TEMA 1.

Fisiología celular (general)

Difusión y coeficiente de difusión. Coeficiente de permeabilidad y flujo. Transporte
activo-pasivo. Sistemas de transportadores a través de la membrana.

Difusión: las moléculas en un fluido (gas o líquido) son libres para moverse. La difusión es el movimiento
aleatorio de las moléculas. Dicho movimiento depende de la Energía Térmica asociada al fluido.

El movimiento de una partícula se denomina:

• Brownian, si la partícula es visible al microscopio y, por tanto, se puede trazar dicho movimiento.
• Difusión, si la partícula es tan pequeña que no se puede ver.

En términos termodinámicos (Termodinámica: fuerza dinámica del calor, la transformación de este en

energía), el proceso de difusión incrementa la entropía (el desorden) del sistema. El flujo difusivo es el
movimiento de una molécula a favor de un gradiente de concentración. El gradiente se puede expresar
intuitivamente como la velocidad a la cual una variable cambia en una dirección particular. El equilibrio
termodinámico se alcanza cuando se disipa el gradiente de concentración.

Si se permite a una sustancia difundir libremente en un espacio determinado, antes de conseguirse el

equilibrio termodinámico, existirán diferencias en la concentración de dicha sustancia. La concentración
dependerá del espacio en el que se diluye la sustancia y del tiempo que permitimos para su libre distribución
en el espacio.

El gradiente de concentración generado es la diferencia en la concentración entre dos puntos dividido por la
distancia.

Gradiente de concentración= dC/dx

Flujo (J): es el número de moléculas que atraviesan una unida de área por unidad de tiempo.

J = Cv
Primera ley de difusión de Fick

dC
J = −D
dx
D es la constante de difusión.

T
D=k
A
donde k es la constante de Boltzmann, T el la temperatura absoluta y A es la constante que relaciona la
velocidad de una molécula con la fuerza viscosa (de rozamiento) que se opone a su movimiento, siendo esta
última proporcional al radio de la molécula.

De acuerdo con la primera ley de Fick, se puede postular que el gradiente de concentración de una partícula,
al igual que ocurriría en un plano inclinado, ejerce una fuerza que determina una velocidad neta en el
movimiento “pendiente abajo” de las partículas. Sin embargo, Einstein, una vez más, se encargo de
demostrar que tal concepto es físicamente erróneo. En el caso de la difusión, la energía termodinámica (o
mejor, la fuerza termodinámica), no es una fuerza que acelere o imponga una velocidad neta a las partículas,
sino que es un valor estadístico.

Imaginemos un espacio dividido en sucesivos planos. Una partícula tiene la posibilidad de moverse, desde su
plano, tanto al anterior como al siguiente. La presencia de un gradiente determinaría que la probabilidad de
desplazarse las partículas sería mayor hacia el lado de menor concentración.

1
También a Einstein se debe la formulación que relaciona la distancia recorrida por una partícula con la
constante de difusión y el tiempo en un plano tiene la forma de una campana de Gauss, y una regla muy útil
es que la raíz cuadrada de la mediana del desplazamiento es proporcional a la D y al tiempo.

r 2 = 2 Dt

El transporte pasivo es difusión a favor de

gradiente facilitada por proteínas de membrana

Cuando dos compartimentos acuosos que contienen

concentraciones diferentes de un compuesto o ion
soluble están separados por un tabique o división
permeable, el soluto se desplaza por difusión simple
desde la región de concentración más elevada a través
de la separación, a la región de menor concentración,
hasta que los dos compartimentos tienen igual
concentración de soluto. Este comportamiento de los
solutos está de acuerdo con la segunda ley de la
termodinámica: las moléculas tienden a obtener de
manera espontánea la distribución más aleatoria, es
decir, aumenta la entropía.
En los organismos vivos, la difusión simple está
impedida por barreras selectivamente permeables: las
membranas que separan los compartimentos
intracelulares y los que rodean las células. Para pasar a
través de la bicapa, un soluto polar o cargado ha de
abandonar sus interacciones con las moléculas de agua
de su capa de hidratación, difundir a través de unos 3
nm de un disolvente en el que es muy poco soluble (la
región central de la bicapa lipídica) antes de alcanzar el otro lado y recuperar su agua de hidratación. La
energía utilizada para eliminar la capa de hidratación y desplazar un compuesto polar desde el agua al lípido
se vuelve a ganar a medida que el compuesto abandona la membrana por el otro lado y se rehidrata. Sin
embargo, la etapa intermedia de paso a través de la
membrana representa un estado de alta energía
comparable al estado de transición en una reacción
química catalizada por un enzima. En ambos casos se ha
de superar una barrera de activación para alcanzar el
estado intermedio. El agua constituye una excepción a
esta generalización. Aunque es polar difunde
rápidamente a través de las membranas biológicas.

2
Clasificación del transporte a través de una
membrana lipídica.

1. Desde el punto de vista energético:

• Transporte pasivo
Difusión simple
Difusión facilitada
• Transporte activo
Primario : los substratos se bombean a
través de la membrana por un proceso directamente
unido a l gasto de energía
Secundario: el movimiento de un
substrato se acopla al movimiento de un segundo
substrato a favor de gradiente.
2. Desde el punto de vista mecanístico.
• Difusión a través de la membrana
• Canales
• Carriers

Animación canal-carrier

Energética del transporte a través de la membrana.

Si los dos compartimentos de la figura se separan por

una barrera, la membrana, el número de moléculas que
cruzarán la membrana de penderá del número de
moléculas que chocan con la membrana (concentración),
del area de la membrana, la resistencia de la membrana
al paso de la substancia y el grosor de la membrana.

dS (S − S ) A
= J1→2 = − 1 2 flujo de S de 1 a 2
dt Rd

También se puede definir la recíproca de la resistencia 1 2 1 2

como el coeficiente de difusión D

D( S 1 − S 2 ) A
J 1→ 2 = −
d
esta es otra forma de la primera ley de Fick de la
difusión y las unidades son
mol cm 2 mol / cm 3
=
sec× cm 2 sec cm

3
La ecuación contiene un signo negativo, el cual indica el sentido del movimiento, a favor de un
gradiente de concentración:

conc
-dc/dx

1 2 position

También podemos realizar una combinación diferente de esta ecuación. Como la membrana celular
mantiene mas o menos constante su espesor, se puede combina d y D en un nuevo coeficiente, el
coeficiente de permeabilidad P=D/d.

J 1→2 = − PA(C1 − C2 ) J 1→2

or j1→2 = in mol/sec cm2
A
Nota: el coeficiente de difusión es aplicable tanto a la difusión libre en un fluido como a través de
una membrana, mientras que el coeficiente de permeabilidad sólo se aplica a las membranas.

¿Cuál es el estado estacionario alcanzado en el transporte?

Cuando S se distribuye uniformemente entre los dos compartimentos el sistema ha alcanzado una
condición de máxima entropía, de máximo desorden. Ha alcanzado el equilibrio. El potencial
químico de S es igual en ambos lados. Podemos definir el potencial químico de una substancia :

µ = µ 0 + RT ln[S ]

donde µ0 es el potencial químico estándar (el potencial químico de una substancia es su capacidad
para realizar trabajo y la diferencia en el potencial químico es una medida de la facilidad con la
cual las moléculas S se distribuirán entra los dos lados de la figura)

∆G = µ 2 − µ1 = ∆µ = RT ln
[S 2 ]
[S1 ]
en la condición de equilibrio ∆µ=0.

4
 TEMA 2. Fisiología celular (general)
Origen del potencial de membrana. Mantenimiento de la distribución ionica. Ecuación
de Nernst.

En la anterior lección ya se discutió que la membrana celular es la estructura que hace posible
mantener una composición ionica del medio intracelular completamente distinta a la del medio
extracelular. Esta diferente composición de iones se mantiene por los transportadores y por los
canales ionicos de la membrana cuya actividad es capaz de modificar el flujo de iones a través de la
membrana celular tanto a corto como a largo plazo.

La diferente permeabilidad de la membrana a los diversos iones hace que las células se polaricen
eléctricamente o, en otras palabras, que exista normalmente un potencial de membrana. Este se
encuentra presente en todo tipo de células y ha sido estudiado con mayor detalle en las células
excitables como las fibras musculares esqueléticas o las neuronas, pero también existe en otras tan
diversas como las células sanguíneas o las epiteliales.

Este potencial de membrana relativamente estable contrasta con los cambios repentinos que ocurren
en las células excitables durante su actividad (como veremos el los Temas 7 y 8) y por ello se le
denomina de reposo, aún cuando la célula invierte energía en mantenerlo.

En esta lección se describirá el origen del potencial de reposo. En el músculo esquelético es donde se
han realizado los estudios clásicos acerca de su origen y de sus propiedades y ha sido en esta célula
en la que se ha obtenido la información más detallada acerca de él.

La existencia del potencial de reposo en fibras musculares se propuso en la primera mitad del siglo
XIX cuando se midió la corriente de lesión con un galvanómetro. Esta corriente se produce entre una
zona intacta del músculo y una región que ha sido lesionada, la lesión hace a la membrana totalmente
permeable exponiendo el interior celular al medio externo. En el siglo XIX, Bois-Reymond demostró
que la corriente de lesión fluye de la zona dañada a la zona intacta y concluyó que el interior del
músculo estaba cargado negativamente.

Bernstein a principios de este siglo, sugirió que la membrana de la fibra muscular origina las
diferencias de potencial entre la parte lesionada y la intacta. Si la membrana fuese impermeable a un
ion de un electrolito, (como por ejemplo el anión de la sal KH2PO4), la tendencia de los iones de K+ a
salir debida a su alta concentración intracelular establecería una "doble capa eléctrica" con el interior
cargado negativamente (el alto contenido celular de K+ era conocido desde fines del siglo XIX).

Pero fue sobre todo el extenso trabajo de Boyle y Conway el que estableció las bases de nuestro
conocimiento actual sobre el origen del potencial de reposo. Ellos confirmaron que los iones K+ y Cl-
son capaces de atravesar la membrana muscular y explicaron cuantitativamente el origen del
potencial de reposo por la mayor permeabilidad de la membrana al K+ en relación con otros cationes.
El análisis de Boyle y Conway se basó en el equilibrio de Donnan que tratamos más adelante..

La ecuación de Nernst.

El flujo de cualquier ion a través de una proteína canal de membrana está dirigido por el gradiente
electroquímico de este ion Este gradiente representa la combinación de dos factores: el gradiente de
voltaje y el gradiente de concentración del ion a través de la membrana. Cuando estas dos
influencias se equilibran una con otra, el gradiente electroquímico del ion es cero y no se produce
flujo neto del ion a través del canal.
El gradiente de voltaje (potencial de membrana) al que se alcanza este equilibrio, se denomina
potencial de equilibrio del ion. Puede calcularse mediante una ecuación que será deducida a
continuación, llamada ecuación de Nernst.

1
La ecuación de Nernst es:

RT C o
V = ln
zF C i

Donde: V= potencial de equilibrio en voltios (también el potencial se representa como E)

(potencial interno menos el potencial externo)

Co y Ci= concentraciones externa (de "outside") e interna del ion, respectivamente

R= constante de los gases (2 cal mol-1 OK-1)

T= temperatura absoluta (oK)

F= constante de Faraday (2,3 x 104 cal V-1 mol-1)

z = valencia (carga) del ion
ln = logaritmo de base e

La ecuación de Nernst puede deducirse de la siguiente forma:

Una molécula en solución (un soluto) siempre se mueve desde una región de elevada concentración
hacia una región de baja concentración, simplemente debido a la presión de los números.
Consecuentemente, el movimiento a favor de gradiente de concentración viene acompañado de una
variación favorable de energía libre (AG < 0), mientras que el movimiento en contra de gradiente de
concentración viene acompañado de una variación desfavorable de energía libre (∆G > 0). La
variación de energía libre por mol de soluto que se ha desplazado a través de la membrana plasmática
(AGconc) es igual a -RTln Co/ Ci. Si el soluto es un ion, al moverse hacia el interior de una célula a
través de una membrana en la que se mantiene un voltaje en el interior respecto al exterior, generará
una variación adicional de energía libre (por mol de soluto que se haya desplazado) de ∆Gvolt = zFV.
En el punto en el que el gradiente de concentración y el de voltaje se hallen compensados
exactamente,
∆Gconc + ∆Gvolt = 0 y la distribución del ion se hallará en equilibrio a través de la membrana. Así

Co
zFV − RT ln =0
Ci
y por tanto

RT C o RT C
V = ln = 2,3 log 10 o
zF Ci zF Ci

Para un ion monovalente, 2.3(RT/zF)= 58 mV a 20o C y 61.5 mV a 37o C

Si redondeamos la cifra a 60
Co
∆V = Vi − Vo = 60 log 10
Ci

2
Ejemplo
Ci C0
1 1 ∆V= 60 log1= 0 mV
10 ∆V= 60 log1/10=60(-1)=-60 mV
100 ∆V= 60log1/100=60(-2)=-120 mV

-60 mV

-120 mV

-2 -1 log Co/Ci

Por ejemplo, el potencial de equilibrio del K+ (VK el potencial se suele representar como E,
entonces hablaríamos de EK) es de 61,5 log10([K]o / [K]i) milivoltios (-89 mV para una célula típica
cuando [K]o = 5 mM y [K]i = 140 mM). A EK, no existe flujo n de K+ a través de la membrana. De
forma similar, cuando el potencial de membrana alcanza un valor de 61,5 log10([Na]o / [Na]i) el
potencial de equilibrio del Na+ (ENa), no existirá flujo neto de Na+.

Animación transporte ion a través de canales. Generación pot. Memb. (pb)

Una pequeña separación de carga produce una gran diferencia de potencial

Como se mencionó anteriormente, la membrana plasmática esta formada por una bicapa lipídica y las
proteínas insertas en ésta. La capa lipídica actúa como un aislante eléctrico, separando dos medios
conductores: el extracelular y el intracelular. Esa conformación es idéntica a la utilizada por los
aislantes eléctricos: un condensador (‘capacitor’). La capacidad de un condensador aumenta con el
área de las dos placas que lo forman, y disminuye cuando aumenta la separación entre éstas.

A
C =ε
d
donde A es el área, d la separación entre las placas y ε es la constante dieléctrica . En el caso de las
membranas celulares es más conveniente definir la capacitancia de forma independiente del área. Así,
definimos la capacitancia específica como la capacitancia por unidad de área (Cm).

ε
Cm =
d

Como el espesor de la membrana es 25A, la capacitancia de la membrana es muy alta, cercana a

1µF/cm2. Por tanto, la membrana celular, gracias a sus propiedades como condensador eléctrico, es
capaz de separa carga eléctrica. Esta separación de carga, es la que produce una diferencia de
potencial a través de la membrana.

3
Para un condensador, la diferencia de potencial entre sus placas (V) esta relacionada con la carga (Q)
de la siguiente forma:

Q = CV

En el caso de la membrana, es importante recordar que una pequeña diferencia de carga es capaz de
generar una gran diferencia de potencial. Por ejemplo, para obtener un potencial de –100 mV se
necesitaría una carga (Q) de 0.1µCulombio/cm2 que si lo aplicamos a los ejemplos arriba
mencionados, dicha carga la llevarían los iones K+. El número de iones que se necesitarían mover
para producir tal carga sería: Q/carga de un ion. Si resolvéis esta ecuación encontrareis que se
necesitan aproximadamente
1011 ions/cm2. Por tanto, una cantidad minúscula que no modificará la concentración ionica del
interior celular. Aunque hay que tener en cuente el tamaño de la célula a considerar, dependiendo de
la relación entre el volumen y la superficie celular.

Demo. Generación dif.pot.

Más de un ion moviéndose a través de la membrana

Por tanto, si el potencial de membrana fuera gobernado por la distribución de un ion, el potencial
generado vendría determinado por la ecuación de Nernst para ese ion.
Sin embargo las membranas biológicas son permeables a más de un ión.
El potencial de membrana resultante (teniendo en cuenta mas de un ión, generalmente el K+, Na+ y el
Cl-) se obtiene resolviendo la ecuación de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK). Dicha ecuación relaciona
el potencial de membrana al potencial de cada ion en particular.

RT PK [ K ]0 + PNa [ Na ]o + PCl [Cl ]i

∆E = ln
zF PK [ K ]i + Pna [ Na ]i + PCl [Cl ]o

Para cualquier potencial de membrana particular, Vm (o Em), la fuerza neta que tiende a empujar
hacia el exterior de la célula a un determinado tipo de ion es proporcional a la diferencia entre Vm y
el potencial de equilibrio del ion: así, para el K+ es Vm- EK y para el Na+ es Vm- ENa.

Demo. Potencial de reposo.

4
 TEMA 3. Fisiología celular (general)
Transporte de iones y no-electrolitos. Bombas, intercambiadores y transportadores de no
electrolitos (azúcares y aminoácidos).

Transporte activo por bombas que hidrolizan ATP.

Clases de bombas que hidrolizan ATP

P F V ABC
Substratos
+ + + 2+ + +
H ,Na ,K ,Ca Sólo H Sólo H Iones y varias moléculas
de pequeño tamaño
Características estructurales y funcionales
• Subunidades • Varias subunidades • Varias subunidades • Dos regiones de 6
catalíticas α a de membrana y de membrana y segmentos
menudo dos) que se citosólicas citosólicas transmembrana, dos
fosforilan durante el • Síntesis de ATP por •
+
Bombeo de H del sitios citosólicos de
transporte las subunidades β citosol a las organelas unión e hidrólisis de
• subunidad reguladora gracias al movimiento (acidificación) gracias ATP (estas regiones
+
β más pequeña de H a favor de a la hidrólisis de ATP pueden formarse por
gradiente de entrada una única subunidad
en la célula. o por diferentes
subunidades
• Movimiento de
solutos por la
hidrólisis de ATP
Localización
• Membrana plasmática • Memb.Plasm de • Memb. Vacuolar de • Memb. Plasm,. De
de plantas, hongos y bacterias plantas, levaduras y bacterias donde
bacterias (bomba de • Membr.mitocondrial hongos transportan:
H+) interna • Membrnanas de los aminoácidos,
• Memb. Plasm. De • Memb. Tilacoide de endosomas y azúcares, péptidos…
eucariotas (bomba de los cloroplastos lisosomas de las • Retículo
Na-K) células animales endoplásmico:
• Memb. apical de las • Memb, plasm. De transportadores de
celulas de estómago células animales antígenos ( proteínas
de los mamíferos secretoras de HCl MHC )
(Bomba de H-K) (osteoclastos, túbulos • Memb. Plasm. De
• Memb. Plasm. De del riñón) mamíferos.
eucariotas (Bomba de Transportan,
Ca2+) fosfolípidos,
• Memb. De retículo fármacos…
sarcoplasm. (Bomba
de Ca2+)

1
La bomba de Na+-K+

Demo. Funcionamiento bomba Na-K (Physiol)

El complejo esta formado por 4

subunidades, dos α y dos β. La
subunidad β se necesita para que la α
adquiera su conformación terciaria de
forma apropiada (plegamiento) y su
localización precisa en la membrana
plasmática. La subunidad α es la
encargada del movimiento de los iones.
Estas última subunidad es muy
parecida en su secuencia y estructura
secundaria a la subunidad α de la
bomba de Ca2+. La estoquimetría de la
boma es 3Na+ hacia afuera: 2K+ hacia
adentro.
Funcionamiento: En la conformación
E1la bomba tiene en su parte citosólica
tres sitios de gran afinidad para el Na+
y dos sitios de baja afinidad para el K+.
Durante la transición
E1 E2 los tres Na+ unidos en la
parte interior se mueven hacia afuera. .
Esta transición también genera dos
sitios de gran afinidad para la unión de K+ en el lado extracelular. En el paso de E2 E1 los iones
K+ se liberan al interior celular.

La bomba Na+/K+ es electrogénica y contribuye al

potencial de reposo (hiperpolariza la célula 5-12 mV).

La bomba de Ca2+ de la membrana plasmática

Como se verá en el Tema 15, pequeñas

variaciones en la concentración de Ca2+
intracelular controlan varias funciones
celulares. Para que esto ocurra, se nece
sita K+ mantener los niveles celulares de
Ca2+ muy bajos. Esto se consigue mediante
diferentes sistemas de transporte que
bombean el Ca2+ fuera del citosol, en
contra de un gradiente de concentración.
Entre ellos, se encuentra la bomba de Ca2+
de la membrana plasmática y la del
retículo sarcoplasmático.

Los 10 segmentos transmembrana de la

subunidad α forman la vía a través de la
cual se mueven los iones Ca2+. Los
residuos rojos de la figura representan
aminoácidos implicados en la unión del

2
Ca2+. La subunidad α contiene un gran componente citosólico en el que se distinguen tres dominios:
uno implicado en la unión/hidrólisis de ATP, otro donde se fosforila la proteína y un tercero donde se

produce la transducción de la energia en el movimiento de los iones.

Funcionamiento: En el estado E1, dos iones Ca2+ se unen secuencialmente a sus sitios de unión
citosólicos . Posteriormente se une el ATP, proceso que requiere la presencia de Mg2+ (al igual que
ocurre con la bomba de Na-K), se hidroliza, y el P liberado se una al residuo de aspartato de proteína
que se señala. La proteína cambia su conformación a un estado E2-P, lo cual genera dos sitios de unión
al Ca2+ de baja afinidad, con lo cual los dos iones Ca2+ se liberan. A continuación se libera el P
(hidrólisis) con lo que se pasa de E2 E1.

Bombas tipo V.

Como se ilustra en la primera de las figuras de este tema, las bombas V contienen dos dominios: uno
citosólico (V1) compuesto de 5 polipéptidos y uno transmembranal que contiene 9-12 copias del
proteolípido c, una copia de la proteína b y una copia de la proteína a. El dominio citosólico tiene una
composición α3β3γδε. Las subunidades α y β son responsables de la hidrólisis de ATP. Las
subunidades c y a forman conjuntamente la vía para el movimiento de H+. Las bombas tipo V no se
fosforilan durante el proceso de
transporte.

La familia de transportadores
ABC (ATP Binding Casette)

Esta constituye una muy amplia

familia en la que se encuentran
desde transportadores bacterianos
a canales ionicos de mamíferos.
Algunos de los miembros pueden
tener, además de los dominios
transmembrana y de unión al ATP
un dominio regulador o dominios
de unión al substrato.
De entre los diferentes miembros
de esta familia mencionaremos
aquí la Glicoproteína-P,
responsible de la resistencia al
tratamiento quimioterápico de
enfermos con cancer y en el Tema 11 se hablará de la proteína CFTR, producto del gen de la fibrosis
quística, la cual forma un canal de Cl-.

3
La Glicoproteína-P (Pg-P) transporta, generalmente, pequeñas moléculas hidrófobicas las cuales
compiten entre si para ser transportadas. Se han propuesto dos teorías para explicar su funcionamiento:
modelo de flipasa y modelo de bomba. El primero implica que las moléculas transportadas
interaccionan con la Pg-P desde la membrana, mientras que es segundo se acerca más a un modelo
típico de bomba transportadora, con un sitio de unión a muchos compuestos diferentes.

Bombas tipo F

El complejo F0F1, sintetiza ATP (F1) a expensas del movimiento de H+ a través del Fo. La estructura es
básicamente similar a las bombas tipo V.

COTRANSPORTADORES Y CONTRATRANSPORTADORES (ANTIPORTADORES).

Cotransportadores de glucosa y aminoácidos acoplados al movimiento Na+.

La estequiometría del sistema es dos iones Na+ acompañan al movimiento de una molécula de glucosa.
La estructura del transportador de glucosa SGLT-1 consta de 14 segmentos transmembrana de los
cuales los 9 primeros son necesarios para el acoplamiento del movimiento de Na+ al transporte de
glucosa, que parece ser está mediado por los últimos 5 segmentos.
Respecto a los transportadores de aminoácidos, estos pueden contener entre 10-14 segmentos
transmenbrana.
Función: Muchas células, como las que se encuentran en el intestino o en los túbulos renales necesitan
acumular aminoácidos y glucosa (como parte del proceso de absorción de nutrientes) en contra de un
gradiente. Esto lo consiguen mediante el acoplamiento de la entrada del soluto con la entrada de Na+ a
favor del gradiente de este último.

Transportadores de azúcares y aminoácidos independientes de Na+

Prácticamente todas las células de mamífero utilizan la glucosa circulante en la sangre como la
principal fuente de energía. La glucosa entra en las células a través de un transportador denominado
GLUT, del que se han clonado, por ahora, 6 tipos, GLUT1-5 y GLUT-7. Así mismo, numerosos
transportadores de aa funcionan de la misma forma.

4
A diferencia de los anteriores transportadores, estos no necesitan acoplar el movimiento de glucosa y
aa a la entrada de Na+ ya que en estas células la entrada de soluto ocurre a favor de un gradiente de
concentración.

Antiportadores Na+/H+, Cl-/HCO-3, Na+/Ca2+ y el triple cotransportador Na+/K+/2Cl-

Demo. Antiportadores

Estos transportadores comparten una estructura constituida por 11 segmentos transmembrana para el
Na+/Ca2+ , 12 para el Na+/H+ y el Na+/K+/2Cl- y 14 para el Cl-/HCO-3.
Función: Estos transportadores intervienen en la regulación de los niveles de Ca2+ intracelular
(Na+/Ca2+), el pH y el transporte de CO2 por el eritrocito (Na+/H+,
Cl-/HCO-3) y en la
acumulación de
Cl- intracelular
(Na+/K+/2Cl-).

Na+/Ca2+

5
 Tema 4. Fisiología Celular (General)
Técnicas electrofisiológicas.

La membrana plasmática está compuesta de lípidos en los cuales se integran las proteínas de membrana que
cumplen funciones importantes de transporte a través de la membrana (así como de comunicación intercelular,
como se verá en lecciones futuras).
En los temas anteriores hemos estudiado cómo la célula es capaz de mantener gradientes iónicos a través de su
membrana celular. En las lecciones correspondientes a este bloque, estudiaremos como estos gradiente se utilizan
para generar funciones celulares asociadas al movimiento de los iones.
Como se discutió anteriormente, el componente lipídico de la membrana celular actúa como un aislante eléctrico
(permite la separación de cargas eléctrica). Sin embargo, la membrana también es permeable al paso de los iones (a
través de estructuras especializadas). El paso de los iones puede ocurrir con mayor o menor dificultad (R,
resistencia). Este concepto también lo podemos expresar en términos de la conductancia de la membrana (G=1/R).
Por tanto tenemos dos términos habitualmente utilizados para describir el funcionamiento de circuitos eléctricos,
capacitancia y resistencia (o su inversa, conductancia).

Finalmente, a nuestro modelo eléctrico

(denominado equivalente eléctrico de la membrana)
debemos añadirle el potencial de membrana (E),
generado por la diferente distribución iónica dentro
y fuera de la célula. En condiciones de ausencia de
un estímulo externo se denomina potencial de
reposo.

Si existe separación y movimiento de carga entre dos puntos, se puede medir un diferencia de potencial y una
corriente eléctrica. Si aplicamos la ley de Ohm a nuestro circuito, considerando sólo la rama izquierda del circuito
(sin la C):

E
IR = = GE
R

donde I es la corriente R la resistencia, E el potencial y G la conductancia. Al considerar la otra rama derecha:

dE
IC = C
dt

donde C es la capacitancia y dt es la derivada del tiempo.

Por tanto, la corriente total que fluye a través del circuito, o

cuando se aplique una corriente externa es:

I = I R + IC

Que le ocurre al potencial de membrana cuando se aplica un

pulso de corriente:

−t

E = E 0 (1 − e RC
)

1
Técnicas electrofisiológicas.
Técnicas de current-clamp (fijación de la corriente) y voltage-calmp (fijación del voltaje).

Registros extracelulares e intracelulares del

potencial de membrana.

Electrodos extracelulares

Patch-clamp (fijación del voltaje a través de un parche de membrana) Registro intracelular.

Inserción de canales en una bicapa lipídica artificial

2
Efecto de diferentes iones sobre el potencial de membrana (¡otra vez!)

Animación potencial mb (physiol)

Que determina la dirección del movimiento de un ión. La
diferencia entre el potencial de membrana y su potencial de
equilibrio (calculado a partir de la ecuación de Nernst; (Em-
Eeq)). Efecto de la apertura de canales de K+ sobre el Em.

Curvas I/V. Rectificación.

Conductancia total de la membrana. Conductancia de un
canal. A los biofísicos les gusta representar las propiedades
de las membranas y los canales con diagramas eléctricos.
Hemos discutido que la membrana lipídica se representa como
un condensador y que los canales actuarían como un vía de
paso a los iones con mayor o menor resistencia (menor o
mayor conductancia). Por tanto, la corriente que fluye a través
de los canales se puede representar como:

I = G ( E m − E eq )

La contribución de la corriente que fluye a través de un

condensador sólo es relevante mientras que se produce un cambio
en el potencial durante un periodo de tiempo. En realidad es un
factor que deseamos retirar de nuestra medida de corriente pues no
representa el movimiento de los iones a través de sus canales, sino
la carga y descarga de la membrana. Lo que esta ecuación nos
adelanta es que sólo habrá movimiento de iones cuando el
potencial de membrana sea diferente al potencial de equilibrio de
un ion determinado.
Empíricamente esta modificación a la ley de Ohm nos dice que la
representación de la corriente que fluye a través de los canales de
una membrana frente al potencial aplicado es una línea recta. Sin
embargo, existen varios canales en los que su conductancia varia
en el tiempo y con el potencial aplicado, cuando esto ocurre se
dice que las curvas I/V (o que un determinado canal) rectifican.
Antes de entrar a discutir lo que significa la rectificación, apuntar
que existe un convenio eléctrico que afirma que el movimiento de
cargas positivas de hacia el interior de la célula es una corriente
negativa (también denominada corriente de entrada). Por el
contrario, la salida de cargas positivas es una corriente positiva o
corriente de salida (si consideráramos una carga negativa, se
aplicaría de forma inversa).
La rectificación puede ser hacia afuera (pasa mas corriente hacia
fuera de la célula) o rectificación hacia dentro (pasa más corriente
en esta dirección).

3
 Tema 5. Fisiología Celular (General)
El potencial de acción. Canales iónicos en células excitables

La tarea fundamental de una neurona es recibir, conducir y transmitir señales. Ya discutimos como para realizar
esta función , las neuronas se polarizan morfológica y funcionalmente. En la presente lección estudiaremos
cómo se produce el impulso nervioso y cómo se transmite a lo largo del axón. A pesar del variado significado de
las señales transportadas por las diferentes calases de neuronas, la forma de estas señales es siempre la misma:
cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana plasmática. La comunicación tiene lugar debido a que
una alteración eléctrica producida en una zona de la célula se propaga hacia otras zonas. Esta alteración se iría
debilitando al aumentar la distancia a la que se propaga a partir del origen, a no ser que se gaste energía para
amplificarla a medida que se propaga. En distancias cortas esta atenuación carece de importancia; de hecho
muchas neuronas pequeñas conducen sus señales de manera pasiva, sin amplificación. Para comunicaciones a
largas distancias, sin embargo, esta propagación pasiva es inadecuada. Así, las neuronas mayores utilizan un
mecanismo de señalización activo que constituye uno de sus rasgos más sorprendentes: un estímulo eléctrico
que sobrepasa una cierta intensidad umbral desencadena una explosión de actividad eléctrica que se propaga
rápidamente a lo largo de la membrana plasmática de la neurona y que se mantiene por una amplificación
automática a lo largo de todo el recorrido. Esta onda viajera de excitación eléctrica, conocida como potencial
de acción o impulso nervioso, puede transportar un mensaje sin atenuación desde un extremo de una neurona
hasta el otro, a velocidades tan rápidas como 100 m/ seg o más. Los potenciales de acción son consecuencia
directa de la acción de los canales regulados por voltaje, como veremos a continuación

Propagación electrotónica. Conducción pasiva en el axón.

Supongamos primero la situación de una

membrana plasmática en la que sólo
existe una vía (canales) para el paso de
K+. Esta situación se asemeja a lo que
ocurre con los cables telefónicos
sumergidos en el mar: dos soluciones
conductoras (externa e interna) separadas
por un aislante (la membrana). Si
insertamos en el axon un electrodo
conectado a una batería y pasamos una
corriente positiva a su través, el potencial

eléctrico en ese punto se despolarizará. Esto originará un exceso

relativo de cargas positivas en el interior, las cuales se moverán y
desplazarán a las cargas positivas adyacentes, determinando la
despolarización de nuevas regiones. Esta despolarización pasiva, a
diferencia con lo que ocurre en un potencial de acción, tendrá lugar
en ambas direcciónes e irá perdiendo intensidad a medida que se
aleja del punto inicial de inyección de corriente pues parte de las
cargas positivas se perderán al exterior celular a través de los
canales de K+. El espacio recorrido por la despolarización depende
de dos propiedades del axón; la permeabilidad de la membrana a los
iones y de la conductividad del citosol. Por ejemplo, cuando se
compara la conducción de este estímulo nervioso en axones no
mielinizzados, ésta es mayor en los axones mas gruesos que en los

1
mas delgados. ¿Por qué? La conductividad es directamente proporcional al radio del axón. A pesar de todo, la
despolarización pasiva de la membrana sólo puede alcanzar distancias cortas (entre 0.1 y 5 mm).

Potencial de acción. Conducción activa.

El potencial de acción es un ciclo de despolarización-

hiperpolarización y vuelta al potencial de reposo de la
membrana. El ciclo completo puede durar entre 1-2 ms y 500
ms, dependiendo del tipo celular.

Las células excitables (neuronas, musculo…) responden a un

estímulo produciendo modificaciones transitorias de las
conductancias iónicas y del potencial de sus membranas. Si el
estímulo es lo suficientemente intenso se genera un potencial
de acción (PA) que, en el caso del nervio, es la señal
propagada a lo largo de la célula nerviosa y, en el caso del
músculo, provoca la contracción. En un PA podemos distinguir los siguientes
fenómenos: el estímulo reduce el valor del potencial de membrana en reposo
de manera que éste es menos negativo (despolarización). Cuando se alcanza
un voltaje crítico, el denominado potencial umbral, los canales de Na+ se
activan dando lugar a un brusco y enorme aumento de la conductancia para
el Na+ y a una entrada rápida de Na+ en la célula. Durante esta fase de
despolarización, no sólo se reduce y anula la negatividad del interior de la
membrana celular, sino que el potencial de membrana llega a alcanzar valores
positivos (sobrecompensación o positivización). Antes de alcanzar el máximo
valor de potencial positivo, la gNa, vuelve a disminuir (se inicia la
inactivación después de < 0, 1 ms), al tiempo
que se produce un lento aumento de la
conductancia para el K+ , que permite al K+,
con carga positiva, difundir hacia el exterior de la
membrana celular y, de esta manera, restablecer
el potencial negativo de la membrana en reposo
(fase de repolarización). Durante unos pocos
milisegundos antes de que la GK recupere su
valor de reposo, el potencial de membrana puede
alcanzar valores incluso más negativos que los
del potencial de membrana inicial en reposo
(hiperpolarización).
Por debajo del potencial umbral, un estímulo
débil da lugar a cambios (pasivos) del potencial
de reposo. Se produce una hiperpolarización o
despolarización simétrica, según la dirección de
la corriente aplicada como estímulo (potenciales
electrotónicos). Una vez alcanzado el potencial
umbral, la célula responde con una
despolarización que obedece a la ley del todo o
nada, es decir, la célula responde con la máxima
intensidad, de acuerdo con sus características
propias, con independencia de la magnitud de la
estimulación.

Pueden producirse un gran número de PA en

sucesión rápida, ya que la cantidad de iones que
pasan a través de la membrana celular durante un
PA es extraordinariamente baja (alrededor de
1/100.000 del total de los iones presentes en el
interior de la célula). Además, la bomba de Na+/
K+ está en continua actividad para ayudar a

2
restablecer las concentraciones iónicas originales.

Durante un breve período de tiempo después de la despolarización, el nervio o el músculo no puede ser excitado
ni siquiera por los estímulos más intensos. Éste es el denominado período refractario absoluto, y va seguido
de un período refractario relativo (al final de la fase de repolarización), durante el cual puede provocarse un
PA de menor amplitud, pero sólo con un estímulo de intensidad superior al del potencial umbral inicial. Cuando
el potencial de membrana vuelve a su estado original, el potencial umbral y la amplitud del PA recuperan
también sus valores originales.

El aumento de gNa (activación) y por tanto la entrada de Na+ está en relación con la magnitud del potencial de
la excitación precedente y no con la duración de la despolarización. La entrada de sodio (INa) es máxima
cuando la membrana muestra un potencial de reposo de aproximadamente - 100 mV, lo cual significa que para
un potencial de membrana en reposo de alrededor de -60 mV, la INa, se produce solamente con un 60 % de la
máxima intensidad posible y que, en las células de los mamíferos, los canales de Na+ no pueden ser activados o
abiertos cuando la membrana presenta un potencial eléctrico inferior a -50 mV, aproximadamente. Este
fenómeno explica los periodos refractarios absoluto y relativo, y la falta de excitabilidad de las células como
resultado de fenómenos que dan lugar a una despolarización prolongada, como la hipoxia. lo cual provoca la
aparición de un potencial de membrana en reposo de valor inferior a, aproximadamente, -50 mV. El Ca2+,
influye en la relación entre potencial y entrada de Na+. Así, por ejemplo, un aumento de la concentración de
Ca2+ hace que los canales de Na+ respondan mejor a su activación, y al mismo tiempo, el potencial umbral
alcanza valores menos negativos. En
cambio. una falta de Ca2+ hace que el
umbral sea más bajo y aumente por
tanto la excitabilidad (espasmos
musculares tetania).

Propagación del potencial de acción

Una vez que se ha generado el

potencial de acción, este viaja en un
sólo sentido porque la inactivación de
los canales de Na+ que quedan detrás
impide la propagación en sentido
retrógrado. Además, se
manteniéndose la amplitud del mismo.

3
La mielinización incrementa la velocidad y la eficiencia de la propagación de los PA.

El desencadenamiento consecutivo de potenciales de acción en zonas muy próximas de la fibra nerviosa asegura
la propagación de la señal pero, de todos modos, es un proceso que requiere mucho tiempo. Así por ejemplo, en
las fibras nerviosas no mielinizadas, este tipo de transmisión se produce con una velocidad de aproximadamente
1 m/s . En mielinizadas la transmisión puede ser mucho más rápida , alcanzando una velocidad del orden de
120 m/s. Dado que estas fibras están aisladas como un cable eléctrico por su vaina de mielina, la descarga
electrotónica despolarizante a lo largo de la fibra puede recorrer una distancia mayor (aproximadamente 1,5
mm). En este caso, el PA se propaga "a saltos" (conducción saltatoria) de nodo en nodo. La distancia que el
PA puede saltar presenta una limitación debido a que la corriente se va haciendo más débil a medida que
aumenta la distancia. Antes de que alcance valores inferiores al umbral, el PA debe ser regenerado en el nodo
de Ranvier, no aislado, por medio de la producción de un nuevo PA, lo cual comporta una pérdida de tiempo de
tan solo 0, 1 m/s.

La velocidad de conducción depende también del diámetro de la Fibra nerviosas cuanto mayor es el diámetro,
y por tanto mayor es el área de sección de la fibra, menor es la resistencia del axón. La corriente de equilibrio
electrotónico y, por tanto, la despolarización local pueden propasarse a distancias superiores. Esto significa que,
para una misma longitud de fibra, tienen que crearse menos PA, lo cual, aumenta también la velocidad de
transmisión del impulso. Sin embargo, en los nervios más gruesos, la capacidad de la membrana es más
elevada. Aunque esto reduce la velocidad de conducción, es sobradamente compensado por el efecto positivo
que comporta la menor resistencia longitudinal.

4
 Tema 6. Fisiología Celular (general)
Canales ionicos

Clasificación de los canales ionicos.

Un primer intento de clasificación de los canales ionicos utiliza como criterio el

mecanismo de activación

•Canales dependientes de la
unión a un ligando externo
(actuan generalmente como
receptores para
neurotransmisores). Ligand-
gated
•Canales activados por señales
intracelulares (podrían
incluirse en el grupo anterior).
•Canales activados por cambios
en el voltaje. Voltage-gated
•C a n a l e s a c t i v a d o s p o r
estímulos mecánicos
(estiramiento de la membrana

celular). Stress-activated.
• Comunicaciones eléctricas intercelulares.
Gap-junctions.

Los canales ionicos también pueden

clasificarse teniendo en cuenta la naturaleza
del ión permeante, por ejemplo: canales de
K+, de Na+, de Cl-, de Ca2+ y canales que
pueden ser no tan selectivos, de forma que
permiten el paso de más de una especie
ionica, como los canales cationicos no
selectivos (permean los iones K+, Na+ y Ca2+).
Más recientemente se han comenzado a
utilizar criterios moleculares para la
clasificación de los canales ionicos. Asi por

1
ejemplo tenemos familias de canales de K+ denominadas Kv o familias de canales de Cl- conocidas como ClC
(este tipo de clasificación se discutirá en la lección 10).

Estudio de los canales

ionicos involucrados en la
generación del PA

La membrana plasmática de
todas las células excitables
eléctricamente (no sólo de las
neuronas sino también de las
fibras musculares, células endocrinas y oocitos) presentan canales iónicos
regulados por voltaje, que son los responsables de la generación de los
potenciales de acción. Un potencial de acción se dispara por una
despolarización de la membrana -es decir, por una variación del potencial de
membrana hasta un valor menos negativo. (en las lecciones 19-21 veremos de
qué forma esta variación puede estar causada por la acción de un
neurotransmisor). En las células nerviosas y en las fibras musculares esqueléticas, un estímulo que provoca una
despolarización parcial de la membrana genera inmediatamente la apertura de los canales de Na+ regulados por
voltaje, lo cual permite que entre en la célula una pequeña cantidad de Na+ a favor de su gradiente electroquímico.
El influjo de cargas positivas despolariza aún más la membrana, por lo que se abren más canales de Na+, que
admiten más iones Na+, cuya entrada genera una mayor despolarización de la membrana. Este proceso continúa
de una manera auto-amplificante hasta que el potencial de la región determinada de la membrana haya variado
desde su valor de reposo -de aproximadamente -70 mV hasta el potencial de equilibrio del Na+ -de
aproximadamente +50 mV. En este punto, cuando la fuerza electroquímica neta impulsora del flujo de Na+ es
casi cero, la célula podría alcanzar un nuevo estado de reposo con todos sus canales de Na+ abiertos
permanentemente si la conformación abierta de los canales de Na+ fuese estable.
La célula se salva de este tipo de espasmo eléctrico permanente porque los canales de Na+ tienen un mecanismo
de inactivación automática que hace que los canales se cierren rápidamente incluso cuando la membrana todavía
está despolarizada. Los canales de Na+ permanecen en este estado inactivado, en el que no pueden volverse a
abrir, hasta pasados algunos milisegundos después que el potencial de membrana recupere su valor negativo
inicial. En las figuras siguientes se ilustran esquemáticamente estos
tres estados distintos del canal de Na+ regulado por voltaje -cerrado,
abierto, e inactivado.
La inactivación de los canales de Na+ ayuda a recuperar más
rápidamente su potencial negativo original, y así poder transmitir un
segundo impulso. Los canales de K+ regulados por voltaje se
abren, de forma que el
influjo transitorio de
Na+ es rápidamente
contrarrestado por un
eflujo de K+, que en
muy poco tiempo sitúa
a la membrana en el
potencial de equilibrio
del K+ incluso antes de
que se haya
completado la
inactivación de los
canales de Na+. Estos
canales de K+
responden a cambios
del potencial de
membrana de forma
muy semejante a como
lo hacen los canales de
Na+ aunque con una cinética ligeramente más lenta; por esta razón,
a menudo se les denomina canales de K+ retardados (delayed

2
rectifier). Canal epitelial de Na+ (ENac) Canal epitelial de Cl- (CFTR)
La actividad de estos canales se
estudió originalmente con técnicas
de voltage-clamp. Los estudios
electrofisiológicos se completaron
con estudios pharmacológicos como
se muestran en las figuras.

La actividad de los canales también

se puede estudiar mediante técnicas
de patch-clamp, lo cual permite
analizar la función de los canales de
forma individualizada.

Tipos diferentes de canales

iónicos en células excitables.

Canales iónicos en células no excitables.

Con el advenimiento de la técnica de patch-

clamp se demostró la existencia de canales
iónicos en diferentes tipos celulares. Muchos
de estos canales comparten propiedades
similares a las descritas para los canales de
células excitables (por ejemplo, también son
activados por cambios en el potencial de
membrana).
De entre los que son distintos, destacaremos
los involucrados en la absorción y secreción de NaCl en los epitelios, los canales activados por el estiramiento
celular, los activados por señales intracelulares (del tipo que estudiaremos en próximas lecciones 13,14,15) y los
activados por cambios en el volumen celular (Tema 18).

