe ipoteze (câte expuneri): incidenţa bolii coronariene creşte cu
vârsta şi apare mai devreme şi mai frecvent la bărbaţi; persoanele cu hipertensiune au risc mai mare de a
dezvolta boală coronariană decât normotensivii; nivelul crescut al colesterolului seric este asociat cu un risc
crescut de boală coronariană; fumatul şi consumul habitual de alcoolu sunt, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de boală coronariană; activitatea fizică este, dimpotrivă, asociată cu o scădere a apariţiei bolii
coronariene; obezitatea este asociată cu un risc crescut de boală coronariană; şi, în sfârşit, boala coronariană
apare mai frecvent la indivizii cu diabet zaharat. Când ne uităm astăzi pe această listă, ne putem întreba de ce a
fost nevoie de aşa un studiu laborios pentru a examina aceste relaţii evidente şi binecunoscute. Tocmai, de aceea
aceste relaţii sunt astăzi „evidente” şi „bunecunoscute”, pentru că a existat studiul Framingham, un studiu clasic
de cohortă care a adus contribuţii fundamentale la înţelegerea epidemiologiei bolii cardiovasculare şi din acelaşi
motiv este, acest studiu, celebru. Studiul Framingham este un studiu de cohortă de tip I, selectând o populaţie
definită pe baza locului de reşedinţă sau a altor factori fără legătură cu expunerea. Populaţia a fost apoi observată
de-a lungul timpului pentru a vedea care dintre indivizi sunt sau devin expuşi, iar mai apoi care dintre ei fac
boala cardiovasculară. Această abordare a permis studiul simultan al mai multor expuneri, precum
hipertensiunea, fumatul, obezitatea, colesterolul şi altele.

Studiile de cohortă – avantaje şi dezavantaje


Avantaje:
- Permit măsurarea directă a incidenţei (riscului absolut al) bolii la expuşi şi neexpuşi
- Pot elucida temporal relaţia dintre expunere şi boală.
- Deosebit de utile când expunerea este rară (studiu de cohortă de tip II).
- Pot evalua efecte multiple ale unei singure expuneri.
- Atunci când sunt prospective, minimizează erorile sistematice de măsurare a expunerii
Dezavantaje: - Ineficiente, deoarece trebuie înrolaţi mult mai mulţi decât cei cate suferă
evenimentul de interes (De exemplu, studiul Framingham asupra bolilor cardiovasculare, cele
mai frecvente din SUA, a fost cel mai mare de acest tip atunci când a început. Cu toate
acestea, a fost nevoie de urmărirea a peste 5000 de oameni, timp de mai mulţi ani, până când
au putu fi publicate primele concluzii. Doar 5% dintre indivizi avuseseră un eveniment
coronarian în timpul primilor 8 ani). Aşadar, nu pot fi folosite pentru studiul bolilor rare.
- Atunci când sunt prospective, durează mult timp (cel puţin zece ani) (cu excepţia cazurilor
în care riscul este foarte mare, iar factorul de risc acţionează repede)
- Atunci când sunt retrospective: necesită documente medicale de bună calitate
- Validitatea rezultatelor poate fi afectată serios de pierderile din vedere (un studiu este valid
când sunt pierduţi din vedere mai puţin de 5% dintre pacienţi, şi aproape sigur invalid când
sunt pierduţi peste 20%).
LP 4
STUDIILE CLINICE RANDOMIZATE

