Génétique

T. Lecomte et P. Laurent-Puig

Introduction
Les nombreux et rapides progrès réalisés dans la connaissance du génome
humain ont permis une meilleure compréhension de l’origine génétique des
cancers. Le cancer est une maladie de l’ADN qui résulte de l’accumulation d’al-
térations génétiques et, plus particulièrement, de gènes impliqués dans la
prolifération et la différenciation cellulaire. L’ensemble de ces événements a été
particulièrement bien mis en évidence dans la forme sporadique du cancer
colorectal ayant abouti au schéma maintenant classique de la cancérogenèse
multi-étape (1). La meilleure connaissance du processus de carcinogenèse a
aussi permis de déterminer des « profils génétiques tumoraux » associés au
pronostic, qui dans un avenir proche, seront susceptibles d’influencer les
modalités de la prise en charge d’un patient atteint d’un cancer digestif en
termes de traitement et de surveillance. Parallèlement, l’oncogénétique a vu sa
place grandir en cancérologie digestive grâce à la découverte de gènes de prédis-
position héréditaire aux cancers digestifs, incluant des cancers rares comme les
tumeurs endocrines du tube digestif, mais aussi les cancers les plus fréquents
comme le cancer colorectal. La génétique offre donc de nouveaux outils qui
permettent, non seulement de mieux comprendre les mécanismes des cancers
digestifs, mais aussi de dépister les sujets ayant une prédisposition génétique au
cancer, avec comme corollaire la mise en place de stratégies de prévention.

Les bases moléculaires de la cancérogenèse

du tube digestif : l’exemple du cancer colorectal
Au moins deux mécanismes différents de carcinogenèse colorectale ont été
individualisés à partir de données issues de l’étude des altérations génétiques
somatiques des cancers colorectaux (2). Le mécanisme le plus fréquent est
caractérisé par une instabilité chromosomique se traduisant par la perte
24 Les cancers digestifs

récurrente de segments chromosomiques. L’autre mécanisme est caractérisé par

une instabilité génétique liée à un défaut de réparation de l’ADN. Ces deux
mécanismes concernent la plupart des cancers colorectaux sporadiques et aussi
ceux s’intégrant dans les deux formes de prédisposition familiale au cancer
colorectal les plus fréquentes que sont la polypose adénomateuse familiale
(PAF) et le syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer). Bien
que ces deux mécanismes soient différents et ciblent des gènes distincts, les
voies de signalisation impliquées lors de la transformation maligne des cellules
épithéliales coliques sont les mêmes dans les deux groupes de cancers colorec-
taux (3). Il s’agit essentiellement des voies de signalisation APC/β-caténine,
TGF-β, RAS et TP53. Cette classification nosologique est intéressante non
seulement sur le plan de la compréhension de la carcinogenèse colorectale,
mais aussi sur le plan de la prise en charge des patients atteints d’un cancer
colorectal car elle est associée au pronostic de la maladie.

Les altérations génétiques somatiques des cancers colorectaux

(tableau I)

Tableau I – Anomalies génétiques des cancers colorectaux en fonction du phénotype LOH+ et MSI+.

Tumeur LOH+ Tumeur MSI+

Hyperploïde
Pertes alléliques sur les chromosomes 17p, 5q,
18q, 8p, 22q
Mutations fréquentes des gènes TP53, APC
Mutations fréquentes de l’oncogène KRAS2
Instabilité chromosomique
Diploïde
Peu ou pas de pertes alléliques
Mutations rares des gènes APC, TP53
Mutations fréquentes de l’oncogène BRAF
Altérations des gènes de la réparation des
mésappariements de l’ADN (hMSH2, hMLH1,
hMSH6, hMLH3 et hMSH3)
Mutations des gènes TGFRII, BAX, TCF4,
β-caténine
Instabilité génétique

Le phénotype d’instabilité chromosomique ou phénotype LOH+ (Loss of

heterozygosity)
Environ 85 % des cancers colorectaux sporadiques présentent un phénotype
LOH+ caractérisé par des pertes alléliques sur les bras courts des chromo-
somes 8 (8p) et 17 (17p) et sur les bras longs des chromosomes 5 (5q), 18
(18q) et 22 (22q) (2,4). Des mutations ponctuelles inactivatrices des gènes
suppresseurs de tumeurs TP53 et APC, respectivement localisés sur le bras
court du chromosome 17 et sur le bras long du chromosome 5, sont fréquem-
 Génétique 25

ment associées à ces pertes alléliques (4). La conséquence de cette association

d’altérations au niveau d’un gène (perte allélique et mutation ponctuelle inac-
tivatrice délétère au niveau de l’allèle conservé) est une perte de la fonction de
ce gène. Dans ce type de cancer, les cellules tumorales présentent un contenu
anormal en ADN (aneuploïdie) correspondant le plus souvent à une hyper-
ploïdie consécutive à une multiplication anormale de l’ADN sans division
cellulaire (endoreduplication). Les mécanismes moléculaires à l’origine de cette
instabilité chromosomique sont en partie expliqués par les altérations de la
protéine APC qui joue un rôle dans le contrôle de la stabilité chromosomique
au cours de la division cellulaire (5). La protéine APC normale interagit à la
fois avec les microtubules en maintenant leur polymérisation, et avec la
protéine EB1 qui se fixe aux kinétochores des chromosomes. Les mutations
inactivatrices du gène APC conduisent à la synthèse d’une protéine tronquée
qui perd ses sites de liaison aux microtubules et à la protéine EB1 dont les
conséquences sont des anomalies de ségrégation des chromosomes responsables
de la perte de certains de leurs fragments. Cependant, l’inactivation du gène
APC n’est probablement pas suffisante pour provoquer l’instabilité chromoso-
mique, et d’autres gènes sont probablement impliqués, en particulier ceux
participant au contrôle du fuseau mitotique lors de la division cellulaire.

Le phénotype d’instabilité génétique ou phénotype MSI+ ou RER+

Les cancers colorectaux appartenant à ce groupe sont caractérisés par des alté-
rations génétiques liées à un défaut de réparation de l’ADN se traduisant par
une instabilité des loci microsatellites (6). Les tumeurs appartenant à ce groupe
ont un phénotype dit MSI+ (MicroSatellite Instability) ou, anciennement,
RER+ (Replicative ERror). Sur le plan anatomo-pathologique, ces cancers sont
préférentiellement localisés au niveau du côlon proximal, souvent peu diffé-
renciés, et présentent souvent une mucosécrétion abondante et un stroma riche
en lymphocytes (7). Dans ce groupe de tumeurs, les cellules tumorales ont un
contenu normal en ADN (normoploïdie ou diploïdie). Les gènes impliqués
dans ce mécanisme de carcinogenèse sont les gènes du système MMR
(MisMatch Repair) qui participent à la réparation des mésappariements
de l’ADN, essentiellement représentés par les gènes hMSH2, hMLH1 et
hMSH6 (2). Les microsatellites sont des séquences d’ADN constituées de la
répétition en tandem d’un motif de 1 à 4 nucléotides. Ils sont remarquable-
ment abondants et uniformément distribués dans l’ensemble du génome
humain, localisés en majorité dans des régions non codantes de l’ADN et, du
fait de leur structure répétée, difficiles à répliquer. Au cours de la réplication de
l’ADN, ils sont des cibles privilégiées d’erreurs de l’ADN-polymérase respon-
sables de mésappariements de l’ADN. Mais ces erreurs sont normalement
réparées par les protéines du système MMR. Dans les cancers où le système
MMR est déficient, les microsatellites deviennent instables du fait de l’accu-
mulation d’erreurs de réparation de l’ADN. La méthode de référence pour la
26 Les cancers digestifs

