Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CM contin apo B48 (GM 264.000), care este componentul amino-terminal al apo B100 (GM
550.000). Apo B48 contine doar secventa 1-2512 de aminoacizi din structura apo B100 (48%).
Este sintetizata la nivelul celulelor intestinale, unde gena care codifica sinteza apo B100 este
modificata in timpul transcriptiei in ARNm, prin substitutia unui Uracil cu o Citosina de catre o
enzima de editare a apo B48. Acest mecanism, care implica dezaminarea Citosinei, duce la
sinteza unui codon terminal la nivelul aa 2513 si deci la sinteza unei forme trunchiate de apo B.
Numai celulele intestinale contin acest complex de editarea a apo B48 (apoBec).
Chilomicronul nascent va fi secretat in chiliferul limfatic central al vilozitatilor intestinale si
transportat prin ductul toracic in circulatia generala. La nivel plasmatic, in invelisul amfipatic al
chilomicronilor sunt transferate o serie de alte apoproteine : apo AI, apo AII, apo AIV, apo C, apo E
(in principal de la HDL, dar si de la alte particule LP).
Ajunse in plasma, particulele de CM sunt metabolizate sub actiunea LPL (lipoprotein lipase,
lipoprotein-lipaza) – o enzima ubicvitara, sintetizata de aproape toate tesuturile, dar mai ales la
nivel adipos si muscular, secretata in spatiul interstitial si transportata apoi de-a lungul endoteliului
in lumenul capilar, unde se ataseaza de moleculele de proteoglicani (heparan sulfat) pe fata
luminala a endoteliului capilarelor tisulare. Apo CII joaca un rol esential atat in recunoasterea si
fixarea particulelor CM de catre receptorii specifici din tesuturile periferice – in special din tesuturile
muscular si adipos – cat si in activarea si modularea activitatii LPL, impreuna cu apo CIII, apo CII
fiind un activator al LPL, in timp ce apo CIII inhiba activitatea LPL. LPL are specificitae pentru TG.
In tesuturile periferice, dar cu precadere in muschi si in tesutul gras, unde concentratia sa este
maxima, LPL hidrolizeaza TG din componenta CM, rezultand acizi grasi si glicerol (3 reziduuri acyl
la o molecula de glicerol). Acizii grasi si glicerolul sunt preluati rapid si utilizati diferit in diversele
tipuri de tesuturi periferice, in functie de necesitatile structurale si functionale locale specifice :
tesutul muscular – catabolizare prin oxidare, tesutul adipos – anabolizare prin reesterificare si
depozitare sub forma de TG. La nivelul acestor tesuturi, captarea intracelulara a reziduurilor acyl
este dependenta de insulina si este facilitata de o enzima, ASP (acylation stimulating enzime,
enzima de stimulare a reactiei de acilare).
In plus, miezul hidrofob al CM poate primi cantitati suplimentare de esteri de Col prin
transfer de la particulele de HDL2, reactie mediata de CETP (cholesteryl ester transfer protein,
proteina de transfer a esterilor de colesterol) si in acelasi timp poate ceda particulelor de HDL 2 o
parte din continutul de TG.
Hepatocitul utilizeaza o parte din acest Col pentru propriile necesitati structurale si
functionale – refacerea unor structuri membranare, sinteza acizilor biliari, care, impreuna cu o
anumita cantitate de Col liber, vor intra in compozitia sucului biliar, ce va fi ulterior deversat la nivel
duodenal. Cealalta parte din Col preluat de hepatocit din circuitul exogen este destinata
necesitatilor tesuturilor periferice, in consecinta va fi resecretata in plasma, intrand in compozitia
LP din circuitul endogen. O parte din Col poate fi stocat sub forma de ECol, reactie mediata de o
enzima lizozomala, ACAT (acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase), care mediaza transferul
gruparilor acil (AG) pe molecula de Col liber, rezultand Col esterificat.
Colesterolul dietetic ajuns la ficat pe cale a circuitului exogen este de asemenea implicat in
reglarea ratei sintezei hepatocitare endogene de Col.
