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Depuis plus d’une décennie, l’oncogénétique s’est développée en passant de la recherche fondamentale
aux applications cliniques courantes. Les développements technologiques permettent désormais une
exploration plus aisée du génome. Les tests génétiques sont encadrés par une législation stricte, et
suscitent un questionnement psychologique et éthique. Ces spécificités, entre autres, ont justifié
l’émergence de consultations dédiées. Les consultations d’oncogénétique ont pour objectif l’identification
de prédispositions héréditaires aux tumeurs à partir d’une histoire personnelle avec ou sans antécédents
familiaux et/ou de caractéristiques tumorales. Cette démarche permet d’orienter la prise en charge du
sujet par une modification de son traitement le cas échéant et de sa surveillance post-thérapeutique, mais
également de celle de ses apparentés. Lorsqu’une mutation constitutionnelle est identifiée dans une
famille, les apparentés ont la possibilité de connaître leur statut de porteur ou non-porteur, afin d’adapter
leur prise en charge. Dans le cadre des tumeurs digestives sont abordés ici le diagnostic et la conduite à
tenir devant un syndrome de Lynch (ou syndrome HNPCC), une polypose adénomateuse familiale
(associée aux mutations des gènes APC ou MYH) ou des syndromes beaucoup moins fréquents
(syndrome de Cowden, polypose juvénile, syndrome de Peutz-Jeghers, cancer du pancréas familial,
cancer gastrique diffus héréditaire). Les altérations génétiques en rapport avec une augmentation
modérée du risque tumoral ne sont pas exposées, puisque encore inexploitables en pratique courante. S’il
est probable que les données regroupées dans cet article soient complétées à l’avenir, les connaissances
actuelles doivent être diffusées afin de faciliter l’identification par le praticien des sujets relevant d’une
consultation de génétique.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Cancer ; Oncogénétique ; Lynch ; HNPCC ; APC ; Polypose ; MYH ; CDH1 ; PTEN ;
Polypose juvénile ; Pancréas
Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Le cancer résulte de la conjonction de facteurs environne-
¶ Consultation d’oncogénétique digestive 2 mentaux, génétiques et aléatoires. La responsabilité du patri-
moine génétique, globalement encore mal connue, est explorée
¶ Syndrome de Lynch (ou « hereditary non polyposis colorectal
par l’oncogénétique. Environ 10 % des individus atteints de
cancer » [HNPCC]) 3
cancer ont un ou plusieurs apparentés proches atteints de
Gènes du syndrome de Lynch 3
cancer. Parmi ces associations familiales, seules certaines, en
Dysfonctionnement du système MMR 3
l’état actuel des connaissances, peuvent être confirmées comme
Syndrome de Lynch : spectre tumoral 5
résultant d’un patrimoine génétique particulier. L’identification
Prise en charge des individus porteurs d’une mutation
d’un gène MMR 6
d’une anomalie (mutation) d’un gène responsable de l’augmen-
tation du risque de cancer permet d’améliorer la prise en charge
¶ Polyposes adénomateuses 7 d’un patient et surtout de ses apparentés, en permettant
Polypose adénomateuse familiale (PAF) liée aux mutations d’identifier ceux réellement à risque et de rassurer les autres.
du gène APC 7 Chez les sujets porteurs de la mutation, le risque de cancer est
Polypose adénomateuse liée aux mutations du gène MYH 8 quantifié, entraînant une modification de la prise en charge
¶ Autres syndromes 9 individuelle : surveillance accrue, geste chirurgical prophylacti-
Syndrome de Peutz-Jeghers 9 que, etc. Le bénéfice attendu est la diminution d’incidence de
Syndrome de Cowden 10 nouveaux cancers dans la famille ou l’amélioration du pronostic
Polypose juvénile 10 (par un diagnostic plus précoce) lorsqu’aucune mesure préven-
Cancer gastrique diffus héréditaire 10 tive n’est efficace. Ne seront abordées ici que les prédispositions
Cancers du pancréas familiaux 10 dites « majeures » – une anomalie d’un seul gène augmente de
manière importante le risque de développer une tumeur – aux
cancers digestifs.