3
Canales iónicos involucarados en el movimiento vectorial de electrolitos en los epitelios: canales epiteliales de
Na+, canales de Cl-.

Canales activados por estímulos mecánicos.

Especialmente importantes en el control del volumen celular y la respuesta celular a estímulos mecánicos como
sucede en el caso de las células endoteliales de los vasos sanguíneos.

Canales iónicos en el espermatozoide.

Stress-activated

4
 Tema 7.
Fisiología Celular (general)
Relación entre la estructura y la función de los canales iónicos

En las lecciones anteriores se ha

descrito como el flujo de iones a
través de los canales iónicos es
responsable de la excitabilidad
eléctrica.
En la presente lección estudiaremos la
estructura de dichos canales iónicos
con la intención de comprender la
relación que existe entre su estructura
y su función, en otras palabras, el
funcionamiento de los canales como
mecanismos moleculares.

Nos centraremos en cuatro aspectos

fundamentales: la topografía de los
canales en la membrana lipídica, la
formación del poro a través del cual
se mueven los iones, los dominios
topográficos del canal encargados de
su modulación (sitios de unión a sus
ligandos o el sensor de voltaje).

Los estudios de la relación entre la

estructura y la función de los canales
iónicos son posibles gracias a la
combinación de técnicas
electrofisiológicas (que permiten el estudio de la función de los
canales) con técnicas de biología molecular (que permiten tener
acceso a la estructura de la proteína).

Estructura de los canales iónicos activados por ligandos

externos, neurotransmisores (Ligand-gated)

En las sinapsis químicas los canales iónicos regulados por

transmisor transforman señales químicas en señales eléctricas. Las
señales neuronales se transmiten de una célula a otra a
través de lugares especializados de contacto
conocidos como sinapsis. El mecanismo habitual de
transmisión es indirecto. Las células se hallan
aisladas eléctricamente una de otra, estando la célula
presináptica separada de la célula postsináptica por
una estrecha hendidura sináptica. Un cambio del
potencial eléctrico en la célula presináptica
desencadena la liberación de una pequeña molécula
señal conocida como neurotransmisor, el cual se
almacena en vesículas sinápticas rodeadas de
membrana y se libera por exocitosis. El
neurotransmisor difunde rápidamente a través de la
hendidura sináptica y provoca un cambio eléctrico en
la célula postsináptica a través de un canal iónico
regulado por transmisor. Como veremos más
adelante, la señalización a través de sinapsis químicas
de este tipo es mucho más versátil y adaptable que el acoplamiento eléctrico directo a través de uniones

1
comunicantes en las sinapsis eléctricas (gap-junctions), también utilizadas por
las neuronas aunque mucho menos frecuentemente.

Los canales iónicos regulados por transmisor están especializados en la

rápida conversión de señales químicas extracelulares en señales eléctricas, en
las sinapsis químicas. Los canales se hallan concentrados en la membrana
plasmática de la célula postsináptica en la región de la sinapsis, y se abren
transitoriamente en respuesta a la unión de moléculas de neurotransmisor,
produciendo así un breve cambio de permeabilidad de la membrana. A
diferencia de los canales regulados por voltaje responsables de los potenciales
de acción, los canales regulados por transmisor son relativamente insensibles
al potencial de membrana y por ello no pueden por sí mismos producir una
excitación auto-amplificante. En lugar de ello producen cambios locales de
permeabilidad y por tanto cambios del potencial de membrana, de intensidad
proporcional al número de moléculas de neurotransmisor liberadas en la
sinapsis y al tiempo en que estas moléculas persistan en ella. Solamente se
puede generar un potencial de acción a partir de este lugar si el potencial de
membrana local se incremento suficientemente como para abrir un número
suficiente de canales iónicos regulados por voltaje presentes en la misma
membrana de la célula diana.

El ejemplo mejor estudiado de canales iónicos regulados por transmisor es el

receptor de acetilcolina de las fibras musculares esqueléticas. Este canal se
abre transitoriamente por la liberación de acetilcolina del terminal nervioso, en
una sinapsis neuromuscular -una sinapsis especializada entre una neurona
motora y una fibra muscular esquelética. El receptor de acetilcolina ocupa un
lugar especial en la historia de los canales iónicos. Fue el primer canal iónico
que fue purificado, el primero del que se conoció la secuencia completa de
aminoácidos, el primero en ser reconstituido funcionalmente en bicapas
lipídicas sintéticas y el primero para el que se registró la señal eléctrica de un
solo canal abierto. Su gen también fue el primer gen de una proteína de canal
que fue clonado y secuenciado. El receptor de acetilcolina de la fibra
muscular esquelética está compuesto por cinco polipéptidos transmembrana,
dos de un tipo y otros tres, codificados por cuatro genes diferentes. Los cuatro
genes tienen una secuencia muy similar, lo cual implica que probablemente
han evolucionado a partir de un gen ancestral común. Cada uno de los dos
polipéptidos idénticos del pentámero tiene lugares de unión a la acetilcolina.
Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen al complejo pentamérico,
inducen un cambio de conformación que abre el canal. El canal permanece
abierto durante aproximadamente 1 milisegundo y entonces se cierra; como los
canales de Na+ regulados por voltaje, la forma abierta del canal receptor de
acetilcolina tiene una vida media corta, y rápidamente salta a un estado
cerrado, de menor energía libre. Una vez se ha liberado del neurotransmisor al
que se había unido, el receptor de acetilcolina revierte a su estado inicial de
reposo.

Se ha determinado la forma general del receptor de acetilcolina y la

disposición de sus subunidades: las cinco subunidades están dispuestas en
anillo formando un canal transmembrana lleno de agua, que consiste en un
estrecho poro a través de la bicapa lipídica rodeado por zonas cilíndricas de la
molécula. En cada uno de los extremos del poro, unos grupos de residuos de
aminoácido cargados negativamente ayudan a excluir los iones negativos y
facilitan que los iones positivos de diámetro menor de 0,65 nm atraviesen el
poro. El tráfico normal consiste principalmente en iones Na+ y K+, y algunos
iones Ca2+. Así, a diferencia de los canales catiónicos regulados por voltaje,
este canal tiene una baja selectividad a los cationes y la contribución relativa
de los diferentes cationes a la corriente a través de los canales depende
fundamentalmente de sus concentraciones y de las fuerzas electroquímicas que

2
los impulsan. Así pues, la apertura de los canales receptores de acetilcolina provoca un gran influjo neto de iones
Na+ (unos 30 000 iones por canal cada milisegundo). Este influjo causa una despolarización de la membrana que
señaliza al músculo a contraerse, como discutiremos más adelante.

Canales catiónicos dependientes de voltaje (voltage-gated).

Los canales catiónicos regulados por voltaje están relacionados evolutiva y estructuralmente. Los canales de Na+ no
constituyen el único tipo de canal catiónico regulado por voltaje que puede generar un potencial de acción: por
ejemplo, los potenciales de acción de algunas fibras musculares, oocitos y células endocrinas no dependen de
canales de Na+ sino de canales de Ca2+, regulados por
voltaje. Además, en algunos tipos de células que
normalmente no son eléctricamente excitables se hallan
canales de Na+, de K+ o de Ca2+ regulados por voltaje, cuya
función es poco conocida. En cada una de estas tres clases
de canales catiónicos regulados por voltaje existe una
sorprendente diversidad estructural y funcional, generada
tanto por múltiples genes como por maduración alternativa
de los transcritos de RNA producidos a partir de un
mismo gen. Sin embargo, la secuencias de
aminoácidos conocidas de los canales de Na+, K+ y
Ca2+ regulados por voltaje muestran elevados
grados de similitud, lo cual sugiere que todos ellos
pertenecen a una gran superfamilia de proteínas
relacionadas evolutiva y estructuralmente.
Cada tipo de canal catiónico regulado por
voltaje está compuesto de cuatro dominios
proteicos homólogos (en el caso de los canales de
Na+ y de Ca2+) o de cuatro subunidades idénticas
(en el caso de los canales de K+). Se cree que
estos cuatro dominios o subunidades se disponen a
modo de costillas de un barril, rodeando un poro
central. Los canales de K+ son especialmente
adecuados para estudiar las relaciones entre la
estructura y la función de los canales catiónicos regulados
por voltaje, ya que no están formados por una gran cadena
polipeptídica sino por subunidades idénticas relativamente
pequeñas. La secuencia de aminoácidos sugiere que cada
una de las subunidades de un canal de K+ contiene seis
hélices α que atraviesan la membrana, aunque, de forma
sorprendente, parece que ninguna de ellas forma el poro
que conduce los iones. Diversos estudios utilizando
técnicas de DNA recombinante sobre proteínas de canal de
K+ modificadas sugieren que un segmento de una cadena
polipeptídica de 20 aminoácidos se extiende a través de la
membrana formando una lámina P antiparalela que bordea
el poro: cuando se intercambia este elemento entre dos
canales de K+ con diferentes propiedades de
permeabilidad, se observa que las características de
permeabilidad dependen únicamente de este segmento.
Se ha utilizado una aproximación similar para identificar otras dos importantes regiones funcionales de las
proteínas de canal de K+. Los 19 residuos amino terminales de al menos una de estas proteínas participan en la
rápida inactivación del canal. Si se altera esta región, la cinética de inactivación del canal cambia, y si la región se
elimina completamente, se elimina la inactivación. Asombrosamente, en este último caso se puede recuperar la
inactivación exponiendo la cara citoplasmática de la membrana plasmática a un pequeño péptido sintético
correspondiente al amino terminal eliminado. Estos resultados sugieren que la región amino terminal de cada canal
de K, actúa como una pelota anclada mediante una corta cadena, que ocluye el extremo citoplasmático del poro en
cuanto éste se abre; se cree que un mecanismo similar a éste actúa en la rápida inactivación de los canales de Na+
regulados por voltaje, aunque parece que en este caso participa un segmento diferente de la proteína. Finalmente,

3
una de las hélices α transmembrana altamente conservadas en todos los canales canónicos regulados por voltaje
conocidos contiene residuos de aminoácido cargados positivamente, distribuidos de una forma espaciada
regularmente. Se cree que esta hélice podría actuar como sensor al voltaje en estos canales: si se altera alguno de
estos residuos cargados, también se altera la respuesta del canal al potencial de membrana.

Estructuras de otros canales iónicos.

En la lección anterior hablamos de la estructura de los canales CFTR (implicados el la fibrosis quística), de los
canales de Na+ epiteliales o los canales de
Cl- del tipo ClC que se muestran en la
figura de la derecha.

4
 Tema 8.
Enfermedades genéticas asociadas a canales iónicos.

Los canales iónicos están involucrados en funciones celulares tales como la transmisión de los impulsos
nerviosos, la contracción muscular y la secreción hormonal. Por tanto, cabe esperar que la alteración de su
función conlleve consecuencias serias para la supervivencia de los organismos. Los canales iónicos se pueden
afectar de forma directa:
• Modificación de la estructura de la proteína que forma el canal como consecuencia de mutaciones en los
genes correspondientes

O de forma indirecta:
• Alteraciones en los mecanismos reguladores
• Presencia de substancias tóxicas que pueden bloquear el canal o prevenir su síntesis
• Desarrollo de enfermedades autoinmunes frente a las proteínas que forman el canal.

En la presente lección nos concentraremos en tres ejemplos de enfermedades genéticas que cursan con
mutaciones en diferentes canales iónicos: parálisis periodica con miotonía (canales de Na+), epilepsia benigna
de la infancia (canales de K+) y fibrosis quística (canales de Cl-).

Miotonía. Alteración de los canales de Na+ dependientes de voltaje en el músculo esquelético.

La miotonía es un signo clínico común a

varias enfermedades, generalmente de tipo
hereditario. Es raro, generalmente no
compromete la vida del individuo pero
interesante desde el punto de vista
científico pues nos ha ayudado a entender
las funciones y la estructura de ciertos
canales iónicos.
Se define como una contracción anormal
del músculo a continuación de una
contracción voluntaria. Las fibras (células
musculares) se encuentran hiperexcitadas
y tienden a producir potenciales de acción
de forma repetitiva.
Este proceso ocurre por la alteración de
canales iónicos presentes en la fibra
muscular. Se conocen varios tipos de
miotonias, dependiendo del canal afectado
(Na+, Cl-).
Existe una familia de genes de canales de
Na + que son los responsible de la
producción de los canales de Na+ del tejido
nervioso, músculo esquelético y del
corazón. Uno de estos genes, el SCN4A
codifica el canal de Na+ SkM-1 que se
encuentra en el músculo esquelético.

La presencia de numerosas mutaciónes en

la secuencia de la proteína de este canal de
Na+ determina que se pierda parte de la
inactivación que sigue a la apertura de
canal. De pendiendo del porcentaje de
canales que permanezcan en un estado no-
inactivante (esto es, que aun estén abiertos
después de haber alcanzado el pico del
potencial de acción) se presentará un
estado miotónico o flácido (carente de toda
actividad).

Fibrosis quística. Afectación de canales de Cl-.

Enfermedad hereditaria autosómica recesiva asociada a

la alteración de los canales de Cl- CFTR responsables
de la secreción hidroelectrolítica (secreción de Cl-) en
los epitelios (vias respiratorias, intestino, pancreas,
glándulas sudoríparas...). Consecuencia de la ausencia
de secreción de Cl- en los epitelios, en las cavidades de
las estructuras epiteliales se acumula un moco muy
espeso que no puede ser avacuado, con lo cual se
favorece la infección bacteriana. Esta enfermedad
presenta una gran mortalidad (los pacientes difícilmente
llegan a los 30 años)
motivada por
n e u m o n í a s
repetitivas.
La enfermedad se
produce a causa de
mutaciones en los
canales CFTR.
Existen diversos tipos
de mutaciones. Unas
impiden que los
canales se produzcan,
otras que alcancen su
destino final (la
membrana celular),
otras que no
respondan a sus
estímulos habituales
y, finalmente, otras
alteran el paso de los
iones Cl- a través del canal.

Epilepsia benigna de la
infancia. Alteración de
canales de K+.

El término epilepsia engloba

una serie de anomalías de la
función cerebral caracterizadas
por la descarga paroxística e
incontrolada de un grupo de
neuronas. Este proceso puede
ocurrir por causas cerebrales
intrínsecas o por causas
sistémicas.
Aunque la mayoría de las
formas idiopáticas tienen un
origen genético, sólo unas
pocas tienen un origen
monogénico. La epilepsia
benigna de la infancia es una
epilepsia autosómica dominante que cursa con convulsiones parciales o generalizadas que aparecen alrededor
del tercer día de vida y que habitualmente desaparecen en los siguientes meses. El defecto tienen lugar en un
gen que codifica un canal de potasio KCNQ2 responsable de la repolarización que sigue a un potencial de
acción. En los pacientes afectados por la enfermedad, el gen presenta una inserción (se añaden varias bases de
nucleótidos) que determina que se detenga de forma prematura la traducción del ADN y la consiguente pérdida
de unos 300 aminoácidos de la proteína que forma el canal. Esto conlleva que el canal pierda su capacidad para
conducir iones K+.

Sordera provocada por mutaciones en canales de potasio

Existe un tipo de sorderas que se producen por mutaciones en los canales de

potasio del tipo KCNQ1 y KCNQ4. Ambos presentan una estructura como
la de la figura (6 segmentos transmembrana cada subunidad, y se necesitan 4
subunidades para formar un canal funcional).

Para que se produzca la audición (transducción de un estímulo mecánico en

uno eléctrico) en el oído interno se necesita que el líquido (endolinfa) que
llena uno de los canales de la coclea contenga una concentración alta de K+.
Para ello el K+ se tiene que secretar desde la estria vascularis al interior del
conducto. Este proceso lo realizan las células
marginales de la estria vascularis mediante la apertura
del canal de K+ KCNQ1.

Además para la transducción se necesitan abrir unos

canales activados por estímulos mecánicos (al moverse
los cílios de las células sensoriales) que permiten la
entrada de K+ en la célula (en estas circunstancias el
ardiente electroquímico favorece la entrada de K+ ).
Para que el sistema siga funcionando es necesario que
el K+ salga de esas células por la membrana basolateral
y así mantener el gradiente electroquímico para que
entre por la membrana apical. De la salida de K+ por la
membrana basolateral se encarga el canal KCNQ4.

Los estudios genéticos en pacientes con un tipo de

sorderas comprobaron que estos pacientes presentaban
mutaciones en los canales KCNQ1 y/o KCNQ4. El
resultado de estas mutaciones es que los canales
pierden su función y por tanto no se produce la
transducción correcta de estímulos mecánicos a
eléctricos.
 Tema 9.
Propiedades osmóticas de las células.
Regulación del volumen celular.

Términos importantes
Tonicidad: se define como la medida de la capacidad que tiene una
solución para inducir el hinchado o encogimiento de las células.
Osmosis: se refiere al movimiento de un fluido a través de una membrana
en respuesta a cambios en la concentración de los solutos a ambos lados de
la membrana.
Presión osmótica: la presión hidrostática necesaria para parar el flujo
osmótico a través de una membrana impermeable al soluto.
Osmolalidad: osmoles/Kg
Osmolaridad: osmoles/litro

1. La presión osmótica

En un cilindro dividido en dos compartimentos iguales conteniendo una

concentración de glucosa de 180g/L y 360g/L, respectivamente, si la
membrana fuera permeable a la glucosa, esta difundiría del de mayor
concentración al de menor hasta que se igualaran las concentraciones. Sin
embargo, si la membrana es tan sólo permeable al agua pero no a la glucosa, lo que ocurriría es un movimiento de
agua del lado donde está más concentrada a donde lo está menos, lo cual determina un cambio en el volumen de los
compartimentos. El proceso osmótico cesa cuando las concentraciones se
equilibran a ambos lados.
En el caso de las células ocurre lo mismo pues las membranas celulares son
más permeables al agua que a los solutos.
El movimiento de agua del ejemplo anterior lo podríamos prevenir si
aplicáramos una fuerza a la pared divisoria de forma que no la
permitiéramos desplazarse. Dicha presión (hidrostática) necesaria para
contrarrestar el movimiento de
agua, ha de ser igual al la presión
osmótica generada por la
diferencia de concentración a
ambos lados de la membrana.

La presión osmótica es una

propiedad intrínseca de la
solución. Se define por la ley de van’t Hoof.

π = RTC S

donde R y T son la constate de los gases y la

temperatura y Cs es la concentración de soluto.

La velocidad del flujo de agua la podemos

definir como:
QV = − ALP ( ΔP − Δπ )

2. El movimiento de agua a través de las membranas celulares.

Las membranas biológicas (lipídicas) son generalmente poco
permeables al agua, se sabe que la exposición de células,
como por ejemplo los eritrocitos (hematies), a soluciones
hipotónicas produce el que estas se hinchen muy rapidamente.
Por lo tanto, debe haber estructuras enla membrana
especializades en el paso de agua, al igual que ocurre para lo
iones. Efectivamente, hoy día ya se han clonado varios canales
de agua, conocidos como ‘aquaporinas’. Las aquaporinas son
proteínas con seis segmentos transmembrana y que se agrupan
formando tetrámeros para generar un canal funcional. El poro
del canal esta formado por dos segmentos transmembrana de
cada subunidad. Las aquaporinas,o proteínas homólogas, se
encuentran
principalmente en
tejidos tales como
el riñón, el
intestino y el
eritrocito.
3. La regulación
del volumen en
condiciones
isotónicas.
4. Regulación del volumen en condiciones anisotónicas.

Una disminución de la tonicidad (osmolaridad) del medio da lugar a un hinchamiento celular. En gran número de
células, este hinchamiento inicial es seguido de una disminución del volumen hasta valores próximos a los
iniciales. El hinchamiento inicial representa una respuesta pasiva, debida a la diferencia en la presión osmótica
(favorable a la entrada de agua en la célula) generada en condiciones de hipotonicidad. Por el contrario la posterior
recuperación del volumen representa una respuesta reguladora de la célula.
Los procesos básico que intervienen en este mecanismo
regulador se discuten a continuación.

4.1. La exposición de la mayoría de las células a soluciones

hiposmóticas resulta en un incremento del volumen celular.
Este incremento viene determinado por un aumento del
contenido celular de agua, y su magnitud es función de la
razón de osmolalidades entre las soluciones isosmóticas e
hiposmóticas (medios intra y extracelular). Una vez que la
célula se ha hinchado, la estrategia para la recuperación del
volumen inicial, conocida como disminución de volumen
reguladora (RVD, “regulatory volume decrease”), pasa por
incrementar la permeabilidad de la membrana celular a
electrolitos y/o no electrolitos y por tanto perder osmolitos
celulares. La pérdida de estos osmolitos causa una ligera
disminución de la osmolalidad celular, y consiguientemente
un movimiento de salida del agua celular acompañando a los osmolitos perdidos. El incremento en la
permeabilidad de la membrana puede deberse a un aumento en la conductancia a los iones Cl- y/o K+, a un
incremento en la actividad del cotransporte electroneutro (por ejemplo el cotransporte de K+/Cl- o el intercambio de
K+/H+ y Cl-/HCO3-) o a un aumento en la salida osmolitos orgánicos (por ejemplo, arninoácidos como la taurina).
La inhibición de cualquiera de estos mecanismos
determina la inhibición de la RVD.

4.2. La exposición de una célula a una solución

hiperosmótica (hipertónica) provoca una pérdida del
contenido intracelular de agua. La magnitud del
decremento inicial del volumen celular también depende
de la razón de osmolalidades. El proceso básico que
subyace a la posterior recuperación del volumen inicial, o
incremento de volumen regulador (RVI, regulatory volume
increase), presenta dos componentes. El primero consiste
en la reducción de la pérdida de osmolitos celulares (por
ejemplo Cl- y K+), conseguido mediante la reducción de la
permeabilidad de la membrana a estos electrolitos, lo cual ya
representa una forma de regulación de volumen. El segundo
proceso consiste en la acumulación intracelular de osmolitos
procedentes del medio externo (por ejemplo Na+, Cl-, K+ o
urea). Los electrolitos Na+ y Cl- se acumulan mediante el
funcionamiento de intercambiadores Na+/H+ y Cl-/HCO3-,
cotransportadores Na+/K+/2Cl- o Na+/Cl-, mientras que el K+
se acumula principalmente mediante el funcionamiento de la
bomba de Na-K. A estos mecanismos se les denomina de
adaptación rápida, en comparación con otros mecanismos
que implicarían la síntesis y retención de osmolitos celulares como por ejemplo sorbitol (respuesta lenta). Esto es,
se activaría la maquinaria genética celular para que comenzara a producir osmolitos orgánicos. Estos presentan la
ventaja de que aunque se produzca su acumulación no alteran la estabilidad de las proteínas intracelulares, lo cual
si que ocurriría en el caso de acumular un gran exceso de iones inorgánicos.
 Tema 10.
Fisiología celular (general).
Detección de señales extracelulares.

Los organismos pluricelulares

necesitan elaborar señales que
permitan a sus células comunicarse
entre sí.

PRINCIPIOS GENERALES DE
LA SEÑALIZACIÓN CELULAR.

Las moléculas señal extracelular son

reconocidas por receptores
específicos en las células diana.
¿Cuál es una buena señal? Tiene que
ser pequeña, difusible y que se pueda
fabricar y/o alterar rápidamente.

VÍAS DE COMUNICACIÓN
INTERCELULARES.
Para un organismo pluricelular, grande y complejo, las señales deben
viajar grandes distancias antes de unirse a su receptor.
Así tenemos que existen células (células endocrinas) especializadas en
la producción y secreción de hormonas al torrente sanguíneo para que
la señal se transporte ampliamente por todo el organismo
(comunicación endocrina).
Otras moléculas señalizadoras se pueden producir de forma local y no
pueden ser transportadas a gran distancia, tan sólo actúan en la
vecindad (comunicación paracrina).
Algunas células pueden producir moléculas señal que actúan sobre
receptores presentes en la misma célula secretora de la señal
(comunicación autocrina).
Finalmente, algunas células se comunican con otras, directamente,
mediante una interacción física, bien a traves de uniones ligando
receptor presentes un células
distintas o a través de uniones
eléctricas tipo gap-junctions.

En la tabla 1 se muestran las

características de las principales
señales químicas presentes en
mamíferos.

Unión del ligando al receptor

L + R LR

Kd =
[R][L]
[RL]
Unión de un ligando fluorescente a su receptor
[Ligando unido ]vs[ligando unido ]
[ligando libre ]
 Propiedades características de los principales tipos de hormonas de los
mamíferos
Propiedad Esteroideas tirosina Péptidos y catecolaminas
proteínas
Control regulado SI SI SI SI
de la síntesis

retroalimentació
n
Almacenamiento Muy poco Varias semanas Un día Varios días en la
previo a la médula adrenal
secreción
Mecanismo de Difusión simple Proteolisis de Exocitosis de Exocitosis de
secreción precursores vesículas de vesículas de
almacenamiento almacenamiento
Unión a proteínas SI SI Infrecuente NO
plasmáticas
Duración en la Horas Días Minutos Segundos
sangre
Curso temporal Horas a días Días Minutos a horas Segundos o
de su acción incluso menos
Receptores Citosólico o Nuclear Membrana Membrana
nuclear plasmática plasmática
Mecanismo de El complejo receptor-hormona Dispara la Causa cambios
acción controla la transcripción y la producción de en el potencial
estabilidad del ARNm segundos de membrana o
mensajeros o la dispara la
actividad de síntesis de
cinasas o mensajeros
fosfatasas intracelulares

Tipos de receptores.

• Receptores unidos a proteínas G

• Canales iónicos activados por ligandos
• Receptores con actividad enzimática propia
• Receptores asociados a actividad tirosina-cinasa

Amplificación intracelular de las señales extracelulares.

A diferencia de lo que ocurre con los receptores nucleares o los receptores-canales, los otros tipos de
receptores (especialmente los ligados a proteínas G) dependen de complejas cascadas de señalización
intracelular.
Cuando una molécula señal extracelular se une a un receptor que indirectamente activa la adenil ciclasa vía
proteína G,, cada proteína receptora puede activar muchas moléculas de proteína G,, cada una de las cuales
puede activar a una molécula de adenil ciclása. Como cada molécula de G. permanece activa durante algunos
segundos antes de hidrolizar su GTP unido, puede mantener activa a la ciclasa a la que se halla unida durante
algunos segundos, de forma que la ciclasa puede catalizar la conversión de un gran número de moléculas de
ATP a AMP cíclico. Un tipo de amplificación como éste se presenta en la ruta de los fosfolípidos de inositol.
Estas moléculas (AMPc o Ca2+) actúan como electores alostéricos activando enzimas determinadas, por lo que
una única molécula señal extracelular puede provocar la alteración de varios miles de moléculas en la célula
diana. Además, cada una de las proteínas reguladores de la cadena de procesos que se han activado puede ser
 una diana independiente de la regulación,
tal como ocurre por ejemplo en la
cascada metabólica que produce la
degradación del glucógeno en las fibras
del músculo esquelético.
Estas cascadas metabólicas explosivas
han de estar reguladas por mecanismos
muy eficientes y sensibles. Por

consiguiente, no
resulta sorprendente
que las células
p r e s e n t e n
mecanismos
eficaces para la
degradación rápida
del AMP cíclico y
para el
amortiguamiento y
secuestro del Ca2+,
así como para la
inactivación de las
enzimas que
responden y para las proteínas
transportadoras, una vez se han activado. Todo
esto es claramente esencial para parar la
respuesta y para definir el estado estacionario a partir del cual la célula ha de responder. Como hemos visto
antes, en general la respuesta a la estimulación puede ser frenada rápidamente únicamente si los mecanismos
también son rápidos.

Las células pueden responder de forma súbita a incrementos graduales de la concentración de una señal
extracelular.

Algunas respuestas celulares a ligandos de señalización aumentan gradualmente de forma proporcional a la

concentración del ligando. La respuesta primaria a las hormonas esteroideas sigue a menudo este patrón,
posiblemente porque cada receptor hormonal une una sola molécula de hormona, y cada secuencia de DNA de
reconocimiento específico de un gen que responde a las hormonas esteroideas actúa de forma independiente.
A medida que se aumenta la concentración de hormona, la concentración de los complejos hormona-receptor
aumenta de forma proporcional, y también el número de complejos unidos a secuencias específicas de
reconocimiento de los genes diana. Sin embargo, otras respuestas a ligandos aparecen de forma súbita cuando
aumenta la concentración de ligando. Esto puede ocurrir porque la activación de la respuesta celular necesita
formar un complejo cooperativo para que tenga lugar, o si existen procesos de retroalimentación negativas en
la cascada de señales intracelulares activadas por el ligando.

Adaptación de las células diana.

Algunas células diana sufren un proceso de adaptación o desensibilización,

mediante el cual su respuesta va disminuyendo cuando la célula se expone de
forma repetida a l mismo estímulo.

La adaptación a señales químicas puede producirse de diferentes formas. En

algunos casos se produce por la disminución progresiva del número de proteínas
receptoras (desensitización lenta), los receptores se internalizan. En otros casos
tiene lugar una inactivación rápida -en minutos- de los receptores, generando un
tipo de retroalimentación negativa.
También puede ocurrir una retroalimentación positiva en algunos casos.
Por ejemplo, cuando un ligando determinado activa una enzima localizada a mitad de una cadena de
acontecimientos que transmiten la señal, y que algún producto de esta reacción enzimática se une a la enzima
activándola aún más.
 Tema 11.
Fisiología Celular
Proteínas G

Proteínas asociadas a la transducción de señales.

Además de los receptores celulares (localizados en la membrana o en citosol/nucleo)
existen unas proteínas que habitualmente se encuentran asociadas a las vías de
señalización celular en respuesta a una señal externa.
Se pueden clasificar en tres grandes grupos:
• Proteínas G: Lo forman un gran grupo de proteínas que unen e hidrolizan GTP, las
cuales actúan como interruptores de la comunicación intracelular. Hay dos clases
de proteínas G: las formadas por tres subunidades, generalmente acopladas a
receptores de la membrana celular y las monoméricas.
• Proteínas quinasas: suelen presentar la diana de los segundos mensajeros
disparados por la unión de los ligandos a sus receptores y, generalmente dependen
de la actividad previa de proteínas G. Sau función consiste en transferir un grupo
fosfato de alta energia desde un nucleótido intracelular a la proteína diana final, la
que dará cuenta de la función celular modificada por la presencia del ligando
correspondiente.
• Proteínas adaptadoras: muchas vías de señalización celular requieren la
participación de grandes complejos proteícos, los cuales, a menudo, se mantienen
unidos gracias a la actividad de las proteínas adaptadoras. Estas proteínas no
presentan actividad catalítica.

Señalización vía receptores de superficie asociados a proteínas G.

Los receptores asociados a proteínas G constituyen la mayor familia de receptores de la superficie celular. En
mamíferos se han descrito más de 100 miembros de esta familia. Los receptores asociados a proteínas G median las
respuestas celulares de una enorme diversidad de moléculas señal, incluyendo hormonas, neurotransmisores y
mediadores locales, de estructura tan variada como lo es su función: la lista incluye proteínas y pequeños péptidos,
aminoácidos y derivados de ácidos grasos. Un mismo ligando puede activar muchos miembros diferentes de la
familia. Por ejemplo, la adrenalina puede activar por lo menos 9 miembros diferentes de receptores asociados a
proteínas G, la acetilcolina a 5 o más y la serotonina por lo menos a 15 de
ellos.
A pesar de la diversidad química y funcional de las moléculas señal que se
unen a ellos, todos los receptores asociados a proteína G de los que se
conoce su secuencia de aminoácidos a partir de estudios de secuenciación
de DNA, tienen una estructura similar y están, casi con toda seguridad,
relacionados evolutivamente. Están formados por una sola cadena
polipeptídica que atraviesa siete veces, arriba y abajo, la bicapa lipídica.
Como discutiremos más adelante, esta superfamilia de proteínas receptoras
transmembrana que atraviesan la membrana siete veces incluye la
rodopsina, la proteína localizada en los ojos de los vertebrados y que es
activada por la luz, así como los receptores olfativos de los vertebrados. En
los organismos unicelulares también se encuentran miembros de esta
familia: un ejemplo de ellos son los receptores de levaduras que reconocen
los factores de acoplamiento de las levaduras. Este motivo estructural tan
antiguo también lo presenta la bacteriorrodopsina, una bomba bacteriana de
H, activada por la luz, a pesar de que, a diferencia de los miembros de la
familia, la bacteriorrodopsina no es un receptor y no actúa a través de
ninguna proteína G. En su conjunto, estos hechos sugieren que los
receptores asociados a proteínas G que median la señalización
célula~célula en los organismos pluricelulares deben haber evolucionado a
partir de receptores sensoriales de sus antepasados unicelulares. Los
miembros de esta familia de receptores han conservado no sólo su secuencia de aminoácidos sino también su
relación funcional con una proteína G a través de la cual transmiten al interior celular la señal que ha transportado un
ligando extracelular. En esta sección trataremos principalmente de esta cadena de acontecimientos que se inician con
la activación de las proteínas G.

Las proteínas G triméricas transmiten

la señal intracelular desde los receptores
asociados a proteínas G

Las proteínas triméricas que unen GTP

(proteínas G) que acoplan funcionalmente
estos receptores a sus enzimas diana o a
canales iónicos en la membrana plasmática
son estructuralmente diferentes de las
proteínas que unen GTP, de una sola
cadena (denominadas GTPasas
monoméricas), las cuales transmiten las
señales intracelulares y regulan el tráfico
de vesículas y muchos otros procesos de
las células eucariotas. Ambas clases de proteínas que unen GTP son GTPasas y actúan como interruptores
moleculares que pueden saltar entre dos estados: uno activo, cuando están unidas a GTP, y otro inactivo, cuando
están unidas a GDP. En el contexto habitual, "activo" significa que la molécula actúa como una señal
desencadenando otros procesos celulares. Cuando un ligando extracelular se une a un receptor asociado a proteína
G, el receptor cambia de conformación modificando la proteína G trimérica a la que está asociado, haciendo que se
desprenda del GDP y lo reemplace por GTP. Este cambio revierte cuando la proteína G hidroliza el GTP que lleva
unido, transformándolo de nuevo en GDP. Pero mientras ello ocurre, la proteína (activa) tiene la oportunidad de
difundir lejos del receptor y de transmitir su mensaje por la célula, durante un período de tiempo más o menos
prolongado.
La mayoría de receptores asociados a proteínas G activan una cadena de acontecimientos que modifican la
concentración de una o más moléculas señal intracelulares. A su vez, estas pequeñas moléculas, a menudo
denominadas mediadores intracelulares (o también mensajeros intracelulares o segundos mensajeros), transfieren la
señal alterando el comportamiento de determinadas proteínas de la célula. Dos de los mediadores intracelulares más
ampliamente utilizados son el AMP cíclico (cAMP) y el Ca2+. En la mayoría de las células animales existen
diferentes mecanismos que modifican sus concentraciones y la mayoría de los re ceptores asociados a proteínas G
regulan uno de los dos mediadores.

Algunos receptores modifican los niveles intracelulares de AMP cíclico modulando la adenil ciclasa a través de
una proteína G estimuladora (Gs) o inhibidora (Gi)

El AMP cíclico es un mediador intracelular de la acción hormonal. Ahora sabemos que actúa como una molécula
señal intracelular en todas las células procariotas y animales en que se ha estudiado. Para que el AMP cíclico actúe
como un mediador intracelurlar su concentración debe variar, aumentando o disminuyendo.
Una proteína G trimérica está compuesta por tres cadenas polipeptídicas (subunidades) diferentes, denominadas α,β
y γ.La cadena α se una e hidroliza GTP y activa la adenil ciclasa. Las cadenas β y γ de las proteínas G, forman un
íntimo complejo (βγ) que ancla el complejo Gs a la cara citoplasmática de la membrana plasmática al menos en parte
mediante una cadena lipídica que está anclado covaléntemente a la subunidad γ. En su forma inactiva, G, está en
forma de trímero con una molécula de GDP unida a αS .Cuando G, es activada por la unión de un receptor activado
por un ligando, αS, cambia su GDP por GTP. Se cree que ello hace que αS, se disocie de βγ, permitiendo que αS se
una a una molécula de adenil ciclasa, a la que activa a producir cAMP cíclico.
Si las células son capaces de responder rápidamente a cambios en la concentración de una molécula señal
extracelular, la activación de la adenil ciclasa puede ser revertida rápidamente en cuanto el ligando señal se disocia
del receptor. Esta capacidad para responder rápidamente a cambios está asegurada debido a que la vida media de la
forma activa de αS., es corta: la actividad GTPasa de αS, se estimula cuando αS se une a la adenil ciclasa, de forma
que el GTP unido a ella se hidroliza a GDP, generando αS y la adenil ciclasa inactiva. Entonces, a, se vuelve a
asociar con βγ dando lugar de nuevo a una molécula G inactiva.

Algunos receptores disminuyen los niveles de AMP cíclico inhibiendo la adenil ciclasa vía una proteína G
trimérica inhibidora (Gi).
 Una misma molécula señal puede incrementar o disminuir la concentración intracelular de AMP cíclico, en función
del tipo de receptor al que se una. Cuando la adrenalina, por ejemplo, se une a un receptor β adrenérgico, activa la
adenil ciclasa mientras que cuando se une a un receptor α2 adrenérgico inhibe a la enzima. La diferencia entre
ambos radica en la proteína G que acopla en cada caso estos receptores a la ciclasa. Los receptores β-adrenérgicos
se acoplan funcionalmente a la adenil ciclasa a través de una proteína Gs mientras que los receptores α2
adrenérgicos se acoplan a la misma enzima a través de una proteína G inhibidora (Gi). Una Gi puede contener el
mismo complejo βγ que una Gs pero tiene una subunidad α diferente (αi). Cuando son activados, los receptores α2
adrenérgicos se unen a la proteína Gi provocando que αi se una a GTP y se disocie del complejo βγ. Se cree que
tanto la αi como el βγ contribuyen a la inhibición de la adenil ciclasa: αi inhibe la adenil ciclasa, probablemente de
forma directa mientras que βγ puede inhibir la síntesis de AMP cíclico de dos maneras -directamente, uniéndose a
la ciclasa, e indirectamente uniéndose a algunas subunidades αS, libres de la misma célula, impidiendo así que
activen moléculas de adenil ciclasa. Más adelante veremos que Gi también actúa abriendo canales de K+ de la
membrana plasmática, y parece probable que esta función sea más importante que la inhibición de la adenil ciclasa.

También existen toxinas, en esta caso bacteriana que

interacccionan con las proteínas G, así, la toxina
pertúsica, sintetizada por la bacteria que causa la tos ferina
impide que el complejo Gi pueda interactuar con los
receptores, por lo que permanece unido a GDP y pierde la
capacidad de inhibir la adenil ciclasa o de abrir los canales
de K
Las proteínas G triméricas son moléculas señal
extraordinariamente versátiles. En los ejemplos
considerados anteriormente tanto la subunidad α como el
complejo βγ son componentes activos, pero en otros casos
los receptores se hallan acoplados a sus proteínas diana
únicamente a través de la liberación del complejo βγ.
Además, los complejos βγ también pueden actuar como
reguladores condicionales de proteínas electoras por
ejemplo pueden incrementar la activación de algunas
formas de adenil ciclasa, pero únicamente si la ciclasa ha
sido activada previamente por α.

Algunas proteínas G triméricas regulan directamente canales iónicos.

Las proteínas G triméricas no actúan exclusivamente regulando la actividad de enzimas y alterando la concentración
de nucleótidos cíclicos o de Ca2+ en el citosol. En algunos casos activan o inactivan directamente canales iónicos de
la membrana plasmática de la célula diana, alterando así su permeabilidad iónica y, por lo tanto, la excitabilidad de la
membrana. Por ejemplo, la acetilcolina liberada por el nervio vago
reduce tanto la frecuencia como la fuerza de la contracción de la célula
muscular del corazón. El efecto está mediado por una clase especia! de
receptores de acetilcolina que activan la proteína G inhibidora Gi, de la
que hemos tratado previamente. (Estos receptores, que pueden ser
activados por el alcaloide de hongos muscarina, se denominan
receptores muscarínicos de acetilcolina) Una vez activada, la subunidad
αi de Gi no sólo inhibe la adenil ciclasa sino que abra directamente los
canales de K+ de la membrana plasmática del músculo, con lo cual la
célula se despolariza menos y disminuye su excitabilidad (contracción).
Otro ejemplo clásico de alteración de canales iónicos por proteínas G se
observa en el proceso de la fototransducción (figura).

Proteínas G monoméricas.

Las proteínas Ras pertenecen a la gran superfamilia Ras de GTPasas

monoméricas, que también contiene otras dos superfamilias: (1) las
proteínas Rho y Rac, implicadas en la transmisión de señales desde
receptores de la superficie celular hasta el citoesqueleto de actina, y
 (2) la familia Rab, implicada en la regulación del tráfico del transporte intracelular de vesículas. Como casi todas
estas proteínas GTPasa monoméricas, las proteínas Ras contienen un grupo fenil, unido covalentemente, que
participa en el anclaje de la proteína a la membrana, en este caso a la cara citoplasmática de la membrana
plasmática donde actúa esta proteína.
Las proteínas Ras participan en la transmisión de señales desde receptores tirosina quinasa (que estudiaremos el
lecciones próximas) hasta el núcleo, estimulando la proliferación o la diferenciación celular. Si se inhibe la función
de Ras deja de producirse la respuesta de proliferación o de diferenciación normalmente inducida por receptores
proteína quinasa activados; contrariamente, si un mutante hiperactivo de proteína Ras es introducido en una célula,
el efecto sobre la proliferación o la diferenciación es habitualmente el mismo que el inducido por la unión de un
ligando a los receptores de la superficie celular. De hecho, las proteínas Ras fueron descubiertas como los
productos hiperactivos de genes ras mutantes, que producen cáncer al romper los controles normales sobre la
proliferación y la diferenciación; alrededor del 30% de los cánceres humanos presentan estas mutaciones en un gen
ras.
Como otras GTPasas monoméricas y las proteínas G triméricas, las proteínas Ras actúan como interruptores,
alternando entre dos estados conformacionales diferentes -activo cuando unen GTP e inactivo cuando unen GDP.
Ras hidroliza GTP al menos 100 veces más lentamente que la subunidad α de la proteína Gs, y debido a que en el
citosol las concentraciones de GTP son unas 10 veces más altas que las de GDP, en ausencia de otros estímulos,
mientras el GTP se halla unido a ella Ras permanece constantemente activa. Sin embargo, en la célula existen dos
clases de proteínas señal que regulan la actividad de Ras influyendo en la transición entre el estado activo y el
inactivo. Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP, de GTPase-Activating Proteins) incrementan la velocidad de
hidrólisis del GTP unido a Ras, de forma que la inactivan. Estos reguladores negativos están compensados por las
proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina (GNRP, de Guanine Nucleotide Releasing Proteins), las cuales
estimulan el intercambio de los nucleótidos unidos estimulando la pérdida de GDP y la
posterior captación de GTP del citosol; así, tienden a activar Ras.

Segundos mensajeros. AMPc. GMPc. Fosfolípidos de inositol.

El AMP cíclico

Mediador intracelular de la acción de diversas hormonas. La concentración intracelular de AMPc es

aproximadamente 10-7 M. Para que el AMPc sea una buena señal debe aumentar y disminuir su concentración con
relativa rapidez. Se sintetiza a partir de ATP por una enzima unida a la membrana celular, la adenil ciclasa, y es
rápida y continuamente degradado por una o varias fosfodiesterasas, que hidrolizan el AMPc formando adenosina
monofosfato (5’-AMP).

La adenil ciclasa
Esta enzima está formada por cerca de 1100 aminoácidos y se ha postulado que tiene dos dominios con seis
segmentos transmembrana y dos dominios catalíticos donde se une el ATP. Existen varios tipos de adenil ciclasa (al
menos 6 en mamíferos). Todos ellos son estimulados por Gs y al menos un tipo (el tipo I) también son estimuladas
por complejos de Ca2+ unidos a calmodulina.

Demostración de que los receptores β adrenergicos median el aumento de AMPc que produce la adrenalina.

El GMP cíclico

De forma análoga a la producción de AMPc, el GMPc , producido por la guanilato ciclasa, también se utiliza como
señal intracelular. La enzima guanilato ciclasa puede encontrarse en dos formas (proteínas distintas): una soluble en
el citoplasma y otra unida a la membrana. El GMPc como segundo mensajero está habitualmente asociado a la
modulación de canales iónicos, aunque también hay enzimas como las fosfodiesterasas y las proteinas quinasas G
que son reguladas por cambios del GMPc.

