PATOLOGIA TUMORALA HIPOFIZARA

CURS 2
Simptome

 neurologice

 functionale

Frecventa: 10-15% din tumorile intracraniene.

Simptome neurologice compresie directa

hipertensiune intracraniana

Simptome functionale secundare alterarii functiei hipofizare si a glandelor periferice.

Consecinte functionale pot fi:

1.deficiente secretorii

2. excese secretorii

Dupa marime si caracterul invaziv:

4 stadii (Hardy):

 1- microadenom (<10 mm diametru);

dimensiunile seii turcice nu sunt modificate;

 2- macroadenom (>10 mm diametru);

cu /fara extensie supraselara;

dimensiunile selare pot fi modificate;

 3- macroadenom

cu invazie locala;

seaua turcica – mai mare decat normal;

cu/fara extensie supraselara

 4 -macroadenom

invazie difuza cu/fara extensie supraselara.

1
Dupa caracteristicile histologice:

adenoame acidofile

adenoame bazofile

adenoame cromofobe

Nu exista o corelatie directa intre:

- aspectul histologic si

- o activitate endocrina specifica.

Dupa capacitatea secretorie:

Adenoame:

Functionale

Non-functionale

Tumori hipofizare:

majoritatea sunt adenoame

adenocarcinoame

o patologie rara

foarte invaziv

poate produce simultan : GH, PRL, ACTH.

tumori hipofizare ocazional asociate cu

 adenoame - in alte glande endocrine

Pancreas,

Paratiroide

2
 ADENOAME FUNCTIONALE

1.Somatotropinom (adenom secretant de GH)

2.Prolactinomul (adenom secretant de PRL)

3. Corticotropinomul (adenom secretant de ACTH)

Corticotropinom reactional
(adenomul Nelson)

 macroadenom foarte agresiv

 apare la pacienti cu:

adrenalectomie bilaterala

pacienti tratati cu doze mici sau inadecvate de glucocorticoizi

Corticotropinom silentios

 capacitatea de a secreta ACTH (adenom secretant subclinic!)

ACTH - prezent doar in cateva granule secretorii

4. Adenoame secretante de hormoni glicoproteici (FSH,LH , TSH)

 tumori lent evolutive

 pot avea si dezvoltare periselara – cu simptome neurologice

Gonadotropinom

25 % din macroadenoamele intilnite la barbati:

 hipogonadismul primar cu evolutie indelungata- prin efect promotor asupra celulelor

gonadotrope –produce hiperplazie reactionala.

5.Tirotropinomul (adenom secretant de TSH)

 sub 1 % dintre adenoamele hipofizare

Poate fi:

a. primar - secreta TSH care poate produce hipertiroidism- rar

b.secundar:

hiperplazie reactiva a celulelor tirotrope ce apare ca rezultat al hipotiroidismului

primar

3
 ADENOAME NEFUNCTIONALE

 Nu este prezenta capacitate secretorie sistemica.

 Studii histologice - electronomicroscopice si imunohistochimice – constata:

celulele adenomatoase secreta subunitati glicoproteice in granule de secretie (beta-

FSH si alpha-FSH; LH ;TSH) – insa fara efecte sistemice.

CARACTERISTICI CLINICE ALE TUMORILOR HIPOFIZARE

A. Manifestari locale

 depind de volumul tumoral si directia extensiei:

Cefalee
datorata distensiei durei mater
poate fi:
retroorbitala,
frontotemporala,
bitemporala sau
occipitala (rar).

Modificari de camp vizual:

apar in cazul tumorilor mari cu extensie supraselara
datorata:
a.compresiei,
b.invaziei directe a sistemului optochiasmatic
c.hipertensiunii intracraniene.

!!! 40 % din cazuri- dau hemianopsie bitemporala

*! Un semn foarte precoce - papila optica palida si discromatopsia pentru nuantele de rosu
si verde.

Disfunctia nervilor cranieni (III, IV, V si VI)-

datorata compresiei prin extensia tumorii lateral:
pierderea reactivitatii pupilare
blefaroptoza / strabism
diplopie

4
 Epilepsie de lob temporal:
datorata compresiei lobilor temporali

Rinolicvoreea:

datorata perforatiei laminei cribrosa ;

complicatii frecvente : meningita recurenta.