Gastro-entérologie 1
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
■ Consultation d’oncogénétique
la portée d’une telle démarche est exposée. L’analyse génétique
digestive proprement dite, souvent longue (plusieurs mois), est alors
enclenchée (Fig. 1). Deux issues sont possibles :
La consultation d’oncogénétique présente un certain nombre • aucune mutation clairement délétère n’est identifiée : ceci ne
de particularités. permet pas d’exclure une prédisposition, en raison des limites
Elle a pour objectifs initiaux de valider une suspicion de technologiques des analyses des gènes, et de l’implication
prédisposition à un cancer et de poser l’indication d’analyses possible d’autres gènes encore inconnus à ce jour. Une
génétiques en déterminant l’individu chez lequel ces investiga- surveillance est alors proposée à tous les apparentés proches,
tions vont débuter (appelé cas index). Un interrogatoire orienté sans que l’on puisse déterminer quelles sont les personnes
sur les antécédents familiaux permet la réalisation d’un arbre réellement à risque. Cette surveillance est adaptée au cas par
généalogique. Pour évoquer une prédisposition aux cancers dans cas, en fonction de la présentation familiale ;
• une mutation clairement délétère est identifiée : ceci permet
une famille, l’oncogénéticien (ou le conseiller en génétique) se
de proposer un test présymptomatique (c’est-à-dire en
penche notamment sur les éléments suivants : nombre anorma-
l’absence de tout antécédent de tumeur du spectre de la
lement élevé de cancers ; âge au diagnostic anormalement
prédisposition considérée) à tous les apparentés majeurs du cas
jeune ; agrégation particulière de tumeurs. En fonction de index, qui est chargé de leur transmettre l’information. Dans
certains critères (cf. infra), les analyses génétiques sont indi- certains cas, le test peut être réalisé chez des mineurs (avec
quées chez l’individu de la famille ayant développé un cancer à l’accord écrit des parents), mais le résultat doit avoir un
l’âge le plus jeune, puisque, par hypothèse, il s’agit du cancer impact immédiat sur la prise en charge de l’enfant. Le test
le plus suspect d’être dû à une prédisposition ; les individus présymptomatique doit lui aussi être prescrit après signature
ayant développé plusieurs cancers du spectre de la prédisposi- d’un consentement éclairé, au terme d’une consultation
tion en cause sont également des candidats privilégiés à un d’oncogénétique. Là également, deux situations se présentent :
examen des caractéristiques génétiques. L’analyse du patrimoine C les individus n’ayant pas hérité de la mutation sont
génétique d’un individu nécessite la signature d’un consente- rassurés ; prévention et dépistage ne doivent pas être
ment éclairé, au terme d’une consultation au cours de laquelle différents de ceux dans la population générale ;
2 Gastro-entérologie
Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
Suspicion clinique
de prédisposition
Non
Surrisque de cancer :
prise en charge spécifique adaptée
(surveillance, prophylaxie)
Apparenté rassuré,
surveillance
de la population générale
C les individus ayant hérité de la mutation se voient proposer Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de grande variation du
une prise en charge adaptée. spectre tumoral selon le gène MMR en cause.
La recherche de l’anomalie familiale est également proposée La mutation génique, lorsqu’elle existe, est transmise sur le
aux membres de la famille atteints de cancer. mode autosomique dominant : chacun des enfants d’un sujet
porteur a 50 % de risque d’en hériter, et ce quel que soit le sexe
(du parent transmetteur ou de l’enfant).
■ Syndrome de Lynch
(ou « hereditary non polyposis Dysfonctionnement du système MMR
colorectal cancer » [HNPCC]) La présence (ou l’absence) de chacune des protéines du
système MMR peut être cherchée au sein de la tumeur par
Ce syndrome, identifié par Lynch en 1966 à partir d’une immunohistochimie, à l’aide d’anticorps spécifiques de chacune
observation plus ancienne, répond à une définition clinique d’entre elles. L’absence d’une protéine (contrastant avec sa
basée sur les critères d’Amsterdam, rédigés en 1991 puis élargis présence au sein du tissu non tumoral avoisinant) oriente vers
en 1999 [1]. Il associe un risque de cancer colorectal et d’autres une mutation du gène correspondant. En cas de déficience du
organes, en particulier l’endomètre. système MMR, la réplication d’éléments comportant des motifs
répétés du génome, appelés microsatellites, est infidèle : pour un
marqueur, le nombre de ces répétitions est différent dans la
Gènes du syndrome de Lynch tumeur et dans le tissu sain. On parle alors de phénotype RER
Le substrat génétique du syndrome de Lynch est un dysfonc- ou de MSI.