La síntesis de GMPc se induce por hormonas peptídicas así como por el oxido nítrico (NO).
Existen receptores en la membrana plasmática que presentan actividad
enzimática intrínseca. Uno de ellos tiene actividad guanilato ciclasa, por
ejemplo el receptor de los péptidos natriuréticos atriales (ANP). Los
ANP constituyen una familia de péptidos segregados por las células
musculares del atrium del corazón cuando se incrementa la presión
sanguínea. Los ANP estimulan el riñon para que se segrege Na+ y agua
y a nivel de la pared muscular de los vasos sanguíneos producen su
relajación (ambos efectos disminuyen la presión arterial). El receptor de
ANP del riñón y células vasculares es una proteína que tan sólo
atraviesa la membrana una sola vez. Presenta un lugar externo de unión
al ANP y otro dominio interno con actividad guanilato ciclasa.

La guanilato ciclasa soluble (citosólica) se activa por un gas, el óxido

nítrico.
El enzima forma un heterodímero y contiene una molécula del grupo hemo unida entre las dos subunidades. Cuando
se une el NO al grupo hemo se produce un cambio conformacional que estimula la actividad catalítica del enzima, la
producción de GMPc. La enzima encargada de la producción del NO, la NO sintasa, cataliza la formación de NO a
partir de arginina y O2. Una vez formado, el oxido nítrico difunde libremente entre las células cercanas ya que su
vida media es entre 2-30 segundos. El NO juega un papel importante en muchas varias funciones celulares, como en
el control de la contracción de las células musculares de las arterias, y por tanto de la presion arterial y el flujo de
sangre.
El Ca2+ y los fosfolípidos de inositol.

El Ca2+ actúa como un mensajero intracelular ubicuo, por tanto, el

mecanismo de regulación y su relevancia para la función celular lo
veremos en la siguiente lección.
Se han definido dos procesos en la señalización por Ca2+ uno de ellos
utilizado principalmente por células con actividad eléctrica
(excitables) y el otro utilizado por casi todas las células eucariotas. El
primero de estos procesos ha sido particularmente bien estudiado en
las células nerviosas, en las cuales la despolarización de la membrana
plasmática provoca un influjo de Ca2+ al interior del terminal nervioso iniciándose la secreción de un
neurotransmisor; el Ca2+ entra a través de canales regulados por voltaje que se abren cuando la membrana plasmática
del terminal nervioso se despolariza por un potencial de acción que llega hasta el terminal. En el segundo proceso,
que es ubicuo, la unión de moléculas señal extracelulares a receptores de superficie celular provoca la liberación de
Ca2+ del ER; los acontecimientos que ocurren en la superficie celular están acoplados a la apertura de los canales de
Ca2+ del ER a través de otra molécula mensajera intracelular, el inositol trisfosfato.

Algunos receptores relacionados con proteínas G activan el proceso de señalización de fosfolípidos de inositol
activando la fosfolipasa C-β.

En 1953 se sugirió por primera vez que los fosfolípidos de inositol (fosfoinosítidos) desempeñan un cierto papel en la
transducción de la señal extracelular, cuando se descubrió que algunas moléculas señal extracelulares estimulan la
incorporación de fosfato radiactivo a fosfatidilinositol (PI, de phosphatidylinositol), una clase minoritaria de
fosfolípidos de las membranas celulares. Más tarde se descubrió que esta incorporación se produce por la
degradación y posterior síntesis de fosfolípidos de inositol. Se encontró que los fosfolípidos de inositol más
importantes en la transducción de la señal son dos derivados fosforilados del PI, el PI-fosfato (PIP, de PI-phosphate y
el PI-bisfosfato (PIP2). Se cree que ambos compuestos se hallan localizados principalmente en la cara interna de la
membrana plasmática. A pesar de que en las membranas de las células animales el PIP2 es menos abundante que el
PI, es la hidrólisis del PIP2 la que es realmente importante en el proceso de señalización.
La cadena de acontecimientos que lleva a la rotura de PIP2, empieza con la unión de una molécula señal a un
receptor unido a la proteína G de la membrana plasmática. Se ha demostrado que más de 25 receptores de superficie
diferentes utilizan esta vía de transducción.

Un receptor activado estimula a una proteína G denominada Gq la cual, a su vez,

activa una fosfolipasa C específica de fosfoinositoles, denominada fosfolipasa C-β.
En menos de un segundo, esta enzima degrada el PIP2 generando dos productos:
inositol trisfosfato y diacilglícerol. En este punto, el proceso de señalización se
bifurca en dos ramas.

El inositol trisfosfato (IP3) acopla la activación del receptor con la liberación de Ca2+ del Retículo
endoplásmico (ER)

El inositol trisfosfato (IP3) producido por la hidrólisis de PIP2 es una pequeña molécula hidrosoluble que se libera de
la membrana plasmática y difunde rápidamente por todo el citosol. Allí, libera Ca2+ del ER uniéndose a canales
liberadores de Ca2+ sensibles a IP3 de la membrana del ER. Los canales son estructuralmente similares a los canales
de liberación de Ca2+ (receptores de rianodina) del retículo sarcoplasmático de las células musculares, los cuales
liberan el Ca2+ que desencadena el proceso de contracción muscular.
Para acabar la respuesta inicial de Ca2+ actúan dos mecanismos: (1) el IP, es rápidamente desfosforilado (y así
inactivado) mediante fosfatasas específicas, y (2) el Ca2+ que entra en el citosol es rápidamente bombeado hacia el
exterior, principalmente hacia el exterior de la célula.
Sin embargo no todo el IP, es desfosforilado: algunas moléculas son fosforiladas hasta 1,3,4,5-tetraquisfosfato (IP4,),
el cual puede mediar respuestas lentas pero más prolongadas en la célula o facilitar la recuperación de las reservas
intracelulares de Ca2+ a partir del fluido extracelular. La enzima que cataliza la producción de IP4 se activa por un
incremento de la concentración citosólica de Ca2+ inducida por IP3 lo cual constituye una forma de retroalimentación
negativa de los niveles de IP3.
 Tema 12
Fisiología celular.

Segundos mensajeros: el calcio.

Al igual que con otros segundos mensajeros,

para utilizar el Ca2+ como señal intracelular,
las células han de mantener los niveles basases
de Ca2+ muy bajos. La concentración de Ca2+
libre en el citosol de cualquier célula es
extremadamente baja (≤ 10-7 M), mientras que
su concentración en el fluido extracelular (10-3
M) y en el retículo endoplasmático (ER) es
alta. Así pues, existe un enorme gradiente de
Ca2+ que tiende a llevar Ca2+ hacia el citosol,
tanto a través de la membrana plasmática
como a través de la membrana de ER. Cuando
una señal abre transitoriamente los canales de
Ca2+ en alguna de estas dos membranas, el
Ca2+ fluye precipitadamente al citosol, incrementando dramáticamente la concentración
local de Ca2+ y activando mecanismos celulares sensibles a Ca2+.
Para que este mecanismo de señalización sea funcional, es necesario que la
concentración de Ca2+ en el citosol se mantenga baja, lo cual se consigue de diferentes
formas. Todas las células eucariotas tienen en su membrana plasmática una ATPasa
que utiliza la energía de la hidrólisis del ATP para bombear Ca2+ (1 Ca2+/ATP) hacia el
exterior del citosol (PMCA, de ‘plasma membrane calcium’). Las células tales como
las musculares y las nerviosas, que utilizan de forma intensa el sistema de señalización
del Ca2+ , disponen en su membrana plasmática de otra bomba de Ca2+ adicional, que
acopla el eflujo de Ca2+ a un influjo de Na+. Este intercambiador Ca-Na (al cual ya nos referimos en lecciones
anteriores) tiene una afinidad por el Ca2+ relativamente baja, por lo cual únicamente actúa de forma eficiente
cuando los niveles citoplasmáticos de Ca2+ aumentan 10 veces por encima de sus valores normales, tal como
ocurre después de que una célula nerviosa o una célula muscular hayan sido estimuladas repetidamente. En la
membrana de ER existe otra bomba (SERCA, de ‘smooth endoplasmic reticulum’) que también desempeña
un papel importante en el mantenimiento de una concentración baja de Ca2+ en el citosol: esta ATPasa
dependiente de Ca2+ permite al ER captar grandes cantidades de Ca2+ del citosol (2Ca2+/ATP), en contra del
gradiente de concentración y aunque los niveles de Ca2+ en el citosol sean bajos. La tapsigargina, es un
inhibidor específico de las SERCA.
Habitualmente, la concentración de Ca2+ libre en el citosol varía desde 10-7 M cuando la célula está en reposo,
hasta alrededor de 5x10-6 M cuando está activada por una señal extracelular. Sin embargo, cuando la célula
está dañada y no puede extraer Ca2+ del citosol de forma eficiente, la concentración de Ca2+ puede aumentar de
forma peligrosa (>10-5 M). En estas circunstancias, comienza a actuar una bomba de Ca2+ de baja actividad
pero gran capacidad, situada en la membrana interna de la mitocondria, y utiliza el gradiente electroquímico
generado a través de esta membrana durante las etapas de transferencia de electrones de la fosforilación
oxidativa, para extraer Ca2+ del citosol importándolo a la mitocondria. El problema es que la acumulación de
Ca2+ en la mitocondria está asociada a enfermedades degenerativas. Además, existen una serie de proteínas
que unen Ca2+, reduciendo por tanto el Ca2+ libre en el citosol.

1. Características de una señal de Ca2+.

• La estimulación celular con determinados agentes causan un

aumento transitorio del Ca2+ intracelular, de intensidad variable
y duración entre fracciones de segundo a varios minutos.
• La elevación del Ca2+ puede ser uniforme a lo largo de la célula
o localizada en regiones específicas.
• En muchas células, la elevación del Ca2+ puede ocurrir como una
ola, empezando en un sitio y acabando en otro.
• En muchas células, tras la activación con una señal, el Ca2+
puede oscilar con una periodicidad entre 20-60 segundos.
 2. Generación de una
señal de Ca2+.

E l a u m e n t o d e l C a2+
citosólico puede ocurrir,
bien por la entrada desde el
exterior o por la liberación
de Ca2+ desde las organelas
intracelulares donde se
acumula (RE).

2.1. La entrada desde el exterior requiere la participación de canales

iónicos:
- activados por voltaje, con una estructura y funcionamiento similar a
los canales de Na+ de las neuronas, se activan con la despolarizacíon (entre ellos el receptor de
dihidropiridína).
- Entrada capacitativa de Ca2+ a través del canal ICRAC para rellenar los depósitos internos. Estos canales
también se les conoce como canales de Ca2+ independientes de voltaje, porque no presentan una estructura
que actúe como sensor de voltaje.
- por ligandos (algunos receptores de neurotransmisores, com por ejemplo los receptores de glutamato)
- por el estiramiento de la membrana.

2.2. La liberación de Ca2+ de los almacenes intracelulares está asociada a la producción de inositoles de fosfato
tras la activación de un receptor/proteína G de la membrana.
También existe otro mediador que se ha descubierto
recientemente, el riboadenosín difosfato cíclico
(RiboADPc), el cual puede activar alguno de lo receptores
de rianodina. La producción de Ribo ADPc parece depender
del GMPc.

3. Generación de las olas y las oscilaciones de Ca2+.

Ambos aspectos dependen del proceso de liberación de Ca2+

de los depósitos internos. En estos depósitos, el Ca2+ es
‘secuestrado’ (por una proteína llamada calsecuestrina) y
tamponado, con lo cual permite mantener una concentración
no excesivamente alta.

Como se vió en la lección anterior uno de los mensajeros

producidos tras la activación de ciertos receptores asociados
a proteínas es el IP3. El ER contiene receptores para IP3
con una estructura tetramérica que funciona como un canal de Ca2+. La actividad de este receptor se controla
tanto por la unión del IP3 como por la concentración del Ca2+ citosólico (el Ca2+ actúa como un agonista del
receptor, con una distribución en forma de campana).
Los receptores de IP3 también se modulan mediante fosforilación por PKA. La cafeína inhibe la liberación de
Ca2+ de los receptores intracelulares. Otro producto de la vía de los inositoles, el IP4 se ha postulado su
implicación de la entrada de Ca2+ capacitativa, así como la inhibición de las bombas de Ca2+.

El otro canal de Ca2+ del ER es el receptor de rianodina –este compuesto a bajas concentraciones activa el
canal y a altas lo inhibe. Este canal se encuentra asociado a los canales de Ca2+ activados por voltaje de la
membrana plasmática (el receptor de dihidropiridina), de forma que la activación de este último
determina la activación del receptor de rianodina. El receptor de rianodina se comporta como el de
IP3 respecto a las concentraciones de Ca2+ citosólico, al aumentar el Ca2+ aumenta su actividad
hasta que se alcanza una concentración de 0.3 microM.
Los iones Ca2+ puden difundir tan sólo unas distancias muy cortas dentro del citosol (aproximadamente unos
0.1-0.5 µm) en un tiempo de 50 µseg.).
Por tanto cuando se activa una señal de Ca2+ se producen microgradientes, en donde la concentración máxima
de Ca2+ alcanzada es 1 µM en un espacio de 1-10µm, o nanogradientes en donde se pueden alcanzar hasta 100
µM pero en espacios mucho menores.

3.1. Generación de una ola.

El mecanismo de generación de una ola es similar a la propagación del impulso nervioso por el axón. La
liberación de Ca2+ del ER tras la activación del receptor de IP3 (generalmente), determina un aumento local
del Ca2+ lo cual determina la activación de muchos canales en la vecindad, liberando incluso más Ca2+. Sin
embargo, el gran aumento de Ca2+ en el punto deorigen comienza a inhibir la actividad de los canales que
originaron todo el proceso, a la vez que las bombas de Ca2+ comienzan a mover el Ca2+ hacia el ER.

3.2 Generación de las oscilaciones.

Se piensa que las oscilaciones de Ca2+ forman parte del

mecanismo que la célula desarrolla para mantener una señal de
Ca2+ interna por un tiempo prolongado, pero sin tener una
concentración citosólica de Ca2+ permanentemente elevada (lo
cual no es bueno para la supervivencia celular).

Existen varios modelos para explicar como se producen las

oscilaciones.
3.2.1. Modelo de entrecruzamiento de IP3-Ca2+.
Una señal extracelular determina la producción de IP3 lo cual
a su vez, aumenta el Ca2+ intracelular. Este incremento del
Ca2+ conlleva un aumento de la actividad de la fosfolipasa C
(PLC) lo cual produce incluso más liberación de Ca2+. Sin
embargo, el receptor de IP3
se inhibe con
concentraciones altas de
Ca2+ así como la actividad de
la PLC. Por tanto la célula se
encuentra en una situación
similar a la de reposo (no
estimulada). La presencia del
agonista , de nuevo iniciaría
un pico de Ca2+.
3.2.2 Modelo de un sólo
depósito.
En este modelo, la liberación
de Ca2+ inicial es lenta pero
tras la autoactivación de los receptores de IP3 tras el aumento inicial de
Ca2+, esta se acelera. Además, el aumento de Ca2+ activa otro enzima la
fosfolipasa A2 (PLA2) de cuya acción se libera ácido araquidónico (AA) que
actuaría como inhibidor del receptor de IP3. Como observareis, no hay
mucha diferencia entre estos dos modelos, tan solo la presencia del AA en el
segundo. Este segundo modelo tuvo que plantearse tras reconocer que en el
primero, aún existían oscilaciones en presencia de concentraciones
constantes de IP3. Por tanto se postulo que otro elemento (como el AA)
debería jugar un papel relevante en el proceso.
 Tema 14 de voltaje que permiten la entrada de
calcio, dando lugar a la desorganización
ACOPLAMIENTO del córtex submembranal y permitiendo el
docking de la vesícula y la consecuente
EXCITACIÓN-SECRECIÓN
liberación de neurotransmisor.
I. Conceptos generales
Fig.1 La ruta secretoria
1.1. Secreción y excitación
Secreción es la liberación de sustancias
intracelulares hacia el espacio extracelular
bien por exocitosis o bien por difusión a
través de la membrana. El proceso de
secreción está controlado por estímulos
externos (excitación) de tipo eléctrico o
químico (hormonas o neurotransmisores).
A la respuesta secretora frente a un
estímulo se denomina acoplamiento
excitación-secreción (AES) y es
fundamental en la transmisión nerviosa, de
tal forma que cuando un potencial de
acción llega a un cono axonal (terminal
presináptico), produce la liberación de
neurotransmisor que excitará la membrana En la liberación de hormonas por parte de
postsináptica. células glandulares se produce la
activación de la secreción por unión a
1.2. Etapas de la secreción receptores específicos de distintos
El proceso de Secreción comprende una mensajeros que tendrán como
serie de etapas: consecuencia un aumento de la liberación
1. Síntesis en el retículo endoplásmico de las vesículas de secreción siempre
rugoso (RER). dependiendo de la entrada de calcio.
2. Modificación y selección de las
moléculas en la red del cis-Golgi (CGN),
dictiosomas y trans-Golgi (TGN).
3. Empaquetado en vesículas de secreción.
5. Transporte hacia el terminal presináptico
a través del citoesqueleto.
6. Desarticulación del entramado de
microfilamentos del córtex celular del
terminal presináptico.
6. Fusión de la vesícula con la membrana
presináptica.
7. Liberación del neurotransmisor en la
brecha sináptica.

1.3. Eventos moleculares

A nivel molecular, el proceso de secreción
se inicia con la llegada de un estímulo que
en el caso de un terminal presináptico es
un potencial de acción. Este potencial de
acción abre canales de calcio dependientes
1
II. El desentramado del córtex
submembranal acoplamiento E-S.
2.1. Tipos de filamentos del citoesqueleto
Microfilamentos: Compuestos de
monómeros de G-actina que al
polimerizarse forman fibras de F-actina (7
nm de diámetro). Estas fibras se organizan
en hélices de doble hebra. Los
microfilamentos se encuentran formando
una red tridimensional, y se asocian a los
filamentos de miosina para producir fibras
contráctiles (fibras de estrés) o bien forman
un denso entramado en la periferia celular
(córtex o corteza celular).
Fig. 4 Organización de los microfilamentos
Microtúbulos: Filamentos tubulares de 25
nm compuestos de heterodímeros de α y β
tubulina. La polimerización, estabilidad y
modulación de las funciones de los
microtúbulos dependen de las
denominadas proteínas asociadas a
microtúbulos (MAP).
Filamentos intermedios: Están
compuestos por distintas proteínas como
vimentina, desmina, etc. Su función
principal es estructural y no tienen un
papel protagonista en el AES.
2.2. Proteínas relacionadas con el
equilibrio estructural de los
microfilamentos y la secreción de
vesículas
La interacción ligando-receptor induce
una rápida despolimerización de la actina,
detectable por la disminución de F-actina y
el aumento de G-actina. El equilibrio entre
G- y F-actina está regulado por una serie
de proteínas que juegan un papel clave en
el AES.
Profilina: es una proteína que se une a G-
actina e inhibe su polimerización. El
complejo de profilina+actina se denomina
profilactina. La profilactina interactúa
específicamente y con alta afinidad con el
fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) y en
menor grado con PIP, liberando la actina.
En células en reposo cerca del 95% de PIP2
2
está acomplejado con profilina. La unión
de profilactina a PIP2 produce la
separación del complejo G-
actina+profilina, porque PIP2 compite por
el sitio de unión de actina a profilina. Cada
profilina se une a 8 moléculas de PIP2
(estequiometría 1:8), de tal forma que
profilina protege a PIP2 de la acción de la
fosfolipasa C (PLC). La unión de un
ligando al receptor produce la activación
de la PLC, que hidroliza una o dos
moléculas de PIP2, lo que induce una
pérdida de la afinidad de PIP2 por
profilina, de tal forma que se desacoplan y
se une a G-actina inhibiendo su
polimerización.
Fig. 5 Funciones de profilina y
gelsonina
Gelsolina: Otra proteína implicada en la
regulación del tamaño de los
microfilamentos es la gelsolina, la cual se
une a actina por distintos mecanismos. En
células en reposo la gelsolina se encuentra
libre, pero cuando un flujo de Ca2+ aparece
en el interior de la célula, la gelsolina
incrementa enormemente su afinidad por
actina y produce la desarticulación de la
red de microfilamentos, favoreciendo la
secreción de las vesículas.
MARCKS: Es una proteína sustrato de la
PKC que interactúa con el citoesqueleto.
Cuando las células se encuentra en estado
basal, las MARCKS (myristoylated,
alanine-rich C kinase sustrate) están
desfosforiladas y anclan los
microfilamentos a la membrana
citoplásmica. Cuando se fosforila se
desancla de la membrana pero sigue unida
a los microfilamentos a los que sigue
confiriendo rigidez. Posteriormente la
calmodulina (activada por Ca2+) se une a
las MARCKS con lo que se desliga de los
microfilamentos favoreciendo su
desarticulación presecretoria.
FAK y rho: son dos proteínas que unen F-
actina a la membrana. FAK son un grupo
de proteínas que intervienen en las
adhesiones de tipo focal (un tipo de
adhesiones celulares a un soporte
determinado). Rho es una proteína ligante
de GTP que interviene en la
polimerización de F-actina tras la
estimulación hormonal. Aunque anclan la
F-actina parece que su función está más
dirigida hacia la movilidad o la
proliferación celular que hacia la
secreción.
Proteínas asociadas a microtúbulos
(MAPs): Son sustratos para proteínas
kinasas. Se supone que median la unión de
los gránulos de secreción a los
microtúbulos.
Otras proteínas: En las vesículas de
secreción se han descrito sitios de unión
para distintas proteínas que se unen
específicamente a actina como son fodrina,
vinculina y caldesmon.
Caldesmón es una proteína ligante de Ca2+
que a concentraciones bajas de Ca2+ se
encuentra entrecruzando los filamentos de
actina, pero que se une a la membrana de
las vesículas cuando la concentración de
Ca2+ sube, por lo que se piensa que el
caldesmón juega un papel importante en la
secreción de las vesículas.
Sinapsina I es otra proteína presente en los
terminales sinápticos, y asociada a las
vesículas de secreción sinápticas. La
sinapsina I es una fosfoproteína sustrato de
la kinasa II dependiente de
2+
Ca /calmodulina y la kinasa A
dependiente de AMPc (PKA). Se supone
3
que su función es la de anclar las vesículas
de secreción al citoesqueleto mediante su
unión a los microfilamentos. La afinidad
de sinapsina I por las vesículas disminuye
si se fosforila, y esto es lo que ocurre
cuando el neurotransmisor se libera. De
esta forma las vesículas se desanclan de los
microfilamentos y pueden desplazarse
hacia la zona sináptica activa.
2.3. El entramado cortical de
microfilamentos
La red de F-actina submembranal impide
el contacto de las vesículas con la
membrana. La estimulación de la célula
produce una desarticulación de esta red
aumentando la concentración de G-actina,
por lo que desaparece la barrera física de
contacto con la membrana.
Estos cambios afectan igualmente a las
proteínas asociadas a los microfilamentos
de tal forma que la escinderina (proteína
que acorta los microfilamentos) migra
desde el citosol al córtex celular e induce
el desensamblaje de los microfilamentos,
produciéndose zonas con baja viscosidad y
una alta movilidad de vesículas secretorias.
Todos estos procesos están regulados por
un aumento del Ca2+ intracelular, por lo
que únicamente los estímulos que cursen
con una entrada de Ca2+ van a producir
estos efectos.
La desarticulación de los microfilamentos
es fundamental para la secreción. El
desensamblaje de la red de F-actina del
córtex ha sido comprobada en los procesos
secretorios de células cromafines
(productoras de catecolaminas), células
cebadas (productoras de histamina) y en
sinaptosomas (liberación de
neurotransmisores) tras la despolarización.
Existen tóxicos que favorecen el
desensamblaje de los microfilamentos
como son la citocalasina B. En cambio
otros tóxicos estabilizan la red de
microfilamentos e impiden la secreción
como sería el caso de la faloidina (una de
las toxinas presentes en la Amanita
phalloides).
Sin embargo, ante un flujo secretorio lento
no se observan cambios en la red de
microfilamentos corticales en el momento
de producirse la exocitosis, pero sí en la
preparación y aproximación a la membrana
de las vesículas de secreción que
constituyen la serie de exocitosis de
reserva.
III. Fusión de vesículas con la
membrana plasmática
3.1. Anclaje de las vesículas secretoras: el
docking
Antes de fusionarse con la membrana, los
gránulos secretorios se anclan (docking) a
la membrana plasmática. Este anclaje se
localiza en regiones específicas
produciendo una secreción localizada.
Estos gránulos anclados a la membrana
han sido observados en terminales
sinápticos y en células cromafines. La
naturaleza y el papel de los complejos de
anclaje se está empezando a dilucidar
actualmente. Se ha postulado que estarían
Fig. 6 Moléculas que intervienen en el docking
formados por un receptor presente en la
cara interna de la membrana citoplásmica,
el cual se uniría a un ligando específico
localizado en la membrana de la vesícula.
En el proceso de anclaje de la vesícula a
la membrana citoplásmica intervienen las
siguientes proteínas:
- proteínas de la membrana de la vesícula:
sinaptobrevinas (o VAMPS),
sinaptotagminas I/II, sinaptofisina...
- proteínas de la membrana plasmática:
sintaxina 1A, Munc-18, SNAP-25
(proteína asociada a sinaptosoma de 25
kDa),...
4
- proteínas citosólicas: Proteínas de fusión
sensibles a la N-etilmalimida (NSF) y
proteínas asociadas a NSF solubles
(SNAPs).
La unión entre sintaxina y SNAP25 (t-
SNAREs) con sinaptobrevina (v-SNARE),
regulada por NSF-SNAPs, contribuye al
anclaje de las vesículas a la membrana
plasmática. Este complejo SNARE
también genera la fuerza necesaria para
promover la fusión entre la membrana
vesicular y la membrana plasmática, lo
Fig. 7 Anclaje y fusión de vesículas secretorias
las vesículas con propiedades similares a
los de los canales iónicos. Más evidencias
del rol de la sinaptofisina en la secreción
derivan de experimentos con anticuerpos
anti-sinaptofisina los cuales impiden la
liberación de catecolaminas en células
cromafines.
Otros candidatos para constituir el poro
de fusión o intervenir en el anclaje de las
vesículas pertenecen a la familia de las
anexinas, que incluye varias proteínas que
unen Ca2+ y fosfolípidos. Entre ellas están

cual precisa de un cambio conformacional la sinexina (anexina VII) y la calpactina

de trans a cis, catalizado por proteínas SM (anexina II) que son reguladas por Ca2+.
(“Sec-1/Munc-18 like proteins”). En el
proceso de fusión intervienen otras
proteínas vesiculares como las
sinaptotagminas que son sensores de Ca2+
y que a altos niveles de Ca2+ citosólico
previenen la acción de otras proteínas
(como complexina) que actúan como un
freno de la fusión vesicular a la membrana
plasmática.

3.2. Teoría del poro de fusión proteíco

La existencia de un poro de fusión de
naturaleza proteíca fue propuesta por
Almers en 1990. Postula que la estructura
de anclaje y la proteína formadora del poro
pueden ser la misma entidad y se sitúan en
la membrana de la vesícula.
Entre los candidatos para estas proteínas
de fusión se encuentra la sinaptofisina, la
cual se encuentra en las vesículas axónicas
y es una proteína ligante de Ca2+ y que
también presenta sitios de fosforilación
para proteínas con actividad tirosina
kinasa. Además la sinaptofisina forma
complejos hexaméricos en la membrana de
5
3.4. Formación del poro por la fusión de
membranas según el modelo de la
envoltura del virus de la gripe 3.3. Evidencias eléctrofisiológicas de la
Esta es la teoría más plausible existencia del poro
actualmente y postula que las proteínas de La fusión de las vesículas se puede
docking aproximan las membranas hasta estudiar mediante los cambios en la
que éstas se fusionan formando un poro en capacidad eléctrica (C) de las células.
el que las bicapas lipídicas de ambas Cuando las vesículas se fusionan con la
membranas se han fusionado. membrana plasmática, aumenta la
capacidad de forma escalonada. Con estos
Fig. 9 Fusión de membranas en el modelo del mismos estudios se ha comprobado que
virus de la gripe algunos gránulos de secreción de gran
tamaño se forman por la agregación de
gránulos más pequeños.
Cuando la vesícula de secreción se
fusiona con la membrana se forma un poro
de pequeño diámetro (poro de fusión) que
puede cerrarse rápidamente y volver a
abrirse, produciendo oscilaciones de la
capacidad en un estado que aún es
reversible.
El poro de
Fig. 10 El poro de fusión tiene
fusión y la capacidad una conduc-
A B tancia (Gp)
que puede ser
calculada a
partir de los
cambios en la
corriente pro-
ducidos por
Los eventos celulares se la carga y
muestran en A. En B descarga
Se muestran los cambios transitoria
en la capacitancia. (con una
constante de
tiempo τ) de la membrana plasmática en el
momento de fusión del poro en respuesta a
cambios oscilantes en el potencial de
membrana de la célula:

τ = RpCv = Cv/Gp

Apéndices

Puntos fundamentales del tema:

- Papel del citoesqueleto en la secreción.
- El docking de vesículas de secreción.

6
Lecturas recomendadas:
- Cell Physiology. Source book. Capítulo
41, Acoplamiento excitación-secreción.
Nicholas Spherelakis. Academic Press.
- Fundamental Neuroscience. Capítulo 4
y 7: síntesis de proteínas y liberación
de neurotransmisor. Zigmond y cols.,
Academic Press
- Se recomienda especialmente la lectura
del capítulo 17 del Molecular cell
biology de Harvey Lodish y cols.
dónde se proporciona información
complementaria/paralela al anclaje de
vesículas de secreción (docking).

Addendum
La viuda negra (Latrodectus mactans)
produce un veneno cuyo principal
compuesto es la alfa-latrotoxina. Este
tóxico es una de las neurotoxinas más
potentes que se conocen, y su efecto se
traduce en la liberación contínua de
neurotransmisor (particularmente
acetilcolina). En los casos graves aparecen
bradicardia, miosis, sudación,
fasciculaciones, contracturas musculares,
hipertensión y convulsiones.
El efecto inducido por la alfa-latrotoxina
puede ser incluso independiente de la
liberación de Ca2+ y se relaciona con la
existencia de un receptor específico en la
membrana presináptica de la célula y/o con
la activación de las proteínas del docking,
principalmente con la neurexina I.
Del estudio in vitro del efecto del veneno
de la viuda negra sobre la secreción se han
obtenido grandes avances en el
conocimiento del docking.

7
 Tema 15 estrechas a través de gap-junctions o
conexones. Éstos consisten de 6
Neurofisiología (I) proteínas que forman un canal que se
comunica con una estructura idéntica en
I. Conceptos generales la membrana postsináptica,
1.1. Concepto de sinapsis constituyendo por tanto un canal doble.
Una sinapsis es una zona de contacto Los conexones se caracterizan por tener
entre dos células con unas una alta conductancia para los iones.
modificaciones anatómicas que
posibilitan la transmisión de
información.
Una sinapsis se compone de:
- un elemento presináptico: zona de la
célula de la que parte la
información.
- una brecha (cleft) sináptica: espacio
extracelular entre las membranas de
las dos células.
- un elemento postsináptico: zona de
la célula que recibe la información y
la procesa.

El componente presináptico siempre es

una neurona mientras que el
componente postsináptico puede ser una
neurona (neurona-neurona) u otras
células somáticas como son las células
musculares (placa motora).
Un neurotransmisor es una molécula
que transmite un estímulo en una
sinapsis, liberándose en el componente
presináptico y siendo captada por
receptores específicos en el componente
postsináptico.
Un neuromodulador es una molécula
con capacidad para modificar la
liberación de un neurotransmisor.
Sinapsis químicas: El terminal axónico
Generalmente son liberados por el
es el elemento presináptico con una
componente presináptico y en la
membrana excitable con canales
membrana del mismo tienen
dependientes de voltaje para Na+, K+ y
autoreceptores que en su mayoría
Ca2+. El papel del Ca2+ es liberar el
producen una respuesta inhibitoria
neurotransmisor. Los receptores
sobre la secreción del neurotransmisor
postsinápticos transforman una señal
principal.
química en eléctrica, mientras que los
receptores presinápticos modulan la
1.2. Tipos de sinapsis
liberación de neurotransmisor.
Atendiendo a su efecto en la
Sinapsis eléctricas: Las membranas de
membrana postsináptica las sinapsis
las dos células que participan en la
químicas pueden ser:
sinapsis se comunican por uniones

1
- excitadoras: despolarizan y
producen potenciales excitatorios
postsinápticos (EPSPs).
- inhibitorias: hiperpolarizan y
producen potenciales inhibitorios
postsinápticos (IPSPs).
II. Circuitos neuronales
La información es transmitida entre las
neuronas con un alto nivel de
complejidad constituyendo circuitos
neuronales.
2.1. Circuitos neuronales según su
estructura
De forma general, se observan dos
diseños de transmisión de la
información:
- Circuitos convergentes: una neurona
diana es receptora de estímulos de
varias neuronas que pueden venir del
mismo grupo o proceder de distintas
áreas. La probabilidad de excitar una
membrana es mayor cuando existe
convergencia.
Ej.: neuronas motoras espinales, las
cuales reciben estímulos desde distintas
zonas del cerebro.
- Circuitos divergentes: una neurona
inerva a un grupo de neuronas. Es un
mecanismo de amplificación de una
señal.
Ej.: Una neurona espinal del tracto
corticoespinal puede excitar hasta unas
100 interneuronas.
Esta divergencia igualmente puede ser
sobre un mismo grupo de neuronas o
sobre distintos grupos, como es el caso
de las ramas laterales del tracto
coritospinal que inervan al cerebelo o a
las interneuronas del tracto espinal.
2.2. Circuitos neuronales según su
función
- Circuitos inhibitorios: eliminan
respuestas en orden a un mejor
procesamiento de la información.
1. Inhibición retroactiva:
A. el axón postsináptico envía
una señal a una interneurona que
inhibe la propagación de la señal
generando un IPSP como
acontece en el circuito de
Renshaw de neuronas motoras
espinales.
B. Una rama lateral presináptica
excita una interneurona. Este
mecanismo es más rápido que el
anterior.
B. Inhibición lateral:
Ocurre cuando una señal
excitatoria se acompaña de la
inhibición de las neuronas
vecinas.
- Circuitos amplificadores
El estímulo es aumentado por la
acción de interneuronas produciéndose
una amplificación retroactiva o
reverberante.
2

III. Modulación y facilitación
Raramente un EPSP genera un
potencial de acción de suficiente
magnitud en la neurona postsinátpica
sino que se suman varios EPSPs para
producir un potencial de acción. Una
neurona puede recibir estímulos
subumbrales que la preparan para
disparar un potencial de acción.
3.1. Modulación presináptica
Puede conducir a inhibición o
facilitación dependiendo de los
receptores.
La inhibición puede producirse
disminuyendo la entrada de Ca2+ en el
termina postsináptico con lo que se
libera menos neurotransmisor a la vez
que el EPSPs es menor.
Otro mecanismo es la activación de los
canales de Cl- con lo que se
hiperpolariza la célula.
3.2. Facilitación
En la membrana presináptica se
produce una inactivación de los canales
de K+, de tal forma que la
repolarización es más larga de lo normal
y entra más Ca2+ con lo que se libera
una mayor cantidad de neurotransmisor,
aumentando el EPSP.
IV. La transmisión sináptica
4.1. Liberación, degradación y
recaptura de neurotransmisores
La transmisión sináptica de tipo
química se produce cuando la
membrana presináptica se despolariza,
abriéndose los canales de Ca2+ sensibles
a voltaje. Se produce una entrada de
Ca2+ que disparará la secreción del
neurotransmisor. Las vesículas de
secreción de neurotransmisor se liberan
por fusión con la membrana mientras
que nuevas vesículas se forman
mediante pinocitosis.
Una vez que los neurotransmisores han
activado los correspondientes receptores
postsinápticos, siguen una vía de
degradación o bien de reciclaje. La
acetilcolina es degradada por la
acetilcolinesterasa y la colina resultante
es recapturada por el terminal
presináptico para ser reciclada. Las
catecolaminas pueden ser recapturadas
o inactivadas por O-metilación. Otros
neurotransmisores tales como los
péptidos neuroactivos son recapturados
por la membrana presináptica o por la
glía.
4.2. Receptores postsinápticos
Existen dos categorías:
- receptores acoplados a un canal
iónico
- receptores acoplados a segundos
mensajeros
4.2.1. Receptores asociados a canales
iónicos: sufren un cambio
conformacional con entrada masiva de
iones, generando un EPSP o IPSP. La
latencia es pequeña y tienen una baja
duración de la respuesta. Estos
receptores son de acción muy rápida.
Un ejemplo de ellos son los receptores
nicotínicos de acetilcolina que se
encuentran acoplados a canales de Na+.
Cuando se abren entra Na+ a las células
y se genera un EPSP. Por el contrario
los receptores de GABA y glicina están
3
acoplados a canales de Cl- y producen
IPSPs. Acoplados a canales iónicos:
En general los asociados a Na+ y Ca2+
son excitadores y los asociados a Cl-
son inhibitorios.
4.2.2. Receptores asociados a segundos
mensajeros: generalmente se encuentran
acoplados a proteínas G. Estos
receptores tienen latencias grandes
(100-250 ms) y duraciones de respuesta
de ms a min o más. Pueden estar
también relacionados con canales
iónicos pero de forma indirecta.
Por ejemplo la norepinefrina
(noradrenalina) se une a los receptores
β-adrenérgicos, los cuales activan a la
adenilato ciclasa con producción de
AMPc. El AMPc induce la activación
de las proteínas kinasas dependientes de
AMPc, se fosforila proteína efectora
para su regulación (ej.: canal iónico,
receptor).
La estimulación de cualquier receptor
que produzca un EPSP, indirectamente
puede activar el sistema de segundos
mensajeros porque en la membrana
postsináptica existen canales de voltaje
para calcio de tal forma que los EPSPs
pueden activar estos canales, entrando
calcio. El calcio y la calmodulina
activan a las kinasas dependientes de
ambos, inciando los consecuentes
efectos celulares.
4.3. Multiplicidad de neurotransmisores
y modulación
La mayoría de las sinapsis cuenta con
más de un neurotransmisor.
Normalmente la secreción del segundo
va orientada a modular la liberación del
primero, mediante receptores en la
membrana presináptica o potenciando
su efecto a través de receptores en la
membrana postsináptica. Estos
mecanismos consiguen una respuesta
más refinada.
Principio de Dale: Propone que todos
los terminales sinápticos que parten de
una neurona utilizan el mismo mensaje
químico. Este concepto de una neurona-
un neurotransmisor está actualmente
obsoleto.
4.4. Transmisión Química
4.4.1. Pincipales neurotransmisores
Acetilcolina
Catecolaminas: DA, NA , A
Histamina
Aminoácidos inhibitorios:
glycina, GABA
Aminoácidos excitatorios:
glu y asp
Péptidos: opiodes, sustancia P,
neurotensina y TRH.
4.4.2. Moduladores, transductores de
señales y segundos mensajeros
A. Fosforilación de proteínas:
modifican a afinidad de un receptor por
su ligando, la sensibilidad de los canales
iónicos dependientes de voltaje o las
propiedades cinéticas de una enzima.
Se necesitan: 1. Proteína quinasa
2. Una fuente de ATP
3. Una proteína diana
4. Una fosfatasa que de-
fosforile
B. Proteínas G: Son los transductores de
la señal entre el receptor activado y el
efector (sistema de segundo mensajero).
Es un sistema de amplificación de la
señal con un receptor asociado a varias
proteínas G, hasta 30 en receptores β-
adrenérgicos.
Gs: activan a la adenilato ciclasa
Gi/o: inactivan a la adenilato ciclasa
Gq/11: activan PLC y PIP2
Gt: activa a la PDE
C. Adenilato ciclasa y AMPc
Adenilato ciclasa produce AMPc que se
linealiza por la acción de la fosfo-
diesterasa de nucleótidos cíclicos.
D. Recambio de PIP2
La fosfolipasa C (PLC) hidroliza al
fosfatidilinositol-4-5-bis-fosfato (PIP2)
en diacilglicerol e IP3. DG activa a la
4
PKC y el IP3 activa la entrada de Ca2+ y
éste a las proteínas kinasas dependientes
de Ca2+/calmodulina.
DG puede pasar a ac. araquidónico
(AA), y 1-estereasil-MG, siendo una
fuente de AA, aunque en cerebro la
mayoría del AA procede de la acción de
PLA2 sobre PIP2 o fosfatidilcolina.
E. Proteina kinasa C
Existen altas concentraciones de PKC
en sistema nervioso central. Regula los
canales de Ca2+, K+ y Cl-, así como la
cantidad de neurotransmisor liberado.
Para la activación total de PKC se
requiere fosfatidilserina. La forma
activada de PKC queda asociada a
membrana, adyacente a canales iónicos
y receptores, que son sus sustratos.
F. Proteínas kinasas dependientes de
Ca2+-calmodulina
Los terminales nerviosos y la
membrana postsináptica son ricos en
calmodulina. La activación de
calmodulina requiere 4 átomos de Ca2+.
Las proteinas kinasas dependientes de
Ca2+/calmodulina intervienen en la
liberación de neurotransmisores.
G. Modulación a través de genes
Los segundos mensajeros activados
por neurotransmisor pueden modular la
síntesis de receptores, canales iónicos y
enzimas.
Los neurotransmisores:
-modulan la expresión de genes
-modulan la expresión de receptores,
canales iónicos y enzimas
-regulación de la síntesis de
neuropéptidos: aprendizaje y memoria
V. Transmisión colinérgica
5.1. Características generales
La acetilcolina (ACh) se forma por la
acción de la colina-acetiltransferasa que
une la colina al radical acetilo
procedente del acetyl-CoA.
La ACh se encuentra en:
- uniones neuromusculares
- ganglios periféricos autónomos
- sistema nervioso central
5.2. Características especiales
- Gran número de terminales
colinérgicos están situados fuera del
SNC.
- Existe un gran acúmulo de sinapsis
colinérgicas en órganos eléctricos de
ciertos peces como los torpedos o
las anguilas eléctricas, y estas
sinapsis son las que producen la
descarga eléctrica.
5.3. Síntesis, almacenamiento y
liberación
La ACh se sintetiza en el terminal
axónico a partir de colina y acetil-
coenzima A mediante la acción de la
colina-acetiltransferasa (ChAT). La
ChAT es sintetizada en el soma de la
neuronas, mientras que el
acetilcoenzima A procede del
metabolismo de la glucosa y la colina
de los fosfolípidos de membrana
(fosfatidilcolina).
La colina es la molécula limitante para
la síntesis de ACh ya que no cruza la
barrera hematoencefálica. La colina se
recaptura en un 50% a través del
terminal presináptico vía un sistema de
recaptura de colina dependiente de Na+
y ATP (HACU). Si se bloquea el
HACU hay una disminución en la
síntesis de acetilcolina y en su
liberación.
La ACh se acumula en vesículas junto
al ATP en dos formas:
- vesículas de recambio rápido con la
ACh sintetizada de novo.
- vesículas de reserva para situaciones
de alta demanda.
La ACh se libera tras la entrada de
calcio en forma de cuantos (vesículas)
que contienen entre 2.000 y 10.000
moléculas de ACh.
5

5.4. Receptores de ACh
La ACh presenta dos tipos de
receptores que se diferencian estructural
y funcionalmente.
5.4.1.Receptores nicotínicos (nAChRs)
Se conocen 17 subunidades que
combinadas generan diversidad de
receptores que siempre son pentámeros
(todas excepto la α8, identificada sólo
en aves, se expresan en mamíferos):
α (α1−α10), β (β1−β4), γ, δ y ε.
Conforman un canal central que es el
canal iónico. Las subunidades α
presentan un sitio de unión para Ach
(aunque otras subunidades también
parecen contribuir) y cuando estos sitios
están ocupados el canal se abre, entra
Na+ (en algunos casos también se
presenta cierta permeabilidad a Ca2+)
produciendo un EPSP.
Podemos establecer 2 grupos de
receptores nicotínicos:
1) AchR musculares: son
heteropentámeros (α12β1γδ; α12β1γε)
situados en la membrana postsináptica
de las sinapsis neuromusculares (placa
motora).
Receptor nicotínico de ACh
Agonistas: trimetilamonio
Antagonistas: D-tubocuranina. y α-
toxinas (α-bungarotoxina).
2) AchR neuronales: Homopentámeros
(α7, α8, α9 y α10) o heteropentámeros
(αβ; αα). Situados en sinapsis del
sistema nervioso central (SNC) y
periférico (ganglios).
Agonistas: trimetilamonio
Antagonistas: trimetafán y
hexametonio. No se inhiben por α-
toxinas.
5.4.2. Receptores muscarínicos
Los Rc muscarínicos se componen de
7 dominios transmembrana y están
acoplados a proteínas G. En función de
la proteína G asociada producen
distintos efectos moleculares:
Gi/o: inhiben a la adenilato ciclasa;
activan canales de K+ (GIRK) a través
de Gβγ e hiperpolarizan como ocurre en
el miocardio.
Gq/11: activan PLC, producen DAG e
IP3 que activan PKC y movilizan Ca2+
Existen al menos 5 isoformas descritas,
localizadas tanto en la periferia como en
el SNC. De las diferentes isoformas, los
receptores m1, m3 y m5 se acoplan
preferentemente a proteínas Gq/11 y los
receptores m2 y m4 lo hacen a proteínas
Gi/o.
Los m1-AChRc tienen alta afinidad por
pirenzepina y están en los ganglios
6
autónomos. Los m2-AChRc tienen baja
afinidad por pirenzepina y están en los Addendum
órganos diana del sistema nervioso La enfermedad de Alzheimer es un
autónomo (glándulas sudoríparas, proceso neurodegenerativo que afecta
células musculares y miocardio). principalmente a la vía colinérgica por
lo que estos pacientes presentan un gran
Funciones: déficit de acetilcolina. Las estrategias
En periferia: contracción músculo liso, terapéuticas actuales se dirigen a
secreción glandular y modulación de la aumentar la disponibilidad de
fuerza y ritmo cardíacos. acetilcolina principalmente inhibiendo
En SNC: control motor, regulación la actividad de la acetilcolinesterasa en
temperatura, regulación cardiovascular la brecha sináptica con inhibidores
y memoria. específicos del centro catalítico de la
enzima.
5.5. Degradación de ACh: la
acetilcolinesterasa
La acetilcolinesterasa (AChE) degrada
ACh y la convierte en colina y acetato.
La AChE se sitúa en sinapsis
neuronales y musculares. Existen
distintas isoformas de la enzima, pero
en la sinapsis neuromuscular se une a la
membrana postsináptica a través de un
tallo colagenoso.
Inhibidores: tacrina, edrofonio,
neostigmina, fisostigmina, rivastigmina,
fosfatos de alquilo (gas nervioso e
insecticidas organofosfatos),…

Apéndices

Puntos fundamentales para retener:

- Concepto de sinapsis química
- Neurotransmisor y neuromodulador
- Acetilcolina: síntesis, receptores y
degradación.