Sinuzita sfenoidala datorata:

invaziei sinusului sfenoidal;
tumora se poate dezvolta in interiorul sinusului fara simptome neurologice .

Apoplexia hipofizara:
 infarct hemoragic acut
 Reprezinta o urgenta neurochirurgicala.
 Simptome:
cefalee intensa,
varsaturi,
alterari vizuale si chiar cecitate,
oftalmoplegie;
LCR (lichid cefalo-rahidian) hemoragic
Uneori poate sa apara o reala “autohipofizectomie”

B. Deficit de hormoni antehipofizari

 Partial

 Total

Deficienta depinde de:

viteza de crestere tumorala

varsta pacientului

Este o ordine stricta in instalarea deficitului:

 gonadotropii (LH,FSH)

 hormon de crestere (GH)

 tirotropina (TSH)

 corticotropina (ACTH)

5
  !!! Prolactina (PRL) rareori este scazuta.

 Particularitati !!! = un adenom secretant (de GH, PRL sau ACTH) – cu simptome de
hiperfunctie pot fi :

- acompaniate de simptomele specifice unor deficiente hormonale.

Exemple:

 Acromegalia si hipogonadismul

 Amenoree si galactoree

 boala Cushing, galactoreea si hipogonadismul.

C. Secretia hormonala excesiva tumorala

Adenoamele secretante produc boli specifice:

a. Prolactinomul

 se dezvolta din celulele hipofizare lactotrope

 predomina ca frecventa la femei- posibil datorat

hiperestrogenismului

Pot fi:

 Microprolactinoame (mai frecvente la femei)

 Macroprolactinoame (mai frecvente la barbati)

Manifestarile clinice depind de:

1.sex

2.varsta

3.durata evolutiei

Efectele functionale – de obicei preced efectele datorate masei tumorale:

Hiperprolactinemia inhiba eliberarea pulsatila de gonadoliberina,rezultand:

1.alterarea procesului pubertar de sexualizare

2.alterarea ciclului menstrual la femei

3.alterarea dinamicii sexuale la barbati

6
Efecte asupra glandei mamare:

 galactoree la femei, rar la barbati

 ginecomastie la barbati

Asocierea amenoree- galactoree presupune:

1.hiperprolactinemie in 75 % din cazuri

2.prolactinoame diagnosticate in 30 % din cazuri

Prolactina stimuleaza direct cortexul adrenal:

 exces de androgeni

sindromul hiperandrogenic la femei:

Seboree

Acnee

Hipertricoza

Simptome neurologice – prin extensie supraselara:

 hipertensiune intracraniana

 sindromul de compresie optochiasmatica

cu/fara oftalmoplegie

 apar mai frecvent la:

barbati si

femei la menopauza

Analize de laborator:
 PRL bazala – entitati :

> 2.000 ng/dL= macroprolactinom

1.00o-2.000 ng/dL (in absenta sarcinii) =

microprolactinom sau

adenom + compresia tijei hipofizare

< 1.000 ng/dL – medicamente, ovarul polchistic, insuficienta hepatica/renala cronica

7
 teste dinamice – utile (cu valoare diagnostica limitata):

teste de inhibitie - levo-dopa, bromocriptina, nomiphensine

teste de stimulare - TRH, clorpromazina, domperidon.

Diagnostic diferential al hiperprolactinemiei

 cauze fiziologice:

neonatal

gestational

alaptare

stimularea mamelonului

stress

somn

tranzitor: postprandial, ovulatie.