tionnement du système de réparation des mésappariements Ces examens, immunohistochimie des protéines MMR et
postréplicatifs de l’ADN ou MMR, composé – entre autres – des recherche d’instabilité des microsatellites par test MSI, sont
gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Lors de la réplication de réalisables sur toute tumeur du spectre du syndrome de Lynch.
l’ADN, des erreurs peuvent survenir, menant à l’insertion ou à Les critères de Bethesda, révisés en 2004 [2], permettent de
la délétion d’une ou plusieurs bases dans le brin d’ADN néo- déterminer quelles sont les tumeurs à explorer.
synthétisé. Ces erreurs sont habituellement corrigées par le Lorsqu’aucun cancer n’est analysable dans une famille, ces
système MMR. tests peuvent être menés sur un adénome. Dans ce cas précis,
Lorsqu’une mutation est identifiée dans l’un des gènes MMR, une absence d’instabilité ou de perte d’expression ne permet pas
il s’agit de MLH1 ou MSH2 dans près de 90 % des cas, et de d’exclure un syndrome de Lynch.
MSH6 dans environ 10 % des cas. PMS2 n’a été mis en cause La recherche d’instabilité tumorale (test MSI) et l’immuno-
que dans un très petit nombre de familles dans le monde. histochimie des protéines MMR sont deux tests d’orientation,
Gastro-entérologie 3
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
4 Gastro-entérologie
Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
Analyse MSI
et
immunohistochimie
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2
Non Oui
Perte de MLH1 ?
Oui Variant
BRAF
V600E ?
Non
Non
Oui
Oui
Pas de poursuite des investigations
Figure 2. Arbre décisionnel. Suspicion de syndrome de Lynch : tests de « précriblage ». MSI : microsatellite instability.
Tableau 1.
Principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs : fréquence, gènes impliqués et âge recommandé pour le dépistage présymptomatique.
Syndrome Fréquence Gènes Test présymptomatique :
âge recommandé
Syndrome de Lynch ± 3 % des CCR MMR : MLH1, MSH2, MSH6, 18 ans
exceptionnellement PMS2
Polyadénomatose familiale 1 % des CCR APC 10-12 ans
1/20-30 000
MYH-associated polyposis 1 % des CCR ? MYH Âge adulte
Syndrome de Peutz-Jeghers 1/50 000 STK11 ?
Syndrome de Cowden 1/200 000 PTEN ?
Polypose juvénile 1 à 6/100 000 SMAD4, BMPR1A ?
Cancer de l’estomac diffus héréditaire Inconnue CDH1 Âge adulte (dès 15 ans pour certains,
selon histoire familiale)
Cancers du pancréas familiaux 5 % des cancers du pancréas BRCA2, CDKN2A, PALB2, gènes MMR ? Âge adulte
CCR : cancer colorectal.
• individu atteint de cancer du spectre du syndrome de Lynch, de syndrome de Lynch est relativement peu élevé, mais ces
avec perte d’expression sélective d’une protéine ou de deux adénomes dégénèrent beaucoup plus fréquemment et surtout
protéines d’un même hétérodimère (MLH1/PMS2 ou MSH2/ rapidement comparativement aux adénomes sporadiques [7]. Par
MSH6) et instabilité des marqueurs microsatellites. En cas de ailleurs, ces adénomes sont plus fréquemment plans. L’âge
perte concernant MLH1, l’âge doit être inférieur à 60 ans. moyen au diagnostic d’adénocarcinome est de 42 ans ; 4 % des
cas de cancer colorectal surviennent avant l’âge de 25 ans [8].