Lecturas recomendadas:
- Cell Physiology. Source book.
Capítulo 40, Transmisión sináptica.
Nicholas Spherelakis. Academic
Press.
- Fundamental Neuroscience.
Capítulo 7 y 8: Neurotransmisores.
Zigmond y cols., Academic Press
- Bioquímica de los
neurotransmisores y sus receptores
están reflejados en libros de
bioquímica (Lehninger o Strayer)

7
 Tema 16
Neurofisiología (II)
I. La transmisión catecolaminérgica
1.1. Características generales
Las catecolaminas son una familia de
neurotransmisores sintetizados a partir
de un substrato y una ruta comunes.
El substrato inicial es la tirosina de la
cual derivará por hidroxilación la L-
dopa y por una posterior
descarboxilación la dopamina, que a su
vez será hidroxilada convirtiéndose en
noradrenalina (o norepinefrina), la que
tras una metilación pasa a ser
adrenalina (epinefrina).
La tirosina hidroxilasa es la enzima
limitante en la síntesis de
catecolaminas. Se concentra en el
terminal axónico de todas las neuronas
catecolaminérgicas y produce la L-
dopa.
Ruta de síntesis de catecolaminas
Las catecolaminas son almacenadas en
las vesículas sinápticas acomplejadas
con ATP y una proteína acídica llamada
cromogranina. El ingreso de las
catecolaminas a través de la membrana
de las vesículas es dependiente de ATP
y Mg2+ y está acoplado a una bomba de
protones. La reserpina es una droga que
impide el almacenamiento en vesículas
por lo que disminuye drásticamente la
liberación de catecolaminas. Si las
catecolaminas permanenecen en el
citoplasma son degradadas.
La dopamina es común en el SNC. Se
sintetiza principalmente en la sustancia
negra, aunque también es abundante en
el hipotálamo y en el sistema límbico.
Adrenalina y noradrenalina se
encuentran en el SNA Simpático y en
SNC y también en la corteza suprarrenal
como hormona (respuesta a estrés).
1.2. Receptores de catecolaminas
Todos los receptores de CA están
acoplados a proteínas G y un sistema de
segundos mensajeros. Las sinapsis
catecolaminérgicas tienen
autoreceptores en el terminal
presináptico que modulan la liberación
del neurotransmisor retroalimentando
negativamente la señal excepto para los
autoreceptores β-adrenérgicos.
1.3. Receptores de dopamina
Existen 5 tipos de receptores que se
distribuyen en dos grupos funcionales
de receptores:
D1,5: acoplados a proteínas Gs, activan
la adenilato ciclasa
D2,3,4: acoplados a proteínas Gi/o,
inactivan la adenilato ciclasa
Todos los autoreceptores presinápticos
pertenecen al segundo grupo.
1.4. Receptores de noradrenalina y
adrenalina
Existen dos grandes grupos:
- α-adrenérgicos: inducen excitación
o contracción en músculo liso. Los
α-ARc están presentes en el sistema
nervioso central (SNC) y el sistema
nervioso autónomo (SNA). El α1-
ARc se acopla a proteínas Gq/11 y
estimula la vía de la PLC que
moviliza Ca2+, y α2-ARc a lo hacen
1
 a proteínas Gi/o e inhiben la
adenilato ciclasa.
Vía de degradación de noradrenalina
- β-adrenérgicos: inducen inhibición
o relajación en músculo liso. El β-
ARc muestra dos dominios internos
que contienen sitios de fosforilación
dependientes de AMPc. Cuando está
fosforilado el Rc pierde afinidad por
el ligando. Estos Rc están acoplados
a proteínas Gs que activan a la
adenilato ciclasa. Los tres tipos β1-
Arc, β2-Arc y β3-Arc se encuentran
en el SNC y SNA.
NA y A actúan sobre ambos
receptores, pero farmacológicamente el
isoproterenol es un agonista específico
de los β-adrenérgicos, mientras que el
propanolol es un antagonista β-
adrenérgico, y la fentolamina es un
antagonista α-adrenérgico con poco
efecto sobre los β- adrenérgicos.
1.5. Recaptura y catabolismo de CA
Casi el 80% se recaptura a través de un
sistema dependiente de Na+ y con
actividad ATPásica. La oubaina (droga
que bloquea la Na/K ATPasa) inhibe la
recaptura de CA. Los terminales
presinápticos contienen altos niveles de
MAO (monoamino oxidasa) que oxida a
las CA si éstas no son rápidamente
secuestradas. La COMT (catecol-O-
metil transferasa) también actúa sobre
las CA metilándolas mientras que la
MAO las oxida.
II. Serotonina (5-Hidroxitriptamina ó
5-HT)
2.1. La serotonina
La serotonina es una amina biógena
que se sintetiza en las neuronas
serotoninérgicas del SNC (y también en
células enterocromafines gastro-
intestinales).
La serotonina tiene una doble función
como neurotransmisor y como
modulador de la neurotransmisión. En
el SNC, las neuronas serotoninérgicas
se encuentran principalmente en el
nucleo del rafe dentro de la formación
reticular en el rombencéfalo.
2.2. Síntesis de serotonina
L-triptófano es el sustrato natural para
la síntesis de 5-HT en el cerebro.
2.3. Almacenamiento, liberación y
degradación
La serotonina es almacenada en
vesículas sinápticas y liberada en
2
unidades quánticas a través de
exocitosis mediada por Ca2+. La
serotonina puede existir sola o en
combinación con otros neurotrans-
misores (ACh, NA, DA, sustancia P,
encefalinas y prostaglandinas).
La seroronina también se degrada por
la acción de la MAO. Uno de los
derivados metabólicos de la serotonina
es la melatonina que es sintetizada en la
glándula pineal y está relacionada con
los ciclos circadianos y el desarrollo
puberal
Síntesis y metabolismo de la 5-HT
2.4. Receptores de serotonina
Se han descrito 7 subfamilias de
receptores para serotonina que incluye
entorno a 15 tipos de receptores.
En su mayoría están acoplados a
sistemas de segundo mensajeros:
- 5-HT1A,B,D,E,F; 2; 4; 5; 6; 7:
asociados a proteinas
Gi(1)/Gs(4,6,7)/Gq/11(2);
mayoritariamente en sinapsis
inhibidoras
- 5-HT3: canal iónico (especialmente
Na+) (efecto excitador)
- 5-HT1B y 5-HT1D son autoreceptores, e
inhiben la liberación de serotonina a
través de la inhibición de la adenilato
ciclasa.
La mayoría de las sinapsis
serotoninérgicas son inhibitorias aunque
algunas son excitadoras. Por ejemplo
existen fibras serotoninérgicas que
actúan sobre las aferencias sensoriales
de las astas dorsales de la médula
espinal produciendo analgesia (5-HT1)
Las proyecciones serotoninérgicas
están asociadas con la regulación de la
temperatura corporal y presión
sanguínea (5-HT1), sueño (fase REM),
ritmos circadianos y secreción de
diversas hormonas (5-HT1 y 5-HT2).
Otros estudios relacionan la
serotonina con la inhibición del
comportamiento agresivo e impulsivo
(5-HT2 y 5-HT3) y el control de la
ansiedad (principalmente 5-HT1).
En el SNP estimula diversas
terminaciones sensitivas, produciendo
dolor, reflejos respiratorios y
cardiovasculares (5-HT3).
Apéndices
Puntos fundamentales para retener:
- Catecolaminas: síntesis, tipos de
catecolaminas, receptores y papel
de la MAO.
- Serotonina: síntesis, receptores y
degradación.
Lecturas recomendadas:
- Cell Physiology. Source book.
Capítulo 40, Transmisión sináptica.
Nicholas Spherelakis. Academic
Press.
- Fundamental Neuroscience.
Capítulo 7 y 8: Neurotransmisores.
Zigmond y cols., Academic Press
- Bioquímica de los
neurotransmisores y sus receptores
están reflejados en libros de
bioquímica (Lehninger o Strayer)
3
Addendum

Una amplia gama de drogas llamadas

de diseño se han propagado con efectos
devastadores protagonizando el ocio de
amplios sectores de la juventud. La gran
mayoría de estas drogas son derivados
de anfetamina como el célebre extasis o
MDMA (metilen-dioxi-metanfetamina).
Mientras que las anfetaminas afectan a
la liberación de catecolaminas, el
MDMA aumenta significativamente la
liberación de dopamina y serotonina.
Otras drogas como la cocaína, inhiben
la recaptura de catecolaminas en la
brecha sináptica por lo que la
excitacióna noradrenérgica se prolonga
a nivel del botón sináptico.

4
 Tema 17
Neurofisiología III
I. Transmisión peptidérgica
1.1. Características generales
Los péptidos neuroactivos están presentes
en cantidades minúsculas tales como
fentomoles o picomoles por gramo de
tejido, mientras que los neurotransmisores
clásicos presentan concentraciones de
micromoles por gramo de tejido. Estas
concentraciones tan pequeñas dificultan su
identificación, aislamiento y estudio.
La mayoría de los neuropéptidos se
sintetizan como grandes moléculas
precursoras o prohormonas. Estos
precursores son dianas de endopeptidasas y
posteriormente pueden ser modificados por
fosforilaciones, metilaciones,… Los pro-
ductos del procesamiento de cada
prohormona varían según la región del
cerebro donde se localicen.
La mayoría de los péptidos neuroactivos
son almacenados en vesículas y se liberan
por la presencia de Ca2+. No existen
evidencias de recaptura por parte del
terminal presináptico de estos péptidos.
En general los péptidos neuroactivos se
clasifican en dos grandes grupos:
- No opioides
- Opioides
presente en neuronas sensoriales del cere-
bro y en el tracto gastrointestinal. La sus-
tancia P pertenece a la familia de las
takininas. Se sintetiza a partir del gen PPT-
A al igual que otras takininas tales como la
neurokinina A (NKA) o el neuropéptido K
(NPK). Se acumula en vesículas
presinápticas y su liberación se produce
por efecto del Ca2+. Es considerada como
excitadora, promoviendo la contracción del
músculo liso asociado al intestino o
transmitiendo la sensación de dolor.
También puede actuar como
neuromodulador de la ACh. El receptor
postsináptico al que se une la sustancia P
es el NK1 (otras isoformas del Rc unen
otras takininas). Su Rc presenta siete
dominios de transmembrana y está
acoplado principalmente a proteínas Gq/11
que activan a la PLC, y por tanto actúan a
través de metabolitos del PIP2 (DAG e
IP3).

1.2. Péptidos no opioides

En su mayoría fueron identificados en
otros contextos funcionales ajenos a la
neurotransmisión, tales como una gran
parte de las hormonas producidas por la
hipófisis (principal glándula endocrina) y
que presentan actividad trófica sobre
células no nerviosas. Estas hormonas
actúan también como neurotransmisores o
neuromo-duladores. Entre ellas se
encuentran la TRH, CRH, GHRH y SOM.
La mayoría de estos péptidos están
acoplados al AMPc como segundo
mensajero.
Otros importantes neuropéptidos son el
VIP, la CCK y la sustancia P. La sustancia
P es un péptido de 11 aminoácidos
1.3. Péptidos opioides opioides. Existen tres grupos principales de
Son un grupo compuesto por endorfinas, receptores.
encefalinas y dinorfinas. Tres genes - δ-Rc: receptores de encefalinas
regulados por AMPc controlan la síntesis - κ-Rc: receptores de dinorfinas
de estas prohormonas. Las prohormonas - µ-Rc: receptores de endorfinas
una vez que son sintetizadas son Estos receptores actúan por
hidrolizadas para formar los péptidos acoplamiento con proteínas Gi que inhibe a
neuroactivos. Dentro de estas prohormonas la adenilato ciclasa. Por otra parte afectan a
se encuentran: los canales iónicos, de tal forma que los
- Proopiomelanocortina (POMC): receptores δ- y µ activan a los canales de
derivan de ella la ACTH K+ y los κ inactivan a los canales de Ca2+.
(corticotropina o adrenocor- Ambos tipos de impulsos son inhibitorios.
ticotropa), la MSH (hormona
estimulante de melanocitos) y la
β-lipoproteina. De la β-
lipoproteina derivan las α-, β- y
γ-endorfinas. La POMC se
encuentra en la hipófisis, núcleo
arcuato (hipotálamo) y en el
tracto solitario.
- Proencefalinas: es el precursor
de las encefalinas. Tiene una
amplia distribución en el SNC y
en la glándula adrenal.

- Prodinorfinas: Es el precursor
de las dinorfinas. Es abundante
en la hipófisis anterior y en el
hipotálamo.

Receptores de opioides: La naloxona es un

antagonista reversible de los receptores de
II. Transmisión por aminoácidos
excitadores
2.1. Glutámico y aspártico: características
generales.
Los aminoácidos dicarboxílicos (glutá-
mico y aspártico) son los principales
neurotransmisores excitadores en el SNC.
Ambos se caracterizan por:
- el estímulo que los libera es de
tipo eléctrico
- se liberan por un proceso
dependiente de Ca2+
- sus receptores están acoplados a
canales iónicos
Se diferencian en que:
- el glutamato está más
ampliamente distribuido en el
SN que el aspartato.
- el glutamato es más potente en
su acción excitadora que el
aspartato.
- el glutamato se sintetiza a partir
del α-cetoglutarato (ciclo de los
ácidos tricarboxílicos).
- el aspartato se sintetiza a partir
del oxalacetato (ciclo de los
ácidos tricarboxílicos). Aunque
también se ha propuesto que la
asparagina y la glutamina son
fuentes de aspartato.
2.2. Receptores de glutamato y aspartato
Se distinguen tres tipos de receptores
comunes para ambos aminoácidos y
caracterizados por la unión de agonistas
específicos. Estos receptores son más
sensibles a glutamato que a aspartato.
Estos receptores funcionan como canales
iónicos (receptores ionotrópicos). Los 3
tipos de receptores son los siguientes.
- Rc de NMDA: unen n-metil-D-
aspártico.
- Rc de AMPA: unen AMPA.
- Rc de KA: unen ácido kaínico.
Los Rc de NMDA tienen características
poco frecuentes tales como ser activados
por voltaje o por unión de ligando. Las
concentraciones fisiológicas de Mg2+ en las
células en reposo son suficientes para
bloquearlos. Cuando la célula alcanza
potenciales despolarizados (entorno a –30
a –20 mV es suficiente), el Mg2+ pierde su
afinidad por el receptor y deja de
bloquearlo, y entonces el Rc de NMDA es
sensible a la acción de sus ligandos. En la
mayoría de las sinapsis los Rc de NMDA
están asociados a Rc de AMPA o de KA
que son los encargados de producir un
EPSPs que active a los NMDA. Los Rc de
NMDA son permeables a Ca2+ y Na+. La
entrada de Ca2+ activa a las proteínas
kinasas asociadas al sistema
2+
Ca /calmodulina, disparando una serie de
respuestas secundarias como la
fosforilación de receptores AMPA,
esencial en procesos de potenciación
sináptica (LTP: aprendizaje/memoria). En
general, los efectos de estos aminoácidos
producen alteraciones de larga duración en
las sinapsis potenciadores (LTP) o
depresores (LTD) que se suponen
asociados a procesos de memoria y
aprendizaje. En esos procesos también
participan receptores de glutamato
acoplados a proteínas G y vías de segundos
mensajeros que son llamados receptores
metabotrópicos de glutamato (Rc mGlu).
III. Transmisión por aminoácidos
inhibitorios
El GABA y la glicina (gly) son los
neurotransmisores inhibitorios principales
del SNC. Las neuronas que utilizan gly
están más concentradas en el cordón
espinal y las de GABA en el encéfalo. Los
receptores postsinápticos de estos agentes
son canales iónicos.
3.1. GABA
El glutamato utilizado para la síntesis de
GABA procede principalmente de la ruta
de los ácidos tricarboxílicos (metabolismo
de la glucosa). El neurotransmisor es
almacenado en vesículas y liberado en
forma de cuantos a través de la exocitosis
dependiente de Ca2+.
3.1.1. Recuperación y degradación
El GABA puede ser recuperado por el
terminal presináptico o por la glía a través
de sistemas de recuperación de alta
afinidad.
El GABA en el interior de la célula pasa a
formar parte del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos por transaminación
formando succinaldehido en una reacción
conjunta de síntesis de glutamato. En la
glía se sintetiza glutamina a partir de
GABA. Esta glutamina es transportada
hacia el terminal sináptico donde es
desaminada y se convierte en glutamato,
fuente de GABA.
3.1.2. GABA receptors
Existen dos tipos de receptores
claramente diferenciados:
Rc GABAA: Es postsináptico. Es un canal
de cloro formado por 5 subunidades (se
han descrito 19 subunidades diferentes que
se combinan para generar un canal
pentamérico funcional:
α1−6, β1−3, γ1−3, δ, ε, θ, π, ρ1−3).
Hiperpolarizan e inhiben.
Agonista: muscimol
Antagonista: bicuculina
Insensibles a baclofen
Rc GABAB: Es presináptico. Está acoplado
a segundos mensajeros. Funciona como un
modulador de la liberación de un
neurotransmisor. Se encuentran en sinapsis
axo-axonales en SNC y SNP y son de tipo
inhibitorio bloqueando o reduciendo la
liberación de NA, DA y 5-HT.
Agonista: baclofen
Insensibles a bicuculina
3.2. Glicina
Es un aminoácido presente de forma
abundante en neuronas y glía. El receptor
de glicina es un canal iónico similar al Rc
GABAA. Es inhibido específicamente por
estricnina.
IV. Histamina
4.1. Características generales
La histamina funciona como un
neurotransmisor y como un
neuromodulador. También está presente en
las células cebadas contribuyendo a la
respuesta inmune como un efectivo
vasodilatador. El mayor núcleo de
neuronas histaminérgicas se localiza en el
hipotálamo. La síntesis de la histamina es
por descarboxilación de la histidina.
Las neuronas que la contienen también
presentan otros neurotransmisores como la
5-HT, GABA o adenosina. También está
presente en células que contienen los
péptidos TRH, sustancia P y galanina.
La histamina se almacena en vesículas y
se libera por efecto del Ca2+. No se han
descrito sistemas de recaptura. Su
actividad termina por acción enzimática.
Tras la actividad de la histamina N-
metiltransferasa la MAO oxida a la
metilhistamina.
Existen al menos 3 receptores conocidos:
- H1: activa a la vía de la PLC.
- H2: activa a la adenilato ciclasa.
- H3: es un autoreceptor presináptico que
inhibe la secreción de histamina. Como
receptor presinático también regula la
liberación de otros neurotransmisores.
Histamina regula un gran número de
respuestas autónomas así como el estado
mental y el comportamiento.
V. Transmisión eléctrica
Las sinapsis eléctricas son abundantes
entre las dendritas de neuronas adyacentes,
entre terminales axónicos y somas, así
como entre somas de células. Las sinapsis
eléctricas como ya vimos al inicio del tema
anterior se producen en células cuyas
membranas están ligadas por conexones o
gap junctions. La señal eléctrica pasa de
una célula a la contínua sin atenuación o
con una atenuación muy débil, y sin
retraso.
Las membranas pre y postsinápticas están
en estrecho contacto, siendo el espacio que
las separa de unos 2,5 a 4 nm (25 a 40 Å).
Cada conexon está formado por 6
subunidades y forma un canal tubular entre
ambas membranas. Estos canales tienen
una alta conductancia iónica e incluso
permiten el paso de pequeñas moléculas
desde una célula a la siguiente. Debido a
este estrecho contacto, se produce el paso
de corriente eléctrica desde el terminal
presináptico al postsinátpico sin atenuación
ni retraso.
Funcionalmente las sinapsis eléctrica
pueden ser:
- bidireccionales: la corriente
puede ir en ambos sentidos.
- rectificada: la sinapsis tiene una
alta resistencia (menor
conductancia) en una dirección.
Las sinapsis eléctricas pueden ser
moduladas por la concentración de Ca2+
intracelular, el pH y fosforilaciones.
 ejercicio, sobre todo como antidepresivo,
reduciendo la ansiedad y aumentando el
buen humor. Just do it!!

Apéndices

Puntos fundamentales para retener:

- Péptidos opiáceos y no opiáceos.
Conceptos generales y receptores.
- Glutamato y aspartato: conceptos
generales y receptores.
- GABA: conceptos generales y receptores.

Lecturas recomendadas:
- Fisiología Médica. Capítulo 4. W. F.
Ganong. Ed. Manual Moderno.

Addendum
El ejercicio físico produce la liberación
de β-endorfinas. Al aumentar los niveles
de β-endorfinas circulantes se produce una
autoanestesia que explica la ausencia de
dolor o la disminución del mismo durante
la realización de ejercicios intensos, como
los corredores de maratón que llegan
exhaustos a la meta pero reconocen no
tener sensación de dolor. Así mismo, las β-
endorfinas contribuyen al bienestar
psíquico que se asocia con la práctica del
 Tema 18

Contracción Muscular (I)

El músculo esquelético
Estructura de la fibra muscular
La unión neuromuscular
Potenciales de acción en el músculo
esquelético
Bases de la contracción muscular: papel
del calcio
El músculo cardíaco y su contracción

I. Células musculares esqueléticas.

1. El músculo esquelético se encuentra
distribuido por todo el cuerpo. Está
anclado a los huesos mediante tendones y
su movimiento (flexión/extensión) es
controlado en general voluntariamente por
el SNC. El músculo esquelético se
compone de numerosas fibras de 10 a 80 extienden por todas las miofibrillas
µm de diámetro. Cada célula o fibra uniendo unas con otras.
muscular presenta distintos componentes. La porción de miofibrillas que queda
1.1. Sarcolema entre dos discos Z se llama sarcómero y
Membrana plasmática con una capa de son las unidades de contracción de las
polisacáridos y fibras de colágeno que fibras musculares.
proporcionan mayor resistencia a la 1.3. Sarcoplasma
membrana. En los extremos de las fibras Es el citoplasma de la fibra muscular con
musculares sus sarcolemas se funden con un alto contenido de K+, Mg2+, fosfatos y
las fibras tendinosas (tendones) que anclan enzimas. También presenta un gran
los músculos en los huesos. número de mitocondrias incluso entre las
1.2. Miofibrillas miofibrillas.
Se encuentran en el interior de las fibras 1.4. Retículo sarcoplásmico
en un número variable entre varios cientos Es el retículo endoplásmico de las fibras
a varios miles. Se componen de filamentos musculares. También se distribuye entre
de actina y miosina. Los filamentos las miofibrillas.
gruesos son de miosina y los delgados de
actina. Estos filamentos están parcialmente
interdigitados y de esta forma aparecen
bandas claras y oscuras, bandas H, A e I,
alternándose en las miofibrillas:
- Las bandas I solo contienen filamentos
de actina.
- La banda A contiene los filamentos de
miosina y los extremos de los
filamentos de actina.
- La banda H se compone de filamentos
de miosina únicamente.
Los discos Z se encargan de anclar a los
filamentos de actina. Los discos Z se
Microfotografía electrónica de los
sarcómeros
II. La unión neuromuscular.
2.1. Unión al músculo esquelético
Es la conexión entre las ramas de un
terminal axónico de un gran nervio
mielinizado del SNC y una fibra muscular.
Generalmente existe una sola unión
neuromuscular en cada fibra muscular.
A todo el conjunto se le denomina placa
motora y presenta una serie de
modificaciones especiales:
- La rama terminal axónica se inserta en
una invaginación de la membrana de la
fibra muscular. Liberan acetilcolina.
- La membrana muscular presenta una
invaginación a la vez que una multitud
de pliegues con el fin de aumentar la
superficie de recepción del
neurotransmisor.
- El espacio intersináptico o brecha
sináptica es muy estrecho (20-30 nm) y
contiene una gran cantidad de
compuestos.
III. Potenciales de acción en el músculo
esquelético.
La célula muscular esquelética tiene un
potencial de reposo de –90 mV. El
potencial de acción presenta una duración
de 1 a 5 mseg. y tiene una velocidad de
propagación de 3 a 5 m/s. Para hacer
efectiva la transmisión del potencial de
acción a toda la fibra se dispone de una
estructura especializada denominada
túbulos T o túbulos transversos. Son
prolongaciones de la membrana plasmática
que penetran por el interior de la célula
teniendo medio extracelular en su interior.
Estos túbulos T se encuentran muy
próximos a la membrana del retículo
sarcoplásmico que libera Ca2+ en respuesta
al potencial de acción, y el Ca2+ dispara la
contracción.
El retículo sarcoplásmico presenta unos
túbulos que se funden en las cisternas
terminales. Esas cisternas son las que se
agrupan alrededor de los túbulos T.
Una de las características especiales del
retículo sarcoplásmico es que contiene
unas muy altas concentraciones de Ca2+
acomplejado con calsecuestrina y este Ca2+
es liberado cuando el túbulo T adyacente
es excitado. El potencial de acción que se
transmite por el túbulo T activa a los
canales de voltaje para Ca2+ (también
llamados receptores de dihidropiridinas)
presentes en la membrana del túbulo T.
Estos canales activan a los canales
liberadores de Ca2+ (también llamados
sensores de voltaje o receptores de
rianodina) del retículo sarcoplásmico que
liberan Ca2+ en el medio intracelular. El
Ca2+ se une a la troponina y se inicia la
contracción del sarcómero. Una vez que

los iones de Ca2+ han sido liberados deben
ser retirados para que el proceso de
contracción cese. En la membrana del
retículo existe una ATPasa de Ca2+ que
introduce el Ca2+ de vuelta al retículo.
IV. Mecanimos de contracción.
A la contracción de una fibra muscular
tras un estímulo se le denomina
acoplamiento excitación-contracción. Y el
estudio de este proceso celular mediado
fundamentalmente por el Ca2+ va a ser
explicado a continuación.
piensa que la alta afinidad de la troponina
por Ca2+ es el detonante de la contracción,
porque se produce un cambio
conformacional de la troponina y la
tropomiosina deja de tapar los sitios
activos de la actina. Las cabezas de
miosina se unen rápidamente a los sitios
activos de la actina liberándose un fosfato
unido a la miosina. Posteriormente se
libera el ADP y la cabeza de la miosina se
inclina arrastrando a todo el filamento de
miosina. Esto es llamado golpe de potencia
y en este paso tiene lugar el
desplazamiento de los filamentos.
Posteriormente, la cabeza de miosina se
une a ATP y se separa de la actina,
hidrolizando el ATP y produciendo ADP +
fosfato que queda unido a la S1. Con la
energía liberada por la hidrólisis del ATP
se recupera la conformación original de la
S1. De esta forma la miosina se desplaza
sobre la actina produciendo la contracción
del sarcómero mediante golpes de
potencia.

4.1. Contracción en células musculares

esqueléticas
Cuando un potencial de acción es
producido en la célula, el Ca2+ es liberado
desde el retículo sarcoplásmico y por la
alta disponibilidad de ATP se produce el
desplazamiento de los filamentos de
miosina sobre los de actina.
Los filamentos de miosina (cadenas
ligeras de meromiosina) presentan unos
brazos laterales (cadenas pesadas de
meromiosina) que actúan como puentes
para unirse a la actina a través de unas
zonas denominadas cabezas (S1) unidas a
los filamentos de miosina por una región
bisagra (S2).
Los filamentos de actina presentan dos
hebras adicionales de tropomiosina, unidas
a la actina a través de troponina. Cuando la
células está en reposo la tropomiosina tapa
los sitios activos de la actina. La troponina
es un complejo de tres proteínas
globulares, una de ellas se une a actina,
otra a tropomiosina y la restante a Ca2+. Se
V. El músculo cardíaco y su contracción.
Las células musculares cardiacas Son
fibras estriadas al igual que las esqueléticas
con las que comparten muchas
características tales como el mismo tipo de
contracción basado en filamentos de actina
y miosina. Sin embargo se diferencia del
músculo esquelético en que el cardiaco
presenta comunicaciones entre los
citoplasmas de todas las células
conformando un sincitio. La importancia
fisiológica de este sincitio radica en que la
contracción se produce en todas las células
al unísono.

Apéndices

Puntos fundamentales para retener

- Proceso de acoplamiento excitación-
secreción

Lecturas recomendadas
Parte III: el músculo. Fisiología. R.M.
Berne y M.N. Levy. Ed. Harcourt Brace.
Capítulo 12: el músculo. Fisiología
Humana. Stuart Ira Fox. Ed. McGraw-Hill.