détermination du statut MSI est un génotypage de 5 loci microsatellites (7). Il

s’agit d’un test simple de biologie moléculaire qui peut être réalisé à partir
d’ADN extrait d’un fragment tumoral fixé et inclus en paraffine, à condition
que la fixation soit réalisée dans un liquide de type aldéhyde qui n’altère pas
l’ADN contrairement au Bouin. La réalisation de ce test nécessite générale-
ment une comparaison entre l’ADN tumoral et l’ADN non tumoral, ce qui
suppose un contrôle histologique de la qualité du prélèvement tumoral. En cas
de phénotype MSI+, des altérations de taille des loci microsatellites testés
seront détectées par la méthode PCR (Polymerase Chain Reaction).
L’immunohistochimie est une méthode alternative et indirecte pour détecter
un phénotype MSI+ basée sur la mise en évidence d’une extinction des
protéines hMSH2, hMLH1 ou hMSH6 au niveau des cellules tumorales (8).
Les mécanismes moléculaires responsables de l’inactivation des gènes MMR
sont de plusieurs types : mutations ponctuelles, délétions ou hyperméthylation.
La méthylation de l’ADN est une altération dite épigénétique liée à la « sénes-
cence » de l’ADN susceptible de modifier l’expression des gènes et de conduire
à la transformation cellulaire maligne (9). La méthylation des cytosines conte-
nues dans les îlots CpG, situés au niveau du promoteur de certains gènes, est
capable d’inhiber leur expression. Une hyperméthylation acquise du promo-
teur du gène hMLH1 est fréquemment observée dans les cancers colorectaux
sporadiques MSI+ des sujets âgés (10). De nombreux gènes impliqués dans des
voies de contrôle du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la réparation de l’ADN
sont inactivés par la survenue de mutations liées à des défauts de réparation de
mésappariements de l’ADN dans des séquences répétées codantes de quelques
paires de bases de ces gènes. Les principaux gènes cibles de ces mutations sont
le gène du récepteur de type II du TGF-β, les gènes pro-apoptiques BAX ou
CASPASE-5, les gènes des facteurs de transcription TCF-4 ou CDX2 (11). En
revanche, la fréquence des mutations des gènes TP53 et APC est significative-
ment moins fréquente que celle observée dans les cancers LOH+.

La carcinogenèse colorectale : un processus multi-étape (fig. 1)

Le cancer colorectal est un modèle de choix pour l’étude de la chronologie des

événements moléculaires impliqués dans les différentes étapes de la transfor-
mation maligne d’une cellule épithéliale colique à travers l’étude des foyers de
cryptes aberrantes, des adénomes et des cancers de différents stades (1). Les
étapes de la transformation maligne ont été particulièrement bien étudiées dans
les cancers colorectaux LOH+. Concernant les cancers MSI+, les différentes
étapes de la carcinogenèse sont moins bien connues. À noter que la répartition
sur le cadre colique des différents « phénotypes » tumoraux n’est pas homo-
gène. En effet, les cancers MSI+ sont beaucoup plus fréquents au niveau du
côlon proximal qu’au niveau du côlon distal, et les cancers du côlon distal sont
à plus de 95 % des cancers LOH+.
 Génétique 27

Fig. 1 – Les deux voies principales de la carcinogenèse colorectale.

Valeurs pronostiques des altérations moléculaires du cancer

colorectal
L’établissement du pronostic, chez les patients traités pour un cancer colorectal,
repose actuellement sur quelques éléments simples anatomo-pathologiques,
mais ceux-ci sont imparfaits. Les données actuelles sur la caractérisation molé-
culaire des cancers colorectaux laissent entrevoir la perspective de nouveaux
paramètres pronostiques parmi les altérations génétiques des cancers colorec-
taux (12). Outre l’intérêt pronostique de cette approche moléculaire dans la
prise en charge du cancer colorectal, ce type d’approche pourrait permettre de
prédire l’effet des traitements.
Les pertes alléliques 8p, 17p et 18q ont été rapportées dans plusieurs études
comme étant associées de façon indépendante à un pronostic péjoratif (12).
Celles des bras 8p et 18q semblent être les plus discriminantes en termes de
survie globale et sans récidive des cancers colorectaux de stades II-III (13-15).
La valeur pronostique des pertes alléliques n’est pas seulement qualitative.
L’importance quantitative des pertes alléliques a été rapportée comme étant un
facteur pronostique de survie péjoratif des cancers colorectaux de stades II et
III, ce qui rejoint la valeur pronostique péjorative de l’aneuploïdie (16). Les
mutations somatiques du gène suppresseur de tumeur TP53, de l’oncogène
KRAS et l’hyperméthylation du promoteur du gène suppresseur de tumeur p16
ont également une valeur pronostique péjorative (17-19). Le résultat le plus
clairement démontré concerne la valeur pronostique favorable du statut MSI+.
28 Les cancers digestifs

Plusieurs études concordantes ont montré que la survie des patients atteints
d’un cancer colorectal MSI+ sporadique ou développé dans un contexte de
syndrome HNPCC était supérieure à celle des patients ayant un cancer colo-
rectal MSI- (13, 20-23). Le bénéfice en termes de survie associé au statut MSI+
est indépendant des autres facteurs pronostiques, notamment du stade
tumoral, et peut être estimé à plus de 50 % de diminution du risque de décès
en cas de cancer de stade III. L’impact de la chimiothérapie adjuvante à base de
5-FU dans les tumeurs MSI+ est discuté. Deux études ont montré un effet
positif de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU pour les tumeurs MSI+
(21, 22). Ce résultat n’a cependant pas été observé dans deux études plus
récentes (23, 24).
La détermination du pronostic par une approche moléculaire n’est pas utilisée
en pratique médicale courante, car elle nécessite d’être validée dans le cadre
d’études prospectives. De plus, il est peu probable que la détermination d’un seul
paramètre soit suffisamment discriminante, d’où la nécessité d’une approche plus
globale combinant plusieurs marqueurs. Actuellement, cette approche plus
globale est techniquement possible grâce au développement d’outils de biologie
moléculaire de plus en plus puissants tels que les puces à ADN (25).

Les prédispositions génétiques aux cancers digestifs

Devant une forte incidence de cancers au sein d’une famille, les paramètres
suivants doivent orienter vers la possibilité d’une forme familiale de cancer et
faire proposer une consultation d’oncogénétique :
– au moins trois cas de cancers chez des sujets apparentés au premier ou au
deuxième degré ;
– la survenue de cancers à un âge jeune (avant 50 ans) ;
– l’association avec des tumeurs spécifiques ;
– l’association avec des anomalies phénotypiques évocatrices ;
– la survenue de cancers multiples chez un ou des individus de la même famille.
Les syndromes de prédisposition aux cancers digestifs les plus clairement
identifiés, et pour lesquels un diagnostic génétique direct est possible, concer-
nent principalement le cancer colorectal (26, 27). Dans environ 5 % des cas, le
cancer colorectal survient dans un contexte de maladie héréditaire autoso-
mique dominante correspondant à deux syndromes : la PAF et le syndrome
HNPCC. Ces syndromes sont liés à des altérations constitutionnelles de gènes
impliqués dans les étapes d’initiation de la carcinogenèse colique. D’autres
syndromes de prédisposition aux cancers digestifs plus rares et pour lesquels on
dispose d’un diagnostic génétique ont été rapportés. Les plus récents sont une
polypose colique de transmission autosomique récessive et une forme familiale
de cancer gastrique de transmission autosomique dominante (28, 29). Les
principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs sont résumés
dans le tableau II.
 Génétique 29

Tableau II – Principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs.