Sur le plan histologique, les tumeurs sont souvent peu
Syndrome de Lynch : spectre tumoral différenciées, avec des cellules en bague à chaton. Un infiltrat
lymphocytaire tumoral est également fréquent. Il constitue un
Cancer colorectal
très bon indicateur d’instabilité des marqueurs microsatellites
Entre 1 % et 5 % des cancers colorectaux surviennent dans (cf. infra) [9, 10].
le cadre d’un syndrome de Lynch (Tableau 1) [6]. Ils siègent alors La survenue de manière synchrone ou métachrone de cancers
préférentiellement dans le côlon droit, mais peuvent survenir colorectaux multiples ou de cancers multiples du spectre du
sur l’ensemble du cadre rectocolique. Contrairement à ce que syndrome de Lynch chez un même individu est très en faveur
pourrait faire penser l’acronyme HNPCC, ces cancers survien- d’un syndrome de Lynch.
nent sur des adénomes préexistants. La séquence classique de La quasi-totalité des cancers colorectaux survenant dans le
cancérogenèse : dysplasie/adénome/adénocarcinome est respec- cadre d’un syndrome de Lynch ont une instabilité des mar-
tée. Le nombre d’adénomes observés chez les patients atteints queurs microsatellites et une perte d’expression d’une protéine
Gastro-entérologie 5
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
Tableau 3.
Syndrome de Lynch : recommandations de surveillance.
Organe à risque Méthode Périodicité Âge de début
Colorectum Chromocoloscopie Tous les 2 ans (tous les ans si adénomes) 20-25 ans
Endomètre Échographie pelvienne par voie endovaginale Tous les ans 30-35 ans
Estomac Chromoendoscopie digestive haute (avec recherche de Initiale ?
Helicobacter pylori)
Autres organes Pas de consensus international
6 Gastro-entérologie
Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
grossesse et présentant une affection utéroannexielle bénigne Des adénomes duodénaux surviennent chez plus de la moitié
symptomatique associée [26]. Une ovariectomie simultanée est des individus porteurs de mutation APC, en général plus
également à considérer compte tenu du risque de cancer tardivement que les adénomes colorectaux [34, 35]. La dégénéres-
ovarien associé. L’hystérectomie totale avec annexectomie cence est peu fréquente (1 % à 5 % des patients à 50 ans). Il
bilatérale prophylactique en dehors de toute anomalie gynéco- n’existe pas de corrélation entre siège de la mutation et atteinte
logique est une option qui doit être systématiquement discutée duodénale. Les adénomes plus distaux sur l’intestin grêle
avec la patiente après accomplissement du projet parental selon (jéjunum, iléon) sont de fréquence mal connue. Ils paraissent
les recommandations de l’INCa publiée en août 2009. Cette plus fréquents en cas d’adénomes duodénaux associés, et en
discussion peut avoir lieu notamment à l’occasion d’une association avec certaines mutations. Leur risque de dégénéres-
colectomie pour cancer colorectal, mais aussi en dehors. cence est mal connu.
Gastro-entérologie 7
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
Tableau 4.
Polypose adénomateuse familiale (mutation APC) : recommandations de surveillance.
Organe à risque Méthode Périodicité Âge de début
Colo-rectum Rectosigmoïdoscopie (puis coloscopie si adénomes) Annuelle Endoscopie : 10-12 ans
puis chirurgie prophylactique (dès que l’endoscopie est insuffisante) Chirurgie : 16-18 ans
Duodénum Duodénoscopie Selon score de Spigelman 20 ans
Tumeurs desmoïdes Pas de consensus international
Tableau 5.
Classification de Spigelman.
Nombre Taille Type histologique Dysplasie Nombre de points
< 10 < 5 mm Tubuleux Légère 1
10-20 5-10 mm Tubulovilleux Moyenne 2
≥ 20 > 10 mm Villeux Sévère 3
Score
Nombre de points 0 1-4 5-6 7-8 9-12
Classe 0 I II III IV
Intervalle de surveillance 5 ans 3-5 ans 3 ans 1 à 2 ans Discuter la chirurgie
ablation endoscopique et/ou qu’il s’y développe une dysplasie longue date [40]. Seuls les coxibs auraient un effet préventif sur
de haut grade. L’âge de l’acte chirurgical varie en fonction du les adénomes duodénaux [41]. Cependant, les doses efficaces
nombre d’adénomes. Deux modalités sont possibles et discutées nécessaires font craindre une toxicité à long terme, notamment
dans les recommandations INCa d’août 2009 : la coloproctecto- cardiovasculaire. Il n’y a pas de place actuellement pour une
mie avec anastomose iléoanale ou la colectomie totale avec chimioprophylaxie en dehors d’essais thérapeutiques.