In mod fiziologic, particulele de CM si CMR sunt metabolizate in totalitate si, deci, clarificate
din plasma intr-un interval de 5 ore dupa ultimul pranz. In consecinta, in conditii normale, in plasma
a jeun concentratia acestor particule este practic neglijabila.
Prin circuitul exogen se asigura transportul lipidelor alimentare: TG din dieta sunt
transportate spre tesuturile periferice utilizatoare, iar Col exogen este transportat la nivel hepatic si,
de aici, inapoi spre intestin.
La nivel plasmatic, particulele de VLDL mai primesc (prin transfer de la alte LP plasmatice)
la nivelul interfatei amfipatice si alte tipuri de apoproteine, cu o importanta decisiva in metabolismul
ulterior al acestor particule – apo CI, CII, CIII, apo E. Apo CII permite recunoasterea si fixarea
VLDL de catre receptori specializati raspanditi in endoteliul capilarelor din majoritatea tesuturilor,
cu precadere la nivelul tesutului muscular si adipos. La nivel receptor, tot apo CII are un rol
esential in atat in activarea, cat si in coordonarea activitatii LPL, impreuna cu apo CIII (inhibitor al
activitatii LPL), in acest mod cele doua tipuri de apoproteine controland si moduland hidroliza TG
din miezul particulelor de VLDL. Apo E, impreuna cu apo B100 detin un rol esential in
recunoasterea si fixarea particulelor LP de catre receptorii specifici – LRP (apoE); LDL-R (apo
B/E).
In plasma, continutul in esteri de Col al VLDL poate fi imbogatit prin transferul acestora de
la particulele de HDL2, transfer mediat de CETP (cholesteryl ester transfer protein, proteina de
transfer a esterilor de colsterol) – a se vedea in continuare.
b) particulele mai sarace in TG, mai mici si mai dense de VLDL remnants (IDL) sunt
metabolizate prin convertirea lor in particule de LDL (low density lipoproteins,
lipoproteine cu densitate mica, scazuta), in acest proces un rol esential fiind indeplinit
de HTGL (hepatic triglyceride lipase, triglicerid lipaza hepatica). HTGL apartine unei
clase de enzime din care mai fac parte LPL si enzimele pancreatice, este secretata de
catre hepatocite in capilarele sinusoide, unde ramane atasata de moleculele de
proteoglicani (heparan-sulfat) de la polul luminal al endoteliocitelor.
HTGL hidrolizeaza resturile de TG din compozitia VLDL remnants (IDL), atfel incat miezul hidrofob
al LDL este alcatuit aproape majoritar din esteri de Col. In plus, continutul in esteri de Col al LDL
poate fi imbogatit prin transferul acestora de la particulele de HDL 2, mediat de CETP. In mod
normal continutul majoritar al miezului hidrofob al LDL este reprezentat de esteri de Col, TG
reprezentand doar 4 – 8% din masa particulei. In anumite circumstante insa, de exemplu atunci
cand disponibilul de TG este crescut, compozitia LDL se poate imbogati in TG, in timp ce
continutul de Col-E (colesterol esterificat) scade, aparand astfel niste particule LDL mai mici si mai
dense, cu un potential aterogen mult mai ridicat.
La nivelul coajei amfipatice, singura apoproteina din compozitia LDL ramane apo B100.
Particulele de LDL reprezinta principalii transportori ai Col plasmatic, peste 90% din Col
plasmatic total fiind transportat sub aceasta forma.
stimularea activitatii ACAT (acil-CoA: Colesterol acil transferaza) astfel incat excesul
de Col poate fi stocat sub forma esterificata. RER (reticulului endoplasmatic rugos)
contine o ACAT specifica, ACAT 2, in timp ce celelalte tipuri de ACAT de la nivel celular
sunt cunoscute sub denumirea de ACAT 1.
La nivel hepatocitar, Col liber va urma acelesi eventuale trasee metabolice ca si Col liber
adus la ficat prin circuitul exogen – a se vedea mai sus.
In tesuturile extrahepatice, Col va fi utilizat in scopuri structurale sau functionale sau va fi
depozitat sub forma esterificata.