Syndrome Gène Sites des cancers digestifs associés

intestin tumeur
colorectal pancréatique gastrique
grêle endocrine
HNPCC MMR + + + + -
PAF (autosomique
APC + - - + -
dominante)
PAF (autosomique
MYH + - - - -
récessive)
PJ MADH4 et
+ - + + -
BMPR1A
SPJ STK11 + + + + -
FAMM-PC CDKN2A - + - - -
HBOC BRCA2 - + - - -
CGHD CDH1 - - + - -
NEM type 1 NEM1 - - - - +

HNPCC : hereditary non polyposis colorectal cancer ; PAF : polypose adénomatose familiale ; PJ : poly-
pose juvénile ; SPJ : syndrome de Peutz-Jeghers ; FAMM-PC : familial atypical multiple mole
melanoma-pancreatic carcinoma ; HBOC : hereditary breast and ovarian cancer ; CGHD : cancer
gastrique héréditaire diffus ; NEM : néoplasie endocrinienne multiple.

Dans les formes familiales de prédisposition aux cancers digestifs clairement

identifiées, un diagnostic génétique et une stratégie de dépistage seront souvent
possibles chez tous les sujets apparentés au cas index identifié. Mais il convient
de souligner deux points importants à respecter dans la prise en charge en
oncogénétique. D’une part, les sujets apparentés concernés par cette prise en
charge doivent toujours, en première intention, être informés par le ou les
membres atteints de la famille, et ils ne peuvent être contactés directement par
l’équipe médicale ayant pris en charge les membres atteints de la famille.
D’autre part, le consentement éclairé du sujet acceptant de bénéficier d’un
diagnostic génétique doit être consigné par écrit.

La polypose adénomateuse familiale

La PAF est responsable d’environ 1 % des cancers colorectaux. C’est une
maladie autosomique dominante à forte pénétrance (supérieure à 90 %) liée à
une mutation délétère germinale du gène APC identifiée dans environ 90 %
des familles (30). Les cancers se développant au sein de cette entité nosologique
sont systématiquement de type LOH+. La manifestation classique de la maladie
est une polypose adénomateuse colique et rectale diffuse (> 100 adénomes)
apparaissant généralement au moment de la puberté et associée à un risque de
cancer colique voisin de 100 % à l’âge de 50 ans pour les sujets non dépistés.
30 Les cancers digestifs

D’autres manifestations digestives et extra-digestives dont certaines présentent

un potentiel malin peuvent être observées avec des fréquences variables
(tableau III). En France, la plupart des familles atteintes ont été identifiées et
les nouveaux cas diagnostiqués sont pour la plupart liés à des mutations de novo
du gène APC. Il est proposé aux enfants de parents atteints une coloscopie
annuelle de dépistage au plus tard à partir de l’âge de 13 ans jusqu’à environ
40 ans, qui correspond à l’âge où l’expressivité de la polypose colique est proche
de 1 (31). Dans les familles où la mutation a pu être identifiée, un diagnostic
précoce est possible par une analyse génétique permettant de ne proposer une
coloscopie de dépistage sans limite d’âge qu’aux seuls enfants porteurs de la
mutation familiale. Chez les patients atteints d’une forme classique de PAF,
une colectomie totale est recommandée au plus tard à l’âge de 20 ans. Il s’agira
généralement d’une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale, car le
risque de cancer rectal vingt ans après une anastomose iléo-rectale est estimé
entre 10 et 30 %. Un suivi endoscopique à six mois, puis annuel, est recom-
mandé en cas d’anastomose iléo-rectale (31). En cas d’anastomose iléo-anale,
la possibilité d’une muqueuse colique résiduelle justifie une surveillance
endoscopique à six mois, un an, puis tous les deux ans. Différentes corrélations
génotypes-phénotypes ont été décrites dans la PAF qui peuvent modifier les
modalités du dépistage et du traitement chirurgical prophylactique (32, 33).
Ainsi, il existe une forme atténuée de PAF dans laquelle les sujets atteints
présentent un nombre limité d’adénomes exceptionnellement localisés au
rectum et d’apparition plus tardive que dans la forme classique (autour de
30 ans). La reconnaissance de cette forme atténuée, spécifiquement associée à
des mutations situées dans la région proximale du gène APC, doit conduire à
une surveillance allégée des patients porteurs. Inversement, les mutations délé-
tères situées entre les codons 1250 et 1400 du gène APC sont associées à une
expression plus sévère de la maladie correspondant au phénotype « profus »
(risque de polypose adénomateuse colique, de cancer colique et de décès par
cancer colique à un âge plus précoce que dans la forme classique). Dans cette
forme dite « profuse », la colectomie totale doit être programmée plus tôt que
dans la forme classique (généralement entre 12 et 15 ans), et le risque de proc-
tectomie secondaire, en cas d’anastomose iléo-rectale, justifie la réalisation d’une
Tableau III – Manifestations extra-coliques associées à la polypose adénomatose familiale.

Manifestations malignes Manifestations bénignes

Polypes adénomateux Ostéomes faciès : 80 %
Duodénum : 95 %
Ampoule de Vater : 75 %
Médulloblastome : 1 % Kystes épidermoïdes : 60 %
Carcinome de la thyroïde : 1 % Anomalies dentaires : 40 %
Hépatoblastome : 0,5-1 % Polypes fundiques glandulo-kystiques : 65 %
Tumeur desmoïde : 15 % Hypertrophie congénitale de l’épithélium
pigmentaire de la rétine (CHRPE) : 70 %
 Génétique 31

coloproctectomie avec anastomose iléo-anale. D’autres corrélations génotype-

phénotype ont été identifiées, telle que l’existence des lésions rétiniennes
strictement associées à la présence de mutations après l’exon 9 et avant le
codon 1444 du gène APC, ou encore le développement de tumeurs desmoïdes
associé à des mutations siégeant au-delà du codon 1444. Après colectomie, les
deux premières causes de mortalité sont les adénocarcinomes duodéno-jéjunaux
et les tumeurs desmoïdes. La sévérité de la « polypose duodénale » est appréciée
à l’aide d’un score de 4 paramètres établi par la classification de Spigelman
(tableau IV) (34, 35). Les recommandations pour la prise en charge des
adénomes duodéno-jéjunaux sont une surveillance endoscopique biennale à
partir de l’âge de 20 ans, répétée tous les six mois en cas d’adénome en dysplasie
sévère. L’exploration endoscopique duodénale sera réalisée en vision axiale, si
possible à l’aide d’un entéroscope permettant d’explorer le jéjunum proximal,
puis en vision latérale à l’aide d’un duodénoscope permettant de surveiller la
papille (36). L’utilisation de la chromoscopie à l’aide du colorant indigo carmin,
qui permet un bilan plus précis des lésions duodéno-jéjunales et rectales en cas
d’anastomose iléo-rectale, doit être préconisée lors de la surveillance endosco-
pique. L’effet inhibiteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
principalement le Sulindac qui a été le plus évalué au cours de la PAF, et des
anti-Cox2 sur la croissance des adénomes en termes de diminution de taille et
du nombre des adénomes, est bien établi au cours de la PAF (37). Mais cet effet
n’est que suspensif et, à l’heure actuelle, une chimioprévention par AINS ou
anti-Cox2 ne peut se substituer à une chirurgie prophylactique.
Tableau IV – Classification de Spigelman.