anastomose iléorectale, lorsque le rectum est indemne, peu
touché (adénomes rectaux facilement accessibles à une sur-
veillance et/ou un traitement endoscopique) ou la fonction Polypose adénomateuse liée aux mutations
sphinctérienne anale compromise. La colectomie totale sans du gène MYH
proctectomie est moins lourde et entraîne moins de conséquen-
ces fonctionnelles. Néanmoins, une proctectomie ultérieure est La polypose adénomateuse causée par des mutations du gène
souvent nécessaire, jusqu’à 70 % des cas dans certaines séries. MYH (MYH-associated polyposis [MAP]) est d’identification
Par ailleurs, la coloproctectomie totale diminue la fertilité des récente [42]. Elle pourrait être responsable d’environ 1 % des cas
femmes jeunes. En cas de projet parental, cette information doit de cancer colorectal (Tableau 1).
être communiquée. Un autre élément décisionnel est la pré- À l’endoscopie, cette polypose se présente de manière atté-
sence ou le risque de développer des tumeurs desmoïdes, en nuée (entre dix et 100 adénomes), diagnostiquée en général
général favorisées par la répétition des actes chirurgicaux après l’âge de 30 ans. Cependant, des cas de MAP comportant
abdominaux. La conservation rectale est par conséquent à plus de 100 adénomes ont été rapportés.
considérer avec prudence. Le choix doit donc être exposé et La MAP est de transmission autosomique récessive (Fig. 3),
discuté avec le patient. Une surveillance doit être maintenue par inactivation biallélique du gène MYH. La présentation
après la chirurgie : rectum restant en cas de colectomie sans familiale diffère donc des PAF liées aux mutations du gène APC,
proctectomie, mais aussi anastomose iléoanale et réservoir iléal dans lesquelles plusieurs générations sont atteintes par la
– siège possible de développement d’adénomes – après maladie. Dans les familles MAP, on ne retrouve pas cette
coloproctectomie. atteinte plurigénérationnelle, mais (éventuellement) une atteinte
Polypose atténuée. L’âge de début de la surveillance est de plusieurs membres d’une fratrie (risque de transmission à
classiquement différé à 30 ans. Compte tenu de la variabilité chaque enfant de parents hétérozygotes : 25 %). Dans les
phénotypique intrafamiliale, le suivi devrait probablement familles occidentales, où les fratries sont de petite taille, il est
débuter plus tôt. Les recommandations européennes fixent l’âge fréquent de ne rencontrer qu’un seul individu atteint de MAP
de 18-20 ans, l’examen de choix étant alors la coloscopie totale par famille.
avec chromoscopie. La position de la mutation permettrait peut- Contrairement à la PAF, il ne semble pas y avoir d’atteintes
être d’adapter ces règles (phénotype « hyperatténué » des extradigestives, mais les adénomes duodénaux paraissent
mutations de l’exon 9 du gène APC). fréquents (environ 15 % des patients) [43].
Surveillance duodénale
Substrat génétique
Une surveillance gastroduodénale avec duodénoscopie
(endoscope à vision latérale) est conseillée tous les 3 ans à partir Le gène MYH appartient au système de réparation par exci-
de 20 ans. En cas d’adénomes duodénaux, le score de Spigelman sion de bases (BER), différent du système MMR. Contrairement
est classiquement utilisé pour guider la surveillance ultérieure au syndrome de Lynch, il n’existe pas de stigmate tumoral du
(Tableau 5) [39]. dysfonctionnement de ce système. Certains auteurs ont suggéré
une localisation intracellulaire différente de la protéine MYH en
Tumeurs desmoïdes cas de mutation du gène, détectable par immunohistochi-
Le dépistage des tumeurs desmoïdes ne fait pas l’objet d’un mie [44]. Ceci n’a pas été confirmé par d’autres équipes [45].
consensus. La prise en charge thérapeutique de ces tumeurs
n’est pas codifiée. Indications d’analyse du gène MYH
Chimioprophylaxie La survenue chez un individu de plus de 15 adénomes,
L’effet potentiellement bénéfique des anti-inflammatoires non synchrones ou métachrones, en l’absence d’arguments généalo-
stéroïdiens, notamment le sulindac et les coxibs, a été étudié de giques pour une PAF, est actuellement retenue comme une
8 Gastro-entérologie
Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
nn Mn Mn
Mn
nn Mn nn Mn MM Mn
Tableau 6.