Addendum
La Miastenia Gravis es una enfermedad
autoinmune en la que el individuo produce
anticuerpos contra los receptores
nicotínicos de ACh. Esto conlleva una
débil transmisión de impulsos en la unión
neuromuscular, el músculo no puede
responder a la ACh y se produce una
consecuente parálisis. Se trata con
neostigmina, un inhibidor de la
acetilcolinesterasa, que evita la
degradación de la ACh y permite la
acumulación del neurotransmisor en la
brecha sináptica. La inyección venosa de
neostigmina produce sus efectos
beneficiosos en un minuto sobre el
paciente.
 Tema 19
La contracción muscular (II)
El músculo liso.
Potenciales de acción en el músculo liso.
Bases de la contracción del músculo liso:
papel del calcio.
La unión neuromuscular en el músculo
liso.
Características de la contracción muscular.
Control de los diferentes grados de
contracción muscular: sumación,
tetanización y fatiga.
I. Células musculares lisas.
Las fibras musculares lisas son más
pequeñas que las esqueléticas. El músculo
liso se encuentra asociado a distintos
tejidos del cuerpo participando en los
movimientos de esos tejidos como son los
vasos sanguíneos, iris, útero, piel, etc…
Las fibras de cada tejido presentan
diferencias con respecto al resto de
miocitos. En general son inervados por el
SNA, y por tanto su contracción no puede
ser controlada voluntariamente, excepto en
el caso de la vejiga urinaria. Su
contracción es mediada por los mismos
mecanismos intracelulares que en el
músculo esquelético. Sin embargo la
organización de estas células es diferente,
como veremos a continuación. En general
se clasifican en:
- Células musculares lisas multiunitarias:
Se componen de fibras musculares
dispersas en las que cada fibra actúa
independientemente de las otras. Su
inervación es realizada por un terminal
nervioso y raramente presentan
contracciones espontáneas. Este tipo de
miocitos está presente en el iris del ojo y
en los músculos piloerectores.
- Células musculares viscerales: Se
encuentran normalmente organizadas en
haces o túbulos donde sus membranas
contactan unas con otras por medio de
conexones a través de los cuales fluyen
iones, y permite que una vez que un
potencial de acción es disparado en una
célula, éste se transmita a todo el haz,
formando un sincitio funcional que se
contrae al unísono. Este tipo de músculos
está presente en las paredes del sistema
digestivo, el conducto biliar, el útero y los
vasos sanguíneos.
II. Potenciales de acción en el músculo
liso.
Las células musculares lisas presentan un
potencial de reposo de –50 a –60 mV. Los
potenciales de acción son en forma de
espiga como los de músculo esquelético.
Estos potenciales pueden ser disparados
por estimulación eléctrica, acción de
hormonas o de neurotransmisores, o bien
por generación espontánea.
También presentan potenciales de acción
con mesetas debido a una repolarización
muy lenta. Esto produce contracciones
duraderas en el tiempo.
La generación espontánea de potenciales
de acción se debe a la existencia de un
ritmo lento de ondas de potencial y se
supone que es debido a un funcionamiento
diferencial de la bomba de Na+. Cuando la
bomba de Na+ lo extrae rápidamente, el
interior de la célula es más negativo y
cuando se enlentece se convierte en menos
negativo. Este proceso puede llevar a la
contracción espontánea de estas células.
Particularmente las células musculares
lisas se pueden contraer por un
sobreestiramiento. Esto es debido al ritmo
lento de ondas de potencial y a que el
estiramiento disminuye la polaridad
intracelular de la membrana, disparándose
un potencial de acción que ayuda a
recuperar las dimensiones iniciales
mediante una contracción. Este fenómeno
es fundamental en el mantenimiento del
tono visceral, como por ejemplo cuando el
alimento llega al intestino y éste se
distiende, para posteriormente iniciar el
peristaltismo.
III. Mecanismos de contracción en
células musculares lisas.
Los filamentos de actina y miosina de
las células musculares lisas interactúan de
la misma forma que ha sido descrita en las
células esqueléticas. Sin embargo, estos
filamentos están dispersos sin formar
miofibrillas. En estas células los filamentos
de actina se anclan en unas estructuras
denominadas cuerpos densos. No existen
los túbulos T y el retículo sarcoplásmico
está muy poco desarrollado. Las células
musculares lisas requieren mucho menos
ATP que las esqueléticas para mantener la
misma tensión de contracción. Este ahorro
de energía es muy positivo para mantener
un tono muscular en la vejiga urinaria, los
intestinos u otras vísceras.
La fuente mayoritaria de Ca2+ en las
células musculares lisas no es el retículo
sarcoplásmico (que actuaría en la
iniciación de la contracción), sino que
procede del medio extracelular
(manteniendo la contracción). La
relajación muscular también cursa con la
eliminación de Ca2+ a través de bombas en
la membrana plasmática y en la del
retículo sarcoplásmico pero de forma
mucho más lenta.
La organización de los filamentos de
actina y miosina es análoga a la que
aparece en el músculo esquelético aunque
no existe troponina. Sí presentan
tropomiosina, idéntica a la del músculo
esquelético.
El Ca2+ en el músculo liso se une a la
calmodulina que es estructuralmente muy
similar a la troponina. Este complejo Ca2+-
calmodulina se une a la quinasa de la
cadena ligera de la miosina (MLCK) y la
activa. La MLCK fosforila a las cadenas
ligeras de la miosina, permitiendo su unión
a la actina, y la consecuente contracción.
Cuando los niveles de Ca2+ bajan, la
calmodulina se separa de la fosfatasa de la
miosina y ésta se defosforila
produciéndose la separación de la actina y
la consecuente relajación.
IV. La unión neuromuscular
4.1. Unión al músculo liso
Son inervaciones del SNA y no forman
una estructura tan definida como las de la
placa motora.
Son de tipo difuso. Un terminal nervioso
envía ramas que inervan un haz de fibras
que sinaptan directamente sobre las células
liberando acetilcolina o noradrenalina.
Estos neurotransmisores difunden hacia las
células musculares a través del líquido
intersticial.
V. Mantenimiento del tono vascular
La contracción muscular está acoplada al
aumento de los niveles de Ca2+ en el
citosol de las células musculares. El
músculo liso vascular presenta una
contracción basal, producto de las
oscilaciones del potencial de membrana:
cuando éste se acerca a valores menos
negativos (despolarización), se activa la
entrada de Ca2+ a través de los canales de
Ca2+ dependientes de voltaje de tipo L; por
el contrario, cuando el potencial de
membrana se hace más negativo
(hiperpolarización), se cierran esos canales
de Ca2+ de tipo L, deja de entrar Ca2+ y
deja de activarse la maquinaria contráctil.
El potencial de membrana depende, a su
vez, de pequeñas y transitorias liberaciones
de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico
hacia la cercanía de la membrana
plasmática, a través de los receptores del
alcaloide ryanodina. Estos pulsos
transitorios de Ca2+, aunque insuficientes
para provocar la contracción del músculo,
activan a los canales de K+ de tipo Maxi-K
(canales de gran conductancia para el ión
K+ que se activan por despolarización y
aumentos en los niveles citosólicos de Ca2+
en su vecindad), promoviendo la salida de
K+ desde la célula y por tanto la
hiperpolarización de la membrana del
músculo y así el cierre progresivo de los
canales de Ca2+ de tipo L hasta conseguir
su cierre total. La activación de los canales
Maxi-K, por la despolarización y la
entrada de Ca2+, se integra en un circuito
de retroalimentación negativa que
interviene en el cese de la contracción y
permite así el control del tono vascular.
 VI. Características de la contracción
muscular.
6.1. La unidad motora
Cada fibra nerviosa que deja el cordón
espinal inerva diferentes fibras musculares.
El número de fibras musculares inervadas
depende del tipo de músculo. A todas las
fibras musculares que son inervadas por
una fibra nerviosa única se denomina
unidad motora.
En general, los músculos pequeños que
reaccionan rápidamente y cuyo control es
muy refinado presentan pocas células
inervadas como es el caso de la laringe
donde las unidades motoras pueden estar
compuestas de 2 a 3 células. Por otra parte,
los grandes músculos que no requieren un
control muy refinado, pueden tener varios
cientos de fibras musculares por unidad
motora como es el caso de los gemelos
(gastronemio). Como media se supone que
cada unidad motora del cuerpo humano
está compuesta por unas 150 fibras
musculares.
6.2. Estudio de la contracción muscular
Para estudiar la contracción muscular se
inducen estímulos en el nervio que inerva
al músculo. La contracción resultante dura
entre 1/5 a 1/100 segundos dependiendo
del tipo de músculo.
Contracción isométrica e isotónica
6.2.1. La contracción isométrica
En este tipo de contracción la longitud
del músculo no varía. En la contracción
isométrica el músculo es anclado a un
transductor electrónico que registrará la
tensión de contracción del músculo cuando
el nervio es estimulado por un electrodo.
El músculo no cambia su longitud, pero sí
acorta su diámetro durante la contracción.
En este tipo de contracción no hay inercia
ni cambio de forma por lo que la duración
de la contracción es menor. Se utiliza para
estudiar la capacidad de contracción
relativa de distintos músculos porque sus
características dependen solo de factores
intrínsecos al músculo. En el cuerpo se
producen ambos tipos de contracción
isométrica e isotónica. Una contracción
isométrica fisiológica se produce en los
músculos de la pierna cuando
permanecemos de pie parados.
6.2.2. La contracción isotónica
En este tipo de contracción la fuerza que
se aplica sobre el músculo no varía. En la
contracción isotónica el músculo está
sujeto a la acción de un peso constante. Al
estimular la fibra se produce la contracción
del músculo, con lo que se acorta y esto
quedará reflejado en un quimógrafo
adyacente. Este tipo de contracción sí tiene
inercia y cursa con cambios de tamaño por
lo que la duración de la contracción es
mayor. Una contracción isotónica
fisiológica se produce en los músculos de
la pierna cuando andamos.
6.3. Duración de la contracción de
diferentes músculos esqueléticos
Como se muestra en la figura siguiente, la
contracción de los distintos músculos
estudiados varía en función de los
requerimientos fisiológicos para los que
están diseñados. La despolarización tiene
la misma duración para los tres tipos de
músculos, y es durante esa despolarización
cuando entra el Ca2+. Por ello observamos
que el músculo ocular es el más rápido en
verificar su contracción total, ya que está
sometido a movimientos muy rápidos y
debe estar en condiciones de responder
rápidamente a cualquier estímulo motor. El
gemelo (gastronemio) tiene un periodo de
contracción más alargado pero aún así es
corto comparado con el sóleo. El
gastronemio se utiliza para saltar y para
 movimientos rápidos de los pies. Sin
embargo, el sóleo tiene una función de
soporte que no requiere rapidez en la
respuesta, y por ello es el que presenta la
mayor duración en la contracción.
Contracción isométrica de distintos músculos
6.4. Efecto de la longitud inicial del
músculo en la fuerza de contracción
El grado de estiramiento inicial de un
músculo antes de que se contraiga es
fundamental en la fuerza de contracción
del mismo:
- Si el músculo tiene un tamaño menor
del normal su fuerza de contracción
está debilitada.
- Si el músculo está muy estirado, más
allá de sus límites, no puede contraerse.
Fisiológicamente los músculos están
diseñados para que aún en la posición de
máximo estiramiento sigan siendo
funcionales.
VII. Control de los diferentes grados de
contracción muscular.
Un músculo está compuesto de fibras
musculares, y la contracción de cada una
de ellas producirá la contracción del
músculo por un proceso de sumación.
Cuando se desea realizar una contracción
pequeña, solo se contraen unas pocas
células a la vez. Cuando se desea realizar
una contracción más fuerte, un gran
número de fibras se contraen al mismo
tiempo. En general, los diferentes grados
de contracción de un músculo son
conseguidos mediante dos tipos de
sumación: sumación de múltiples unidades
motoras y sumación de ondas.
7.1. Sumación de múltiples unidades
motoras
La fuerza de contracción de un músculo
aumenta progresivamente cuando el
número de unidades motoras que
intervienen en la contracción es mayor. En
cada músculo el número de fibras
musculares y sus tamaños varían
enormemente de unas unidades motoras a
otras, de tal forma que una unidad motora
puede ser mucho más fuerte que otras. Las
unidades motoras pequeñas son más
fácilmente excitables porque son inervadas
por nervios pequeños que son fácilmente
excitables desde la médula. Así la
contracción de estas unidades motoras es
muy rápida mientras que si intervienen
unidades motoras con numerosas fibras la
contracción se enlentece.
7.2. Sumación de ondas
Se produce cuando una serie de estímulos
convergen sobre la misma unidad motora
con una alta frecuencia. Si 10 o más
estímulos por segundo se producen en la
misma unidad motora, se produce un
efecto sumatorio porque cuando aún no se
ha terminado de contraer por el primer
estímulo ya está siendo excitada de nuevo
y así sucesivamente, de esta forma el
músculo se encontrará parcialmente
contraido durante la descarga de estos
estímulos. Cuanto más rápida es la
frecuencia de contracción, el grado de
sumación de las contracciones se hace cada
vez mayor.
7.3. Tetanización
Cuando un músculo es estimulado con
una frecuencia progresivamente mayor,
llega un momento en que las sucesivas
contracciones se funden unas con otras y
no se pueden distinguir individualmente.
Este estado se conoce como tetanización.
La frecuencia umbral en la que se llega a
producir tetanización se denomina
frecuencia crítica. Una vez que la
frecuencia crítica de tetanización es
alcanzada, un aumento de los estímulos
induce un incremento muy débil de la
fuerza de contracción: el sistema ha
perdido linealidad en su respuesta.
Tetanización de una fibra
7.4. Fatiga muscular
Las contracciones fuertes y prolongadas
de un músculo producen fatiga muscular.
La fatiga es el resultado de la incapacidad
de los procesos contráctiles y metabólicos
de la fibra muscular para continuar
desarrollando un trabajo. El nervio
continúa funcionando normalmente, los
impulsos nerviosos son transmitidos con
absoluta efectividad a través de la unión
neuromuscular hacia la fibra nerviosa, e
incluso potenciales de acción normales se
propagan por la fibra muscular, pero la
contracción es cada vez más débil a causa
de la drástica disminución de los niveles
endógenos de ATP.
También la interrupción del flujo
sanguíneo a través de un músculo que se
contrae produce fatiga muscular
rápidamente incluso aunque el músculo
esté poco activo debido a la pérdida de
nutrientes necesarios.
Apéndices
Puntos a retener
Funcionamiento del músculo liso
Contracción isométrica e isotónica.
Unidad motora.
Sumación.
Tetanización.
Fatiga
Lecturas recomendadas
Capítulos 54 y 55: Función motora y su
control. A. C. Guyton y J. E. Hall. Eds.
McGraw-Hill-Interamericana
Parte III: el músculo. Fisiología. R.M.
Berne y M.N. Levy. Ed. Harcourt Brace.
Capítulo 12: el músculo. Fisiología
Humana. Stuart Ira Fox. Ed. McGraw-Hill.
Addendum
La catatonía se caracteriza por una
disociación entre las motilidades voluntaria
y automática. La inmovilidad total del
enfermo catatónico se denomina
catalepsia, y existe una forma particular en
que el enfermo adopta pasivamente las
posturas en que se le coloca. Dentro del
cuadro catatónico, y como contrapunto a la
abolición de movimientos voluntarios, se
presenta ocasionalmente la realización
involuntaria de movimientos, que suelen
ser sin finalidad y realizados sin apenas
desplazarse (movimientos bruscos
incoordinados sin bajarse de la cama, o dar
vueltas alrededor de un árbol, …). A esta
realización de movimientos se denomina
automatismo motriz.
 Tema 20
La contracción muscular (III)
Fisiología del ejercicio.
El músculo durante el ejercicio.
Fuentes de energía.
Remodelación muscular.
Tipos de fibras musculares esqueléticas.
I. Fisiología del ejercicio.
Durante la realización de un ejercicio la
mayor parte de los sistemas de un
organismo están funcionando a un ritmo
acelerado. Así, el flujo sanguíneo de los
músculos aumenta hasta un 25%, el
consumo de oxígeno se dispara, y el
corazón aumenta sus latidos
considerablemente.
El organismo utiliza tres fuentes
principales de energía: el sistema
fosfogénico (ATP y fosfocreatina), el
sistema glucógeno-ácido láctico y el
sistema aeróbico. Así mismo la utilización
de estos sistemas va a depender del tipo de
ejercicio que se realice.
Por otra parte, el tamaño de los músculos
de una persona vienen determinados por la
herencia y por la acción anabolizante de la
hormona sexual masculina testosterona
que produce un aumento de la masa
muscular promoviendo el anabolismo. La
testosterona induce la síntesis de proteínas
y su deposición en el músculo,
principalmente miofibrillas. Así
encontramos que muchos tipos de doping
son derivados sintéticos de hormonas
sexuales debido a su efecto anabolizante,
de donde derivan su nombre de esteroides
anabolizantes.
Durante un ejercicio intenso un atleta
bien entrenado como un corredor de
maratón, el consumo de oxígeno y la
ventilación pulmonar aumentan unas
veinte veces, situación que aún permite
mantener una reserva respiratoria
considerable.
El flujo sanguíneo aumenta durante un
ejercicio intenso unas 25 veces para
permitir el aporte de oxígeno y nutrientes
de los músculos que se están contrayendo.
Este mayor flujo sanguíneo es favorecido
por un aumento del ritmo cardiaco que
llega a estar al 90% de su capacidad
máxima de bombeo sanguíneo.
Durante el ejercicio se libera una gran
cantidad de calor que debe ser eliminado a
través de la sudoración. Un ejercicio
intenso durante una hora produciría una
pérdida superior a los dos litros de agua
por sudoración para permitir mantener la
homeotermia.
II. El músculo durante el ejercicio.
El músculo es el factor determinante en la
realización de un ejercicio proporcionando
fuerza y potencia así como permitiendo el
mantenimiento prolongado de la actividad
física (duración).
2.1. La fuerza muscular
La fuerza de un músculo es determinada
por su tamaño con una fuerza máxima de
contracción entre los 2,5 kg y los 3,5 kg
por cm2 de músculo. Los varones debido a
la presencia de testosterona y de músculos
más grandes, son capaces de realizar
ejercicios con una mayor fuerza muscular.
Igualmente los atletas que tienen
hipertrofiados (muy desarrollados) sus
músculos presentan una mayor fuerza
muscular.
Un ejemplo de gran fuerza muscular se
encuentra en la halterofilia (levantamiento
de peso). Los cuadriceps de los
levantadores de peso tienen una sección
(corte transversal) de aproximadamente
150 cm2, lo que les permitiría levantar
hasta 525 kg. Sin embargo toda esa fuerza
se aplicaría también en el tendón rotular y
obviamente lo rompería o lo desprendería
de su inserción en la tibia, así como se
producirían daños por compresión del
cartílago articular, fracturas en la
articulación o roturas de los ligamentos.
Por tanto el límite para la fuerza a
desarrollar por un músculo viene
determinada por sus puntos de inserción
(tendones) y los puntos de apoyo
(articulaciones). Cuando un músculo está
contraído y aparece una fuerza que lo
intenta estirar, la fuerza de estiramiento
debe ser un 40% superior a la que se
realizó para contraerlo, de tal forma que lo
normal en estos casos es la aparición de
desgarramientos musculares.
2.2. La potencia
La potencia es la cantidad de trabajo que
un músculo puede hacer en un periodo de
tiempo. La potencia viene determinada por
la fuerza de contracción pero también por
la velocidad de contracción. La potencia se
mide en kg x m / min. La potencia
disminuye con el tiempo de tal forma que
un corredor puede hacer los 100 m en
menos de 10 seg, pero sería incapaz de
correr 200 m a la misma velocidad, ni de
correr 1.500 m a la misma velocidad que
200 m.
2.3. La duración
Depende del aporte nutritivo que haya
recibido el músculo, es decir, de sus
reservas de glicógeno previas a la
realización del ejercicio. Una dieta rica en
carbohidratos proporciona una abundante
acumulación de glicógeno. Esto es
importante en ejercicios de larga duración,
como una carrera de maratón, donde las
reservas van a ser el factor limitante para
poder realizarla.
III. Metabolismo del ejercicio.
El músculo presenta los mismos
mecanismos que otras células para la
obtención de energía. Sin embargo, es en
el músculo en ejercicio donde estos
sistemas van a ser fundamentales.
3.1. El ATP celular
El ATP es la fuente básica de energía para
la contracción muscular. La hidrólisis de
cada uno de los fosfatos produce 8.000
calorías por mol de ATP, liberándose dos
fosfatos por molécula de ATP hasta
convertirlo en AMP.
Sin embargo, la cantidad de ATP presente
en el músculo, hasta en los atletas con un
entrenamiento riguroso, es una fuente
finita de energía que sirve para mantener al
músculo durante 4 a 6 segundos (una
carrera de 50 m). Así mismo es necesario
que se sintetice nuevo ATP incluso durante
el desarrollo del ejercicio.
3.2. La fosfocreatina
La fosfocreatina se hidroliza en creatina
más fosfato (PO3) liberando energía
durante la hidrólisis del enlace con el
fosfato. Incluso este enlace fosfato de la
creatina libera ligeramente más energía
que la de los fosfatos del ATP. Así mismo,
la fosfocreatina cede energía para
recomponer el ATP en fracciones de
segundo, de tal forma que toda la
fosfocreatina puede ceder su energía al
ATP de forma casi instantánea.
Normalmente las células disponen de dos a
tres veces más fosfocreatina que ATP.
La fosfocreatina junto con el ATP
componen el sistema de energía
fosfogénico de la célula, proporcionando la
máxima potencia al músculo por unos 10 a
15 segundos (suficientes para una carrera
de 100 m). La energía del sistema
fosfogénico se utiliza para breves disparos
de la máxima potencia muscular.
3.3. El sistema glicógeno-ácido láctico
El glucógeno almacenado en el músculo
puede ser hidrolizado para obtener glucosa.
La glucosa mediante la glicólisis produce
ATP. La glicólisis ocurre en ausencia de
oxígeno y por tanto se denomina
metabolismo anaerobio. De la glicólisis
obtenemos 2 moléculas de piruvato por
una de glucosa. El piruvato entra en la
mitocondria y reacciona con oxígeno para
formar más ATP. Sin embargo, cuando el
aporte de oxígeno es insuficiente la
mayoría del piruvato se convierte en ácido
láctico (lactato), el cual difunde fuera del
músculo hacia el tejido intersticial y la
sangre. En situaciones de alto consumo de
energía, la mayor parte del glucógeno se
convierte en lactato, con la ventaja de que
se forma ATP sin necesidad de oxígeno.
No es un sistema tan rápido como el de los
fosfogénicos pero aporta 30 a 40 segundos
más de máxima actividad muscular.
3.4. El sistema aeróbico
Consiste en la oxidación de compuestos
en la mitocondria para proporcionar
energía. Estos compuestos que van a ser
oxidados son glucosa, ácidos grasos y
aminoácidos produciendo una gran
cantidad de ATP a partir de AMP. El
tiempo en que dura el aporte de ATP por
metabolismo aerobio es dependiente de los
nutrientes. De esta forma se explica que
sea el metabolismo aeróbico el que utiliza
el organismo en ejercicios prolongados,
mientras que sean los sistemas
fosfogénicos y anaerobios los que se
utilizan en ejercicios intensos pero breves.
3.5. Resumen
3.5.1. Rendimiento de ATP en relación al
tiempo
- Sistema fosfogénico : 4 moles de
ATP/min
- Sistema glucógeno-lactato: 2,5 moles de
ATP/min
- Sistema aeróbico: 1 mol de ATP/min
3.5.2. Duración del aporte de energía
- Sistema fosfogénico: 10-15 seg
- Sistema glucógeno-lactato: 30-40 seg
- Sistema aeróbico: tiempo ilimitado
(depende de nutrientes)
3.5.3. Fuente de energía según tipo de
ejercicio
- Sistema fosfogénico:
Carreras de cien metros
Salto de altura
Halterofilia
Salto de longitud
Salto con pértiga
- Sistemas fosfogénico y glucógeno-
láctico:
Carreras de 200 metros
Baloncesto
Jockey sobre hielo
- Sistema glucógeno-láctico:
Carreras de 400 metros
Natación (100 metros)
Tenis
Fútbol
- Sistemas glucógeno-láctico y aerobio:
Carreras de 800 y 1500 metros
Natación (200 y 400 metros)
Esquí
- Sistema aeróbico:
Maratón
Footing
IV. Remodelación muscular
El entrenamiento ha demostrado ser
efectivo en aumentar la fuerza de un
músculo siempre y cuando las
contracciones a las que se somete el
músculo estén cercanas a la máxima fuerza
de contracción del mismo.
El desarrollo muscular depende la
herencia y de los niveles de testosterona.
Sin embargo con un entrenamiento óptimo,
el músculo puede desarrollar una mayor
fuerza produciendo una hipertrofia del
mismo. La hipertrofia del músculo se
deriva del aumento del diámetro de las
fibras musculares que lo componen,
aunque minoritariamente también existe un
aumento del número de fibras.
Los cambios que se producen en el
músculo son:
- aumento del número de miofibrillas
- aumento del número y tamaño de
mitocondrias
- aumento del 25 al 40 % de los
componentes del sistema fosfogénico
- aumento del 100% de las reservas de
glucógeno
- aumento del 75% de las reservas de
triglicéridos
- aumento de las enzimas requeridas
para el metabolismo oxidativo.
Por otra parte el músculo se puede
atrofiar si no se utiliza. Disminuye el
diámetro y el número de miofibrillas de la
célula.
V. Tipos de fibras musculares
En el músculo humano existen dos tipos
de fibras atendiendo a su metabolismo,
fibras lentas y fibras rápidas. En general,
las fibras rápidas tienen una gran potencia
para ejercicios cortos, mientras que las
lentas presentan una potencia menor pero
más prolongada en el tiempo.
Estas células se caracterizan por:
- Las fibras rápidas son más grandes en
diámetro que las lentas (aproximadamente
el doble).
- Las enzimas que promueven una rápida
producción de energía (fosfogénico y
glucógeno-ac. láctico) son mucho más
activos en las rápidas que en las lentas. De
hecho presentan una actividad superior al
doble o triple que en las lentas, lo que se
traduce en una mayor fuerza por parte de
estas células.
- Las fibras lentas son más efectivas en
ejercicios de alta duración donde se realiza
un metabolismo aerobio. Las fibras lentas
tienen más mitocondrias que las rápidas,
así como más mioglobina (la mioglobina
es la molécula que almacena oxígeno en el
músculo).
- Las fibras lentas presentan más capilares
que las rápidas.
La proporción de fibras lentas respecto a
las rápidas no se modifica por el
entrenamiento, aunque su mayor desarrollo
sí puede ser modulado. Esto implica una
predisposición fisiológica para realizar un
tipo de ejercicio u otro.
Apéndices
Puntos a retener
Metabolismo energético durante el
ejercicio.
Remodelación muscular.
Lecturas recomendadas
Capítulos 54 y 55: Función motora y su
control. A. C. Guyton y J. E. Hall. Eds.
McGraw-Hill-Interamericana
Capítulo 84: Fisiología del deporte.
Tratado de fisiología médica. A. Guyton.
Eds. Interamericana-McGraw Hill.
Addendum
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
consiste en una pérdida de las neuronas
motoras de la corteza cerebral, de los
núcleos de los nervios craneales inferiores
y de las células del asta anterior de la
médula. Como consecuencia se produce
una degeneración de la inervación motora
(haces corticospinales) con atrofia de las
raices motoras y de los músculos
esqueléticos. Esto conlleva una
imposibilidad progresiva del movimiento
muscular. Un famoso científico
(recientemente fallecido) estuvo afectado
por la ELA, Stephen Hawkings, y gran
parte de su vida la pasó confinado en una
silla de ruedas con una práctica
imposibilidad para hablar o deglutir
alimentos. Esta enfermedad en los casos
esporádicos (no familiares ni regionales) se
asocia con una mutación de una enzima (la
superóxido dismutasa). Hasta hace pocos
años presentaba dos zonas de distribución
geográfica: la isla de Guam (en las islas
Marianas, Pacífico Norte) y La Mancha
(España). En Guam se suponía debido al
consumo de una fruta. En España era
debido al uso de una fabácea silvestre con
un tóxico de efecto lento. Con esta fabácea
se producía una comida típica de esta
región: las gachas. De ahí derivó el
nombre con que se la conoció: el mal de la
gacha, hoy llamada latirismo.
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 21
Organización funcional del
tejido nervioso. Definición de los
sistemas de control segmentario
y suprasegmentario. Integración
sensorial y motora.
I. Introducción General
El cerebro es un órgano contenido
dentro del cráneo. Está envuelto por las
meninges, que son tres membranas
(duramadre, aracnoides y piamadre)
muy vascularizadas.
El cerebro tiene un peso aproximado
de 1.300 g y las células que lo
componen son neuronas y glía.
Las neuronas son las células
integradoras de la información y las
productoras de respuestas elaboradas.
La glía son células accesorias de la
función neuronal, existen distintos
tipos:
-Astrocitos fibrosos: Se localizan en la
sustancia blanca. Tienen función de
sostén, aislantes, concentran
neurotrasmisores y proporcionan
nutrientes a las neuronas (glucógeno,
iones)
-Astrocitos protoplásmicos: Se localizan
en la sustancia gris. Tienen la misma
función que los astrocitos fibrosos.
-Oligodendrocitos: Mielinizan el SNC y
ayudan al metabolismo neuronal y a la
conducción nerviosa.
- Células de Schwann: mielinizan los
nervios periféricos.
-Microglía:Tiene función inmunológica.
-Epitelio coroideo: Producen el LCR.
-Tanicitos: Tapizan el tercer ventrículo
y transportan el LCR.
-Ependimocitos: Revestimiento de
ventrículos. Favorecen la circulación
del LCR.
Estructura del cerebro
También existen una gran profusión
de vasos (arterias y venas) que
aportarán oxígeno y nutrientes, así
como eliminarán los restos metabólicos
hacia el torrente sanguíneo sistémico.
La barrera hematoencefálica (BHE)
es una estructura especializada del
endotelio de los vasos cerebrales que
evita la libre difusión de moléculas
desde la sangre al tejido nervioso
mediante la presencia de
transportadores específicos.
1. El telencéfalo
Incluye los dos hemisferios cerebrales
que se componen de corteza cerebral,
ganglios basales y sistema límbico.
1.1. La corteza cerebral
El córtex está constituido por los
somas de las neuronas y por células
gliales. Es lo que se denomina sustancia
gris. La sustancia blanca está formada
por todos los axones que interconectan
las neuronas corticales con el resto del
sistema nervioso. Para aumentar la
superficie de la corteza, y por tanto de
la sustancia gris se producen las
circunvoluciones cerebrales.
1
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Lóbulos cerebrales
1.1.1. Los lóbulos cerebrales
La corteza se divide en cuatro
lóbulos:
- Lóbulo frontal: Tiene distintas
funciones.
Se pueden distinguir dos partes
(anterior y posterior) atendiendo a su
función.
La parte anterior está encargada de
controlar la personalidad, emociones y
razonamiento. Cuando se lesiona, se
producen trastornos de las funciones
psíquicas, intelectuales, y emocionales,
con cambios del humor y carácter,
confusión en el espacio y el tiempo,
desorientación, trastornos en el juicio,
demencias, amnesia y diferentes clases
de alucinaciones visuales, auditivas,
olfatorias. Las lesiones frontales
anteriores cursan también con trastornos
de la masticación, salivación, deglución,
tartamudeos, incordinación y epilepsia.
La parte posterior, junto al Lóbulo
Parietal, está encargado del movimiento
de los músculos esqueléticos. Cuando se
lesiona, produce parálisis de las piernas
y brazo del lado opuesto al lesionado en
el cerebro.
- Lóbulo parietal: Es un área
somatosensorial primaria. Recibe
eferencias de tacto, calor, frío y presión.
Cuando se lesiona, produce anestesia en
el brazo y pierna del lado opuesto, a
veces con dolores y epilepsias
sensitivas, y falta de equilibrio. La
lesión del lado izquierdo induce
trastornos en el lenguaje y dificultad
para leer.
- Lóbulo temporal: Es un área de
asociación auditiva y visual. Está
encargado de la audición, lenguaje y
dicción. El lenguaje está localizado
principalmente en el hemisferio
izquierdo, en las personas que usan la
mano derecha, y por eso en los infartos
del lado izquierdo del cerebro pierden el
lenguaje. También recibe aferencias de
los sentidos del gusto y del olfato. Un
gran número de epilepsias se deben a
trastornos estructurales/funcionales de
los lóbulos temporales.
- Lóbulo occipital: Es el área de
asociación visual. Su lesión produce una
ceguera denominada hemianopsia
homónima, con alucinaciones visuales
en forma de centelleos, bolas o puntos
luminosos, y agnosia visual que consiste
en que el paciente ve los objetos pero no
los reconoce.
1.1.2. Características generales de la
corteza
En general en cada lóbulo se sitúa un
área primaria sensorial que recibe todas
las aferencias correspondientes. A su
vez estas áreas envían información para
su integración a las regiones adyacentes
que constituyen la corteza asociativa
sensorial.
Areas cerebrales
2
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

En la corteza asociativa sensorial se Las áreas del lenguaje

produce la percepción y el
almacenamiento de los recuerdos. La
integración de la información se
produce por la recepción de
información desde otras áreas. Así las
regiones de la corteza asociativa más
cercanas a las zonas primarias
sensoriales reciben información
únicamente de estas zonas, pero la
parte más distal de las zonas asociativas
sensoriales reciben información de
varias zonas primarias sensoriales por lo
que participan en varios tipos de
percepciones y memorias, integrando
información.
Las regiones de la corteza de
asociación sensorial de la parte 1.2. El sistema límbico
posterior del cerebro están relacionadas Está constituido por un conjunto de
con la percepción y los recuerdos. estructuras que se localizan en la zonas
La corteza de asociación frontal límite entre la corteza y el hipotálamo.
participa en la planificación y ejecución Sus componentes son:
de los movimientos, con un papel
fundamental en la conducta. - Circunvoluciones subcallosa y
La corteza prefrontal está poco singular.
relacionada con el control del - Formación hipocampal (hipocampo,
movimiento y más con la planificación circunvolución dentada y la del
y el desarrollo de estrategias. parahipocampo)
- Amígdala
Los dos hemisferios cerebrales no - Cuerpos mamilares
realizan las misma funciones, sino que - Núcleo talámico anterior.
el funcionamiento de los hemisferios
está lateralizado. En general, el
hemisferio izquierdo es de tipo analítico Su función es el control de la
y está relacionado con el lenguaje. El iniciativa, la emoción y la conducta. La
hemisferio derecho es de tipo sintético y formación hipocampal está más
está relacionado con la percepción relacionada con el aprendizaje y la
espacial y las habilidades artísticas. memoria.
Aunque ambos hemisferios perciben el El fórnix, el álveo, la fimbria, el tracto
entorno de forma diferente y elaboran mamilotalámico y la estría terminal son
respuestas completamente distintas, la las vías de conexión tanto aferentes
percepción global no se ve afectada por como eferentes del sistema límbico.
la lateralidad de funciones debido al
cuerpo calloso (o comisura) que conecta
los dos hemisferios cerebrales.

3
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

2. El diencéfalo
Es la parte que rodea al tercer
ventrículo cerebral. Está en la base del
cerebro, entre los dos hemisferios. Las
dos estructuras de mayor tamaño que se
sitúan en esta región son el tálamo y el
hipotálamo. En el diencéfalo se sitúan
también la hipófisis, la glándula pineal,
la habénula (integrador de aferencias
sensitivas) y el quiasma óptico.

2.1. El tálamo.
1.3. Los núcleos grises basales (o
El tálamo es un centro integrador de
ganglios basales)
información sensitiva. Sirve de estación
Son un conjunto de núcleos de relevo de las aferencias sensitivas
subcorticales situados en la parte basal hacia la corteza.
de la región anterior de los ventrículos En el tálamo se sitúan los núcleos
laterales. Se denominan núcleos grises geniculados que reenvían aferencias
al cuerpo estriado que se compone del visuales y auditivas.
caudado y el núcleo lenticular (Putamen
+ Globus Pallidus), al núcleo Conexiones de distintos centros
accumbens y a la sustancia Sustantia
Innominata. Así mismo existen unos
centros asociados que son el subtálamo,
la Sustancia Negra y los núcleos
ventrales del tálamo.

Los núcleos grises basales

2.2. El hipotálamo
Controla el sistema nervioso
autónomo. Así mismo y a través de su
acción directa sobre la hipófisis,
controla el sistema endocrino. En él se
originan conductas relacionadas con la
Están relacionados con el control de la supervivencia (lucha, ingesta, huida y
postura y el movimiento voluntario. apareamiento).
También participan en el
comportamiento.
2.3. La hipófisis (gándula pituitaria).

4
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Es una glándula endocrina que regula
todas las demás glándulas endocrinas:
tiroides, ovarios, testículos, glándulas
suprarenales y páncreas.
3. El mesencéfalo (o cerebro medio)
El mesencéfalo rodea al acueducto
cerebral (acueducto de Silvio) y se
divide en tectum (techo) y tegmentum
(tegmento).
3.1. Tectum
Se localiza en la porción dorsal del
mesencéfalo. Anatómicamente se
caracteriza por la presencia de los
colículos. Los colículos superiores
forman parte del sistema visual. Los
colículos inferiores forman parte del
sistema auditivo.
3.2. Tegmentum
Es la parte del mesencéfalo situada
debajo del tectum. Incluye distintos
núcleos.
3.2.1. Formación reticular
Tiene apariencia de red y está formada
por numerosos núcleos que ocupan el
centro del tronco encefálico desde el
borde inferior del bulbo hasta el
diencéfalo.
Su situación es fundamental para
controlar todas las aferencias que llegan
y salen del cerebro: es una gran estación
de relevo de información. Sus funciones
abarcan por tanto un gran espectro de
acciones tales como:
- Control de la actividad muscular
esquelética a través de la acción sobre
las motoneuronas espinales y de los
reflejos, así como de la expresión facial.
También recibe información de los
núcleos vestibulares (oido)
contribuyendo a la posición. Controla
los músculos respiratorios.
- Control del sistema autónomo en
colaboración con corteza e hipotálamo.
- Control endocrino a nivel de
modulación de la actividad hipofisaria.
- Control de los ritmos biológicos:
probablemente debido a su conexión
recíproca con el hipotálamo.
- Control del nivel de conciencia: ciclos
de vigilia y sueño.
- Aferencias somáticas y viscerales
incluidas la percepción del dolor.
3.2.2. Sustancia gris periacueductal
Son cuerpos neuronales rodeando el
acueducto. Es un centro de control del
dolor y pertenece al sistema de la
analgesia. Los opiáceos reducen la
sensibilidad del organismo al dolor
mediante la estimulación de neuronas
situadas en esta región.
3.2.3. El núcleo rojo y la sustancia
negra
Son importantes centros del sistema
motor. El núcleo rojo es un centro de
relé de información motora desde la
corteza motora y el cerebelo hacia la
médula.
La sustancia negra proyecta fibras
hacia el caudado y el putamen,
relacionados con el control del
movimiento.
4. El metencéfalo
Está formado por el puente (Pons o
protuberancia) y el cerebelo.
4.1.El cerebelo
Está situado en la parte posterior del
cerebro. En el centro está el cuerpo
vermiforme (forma de gusano), y a los
lados los dos hemisferios cerebelosos.
Como el cerebro, tiene sustancia gris en
la corteza, y fibras en el centro
(sustancia blanca), con forma
5
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
arborescente, por lo que se le ha
llamado "arbol de la vida".
Es un centro controlador del
movimiento. Recibe información visual,
auditiva, vestibular y somatosensorial,
así como informaciones sobre
movimientos musculares individuales
dirigidos del cerebro. Coordina los
movimientos de los músculos al
caminar, escribir y movimiento
refinados como coger objetos con las
manos.
La lesión del cerebelo altera la
postura, la locomoción y la
coordinación de movimientos.
4.2.La protuberancia (pons)
Se localiza entre el mesencéfalo y el
bulbo en posición ventral al cerebelo.
Contiene parte de la formación reticular
así como núcleos que hacen de estación
de relevo entre la corteza y el cerebelo.
El núcleo del rafe es un controlador del
sueño, y de la nocicepción.
Metencéfalo y mielencéfalo
5. El mielencéfalo
Contiene al bulbo raquídeo (o médula
oblongata) donde se ubica una parte de
la formación reticular, y centros donde
se localizan el control del sistema
cardiovascular, la respiración y el tono
de los músculos esqueléticos. Es la
continuación de la médula, que se hace
más gruesa al entrar en el cráneo.
Regula el funcionamiento del corazón,
músculos respiratorios, masticación, tos,
estornudo y sexualidad. Por eso una
lesión en el bulbo produce la muerte
instantánea por parada cardio-
respiratoria irreversible.
6. La médula espinal
Se incluyen en la columna vertebral
que la encofra y protege. Se compone
de los nervios espinales y autónomos,
así como de circuitos reflejos locales
independientes del cerebro.
En esta región se sitúa el control
segmentario de la información motora y
sensitiva.
II. Control segmentario y
supresegmentario
La segmentación en la inervación
espinal se puede diferenciar en
dermatotomos y miotomos. Un
dermatomo es un área de piel inervada
por fibras sensoriales de un nervio de la
raíz dorsal (posterior) medular. Un
miotomo es un grupo de músculos
inervados por un nervio de la raíz
ventral (anterior) medular específica de
cada nervio espinal.
El sistema nervioso controla el
movimiento por su acción directa sobre
el músculo esquelético. Este control se
desarrolla principalmente mediante:
-Activación e inhibición de músculos
flexores y extensores
-Integración de la información recibida
por los campos visuales
-Integración de la información recibida
desde el sistema vestibular.
Las aferencias motoras que llegarán a
los músculos se realizan a través de los
nervios espinales (control segmentario)
que son controlados por los centros
6
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
especializados del encéfalo (control
suprasegmentario).
Este programa motor exige ajustes
posturales, estrategias para una
ejecución óptima y la participación de
distintos grupos musculares
(antigravitatorios, sostén, aproximación
al blanco y un preciso control de la
manipulación).
Los movimientos son ejecutados por el
músculo esquelético con el control del
tronco encefálico, el cerebelo, los
núcleos basales y la corteza mediante
sistemas de información directa y de
retroinformación.
1. Tipos de movimiento
Control superior de la médula espinal
Los tipos de movimiento pueden ser
clasificados como:
1.1. Actos reflejos
Son automáticos, repetibles,
involuntarios, actúan de forma continua
y tienen funciones como mantener la
postura y permitir conductas más
complejas. Ej. reflejo patelar.
1.2. Secuencias repetitivas de
movimientos voluntarios
Son movimientos voluntarios que se
generan por pautas centrales que dan un
automatismo que resulta vital. Su inicio
y terminación son automáticos. Son
innatos pero se pueden modificar por la
experiencia, estado metabólico y
emociones.
Se producen por circuitos localizados
en la médula y en el tronco encefálico
pero son controlados por centros
superiores del encéfalo.
Se producen en la locomoción,
respiración, parpadeo, deglución, etc...
1.3. Movimientos voluntarios
Son movimientos que se realizan de
forma consciente y que en algunos
casos (aprendizaje y experiencia) se
pueden automatizar.
2. Organización de la médula espinal: el
control segmentario
La médula espinal presenta una
estructura continua con una zona central
donde se sitúa la sustancia gris (cuerpos
neuronales) rodeada de sustancia blanca
(fibras nerviosas que salen y entran a la
médula así como de los haces de
nervios ascendentes y descendentes).
Las raíces dorsales o posteriores
recogen la entrada de información
sensorial (aferencias) y las raíces
ventrales o anteriores son la salida de la
información motora (eferencias).
La médula no es un mero conducto de
transmisión de información, sino que
posee funciones propias y circuitos que
permiten algunos de los patrones
motores (caminar).
7
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

2.1. La raíz ventral o anterior 2.2. Los nervios espinales

Las motoneuronas se pueden clasificar
en motoneuronas alfa, motoneuronas
beta y motoneuronas gamma. Las
motoneuronas alfa son las efectoras
protagonistas de la contracción sobre el
músculo esquelético. Las motoneuronas
gamma son las encargadas de mantener
la capacidad mecanosensora de los
husos musculares (mecanoreceptores
que se verán más adelante). Las
motoneuronas beta colaboran en la
mecanorecepción de los husos
musculares.
En la raiz ventral se encuentran
también interneuronas que pueden
activar o inhibir la conducción nerviosa
de las motoneuronas.
Organización medular
Los nervios espinales se pueden
clasificar en cervicales (8 pares de
nervios desde C1 a C7), torácicos (12
pares de nervios desde T1 a T12),
lumbares (5 pares de nervios desde L1 a
L5), sacros (5 pares de nervios desde S1
a S5) y coccígeos (1 par de nervios)
La inervación que realiza cada par de
nervios espinales es la siguiente:
C1 a C3: cabeza y cuello
C4: diafragma
C5: deltoides y bíceps
C6: muñeca
C7: tríceps
C8: mano
T1: mano
T1 a T7: músculos pectorales
T7 a T12 : músculos abdominales
L1 a L5 : piernas
S1 a S5: intestino, vejiga, músculos
pélvicos y órganos sexuales.
C0: piel entre el ano y el cóccix.

Nervios espinales

Las interneuronas presentan una gran

excitabilidad, actividad espontánea y
numerosas interconexiones que facilitan
su papel de filtro sobre informaciones
que darían lugar a movimientos
aberrantes. Son controladas
principalmente por centros superiores.
Dentro de las interneuronas, las
interneuronas de Renshaw son
importantes por ser interneuronas
inhibitorias responsables de la
inhibición recurrente de las
motoneuronas.
Existen también fibras propioespinales
que interconectan varios segmentos de
médula controlando los reflejos
polisegmentarios.

8
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Addendum Plano transversal o axial: Son los

planos horizontales que pasan por el
Plano sagital, anteroposterior o cerebro y lo dividen en dos mitades:
medial: Son los planos que pasan desde superior e inferior.
la parte anterior/rostral del cerebro hasta
la posterior. Cuando corta por la mitad
del cerebro se denomina plano Corte axial
mediosagital y lo divide en dos
mitades: derecho e izquierdo.

Corte Sagital

Plano coronal, lateral o frontal: Son

los planos verticales que pasan desde un
extremo lateral del cerebro hasta el otro.
Lo dividen en dos mitades: anterior y
posterior. Forma un ángulo recto con el
correspondiente plano sagital.

Corte coronal

9
 Tema 21 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Ventrículos cerebrales en un corte coronal

10
 Tema 22 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Tema 22 sensitivas así como motoras. Son

Control segmentario del
movimiento y de la postura I.
Reflejos segmentarios.
Características funcionales del
reflejo miotático, tendinoso y de
retirada.
dinámicos, es decir, estos receptores
proporcionan información ininterrumpida
por reajustes de su tamaño debido al
propio movimiento muscular,
informándonos sobre el cambio de tamaño
del músculo durante la relajación y la
contracción.

1. Los mecanoreceptores musculares 1.1.1. Estructura

Los mecanoreceptores de músculo y
tendones son propioceptores, es decir,
reciben información de aferencias
somáticas generales (GSA). Estos
mecanoreceptores son los husos
musculares y los órganos tendinosos de
Golgi.
Los órganos tendinosos de Golgi y husos
musculares se sitúan en tendones y
músculos respectivamente. Proporcionan
información sensorial esencial para los
reflejos medulares y para el control de la
función motora. Son de adaptación lenta.
Estos mecanoreceptores informan sobre el
estado de contracción del músculo así
como sobre la proporción de los cambios
en el tamaño y tensión de los músculos.
Su estructura es fusiforme con una
cápsula de colágeno que engloba a unas
pequeñas fibras musculares modificadas en
un número de 3 a 12.
La cápsula de colágeno está anclada a la
matriz de tejido conectivo del músculo
donde residen, situándose en paralelo a las
grandes fibras esqueléticas. Cuando el
músculo se alarga se produce la excitación
del huso por estiramiento de los polos
distales del huso.
La zona central de cada una de las fibras
musculares del huso carece de miofibrillas
(sarcómeros) y funciona como un receptor
de estiramiento. Las miofibrillas se
encuentran en los extremos de las células.
Estas células intrafusales presentan dos

Estructura del Huso Muscular

tipos de células que varía de un huso a

1.1. Husos musculares otro:
Son receptores que se encuentran en el - Fibras con saco nuclear: el núcleo
músculo estriado. Son complejos y central es voluminoso y produce una
presentan terminaciones nerviosas dilatación de la fibra. De 1 a 3 por
1

huso. Se sitúan en el centro del huso.
Se encargan de las respuestas
dinámicas.
- Fibras con cadena nuclear: el núcleo
central forma una cadena alineada sin
deformación de la fibra. Son más
cortas que las anteriores y se sitúan
alrededor de las células con saco
nuclear. Su número es de 3 a 9 por
huso. Se encargan de las respuestas
estáticas.
Las fibras son inervadas por unas
terminaciones nerviosas que van a
informar sobre el grado de tensión/
relajación de las fibras. Así cada huso
recibe fibras nerviosas aferentes primarias
y secundarias.
Las primarias inervan la región central
de cada fibra muscular formando
terminales anuloespirales -se enrrollan
alrededor de la región que contiene el
núcleo-. Estas fibras nerviosas son grandes
y de conducción rápida. Se las denomina
fibras Aα e inervan tanto a las fibras con
saco nuclear como a las de cadena nuclear.
Las secundarias inervan áreas contiguas a
la zona central de las células musculares
del huso. Son fibras nerviosas pequeñas y
sus terminales sinaptan sobre las células
con cadena nuclear. Se las denomina fibras
Aβ.
Los husos acompañan todos los
movimientos del músculo y ambos tipos de
fibras nerviosas responden a los cambios
del tamaño del músculo, y envían la
información a la médula.
Las motoneuronas gamma inervan los
extremos contráctiles de cada célula
muscular intrafusal. Estas neuronas tienen
sus cuerpos celulares situados entre las
motoneuronas alfa que inervan al
músculo donde se aloja el huso.
1.1.2. Funcionamiento
El estiramiento de la región central de
una fibra intrafusal produce una distorsión
mecánica de los terminales aferentes. Esta
Tema 22 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
distorsión activa canales catiónicos de los
terminales aferentes, resultando en una
despolarización del terminal y en la
generación de un potencial en el receptor.
Estos potenciales no son lineales, lo que
significa que el grado de estiramiento no es
directamente proporcional al potencial que
desencadena.
El estiramiento del músculo produce el
estiramiento del huso, lo que conlleva la
producción de un estímulo (aferente) que
informe sobre ello. La contracción del
músculo relaja las fibras intrafusales, esa
pérdida de tono hace que se active la
motoneurona gamma que induce la
contracción de las fibras intrafusales
acortando su tamaño. Este aumento del
estiramiento de la región central de la fibra
se traduce en la estimulación de las fibras
sensitivas del huso.
Órgano tendinoso de Golgi
2.1. Órganos tendinosos de Golgi
Se localizan en la unión entre los
tendones y los músculos y se inervan por
grandes fibras mielinizadas. Estos
receptores responden al estiramiento y a la
tensión del tendón.
Son encapsulados. Normalmente de 10 a
12 fibras musculares procedentes de
distintas unidades motoras se insertan en la
cápsula del órgano de Golgi.
2

Las fibras nerviosas que lo inervan son
grandes, mielinizadas y de tipo Aα. Los
órganos tendinosos de Golgi están en serie
respecto a las fibras musculares y
responden a la tensión total del músculo.
Se comportan como un muelle que tiende a
recuperar su posición inicial, no
distinguiendo entre estiramiento o neuronas sensoriales e inervan a las
contracción. No tiene componente motor
asociado.
2. Organización de la médula espinal
para funciones motoras
La sustancia gris (zona donde se sitúan
los somas de las neuronas) medular es una
zona integradora para los reflejos
medulares y otras funciones motoras.
Las aferencias sensoriales entran en la
médula por las astas dorsales (o
posteriores). Una rama del nervio sensorial
termina en la sustancia gris de la médula y
desencadena reflejos locales, mientras que
otra rama asciende hacia el encéfalo donde
la información será integrada con otros
circuitos para desarrollar una respuesta
refinada principalmente en el cerebelo y en
el núcleo rojo.
Las respuestas motoras medulares son
producidas por los siguientes tipos
neuronales:
2.1. Motoneuronas anteriores: se localizan
en las astas ventrales (anteriores) de la
sustancia gris. Reciben información de las
neuronas sensoriales del mismo segmento
a través de interneuronas, o bien desde el
encéfalo, o minoritariamente directamente
desde las neuronas sensoriales del mismo
segmento. Inervan a la musculatura
esquelética. Son de tres tipos:
- Motoneuronas alfa: producen las grandes
fibras nerviosas que inervan a las células
musculares esqueléticas que componen
cada unidad motora.
- Motoneuronas beta y gamma: producen
las fibras nerviosas que inervan a las
fibras intrafusales de los husos
Tema 22 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
musculares. Las más importantes son las
gamma.
2.2. Interneuronas: se sitúan en todas las
zonas de la sustancia gris medular. Son
pequeñas y tienen muchas interconexiones
entre sí. Reciben información desde las
motoneuronas.
3. El reflejo de estiramiento muscular
Existen muchos tipos de reflejos. En el
presente capítulo vamos a estudiar los más
representativos:
3.1. El reflejo de estiramiento muscular es
la manifestación más simple de la función
del huso muscular. También se le
denomina reflejo miotático o patelar. Se
denomina también como reflejo tendinoso
u osteotendinoso porque la estimulación de
un tendón lo estimula pero nunca
intervienen en él los órganos tendinosos de
Golgi. Esto significa que cuando un
músculo es estirado, la excitación de los
husos provoca una contracción refleja de
las fibras musculares esqueléticas grandes
del mismo músculo.
Reflejo patelar
Aferencia primaria
Motoneurona alfa
Huso Muscular
El circuito neuronal está compuesto por
una neurona aferente que recibe la
3
 Tema 22 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

información entrando por el asta dorsal de 3.3. Reflejo de inervación recíproca

la médula espinal. Una de sus ramas pasa asociado al miotático
directamente al asta ventral para inervar a
una neurona motora que envía fibras al Es un reflejo compuesto donde interviene
mismo músculo desde donde se originó el el miotático más la inhibición del músculo
estímulo. Este reflejo tiene dos antagonista.
componentes.
Reflejo de inervación recíproca asociado
- Reflejo dinámico de estiramiento al miotático
Se produce cuando hay un estiramiento Aferencia primaria
brusco del músculo. La respuesta refleja es
la de contracción inmediata. El reflejo
actúa oponiéndose a los cambios súbitos en
la longitud del músculo porque la
contracción muscular se opone al
estiramiento.
Interneurona
- Reflejo estático de estiramiento Motoneurona alfa
Aparece después del reflejo dinámico de Huso muscular

estiramiento, y de una forma más débil y Tendón patelar

continuada tiende a recuperar la posición

Motoneurona alfa
original del músculo. Este reflejo favorece músculo antagonista
la contracción del músculo mientras éste se
mantenga a una longitud excesiva.

3.2. Reflejo tendinoso de Golgi

Similar en su funcionamiento al patelar
pero dependiente exclusivamente de los 3.4. Reflejo de retirada
órganos tendinosos de Golgi.

