QUÍMICA

COMBINATORIA
Herramienta para el diseño de
nuevos farmacos

M.Sc. Oscar Vladimir Ortiz

Universidad Nacional Autonoma
de Honduras
 01 Introducción

El Ingeniero químico y la industria de

02 fármacos

03 Diseño de nuevos fármacos

Contenido
04 Química combinatoria

Herramienta para la generación de

05 bibliotecas combinatorias
Introducción
 Fármacos que han cambiado el mundo

1805 1893 1897 1901 1921 1928

Morfina Paracetamol Aspirna Salvarsan Insulina Penicilina

Prontosil Clorpromazina Ibuprofeno Ciclosporina Antiretrovirales Viagra

1932 1954 1961 1975 1987 1998

Sherman. I. W. Drugs that changed the world: how therapeutic agents shaped our lives; CRC Press: USA, first edition, 2017
 ¿Qué es un médicamento y un fármaco?
Farmacóforo
Receptor biológico Porción de la estructura de un fármaco
que interactúa con su diana biológica.
Parte estructural de un biopolímero cuya
interacción con una molécula desencadena
una respuesta biológica..
4

Fármaco (API)
.Sustancia química con acción
biológica

Medicamento
Presentación commercial de uno o
varios fármacos con excipientes
El Ingeniero químico y
la industria de
fármacos
Ingeniero Químico
Industria de
fármacos
 Industria de fármacos y los IQ’s
Steve Kuehn
Ingresos a
“Los ingenieros de la industria farmacéutica están creando $1.2 MM nivel mundial
procesos modulares, continuos y escalables y entornos de
fabricación para enfrentar los costos y los desafíos de calidad.”

Crecimiento a
4 a 6% nivel mundial

Ingeniería de las Diseño de proceso y

reacciones equipo

Pertenece a
7.3% America Latina

Costos en escala Control de calidad e Crecimiento en

industrial investigación 4% America Latina

Inversión en investigación y
15 % desarrollo

Datos extraidos: statista business data platform, Market research report & ALIFAR: asociación latinoamericana de industrias farmacéuticas
Diseños de nuevos
fármacos
 Estudio de la actividad biológica

Antagonista
No genera ningún estimulo al
receptor

A
Fármaco o API
Morfina Receptor o Diana
Opioide μ

B
Agonista
Genera estimulo al receptor
 Estudio de la actividad biológica

Antagonista
No genera ningún estimulo al
receptor

A
Fármaco o API
Morfina Receptor o Diana
Opioide μ

B
Agonista
Genera estimulo al receptor Farmocofóro

Cabeza de serie o
prototipo (Building Block)
 Cabeza de serie (Building Block)

Estrategias tradicionales de busqueda

Descubrimiento
Metabolitos secundarios acidental
de plantas o animales

Conocimiento de
rutas bioquímicas

Vitaminas
Efectos secundarios de
farmacos conocidos
 Cabeza de serie (Building Block)
Estrategias actuales de busqueda

Diseño racional de fármacos Ensayos biologicos robotizados

Correlaciones estructura-actividad (SAR y Se generan bioensayos para

QSAR) y hacienda uso de bases de datos de medir actividad biológica con el
genes y proteínas (bioinformática) al igual de Química Combinatoria conocimiento de estadísticas
química computacional (mécanica molecular, clínicas de patologías similares a
mecánico cuántico y de potencial electrostatico) esos fármacos
Química combinatoria
 Química combinatoria

Síntesis convencional Síntesis combinatoria

un compuesto único bien produce de manera deliberada y simultánea una
caracterizado gran cantidad de ellos, y luego procura identificar
los que podrían tener propiedades terapéuticas

El desarrollo de las HTS demanda

más compuestos para hacer
ensayos biológicos

Síntesis combinatoria:
Mezclar y separar (mix and split)
Química
Combinatoria
El objetivo es obtener varios
compuestos simultaneamente a lo
que se le llama bibliotecas de
compuestos (fármacos)

Síntesis combinatoria:
Paralelo
Síntesis de mezclar y separar

Furka, A.; Sebestyén, F.; Asgedom, M.; Dibó, G. Int. J. Pept. Protein. Res. 1991, 37, 487-93
Síntesis en paralelo

Geysen, M. H.; Meloen, R. H.; Barteling, S. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3998-4002
 Química combinatoria

Síntesis convencional Síntesis combinatoria

Disolución Síntesis en fases sólida

Disminuye costos en la
purificación
 Síntesis en en
Micrografía de SEM de la resina de la fase sólida
Merriefield Cuya principal ventaja es la
facilidad de la purificación del
producto luego de la reacción con el
uso de resinas

Polimero entrecruzado con

porosidad para su carga
Herramienta para la
generación de
bibliotecas
combinatorias
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.

1,4-benzodiacepina

Antagonista del receptor CCK

Antihipnótico

Anticonvulsionante

Ansiolítico
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.
Síntesis combinatoria: Dos derivados de la hidroxi-aminobenzofenona
Paralelo

Ocho haluros de alquilo

La libreria de las 2,4-

benzodiacepinas:
2 benzofenonas x 12 aminoácidos
x 8 haluros de alquilo = 192
Doce aminoácidos compuestos
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.
Síntesis planeada de la librería
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.
Síntesis en fase sólida
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.
Síntesis en paralelo

C. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
R1 V AS D WS Nle G L K I AR FR WR

Fila R2
A H
B Metilo
C Butilo
D Acetamida
E Etilo
F n-Propilo
G Heptilo
H Xilenil
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.
Evaluación de actividad biológica
 La síntesis y evaluación biológica de la
librería de 1,4-benzodiacepinas.
Evaluación de actividad biológica
 QUÍMICA
COMBINATORIA
Herramienta para el diseño de
nuevos farmacos

M.Sc. Oscar Vladimir Ortiz

Universidad Nacional Autonoma
de Honduras