Éléments d’orientation vers APC ou MYH. Ils ne servent qu’à hiérarchiser les indications d’analyse des gènes. La négativité des analyses du premier gène
conduit à analyser le second.
PAF MAP
Polypose adénomateuse Présente chez un parent ou un enfant Sporadique ou atteignant exclusivement la fratrie
Polypose glandulokystique fundique Oui Non
Atteinte extradigestive Oui Non
Tableau 7.
Polypose associée aux mutations de MYH : recommandations de surveillance.
Organes à risque Méthode Périodicité Âge de début
Colorectum Chromocoloscopie Annuelle voire tous les 2 ans 30 ans
Duodénum Duodénoscopie Annuelle voire tous les 2 ans 30 ans
indication d’analyse du gène MYH. Dans cette situation, entre n’est actuellement pas recommandée, mais doit être envisagée
10 % et 47 % de mutations bialléliques du gène MYH sont si le nombre d’adénomes devient trop important.
trouvées [46, 47].
Au-delà de 100 adénomes, ou en présence de lésions extra-
recto-coliques (notamment polypose glandulokystique gastri-
que), le gène APC doit être analysé prioritairement (Tableau 6). ■ Autres syndromes
Contrairement à la plupart des syndromes de prédisposition
héréditaire aux cancers, il existe des « effets fondateurs » dans la
MAP, responsables d’une prévalence élevée de deux mutations Syndrome de Peutz-Jeghers
faux-sens du gène MYH (c.494A> G, p.Tyr165Cys [ou Y165C] et
c.1145G>A, p.Gly382Asp [ou G382D]), identifiées à l’état Cette entité très rare associe des polypes hamartomateux
homozygote ou hétérozygote chez plus de la moitié des digestifs à des lésions cutanées (Tableau 1). Les polypes de
patients. Peutz-Jeghers sont des hamartomes particuliers, avec une
Il existe à l’heure actuelle une controverse à propos de l’effet muscularis mucosae présentant un aspect ramifié caractéristique.
éventuellement délétère d’une mutation hétérozygote du gène Les polypes apparaissent en général dans l’enfance. Ils siègent
MYH sur le risque de cancer colorectal. Une augmentation préférentiellement dans l’intestin grêle, en particulier le
modérée de ce risque a été suggérée [48, 49]. jéjunum. Ils sont symptomatiques (hémorragie, anémie, invagi-
nation) en général dès l’âge de 10 ans. À côté de ces polypes
Prise en charge particuliers définissant le syndrome, des polypes de toute
histologie peuvent être identifiés, notamment des adénomes [51].
Elle est mal codifiée, du fait de l’identification récente de la
La lentiginose caractéristique consiste en des macules pig-
MAP. Les individus porteurs d’une mutation biallélique doivent
mentées périanales, péribuccales et parfois endobuccales.
se voir proposer des chromocoloscopies à partir de l’âge de
Apparaissant en général avant l’âge de 5 ans, elles s’atténuent
30 ans tous les 1 à 2 ans au maximum, de même qu’une
le plus souvent après l’adolescence.
duodénoscopie dans le même temps (Tableau 7).
Le risque de cancer colorectal étant moindre chez les indivi- Les gonades peuvent être le siège de tumeurs bénignes
dus hétérozygotes, mais peut-être plus élevé que celui de la bilatérales chez la fille et de tumeurs calcifiées des cellules de
population générale, une surveillance coloscopique (allégée) est Sertoli chez les garçons. Le risque cumulé de cancer (tous
préconisée par certains, par exemple coloscopie tous les 5 ans à organes) au cours du syndrome de Peutz-Jeghers est évalué à
partir de l’âge de 30 ans, rythme pouvant être ramené à 3 ans 80 % à 70 ans (Tableau 8) [52, 53].
en cas de découverte d’adénomes avancés (taille supérieure à Des anomalies du gène STK11 sont responsables du syndrome
1 cm, contingent villeux et/ou multiples [trois ou plus]) [50]. de Peutz-Jeghers [54]. Il n’existe pas de mutation récurrente.