 Drog indusa :

 estrogeni,

 neuroleptice,

 cimetidina,

 verapamil,

 enalapril,

 metoclopramid

Idiopatic

8
 b. Somatotropinom (adenom secretant deGH)

Etiologie:

 exces de GH

 exces de somatoliberina (GH-RH)- rar

exces de GH

1. adenom hipofizar secretant:

- GH

- GH si PRL

- plurihormonal

2. tumori ectopice hipofizare:

- in sinusul sfenoidal

- parafaringian

3. tumori extrahipofizare:

- pancreatice

-pulmonare

- ovariene

- mamare

Exces de somatoliberina (GH-RH)

1. tumori hipotalamice

2. tumori ectopice:

cancer pulmonar,

adenom adrenal

9
Caracteristici clinice:
Aproape toate structurile organismului sunt afectate.

Efecte ale GH:

direct sau prin efectorii sai- somatomedine (sau factorul de crestere insuline-like
IGFI) :

 la adulti- promoveaza cresterea grotesca si exagerata= acromegalia

 la copil si adolescent- accelereaza rata de crestere= gigantism

exces de GH:
 efectele nu se rezuma la aspetul estetic

 GH este implicat in:

1.metabolismul intermediar

2.functionalitatea viscerala

3.procesul de replicare celulara

Consecinte ale excesului de GH:

1.Endocrine:

 cresterea metabolismului bazal, hiperhidroza, intoleranta la caldura

 intoleranta la glucoza sau chiar diabetus mellitus

 hipercalcemie, hipercalciurie, nefrolitiaza

 hiperfosforemie, cresterea fosfatazei alcaline

 alterarea secretiei hormonilor hipofizari:

hiperprolactinemie,

hipopituitarism,

diabet insipid

 alterari tiroidiene: gusa nodulara, hipotiroidism

 posibila asociere cu alte neoplazii endocrine = multiple endocrine neoplasia

syndrome(MEN)

10
2. Neuromusculare:

 corelabile cu excesul de GH:

* sindrom de tunel carpian

* neuropatie hipertrofica

* compresie nervoasa

* miopatie proximala

3. Respiratorii:

 voce nazonata, de tonalitate joasa

 obstructia tractului respirator superior

 cresterea volumului pulmonar

 apnee de somn

4. Scheletice

 ingrosarea corticalei osoase

 artropatie degenerativa

 spondiloza rahidiana

 megalizarea osoasa

5. Cardiovasculare

 hipertensiune

 cardiomiopatie, angina, insuficienta cardiaca

 complicatii ale microangiopatiei diabetice

6. Dermatologice:

 piele ingrosata, ridata

 hipersudoratie, seboree, pigmentare, hirsutism

 papiloame, lipoame

11
Caracteristica – evolutie lenta – “pusee de evolutie” -diagnosticul poate fi intarziat
chiar cu 10 ani
diagnosticul este pus cand apar modificarile somatice ireversibile --- in
cele mai multe cazuri !!!
Analize de laborator:

 GH seric crescut:

permanent

sau intermitent (mai frecvent)

IGF-1 crescut – este :

constant

testele de inhibitie la glucoza:

la persoanele normale GH este inhibat;

in acromegalie – crestere paradoxala a valorilor GH

teste cu TRH si GH-RH- acelasi raspuns secretor exagerat

Diagnostic diferential:

 gigantism cerebral (Sotos)

 boala Paget

 pahidermoperiostoza

 leontiassis ossea

 mixedem

 prognatism

3. Alte boli evoluând cu status somatic macrosom:

a. sindromul Marfan ;

b. poligonozomiile Y;

c. creşteri somatice disproporţionate (sindromul Parkes-Weber);

d. statura supranormativă realizată tranzitor (obezitate, nou-născut din mamă

diabetică, hipertiroidie, pubertate precoce).

12
 b. Corticotropinomul (adenom secretant de ACTH

 90 % din cazuri – microadenom

 responsabil pentru boala Cushing

 simptomele si semnele datorate:

cresterii nivelului de glucocorticoizi din cauza hiperstimularii cortexului adrenal

boala rara (5 cazuri/1million locuitori/an)

Complicatii:

 cardiovasculare,

 infectioase,

 diabetus mellitus

STUDIU IMAGISTIC AL REGIUNII HIPOTALAMO-HIPOFIZARE

 Radiografia de craniu conventionala: fata si profil

 Tomografia conventionala

 Angiografia

 Pneumoencefalografia

 CT scan (cu substanta de contrast iodata- mai precis)

 IRM (cu gadolinium – mai precis)

 Cateterismul sinusurilor pietroase inferioare

Empty sella

 “incompetenta” plafonului selar cu:

hernie arahnoidiana;

 functia hipofizara este:

de obicei normala – rar deficitara

poate fi:

primara (anomalie congenitala) sau

secundara (dupa interventie chirurgicala)

13
  LCR - mareste seaua turcica prin efect pulsatil – diagnosticul diferential este facut cu
adenomul hipofizar – imagistic .

TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE

A. TRATAMENT CHIRURGICAL

 Transsfenoidal- microadenoame

 Transfrontal- adenoame cu dezvoltare supraselara

Transsfenoidal- microadenoame – permite:

 vizualizare microscopica

 rezectie economica

 complicatii minime postoperatorii

 mortalitate neglijabila (0,1%)

Transfrontal- adenoame cu dezvoltare supraselara:

!!! Mortalitate -10-15%

Complicatii postoperatorii posibile:

insuficienta hipofizara

rinolicvoree,

orbire,

paralizii de nervi oculomotori.

recuperarea postoperatorie presupune:

normalizarea nivelului hormonilor implicati si

normalizarea altor hormoni perturbati

B. RADIOTERAPIE

 radioterapie conventionala

radiatii-X si

radiatii gamma

14
  implantarea de izotopi radioactivi

Yttrium90 sau

Iridium192

 iradierea cu particule grele

 iradiere multifasciculara cu Cobalt 60-”Gamma Kniffe”

!!! Ultimele doua metode sunt cele mai folosite.

Radioterapia - utila in:

adenoame secretante de GH

pre- si post-operator

!!! adenoamele secretante de PRL nu sunt sensibile la radioterapie.

 adenoamele secretante de ACTH

 pre- si

 post-operator

 !!! Orice adenom inoperabil

Complicatii ale radioterapiei

 implicarea:

chiasmei optice,

nervilor optici,

nervilor cranieni

ischemie cu necroza cerebrala

 edem cerebral

 edem pulmonar acut

 convulsii

 insuficienta hipofizara

 dermatita radica

15
C. TRATAMENT MEDICAL

1. Prolactinom:

Bromocriptina ( agonist al dopaminei):

 scade sinteza PRL

 inhiba multiplicarea celulara

 Efecte adverse:

 greturi,

 varsaturi,

 hipotensiune,

 soc anafilactic.

 Tratament:

 se incepe cu doze mici- 1,25 mg/zi

 se creste progresiv la 10-20 mg/zi

 oral

 Alte medicamente:

 Pergolide

 Lisurid

 Quingolide

 CABERGOLINUM

 trebuie verificate periodic:

 nivelul seric al PRL

 dimensiunile selare

 campimetrie

2. Somatotropinom

 Bromocriptina- 20-30 mg/zi

 Cabergolinum 1- 4 g/ saptamana

16
  Somatostatina (Octreotid, Lanreotid) :

oral,

intranazal,

s.c.,

i.m.- odata la 2-4 saptamani

scade:

volumul tumoral in 50 % din cazuri

nivelul seric al GH in 80 % din cazuri

 Bromocriptina/Cabergolina + Somatostatina

 Pegvinsomantum- antagonist de receptor GH scade marcat nivelul seric IGF-I dar poate sa
nu determine scaderea volumului tumorii;

 In curs de evaluare - inhibitori ai receptorului GHRH in forma hipotalamica sau para

neoplazica a bolii.

3. Corticotropinom

 Bromocriptina/Cabergolinum

 Valproatul de Sodiu

 Octreotidul

4. Adenoame nefunctionale

 chirurgical/ Cabergolinum(?)

Selectia adenoamelor care raspund potential la terapia medicamentoasa cu Octreotid se poate face
prin:

 tomografie cu emisie de pozitroni si

 scintigrafie cu Octreotid marcat cu Iod123

17
HIPOPITUITARISMUL
 Este un sindrom caracterizat prin deficitul secretor al hormonilor sintetizaţi în lobul anterior
al hipofizei.