Paramètres étudiés des lésions duodénales

Nombre Taille Histologie Dysplasie Points
< 10 < 5 mm Tubuleux Légère 1
10 – 20 5 – 10 mm Tubulo-villeux Moyenne 2
> 20 > 10 mm Villeux Sévère 3
Stades I : de 1 à 4 points ; II : de 5 à 6 points ; III : de 7 à 8 points ; IV : de 9 à 12 points

Les autres polyposes digestives héréditaires

Polypose adénomateuse familiale liée au gène MYH
Une nouvelle forme de prédisposition héréditaire au cancer colorectal à trans-
mission autosomique récessive a été identifiée (38). Elle est liée à une mutation
bi-allélique du gène MYH qui code pour une protéine impliquée dans le
système de réparation de l’ADN par excision de base qui permet de réparer les
lésions oxydantes de l’ADN. Les patients porteurs d’une mutation bi-allélique
de ce gène présentent le même profil phénotypique et évolutif que les patients
32 Les cancers digestifs

atteints d’une PAF atténuée car, dans cette forme de polypose, le nombre de
polypes ne dépasse pas 100 et l’âge au diagnostic de cancer colorectal est plus
tardif que dans une PAF classique (28, 39). La prévalence de mutations bi-allé-
liques du gène MYH dans une population de patients atteints de cancer
colorectal est d’environ 1 % (40). À noter que des manifestations extra-diges-
tives identiques à celles observées dans la PAF classique (adénomes duodénaux
et tumeurs desmoïdes) ont été rapportées chez quelques patients porteurs d’une
mutation bi-allélique du gène MYH. Par conséquent, chez des patients ayant un
phénotype de polypose adénomateuse non associée à une mutation germinale
du gène APC et possédant une histoire familiale compatible avec une transmis-
sion autosomique récessive, la recherche d’une mutation germinale bi-allélique
du gène MYH doit être réalisée, avec pour corollaire la mise en œuvre d’une stra-
tégie de surveillance endoscopique similaire à celle recommandée en cas de PAF
atténuée dans les familles porteuses de ce type de prédisposition génétique.

Polyposes hamartomateuses
La polypose juvénile est une maladie autosomique dominante qui est, en terme
de fréquence, la troisième polypose digestive. Elle est caractérisée par de multiples
polypes hamartomateux siégeant, par ordre de fréquence, dans le côlon et le
rectum, dans l’estomac, dans le duodénum et dans le grêle (41). Certains auteurs
rattachent à cette polypose des polyposes colorectales mixtes (hyperplasique et
adénomateuse). Cette forme de polypose prédispose au cancer colorectal (risque
cumulé de 50 %) et, dans une moindre mesure, aux cancers gastrique, duodénal
et pancréatique (42). De nombreuses manifestations extra-digestives sont asso-
ciées à cette maladie : cutanées (nævus, télangiectasies, alopécie), osseuses
(hypertélorisme, kystes osseux), cardio-vasculaires (communication inter-ventri-
culaire, malformations artério-veineuses). L’association de ce syndrome avec une
maladie de Rendu-Osler est fréquente. Des mutations germinales de deux gènes
sont associées à cette maladie (43). D’une part, des mutations du gène suppres-
seur de tumeur MADH4, localisé sur le bras long du chromosome 18, qui code
pour une enzyme intervenant dans la voie de transduction du TGF-β, sont iden-
tifiées dans environ 20 % des cas. D’autre part, des mutations du gène BMPR1A,
localisé sur le bras long du chromosome 10, qui code pour un récepteur thréo-
nine kinase, sont identifiées dans 20 % des cas. Chez les sujets atteints, une
surveillance endoscopique (gastroscopie et coloscopie) est recommandée tous les
trois ans en l’absence de polypes ou en cas de polypes peu nombreux. Dans le cas
contraire, une surveillance annuelle ou biennale sera réalisée tant que de
nouvelles lésions apparaissent (44). En cas de mutation délétère identifiée dans la
famille à partir d’un sujet atteint, cette surveillance sera proposée aux sujets
porteurs de la mutation à partir de l’âge de 15 ans. En l’absence de mutation
identifiée, il convient de proposer une surveillance endoscopique à partir de l’âge
de 15 ans aux enfants des sujets atteints.
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse de l’en-
semble du tube digestif qui prédomine au niveau de l’intestin grêle et qui
 Génétique 33

s’accompagne d’une lentiginose péri-orificielle (45). C’est une affection rare à

transmission autosomique dominante. Le gène STK 11, situé sur le bras long
du chromosome 19, qui code pour une protéine de la famille des sérine-
thréonine kinases, est responsable de la maladie dans 70 % des cas. Le risque de
dégénérescence est bien démontré au niveau du grêle, du côlon et de l’estomac,
sans doute à partir de foyers adénomateux développés au sein de ces polypes
hamartomateux (46). Ce syndrome prédispose également à la survenue de
cancers de l’ovaire, du sein, du col utérin, du testicule et du pancréas. Chez les
sujets atteints, une surveillance gynécologique est impérative, ainsi qu’une
surveillance endoscopique (gastroscopie et coloscopie) à partir de l’âge de
18 ans, qui sera répétée tous les trois ans (44). En cas d’identification d’une
mutation constitutionnelle du gène STK 11 au sein d’une famille, il est licite
de proposer, sur la base d’un test génétique diagnostique, une surveillance
spécifique aux sujets porteurs de la mutation familiale.
La maladie de Cowden et le syndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley sont
des maladies à transmission autosomique dominante liées à des mutations délé-
tères du gène suppresseur de tumeur PTEN (27). Dans ces deux maladies, les
manifestations extra-digestives sont prédominantes et le risque de cancer
digestif est moindre que dans les autres polyposes hamartomateuses.

Le syndrome HNPCC
Cette forme de prédisposition héréditaire au cancer, aussi connue sous le nom
de syndrome de Lynch, est liée à la présence d’une mutation constitutionnelle
sur l’un des gènes MMR qui se traduit dans les cellules tumorales par un
phénotype MSI+ (47). Les deux principaux gènes impliqués dans la survenue
de ce syndrome sont les gènes hMSH2 et hMLH1, plus rarement le gène
hMSH6, et exceptionnellement le gène PMS2. Une mutation délétère consti-
tutionnelle d’un de ces gènes est identifiée dans environ 70 % des cas. La
prévalence des altérations de ces gènes dans la population générale est estimée
entre 1/2 000 et 1/1 000, ce qui fait du syndrome HNPCC une maladie géné-
tique fréquente (48). Elle est responsable d’environ 3 % des cancers colorectaux.
La définition du syndrome HNPCC est clinique et correspond aux critères
d’Amsterdam (tableau V). Les risques cumulés de cancers appartenant au
spectre du syndrome HNPCC des sujets atteints sont rapportés dans le
tableau VI (47). Le risque élevé de cancer colorectal est dû à une carcinogenèse
accélérée à partir du stade de l’adénome qui s’engage plus précocement et rapi-
dement dans un processus de carcinogenèse correspondant au concept de
l’adénome « agressif ». L’âge médian de survenue d’un cancer du côlon est de
42 ans et, dans 70 % des cas, les cancers sont localisés entre le caecum et l’angle
colique gauche. Le risque de développer un cancer du côlon métachrone dix
ans après une première colectomie segmentaire est de 45 %. Quand les critères
d’Amsterdam sont complets, une analyse génétique constitutionnelle à la
recherche d’une mutation délétère d’un gène MMR peut être proposée au
34 Les cancers digestifs

Tableau V – Critères d’Amsterdam établis par l’International Collaborative Group HNPCC.