La MAP, en général atténuée, est habituellement accessible La surveillance ne fait pas encore l’objet d’un consensus.
aux traitements endoscopiques. La chirurgie prophylactique Certains proposent une surveillance endoscopique digestive
Gastro-entérologie 9
9-008-B-12 ¶ Consultation d’oncogénétique digestive
Tableau 8. Tableau 9.
Syndrome de Peutz-Jeghers : risque de cancer à 70 ans [52, 53]. Gènes et risque de cancer du pancréas.
Organe Risque à 70 ans Gène Risque cumulé Autres organes
de cancer du pancréas à risque
Colorectum 39 %
Estomac / duodénum 15 % CDKN2A/p16 15 % Mélanome
Sein 32 %-45 % BRCA2 2 %-9 % Sein, ovaire
Pancréas 7% STK11 7% Cf. syndrome de Peutz-
Jeghers
Gynécologique (endomètre, ovaires, col) 18 %
PRSS1 < 10 % Pancréatite chronique
héréditaire
MLH1, MSH2, MSH6 <5% Cf. syndrome de Lynch
haute et basse tous les 2 ans à partir de 18 ans (Agence natio-
nale d’accréditation et d’évaluation en santé [ANAES] 2004) et
une surveillance gynécologique étroite dès 20 ans, avec mam-
mographie annuelle dès 30 ans. également avec un risque cumulé estimé à 30 %. Le risque de
cancer colorectal à cellules indépendantes est aussi augmenté.
Une mutation CDH1 est alors trouvée dans environ 20 % des
Syndrome de Cowden cas dans ces situations [59] . La surveillance gastroscopique,
conventionnelle ou avec chromoscopie, n’a pas démontré son
Le syndrome de Cowden, ou syndrome des hamartomes intérêt. La seule prévention efficace du cancer de l’estomac est
multiples, associe un risque de tumeurs bénignes ou malignes la gastrectomie prophylactique autour de l’âge de 20 ans [60].
des seins, de l’endomètre et de la thyroïde (Tableau 1). Le risque L’examen anatomopathologique méticuleux de la pièce de
de cancer du sein est évalué à 50 % à 50 ans. Des polypes gastrectomie montre souvent une atteinte carcinomateuse
hamartomateux du tube digestif sont également fréquemment multifocale, parfois profuse (plusieurs centaines de microfoyers
retrouvés. Ces patients présentent également une macrocéphalie adénocarcinomateux). Une surveillance mammaire est égale-
et des lésions cutanées évocatrices (trichilemmomes, papules ment indiquée à partir de l’âge de 30 ans, par mammographie
papillomateuses en particulier gingivales). Les polypes hamarto- et échographie mammaire annuelles. La mastectomie bilatérale
mateux ne sont pas réellement au premier plan de ce syndrome, prophylactique n’est pas recommandée à l’heure actuelle.
ni sur le plan clinique, ni sur le plan pronostique. Ils ne
dégénèrent qu’exceptionnellement. Néanmoins, ils peuvent faire
évoquer le diagnostic et doivent faire chercher les autres signes Cancers du pancréas familiaux
de la maladie. Ce syndrome est causé par des mutations du
gène PTEN. La surveillance digestive dans ce contexte n’est pas Les cancers du pancréas familiaux rendent compte d’environ
établie [55, 56]. 5 % des cas de cancer du pancréas (Tableau 1). La définition en
est discutée : on retient actuellement habituellement ce dia-
gnostic s’il y a présence d’au moins deux cas de cancer du
Polypose juvénile pancréas chez des apparentés au premier degré. Le substrat
génétique en est inconnu. Outre ces cancers pancréatiques
Le polype juvénile est un hamartome dont la caractéristique familiaux « exclusifs », le cancer du pancréas peut s’inscrire dans
principale est l’absence de fibre musculaire. Le diagnostic de la le spectre tumoral de syndrome de prédisposition à d’autres
polypose juvénile, affection très rare, est posé lorsque plus de cancers (Tableau 9).