Studiile terapeutice randomizate sunt studii de tip cohortă si fac parte dintre studiile
analitice experimentale sau intervenţionale, fiind intotdeauna studii prospective. Ele studiază
efectul unei interventii terapeutice asupra unei anumite boli. In testarea unui medicament nou
pe oameni exista 4 faze, inaintea introducerii acestuia pe piata:
1.studii de faza I – evalueaza actiunea, metabolismul si efectele secundare ale medicatiei
testate(testele se desfasoara pe voluntari sanatosi)
2. studii de faza II – precizeaza eficacitatea optimala si efectele secundare frecvente
3. studii de faza III – evalueaza eficacitatea, siguranta si compara medicatia placebo sau cu
alte terapii (studii terapeutice randomizate)
4. studii de faza IV – dupa ce medicatia a fost comercializata, stabilesc noi indicatii si noi
efecte adverse (rare). Deseori, studiile de faza IV sunt simple studii de marketing, fara
caracter stiintific (pentru a obisnui medicii sa prescrie un anumit medicament). Primele studii
terapeutice au fost studii fara grup martor, care se bazau pe serii de cazuri si pe evolutia bolii
inainte si dupa administrarea medicatiei studiate (studii comparative inainte/dupa).
Majoritatea medicamentelor utilizate inaintea aparitiei studiilor terapeutice randomizate, se
bazau pe serii de cazuri. Este celebra “axioma” lui Galen (129-199): “Toti cei care beau acest
medicament isi vor reveni in scurt timp, cu exceptia celor la care nu are efect, si care vor muri
cu totii. Este evident, asadar, ca tratamentul da gres numai in cazurile incurabile”.
Studiile terapeutice randomizate sunt studii controlate, grupul martor fiind intotdeauna
necesar datorita fenomenelor bine cunoscute (detaliate in cursul de study design): ameliorarea
previzibila, severitatea ondulatorie a bolii, regresia catre medie, efectul placebo si efectul de
voluntariat (efectul Hawthorne). Ex 1:.Un investigator doreste sa efectueze un studiu clinic
randomizat pentru a evalua un nou betablocant in tratamentul HTA. Subiectii trebuie sa aiba o
TA diastolica de repaus de cel putin 90 mm Hg. Se face vizita de screening si sunt recrutati o
suta de pacienti cu acest nivel al TA diastolice. La vizita de initiere in studiu, dupa 2
saptamani, doar 65% dintre ei au valori ale TA diastolice mai mare de 90 mmHg. Explicatia
in aceasta situatie este efectul de regresie catre medie (deoarece pacientii nu s-au “vindecat
spontan” de HTA). Ex 2: exemplul este usor de gasit in orice revista in care sunt date reclame
pentru diverse produse: ”din 1000 de copii cu infectii de cai aeriene superioare tratati cu sirop
de Amoxicilina cu gust de capsuni(produsul din reclama), 970 au devenit asimptomatici in 72
de ore. Aceste observatii permit concluzia ca siropul de Amoxicilina cu aroma de capsuni este
tratamentul de electie in infectiile de cai aeriene superioare la copii”. In cazul actual este
evident ca suntem in fata unei ameliorari previzibile, dat fiind faptul ca infectiile de cai
aeriene superioare la copil sunt de etiologie virala si nu necesita tratament antibiotic. Design-
ul unui studiu terapeutic randomizat cuprinde cateva etape: constituirea cohortei de studiu,
realizarea unor masuratori de baza (vizita de screening=evaluarea base-line), randomizarea,
administrarea medicatiei (factorul studiat), urmarirea pacientilor, masurarea rezultatelor
(evaluarea si compararea evenimentelor in grupurile studiate) si analiza datelor. Etapa de