Reflejo tendinoso Reflejo de retirada

Aferencia primaria

Interneurona

Organo tendinoso de Golgi

4
 Tema 23 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 23
Control suprasegmentario del
movimiento y de la postura. La
corteza motora. Organización y
función de los núcleos grises.
Centros motores del tronco del
encéfalo. Organización y
función del cerebelo.
En el control del movimiento
voluntario interviene casi toda la
corteza cerebral. La organización de la
corteza cerebral motora será revisada en
este capítulo.
Distribución funcional de las
distintas áreas del cerebro
I. Corteza motora
La corteza motora se compone de la
corteza motora primaria, la corteza
premotora y la corteza motora
suplementaria.
En la corteza también existen áreas
especializadas que tienen actividad
motora como son el área de Broca, la
zona del movimiento ocular, el área de
Distribución de las áreas motoras de la
corteza cerebral
rotación de la cabeza y el área de
destreza de manual.
1.1. Organización celular de la corteza
motora
La corteza motora se organiza en
columnas verticales (menos de 1 mm de
diámetro). Cada columna funciona
como una unidad y estimula un grupo
de músculos sinérgicos.
Cada columna cuenta con seis capas
de células. Los somas neuronales se
Organización de la corteza motora
sitúan en la I, III y V, siendo estas dos
últimas neuronas piramidales.
Las aferencias llegan hasta las
capas I y IV.
La capa VI contiene células que
proyectan a otras regiones de la corteza
cerebral.
Cada columna es un sistema
integrador de información recibida que
determina una respuesta de salida para
la activación de un músculo o de grupos
de músculos sinérgicos (50 a 100
células piramidales para conseguir la
contracción muscular).
Existen neuronas piramidales
dinámicas y estáticas:
-dinámicas: inician la contracción
descargando con alta frecuencia. Muy
abundantes en el núcleo rojo.
-estáticas: mantienen la
contracción descargando con baja
1
 Tema 23 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
frecuencia. Muy abundantes en la
corteza motora primaria.
II. Estructuras que conforman la
corteza motora
2.1. La corteza motora primaria
La corteza motora primaria se sitúa
entre la cisura de Silvio y la cisura
longitudinal (de Rolando) ocupando el
área 4 de Brodmann. Tiene una
distribución somatotópica y su
estimulación puede producir el
movimiento de un solo músculo o un
movimiento concreto de diferentes
músculos.
Distribución somatotópica de la
corteza motora primaria
2.2. La corteza premotora
La corteza premotora es anterior a la
corteza motora primaria. Comprende el
área 6 de Brodmann y tiene distribución
somatotópica. Realiza patrones de
movimientos que implican a grupos de
músculos que realizan tareas específicas
de forma más compleja que la corteza
motora primaria.
Tiene conexiones con la corteza
motora primaria y con los núcleos grises
en un circuito circular.
2.3. La corteza motora suplementaria
Se localiza en la porción superior de
la corteza frontal. Tiene distribución
somatotópica. Es activada por estímulos
potentes, produciendo patrones de
movimiento bilaterales y rudimentarios.
Conjuntamente con el área premotora
actúa para proporcionar movimientos
posturales como base para movimientos
más finos.
Las áreas premotora y motora
suplementaria colaboran para producir
una estimulación más robusta, realizar
movimientos complejos (varias
articulaciones) que pueden ser
bilaterales. Su activación es anterior al
movimiento.
2.4. Areas especializadas de control
motor
- El área de Broca (44-45 de Brodman)
o área de producción del lenguaje. Está
encargada de la fonación. Lesiones en
esta área producen afasia motora
(incapacidad de emitir palabras).
- El movimiento ocular voluntario
ocupa distintas regiones corticales como
son la corteza estriada del lóbulo
occipital (área 17), áreas mediales
temporales (19, 39, 37), áreas
posteriores parietales (7) y frontales (6,
y principalmente 8, 6, 4, 9 y 46). Este
área ayuda a la fijación ocular sobre
objetos determinados a voluntad.
- También producen información
motora zonas frontales que controlan la
rotación de la cabeza y la destreza
manual (cuya lesión produce apraxia
motora o falta de coordinación en el
movimiento de las manos).
2.5. Otras áreas relacionadas
Directamente relacionadas con los
centros motores específicos del lenguaje
y de la movilidad ocular se encuentran
el área de Wernicke y el área de fijación
ocular.
III. Vías aferentes a corteza motora
La corteza motora recibe señales del
sistema sensitivo somático, oído y vista,
y junto con los núcleos grises y el
cerebelo pone en marcha las acciones
motoras. Existen distintos tipos de
fibras.
2
 Tema 23 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
3.1. Fibras subcorticales
-Información Sensorial Somática
(Lóbulo Parietal)
- Información Racional (áreas
adyacentes del Lóbulo Frontal)
- Información Auditiva y Visual
(Lóbulo Temporal)
- Información Integrada de los dos
hemisferios (Cuerpo Calloso)
3.2. Fibras talámicas
- Fibras sensitivas somáticas desde el
complejo ventrobasal (cvb) del tálamo
(señales táctiles cutáneas y articulares y
musculares).
- Fibras de los núcleos ventrolateral (vl)
y ventroanterior (va) del tálamo que
reciben haces del cerebelo y núcleos
grises. Proporcionan señales para la
coordinación de la corteza motora,
núcleos grises y cerebelo.
- Fibras de los núcleos intralaminares
del tálamo, que controlan el nivel basal
de actividad de la corteza cerebral.
Eje motor del SNC
IV. Vías motoras eferentes desde el
encéfalo
Se clasifican atendiendo a por donde
viajan los haces en la médula espinal:
lateralmente o ventralmente.
4.1. La vía lateral
Se compone de dos elementos: el haz
piramidal y el haz rubroespinal
- haz cortico-espinal (piramidal) que
controla los movimientos generales y
los movimientos finos de las manos y
dedos.
- haz rubro-espinal desde el núcleo rojo.
4.2. La vía ventromedial
Lo constituyen las fibras que bajan
hacia la médula procedentes de núcleos
del tronco encefálico (formación
reticular y núcleos vestibulares).
4.3. Otras vías motoras que transmiten
información pero dentro del encéfalo
- Haz rubro-estriado
- Haz ponto-cerebeloso
- Haz olivo-cerebeloso
V. El haz piramidal
5.1. Características generales
La transmisión de señales desde la
corteza motora se origina en la capa
cortical V y se realiza de forma directa
por el haz cortico-espinal (haz
piramidal) que realiza movimientos
distales discretos y precisos.
El haz piramidal
3
 Tema 23 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tiene aproximadamente 106 fibras de
las que un 30% proceden de corteza
motora primaria, un 30% de áreas
premotora y suplementaria y un 40% de
áreas somáticas posteriores al surco
central que terminan en el asta dorsal y
regulan la transmisión en el área de la
médula donde sinaptan.
Presenta fibras procedentes de las
células piramidales gigantes exclusivas
de la capa V de la corteza motora
primaria (o células de Betz con un
diámetro de 16 µm y con una velocidad
de conducción de 70 m/s) que están
altamente mielinizadas. Representan el
3% de todas las fibras que cursan por el
haz. También hay fibras de 4 µm que
transmiten señales tónicas a las áreas
motoras de la médula y de
retroalimentación desde la corteza
(control de intensidad).
Existen vías accesorias
indirectas que reciben eferencias desde
los núcleos grises basales, el cerebelo y
distintos núcleos del tronco encefálico.
El haz corticoespinal presenta dos
componentes: el lateral que decusa y es
contralateral y el anterior que es
ipsilateral. Finalmente las ipsilaterales
también decusan localmente al nivel
medular donde sinapten.
5.2. Recorrido de la vía corticoespinal:
Corteza → Cápsula interna (entre
caudado y putamen) → base del tronco
encefálico (pirámide del bulbo
raquídeo) → decusación piramidal
(~75%) en la unión con la médula
espinal → descienden por la vía
corticoespinal lateral. Un 25% no
decusan y desciende por la vía
corticoespinal anterior o ventral
controlando los movimientos posturales.
5.3. Vías indirectas desde la corteza
motora
- Axones colaterales de las células de
Betz a regiones adyacentes de la
corteza.
- Fibras que inervan al núcleo caudado
y putamen.
- Fibras al núcleo rojo (haz
corticorrubral) y de allí a la médula
espinal (rubroespinal).
- Fibras a los núcleos pontinos y de allí
al cerebelo (fibras pontocerebelosas).
- Fibras al tronco del encéfalo
(formación reticular y núcleos
vestibulares) y de allí a la médula por
los haces retículoespinales y
vestibuloespinales, y al cerebelo por los
haces retículo-cerebelosos y vestíbulo-
cerebelosos.
-Fibras a los núcleos olivares inferiores
y de allí al cerebelo (fibras
olivocerebelosas).
VI. El núcleo rojo
6.1. Características generales
Se sitúa en el mesencéfalo en íntima
asociación con el haz corticospinal.
Recibe el haz cortico-rubral desde la
motora primaria y envía el haz rubro-
espinal con axones de neuronas
similares a las de Betz, que termina en
interneuronas de la sustancia gris
medular adyacente y anterior al haz
corticoespinal-lateral. Presenta una
estrecha conexión con el cerebelo al que
envía información procesada desde la
corteza motora.
Su función es contribuir al
movimiento realizado por el Haz
Piramidal principalmente en hombros,
brazos y manos. En los humanos su
función no es tan importante como en
otros mamíferos y vertebrados donde el
Haz Piramidal no está altamente
desarrollado.
Su estructura muestra una
disposición columnar de las capas de
neuronas que se atribuye a una función
de amplificar e integrar señales
dinámicas/estáticas así como de
retroalimentación.
Se encarga de la estimulación de las
motoneuronas y de los patrones de
movimiento medulares por lo que se
4
 Tema 23 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

verá afectado en casos de ictus o

esclerosis múltiple.

6.2. Haz corticorrubral-rubroespinal

El núcleo rojo se ubica en el

mesencéfalo, recibe el haz
corticorrubral y colaterales del haz
corticoespinal. El área magnocelular del
núcleo rojo recibe estas aferentes y
emite el haz rubroespinal, que decusa
y desciende adyacente al haz
corticoespinal lateral. Envía un alto
número de fibras al cerebelo.
Activa interneuronas y
motoneuronas
Tiene una distribución
topográfica de los músculos del cuerpo.
Su estimulación puntual provoca la
contracción de uno o pocos músculos.
Localización del núcleo rojo en las
rutas motoras

5
 Tema 24 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 24
Control suprasegmentario del
movimiento y de la postura II.
Organización funcional, papel
fisiológico y alteraciones de los
Núcleos Basales. Organización
funcional, papel fisiológico y
alteraciones de los centros
motores del troncoencéfalo.
I. Núcleos Basales o Grises (o mal
denominados Ganglios Basales)
Se localizan en el telencéfalo, en la
zona de la base de los hemisferios y por
ello se llaman basales. Lo forma
principalmente el Cuerpo Estriado. Éste
se compone del N. Caudado más el N.
Lenticular (formado por el Putamen y el
Globus Pallidus). Además están el N.
Accumbens, el N. Basal de Meynert (o
Sustancia Innominata) y los N.
Ventrales del Tálamo. Tiene tres centros
asociados que son la Sustancia Negra,
los N. Pedunculopontinos y los N.
Subtalámicos.
Núcleos basales
Conforman un sistema motor accesorio
que funciona siempre asociado con la
corteza cerebral y el sistema
corticoespinal. Reciben conexiones de
la corteza cerebral, la que a su vez es la
mayor destinataria de sus señales de
salida.
Guardan una relación importante con
las fibras sensoriales y motoras que
conectan con la corteza y que
constituyen la cápsula interna.
Su función es controlar los patrones
complejos de actividad motora:
escritura y movimientos finos. Su lesión
produce siempre alteraciones motoras.
Los Núcleos Basales intervienen en
otras funciones no motoras como son
aprendizaje y memoria, comprensión
del lenguaje, comportamiento y juegan
un papel importante en las adicciones.
1.1. Componentes de los Núcleos
Basales
1.1.1. Cuerpo Estriado
Compuesto por el N. caudado y el N.
lenticular (tiene forma de cuña). Ambos
están separados por la cápsula interna
que está formada por fibras nerviosas
como el Haz Piramidal. El N. Lenticular
se divide en Putamen y Globus Pallidus.
El N. caudado es alargado y tiene
forma de C. Su cabeza se sitúa en la
pared del ventrículo lateral
proyectándose desde la parte apical del
tálamo hasta la parte caudal del N.
lenticular. Recibe un gran número de
aferencias dopaminérgicas.
El Putamen es la parte lateral externa
del N. lenticular, siendo mayor que el
Globus Pallidus. La cápsula externa lo
aísla del claustro (sustancia gris) que se
encuentra cercana a la Ínsula (centro
nervioso ajeno a los Núcleos Basales).
El Globus Pallidus se localiza en la
zona medial del N. lenticular. Y está
compuesto principalmente por células
gabaérgicas, por lo que inhibe
tónicamente a los centros que inerva.
1.1.2. N. Accumbens
Se sitúa rostralmente a la parte anterior
de la cabeza del N. Caudado y de la
parte apical del putamen. Formado
1
 Tema 24 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
mayoritariamente por neuronas
gabaérgicas.
1.1.3. N. Basal de Meynert
Se denomina también Sustancia
Innominata. Se sitúa posteriormente a la
zona caudal del putamen. Recibe y
envía información colinérgica.
1.1.4. Núcleos Subtalámicos
Se sitúan en el Diencéfalo en posición
rostral a la Sustancia Negra. Recibe la
información procesada de los Núcleos
Basales para enviarla definitivamente de
vuelta a la Corteza Motora. Sus células
están normalmente inactivas debido a la
inhibición tónica que reciben del G.
Pálido. Una vez activadas producen una
fuerte excitación por liberación de
glutamato.
1.1.5. Sustancia Negra
Debe su nombre a la presencia masiva
de neuromelanina. Tiene dos partes:
- Parte densa: porción compacta
- Parte reticulada: porción reticular
Recibe aferencias del G. Pálido,
corteza y subtálamo y envía eferencias
al caudado.
La SNpc utiliza dopamina como
neurotransmisor. Tiene receptores en las
neuronas diana de tipo D1 (activación:
vía directa) y D2 (inhibición: vía
indirecta).
Actividad Basal del Circuíto
de los Núcleos Basales
1.2. Funciones de los Núcleos Basales
Los Núcleos Basales no funcionan de
forma independiente. Intervienen
principalmente en la planificación e
iniciación del movimiento.
El circuito del caudado junto con
áreas de asociación como la corteza
parietal intervienen en:
- Ordenación temporal del movimiento.
- Cálculo de la rapidez, intensidad y
amplitud con que ha de realizarse un
movimiento.
- Aprendizaje de patrones movimientos.
La función de los Núcleos Basales se
deduce de las patologías que lo afectan:
problemas en el inicio del movimiento
(E. Parkinson) y movimientos con
sacudidas rápidas de las extremidades
(Hemibalismo).
1.3. Circuitos de los Núcleos Basales
1.3.1. Actividad tónica basal
Consiste en la inactivación de la
corteza motora.
Parte de la corteza motora envía
glutamato para activar al Subtálamo que
a su vez produce más glutamato para
activar al GPi/SNr. Éstos liberan GABA
e inhiben a los núcleos ventrales del
tálamo que por tanto no activa a la
corteza motora.
1.3.2. Activación por la vía directa de la
dopamina
Consiste en la activación de la corteza
motora.
Parte de la corteza motora envía
glutamato que activa a la SNc. Ésta
libera dopamina que a través de
receptores D1 activan al C. Estriado.
Éste envía GABA que inhibe al
GPi/SNr. Al inhibirlo se produce la
activación de los núcleos ventrales del
tálamo que por tanto activan a la corteza
motora.
1.3.3. Inactivación por la vía indirecta
de la dopamina
2
 Tema 24 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Consiste en la inactivación de la
corteza motora.
Parte de la corteza motora envía
glutamato que activa a la SNc. Ésta
libera dopamina que a través de
receptores D2 inactivan al C. Estriado.
Esto evita la activación del GPe y por
tanto se activa el Subtálamo que libera
glutamato y activa al GPi/SNr. Al
activarlo se produce la inhibición de los
núcleos ventrales del tálamo que por
tanto no activan a la corteza motora.
1.4. Patologías asociadas a los Núcleos
basales
1.4.1. La enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson: es
una parálisis agitante que cursa con
rigidez, temblor no intencional y
dificultad para iniciar el movimiento
(ACINESIA) que se deben a señales
excitatorias aumentadas y a alteraciones
en el sistema de retroalimentación. Se
trata con L- DOPA, deprenilo (L-
selegilina; un IMAO-B) y transplante de
células dopaminérgicas fetales.
1.4.2. La corea de Huntington
La corea de Huntington: produce
movimientos espasmódicos de torsión.
Cursa con demencia y es hereditaria
debido a una mutación que repite un
triplete CAG en el ADN casi 50 veces
produciendo una proteína denominada
huntingtina que ha perdido su función.
II. Tronco encefálico
Comprende el bulbo raquídeo, la
protuberancia y el mesencéfalo. Es una
zona que recibe aferencias sensoriales y
emite eferencias motoras.
Sus funciones son principalmente el
control de la respiración, control
cardiovascular, control gastro-intestinal,
estereotipias, equilibrio, movimientos
oculares y además actúa como una zona
relé de la información, es decir, recibe
información que filtra y procesa para
enviarla a centros superiores.
2.1. Núcleos pontinos (A en figura del
tronco)
Reciben aferencias desde núcleos
profundos del cerebelo y núcleos
vestibulares (B en fig), y envían
eferencias excitatorias a los músculos
antigravitatorios que son los músculos
axiales (columna vertebral y
extensores). Forman parte del haz
retículo-espinal pontino.
Esquema del tronco encefálico
2.2. Núcleos bulbares (C en fig)
Reciben aferencias de los haces
corticoespinales y rubroespinales, y
envían eferencias inhibitorias a los
músculos antigravitatorios. Inhiben al
centro reticular pontino. Forman parte
del haz reticuloespinal bulbar.
2.3. Núcleos vestibulares
Reciben aferencias
principalmente del aparato vestibular
Envían eferentes a:
-Cerebelo (n.v.inf.),
-Haces vestibuloespinales (n.v.lat.)
-Fascículo longitudinal medial (mov.
correctores de los ojos) (n.v.sup. y
med.)
-Tronco del encéfalo (n. reticulares)
(n.v.inf.)
3
 Tema 24 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Los núcleos vestibulares actúan

en asociación con los núcleos
reticulares pontinos para excitar los
músculos antigravitatorios. Todo ello
respecto del aparato vestibular.
Activan los circuitos espinales
que compensan los movimientos de la
cabeza colaborando en su estabilidad.

4
 NEUROLOGICAL REVIEW

SECTION EDITOR: DAVID E. PLEASURE, MD

Circuits and Circuit Disorders of the Basal Ganglia

Mahlon R. DeLong, MD; Thomas Wichmann, MD

V
iews of the anatomy and function of the basal ganglia and their role in motor and non-
motor disorders have undergone major revisions during the past decades. The basal
ganglia are now appreciated as components of parallel, reentrant cortico-subcortical
circuits, which originate from individual cortical areas, traverse the basal ganglia and
thalamus, and terminate in their respective areas of origin in the frontal lobe. Further research and
clinical experience have resulted in new insights and perspectives on the details of the circuitry
and on the role of these structures in Parkinson disease and other basal ganglia disorders. On the
basis of anatomical and physiological studies and the striking success of focused surgical inter-
ventions, it seems appropriate to view these varied clinical disorders as circuit disorders, resulting
from pathologic disturbances in neuronal activity throughout specific cortico-subcortical loops.
Arch Neurol. 2007;64:20-24

BASAL GANGLIA CIRCUITS sumed functions of the cortical areas from

In the 1970s, the basal ganglia were be-
lieved to integrate projections from di-
verse portions of the cortex and project this
information, via the thalamus, to the mo-
tor cortex and supplementary motor area.
This scheme provided a mechanism by
which movement initiation could origi-
nate from diverse functional cortical ar-
eas. More recent neurophysiological and
anatomical studies have suggested, how-
ever, that input to the basal ganglia from
different cortical areas terminates within
specific basal ganglia territories, which are
connected to similarly specific portions of
the thalamus. These thalamic areas, in
turn, project back to the same areas of
the cortex from which the circuit origi-
nates.1-3
These segregated reentrant loops are
able to influence widespread areas of the
frontal lobe and play a role in far more than
simply motor functions. The different cir-
cuits were designated based on the pre-
Author Affiliations: Department of Neurology, Emory University School of Medicine,
Atlanta, Ga.
which they originate, including motor,
oculomotor, prefrontal associative, and
limbic areas. The segregated organiza-
tion of these loops has recently been given
further support by studies using retro-
gradely transported virus particles.3 These
studies have also resulted in the identifi-
cation of 2 additional circuits and a de-
tailed description of segregated subcir-
cuits that make up the larger circuits (see
the Figure for an example of the struc-
tures involved in forming the motor cir-
cuit). Although some uncertainty re-
mains regarding the degree of segregation
between circuits and whether the cir-
cuits are truly closed or partially open, the
overall scheme has been accepted by most
researchers and has provided a frame-
work for understanding the diverse be-
havioral disturbances clinically evident in
disorders of the basal ganglia and a ratio-
nal basis for new surgical treatments for
some of these disorders.
In addition to the topographic organi-
zation of the cortico-subcortical loops, ad-
ditional details of the anatomy of the in-
trinsic and extrinsic connections of the

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basal ganglia have been worked out (Figure). The stria-
tum and the subthalamic nucleus (STN) receive topo-
graphically organized input from the cerebral cortex,
whereas the internal segment of the globus pallidus (GPi)
and the substantia nigra pars reticulata (SNr) provide basal
ganglia output to the thalamus and brainstem. The con-
nections between the striatum and these output struc-
tures are organized into a monosynaptic inhibitory (␥-
aminobutyric acid [GABA]–ergic) direct pathway and a
net excitatory polysynaptic indirect pathway that in-
cludes the external globus pallidus (GPe) and the STN.
Striatal neurons that give rise to the direct and indirect
pathways receive cortical input, potentially from differ-
ent cortical source neurons. Additional input to the stri-
atal direct pathway neurons comes from the intralami-
nar nuclei of the thalamus (ie, the centromedian and
parafascicular nuclei). The GPi and SNr neurons give rise
to GABAergic projections, which because of their high
discharge rate tonically inhibit thalamocortical projec-
tion neurons in the ventral anterior, ventrolateral, and
intralaminar nuclei of the thalamus, as well as brain-
stem neurons. Given the polarity of the connections in-
volved, activation of striatal neurons that give rise to the
direct pathway is thought to inhibit GPi and SNr, whereas
activation of striatal neurons that give rise to the indi-
rect pathway may exert a net excitatory effect on these
output nuclei.
The most researched cortico-subcortical circuit is the
“motor circuit” because of its importance for movement
disorders. The motor circuit is composed of several sub-
circuits that originate from the motor cortex and several
premotor areas (Figure). In a general sense, tonic out-
put from this circuit, arising in motor portions of the GPi
and SNr, may regulate the overall amount of movement.
Increased basal ganglia output could translate into less
movement through inhibition of thalamocortical projec-
tion neurons, whereas reduced basal ganglia output could
translate into increased movement because of disinhibi-
tion of these neurons. Although no direct evidence is avail-
able, it has been proposed that the combined action of
information traveling via the direct and indirect path-
ways may scale or focus movements.4 To achieve scal-
ing of movement parameters or termination of move-
ments, striatal output would initially inhibit specific
neuronal populations in the GPi and SNr via the direct
pathway, hence facilitating movement, followed by dis-
inhibition of the same GPi and SNr neuron via input over
the indirect pathway, thus inhibiting ongoing move-
ment. In the alternative focusing model, inhibition of rel-
evant pallidal and nigral neurons via the direct pathway
would allow intended movements to proceed, whereas
unintended movements would be suppressed by con-
comitant increased excitatory input to other GPi and SNr
neurons via the indirect pathway.
The balance between direct and indirect pathways is
regulated by the differential actions of dopamine on stri-
atal neurons from terminals of neurons in the substantia
nigra pars compacta. Release of dopamine in the striatum
increases activity along the direct pathway (acting on D1
receptors in striatal neurons) and reduces activity along the
indirect pathway (acting on D2 receptors). Together these
actions result in a net reduction in GPi and SNr activity.
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Cortex
(M1, PMv, PMd, SMA, CMAr, CMAd, CMAv)
Putamen Thalamus
CM/Pf
VApc, VLo
D2 D1 VLm, VLcr
Indirect
SNc
Direct
GPe (c)
GPi (c)
STN (d)
SNr (cl)
Brainstem/ PPN
Spinal Cord
Figure. Intrinsic circuit anatomy of the motor circuit. The cortical motor
areas give rise to a specific motor subcircuit. Red arrows indicate inhibitory
(␥-aminobutyric acid [GABA]–ergic) connections; green arrows, excitatory
(glutamatergic) connections. CM indicates centromedian nucleus of
thalamus; CMAr, rostral portion of cingulate motor area; CMAd, dorsal
portion of cingulate motor area; CMAv, ventral portion of cingulate motor
area; GPe, external segment of the globus pallidus; GPi, internal segment of
the globus pallidus; M1, primary motor cortex; Pf, parafascicular nucleus
of the thalamus; PMd, dorsal premotor cortex; PMv, ventral premotor cortex;
PPN, pedunculopontine nucleus; SMA, supplementary motor area;
SNc, substantia nigra pars compacta; SNr, substantia nigra pars reticulata;
STN, subthalamic nucleus; VApc, ventral anterior nucleus of thalamus pars
parvocellularis; VLm, ventrolateral nucleus of thalamus pars medialis;
VLo, ventrolateral nucleus of thalamus pars oralis; VLcr, ventrolateral
nucleus of thalamus rostral pars caudalis; c, caudal; cl, caudolateral;
and d, dorsal.
Conversely, a decrease in striatal dopamine release would
result in an increase in GPi and SNr activity.
PARKINSONISM
Parkinsonism is a movement disorder characterized by
the triad of bradykinesia, tremor at rest, and muscular
rigidity, which results from a decreased dopaminergic tone
in the motor portions of the putamen. In idiopathic Par-
kinson disease (PD), these motor features are often ac-
companied by nonmotor issues such as depression, anxi-
ety, autonomic dysfunction, sleep disorders, and cognitive
impairment, which are believed to result from a combi-
nation of dopamine deficiency in the nonmotor por-
tions of the striatum and more widespread progressive
pathologic changes in the brainstem, thalamus, and even-
tually the cerebral cortex.5 Little is known, however, about
the consequences of extranigral neuronal degeneration
in PD. Therefore, the following paragraphs focus on the
motor aspects of PD that result from the loss of nigro-
striatal dopamine.
Pathophysicological Models
of Parkinsonism
The study of changes in motor circuit activity in PD has
been greatly facilitated by the availability of the 1-methyl-
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4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) primate
model of the disease. Metabolic imaging and electro-
physiological studies in the MPTP model have demon-
strated that neuronal discharge is increased in the STN,
GPi, and SNr but decreased in the GPe. These findings
prompted the development of a model in which dopa-
mine depletion leads to (1) increased activity of striatal
indirect-pathway neurons, resulting in increased inhibi-
tion of GPe, disinhibition of STN, and subsequent in-
creased excitation of GPi and SNr, and (2) decreased ac-
tivity of striatal direct-pathway neurons. The net effect
of dopamine loss is an increase in the inhibitory output
from GPi and SNr and thus decreased activity in thalamo-
cortical neurons.
Parkinsonism, according to this “rate model,” results
from excessive inhibition of components of the motor cir-
cuit in the thalamus, cortex, and brainstem. These as-
pects of the rate model are generally supported by le-
sioning and inactivation studies, which have shown that
inactivation of the sensorimotor portions of the STN or
GPi increases the metabolic activity in cortical motor ar-
eas and improves bradykinesia and tremor in patients with
PD. The rate model also predicts that involuntary move-
ments would result from reduced firing in the GPi. Re-
cording studies have demonstrated that GPi activity is
reduced in monkeys and in patients with PD who have
ongoing drug-induced dyskinesias.
However, several observations are difficult to recon-
cile with the rate model. For instance, lesions of the thala-
mus do not lead to significant bradykinesia or akinesia,
and lesions of the GPi do not result in dyskinesias, as one
would expect if reduced pallidal output was sufficient to
induce involuntary movements. These inconsistencies and
the findings of recent physiological studies suggest that
other features of basal ganglia discharge, particularly al-
tered pattern changes, play a more important role than
discharge rate.
Among the most prominent changes in discharge pat-
terns in the basal ganglia of patients with PD is the de-
velopment of oscillatory phenomena. Abnormal oscilla-
tions, particularly in the ␤-range of frequencies, have been
identified in the activity of single neurons in the GPi, SNr,
and STN in animals and patients and, more recently, in
local field potential recordings in patients. Local field po-
tential studies, performed with implanted deep brain
stimulation (DBS) electrodes in the STN and other basal
ganglia areas, have demonstrated the presence of local
field potential oscillations in the 10- to 25-Hz (␤) range
in the STN, GPi, and cortex in unmedicated patients with
PD. The ␤-band oscillations give way to oscillations in
the 60- to 80-Hz range when the patients are treated with
levodopa or the STN is stimulated at high frequencies.6
Another parkinsonism-related abnormality is the emer-
gence of synchrony between neurons. Under physiologi-
cal conditions, basal ganglia activity is specific in its re-
lation to movement parameters and body part and appears
to be segregated even at the cellular level, where neigh-
boring neurons are rarely found to fire in synchrony. In
parkinsonism this level of segregation is lost, and the dis-
charge of neighboring neurons is often found to be cor-
related and abnormally synchronized.
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Parkisonism as a Circuit Disorder
The available anatomical and physiological studies
strongly suggest that parkinsonism results from dopa-
mine loss in the basal ganglia, which induces neuronal
discharge abnormalities within the entire motor circuit.
At the cortical level, this manifests itself in abnormali-
ties in cortical activation patterns during movement tasks.
Some or all of the parkinsonian signs appear to arise from
abnormal basal ganglia activity, including bursts of fir-
ing or oscillatory discharge patterns, that functionally dis-
able related thalamic and cortical areas.
Surgical Treatments for PD
The belief that PD and other movement disorders are cir-
cuit disorders is reinforced by the evidence and success
of functional neurosurgical treatments for these condi-
tions. Two general types of procedures are performed:
ablations and long-term DBS.
Unilateral lesioning in the sensorimotor territory of
the GPi results in significant contralateral antiparkinso-
nian effects and significantly reduces drug-induced in-
voluntary movements. Unfortunately, pallidotomy can-
not be performed bilaterally because of a high incidence
of lesion-induced dysarthria. An alternative lesioning pro-
cedure, subthalamotomy, which can be performed bilat-
erally, was also shown to be effective in PD.
For DBS, an electrode is introduced into the sen-
sorimotor portions of the STN or GPi, and high-
frequency stimulation is applied via an implanted, ex-
ternally programmable pulse generator. In appropriate
patients, DBS, which can be performed bilaterally, can
markedly reduce the intensity and duration of off-
periods, increase the duration of on-periods, and effec-
tively reduce dyskinesias.
The mechanisms of action of DBS are more complex
than those of ablation, which simply interrupts abnor-
mal activity. For instance, STN DBS may inhibit the so-
mata of STN cells through activation of local GABA re-
lease from GPe afferents while activating STN output
fibers, leading to increased glutamatergic excitation of
the GPi and SNr.7 Spread of electrical current from the
stimulation site in the STN to passing pallidothalamic fi-
bers may also contribute to the effects of STN DBS.
Although this issue is complex and still unsettled, the
available evidence suggests that the beneficial effects of
STN DBS result from activation of STN efferents and the
resulting favorable modulation of discharge patterns in
the GPi that are propagated throughout the thalamocor-
tical pathways. Regardless of the precise mechanism at
work, functional imaging studies have demonstrated that
DBS of the STN results in a relative normalization of cor-
tical activation patterns, both at rest and with move-
ment.8 The finding that ablation and DBS are effective
only when they are performed specifically within the sen-
sorimotor territories of the motor circuit strongly sup-
ports the concept that in PD, the motor circuit has been
commandeered by abnormal oscillations and other pat-
tern abnormalities and that more normal function can
be achieved by elimination or modification of the abnor-
mal basal ganglia output.
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 DYSTONIA
Dystonia is a hyperkinetic movement disorder that may
be viewed as a circuit disorder. Dystonia is a heteroge-
neous condition characterized by the presence of invol-
untary twisting movements, especially during at-
tempted movement, as well as abnormal postures,
muscular co-contraction, and overflow phenomena in
which muscle activation spreads inappropriately and ex-
cessively to other regions.
Most of our knowledge of the abnormalities in motor
circuit activity in dystonia comes from investigation of
patients with primary focal forms of dystonia and auto-
somal dominant cases of generalized torsion dystonia.
Neuroimaging studies in these patients have demon-
strated characteristic changes in the motor circuit both
at rest and with movement. Although the lack of a suit-
able primate model of dystonia has limited investiga-
tion of the circuit abnormalities that underlie dystonia,
the available data from neuroimaging and recordings in
patients undergoing surgery indicate that dystonia and
PD are grossly similar with regard to indirect-pathway
overactivity and pattern abnormalities of single-cell dis-
charge in the GPi. However, in contrast to the situation
in PD, the direct pathway appears to be overactive in dys-
tonia, resulting in a net reduction in GPi activity.9 Al-
though reduced GPi output to the thalamus may then
enhance thalamocortical activation, it is most likely that
changes in patterning and synchrony of discharge are
largely responsible for the manifestations of the disease.
In cases of focal dystonia, additional abnormalities of
sensory processing, widespread reductions in cortical
inhibition, and aberrant organization of somatosensory
cortical maps have been demonstrated.10 These findings
have given rise to the concept that abnormal motor
learning or excessive neuroplasticity may play a role in
dystonia.
The success of surgical treatments for PD has led to
trials of pallidotomy and more recently DBS, both tar-
geting the sensorimotor portions of the GPi, for cases of
advanced drug treatment–resistant dystonia. These
approaches have been highly successful, particularly in
cases of generalized dystonia. It is common to see a
temporal delay (up to several months) between the sur-
gical intervention and maximal benefit, supporting
the hypothesis that dystonia involves aberrant neuro-
plasticity.
OTHER MOVEMENT DISORDERS
Other hyperkinetic disorders, such as ballismus and cho-
rea, also appear to result from selective involvement of
portions of the motor circuit. In the case of ballismus,
the disorder results from lesioning or inactivation of the
sensorimotor portion of the STN. Chorea may result from
lesions of the putamen, the STN, or rarely the thalamus.
Both ballismus and chorea are associated with de-
creased levels of pallidal output. Ablation and DBS within
the sensorimotor portions of the GPi are highly effec-
tive for reducing drug-induced dyskinesias, ballismus, and
Huntington chorea.
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NONMOTOR CIRCUIT DISORDERS
The circuit disorder concept has been extended from
movement disorders to include neuropsychiatric condi-
tions, such as obsessive-compulsive disorder (OCD) and
Tourette syndrome. In OCD, portions of the limbic cir-
cuit that originate in the orbitofrontal cortex appear to
be involved, and interventions ablating or stimulating por-
tions of the limbic circuitry are now being explored for
severe drug-resistant cases. In Tourette syndrome, with
its mix of motor and complex tics, OCD, and attention-
deficit/hyperactivity disorder, limbic, associative, and mo-
tor circuits of the basal ganglia are implicated, and sur-
gical interventions aimed at motor and limbic portions
of the basal ganglia or thalamus are currently under in-
vestigation as promising new treatments.
CONCLUSIONS
Considerable evidence is now available to indicate that
hypokinetic movement disorders, such as PD, and
hyperkinetic disorders, such as dystonia, ballismus,
and chorea, represent circuit disorders, which result
from varying forms of abnormally patterned activity
throughout the motor circuit of the basal ganglia. The
specific clinical features of these disorders may depend
on the unique combination of changes in discharge
rate, pattern, and synchronization of discharge and
varying degrees of involvement of individual motor
subcircuits. Remarkably, these heterogeneous disor-
ders all respond to the same surgical approaches,
which either remove or modify the abnormal activity
within the larger motor circuit. Such interventions
may work by (nonspecifically) freeing thalamocortical
and brainstem motor systems from abnormal and dis-
ruptive basal ganglia influences. Evidence indicates
that the brain can compensate far better for the loss of
basal ganglia output produced by ablation than for the
corrupted output that characterizes the individual
movement disorders and that neuromodulation (eg,
DBS) is a highly effective, less invasive, and more flex-
ible alternative to ablation.
In addition to movement disorders, neuropsychiat-
ric conditions such as OCD and Tourette syndrome ap-
pear to arise from circuit dysfunction within the non-
motor loops. Treatment of these conditions and others,
such as severe intractable depression, is being revolu-
tionized by the application of the neurosurgical tech-
niques originally developed for the treatment of move-
ment disorders.
Accepted for Publication: September 5, 2006.
Correspondence: Mahlon R. DeLong, MD, Emory Uni-
versity, Department of Neurology, 101 Woodruff Circle,
Atlanta, GA 30322.
Author Contributions: Study concept and design: De-
Long and Wichmann. Drafting of the manuscript: De-
Long and Wichmann. Critical revision of the manuscript
for important intellectual content: Wichmann. Adminis-
trative, technical, and material support: Wichmann.
Financial Disclosure: None reported.
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Review

Basal ganglia mechanisms underlying precision grip force control

Janey Prodoehl a,*, Daniel M. Corcos a,b,c,e, David E. Vaillancourt a,b,d
a
Department of Kinesiology and Nutrition, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, United States
b
Department of Bioengineering, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, United States
c
Department of Physical Therapy, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, United States
d
Department of Neurology and Rehabilitation, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, United States
e
Department of Neurological Sciences, Rush University Medical Center, Chicago, IL, United States

A R T I C L E I N F O A B S T R A C T

Article history: The classic grasping network has been well studied but thus far the focus has been on cortical regions in
Received 1 August 2008 the control of grasping. Sub-cortically, specific nuclei of the basal ganglia have been shown to be
Received in revised form 31 October 2008 important in different aspects of precision grip force control but these findings have not been well
Accepted 6 March 2009
integrated. In this review, we outline the evidence to support the hypothesis that key basal ganglia nuclei
are involved in parameterizing specific properties of precision grip force. We review literature from
Keywords: different areas of human and animal work that converges to build a case for basal ganglia involvement in
Grasping
the control of precision gripping. Following on from literature showing anatomical connectivity between
Network
the basal ganglia nuclei and key nodes in the cortical grasping network, we suggest a conceptual
Gripping
Sub-cortical framework for how the basal ganglia could function within the grasping network, particularly as it
Imaging relates to the control of precision grip force.
ß 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Contents

1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 900
2. The basal ganglia are involved in the control of precision grip force . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901
2.1. Evidence from neuroimaging in neurologically intact individuals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901
2.2. Evidence from lesion studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
2.3. Evidence from studies of patients with movement disorders affecting the basal ganglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
2.3.1. Parkinson’s disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
2.3.2. Dystonia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
2.3.3. Huntington’s disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
2.3.4. Gilles de la Tourette syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
3. Conceptual framework for how the basal ganglia function within the classic grasping circuit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
Acknowledgements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906

1. Introduction
The ability to grip an object is an important skill in everyday life
impacting such actions as writing, grooming, and holding a drink.
The ability to skillfully manipulate objects around the environ-
* Corresponding author at: University of Illinois at Chicago, 1919 West Taylor
Street, 650 AHSB, M/C 994, Chicago, IL 60612, United States. Tel.: +1 312 355 2541;
fax: +1 312 355 2305.
E-mail address: jwildi1@uic.edu (J. Prodoehl).
ment is not possible unless appropriate forces are developed and
then adjusted to the demands of the object being gripped and the
task at hand. The consequences of a poor grip in healthy adults can
range from mild (e.g. sloppy handwriting) to serious (e.g. spilling
hot coffee). The brain circuitry that underlies the control of
gripping an object is not yet fully understood.
The ability to grip is itself part of a larger construct of grasping,
which includes reaching toward an object and pre-shaping the
hand appropriately depending on the visual properties of the
object (Cattaneo et al., 2005; Jeannerod et al., 1995; Santello and
Soechting, 1998; Wang and Stelmach, 1998). While there are many

0149-7634/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.neubiorev.2009.03.004
 J. Prodoehl et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 900–908
Fig. 1. The classic reaching and grasping network showing cortical regions involved
in grasping and reaching. The dorsomedial circuit (blue) connects area V3A in the
visual cortex, area V6A in the parietal-occipital sulcus, and the dorsal premotor
cortex (PMd). The dorsolateral circuit (red) connects area V3A, the anterior
intraparietal area (AIP), and the ventral premotor cortex (PMv). (For interpretation
of the references to color in this figure legend, the reader is referred to the web
version of the article.)
ways to reach out to an object or hold it, the act of exerting force
against the object is a common action across all grasping tasks.
Control of grip force during grasping differs from other aspects of
grasping and movement because it is defined by the interaction of
the hand with the object. Thus, precision grip control requires
precise and fine manipulation of the forces applied to an object.
The forces developed are, at least initially, based on the visual
properties of the object and prior experience, and thus the
visuomotor transformation process plays an important part in
precision grip force control.
Standard neuroscience teaching often defines the visuomotor
transformations required for reaching and grasping an object as
involving two different pathways from the primary visual cortex to
the premotor areas (Fig. 1): a dorsolateral circuit consisting of the
anterior intraparietal (AIP) area connected to the rostral part of the
ventral premotor cortex (PMv; area F5), and a dorsomedial circuit
consisting of the anterior portion of the occipito-parietal sulcus
(area V6A) and the caudal dorsal premotor cortex (PMd; area F2).
Within this classification, it is the dorsolateral circuit which has
been linked to the grasping and manipulation of prehension,
whereas the dorsomedial circuit has been linked to the reaching
component of grasping. However, within the grasping circuit, the
role of sub-cortical structures, particularly the basal ganglia, in
such a classification has not been well defined. In a recent review
entitled ‘‘The Neuroscience of Grasping’’, Castiello (2005) argued
that the classic grasping circuit is overly simplistic and does not
include other regions such as cerebellar and sub-cortical areas. In
this review, we focus on recent evidence to support the role of the
basal ganglia in precision gripping.
The basal ganglia (BG) are a set of interconnected sub-cortical
nuclei in a circuit composed of excitatory and inhibitory neu-
rotransmitters that are hypothesized to regulate cognitive, limbic,
and sensorimotor processes (Alexander et al., 1990; Bhatia and
Marsden, 1994; DeLong and Wichmann, 2007; Parent and Hazrati,
1995; Utter and Basso, 2008). The five principle nuclei of the basal
ganglia are the putamen, caudate nucleus, globus pallidus,
substantia nigra, and subthalamic nucleus (STN) (Fig. 2). They
have major projections to the thalamus, cerebral cortex, and
certain brain stem nuclei, and receive major input from several
regions including the cerebral cortex, thalamus, and cerebellum.
Over the past several decades, models of basal ganglia circuitry
901
Fig. 2. Basal ganglia circuitry and their relationship to the cortex and thalamus.
Excitatory connections are shown in red, inhibitory connections in blue (modified
from DeLong and Wichmann, 2007). (For interpretation of the references to color in
this figure legend, the reader is referred to the web version of the article.)
have been developed in animals that describe how neurotrans-
mitters change the inhibitory and excitatory properties of specific
basal ganglia nuclei (Alexander et al., 1986). The role of the basal
ganglia in the control of limb movements has also been well
documented (Anderson and Turner, 1991; Mushiake and Strick,
1995; Turner et al., 2003; Vaillancourt et al., 2004b). However,
there is emerging evidence from work in healthy individuals, as
well as in individuals with diseases affecting the basal ganglia, that
the basal ganglia also play an important role in the control of
precision grip force. Indeed, it has been suggested that a
pallidothalamic pathway directly innervates the hand representa-
tion in primary motor cortex (Holsapple et al., 1991; Nambu et al.,
1988) suggesting that the basal ganglia can directly influence the
hand representation of the primary motor cortex.
In the review that follows, we first review literature from
different areas of human and animal work that converges to build a
case for basal ganglia involvement in the control of precision
gripping. Then, we review the literature that establishes anato-
mical connectivity between the basal ganglia nuclei and key nodes
in the grasping network and suggest a conceptual framework for
how the basal ganglia could function within the grasping network,
particularly as it relates to the control of precision grip force.
2. The basal ganglia are involved in the control of precision grip
force
A review of the literature from both human and animal work is
provided. We first discuss evidence linking the basal ganglia to the
control of precision gripping in healthy individuals. Next we
examine evidence from lesion studies of the basal ganglia in both
animals and humans. Then we review precision gripping deficits in
humans with movement disorders affecting the basal ganglia.
2.1. Evidence from neuroimaging in neurologically intact individuals
Transforming visual cues about an object into an appropriate
grip force to apply to an object requires both planning to select an
appropriate initial grip force, and then careful modulation of the
applied grip force following interaction with the object. The basal
ganglia are well suited to meeting both of those needs. Advances in
neuroimaging techniques have recently allowed investigation of
how specific nuclei of the basal ganglia function during precision
grip force control. These studies in healthy individuals have
suggested that while all BG nuclei show increased activation with
precision grip force tasks, the more anteriorly located basal ganglia
902 J. Prodoehl et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 900–908

Fig. 3. A summary of studies which have shown specific grip force processes and the basal ganglia nuclei that have reported BOLD activation that scales when the grip force
process is manipulated. It is important to point out that all basal ganglia nuclei are generally active during grip force tasks, but that specific nuclei have BOLD activation that
scales with specific neural processes. While SNpr is not included in this summary, this does not mean that SNpr is not involved in precision grip control. Due to the technical
difficulties inherent in separating BOLD signal changes in different portions of the substantia nigra, there has not yet been any strong evidence to support scaling of the BOLD
signal in SNpr with different grip force processes, although this evidence may emerge as imaging and processing technology advances.