cinq polypes juvéniles sont identifiés ou lorsque au moins deux La responsabilité du gène PALB2, partenaire du gène BRCA2,
apparentés sont porteurs d’au moins un polype juvénile a été impliquée dans des familles associant cancer du sein et
(Tableau 1). Les polypes juvéniles peuvent siéger sur l’ensemble cancer du pancréas. Les risques relatifs associés sont actuelle-
du tube digestif, de l’estomac au rectum. Le risque essentiel est ment inconnus [61].
le saignement et l’anémie. Les polypes juvéniles ne dégénère- Dans toutes ces situations (cancers pancréatiques familiaux
raient que rarement, mais des études anciennes rapportent un « exclusifs » ou s’inscrivant dans un syndrome de prédisposition
risque de cancer digestif de 10 % à 40 % sur la vie [57, 58]. Le à d’autres cancers), il n’y a pas de précocité d’âge notable au
nombre de polypes est très variable, de quelques uns à plusieurs diagnostic de cancer du pancréas, l’âge moyen étant identique
centaines, apparaissant plus ou moins tôt dans la vie. On à celui de la population générale, fait inhabituel en
distingue une forme infantile, avec de multiples polypes oncogénétique.
juvéniles apparaissant dès les premières années de vie, avec Les recommandations concernant les porteurs de mutations
entéropathie exsudative avec fuite protéique majeure engen- dans des gènes prédisposant à d’autres cancers ne portent pas
drant un tableau d’anasarque par hypoprotidémie. Des anoma- sur la surveillance pancréatique. Dans les cancers du pancréas
lies des gènes SMAD4 et BMPR1A ont été identifiées dans familiaux « exclusifs », aucune attitude consensuelle n’est
environ 40 % des familles. Une coloscopie totale est recom- actuellement validée. Certaines équipes ont proposé empirique-
mandée dès l’âge de 10 à 15 ans, tous les 2 à 3 ans (ANAES ment des protocoles de surveillance basés sur l’échoendoscopie,
2004). la tomodensitométrie et/ou l’imagerie par résonance magnéti-
que pancréatiques. La détection de lésions précancéreuses
Cancer gastrique diffus héréditaire particulières (tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse
pancréatique, néoplasie intraépithéliale pancréatique) chez des
Ce syndrome rare, de transmission autosomique dominante, sujets à risque (agrégation familiale de cancers du pancréas,
prédispose à la survenue précoce (souvent avant 30 ans, voire syndrome de Peutz-Jeghers) suggère le bien-fondé et la rentabi-
dans l’adolescence) de cancers de l’estomac à cellules en bague lité éventuelle d’un tel dépistage. Cela dit, l’âge de début, la
à chaton (indépendantes, ou dissociées), se présentant parfois périodicité, les modalités et le bénéfice d’un tel dépistage ne
comme une véritable linite gastrique (Tableau 1). Ce syndrome sont pas connus actuellement, qui expose par ailleurs à une
est dû à une mutation du gène CDH1 (E-cadhérine). La recher- morbidité propre et surtout à un risque de faux positifs, menant
che d’une mutation CDH1 est indiquée en cas d’adéno- dans certains cas à des pancréatectomies inutiles à la morbidité
carcinome gastrique à cellules indépendantes de survenue parfois lourde [62].
précoce (avant 40 ans), lorsque deux apparentés sont atteints de
ce type de cancer de l’estomac, ou encore lorsqu’une famille
associe des cas de cancer gastrique à cellules dissociées et des cas Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright
de cancer du sein lobulaire, auquel ce syndrome prédispose peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
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Consultation d’oncogénétique digestive ¶ 9-008-B-12
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D. Malka (davidmalka@igr.fr).
Service d’oncogénétique, Département de médecine, Institut de cancérologie Gustave Roussy, Faculté de médecine Paris XI, 114, rue Édouard-Vaillant,
94805 Villejuif, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Caron O., Consolino E., Malka D. Consultation d’oncogénétique digestive. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Gastro-entérologie, 9-008-B-12, 2011.
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