constituire a cohortei consta in precizarea caracteristicilor populatiei si stabilirea modului de
esantionare. Astfel se stabilesc criteriile de includere in studiu: caracteristici demografice
(varsta, sex, rasa) si clinice (toti pacientii trebuie sa aiba boala pe care ne asteptam ca
medicatia de studiu sa o amelioreze/vindece); mai mult, exista criterii geografice si temporale
care permit definirea populatiei potentiale disponibile pentru studio (este necesar ca populatia
sa fie disponibila; ex: daca pacientii locuiesc intr-o zona greu accesibila nu vor putea sa vina
la vizitele de studiu).
Criteriile de excludere sunt definite pentru eliminarea, dintre subiectii eligibili, a
celor care risca sa compromita calitatea datelor sau interpretarea rezultatelor (alcoolici,
pacienti cu probleme psihiatrice, subiecti susceptibili de a pleca in alta regiune etc.), dar si
eliminarea din motive etice (sarcina, minori).
Pacientii inclusi in studiu semneaza obligatoriu, inainte de includerea in studiu, un
consimtamant informat (isi dau acordul de participare dupa ce au inteles in ce consta studiul,
vizitele de studiu si efectele adverse posibile). Populatia din care se face selectia pacientilor
provine fie din populatia spitalizata (mai putine cheltuieli, mai usor de recrutat), fie din
populatia generala (selectie de la domiciliu, costisitoare, greu de efectuat).
Vizita de base-line (vizita de screening) consta in realizarea unor evaluari care permit
caracterizarea subiectilor inclusi in studiu: nume, prenume, varsta, sex, diagnostic
(indeplinirea criteriilor de diagnostic al bolii), numar de inregistrare; in plus se efectueaza o
evaluare clinica si paraclinica a pacientilor inclusi (atat evaluarea clinica, cat si paraclinica
sunt stabilite de catre grupul care a efectuat study design). O etapa extrem de importanta este
randomizarea, deoarece este necesara alocarea absolut intamplatoare a pacientilor; altfel
efectele asteptate pot fi rezultatul a multiple cauze, medicatia fiind doar una dintre ele.
Randomizarea asigura distributia egala in cele doua grupuri(cel tratat cu medicatia de studiu si
cel tratat cu placebo) atat a determinantilor cunoscuti cat si a celor necunoscuti. Cele 2
grupuri trebuie sa fie identice din toate punctele de vedere, cu exceptia tratamentului; in acest
fel sunt inlaturate eroarile sistematice de selectie. De exemplu, studiile care nu sunt
randomizate arată mai degrabă că tratamentele sunt eficiente (se selectează pacienţi cu boala
mai uşoară în grupul terapeutic) decât studiile randomizate.
Orbirea se realizează prin utilizarea placebo-ului, care constă din pastile/injecţii/tehnici
terapeutice identice ca aspect, gust etc. cu medicaţia, dar care nu conţin medicaţia activă,
astfel incât nici pacienţii (simplu orb), nici medicii care îi îngrijesc sau urmăresc apariţia
efectului de studiat (decesul, decesul cardiovascular, dispneea, durerea etc) să nu ştie din ce
grup face parte fiecare pacient (terapeutic, sau placebo), pentru a nu fi influenţaţi de această
informaţie în atitudinea faţă de pacient sau cuantificarea efectului. Orbirea este esenţială mai
ales când efectele pot fi judecate subiectiv. De exemplu, daca efectul este mortalitatea
generala, sau colesterolul, oricât de subiectivi ar fi pacienţii sau medicii, nu pot avea nici o
influenţă; dacă, însă, efectul este durerea, sau dispneea, acestea pot fi clar influenţate de
subiectivitate (în artroză, de exemplu, efectul antiinflamatoarelor nesteroidiene care se