Colesterolul neutilizat se reintoarce in plasma via circuitului HDL (circuitul de transport in
sens invers al Col) – care urmeaza a fi descris ulterior.
b) restul particulelor de LDL (20-30%) sunt clarificate din plasma de catre celulele sistemului
monocito-macrofagic, print-un proces de endocitoza mediat de alt tip de receptori, receptorii
scavenger (gunoieri).
Receptorii de tip scavenger sunt receptori care, spre deosebire de receptorii specifici LDL, nu pot
fi down-reglati de cantitatea de Col captata intracelular; aceasta inseamna ca, neexistand nici un
fel de posibilitate de limitare a incarcarii lor cu Col, celulele scavenger pot prelua cantitati enorme
de Col. In conditii fiziologice nu exista riscul supraincarcarii cu Col a celulelor monocito-
macrofagice, dar in cazul in care concentratia LDL depaseste limitele homeostazice (asa cum se
intampla in afectiunile caracterizate prin scaderea numarului si/sau a activitatii receptorilor LDL, in
situatiile in care rata sintezei VLDL este crescuta), metabolizarea particulelelor de LDL se ve face
preponderent pe calea sistemului scavenger si, existand o disponibilitate excesiva de Col
plasmatic care nu poate fi preluata de catre receptorii LDL, celulele scavenger se vor supraincarca
cu Col. Aceste celule supraincarcate cu Col, impreuna cu alte celule componente ale tesuturilor
peretelui arterial, vor constitui precursorii si, apoi, populatia celulara a leziunilor aterosclerotice.
Sub influenta unor substante active eliberate local, in zonele de injurie endoteliala, aceste celule
vor capata si proprietati functionale speciale, contribuind in plus la formarea leziunilor
aterosclerotice.
(Apoproteina majoritara din structura HDL, apo AI, are origine dubla: hepatica si intestinala. Apo
AI achizitioneaza PL de la nivelul membranelor celulare si al pool-ului de PL in timpul hidrolizei LP
bogate in TG).
Particulele de HDL se formeaza la nivel plasmatic prin coalescenta unor complexe izolate de
fosfolipide-apoproteine, impreuna cu molecule de Col liber, aflat in excedent si neutilizat de
celulele periferice. Apo AI (sintetizata atat la nivel hepatic, cat si la nivelul intestinului subtire) pare
a fi apoproteina structurala esentiala a HDL, iar complexele apo AI – fosfolipide probabil
fuzioneaza cu alte vezicule continand apo AII (de asemenea de origine hepatica si intestinala) si
apo AIV (de origine exclusiv intestinala) pentru a forma diferitele forme de HDL. Apoproteinele din
clasa C si E sunt probabil transferate HDL dupa secretia lor sub forma unor complexe fosfolipidice
sau prin transfer de la LP bogate in TG. Pentru ca aceste particule nascente de HDL fie nu contin
deloc Col, fie au un continut extrem de sarac in Col, sunt lipsite de miezul central lipofilic, au forma
discoidala, iar nivelul lor plasmatic nu poate fi evaluat cu ajutorul metodelor standard., desi ele pot
media transportul Col in sens invers. Sunt extrem de heterogene ca dimensiuni si continut.
Particulele HDL nascente pot capta Col de la nivelul membranelor celulare, promovand efluxul Col
liber spre alte particul de HDL. Acest proces pare sa fie controlat prin intermediul genei ABC 1
(adenosine triphosphat – ATP – binding cassette 1), care controleaza sinteza CERP (Cholesterol
efflux regulatory protein).
(Celulele periferice utilizatoare de Col transfera excesul de Col particulelor de HDL 3, sub forma de
Col liber, neesterificat.)
In plasma, Col liber situat evident la nivelul interfatei amfipatice a particulelor de HDL, este
esterificat sub actiunea LCAT (lecithin acyl cholesteryl esterase/transferase), o enzima de origine
hepatica, care mediaza transferul linoleatului de la molecula de lecitina la molecula de Col liber ;
LCAT mediaza transferul unui reziduu acil (AG) din pozitia R2 a unui PL reziduului 3‘OH al Col,
rezultand un ester de Col ; apo AI pare a fi un cofactor al esterificarii Col liber sub actiunea LCAT.