Manifestările clinico-metabolice ce rezultă depind de:

 rapiditatea instalării deficitului;

 etapa cronologică de creştere şi dezvoltare a individului în care apare acest deficit;

 severitatea deficitului (parţial/total);

 complexitatea deficitului (monotrop/bitrop/pluritrop);

 originea deficitului: primitiv hipofizară sau secundară unui defect secretor al

neurohormonilor hipotalamici;

Hipopituitarism de origine hipofizară

 tumori (adenom hipofizar,metastaze, craniofaringiom)

 leziuni vasculare (necroza hipofizară postpartum – sindrom Sheehan, apoplexia unui adenom
hipofizar, arterită, hipertensiune intracraniană, anevrism paraselar al carotidei interne)

 boli infiltrative (sarcoidoză, histiocitoza X,)

 boli infecţioase (TBC, sifilis)

 hipofizita limfocitară autoimună

 iatrogen

 idiopatic

Hipopituitarism de origine hipotalamică

 tumori (craniofaringiom, meningiom)

 boli infiltrative (sarcoidoză, histiocitoză X)

 traumatism cranioencefalic

 anomalii congenitale în dezvoltarea liniei mediane

 radioterapie pentru tumori cerebrale

 deficit idiopatic al liberinelor

18
Hipopituitarism de origine suprahipotalamică cu mediere hipotalamică – entitati patologice :

 pierderea caracterului pulsatil al secreţiei de GnRH – amenoreea psihogenă

 alterarea secreţiei de GH-RH – nanismul psihosocial

 diverse tulburări adaptative la stres

Simptomatologie clinică
 Instalarea tabloului clinic se produce insidios, cu excepţia hipopituitarismului postchirurgical
şi a celui secundar unei apoplexii hipofizare.

Examenul fizic al pacientului constată:

 tegumente fine, palide, uscate, cu elemente de senescenţă ;

 scăderea până la dispariţie a părului corporal (exceptând părul scalpului) – epilare pubo-
axilara;

 atrofia caracterelor sexuale secundare şi primare;

 astenie, scăderea capacităţii de efort fizic.

La copil, în funcţie de momentul instalării bolii, examenul clinic evidenţiază:

 tulburări de creştere şi întârzierea instalării pubertăţii dacă boala apare prepubertar;

 oprirea dezvoltării pubertare dacă boala apare intrapubertar.

 Complexitatea tabloului clinico-paraclinic este dată de caracterul total sau parţial al

deficitului hormonilor glandelor periferice controlate de hipofiză.

a) Deficitul de GH produce:

 la copil – întârzierea creşterii, tendinţa la hipoglicemie

 la adult – distrofie cutanată, cicatrizare defectuoasă a rănilor, întârzierea consolidării

fracturilor, scăderea densităţii osoase.

b) Deficitul de LH şi FSH produce:

 la femeile tinere – oligomenoree; hipomenoree; amenoree; atrofia caracterelor sexuale şi a

tractului genital; la menopauză nu apar semne clinice evidente;

19
  la bărbat – scade libidoul; testicolele se atrofiază; scade frecvenţa bărbieritului;

 la ambele sexe – scade interesul pentru sexualitate, apar epilare pubo-axilară; sterilitate.

c) Deficitul de TSH produce:

 Hipotiroidism fără guşă, mai “blând” insa decât mixedemul primar

 La copil, creşterea şi dezvoltarea sunt încetinite; indicele de inteligenţă poate fi scăzut

d) Deficitul de ACTH produce:

 astenie, anorexie, greţuri, vărsături, hipoglicemie, hipotensiune, colaps circulator;

 în cazul unui stress acut poate apare o insuficienţă suprarenală acută – urgenta medicala
majora;

 nu apare - hiperpigmentarea cutaneo-mucoasă caracteristica bolii Addison.

e) Prolactina determină particularităţi simptomatice, în funcţie de nivelul său seric:

 În cazul hiperprolactinemiei (proces compresiv hipotalamo-hipofizar) se pot produce

amenoree şi galactoree;

 în cazul hipoprolactinemiei (proces distructiv hipofizar) se produce hipo- până la agalactie

postpartum, respectiv tulburări ovariene funcţionale.