Critères d’Amsterdam I (critères classiques)

Famille comportant au moins trois parents atteints de cancer colorectal histologiquement prouvé
et présentant tous les critères suivants :
– l’un des parents atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres atteints ;
– au moins deux générations successives sont atteintes ;
– au moins un des diagnostics de cancer colorectal est porté avant l’âge de 50 ans ;
– une polypose adénomateuse familiale doit être exclue.
Critères d’Amsterdam II (critères révisés)
Famille comportant au moins trois parents atteints d’un cancer histologiquement prouvé apparte-
nant au spectre du syndrome HNPCC (cancer colorectal, cancer de l’endomètre, cancer de
l’intestin grêle, cancer de l’uretère ou des cavités rénales excrétrices) et présentant tous les critères
suivants :
– l’un des parents atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres atteints ;
– au moins deux générations successives sont atteintes ;
– au moins un des diagnostics de cancer est porté avant l’âge de 50 ans ;
– une polypose adénomateuse familiale doit être exclue.

Tableau VI – Risques cumulés sur la vie des cancers du spectre du syndrome HNPCC chez les patients
porteurs d’une mutation délétère d’un gène MMR.

Site Risque
Côlon-rectum 80 %
Endomètre 50-60 %
Ovaire 10 %
Estomac 10 %
Tractus biliaire 5%
Urothélium 5%
Grêle 1-5 %

patient suspect d’être atteint de la maladie. Mais ces critères sont trop sélectifs
et, en pratique, une approche clinico-biologique moins sélective est nécessaire
pour l’identification de cette forme de prédisposition héréditaire au
cancer (49). Le manque de sensibilité reconnu des critères d’Amsterdam a
amené les experts français à proposer un élargissement de ces critères pour la
recherche de mutations des gènes MMR et à proposer une stratégie en deux
étapes, utilisant la détermination du phénotype MSI tumoral (49). L’indication
d’une consultation d’oncogénétique et d’une analyse génétique constitution-
nelle des gènes MMR sera retenue d’emblée en présence des critères
d’Amsterdam II « élargis » (deux apparentés au premier degré au minimum et
non trois), afin de privilégier la sensibilité de détection de mutations des gènes
MMR, et après avis d’une unité de concertation multidisciplinaire en cas de
cancer colorectal diagnostiqué avant l’âge de 40 ans et/ou d’antécédent de
personnel de cancer colorectal ou de l’endomètre. Les cancers se développant
au cours de ce syndrome sont constamment de phénotype MSI+. Cette parti-
 Génétique 35

cularité moléculaire sert à la reconnaissance de ces formes familiales lorsque les

critères d’Amsterdam sont incomplets, ce qui est fréquemment le cas. Le but
de la recherche d’un phénotype MSI+ est de repérer, parmi les patients ayant
un cancer colorectal, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier d’un
diagnostic génétique de recherche d’une mutation délétère constitutionnelle
des gènes MMR. En pratique, la recherche d’un phénotype MSI+ doit être
proposée assez largement afin de ne pas méconnaître des familles à risque très
élevé de cancer qui pourraient bénéficier d’une prise en charge efficace.
Toutefois, la recherche systématique du phénotype MSI+ chez tous les malades
atteints d’un cancer colorectal n’est pas réalisable en pratique. Le recours à
quelques critères cliniques simples pour poser l’indication de ce test permet
d’améliorer nettement son efficacité (50). La recherche de la présence d’un
phénotype MSI+ peut être limitée, en effet, aux patients opérés d’un cancer du
côlon ayant au moins un des critères suivants retenus par l’expertise collective
française pour la prise charge du syndrome HNPCC (49) : âge au diagnostic
entre 40 et 60 ans, antécédent au premier degré de cancer du spectre large du
syndrome HNPCC (côlon-rectum, utérus, grêle, urothélium, voies biliaires,
estomac, ovaire). En cas de phénotype tumoral MSI+, l’indication d’une
consultation d’oncogénétique sera retenue pour une analyse génétique consti-
tutionnelle des gènes MMR.
Le risque élevé de cancers de cette affection justifie des stratégies de dépis-
tage et de prévention qui ont largement fait leur preuve en terme de réduction
de l’incidence du cancer colique et du taux de mortalité par cancer colique
grâce à la pratique de coloscopie de dépistage chez les sujets appartenant à des
familles présentant les critères d’Amsterdam (52). La réalisation d’une colec-
tomie prophylactique n’est pas recommandée chez les sujets atteints. Les
recommandations de surveillance s’adressent à tous les apparentés d’une
personne atteinte quand on ne dispose pas d’un diagnostic génétique, et seule-
ment aux porteurs d’une mutation délétère constitutionnelle quand on dispose
du diagnostic génétique (tableau VII).

Tableau VII – Recommandations de surveillance chez les patients HNPCC.

Âge de début de
Examen Rythme
réalisation de l’examen
Coloscopie avec chromoscopie 20-25 ans Tous les deux ans si coloscopie
(indigo carmin) normale (examen à répéter à un an
en cas d’adénome)
Examen gynécologique avec 30 ans Chaque année
Hystéroscopie avec biopsies
ou hystérosonographie
Gastroscopie * 30-35 ans Chaque année ou tous les deux ans
Échographie rénale et des voies 30-35 ans Chaque année ou tous les deux ans
urinaires excrétrices ; cytologie
urinaire *
* En cas d’antécédent familial de cancer gastrique ou urothélial.
36 Les cancers digestifs

Deux variantes phénotypiques du syndrome HNPCC ont été rapportées :

– le syndrome de Turcot en cas d’association à des tumeurs cérébrales du type
glioblastome ;
– le syndrome de Muir-Torre en cas d’association à des tumeurs cutanées
(kystes sébacés, kérato-acanthomes).