nuclei (caudate, anterior putamen, and external portion of the
globus pallidus (GPe)) show a scaled blood-oxygenation-level-
dependent (BOLD) response in relation to the planning aspects of
precision gripping such as selecting which force to apply or
predicting an appropriate force level for a given task. In contrast,
the more posteriorly located nuclei (STN and internal portion of the
globus pallidus (GPi)) show a BOLD response that scales with
dynamic parameters of grip force output such as force amplitude
and rate of force generation (Fig. 3).
Planning to apply precision grip force requires, among other
things, predicting how much force would be required to grip the
object and selection of an appropriate initial level of force. Specific
basal ganglia nuclei have been implicated as being important in each
of these planning steps. Vaillancourt et al. (2007) asked subjects to
produce precision grip force that was either at a consistent force
amplitude level or was deliberately varied by the subject to select
different force amplitudes. Using fMRI to examine activation in the
basal ganglia, they found increased activation in caudate, putamen,
GPe, GPi, and STN. However, only the anterior basal ganglia nuclei
(caudate, anterior putamen and GPe) show increased activation
related to the selection component of the task whereas activation in
the posterior nuclei was specifically involved in the regulation of
basic aspects of dynamic force pulse production. Pope et al. (2005)
used a slightly different task to Vaillancourt et al. but also found a
specific role for anterior basal ganglia nuclei in precision grip force
control. They used fMRI to examine brain activation during four self-
paced pinch grip force tasks that varied in force amplitude and
relative timing. They found a clear pattern of activation across all
tasks compared to rest that included activation in the basal ganglia.
The magnitude of activation in putamen and caudate was highest for
the two conditions where the task required switching between two
force amplitude levels compared to the two tasks where the timing
varied but force amplitude was the same. This switching between
different force amplitudes may be analogous to the selection of
different force amplitudes.
Memory of previous gripping experiences allows adjustment of
force output in a predictive, feed-forward manner (Gordon et al.,
1993; Johansson et al., 1992). Prediction therefore is an important
element in grip control. Wasson et al. (2007) investigated how
predictability influenced both the amplitude and time-varying
response of the BOLD signal in the cortex, basal ganglia, and
cerebellum during a precision grip force control task. Within the
basal ganglia, both putamen and caudate scaled in activation with
increases in the predictability of the grip force necessary to achieve
the target. Boecker et al. (2005) used positron emission tomo-
graphy (PET) to examine predictive motor control in a task which
required coordinated grip and pull forces. During the task, subjects
were required to exert a grip force on an object which was
coordinated with a pull force exerted on that object which acted
through the elbow. This task therefore required the subject to
predict the consequences on grip of their own pulling behavior and
adjust the grip force appropriately. Examining the interaction
effect of grip force and pull force while factoring out activity
related to grip or pull force alone revealed activation in the
ipsilateral posterior cerebellum, the anterior cingulate cortex, the
ipsilateral lingual gyrus, and the ipsilateral caudate nucleus. Taken
together, these studies offer direct support to the role of anterior
basal ganglia nuclei in the planning aspects of grip force control.
Following the initial selection and prediction of an appro-
priate grip force, there are many gripping parameters that must
be controlled in order for the grip to be successful. These include
the rate at which grip force is developed so that there is
appropriate coordination of the grip and load forces, the
amplitude of applied grip force so that it is scaled appropriately
to the weight of the object being lifted, and the duration over
which grip force is applied. Specific basal ganglia nuclei have
been implicated in the control of each of these parameters.
Vaillancourt et al. (2004a) used fMRI during a visually guided
precision grip task to investigate brain regions that scaled in
activation volume with the rate of change of force development
and the duration of force. Subjects produced force at different
rates and durations to a target of set amplitude. They found that
only activation in the STN and GPi scaled parametrically with the
rate of change of force production. In contrast, the putamen
and GPe increased in activation with the duration but not the rate
of grip force contraction. These findings were subsequently
replicated by Prodoehl et al. (2008) and extended to include the
control of auditory-guided precision grip force control.
In addition to the rate at which grip force is controlled, there
must be appropriate coordination between the applied grip force
 J. Prodoehl et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 900–908
and the load force. Ehrsson et al. (2003) examined the coordination
of thumb-finger grasp in a grip-load force task using fMRI. They
found an extensive distribution of activation which included
bilateral putamen when comparing the grip-load force task to the
baseline rest condition. They concluded that fronto-parietal areas
located in both hemispheres and sub-cortical motor structures
work in concert in the control of skillful manipulatory actions.
Another important parameter in precision grip force that must
be controlled is the peak grip force exerted. When attempting to lift
an object, the size of the object itself influences the peak grip force
exerted on the object such that larger objects are lifted with higher
peak grip forces (Gordon et al., 1991). Kinoshita et al. (2000) used
positron emission tomography (PET) to examine functional brain
areas involved when subjects used a precision grip to lift small
objects of different weights (Note: recording of grip and lift forces
were performed in separate experimental sessions to PET scanning
in this study). They found that in addition to the primary and
secondary sensorimotor cortical areas expected to be activated
during a grip and lift task, there was activation in the inferior
parietal cortex, contralateral posterior putamen, thalamus and
cerebellum. Although activation in the primary motor cortex
scaled across all three object weights, activation in the putamen
increased only when the heaviest weight was compared to the
lowest weight suggesting some scaling of basal ganglia activation
with object weight. Spraker et al. (2007) specifically investigated
activation scaling in the basal ganglia associated with changes
across a large range of grip force amplitudes. They showed that
specific nuclei of the basal ganglia and thalamus increased in
percent signal change with the amplitude of grip force. Subjects
produced pinch grip force to targets ranging from 5% to 80% of their
maximum voluntary contraction. Within the basal ganglia they
found that the GPi and STN had a positively scaled increase in
percent signal change when producing force contractions of
increasing force amplitude whereas GPe, putamen, and caudate
did not.
In summary, there is evidence in the literature to support the
hypothesis that anteriorly located basal ganglia nuclei (caudate,
anterior putamen, and GPe) are involved in planning aspects of
precision gripping, whereas posteriorly located nuclei (posterior
putamen, GPi and STN) are involved in scaling dynamic parameters
of grip force output (e.g. rate and amplitude). Based on the model
presented in Fig. 3, one might ask the following question: how do
planning signals pass to the thalamus if the output nucleus (e.g.
GPi) does not specifically regulate planning of grip force output? In
addressing this question, it is important to emphasize that even
though activation in posterior basal ganglia nuclei does not scale
when the planning aspects of grip tasks are manipulated, there is
activation present in posterior basal ganglia nuclei (e.g. GPi) when
grip force contractions are compared to a resting baseline state
(Vaillancourt et al., 2007). By the same token, even though the
activation in anterior basal ganglia nuclei does not scale with the
rate and amplitude of grip force, there is greater activation in
anterior basal ganglia nuclei during a grip force task than at a
baseline resting state (Spraker et al., 2007). Thus, as shown in Fig. 2,
we suggest that neural signals are sent from the basal ganglia to the
thalamus via GPi or the substantia nigra pars reticulata (SNpr), and
these two output nuclei do not necessarily have to modify the
neural signals in the same way as previous basal ganglia structures.
Next, we review the findings from studies which have examined
behavioral changes following damage to the basal ganglia.
2.2. Evidence from lesion studies
Animal work has focused on lesioning specific sub-cortical
regions and examining the behavioral consequences on grip force
control. These studies have demonstrated that specific lesions
903
within the basal ganglia have direct consequences on grip force
behavior. For example, Dunnett et al. (1998) examined grip
strength in rats following unilateral lesioning of the nigrostriatal
bundle. In their task, the rat held on to a bar and resisted attempts
to be pulled away. The applied force at which the rat released the
bar was measured as grip strength. Two weeks after lesioning, the
animals showed significantly increased peak grip force on the grip
force release task in the contralateral limb compared to control
rats. The authors interpreted the increase in grip force following
lesion as either being a homologue to the rigidity seen in human
Parkinson’s disease or as impairment in the ability to release
applied force following lesioning. The increase in contralateral
limb grip strength following nigrostriatal lesioning was later
replicated by Jeyasingham et al. (2001) and the results extended to
include increases in grip strength following lesions isolated to the
neostriatum. When comparing grip strength changes between rats
with nigrostriatal lesions and rats with striatal lesioning, striatal
lesioning did not produce as much change in grip strength as
nigrostriatal lesioning. These two animal lesion studies provide a
direct link between structural changes in the basal ganglia and
changes in grip force behavior.
Individuals who have suffered a stroke centered in the BG offer
a unique opportunity to study the isolated effects of BG damage on
motor control. Specifically related to grip force, one task which is
expected to show deficits in individuals with BG lesions is the
ability to scale applied grip force to the size of the object. In healthy
individuals, the grip force exerted to lift an object normally
increases as object size increases (Gordon et al., 1991) suggesting
that the programming of grip force is dependent on the integration
of visual and tactile information. Dubrowski et al. (2005) examined
grip force control in a single case study design of an individual with
unilateral basal ganglia damage following ischemic stroke which
was centered on the left putamen, but extended to include the
anterior internal capsule, the head of the ventral caudate and the
GPe. They examined grasping of three objects which differed in size
but not mass. They found that, unlike healthy individuals, the
individual with chronic stroke produced significantly higher grip
forces and was unable to appropriately scale the applied force to
the size of the object when using the contralesional hand. In
addition, the individual showed an impaired ability to scale the
peak rate of grip force production to object size when using the
contralesional hand, but not when using the ipsilesional hand.
These findings suggest that the BG nuclei are important in the
appropriate scaling of motor output to the demands of the task and
in the initial selection of gripping parameters based on visual
properties of the object.
2.3. Evidence from studies of patients with movement disorders
affecting the basal ganglia
There are many movement disorders which are thought to arise
as a result of basal ganglia malfunction. Each of these movement
disorders has a widely differing clinical presentation and yet the
most common disorders have precision gripping deficits asso-
ciated with them.
2.3.1. Parkinson’s disease
Parkinson’s disease (PD) affects basal ganglia functioning due to
striatal dopamine depletion. Similar to individuals with focal BG
lesions, individuals with PD have been shown to produce higher
peak grip forces compared to controls when the load required for
the task is unknown (Fellows et al., 1998; Wenzelburger et al.,
2002) or even when patients have some a priori knowledge of the
upcoming load (Nowak and Hermsdorfer, 2006). In patients with
deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN),
this excessive grip force has been shown to be either improved
904 J. Prodoehl et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 900–908
(Nowak et al., 2005; Wenzelburger et al., 2002) or worsened
(Fellows et al., 2006) when stimulation is turned on.
In relation to the control of precision grip force, individuals with
PD show increased variability in grip force output when main-
taining a consistent grip force compared to healthy individuals
(Vaillancourt et al., 2001). While it appears that patients retain the
ability to scale grip force according to load (Fellows et al., 1998;
Nowak and Hermsdorfer, 2006), individuals with PD show
dyscoordination of the temporal coupling between grip and load
force (Alberts et al., 1998; Fellows et al., 1998; Ingvarsson et al.,
1997; Nowak and Hermsdorfer, 2002). This is particularly evident
in more complicated tasks requiring multi-finger coordination. For
example, Santello et al. (2004) examined the control of multi-digit
grasping in PD by changing an object’s center of mass either
predictably or unpredictably. They found clear differences bet-
ween controls and individuals with PD in the temporal evolution of
fingertip forces as a function of the object’s center of mass location.
When on medication, PD subjects were able to modulate forces to
the object’s center of mass location to a greater extent compared to
when off medication. Control subjects employed a wider range
of forces when the object’s center of mass location could be
predicted than when it could not be. In contrast, predictability did
not enhance overall force modulation in individuals with PD when
off medication, suggesting that they did not take advantage of the a
priori knowledge of the object’s center of mass to plan the next set
of grip forces.
A higher than necessary grip force is not unique to individuals
with BG lesions or PD. This phenomena is also seen in healthy
individuals when cutaneous afferents of the hand are subjected to
local anesthesia (Nowak et al., 2001; Witney et al., 2004) and in
individuals with peripheral sensory neuropathy (Hermsdorfer
et al., 2004; Nowak et al., 2004) suggesting that sensory afferent
information from the digits may also play an important role in
scaling applied grip force to expected object load. Indeed,
individuals with PD have been shown to have deficits in sensory
processing (Demirci et al., 1997; Jobst et al., 1997; Klockgether
et al., 1995; Schneider et al., 1987) which might be related to their
grip force scaling deficits. Higher than expected grip forces and
disturbances in grip and load force coordination have also been
shown in patients with cerebellar dysfunction (Fellows et al., 2001;
Serrien and Wiesendanger, 1999a,b), and it has been suggested
that the integrity of sensorimotor cortical areas, the cerebellum,
and the basal ganglia is necessary for the optimal regulation of
grasping forces during manipulative tasks (Wiesendanger and
Serrien, 2001).
In summary, lesioning the basal ganglia and PD can result in
higher grip forces, an impairment in releasing objects, a reduced
ability to scale forces, and increased variability in force production.
Each of these deficits could be characterized as an alteration in the
ability to program and regulate grip force in the face of rigidity.
However, while it is true that that the presence of rigidity could
lead to difficulties in releasing objects and could also result in
higher grip forces, it is not clear that rigidity per se would cause
problems in programming and regulating grip force beyond simply
overgripping. In addition, STN DBS has been shown to improve
limb rigidity (Shapiro et al., 2007) and yet it can impair grip force
control (Fellows et al., 2006). As such, limb rigidity probably does
not explain all the gripping impairments seen following focal BG
lesions or in PD.
2.3.2. Dystonia
Dystonia describes a movement disorder characterized by
abnormal, involuntary sustained twisting movements and abnor-
mal postures of affected body parts (Fahn et al., 1987). Evidence
thus far has suggested that dystonia is related to an abnormality in
basal ganglia function (Bhatia and Marsden, 1994; Sheehy and
Marsden, 1982). Patients with dystonia have been shown to have
difficulty in different aspects of precision gripping. Similar to
individuals with PD, individuals with focal hand dystonia have
been shown to program higher than normal grip forces (Nowak
and Hermsdorfer, 2006; Odergren et al., 1996; Serrien et al., 2000).
Patients with writer’s cramp have also shown an impaired ability
to regulate precision grip force in both the symptomatic and
asymptomatic hands, although their ability to anticipate an
upcoming load perturbation appears to be intact (Serrien et al.,
2000).
2.3.3. Huntington’s disease
Huntington’s disease (HD) is an inherited neurodegenerative
disorder of a progressive nature, with known basal ganglia
pathology, particularly affecting the striatum. Similar to PD and
dystonia, HD is associated with elevated grip force levels (Schwarz
et al., 2001; Serrien et al., 2001, 2002a) and slowness of grip force
development (Serrien et al., 2001). Grip and load force coupling is
also disturbed in HD, and these disturbances increase with task
complexity (Serrien et al., 2002a). Individuals with HD also show
increased grip force variability, both in magnitude (Reilmann et al.,
2001; Schwarz et al., 2001) and timing relative to the load (Gordon
et al., 2000; Schwarz et al., 2001). This increased variability in static
grip force has been shown to be correlated with motor measures of
clinical impairment (Gordon et al., 2000), and to worsen over a 3-
year follow-up period (Reilmann et al., 2001). When a precision
grip is unexpectedly perturbed in patients with HD, they show a
significant lag in their response (Fellows et al., 1997; Serrien et al.,
2001). This delayed response to loading in HD has been interpreted
as being due to attenuated afferent responses by a damaged
striatum. Under this hypothesis, the threshold for eliciting a
corrected response would be reached significantly later than
normal, thus explaining the delayed grip change responses seen in
individuals with HD.
2.3.4. Gilles de la Tourette syndrome
Gilles de la Tourette syndrome (TS) is an inherited neuropsy-
chiatric disorder with onset in childhood, characterized by the
presence of multiple physical tics and at least one vocal tic. The
pathophysiology of TS has been linked to BG and thalamocortical
circuit dysfunction (Singer, 1997). Individuals with TS have been
shown to overscale their motor output during unimanual and
bimanual grip and lift tasks compared to controls, and to have
more difficulty coordinating grip and load forces during bimanual
grip and lift tasks than during unimanual tasks (Serrien et al.,
2002b). Functional MRI during a grip and lift task in individuals
with TS showed underactivation in the basal ganglia and thalamus
compared to controls (Serrien et al., 2002b).
In summary, basal ganglia dysfunction associated with
Parkinson’s disease, Huntington’s disease, dystonia and Gilles de
la Tourette syndrome is associated with specific grip force deficits.
The common deficit in the presence of basal ganglia dysfunction
across both animal and human studies is an overproduction of grip
force which is consistent with a role of specific nuclei of the basal
ganglia in the parameterization of grip force (Fig. 3).
3. Conceptual framework for how the basal ganglia function
within the classic grasping circuit
The control of grasping requires precise coordination of
fingertip forces (Blakemore et al., 1998; Flanagan and Wing,
1997; Johansson and Westling, 1984, 1988; Wing et al., 1997). The
motor commands for grasp and object manipulation must be finely
matched to the properties of the object and the goal of the task.
Specific nuclei of the basal ganglia may assist the cortex in the
planning and parameterization of grip force, via the thalamus. Such
 J. Prodoehl et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 900–908
parameters would include grip force amplitude and rate of grip
force development (Fig. 3).
There appears to be two anatomically segregated parieto-
frontal circuits which control reaching and grasping: a dorsolateral
circuit controlling the grasp component, consisting of an anterior
intraparietal (AIP) area connected to the rostral part of the ventral
premotor cortex (PMv), and a dorsomedial circuit controlling the
reaching component, consisting of the anterior portion of the
occipito-parietal sulcus (area V6A) and the caudal dorsal premotor
cortex (PMd) (Galletti et al., 2003; Tanne-Gariepy et al., 2002).
Application of force to an object falls under the ‘‘grasp’’ part of this
network (i.e. the dorsolateral circuit). However, it should be noted
that there may not be a strict dichotomy between circuitry
controlling the reach and grasp components. In an analysis of the
changes in effective connectivity in the occipito-parieto-frontal
network during a visually guided reach and grasp task, Grol et al.
(2007) suggest that contributions to the dorsolateral and
dorsomedial circuits are a function of the degree of on-line control
required by the task related in part to the object size and width.
Using dynamic causal modeling, they showed that during the
prehension of small objects, effective connectivity of the dorso-
lateral circuit was increased whereas grasping large objects
increased inter-regional coupling within the dorsomedial circuit.
The output nuclei of the basal ganglia have shown clear
anatomical connectivity with the two key nodes in the dorsolateral
circuit controlling grasping, namely the anterior intraparietal area
(AIP) and the ventral premotor cortex (PMv) (Fig. 4). AIP contains
neurons that respond to three-dimensional shape, size, and
orientation of an object (Murata et al., 2000) and this region may
be involved in the reactive online adjustment of grip force during
object manipulation (Dafotakis et al., 2008). Consistent activation
has been shown in area AIP in humans using fMRI when performing
visually guided grasping (Frey et al., 2005), and disruption of AIP in
monkeys by injection of muscimol leads to deficits in hand
preshaping (Gallese et al., 1994). Area AIP in monkeys has been
Fig. 4. Schematic diagram of the anatomical connectivity between output nuclei of the basal ganglia and key nodes in the cortical grasping network thought to control
precision gripping.
905
shown to be selectively and reciprocally connected to area F5, the
rostral part of PMv (Ghosh and Gattera, 1995; Lewis and Van Essen,
2000; Luppino et al., 1999; Matelli et al., 1986; Petrides and Pandya,
1984; Tanne-Gariepy et al., 2002), while PMv has been shown to be
connected to the primary motor cortex (Martino and Strick, 1987;
Tokuno and Tanji, 1993). Reversible inactivation of neurons in the
rostral part of area F5 in monkeys, the homologue of human PMv,
produces impairments in hand shaping preceding grasping, and
impaired scaling of hand posture to object size and shape (Fogassi
et al., 2001). In humans, PMv has also been linked to the predictive
scaling of precision grip force (Dafotakis et al., 2008).
Connections to the dorsolateral circuit from the basal ganglia
come through both PMv and AIP (Fig. 4). PMv is the target of output
from both the dentate and the internal segment of the globus
pallidus (GPi) via the thalamus (Hoover and Strick, 1993;
Middleton and Strick, 2000), and AIP is the target of both basal
ganglia and cerebellar output via the thalamus (Clower et al.,
2005). Specifically, AIP receives a broadly distributed as well as a
focal projection from the dentate nucleus of the cerebellum which
forms an output channel via the thalamus to AIP. Within the basal
ganglia, AIP receives a projection, via the thalamus, from neurons
located in the caudal two thirds of the substantia nigra pars
reticulata (Clower et al., 2005). Therefore, as well as output
connections to the motor cortex (Akkal et al., 2007; Clower et al.,
2005; Hoover and Strick, 1999; Middleton and Strick, 2000),
prefrontal cortex (Middleton and Strick, 1994, 2002), and temporal
lobe (Middleton and Strick, 1996), the output of the basal ganglia
clearly targets the parietal lobe.
AIP has been shown to be the target of output from SNpr via the
thalamus (Clower et al., 2005) whereas PMv has been shown to be
the target of output from GPi (Hoover and Strick, 1993). Of the two
basal ganglia output nuclei which have targeted output to key
nodes in the grasping network, SNpr has been implicated more in
the control of saccadic eye movements (Hikosaka and Wurtz,
1983) whereas GPi has been more implicated in the control of limb
906 J. Prodoehl et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 900–908
movements (Horak and Anderson, 1984). Based on this, and the
anatomical connection between GPi and PMv, we suggest that
basal ganglia output through the GPi is ideally suited to directly
influence grasping by helping in the planning and parameteriza-
tion of grip force.
In addition to the coordination and parameterization of
gripping forces, successful grasping also relies on integrating
sensory information about the object to maintain appropriate
grasp. The basal ganglia have been heavily implicated in the
process of sensorimotor integration (Abbruzzese and Berardelli,
2003; Boecker et al., 1999; Kaji and Murase, 2001; Maschke et al.,
2003; Murase et al., 2006; Nagy et al., 2005). Tunik et al. (2005)
used transcranial magnetic stimulation to induce virtual lesions of
AIP and found profound effects on grasping. They suggested AIP
could be conceived of as a node responsible for integrating the
efference copy of a motor command with incoming sensory input,
either for detecting or correcting errors between the signals.
In addition to the importance of sensorimotor integration
during grasping, inappropriate grip responses must also be inhi-
bited. The basal ganglia have been implicated in the inhibition of
undesirable motor programs (Mink, 1996). Inhibition of inap-
propriate responses must happen rapidly given the potentially
disastrous consequences of a premature release of grip force. Take
for example a situation in which a container holding a hot drink
starts to break. The initial response to drop it in order to prevent a
burn of the hand must be delayed until the arm is far enough away
from the body to prevent injury to other parts of the body. The
subthalamic nucleus has been implicated in suppressing an
initiated go response in a stop signal response inhibition task
(Aron and Poldrack, 2006). It has been suggested that stop signal
inhibition could be implemented via a hyperdirect pathway
between the inferior frontal cortex and the STN (Aron et al.,
2007). A hyperdirect pathway between the STN and one of the
main nodes in the grasping network would be extremely useful,
although this possibility has not yet been explored.
This review has focused exclusively on the role of the basal
ganglia in precision gripping. However, the contribution of other
sub-cortical brain regions to the control of precision gripping
should not be ignored. As discussed earlier in the review, the
cerebellum is one region which may also assist in the regulation of
grasping forces during manipulative tasks. It has been suggested
that one possible role of the cerebellum may be related to the
anticipatory and reactive aspects of disturbances in grip behavior
(Serrien and Wiesendanger, 1999b). What the potential division of
labor is between the basal ganglia and cerebellum remains unclear.
One possibility is that activation in different neural pathways is
associated with different classes of movement (e.g. internally
versus externally guided movement generation), or specific task
demands. Addressing how the cerebellum and basal ganglia
function together to assist in the control of different aspects of
precision gripping is an area rich for future exploration.
Although we have focused on precision gripping in this review,
different handgrip configurations should not be ignored.
The power grip for instance provides an important function
during many everyday tasks. Different task requirements exist for
different grip configurations: a power grip requires grasp stability
during the production of high force levels whereas a precision grip
is useful for the careful manipulation of small objects. Single cell
recordings in non-human primates have suggested that different
grip configurations are controlled by different neural mechanisms
(Lemon, 1993). Recent work by Kuhtz-Buschbeck et al. (2008) in
humans examined cortical and sub-cortical brain activation
during precision and power gripping using light force loads both
with and without visual feedback present. Of the brain regions
found to be active during the gripping tasks (which included
primary sensorimotor cortex, dorsolateral premotor cortex, SMA
and cerebellum), no region was specifically more activated during
the precision gripping task than during the power gripping task.
There was a relative increase in task related activation in the
contralateral primary motor cortex and ipsilateral cerebellar
hemisphere during the power grip relative to the precision grip.
Basal ganglia activation was present during the precision and
power gripping tasks performed without visual feedback, and
activation was located within the ipsilateral globus pallidus and
the contralateral putamen. Based on the study by Kuhtz-
Buschbeck and colleagues, we would anticipate that the frame-
work presented in Fig. 4 would also exist for power grip tasks.
Whether the planning and parameterization model presented in
Fig. 3 would also exist for power grip tasks remains to be
determined.
In conclusion, the literature reviewed suggests that the basal
ganglia are involved in the control of precision gripping. Specific
basal ganglia nuclei have been shown to be actively involved in the
planning and parameterizing of different aspects of grip force with
anterior nuclei regulating planning aspects of grip force control
and posterior nuclei regulating specific dynamic parameters of grip
force. Additionally, deficits in grip force control are a known
consequence of pathology involving the basal ganglia, and there is
a clear anatomical link between the output nuclei of the basal
ganglia and specific nodes of the cortical grasping network. We
therefore suggest that the established cortical grasping network be
expanded to include the basal ganglia.
Acknowledgments
This research was supported in part by grants from the National
Institutes of Health (R01-NS-52318, R01-NS-28127, R01-NS-
40902, R01-NS-58487).
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 Tema 24 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 25
Control suprasegmentario del
movimiento y de la postura III.
Organización funcional, papel
fisiológico y alteraciones de los
centros motores del
troncoencéfalo.
El tronco del encéfalo comprende el
bulbo raquídeo, la protuberancia y el
mesencéfalo. Es una zona que recibe
aferencias sensoriales y emite eferencias
motoras.
Sus funciones son principalmente el
control de la respiración, control
cardiovascular, control gastro-intestinal,
estereotipias, equilibrio, movimientos
oculares y además actúa como una zona
relé de la información, es decir, recibe
información que filtra y procesa para
enviarla a centros superiores.
I. Núcleos pontinos (A en figura del
tronco)
Reciben aferencias desde núcleos
profundos del cerebelo y núcleos
vestibulares (B en fig), y envían
eferencias excitatorias a los músculos
antigravitatorios que son los músculos
axiales (columna vertebral y
extensores). Forman parte del haz
retículo-espinal pontino.
Esquema del tronco encefálico
II. Núcleos bulbares (C en fig)
Reciben aferencias de los haces
corticoespinales y rubroespinales, y
envían eferencias inhibitorias a los
músculos antigravitatorios. Inhiben al
centro reticular pontino. Forman parte
del haz reticuloespinal bulbar.
III. Núcleos vestibulares
Reciben aferencias
principalmente del aparato vestibular
Envían eferentes a:
-Cerebelo (n.v.inf.),
-Haces vestibuloespinales (n.v.lat.)
-Fascículo longitudinal medial (mov.
correctores de los ojos) (n.v.sup. y
med.)
-Tronco del encéfalo (n. reticulares)
(n.v.inf.)
Los núcleos vestibulares actúan
en asociación con los núcleos
reticulares pontinos para excitar los
músculos antigravitatorios. Todo ello
respecto del aparato vestibular.
Activan los circuitos espinales
que compensan los movimientos de la
cabeza colaborando en su estabilidad.
1
 Temas 26 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Temas 26 el cerebelo haciendo sinapsis en la capa

Control suprasegmentario del
movimiento y de la postura. IV.
Conexiones y organización
funcional del cerebelo.
Funciones y alteraciones del
cerebelo.
granular.
Las fibras trepadoras son más
pequeñas y con menos mielina.
Proceden de la oliva inferior y sinaptan
directamente con las neuronas de
Purkinje, aunque también emiten
colaterales que sinaptarán con las
células de Golgi y con las neuronas
granulares.
Estructura de la corteza cerebelosa

I. El cerebelo
Es un área silente que actúa en
asociación con otros sistemas de control
motor. Es importante recordar que por
sí solo no pone en marcha la función
muscular.

II. Organización de la corteza

cerebelosa
La corteza cerebelosa tiene una
estructura altamente organizada donde
se distinguen:
- Capa molecular: es la capa más
externa. Está compuesta principalmente III. Núcleos cerebelosos
de fibras nerviosas. Contiene muy pocos En la zona interna del cerebelo
somas neuronales. En ella se sitúan (sustancia gris) se identifican 4 pares de
también algunas células estrelladas núcleos cerebelosos: fastigial, globoso,
pequeñas. emboliforme y dentado. El globoso y el
- Capa de células de Purkinje: emboliforme están altamente
monocapa de células de Purkinje. relacionados tanto a nivel anatómico
- Capa de células granulares: es la capa como funcional y se les denomina como
más profunda de la corteza cerebelosa y núcleo interpuesto.
se compone de multitud de pequeñas
neuronas. En la parte más externa de Núcleos cerebelosos
esta capa se encuentran las células de
Golgi (células de gran tamaño) y células
estrelladas grandes.
- Zona profunda de sustancia blanca.
- Fibras extrínsecas: son las aferencias
que llegan a la corteza. Se clasifican en
musgosas y trepadoras.
Las fibras musgosas son fibras de
gran calibre y altamente mielinizadas.
Su origen son los núcleos vestibulares,
la médula espinal, la formación reticular
y los núcleos pontinos. Traen la
información de todos esos centros hacia

1
 Temas 26 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
IV. Funciones cerebelosas
- Controla las actividades musculares
rápidas y la secuencia de las actividades
motoras. Esto se realiza con señales
rápidas al inicio del movimiento que
producen la contracción de los
músculos agonistas y la inhibición de
los antagonistas. La terminación del
movimiento se produce con una
cronología y ejecución de señales
excitatorias e inhibitorias
- Realiza las actividades correctoras
para realizar las órdenes superiores.
- Compara y emite señales correctoras
- Planificación de la secuencia de
movimientos
V. Estructura del cerebelo
La zona central o vermis mueve el
esqueleto axial, cuello, hombros y
caderas.
La pars intermedia mueve las
porciones distales de las extremidades
Las zonas laterales se encargan de
establecer la cronología y secuenciación
de todas las actividades motoras.
El cerebelo
VI. Vías aferentes en cerebelo
El cerebelo recoge continuamente
información sobre los movimientos y la
posición de todas las partes del cuerpo,
aún operando a nivel subconsciente
a) desde corteza: cortico-ponto-
cerebelosas
b) desde el tronco del encéfalo:
- olivo-cerebelosas
- vestíbulo-cerebelosas
- retículo-cerebelosas
c) desde la médula espinal:
- espino-cerebelosas dorsal desde husos
musculares y órganos de Golgi
- espino-cerebelosas ventral desde la vía
corticoespinal, rubroespinal y de los
generadores de patrones internos de la
médula.
VII. Vías eferentes en cerebelo
El cerebelo presenta núcleos
profundos que son los que enviarán las
eferencias. Estos núcleos reciben
señales procedentes de la corteza
cerebelosa y de los haces aferentes al
cerebelo.
Las principales vías eferentes son:
a) Vermis – N. fastigial - bulbo - puente
(equilibrio)
b) Zona intermedia de los hemisferios –
N. interpuesto y de aquí a:
Tálamo - Corteza
Tálamo – N. grises
N. rojo – F. reticular
(coordinación de músculos agonistas y
antagonistas en las extremidades
distales)
c) Zona lateral – N. dentado - tálamo -
corteza cerebral (coordinación de
actividades motoras secuenciales
iniciadas por la corteza cerebral).
VIII. Funciones específicas
cerebelosas
a) Las vías vestibulocerebelosas (zona
floculonodular) se encargan del control
del equilibrio y del control de los
movimientos posturales (ejecución de
movimientos rápidos, cambios de
dirección, cálculo de velocidad y
dirección, retroalimentación).
b) Las vías espinocerebelosas (zona
intermedia y vermis) producen la
2
 Temas 26 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

retroalimentación de los movimientos

de las partes distales con información a
corteza motora y núcleo rojo del plan
secuencial deseado y con
retroalimentación desde la periferia de
los movimientos reales.
Envía señales correctoras: i) al
tálamo y desde aquí a corteza y médula;
ii) al núcleo rojo y desde aquí a la
médula.
Produce movimientos suaves y
coordinados.

c) Vía cerebrocerebelosas: desde las

zonas laterales de ambos hemisferios
que sirven para planificar, secuenciar y
cronometrar los movimientos
complejos. Así mismo realizan una
función predictiva extramotora.

IX. Anomalías de la función

cerebelosa

- dismetrias no se produce la corrección

del movimiento
- hipermetria: el movimiento termina
mas allá de donde se desea.
- ataxia: deterioro de la coordinación
- disdiadococinesia: dificultad para
realizar movimientos alternantes
rápidos.
- disartria: desorden en la articulación
del habla..
- temblor de acción
- nistagmo cerebeloso: temblor de los
globos oculares
- hipotonía: pérdida del tono muscular

3

Tema 27
Introducción a la Fisiología
Sensorial
I. Introducción a los receptores
sensoriales
Los receptores son estructuras
nerviosas de distinta complejidad que
reciben estímulos, disparan potenciales
de acción e informan a nivel de médula
o cerebro de la presencia de ese
estímulo.
Su grado de complejidad varía
enormemente desde aquellos que son
únicamente una terminación nerviosa
desnuda (algunos nociceptores
cutáneos) hasta estructuras tan
complejas como el oído interno o el ojo.
El umbral de excitación de un receptor
viene definido por la mínima intensidad
de un estímulo que provoca su
activación. Algunos tipos de receptores
modifican su umbral de excitación.
1. Clasificaciones de receptores
1.1. Según el origen del estímulo:
- Exteroceptores: proporcionan
información sobre el ambiente externo.
Son los receptores que se sitúan en la
superficie del cuerpo y detectan calor,
tacto, presión o vibración. De forma
general están asociados a los sentidos:
tacto, visión, audición, gusto y olfato.
- Propioceptores: son receptores que
informan sobre la posición y el
movimiento del cuerpo. A este grupo
pertenecen los receptores que se sitúan
en los músculos, tendones
articulaciones así como el aparato
vestibular del oído interno (encargado
del equilibrio) y los nociceptores
internos.
- Interoceptores: son receptores que
informan sobre el grado de tensión de
las vísceras (mecanoceptores viscerales)
y de procesos químicos que son de
interés para el organismo como pH,
presión de oxígeno, potasio extracelular,
…(quimioceptores viscerales).
Tema 27 Fisiología General Universitat Pompeu Fabra
1.2. Según el tipo de estímulo:
La especificidad para que un receptor
responda a su estímulo específico se
consigue mediante un bajo umbral de
activación para el estímulo específico
pero un alto umbral para los estímulos
no específicos por su receptor diana. Se
clasifican en:
- Mecanoreceptores: estímulos
mecánicos.
- Termoreceptores: estímulos térmicos
(calor o frío).
- Fotorreceptores: estímulos luminosos
o visuales.
- Quimioceptores: responden a distintas
moléculas.
- Nociceptores: receptores del dolor
1.3. Según su adaptación:
- Receptores de adaptación lenta o
tónicos: un estímulo prolongado
produce una respuesta de larga
duración.
- Receptores de adaptación rápida o
fásicos: un estímulo prolongado
produce una respuesta de corta
duración.
Receptor peripiloso
y
1.4. Según su localización:
- Receptor sensorial primario: Se
localizan en la terminación nerviosa de
las propias neuronas: Rc desnudos.
- Receptor sensorial secundario: Son
células sensoriales receptoras que se
han especializado.
1
 Tema 27 Fisiología General Universitat Pompeu Fabra

sensitivas que se agrupan en los

II. Características de los estímulos denominados ganglios de la raíz dorsal
El sistema sensorial recibe y procesa que se sitúan fuera de la médula espinal.
los estímulos atendiendo a Estas mismas neuronas envían un axón
que entra por las astas dorsales de la
2.1. Tipo de estímulo o modalidad: médula con información sensitiva que
todos los receptores de una neurona normalmente ascenderá hacia el
aferente son sensibles al mismo tipo de encéfalo.
estímulo.
Aferencias y eferencias
medulares
2.2. Intensidad del estímulo: Un
estímulo mayor produce una mayor
despolarización en el receptor,
generando una más alta frecuencia de
potenciales de acción. Los estímulos
más grandes afectan también a un área
mayor y reclutan un mayor número de
receptores.

2.3. Localización del estímulo:

detección del lugar donde se produjo el
estímulo. La precisión se correlaciona
negativamente con la convergencia de
rutas ascendentes, tamaño del campo
receptor y solapamiento con zonas
adyacentes al campo receptor. La
respuesta es mayor en el centro del
campo receptor porque la densidad de
receptores es mayor allí. Usando la
inhibición lateral, un proceso por el cual
la información de neuronas en el borde
del estímulo es inhibida, se puede
aumentar la precisión.
2.4. La duración del estímulo: los
receptores de adaptación rápida
responden rápidamente al disparo del
estímulo pero se inactivan antes de que
el estímulo termine. Estos son
importantes en la señalización de
cambios rápidos. Los receptores de
adaptación lenta mantienen sus
respuestas cerca de los niveles de
estimulación iniciales durante el tiempo
de estímulo y son importantes para
informar sobre cambios lentos.
III. Vías sensoriales
Las aferencias sensoriales ascienden
por la médula a través de:
- Columna dorsal-lemnisco medial:
tacto epicrítico (discriminativo: permite
identificar objetos), vibraciones e
información de propioceptores.
- Vías trigeminotalámicas: información
del núcleo sensitivo principal del
trigémino.
- Vías espinocerebelosas: de los
mecanoreceptores musculares
- Sistema anterolateral: dolor,
temperatura, tacto protopático (permite
distinguir texturas, densidades, etc, pero
no identifica al objeto), prurito y
cosquilleo.
Vías sensitivas

2.5. Estructura de los ganglios de la

raíz dorsal: las aferencias sensitivas
llegan a los somas de las neuronas

2
 Tema 28 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Tema 28 Generan un potencial de acción cuando

Receptores sensoriales.
Clasificación. Tacto y presión.
Receptores de temperatura.
Receptores cutáneos.
Sensibilidad profunda y
sensibilidad visceral.
Sensaciones orgánicas.
Receptores articulares.
I. Mecanoreceptores
Los mecanoreceptores son receptores
que responden a deformaciones
mecánicas del tejido que inervan. Estas
deformaciones pueden ser vibraciones,
tacto (discriminativo o epicrítico, y
grosero no discriminativo o protopático)
y posición corporal.
La estimulación se produce porque el
estímulo mecánico induce una
despolarización en el terminal sensitivo
de la neurona, lo que genera un
potencial de membrana despolarizante
que viaja hacia el soma. Si el potencial
despolarizante es suficientemente
grande, en el cono axónico se producirá
un potencial de acción que llegará a la
médula espinal. En la mayoría de los
mecanoreceptores la información es
transmitida por fibras tipo Aα (13-20
µm de diámetro y 80-120 m/s de
velocidad de conducción) o fibras Aß
(6-12 µm de diámetro y 35-75 m/s de
velocidad de conducción).
Existen distintos tipos de
mecanoreceptores que serán revisados a
continuación.
son estimulados.
Terminaciones desnudas
- Discos de Merkel. Presentan unas
estructuras discoidales en las
terminaciones de cada rama nerviosa
semi-encapsuladas por unas células
epiteliales modificadas que se
denominan células de Merkel. Todo ello
en conjunto (los discos y las células de
Merkel) forman la denominada Cápsula
de Iggo. Se sitúan en la epidermis. Son
de adaptación lenta. Informan sobre el
desplazamiento y velocidad del
estímulo. Son esenciales para leer
Braille. Son receptores de tacto-presión
y se encuentran en las palmas de la
mano y en los dedos. La información es
transmitida mediante fibras tipo Aß. Su
campo receptor cutáneo es de 44,7 µm2.
Existen unos 70 en el pulpejo de cada
dedo y unos 30 en la palma de la mano.
Discos de Merkel

1.1. Receptores táctiles, de presión o de

vibraciones

- Terminaciones nerviosas desnudas:

son los mecanoreceptores
anatómicamente más simples. Son
terminaciones nerviosas sin vaina de
mielina. Se sitúan en la epidermis (piel),
en la córnea y en el conducto auditivo
externo. Responden al tacto y a presión.

1
 Tema 28 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
- Corpúsculos de Meissner: son
receptores encapsulados dentro de las
papilas dérmicas y rodeados de tejido
conjuntivo. La cápsula contiene células
epiteliales modificadas de forma
discoidal, y rodeadas por las ramas
nerviosas que se enrollan
helicoidalmente sobre las células
discoidales. Son de adaptación rápida.
Responden a presión y vibración. Se
sitúan en la palma de mano, dedos y
pies, brazo anterior, labios y lengua. La
información es transmitida mediante
fibras tipo Aß. Su campo receptor
cutáneo es de 55 µm2. Existen menos de
100 en el pulpejo de cada dedo y unos
40 en la palma de la mano.
Corpúsculos de Meissner
- Terminales nerviosos peripilosos: son
ramas nerviosas que se sitúan alrededor
del folículo piloso. Son de adaptación
rápida. Estímulos ligeros como el
movimiento del pelo los activan. Se
asemejan a los corpúsculos de Meissner.
La información es transmitida mediante
fibras tipo Aß.
Terminales peripilosos
- Corpúsculos de Pacini: son
terminaciones nerviosas encapsuladas
con células lamelares y un núcleo
central de fibras de colágeno. Son de
adaptación rápida. Informan de
estímulos en tejidos profundos. Se
sitúan en la dermis y en las capas más
profundas de conectivo del lecho de la
uña y en los pliegues cutáneos próximos
a las articulaciones de las extremidades.
Son sensibles a vibraciones a 60-300
Hz. La información es transmitida
mediante fibras tipo Aß. Su campo
receptor cutáneo es grande. Existen
unos 20 en el pulpejo de los dedos y
unos 10 en la palma de la mano.
Corpúsculos de Pacini
- Corpúsculos (o complejos o
terminaciones) de Ruffini: Son
terminaciones nerviosas en forma de
ramillete. Son de adaptación lenta. Se
sitúan en zonas profundas de los tejidos.
La información es transmitida mediante
fibras tipo Aß. Su campo receptor
cutáneo es grande. Existen unos 50 en el
pulpejo de los dedos y unos 15 en la
palma de la mano.
Corpúsculos de Ruffini
2
 Tema 28 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
1.2. Propioceptores de músculo y
tendones
Informan sobre la posición estática de
los miembros y las articulaciones o del
movimiento dinámico del miembro
considerado. Son fundamentales para el
mantenimiento del equilibrio, postura y
movimiento. Ya han sido descritos en
un tema anterior.
- Órganos tendinosos de Golgi
- Husos musculares.
II. Receptores de frío y calor
Son terminaciones nerviosas libres que
se sitúan bajo la piel. Los receptores de
frío son más abundantes que los de
calor.
Receptores de temperatura y
nociceptores asociados
III. Receptores sensitivos viscerales:
Son de distintos tipos:
3.1. Nociceptores
Son terminaciones nerviosas
libres que responden a estímulos
capaces de dañar tejidos o producidos
por una lesión como pueden ser
isquemias o compuestos endógenos.
Estos receptores excitan fibras Aδ y C.
Informan sobre una región somática del
cuerpo.
3.2. Receptores fisiológicos
Son los que responden a estímulos
inócuos:
3.2.1. Mecanorreceptores de adaptación
rápida: indican la aparición de un
fenómeno dinámico (p.ej. corpúsculo de
Pacini)
3.2.2. Mecanorreceptores de adaptación
lenta, señalan el estiramiento de una
zona visceral (percepción de llenado)
3.2.3. Receptores especializados:
barorreceptores (miden la presión
sanguínea en zonas especializadas de la
vasculatura como el seno carotídeo y el
cayado aórtico), quimiorreceptores
(detectan la presencia de distintos
agentes como son pH y oxígeno) y
osmorreceptores (miden la
concentración osmótica de los fluidos
corporales).
IV. Información sensitiva
Los estímulos mecánicos ascienden al
encéfalo a través de la columna dorsal-
lemnisco medial. Estas fibras conducen
la información con alta velocidad y con
pocos relevos sinápticos. La frecuencia
de la señal indica la intensidad del
estímulo así como la evolución
temporal del estímulo.
La localización del estímulo se
consigue mediante la inhibición de los
receptores adyacentes al lugar de
activación con lo que alcanza una gran
precisión.
3
 Tema 29 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

Tema 29 Las fibras Aα envían información a

las láminas VI, VII y IX.
Transmisión del impulso desde Las fibras Aβ envían información a
las láminas III, IV, V y VI.
el receptor. Nervios periféricos.
Las fibras Aδ envían información a
Vías sensoriales de la médula las láminas I, IV y V.
espinal. Sistema sensorial del Las fibras C envían información a la
troncoencéfalo. Función lámina II.
talámico-cortical.
II. Vías espinales ascendentes
sensitivas
Se clasifican en función de la zona de
médula por donde ascienden, lo cual a
I. Las vías aferentes sensitivas en su vez esté en función de la información
médula que conducen. Se dividen en la vía de
La información sensorial llega a la dorsal-lemnisco medial (más rápida) y
médula espinal procedente de los la vía anterolateral (más lenta).
ganglios de la cadena dorsal donde se
encuentran los somas de estas neuronas. Vías ascendentes sensitivas
La entrada por la raíz dorsal de la Vía lemnisco-medial
médula espinal de las fibras sensitivas
conduce a su sinapsis en distintas zonas SLT
del asta dorsal (láminas de la sustancia
gris espinal) en función de la
información que llevan. Las neuronas
del acta dorsal con la que sinaptan
envían información ascendente a
encéfalo por las vías que correspondan.
Así mismo muchas aferencias sensitivas
envían colaterales a interneuronas o a
neuronas motoras para regular la
respuesta del dermatotomo/miotomo
correspondiente.