supraadauga efectului placebo este mult mai mic decât efectul placebo; iar în BPOC, calitatea
vieţii este crescută în grupul placebo cu 2 puncte pe o scală de calitatea vieţii, iar tratamentul
inhalator o îmbunătăţeşte cu 4 puncte, deci diferenţa dintre tratament şi placebo este tot de
două puncte, pe o scală de 100 de puncte!); la fel, când este vorba despre o mortalitate
specială (prin infarct miocardic, de exemplu), nu poţi şti cu siguranţă de ce a murit un pacient,
mai ales când acesta nu a mai apucat să ajungă la spital, şi atunci orbirea asigură ca greşelile
de diagnostic al decesului să se facă nediferenţiat, în aceeaşi măsură la pacienţii din grupul
terapeutic, ca şi la cei din grupul placebo. Dacă noul tratament este comparat cu un altul, nu
cu placebo, principiul este acelaşi.
Administrarea medicatiei se efectueaza la intervale de timp bine stabilite (vizitele de
studiu), ocazie cu care se efectueaza si evaluarea clinica si paraclinica a pacientilor si se
verifica aparitia unor evenimente adverse. Dubla orbire este importanta pentru a se elimina
erorile sistematice care apar si la subiectii inclusi in studiu si la investigatori (daca
investigatorul stie ca pacientul se afla in grupul tratat cu medicatia de studiu, este tentat sa
efectueze o evaluare mai atenta la vizitele de studiu, decat la cei aflati in grupul placebo); in
acest sens medicatia de studiu/placebo are aceeasi forma de prezentare (culoare, dimensiuni
etc.). Este necesar ca urmarirea pacientilor (”follow-up”) sa fie ideal complete = toti pacientii
inclusi in studiu sa participe la statistica finala; ideal este ca “pierdutii”(“lost to follow-up”) sa
reprezinte sub 5% din pacientii inclusi pentru a nu fi afectate rezultatele finale ale studiului
(pacientii “pierduti” au alt prognostic decat cei care ajung la sfarsitul studiului, indifferent de
grupul in care au fost alocati). Atunci cand sunt “pierduti” peste 20%, studiul nu mai poate fi
considerat valid.
Masurarea rezultatelor (evenimentelor) poate fi uneori dificila. Frecvent nu sunt
masurate evenimentele adevarate, ci evenimente de substitutie.
Ex: ideal ar fi ca atunci cand evaluam eficacitatea unei medicatii trombolitice in infarctul de
miocard sa consideram ca eveniment principal mortalitatea (end-point primar), dar frecvent se
evalueaza un end-point surogat (fractia de ejectie, permeabilitatea coronarelor). In afara de
masurarea evenimentelor asteptate (stabilite exact la inceputul studiului de catre cei care au
efectuat design-ul studiului), se urmareste aparitia unor efecte adverse in cele 2 grupuri
(pentru evaluarea sigurantei medicatiei).
Analiza datelor este etapa finala intr-un studiu terapeutic randomizat, deoarece
stabileste daca medicatia a fost eficienta, cat de mare a fost efectul tratamentului administrat
si cat de precisa a fost estimarea efectului tratamentului (intervalul de incredere).
Marimea asocierii se măsoară ca la orice studiu de cohortă, prin intermediul riscului relativ;
spre deosebire de studiile etiologice, riscul relativ este, de obicei, subunitar, deoarece
tratamentul este un factor de protecţie, şi nu unul de risc.
Estimarea “marimii” efectului terapiei se face prin calculul reducerii relative a riscului
(RRR), reducerii absolute a riscului (RAR) si a numarului de pacienti necesar a fi tratat pentru
a salva 1 pacient (NNT=number needed to treat). Va este cunoscut calculul RR (risc relativ)
in orice studiu de cohorta, cu ajutorul unui tabel de contingenta 2x2.