Le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1

(NEM 1)
C’est une affection héréditaire, de transmission autosomique dominante et
d’expression extrêmement variable d’une famille à l’autre et au sein d’une
même famille d’un sujet atteint à l’autre (53). Elle présente une forte péné-
trance car environ 80 % des sujets atteints présentent des signes de la maladie
après l’âge de 50 ans. Cette affection est liée à des mutations germinales délé-
tères du gène suppresseur de tumeur NEM 1 localisé sur le bras long du
chromosome 11 qui code pour une protéine appelée ménine (54). Le spectre
des lésions majeures de cette maladie sont les atteintes tumorales des parathy-
roïdes, du pancréas endocrine, de l’antéhypophyse, des surrénales et du tissu
endocrine thymique, bronchique ou digestif. Le diagnostic de NEM1 doit être
fortement suspecté chez des patients présentant au moins deux des cinq lésions
majeures, et on parle de forme familiale lorsque deux lésions majeures survien-
nent chez le cas index et une lésion majeure chez un apparenté au premier
degré. Des mutations germinales du gène NEM 1 sont identifiées dans 90 %
des familles atteintes. L’incidence cumulée d’une atteinte endocrine pancréa-
tique est d’environ 50 %. Par ordre de fréquence, il peut s’agir d’un gastrinome
(65 %), d’un insulinome (25 %), d’un glucagonome et exceptionnellement,
d’un VIPome, d’un somatostatinome ou d’un PPome (55). Le pronostic de la
maladie est surtout lié aux effets des hypersécrétions hormonales, mais dans
30 % des cas il est carcinologique, essentiellement dominé par l’atteinte
pancréatique. À noter que le pronostic des tumeurs endocrines pancréatiques
dans le cadre d’une NEM 1 est meilleur que celui des formes sporadiques (56).
En pratique, face à une tumeur endocrine duodéno-pancréatique, il doit être
proposé dans tous les cas un bilan exhaustif à la recherche d’une NEM 1. À
titre d’exemple, le gastrinome s’intègre dans 25 à 50 % des cas dans le cadre
d’une NEM 1. Cette stratégie est importante car la prise en charge (explora-
tions, dépistage, traitement, suivi) des tumeurs endocrines de la région
duodéno-pancréatique est différente selon que la pathologie s’intègre ou non
dans le cadre d’une NEM 1. Dans les familles où la génétique est informative,
tous les sujets génétiquement prédisposés doivent bénéficier d’un bilan
lésionnel, puis d’une surveillance. Dans certaines familles où la génétique n’est
pas informative (environ 5 % des authentiques familles de NEM), tous les
sujets apparentés au premier degré à un patient atteint doivent bénéficier d’un
bilan lésionnel puis d’une surveillance. Les examens à réaliser dans le cadre de ce
 Génétique 37

bilan sont : bilan phosphocalcique, dosage des hormones entéro-pancréatiques

(insuline, glucagon, somatostatine, VIP, gastrine, polypeptide pancréatique),
dosage de la prolactine et de l’IGF1, scanner thoraco-abdominal, échoendo-
scopie duodéno-pancréatique, Octréoscan®, IRM de l’hypophyse. Lorsque le
bilan initial est négatif, le rythme auquel ces différents examens doivent être
réalisés reste à définir.
Les tumeurs endocrines du pancréas peuvent survenir dans le contexte de
trois autres syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs, posant un
problème de diagnostic différentiel :
– la maladie de von Hippel-Lindau, qui est une affection autosomique domi-
nante liée à des mutations délétères du gène VHL, prédispose aux
hémangioblastomes cérébelleux et rétiniens, au phéochromocytome et à des
tumeurs rénales et pancréatiques endocrines ;
– la neurofibromatose de Recklinghausen (neurofibromatose de type 1 ou
NF1), qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délé-
tères du gène NF1, prédispose aux neurinomes cutanés, à des tumeurs malignes
du système nerveux central, au phéochromocytome et, plus rarement, au soma-
tostatinome de la région duodéno-pancréatique ;
– la sclérose tubéreuse de Bourneville (tuberous sclerosis ou TSC), qui est une
affection autosomique dominante liée à des mutations délétères des deux gènes
suppresseurs de tumeur TSC1 et TSC2, peut s’associer rarement à des tumeurs
endocrines pancréatiques.

Autres formes familiales de cancers digestifs

Formes familiales de cancer du pancréas
Environ 10 % des cancers du pancréas surviennent dans un contexte fami-
lial (57). Plusieurs syndromes de prédisposition génétique aux cancers sont
associés à un risque héréditaire de cancer du pancréas :
– le syndrome de prédisposition au cancer du sein lié au gène BRCA2 avec un
risque cumulé de cancer du pancréas estimé à 10 % (58). À noter que le spectre
d’expression tumorale associé à ce syndrome est large, pouvant mimer un
syndrome HNPCC ;
– le syndrome FAMM-PC (familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic
carcinoma) correspond à une forme familiale de mélanome lié à des mutations
germinales du gène CDKN2A (appelé aussi p16 ou INK 4A). Dans ce
syndrome, le risque cumulé de cancer du pancréas est estimé à 20 % et, récem-
ment, il a été proposé une stratégie de dépistage par écho-endoscopie et dosage
du CA19-9 répétés tous les six à douze mois chez les sujets porteurs d’une
mutation délétère du gène CDKN2A (59, 60) ;
– le syndrome de Peutz-Jeghers est associé à un risque cumulé de 30 % de
cancer du pancréas (46) ;
38 Les cancers digestifs

– la pancréatite chronique héréditaire, qui est une affection à transmission

autosomique dominante le plus souvent liée au gène codant pour le trypsino-
gène cationique, est associée à un risque cumulé d’environ 40 % de cancer du
pancréas (61).
Le risque de cancer du pancréas est également augmenté au cours du
syndrome HNPCC, de la maladie de von Hippel-Lindau et du syndrome
ataxie-télangiectasie.

Formes familiales de cancers gastriques

Environ 1 à 3 % des cancers gastriques sont liés à des formes héréditaires. Le
syndrome HNPCC, le syndrome de Peutz-Jeghers, le syndrome de Li-
Frauméni et la PAF sont associés à un risque accru de cancer gastrique. Plus
récemment, un syndrome de prédisposition majeure au cancer de l’estomac a
été identifié (29). Il s’agit du cancer gastrique héréditaire diffus. C’est une
maladie très rare, transmise sur un mode autosomique dominant, avec une
forte pénétrance et liée à des mutations germinales délétères du gène CDH1
codant pour la protéine E-cadhérine, une protéine impliquée dans l’adhésion
cellulaire. Il s’agit de cancers gastriques peu différenciés, diffus et à cellules
indépendantes. À un stade précoce, il se présente sous la forme de cellules
cancéreuses agrégées en petits foyers diffus, pouvant échapper au dépistage
endoscopique. L’âge moyen de survenue d’un cancer gastrique est de 38 ans,
avec un risque cumulé de 75 % à 80 ans. À noter, chez la femme, un risque
cumulé de cancer du sein estimé à 40 %. La recherche d’une mutation de
CDH1 doit être proposée lorsque les critères suivants sont présents :
– deux cas de cancers gastriques diffus dans la famille chez des parents au
premier ou au deuxième degré, avec un âge au diagnostic inférieur à 50 ans ;
– trois cas familiaux ou plus de cancers gastriques diffus chez des parents au
premier ou au deuxième degré, indépendamment du critère d’âge.
Chez les sujets porteurs d’une mutation délétère du gène CDH1, une
gastrectomie à visée prophylactique est recommandée en raison de l’insuffi-
sance du dépistage endoscopique de ces cancers infiltrants et diffus.