Pentru ca esterii de Col sunt hidrofobi, ei migreaza spre miezul particulei LP, motiv prntru care
particula capata acum o forma sferica. Aceasta particula este cunoscuta sub denumirea de HDL3.
Pe masura esterificarii Col liber, capacitatea particulelor de HDL 3 de a acepta noi si noi molecule
de Col liber creste, iar incarcarea cu Col (atat liber, cat si esterificat) a particulelor creste, ceea ce
duce la formarea unor particule mai flotante, de dimensiuni mai mari, denumite HDL 2. Particulele
de HDL2 pot fi metabolizate pe doua cai:
Ambele aceste procese sunt mediate de receptorul SR-B1 (HDL scavenger receptor class B1)
care are o mare afinitate pentru molecula de HDL, mediind preluarea selectiva a esterilor de
Col din compozitia particulei fara endocitoza. Receptorii SR-B1 sunt expresionati in special in
tesuturile steroidogene (care folosesc Col ca materie prima pentru sinteza produsilor de
secretie) – tesutul corticosuprarenal, ovarian, testicular) si in ficat, unde ofera o ruta directa
pentru eliberarea Col transportat prin HDL spre tesuturile periferice.
SR-B1 poate lega si molecule Lp de tipul LDL sau VLDL, dar cu o afinitate mult mai mica.
Cercetari experimentale recente au pus in evidenta si alti potentiali receptori HDL, ca de ex.
Cubilina (receptor de Apo AI) care, in sinergism cu Megalina - ambele molecule proteice
expresionate la S celulelor epiteliale absorbtive – par sa medieze clearance-ul renal al
particulelor de HDL.
c) Esterii de Col de la nivelul particulelor de HDL 2 pot fi transferati catre alte particulele LP bogate
in TG (respectiv catre VLDL, LDL in perioadele interprandiale, iar in perioadele postprandiale si
catre CM). Enzima care mediaza interschimbul esterilor de Col intre diferitele particule LP este
CETP (cholesteryl ester transfer protein, proteina de transfer a esterilor de Col), o enzima
sintetizata in ficat si care circula in plasma asociata particulelor de HDL. CETP mediaza un
schimb echimolecular de Col de la nivelul particulelor de HDL 2 spre particulele LP bogate in TG
si un transfer in sens invers al Tg spre moleculele de HDL 2. Astfel de particule HDL2 imbogatite
in TG poarta denumirea de HDL2b. (Concomitent, in acest proces, la nivelul particulelor de HDL2
pot fi transferate TG, care vor constitui substratul unor ulterioare reactii de lipoliza sub actiunea
LPL si/sau LCAT.)
HL poate hidroliza TG din continutul particulelor de HDL2b , convertindu-le inapoi, in HDL3.
Deci unul dintre circuitele caii RcolTR pathway implica preluarea excesului de Col liber de la
nivel celular, esterificarea sa sub actiunea LCAT, transportul sau in particule HDL mai mari, si
intreschimbul unei molecule de ColE cu o molecula de TG dintr-o particula bogata in TG, sub
actiunea CETP. Molecula de Col, preluata initial de catre o particula HDL, este astfel preluata
de o particula care o readuce in circuitul general. , putand fi preluata de catre receptorii hepatici
pentru apoE. In acest fel, particulele de HDL actioneaza ca o suveica intre Col tisular si
particulele LP bogate in Tg si ficat.
Medierea transportului in sens invers a Col (de la nivelul tesuturilor periferice, de la care preiau
excesul de Col, spre ficat) – reverse cholesterol transport pathway – de catre particulele de HDL
pare sa reprezinte principalul mecanism prin care aceste particule LP asigura protectia
antiaterogena. Mai mult, se pare ca particulele de HDL pot prelua Col chiar si de la celulele
spumoase din leziunile aterosclerotice; in plus, pot asigura protectia particulelor de LDL impotriva
modificarilor de tip oxidativ.