Diagnosticul pozitiv
 determinarea etiopatogeniei hipofuncţiei hipofizare (anamneză, explorări imagistice
hipotalamo-hipofizare, campimetrie, examen fund de ochi)

 determinarea nivelului seric al hormonilor tropi hipofizari şi al hormonilor produşi de

glandele periferice

testele dinamice:

 hipoglicemia insulinică apreciază răspunsul GH- ului şi cortizolului

 administrarea de LH-RH şi TRH apreciază peack-urile de secreţie ale LH, FSH- respectiv
TSH şi PRL

 stimularea cu GH-RH diferenţiază deficitul de GH de origine hipotalamică (GH creşte) de

cel de origine hipofizară (absenţa răspunsului)

 stimularea cu CRH evidenţiază absenţa răspunsului ACTH şi cortizolului în cazul lezării

hipofizei.

20
Diagnosticul diferenţial se face cu:
 anorexia nervoasă – părul corporal este păstrat, iar valorile serice ale GH-ului, cortizolului şi
hormonilor tiroidieni sunt normale;

 insuficienţele primare ale glandelor periferice – nivelul tropilor hipofizari este crescut;

 sindromul autoimun pluriglandular – seric se evidenţiază titruri crescute ale anticorpilor

organospecifici, alături de deficitul hormonilor glandelor periferice afectate.

Tratament
 etiologic – eliminarea cauzei producătoare pe cât posibil.

 substitutiv – este modalitatea terapeutică fundamentală. Se face cu analogi sintetici ai

hormonilor glandelor periferice.

Ordinea introducerii substituţiei este foarte precisă:

 substituţia cortizolică: - Hidrocortizon 20-30 mg/zi în două prize: 2/3 ora 700 şi 1/3 ora
1800 (pentru a păstra ritmul circadian de secreţie)

 substituţia tiroidiană: - Levo-tiroxină în doză progresivă până se ajunge la 1,5-2 mg/kg

corp/zi la adult şi 3-5 mg/kg corp/zi, la copil

 substituţia hormonilor sexoizi se face diferenţiat în funcţie de sexul şi vârsta pacientului:

- băieţii puberi vor primi 100 mg

testosteron/săptămână

- bărbaţii adulţi – 250-300 mg testosteron la 2-3 săptămâni, sub controlul periodic al

prostatei

- femeile în perioada de premenopauză vor fi tratate cu cicluri artificiale estrogen-

progesteronice;

!!! --- pentru fertilitate şi pentru inducerea pubertăţii se

administrează gonadotropine prin pompe de injecţie pulsatile.

 La copil, deficitul de GH necesită tratament substitutiv

 La adult, deficitul de GH şi PRL necesită substituţie doar în condiţii particulare:

- administrarea de GH sintetic pentru a stimula dinamogeneza, a ameliora

statusul cardiac, osos;

21
 - administrarea de agenţi antidopaminergici (Metoclopramid ), PRL-r sau TRH în caz
de agalactie postpartum.

COMA HIPOFIZARA

 apare la pacienti varstnici (in special la femei)

 functia hipotalamo-hipofizara – afectata grav

alterari majore - mai mult de 75 % din tesutul hipofizar este distrus

Dupa simptomatologia caracteristica se descriu 4 tipuri:

 coma hipotermica- cu colaps cardiovascular

 coma neurologica- cu rigiditate, contractii musculare

 coma hipoglicemica

 coma cu modificari hidro-eletrolitice ( hemodilutie, hiponatremie, hipocloremie,

hipokalemie)

Tratamentul comei hipofizare (urgenta medicala):

Suplimente hidroelectrolitice si energetice:

NaCL 0.9 %, 3-4 L/zi

glucoza 10 %, 200-300 g/zi

Suplimente Hormonale:

 Hidrocortizon hemisuccinat

300-600 mg i.v., la 6-8 h

T4 sau T3

150-200 μg prin sonda gastrica

 antibiotice la varstnici pentru a preveni infectiile

 apoplexia hipofizara- decompresie chirurgicala

 incalzire progresiva

22