La consultation d’oncogénétique en pratique

Certaines règles régissent la prise en charge des patients en oncogénétique.
Dans le cadre des lois de bioéthique, le décret n° 2000-570 du 23 juin 2000
fixe les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéris-
tiques génétiques d’une personne : « Chez une personne asymptomatique, mais
présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéris-
tiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale
individuelle. Cette consultation doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein
d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques.
 Génétique 39

Cette équipe doit se doter d’un protocole type de prise en charge et être déclarée au
ministre chargé de la Santé selon des modalités fixées par arrêté du ministre chargé
de la Santé. Au cours de cette consultation, la personne doit être informée des carac-
téristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de
prévention et de traitement. Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur
que si ce dernier ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures
préventives ou curatives immédiates ». Ainsi, la prise en charge d’un patient
suspect d’être atteint d’un syndrome de prédisposition familiale au cancer se
fera au sein d’une équipe multidisciplinaire (généticien, oncologue, hépato-
gastro-entérologue, chirurgien, psychologue…). Généralement, le motif de
consultation en oncogénétique est la suspicion par le clinicien ayant pris en
charge le patient (le cas index) d’une forme familiale de cancer digestif.
Rarement, il s’agit d’une démarche individuelle de la part d’un patient. Les
deux principaux objectifs de la consultation d’oncogénétique sont, d’une part,
d’établir un diagnostic et, d’autre part, d’informer les consultants (cas index
et/ou apparentés). L’information concerne les éléments suivants : la nature du
risque génétique de cancer, son mode de transmission, les modalités de la prise
en charge un fois le diagnostic établi et les moyens d’intervention pour réduire
le risque. Lors de la consultation initiale d’oncogénétique, les éléments suivants
seront recueillis auprès du cas index afin de déterminer le risque familial : les
données diagnostiques (compte[s]-rendu[s] endoscopique[s], opératoire[s],
anatomo-pathologique[s]), la constitution d’un arbre généalogique et, si
possible, la proposition d’un prélèvement sanguin à la recherche d’une muta-
tion délétère du gène impliqué dans le syndrome de prédisposition familiale au
cancer suspecté. Le patient devra être informé des objectifs de ce prélèvement
et des implications qui vont résulter de ce test, qu’il soit porteur ou non d’une
mutation délétère. De même, il devra être averti de l’éventualité d’un test
négatif et de sa signification. Après une période de réflexion et la proposition
d’un entretien avec un psychologue, la deuxième étape sera la réalisation du
prélèvement sanguin après l’obtention d’un consentement écrit. La troisième
étape de la prise en charge en oncogénétique sera, d’une part, une démarche
diagnostique basée sur l’interprétation des tests de biologie moléculaire à la
recherche d’une mutation délétère du gène associé au syndrome de prédisposi-
tion familiale au cancer suspecté et, d’autre part, l’annonce au patient du
résultat des tests qui ne se fera qu’en consultation d’oncogénétique et après
s’être assuré que le patient souhaite que ce résultat lui soit communiqué. En cas
de test positif, ce résultat devra être contrôlé sur un deuxième prélèvement
sanguin indépendant du premier. La durée approximative de l’ensemble de
cette démarche effectuée chez le cas index est de six à douze mois. En cas de
mutation délétère diagnostiquée chez le cas index, il sera proposé un test
diagnostique chez les apparentés qui le souhaitent. La réalisation de ce test basé
sur la recherche chez les apparentés de la mutation délétère identifiée chez le
cas index sera simple à réaliser et le résultat pourra être obtenu en quelques
semaines. Un test négatif chez le cas index n’exclut pas la poursuite de l’enquête
génétique et nécessite parfois la poursuite d’analyse moléculaire en s’orientant,
40 Les cancers digestifs

par exemple, vers d’autres gènes. De plus, un test négatif ne dispense pas de
proposer des mesures de dépistage adaptées au risque suspecté, de même que
dans l’attente du résultat du test. Il appartient seulement au cas index de
contacter ses apparentés et de les informer de la possibilité d’un test diagnos-
tique génétique prédictif et de mesures de dépistage à mettre en œuvre au sein
de la famille. Un test diagnostique génétique prédictif chez les apparentés d’un
cas index porteur d’une mutation délétère ne pourra être proposé qu’à l’âge de
début de la mise en œuvre des mesures de dépistage ou de prévention. Par
exemple, dans le cas d’une famille atteinte d’un syndrome HNPCC avec une
mutation délétère identifiée chez un cas index, la réalisation d’un test diagnos-
tique génétique prédictif à la recherche de cette mutation sera généralement
proposée aux apparentés du cas index à partir de l’âge de 20 ans, ce qui corres-
pond à l’âge à partir duquel les mesures de dépistage devront être mises en
œuvre.

Conclusion et perspectives
Les avancées majeures réalisées dans la connaissance de la génétique des cancers
ont actuellement des retombées en pratique clinique. L’identification des
familles présentant un syndrome de prédisposition au cancer a pour consé-
quence, dans la majorité des cas, la mise en œuvre de mesures de prévention et
de dépistage permettant de diminuer la mortalité par cancer dans les familles
identifiées, comme cela est clairement démontré dans la PAF et le syndrome
HNPCC. La possibilité d’un diagnostic génétique permet, d’une part, d’éva-
luer précisément les risques tumoraux des membres de familles atteintes par des
prédispositions au cancer, et, d’autre part, de cibler la prévention et le dépis-
tage sur les seuls sujets porteurs. De même, il se dessine des profils génétiques
de cancer susceptibles de fournir des paramètres pronostiques et prédictifs de
l’effet des traitements plus précis que les paramètres anatomo-pathologiques
actuellement utilisés.

Références
1. Fearon ER, Vogelstein B (1990) A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:
759-67
2. Chung DC (2000) The Genetic Basis of Colorectal Cancer: Insights Into Critical Pathways
of Tumorigenesis. Gastroenterology 119: 854-65
3. Lievre A, Laurent-Puig P (2004) Colorectal carcinogenesis: update. Rev Prat 54: 143-50
4. Boland CR, Sato J, Appelman HD et al. (1995) Microallelotyping defines the sequence and
tempo of allelic losses at tumour suppressor gene loci during colorectal cancer progression.
Nat Med 1: 902-09
5. Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF (2001) The ABC of APC. Hum Mol Genetics 10:
721-33
 Génétique 41

6. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D (1993) Microsatellite instability in cancer of the proximal
colon. Science 260: 816-19
7. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR et al. (1998) A National Cancer Institute work-
shop in microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition:
development of international criteria for the determination of microsatellite instability in
colorectal cancer. Cancer Res 58: 5248-57
8. Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O et al. (2002) Immunohistochemistry versus micro-
satellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. J Clin Oncol 20: 897-99
9. Jones PA, Laird PW (1999) Cancer epigenetics comes of age. Nat Genet 21: 163-67
10. Ahuja N, Mohan AL, Li Q et al. (1997) Association between CpG island methylation and
microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 57: 3370-74
11. Duval A, Hamelin R (2003) Réparation des erreurs de réplication, microsatellites et cancer.
Medecine/Sciences 19: 55-62
12. Boige V, Malka D, Taieb J et al. (2004) Colorectal cancer: prognostic molecular markers.
Gastroenterol Clin Biol 28: 21-32
13. Halling KC, French AJ, McDonnell SK et al. (1999) Microsatellite instability and 8p allelic
imbalance in stage B2 and C colorectal cancers. J Natl Cancer Inst 91: 1295-03
14. Jen J, Kim H, Piantadosi S et al. (1994) Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in
colorectal cancer. N Engl J Med 331: 213-21
15. Zhou W, Goodman SN, Galizia G et al. (2002) Counting alleles to predict recurrence of
early-stage colorectal cancers. Lancet 359: 219-25
16. Choi SW, Lee KJ, Bae YA et al. (2002) Genetic classification of colorectal cancer based on
chromosomal loss and microsatellite instability predicts survival. Clin Cancer Res 8: 2311-22
17. Allegra CJ, Paik S, Colangelo LH et al. (2003) Prognostic value of thymidylate synthase, Ki-67,
and p53 in patients with Dukes’ B and C colon cancer: a National Cancer Institute-
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project collaborative study. J Clin Oncol 21:
241-50
18. Andreyev HJ, Norman AR, Cunningham D et al. (2001) Kirsten ras mutations in patients
with colorectal cancer: the ‘RASCAL II’ study. Br J Cancer 85: 692-96
19. Esteller M, Gonzalez S, Risques RA et al. (2001) K-ras and p16 aberrations confer poor
prognosis in human colorectal cancer. J Clin Oncol 19: 299-04
20. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET et al. (2000) Tumor microsatellite instability and clinical
outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 342: 69-77
21. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F et al. (2000) Association of tumour site and sex with survival
benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet 355: 1745-50
22. Hemminki A, Mecklin JP, Jarvinen H et al. (2000) Microsatellite instability is a favorable
prognostic indicator in patients with colorectal cancer receiving chemotherapy.
Gastroenterology 119: 921-28
23. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al. (2003) Tumor microsatellite-instability status as a
predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N
Engl J Med 349: 247-57
24. Carethers JM, Smith EJ, Behling CA et al. (2004) Use of 5-fluorouracil and survival in
patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Gastroenterology 126: 394-01
25. Wang Y, Jatkoe T, Zhang Y et al. (2004) Gene expression profiles and molecular markers to
predict recurrence of Dukes’ B colon cancer. J Clin Oncol 22: 1564-71
26. Lynch HT, de la Chapelle A (2003) Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 348: 919-32
27. Lindor NM (2004) Recognition of genetic syndromes in families with suspected hereditary
colon cancer syndromes. Clin Gastroenterol Hepatol 2: 366-75
28. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M et al. (2003) Multiple colorectal adenomas, classic adeno-
matous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 348: 791-79
29. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR et al. (2001) Early gastric cancer in young, asympto-
matic carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med 344: 1904-9
30. Olschwang S (2001) Digestive polyposes: genetic aspects Gastroenterol Clin Biol 25: B26-30
42 Les cancers digestifs

31. Saurin JC (2001) Clinical follow-up and treatment of patients with familial adenomatous
polyposis. Gastroenterol Clin Biol 25: B31-37
32. Jarvinen HJ, Peltomaki P (2004) The complex genotype-phenotype relationship in familial
adenomatous polyposis. Eur J Gastroenterol Hepatol 16: 5-8
33. Bertario L, Russo A, Sala P et al. (2003) Multiple Approach to the Exploration of
Genotype-Phenotype Correlations in Familial Adenomatous Polyposis. J Clin Oncol 21:
1698-07
34. Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC et al. (1989) Upper gastrointestinal cancer in
patients with familial adenomatous polyposis. Lancet 2: 783-85
35. Bjork J, Akerbrant H, Iselius L et al. (2001) Periampullary adenomas and adenocarcinomas
in familial adenomatous polyposis: cumulative risks and APC gene mutations.
Gastroenterology 121: 1127-35
36. Saurin JC, Gutknecht C, Napoleon B et al. (2004) Surveillance of duodenal adenomas in
familial adenomatous polyposis reveals high cumulative risk of advanced disease. J Clin
Oncol 22: 493-38
37. Hawk ET, Umar A, Viner JL (2004) Colorectal cancer chemoprevention--an overview of
the science. Gastroenterology 126: 1423-47
38. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J et al. (2002) Inherited variants of MYH associated
with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30: 227-32
39. Enholm S, Hienonen T, Suomalainen A et al. (2003). Proportion and phenotype of MYH-
associated colorectal neoplasia in a population-based series of Finnish colorectal cancer
patients. Am J Pathol 163: 827-32
40. Sampson JR, Dolwani S, Jones S et al. (2003) Autosomal recessive colorectal adenomatous
polyposis due to inherited mutations of MYH. Lancet 362: 39-41
41. Jass JR, Williams CB, Bussey HJ, Morson BC (1988) Juvenile polyposis--a precancerous
condition. Histopathology 13: 619-30
42. Howe JR, Mitros FA, Summers RW (1998). The risk of gastrointestinal carcinoma in fami-
lial juvenile polyposis. Ann Surg Oncol 5: 751-56
43. Howe JR, Sayed MG, Ahmed AF et al. (2004) The prevalence of MADH4 and BMPR1A
mutations in juvenile polyposis and absence of BMPR2, BMPR1B, and ACVR1 mutations.
J Med Genet 41: 484-91
44. Dunlop MG, British Society for Gastroenterology, Association of Coloproctology for Great
Britain and Ireland (2002) Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-
polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polypolis, juvenile polyposis, and
Peutz-Jeghers syndrome. Gut 51 5: V21-27
45. Tomlinson IP, Houlston RS (1997) Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet 34: 1007-11
46. Lim W, Olschwang S, Keller JJ et al. (2004) Relative frequency and morphology of cancers
in STK11 mutation carriers. Gastroenterology 126: 1788-94
47. Chung DC, Rustgi AK (2003) The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome:
genetics and clinical implications. Ann Intern Med. 138: 560-70
48. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P et al. (1998) Incidence of hereditary nonpolyposis colo-
rectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 338:
1481-7
49. Olschwang S, Bonaiti C, Feingold J et al. (2004) Identification and management of
HNPCC syndrome (hereditary non polyposis colon cancer), hereditary predisposition to
colorectal and endometrial adenocarcinomas. Bull Cancer 91: 303-15
50. Salovaara R, Loukola A, Kristo P et al. (2000) Population-based molecular detection of
hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol 18: 2193-200
51. Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. (2004) Revised Bethesda Guidelines for hereditary
nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl
Cancer Inst 96: 261-8
52. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. (2000) Controlled 15-year trial on screening for
colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.
Gastroenterology 118: 829-44
 Génétique 43

53. Bauters C, Leclerc L, Wemeau JL et al. (2003) Multiple endocrine neoplasias. Recent
advances in clinical and genetic diagnosis. Rev Med Interne 24: 721-9
54. Guru SC, Goldsmith PK, Burns AL et al. (1998) Menin, the product of the MEN1 gene,
is a nuclear protein. Proc Natl Acad Sci USA 95: 1630-34
55. Doherty GM (2003) Multiple endocrine neoplasia type 1: duodenopancreatic tumors. Surg
Oncol 12: 135-43
56. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR et al. (1999) Surgery to cure the Zollinger-Ellison
syndrome. N Engl J Med 341: 635-44
57. Lynch HT (1994) Genetics and pancreatic cancer. Arch Surg 129: 266-8
58. Liede A, Karlan BY, Narod SA (2004) Cancer risks for male carriers of germline mutations
in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature. J Clin Oncol 22: 735-42
59. Goldstein AM, Fraser MC, Struewing JP et al. (1995) Increased risk of pancreatic cancer in
melanoma-prone kindreds with p16 INK4 mutations. N Engl J Med 333: 970-74
60. Parker JF, Florell SR, Alexander A et al. (2003) Pancreatic carcinoma surveillance in patients
with familial melanoma. Arch Dermatol 139: 1019-25
61. Lowenfels AB, Maisonneuve EP, Dimagno YE et al. (1997) Hereditary pancreatitis and the
risk of pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 89: 442-6