Riscul la tratati(R tratati)=A/A+B


Riscul la netratati(R netratati)=C/C+D
Riscul relativ este definit ca raportul intre riscul la pacientii tratati si riscul la pacientii
netratati (prin pacienti tratati se intelege grupul de pacienti tratati cu medicatia de studiu; iar
prin pacientii netratati se intelege grupul de pacienti tratati cu placebo).
RR=Rtratati/Rnetratati=A(C+D)/C(A+B).
Reducerea relativa a riscului este definit astfel: RRR=1-RR. Se admite că, pentru ca
eficienţa unui medicament să fie importantă clinic, RRR trebuie sa fie peste 25%
(RRR>25%).
Reducerea absoluta a riscului (RAR) este definita ca diferenta intre riscul absolut la
pacientii netratati si riscul absolut la pacientii tratati. Daca valoarea ARR este 0 (zero),
medicatia de studiu este ineficienta (nu are niciun efect comparativ cu placebo).
RAR=Rnetratati-Rtratati.

Avantajele studiilor terapeutice randomizate constau in principal in demonstrarea


eficacitatii medicatiei studiate, dar si estimarea marimii eficacitatii.
Studiile clinice randomizate sunt cele mai valide dintre toate studiile clinice, asadar in
rezultatele lor putem avea mai multa incredere decat in rezultatele studiilor inferioare ca
validitate (cohorta, caz martor, nu mai vorbim de cele care nu au grup martor, precum seriile
de cazuri). Prin designul acestor studii sunt inlaturate o multime de erori sistematice, de care
nu putem scapa in celelalte tipuri de studii: erori sistematice de selectie, de executie, de
uzura, migrare si pierdere din vedere, erori de detectie. Pentru evitarea erorilor sistematice
de selectie (cele mai importante, pentru ca ele pot distorsiona cel mai mult rezultatul unui
studiu) se utilizeaza randomizarea (astfel, putem fi mai siguri ca pacientii din grupul
therapeutic au trait mai mult din cauza tratamentului, si nu pentru ca in acest grup s-au aflat
pacienti mai tineri si mai sanatosi decat in grupul placebo); pentru erorile sistematice de
executie (pacientii din grupul terapeutic au fost ingrijiti mai bine decat ceilalti, in afara
medicatiei de studiu) a aparut dubla orbire; pentru prevenirea erorilor sistematice de uzura,
migrare si pierdere din vedere (au iesit din studiu pacientii mai gravi, cu prognostic mai prost)
se utilizeaza analiza in intentie de tratament (intention to treat analysis), in timp ce erorile de
detectie (prin care suntem mai atenti sa gasim si sa diagnosticam infarctul miocardic la
pacientii sub placebo, decat la cei sub statina, de exemplu) se pot preveni tot prin orbire.

Dezavantajele se refera in principal la costuri si timp.

Pentru a sumariza un studiu clinic randomizat, putem să punem datele în schema PICO
(Participanţi/populaţie, Intervenţie, Comparator, Outcome):
1. Participanţi: pacienţii pe care s-a efectuat studiul (varstă, boala, stadiul bolii etc. – vezi
criteriile de includere şi excludere).
2. Intervenţia de studiat – medicamentul, doza, durata; orice altă terapie (PTCA, operaţie
etc.), care a fost aplicată grupului terapeutic.
3. Comparatorul: intervenţia la care care a fost supus grupul martor: placebo, sau o
terapie cu care a fost comparată terapia de evaluat.
4. Outcome = efectul studiat: decesul, apariţia infarctului miocardic, a fracturii, a
hemoragiei digestive, scoruri de calitatea vieţii, glicemia, tensiunea arterială etc
(efecte hard sau intermediare). Există aproape întotdeauna un efect primar şi mai
multe secundare.

De exemplu, un RCT efectuat pe pacienţi cu boală coronariană (P) în care s-a


comparat tratamentul cu atorvastatin 80 mg/zi (I) cu rosuvastatin 20 mg/zi (C) pentru
prevenirea infarctului miocardic acut (O). Schema PICO ne ajută şi stunci când vrem să
căutăm studii pe o anumită temă în bazele de date (Medline, EMBASE, Librăria Cochrane),
deoarece construim strategia de căutare pe baza cuvintelor cheie legate de fiecare element.

SINTEZA SISTEMATICĂ (SYSTEMATIC REVIEW) ŞI METAANALIZA

Sinteza sistematică (systematic review, SR) este un rezumat al studiilor clinice, care
foloseşte metode explicite pentru a realiza o căutare completă în literatură şi o evaluare critică
a studiilor şi care utilizează metode statistice adecvate pentru a combina aceste studii când
este cazul. Tehnica statistică prin care se pun laolaltă studiile se numeşte metaanaliză (MA).
Acest tip de cercetare răspunde la întrebarea „este eficientă o anumită terapie în
această boală”, iar răspunsul îl avem după ce găsim toate studiile care s-au făcut cu această
terapie, în această boală, şi facem o sinteză a lor (unele pot arăta că tratamentul are efect,
altele că nu), pe un număr mult mai mare de pacienţi (numărul însumat al pacienţilor din
studiile respective) – aşadar având şi o putere statistică mai mare şi astfel putând să
evidenţiem un efect care nu apare pe eşantioane mai mici.
Un studiu pe 1000 de pacienţi este întotdeauna mai corect decât o metaanaliză a 10
studii a câte 100 de pacienţi, pentru că întotdeauna exiată o heterogenitate (studii mai mari şi
altele mai mici, studii cu efect important al tratamentului şi studii fără efect, studii bine făcute
şi studii poraste, plus variaţii privind criteriile de includere ale pacienţilor, dozele
medicamentului, medicamente diferite ş.a.), însă un SR cu MA sunt întotdeauna mai uşor de
făcut şi mai ieftine decât un studiu mare, care uneori nu mai ajunge să fie făcut din aceste
motive (dificultate, cost).

S-ar putea să vă placă și