Aferencias sensitivas espinales

2.1. La vía de la columna dorsal-

lemnisco medial

Se inicia en la zona sacra de la médula

ascendiendo hasta la mitad de la región
torácica (T6) a través del fascículo
gracilis. Desde la región torácica (desde
T6) y cervical la información viaja por
el fascículo cuneatus.
La vía de la columna dorsal-lemnisco
medial transmite:

1
 Tema 29 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
- Tacto y presión con alto grado de
localización del estímulo y con
graduaciones sutiles de intensidad.
- Tacto con movimiento
- Vibración
- Presión en articulaciones.
La vía de la columna dorsal-
lemnisco medial cursa con fibras de
gran calibre (Aα y Aβ). Decusan en el
bulbo raquídeo donde sinaptan en los
Núcleos Gracilis y Cuneatus. Desde
aquí ascienden por el lemnisco medial.
Llegan al tálamo, núcleo ventral
posterolateral y n. ventral posteromedial
(nervio trigémino). Cada sistema
sensorial tiene sus núcleos de relevo
propios en el tálamo. Desde el tálamo
las fibras van principalmente hasta el
área I de la corteza somatosensorial.
Vía dorsal-lemnisco medial
2.2. La vía anterolateral
La vía anterolateral o espinotalámica
establece sinapsis con las astas dorsales
de la sustancia gris de la médula
espinal. Cruza al lado opuesto y
asciende por las columnas anterior y
lateral hasta el tronco encefálico y de
allí al tálamo.
Está formada por fibras mielínicas
mas delgadas (2-40m/s) o amielínicas.
Tiene un grado de ordenación espacial
de las fibras mucho menor que las de la
vía lemnisco-medial.
Lleva información que no es
necesaria con rapidez ni con alta
fidelidad espacial. Transmite un amplio
espectro de modalidades sensoriales:
dolor, temperatura, presión, picor,
sensaciones desde los órganos
sexuales,...
Vía anterolateral
III. La corteza somatosensorial
La corteza somatosensorial integra la
información sensitiva que le llega vía
tálamo. Su organización es
somatotópica y en columnas como la
corteza motora. Su estructura celular es
también en capas (seis capas). La
información talámica llega a las capas
III y IV. La información procesada
descendente parte de neuronas
piramidales que se sitúan en las distintas
capas.
Se pueden distinguir dos partes:
2
 Tema 29 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
- Corteza somatosensorial primaria (S1)
que ocupa las áreas 1, 2, 3a y 3b. A ella
llega la mayoría de la información
sensorial integrada por el tálamo.
El área 1 procesa la información del
tacto y relacionada con la piel, y ésta se
combina con la de músculos y
articulaciones en el área 2. La
propiocepción se procesa en 3a. El tacto
también se procesa en la 3b.
- Corteza somatosensorial secundaria
(S2) que ocupa las áreas 1, 2 y 3 en su
área basal en contacto con la cisura de
Silvio. El área II también tiene una
representación somatotópica, pero con
escaso grado de localización, y recibe
sus aferentes del área I.
La corteza somatosensorial primaria
y secundaria proyectan al lóbulo
parietal: corteza parietal posterior (áreas
5 y 7). Esta zona también recibe
aferencias del sistema visual y auditivo,
y se encarga de la integración de las
sensaciones somáticas con estas otras
sensaciones para producir la percepción
y focalizar la atención en función del
interés.
Corteza somatosensorial
IV. Lesiones de la corteza
somatosensorial
Lesiones en la corteza somatosensorial
-Las lesiones puntuales en S1 pueden
producir defectos en la sensibilidad del
área correspondiente al mapa
somatotópico. Se ven mas afectadas la
discriminación táctil y la detección de
movimientos articulares (cinestesia). La
sensación de dolor no se ve reducida.
-Lesiones en el área SII producen
agnosia táctil (dificultad de reconocer
objetos por el tacto).
De forma genérica, las anomalías se
pueden agrupar como:
- Defectos en la percepción espacial,
falta de integración visual-motora o de
direccionamiento de la atención.
- Apraxia: dificultad en el uso de
objetos en ausencia de déficit motor.
- Astereognosia: incapacidad de detectar
la forma de los objeto por el tacto, por
lesión en el área somatosensorial.
- Síndrome de negligencia motora:
disminución de la utilización del
miembro contralateral. Ocurre en
ausencia de todo déficit motor, de los
reflejos o de la sensibilidad primaria.
* El síndrome del miembro fantasma es
producido por la integración de la
información sensorial de terminales
nerviosos que pertenecieron al miembro
amputado pero cuyas zonas de
integración han sido reclutadas por otras
áreas de la corteza somatosensorial.
3
 Tema 30 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 30
Fisiología del dolor I.
Mecanismos de transmisión y de
integración del dolor. Tipos de
transmisión dolorosa. Vías de
transmisión del dolor a la
médula espinal. Formación
reticular. Función del tálamo.
Estructuras implicadas en la
interpretación de los estímulos
dolorosos.
I. Características generales del dolor
El dolor surge evolutivamente como
un mecanismo de aviso ante un estímulo
lesivo.
Las señales dolorosas son recogidas
por nociceptores para cada uno de los
posibles estímulos.
El dolor tiene manifestaciones
anómalas como por ejemplo en
determinadas situaciones un cuerpo es
sometido a un estímulo nocivo de gran
calibre y éste no produce dolor
(accidentes). Por otra parte puede haber
una sensación de dolor intenso y no
haber una estimulación evidente de los
nociceptores como ocurre en el dolor de
deaferenciación (síndrome del miembro
fantasma) o en las lesiones talámicas.
El dolor esta acompañado de un valor
emocional, que puede incrementar la
sensación de dolor (ansiedad,
incertidumbre) o disminuirla
(conocimiento de las causas del dolor o
su tratamiento).
1.1. Tipos de dolor
Podemos distinguir dos tipos de dolor:
- Dolor agudo: rápido (0.1 segundos
después del estímulo). Normalmente no
se siente en tejidos profundos. Se
transmite por fibras Aδ.
- Dolor sordo: es más lento (1 segundo
después del estímulo). Es creciente.
Puede sentirse en tejidos profundos y en
la piel. El dolor sordo suele ir
acompañando a la destrucción de
tejidos. Se transmite por fibras C.
1.2. Nociceptores
Los receptores del dolor son
terminaciones nerviosas libres. Se
estimulan por:
- señales mecánicas (dolor agudo y
sordo)
- señales térmicas (dolor agudo y sordo)
- señales químicas como bradicinina
(plasma); serotonina (plaquetas);
histamina (mastocitos); iones potasio;
ácidos, ATP, prostaglandinas,
leucotrienos, acetilcolina y enz.
proteolíticas (células dañadas), dolor
sordo.
El umbral de respuesta de los
nociceptores es alto por lo que el
estímulo debe ser dañino. A diferencia
de otros receptores no presentan
adaptación, sino que su estimulación
repetida produce “sensibilización”, o
disminución en el umbral del receptor.
De hecho este fenómeno puede ser
potenciado por Sustancia P,
prostaglandinas, histamina,
somatostatina, neurocininas, etc, de tal
forma que todas ellas aumentan la
sensibilidad de las terminaciones
nerviosas (hiperalgesia).
Aferencias sensitivas espinales
1
 Tema 30 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
1.3. Inhibición local de las aferencias
nociceptivas
Las fibras aferentes táctiles
inhibirían el flujo de información a
través de las fibras nociceptivas por
medio de interneuronas inhibitorias de
la medula espinal.
Este principio es aplicado en la
inhibición del dolor por estimulación
eléctrica transcutánea, que alivia
transitoriamente el dolor, supuestamente
a través de la activación masiva de
fibras Aβ.
Inhibición local del dolor
II. Transmisión de la nocicepción
2.1. Información espinal
La información nociceptiva que entra
en la medula espinal se dirige a varias
láminas del asta dorsal: las fibras
Aδ sinaptan en las láminas I y V; las
fibras C sinaptan en la lámina II.
Esta información produce dos
respuestas:
- motora: reflejo flexor de retirada.
- ascendente a niveles superiores del
sistema nervioso central. Forma los
haces ascendentes espinotalámicos
nociceptivos.
2.2. Haz neoespinotalámico
Se caracteriza por:
- Transmisión rápida a través de fibras
Vías espinotalámicas nociceptivas
Aδ (estímulos mecánicos y térmicos)
- Transmisión de dolor agudo.
- Terminan en la lámina I y V de las
astas dorsales, decusando.
- Forma las columnas anterolaterales
hasta el tronco encefálico.
- Algunos hacen relevo en la formación
reticular, pero la mayoría llegan al
complejo ventrobasal del tálamo a
donde llega la vía de la columna dorsal-
lemnisco medial (sensaciones táctiles).
- El neurotransmisor es glutamato.
- La localización del dolor se realiza
únicamente si va acompañado de
sensación táctil.
2.2. Haz paleoespinotalámico
Se caracteriza por:
- Transmisión lenta a través de fibras C
(estímulos químicos y estímulos
persistentes mecánicos).
- Transmisión de dolor sordo.
- Terminan en la lámina II.
- Hacen varias conexiones con neuronas
de axón corto en el interior de las astas
dorsales, para terminar proyectando a la
lámina V, y de allí se une a la vía
anterolateral rápida hasta el encéfalo.
2
 Tema 30 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

- Neurotransmisor: glutamato (rápido) y

sustancia P (lento y persistente).
- Una parte de las fibras (1/4 a 1/10)
llega al tálamo, mientras que el resto
terminan en tres áreas: núcleos
reticulares del tronco encefálico, el
techo del mesencéfalo (tuberculos
cuadrigéminos) y sustancia gris
rodeando el acueducto de Silvio. Desde
el tronco encefálico parten fibras a los
núcleos intralaminares y ventrolateral
del tálamo.
- Baja resolución espacial del dolor
sordo y crónico.

III. Integración de la nocicepción

3.1. El tálamo somatosensorial

La microestimulación del tálamo
ventral posteromedial (VPM) y ventral
posterolateral (VPL), o tálamo
somatosensorial, producen dolor
localizado. El VPM y VPL pueden
sufrir cambios (deaferenciación) que
contribuyen al dolor crónico por
cambios en los circuitos locales del
tálamo. Interesantemente, se produce un
alivio del dolor por lesión talámica
lateral, aunque tiene efectos secundarios
como pérdida de sensibilidad cutánea y
postural del miembro afectado.

3.2. Otros centros

La corteza sensorial interpreta la
calidad del dolor, mientras que la
percepción del dolor ocurre en centros
inferiores (tronco encefálico y tálamo).
Así mismo, los núcleos reticulares del
tronco del encéfalo y núcleos
intralaminares (áreas a donde llegan las
vías del dolor sordo) pueden despertar
la actividad de todo el cerebro, porque
hay una clara relación del dolor con el
estado de alerta.

3
 Tema 31 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 31
Fisiología del dolor II.
Sistemas implicados en el
control de los estímulos
dolorosos. Aspectos funcionales
y neuroquímicos implicados en
el sistema inhibidor
descendente.
I. La analgesia
Cada persona tiene una diferente
sensibilidad al dolor. Ello se debe en
gran medida al sistema de la analgesia.
1.1. Sistema de la analgesia
Tiene un alto umbral de activación y
es específico para la vía del dolor. Los
principales centros que inervienen en la
vía son: corteza somatosensorial, frontal
y límbica, núcleo periventricular del
hipotálamo, sustancia gris
periacueductal, núcleo magno del Rafe
y el Locus Coeruleus.
Los neurotransmisores involucrados
son los péptidos opioides (endorfinas,
encefalinas y dinorfinas) y la
serotonina.
Los impulsos corticales pueden poner
La vía de la analgesia
en marcha las regiones del hipotálamo y
del tronco del encéfalo que modulan el
procesamiento de información dolorosa
en el mismo tronco del encéfalo y en la
medula espinal.
La encefalina (principal neuropéptido
opiáceo involucrado) actuá como
neurotransmisor en muchos de los
niveles del sistema de analgesia, entre
ellos al nivel de las fibras Aδ y C en las
astas dorsales.
La morfina (sustancia opiácea
exógena) excita las neuronas
periventriculares y periacueductales
(también llamada perisilviana), lo que
refuerza su actividad analgésica.
La estimulación eléctrica de la
sustancia gris periacueductal o del
núcleo magno del rafe puede suprimir
muchas sensaciones de dolor intenso.
Las neuronas implicadas localizadas
en las áreas de la sustancia gris
periventricular y las áreas
periacueductales del mesencéfalo,
envían sus señales al núcleo magno del
rafe en el bulbo raquídeo mediante
encefalinas. Desde estos centros las
proyecciones descienden al complejo
inhibidor del dolor situado en las asta
dorsales de la médula mediante
serotonina.
Este sistema descendente puede
bloquear muchos reflejos modulares
producidos por impulsos dolorosos
(p.ej. reflejo de retirada)
La morfina se puede administrar
directamente a nivel medular,
produciendo una analgesia potente
(anestesia epidural).
Inhibición medular del dolor
Nucleo Magno del Rafe (5HT)
Locus coeruleus (NA)
1
 Tema 32 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 32
Fisiología de la visión.
Principios físicos de óptica.
Anatomía funcional del ojo.
Bases fotoquímicas de la visión.
Función nerviosa de la retina.
Agudeza visual y visión en
colores. Vías visuales centrales.
Área visual cortical.
I. Introducción
1.1. Estructura global del ojo
El globo ocular está constituido por
distintas capas:
- Retina: es la capa más interna y está
formada por los fotoreceptores (conos y
bastones). El nervio óptico recoge todas
las fibras nerviosas de los
fotoreceptores y los lleva hacia el
encéfalo. La zona por donde abandona
el globo ocular es ciega y se denomina
disco óptico. La Fóvea es la zona
central de la retina y por tanto de mayor
agudeza visual.
- Coroides: es la capa media y está
muy vascularizada.
- Esclerótica: es la capa más externa.
- Córnea: capa que aparece en la parte
anterior del globo ocular con una clara
función protectora. A su alrededor se
encuentra la conjuntiva.
Dentro del globo ocular encontramos:
- Cristalino: lente que modifica el
ángulo de refracción de los rayos de luz
y se sustenta por los músculos ciliares.
- Iris: capa de músculo liso que actua
como un diafragma limitando la
cantidad de rayos de luz.
- Entre el cristalino y la córnea se
localiza la cámara anterior que contiene
el humor acuoso.
-Entre el cristalino y la retina se localiza
la cámara posterior que contiene el
humor cristalino.
Partes del ojo
El ojo se mueve dentro de la órbita
por la accion de seis músculos que están
inervados por los nervios motor ocular
común, patético y motor ocular externo.
El ojo se encuentra protegido por las
paredes óseas de la órbita. La córnea se
mantiene húmeda por las lágrimas que
se produc en en las glándulas lagrimales
y se vacían através del conducto
lacrimal. La fluctuación del diámetro de
la pupila protege el ojo de los aumentos
en intensidad luminosa.
1.2. Formación de las imágenes
Los ojos transforman la energía
electromagnética (luz) en señales
nerviosas (potenciales de acción).
Las imágenes de los objetos se tienen
que enfocar en la retina (igual que en
una cámara fotográfica sobre la
película).
La refracción es un proceso por el que
los rayos luminosos se desvían cuando
pasan de un medio a otro de diferente
densidad, como cuando inciden en el
cristalino. El cristalino es una lente
biconvexa donde los rayos luminosos se
refractan a un punto (foco principal)
detrás del cristalino. Cuanto más grande
es la curvatura de una lente, mayor es su
1
 Tema 32 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
poder de refracción y sobre ese
principio el cristalino varía su longitud
(y por ende su curvatura) para enfocar.
Refracción de la luz por las lentes
(La lente B tiene mayor poder de
refracción que A y C)
El poder de refracción de una lente
se mide en dioptrías (la inversa de la
distancia focal principal expresada en
metros). Los rayos luminosos a más de
6 metros se consideran paralelos y se
enfocan en la retina. Los rayos
luminosos a menos de 6 metros son
divergentes y se enfocan por detrás de
la retina y aparecen borrosos.
1.3. Acomodación
El mecanismo mediante el cual se
incrementa el poder de curvatura del
cristalino se llama acomodación.
Cuando un objeto está muy cerca,
también ocurren otros cambios:
convergencia de los ejes visuales y
contracción de la pupila. Esta triple
respuesta se llama respuesta cercana.
Acomodación
1.4. Defectos en el mecanismo de
formación de imágenes
- Presbicia o vista cansada: El punto
más cercano que el ojo puede enfocar
va retrocediendo con la edad. Debido a
el aumento de la dureza del cristalino,
disminuye la capacidad de aumentar la
curvatura por consiguiente disminuye la
acomodación.
- Hipermetropía: El globo ocular es más
corto que lo normal y los rayos
paralelos de la luz se enfocan detrás de
la retina. Se puede corregir con lentes
convexos.
- Miopía: Cortedad de vista. El globo
ocular es demasiado largo. Se puede
corregir con lentes biconcavos
- Astigmatismo: Se debe generalmente a
que la curvatura de la córnea no es
uniforme, rara vez a un defecto del
cristalino. Se puede corregir con lentes
cilíndricos.
II. La retina
2.1. Estructura de la retina
Estructura retiniana
2
 Tema 32 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

2.2. Los fotoreceptores produce una hiperpolarización, seguida

Los fotoreceptores son los conos
(visión diurna: colores) y los bastones
(visión nocturna: blanco y negro).
Estructura de conos y bastones
de una disminución de la liberación de
neurotransmisor.
La diferencia de los conos frente a los
bastones es que al ser tres opsinas
diferentes, también tienen sensibilidad
diferente. Y que para activar los conos
se necesita más luz y diferentes
longitudes de onda.

2.4. Formación de imágenes en la

retina
Se forman tres imágenes:
- La primera se forma por la acción
de la luz en los fotorreceptores
que actúan sobre la capa de
células horizontales.
- Entonces las células bipolares
proyectan su información sobre
las células amacrinas.
- Finalmente, las amacrinas
2.3. La fotorecepción proyectan su información sobre
La luz es absorbida por los las células ganglionarias de las
compuestos fotosensibles presentes en que deriva el nervio óptico.
los fotorreceptores, lo que hace que
cambie la estructura de estos III. Las vías de transmisión de la
desencadenando la actividad neural. información visual
Los conos y bastones tienen un 3.1. El nervio óptico
umbral de excitación diferente. El rango
de excitabilidad es mucho más bajo para Vías nerviosas de la visión
los bastones que para los conos.
El pigmento fotosensible en los
bastones recibe el nombre de rodopsina.
Que es un receptor en serpentina de 7
helices. En el centro está el retineno 1.
En la oscuridad el retineno está en
posición 11-cis. Cuando incide la luz, el
retineno cambia de conformación a
todo-trans. Se separa de la rodopsina.
Activa la proteina G (transducina).
Activa la fosfodiesterasa, que convierte
el GMPc en 5´GMPc. Disminuye la
concentración de GMPc y por tanto la
PKG no está activa. Se cierran los
canales de Na+ (que son activados por
fosforilación por la PKG) y se produce
una hiperpolarización.
Los canales para Na+ en los
segmentos externos de los bastones y
los conos están abiertos en la oscuridad.
La luz cierra los canales de Na+ lo cual

3
 Tema 32 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

retina. Se compone de 6 capas. Las

capas 3, 4, 5 y 6 tienen células pequeñas
Desde el nervio óptico, las fibras de la o parvocelulares mientras que las 1 y 2
mitad nasal de la retina se cruzan en el tienen células grandes o
quiasma óptico y terminan en el cuerpo magnocelulares. Las capas 1, 4 y 6
geniculado lateral. Las fibras de la reciben información del ojo
mitad temporal no se cruzan. contralateral. Las capas 2, 3 y 5 reciben
Las fibras de la mitad nasal de una impulsos del ojo ipsilateral.
retina, y la mitad temporal de la otra Las células ganglionares pequeñas
retina hacen sinápsis con neuronas que proyectan hacia la porción parvocelular
forman el haz geniculocalcarino. del cuerpo geniculado y transmite
Este haz se dirige a la corteza información para la visión de colores,
occipital en el área visual primaria (área texturas, formas y detalles finos.
17 de Broadman). Las células ganglionares grandes
proyectan hacia la porción
3.2. Reflejos y ritmos magnocelular del cuerpo geniculado y
Algunos axones de las células transmiten información para la
ganglionares van desde el quiasma detección de movimiento profundidad y
óptico a la región a los colículos parpadeo.
superiores del tectum del mesencéfalo La porción interlaminar recibe
para intervenir en los reflejos cefálicos información de las células ganglionares
que nos hacen mirar hacia una zona pequeñas.
cuando existe una alerta.
Corteza visual primaria
Otros pasan de manera directa desde
el quiasma óptico a los núcleos
supraquiasmáticos del hipotálamo. Estas
estructuras sincronizan diversos ritmos
circadianos y endocrinos con el ciclo
luz-oscuridad.

Áreas corticales asociadas a la visión

3.4. Corteza visual primaria

La corteza visual consta de 6 capas
3.3. El cuerpo geniculado neuronales.
En esta estructura existe una Del cuerpo geniculado salen las vías
representación espacial detallada de la parvocelular y magnocelular que se

4
 Tema 32 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

proyectan a la corteza visual primaria. - Convertir la información visual en

De manera específica a la parte más
profunda de la capa 4C. Así, en la
corteza visual existe una representación
detallada de la retina (MAPA
RETINOTÓPICO). Los axones de la
región interlaminar del geniculado
lateral terminan en las capas 2 y 3 de la
corteza visual.
Cuerpo geniculado lateral
segmentos de líneas breves de
orientaciones diversas.
3.4 Otras áreas corticales relacionadas
con la visión
- Circunvolución lingual y fusiforme del
lóbulo occipital. Recibe axones de la vía
parvocelular y procesa información
sobre el color.
- Corteza parietal. Se procesa la
información acerca de los movimientos.
- Corteza inferotemporal. Procesa
información sobre el reconocimiento
visual de los objetos. Está relacionada
con la memoria.

Las capas 2 y 3 de la corteza visual

contienen los glóbulos. Son
agrupaciones de células con una alta
concentración de la enzima
mitocondrial citocromooxidasa. Los
glóbulos reciben axones de la región
interlaminar del cuerpo geniculado con
información sobre el color. Además, las
proyecciones parvocelulares desde el
cuerpo geniculado hacia la parte
profunda de la capa 4 también llevan
información sobre el color. Otras capas
de la corteza visual tienen neuronas que
responden a estímulos lineales con una
orientación particular (células simples y
células complejas).
Las funciones de la corteza visual
primaria son:
- Discriminar y percibir color, forma,
movimiento y volumen.
- Combinar la información proveniente
de los dos ojos.

5
 Tema%32%
Fisiología%de%la%visión%
•  Anatomia%funcional%del%ojo%
•  Principios%<sicos%de%óp=ca%(formación%de%las%imágenes)%
•  Bases%fotoquímicas%de%la%visión%
•  Función%nerviosa%de%la%re=na%
•  Agudeza%visual%i%visión%en%colores%
•  Vías%visuales%centrales%
•  Función%visual%en%la%corteza%%

Anatomía%funcional%del%ojo%
Estructura%del%ojo%%
Túnica%externa:%córnea%i%esclera%
Túnica%vascular:%úvea,%iris,%cuerpo%ciliar%y%coroides%
Túnica%interna:%re=na%
 Estructura%del%ojo%

Patología%relacionada%con%la%estructura.%
Aumento%de%la%PIO.%Glaucoma%
 Fondo%de%ojo%

Principios%<sicos%de%óp=ca.%%
Formación%de%les%imágenes%
• !Respuesta!cercana:!acomodación,!
Cristalino!(lente!biconvexa)! convergencia!i!contracción!

plano%focal%

• !Presbicia!
 Principios%<sicos%de%óp=ca.%%
Aberraciones%óp=cas% %%%%%Normal%

%%%%%%Miopía%

%Hipermetropía%

.!Miopía:!globo!ocular!largo!
%As=gma=smo%
.!Hipermetropía:!globo!ocular!corto!

.!AsDgmaDsmo:!defectos!en!la!córnea!!!!!

!!!!!!!!.!Dioptrías:!!miden!la!capacidad!de!refracción!(1/distancia!focal)!

Espectro%visible%%
 Estructura%de%la%re=na.%
Fotoreceptores,%células%bipolares,%amacrinas%y%
ganglionares%%
Estructura(de(conos(y(bastones(

Mecanismo%fotoreceptor%
Rodopsina%%
Rodopsina!(bastones)! Pigmentos!visuales!en!conos!(3!colores)!!
y!bastones!(no!colores,!escala!de!grises)!!

ReDnol!!
(re#nal'o're#neno)%
 Fotoisomeriza=on%del%re#nal%%

11W%cis%

allWtrans%

ON/OFF!bipolar!cells!!!

Actividad proteína G (Transducina)!

Actividad cGMP fosfodiesterasa cGMP !

Cierre de canales de Na+ por fosforilación!

Hiperpolarización del fotoreceptor!

NO descarga de neurotransmisores (Glutamato) !

Daltonismo!
W %Asociado%al%cromosoma%X%y%recesivo%
W%Fallos%en%la%fotorodopsina%de%los%conos%
W %Diagnós=co%con%las%cartas%Ishihara%
 ¿Cómo!ve!un!perro?!
Dicrómatas:%azul%y%amarillo%verdoso%

Vías%de%transmisión%de%la%
información%visual%
 El!cuerpo!geniculado!

Cuerpo!geniculado!

Corteza!visual!
• %Lóbulo!occipital!(color)%
• !Lóbulo!parietal!(control%movimientos)%
• !Lóbulo!temporal!(área%de%Wernicke;%%
%%%%para%el%lenguaje)%
• %Lóbulo!temporal!(área%ventral;%para%el%
%%%reconocimiento%de%caras)%
 Tema 33 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 33
Fisiología de la audición.
Principios físicos del sonido.
Anatomía funcional de la
audición. Fisiología coclear.
Transmisión de los estímulos
auditivos. Función de las células
ciliadas internas y externas.
Sintonización mecánica.
Sintonización eléctrica.
Integración de los estímulos
auditivos.
I. Introducción
Un sonido tiene cuatro características
básicas:
- Tono (o altura): viene definido por la
velocidad de vibración de las moléculas
en el medio (la frecuencia). Permite
distinguir entre sonidos agudos (altas
frecuencias) y graves (frecuencias
bajas).
Se mide en Hertz (Hz). El campo
auditivo humano puede oir entre 16/20
Hz a 16.000/20.000 Hz.
- Timbre: es característico de cada foco
emisor, instrumento o persona. Es
independiente de la frecuencia e
intensidad.
- Duración: tiempo de vibración de un
sonido.
- Intensidad: Es la energía de un sonido
y por tanto su volumen. Disminuye con
la distancia.
El decibelio (dB) es la unidad básica
para evaluar la intensidad de un sonido.
Un dB es el logaritmo decimal de la
presión de una onda sonora en el
tímpano. El nivel mínim d’audició és
20 µPa (0 dB). Por tanto los sonidos
han de superar el umbral mínimo de
audición (infrasonidos) pero a partir los
140 dB ya es perjudicial para nuestro
oído.
II. Anatomía funcional del oído
Partes del oído
En el oído encontramos tres partes:
oído externo, oído medio y oído interno.
Cada una de las partes tiene una
funcionalidad distinta.
2.1. El oído externo
Los principales componentes del oído
externo son el pabellón auricular y el
conducto auditivo externo.
El pabellón auricular es la parte de la
oreja que se encuentra en el exterior. Es
una estructura de tejido cartilaginoso
recubierta completamente de piel.
Presenta una serie de relieves y pliegues
que envuelven la entrada del conducto
auditivo.
Su función es captar la energía sonora
y dirigirla hacia el conducto auditivo
externo.
El conducto auditivo externo une el
pabellón auricular con el tímpano. La
parte más externa es de pared
cartilaginosa, mientras que la parte más
interna es de pared ósea. Toda la
estructura está recubierta de piel.
2.2. El oído medio
Es una cavidad pequeña llena de aire.
Está delimitada por el tímpano y por la
ventana oval.
1
 Tema 33 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

2.2.1.Componentes del oído medio para aumentar la presión se produce la

- Caja timpánica: donde se alojan
unos huesecillos especializados en la
audición (martillo, yunque y estribo).
Estos huesecillos actúan conjuntamente
formando una cadena que permite la
transmisión de las vibraciones desde el
tímpano hasta el oído interno.
Los huesos del oído interno
reducción del área de la ventana oval
respecto de la del tímpano.
2.3. El oído interno
Se localiza en el peñasco del Hueso
Temporal. Está formado por el laberinto
óseo y en su interior el laberinto
membranoso. Los laberintos se separan
por la perilinfa (un filtrado del L.C.R.).

Laberinto óseo

- Cavidades mastoideas: cavidades de

resonancia en el oído medio.
- Trompa de Eustaquio: que comunica 2.3.1. El laberinto óseo: está formado
el oído medio con el exterior. Permite por el vestíbulo óseo, los conductos
mantener la presión del oído medio con semicirculares y la cóclea ósea.
la del exterior.
Laberinto membranoso
El oído medio

2.3.2. El laberinto membranoso: está

formado por el vestíbulo membranoso
(utrículo y sáculo), los conductos
semicirculares y la cóclea membranosa.

La cóclea membranosa
2.2.2. Funciones del oído medio
- Protección del oído interno.
- Transformar las ondas acústicas en
vibraciones mecánicas.
- Acoplamiento de las impedancias
(cociente entre tensión e intensidad de
corriente; asimilable como resistencia)
entre el aire del oído medio y el líquido
presente en el oído interno para asegurar
la transmisión de la energía sonora. Así

2
 Tema 33 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

2.3.3. El órgano de Corti: está formado Las células ciliadas internas envían el
por células ciliadas (células receptoras 95% de la inervación eferente, mientras
sensitivas), membrana tectoria que las células ciliadas externas envían
(estructura gelatinosa), células el 5%.
falángicas (células de sostén) , Los movimientos de la membrana
membrana basilar, limbo espiral basilar estimulan a las células ciliadas.
(fabrica la membrana tectoria), En su parte apical tienen cilios unidos
membrana reticular (es una membrana por unos filamentos elásticos llamados
creada por las células falángicas y que “uniones de punta” que permiten la
recubre a las células ciliadas) y la estría regulación mecánica que conduce a la
vascular que produce la endolinfa rica apertura y cierre de los canales iónicos.
en potasio (único líquido en el
organismo). Movimiento de los estereocilios

El órgano de Corti

Las células ciliadas internas forman III. Transmisión de la señal

una línea y son las principales La transducción de los estímulos
encargadas de la traducción de los mecánicos en un potencial de acción se
estímulos acústicos en potenciales de realiza por los receptores de la célula
acción que viajan por el nervio coclear. ciliada.
Las células ciliadas externas forman
tres líneas y responden a estímulos de Vía auditiva
poca intensidad. Controlan la
sensibilidad de las internas para los
diferentes tonos del sonido Córtex
auditivo
(sintonización).
Las células ciliadas
Complejo
Geniculadomedial

Tubérculo cuadrigémino
Células ciliadas internas inferior

Núcleos cocleares

Células ciliadas externas

Así cuando los esterocilios se mueven,
se produce la entrada de potasio por
canales mecanosensibles y esto hace
que la célula se despolarice y entre
calcio, liberándose neurotransmisor que
estimulará al axón de la neurona
auditiva correspondiente. Y desde aquí
vía núcleos cocleares y complejo

3
 Tema 33 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

geniculadomedial llegará a la corteza Las que afectan a la conducción del

auditiva.
- Área auditiva primaria (A-I): Se
encuentra en la circunvolución temporal
transversa anterior. Esencial para las
Vía auditiva
Córtex auditivo
Núcleo geniculado medial
(tálamo)
Tubérculo cuadrigémino inf.
(colicle inferior)
sonido se deben a problemas en el oído
externo o medio. Las que afectan a la
conducción neurosensorial se deben a
problemas en el oído interno (cóclea) o
estructuras nerviosas (nervio auditivo o
zonas del cerebro). También puede
haber sorderas de tipo mixto donde se
encuentra afectado el oído
externo/mixto y el interno.
Sección de la corteza auditiva

Lemnisco lateral

Núcleo olivar superior

Núcleo cocleares
centrales y dorsales

Ganglio espiral de Corti

funciones auditivas bàsicas, como la

discriminación de frecuencias y la
localización de sonidos.

- Área auditiva secundaria o de

asociación (A-II): También denominada
área de Wernicke, envuelve al área
auditiva primaria. Relacionada con la
integración y la interpretación de los
sonidos.
Corteza Auditiva

IV. Tipos de sordera

4
 Tema 34 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 34
Fisiología vestibular.
Receptores vestibulares. Control del
equilibrio y de la aceleración por el
sistema vestibular. Reflejos
vestibulares.
El sistema vestibular se localiza en el
oído interno y se encarga de informar
nuestra situación en las tres
dimensiones del espacio (información
estática) y cómo nos estamos moviendo
(información dinámica) para que
nuestro cuerpo reajuste su posición
constantemente. Tradicionalmente se
denomina a esta función
“mantenimiento del equilibrio”.
Estructura del Sistema Vestibular
I. La mácula
Son áreas sensoriales pequeñas y
aplanadas que se localizan tanto en el
utrículo como en el sáculo. Está
La mácula
cubierta de una capa gelatinosa
(ESTATOCONIA) que presenta los
otolitos (agregados de carbonato cálcico
que son como “piedrecitas”). Contiene
células ciliadas. Establece sinapsis con
el nervio vestibular.
La aceleración lineal es detectada por
los otolitos que mueven a las células
ciliadas de la mácula informando del
movimiento.
- Mácula del utrículo: Localizada en el
plano horizontal. Su función es la
detección de la orientación de la cabeza
respecto de la fuerza de gravedad
cuando la persona está en posición
vertical.
- Mácula del sáculo: Localizada en el
plano vertical. Su función es la
detección de la orientación de la cabeza
respecto de la fuerza de gravedad
cuando la persona está en posición
horizontal.
- Células ciliadas de la mácula: Tienen
50-70 cilios pequeños (estereocilios) y 1
cilio grande (cinocilio). El cinocilio se
localiza siempre en un lado y los
esterocilios se acortan progresivamente.
Existen unas conexiones filamentosas
que unen el extremo de cada
estereocilio con el estereocilio siguiente
y finalmente con el cinocilio. Cuando se
produce la inclinación de los
estereocilios hacia el cinocilio, se abren
los canales, la célula se despolariza,
entra calcio y liberan neurotransmisor
que excita al nervio vestibular.
- Significado fisiológico de la
activación de la mácula.
Las diferentes células ciliadas de cada
mácula se orientan en sentidos
diferentes. Cada posición de la cabeza
generará un patrón de excitación
diferente de las fibras nerviosas. El
patrón informarà de la orientación de la
cabeza respecto de la gravedad. Los
sistemas motores vestibulares,
cerebeloso y reticular del encéfalo
excitarán a los músculos posturales para
conseguir un buen equilibrio.
1
 Tema 34 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Detección de la aceleración lineal
II. La cresta acústica
Son áreas sensoriales pequeñas se
localizan en las ampollas de los
conductos semicirculares.
Se componen de una masa gelatinosa
que incluye los cilios de las células
ciliadas.
La cresta acústica
En la estimulación de la cresta se
produce un movimiento de la endolinfa
en sentido contrario al de la rotación, lo
que desplaza los estereocilios hacia el
cinocilio.
Si se alcanza un movimiento cefálico
de velocidad constante y uniforme no
hay movimiento de la endolinfa y se
detiene la estimulación.
La rotación causa una estimulación
màxima en el conducto que más
coincide con el plano de rotación.
La información de las crestas tiene
una función predictiva. Así los giros y
cambios de movimiento rápido causan
desequilibrio si no se realizan
correcciones posturales previas.
La activación de los canales
semicirculares informa sobre los
cambios de posición, informando
inmediatamente al SNC para que se
realicen las correcciones corporales.
Estimulación de la cresta
III. La información vestibular
Toda la información del vestíbulo va a
los distintos núcleos vestibulares que
envían eferencias al cerebelo
(pedúnculo cerebeloso inferior), a la
médula (haz vestíbulo-espinal), a
núcleos motores de los pares craneales
(haz longitudinal medial) y al área
vestibular del córtex.
Con estas conexiones entre núcleos
vestibulares y zonas del sistema
nervioso se permite el movimiento
coordinado de la cabeza y de los ojos
para mantener la mirada sobre un objeto
y el mantenimiento del equilibrio
influyendo sobre el tono muscular y las
extremidades.
IV. Los reflejos vestibulares
Tienes dos orígenes diferentes:
- Utrículo: Mantiene horizontal el
campo visual independiente de la
inclinación de la cabeza.
- Canales semicirculares: Rotación
hacia la izquierda de la cabeza provoca
un movimiento lento de los ojos hacia la
derecha. Mantiene una posición fija de
los ojos en un punto del espacio.
Cuando se llega al límite exclusión
ocular, los ojos se mueven rápidamente
en sentido del movimiento. Cuando
llegan a un nuevo punto de equilibrio en
el campo visual volverá a comenzar el
proceso (NISTAGMO).
2
 Tema 35 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Tema 35
Receptores químicos
I.Sentido del gusto. El botón
gustativo. La célula receptora
gustativa. Transducción de los
cuatro gustos básicos.
Integración senosorial del gusto.
II.Sentido del olfato. Receptores
del neuroepitelio olfatorio.
Transducción de los olores por
parte de las células receptoras.
Proyección de la información al
paleocórtex y a la corteza
cerebral olfatoria.
I. Sentido del gusto
El sentido del gusto está implicado
directamente en la alimentación
distiguiendo los alimentos ricos en
nutrientes de las sustancias tóxicas.
Su rango de detección de sustancias es
amplio. Detectan azúcares y de la lengua
aminoácidos cuando están muy
concentrados (10-100 mM) porque así
garantizan la alimentación de alto grado
nutricional. Sin embargo son capaces de
detectar toxinas en muy baja
concentración.
En los mamíferos existen cinco
sabores básicos: dulce, amargo, salado,
ácido y umami (sabor del glutamato).
Botón gustativo
1.1. El botón gustativo
Las células quimioreceptoras del
gusto se sitúan en los botones
gustativos. Cada botón aloja 50 a 100
células. Cada célula receptora tiene
microvilli que proyecta en la mucosa de
la cavidad oral. En los microvilli se
produce la detección del gusto a través
de los receptores. La membrana
basolateral de estas células
quimioreceptoras forman sinapsis con el
nervio gustativo primario que transmite
la información desde la base del botón
hasta el cerebro.
La parte apical del botón gustativo se
denomina poro gustativo y es a través
de este poro cómo los microvilli
interactúan con las partículas del gusto.
1.2. Las papilas gustativas
Los botones gustativos se agrupan en
las papilas gustativas de la lengua y en
otras zonas de la cavidad oral.
Existen tres clases de papilas en función
de su localización en el epitelio lingual:
- Papilas fungiformes: en la parte
anterior de la lengua
- Papilas foliares: en la parte posterior
- Papilas circunvalares: en la parte
media de la lengua
Tipos de papilas gustativas
Los botones gustativos envían
información sensitiva por dendritas del
facial (VII), glosofaríngeo (IX) y vago
(X).
1
 Tema 35 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
Los receptores gustativos se renuevan
con una alta tasa de recambio (10 días
en ratas) y derivan de células epiteliales.
Y son los nervios gustativos los que
establecen una función trófica sobre
estas células, así al seccionar una
aferencia, estas células degeneran
rápidamente.
Distribución de sabores
1.3. Los receptores
Los receptores (TR: taste receptors)
que interaccionan con los ligandos del
sabor dulce (T1R2 y T1R3 juntos),
umami (T1R1 y T1R3 juntos) y amargo
(T2R) pertenecen a dos familias. Ambos
tipos son proteínas con siete segmentos
transmembrana que están acoplados a
proteínas G (Gustducina). Para los
sabores salado y ácido se han propuesto
distintos receptores que son canales
iónicos.
El número de receptores del sabor es
menos que los olfativos (50 por cada
1000).
Mecanismo de acción de T1R y T2R
El mecanismo de los TR1 y TR2 se
basa en la activación de Gustducina que
a su vez activa a la PLC. La PLC
hidroliza el PIP2 y libera IP3 y DAG. El
IP3 actúa sobre el retículo
endoplásmico que libera calcio al medio
intracelular. El DAG activa a la PKC.
El calcio se une al canal iónico TRPM5
y entra sodio. La célula se despolariza y
envía la señal a la neurona aferente
sensitiva.
Los receptores del sabor ácido son
canales iónicos que dependen de la
concentración de hidrogeniones (H+).
Se han propuesto candidatos de la
familia de los TRP (transient receptor
potential). Estos dos candidatos son el
PKD1L3 y PKD2L1. Los dos son
canales de H+. Ambos se coexpresan en
la misma célula. La entrada de H+
produce una despolarización en la
célula.
El receptor del sabor salado es un
canal iónico de sodio denominado
ENaC. La entrada de sodio por este
canal induce la despolarización de la
célula.
Todas las neuronas aferentes son
capaces de aumentar el número de
potenciales de acción según los
estímulos aumentan. Este es uno de los
mecanismos para captar un aumento de
concentración del ligando, el otro
mecanismo es el reclutamiento de más
neuronas que emitan impulsos.
1.4. Las aferencias sensitivas al córtex
-Primer nivel: Las aferencias de los
tres nervios (VII, IX y X) que recogen
información del gusto hacen relé en el
núcleo del tracto solitario (NST) que se
sitúa entre el bulbo y el puente.
-Segundo nivel (sólo en roedores): Del
NST parten fibras a un núcleo situado
en el puente denominado núcleo
parabraquial (PbN).
- Tercer nivel: Del NST (humanos y
primates) y desde el PbN (roedores)
parten fibras al núcleo
ventroposteromedial del Tálamo.
2
 Tema 35 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra
- Cuarto nivel: Del tálamo se proyectan
fibras al sistema límbico (hipotálamo,
amígdala y stria terminalis), corteza
somatosensorial (área 43 de Brondman,
área gustativa primaria) e ínsula
(situada junto a la cápsula externa; área
gustativa secundaria).
Vía gustativa
1.5. Eferencias al sistema gustativo
Desde la ínsula se envían eferencias
que regulan la actividad de las células
del NST modulando su actividad en
función de la intensidad del estímulo.
II. Sentido del olfato
Los humanos pueden detectar
alrededor de 1.000 olores distintos con
umbrales de detección de una molécula
entre un millón o incluso mil millones.
Las moléculas que producen olor son
pequeñas (menos de 200 KDa) y
volátiles. Normalmente son
Epitelio olfativo
liposolubles.
2.1. Células receptoras del olor
Las moléculas olorosas interaccionan
con neuronas receptorasdel olor (ORNs)
que se localizan en el epitelio de la
cavidad nasal.
Las ORNs son neuronas bipolares con
una dendrita delgada que presenta una
cápsula terminal con 6-12 cilios
receptores rodeados de moco.
Desde el otro extremo de la neurona
sale un axón desmielinizado que se une
a otros axones en la submucosa
formando haces que llegan al bulbo
olfatorio.
Cilios de ORNs
2.2. Mecanismo receptor del olor
Los receptores del olor (ORs) están
acoplados a proteínas G. Su activación
produce la unión de las proteínas G que
activan a la adenilato ciclasa y
producen AMPc intracelular, el cual
abre canales iónicos dependientes de
AMPc. Finalmente todos ellos
producirán una despolarización de la
membrana y la generación de
potenciales de acción en el axón.
Ruta intracelular de señalización
3
 Tema 35 Fisiologia General- Universitat Pompeu Fabra

El mecanismo de adaptación a un olor

persistente empieza en el propio
receptor a través de canales de calcio
que disminuirán su actividad en función
de la persistencia del olor.
En general no hay una distribución
ordenada de los receptores para cada
olor a lo largo del epitelio mucoso.

2.3. Las aferencias sensitivas al córtex

Existen diferentes niveles en las
aferencias corticales.
-Primer nivel: Los nervios olfatorios
que salen de las neuronas sensitiva
primarias hacen relé en el bulbo
olfatorio.
-Segundo nivel: desde aquí parten fibras
de las que algunas hacen relé en el
tubérculo olfatorio y otras continuan
hacia el sistema límbico (hipotálamo,
formación hipocampal, amígdala y
núcleo piriforme).
-Tercer nivel: desde el tubérculo
olfatorio parten fibras hacia el tálamo
(dorsal).
-Cuarto nivel: fibras talámicas parten
hacia la corteza somatosensorial
olfativa.

Vía olfativa