Aménorrhées: J. Young

147-A-50
Aménorrhées
J. Young
Les aménorrhées sont un motif fréquent de consultation. L’absence de menstruations chez la fille de plus
de 15 ans, avec ou sans développement pubertaire, définit l’aménorrhée primaire (AP). L’interruption
des menstruations chez une femme réglée définit l’aménorrhée secondaire (AS). La distinction entre AP
et AS est artificielle puisque leurs causes se recouvrent. Simplement, les AP relèvent souvent de causes
chromosomiques et génétiques alors que les AS sont fréquemment secondaires à des maladies acquises.
Cependant, des causes génétiques peuvent se manifester par une AS et des causes acquises par une AP.
Après la puberté, l’absence de règles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause.
En dehors de ces périodes, toute aménorrhée, même après arrêt d’une pilule, est anormale et justifie une
enquête avant d’envisager une thérapeutique. L’existence d’une aménorrhée témoigne d’une atteinte
de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ou d’une anomalie anatomique de l’utérus. L’exploration hor-
monale comprend les dosages des gonadotrophines luteinizing hormone, follicle stimulating hormone
(FSH), de l’estradiol. S’ils sont bas, on doit toujours doser la prolactine et faire une imagerie par résonance
magnétique de la région hypothalamohypohysaire. Si ces examens sont normaux, on cherche un déficit
pondéral. En cas de FSH élevée et de taux bas d’estradiol, une insuffisance ovarienne prématurée est sus-
pectée ; on réalise alors un caryotype et on cherche une anomalie du gène fragile X mental retardation
(FMR1) ou une atteinte auto-immune. Si ces examens sont normaux, on débute une enquête génétique
par des techniques de séquençage de nouvelle génération. En cas d’aménorrhée primosecondaire ou
d’AS, un syndrome des ovaires polykystiques est recherché compte tenu de sa forte prévalence, surtout
s’il existe des signes d’hyperandrogénie ou une anovulation chronique. Ici, l’échographie ovarienne avec
mesure du volume ovarien et comptage des follicules antraux est essentielle à côté des dosages hormo-
naux, particulièrement de testostérone. Devant une AP ou une AS, un traitement estroprogestatif sans
exploration préalable est toujours illégitime.
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Mots-clés : Retard pubertaire ; Règles ; Ovaires ; Aménorrhée primaire ; Aménorrhée hypothalamique ;

Hypogonadisme hypogonadotropique et Kallmann ; Insuffisance ovarienne primitive ; Gonadotrophines ;
Hyperprolactinémie ; Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
Plan l’absence de cycle menstruel chez la jeune fille après l’âge de 15

à 16 ans qu’il y ait ou non un développement pubertaire (amé-
■ Introduction 1 norrhée primaire [AP]) ou par son interruption chez une femme
préalablement réglée (aménorrhée secondaire [AS]). La distinction
■ Exploration des aménorrhées primaires et secondaires 2 classique entre AP et AS est assez artificielle puisque leurs étiologies
Aménorrhée primaire 2 se recouvrent. Elle souligne simplement que les AP relèvent sur-
Aménorrhée secondaire 2 tout de causes chromosomiques et génétiques. L’absence de règles
Exploration endocrinienne 3 est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la méno-
■ Causes des aménorrhées 4 pause. En dehors de ces périodes, l’existence de cycles menstruels
Aménorrhées causées par un déficit en gonadotrophines réguliers témoigne du bon fonctionnement de l’axe gonadotrope,
hypophysaires (estradiol bas, gonadotrophines « normales » de la mécanique ovulatoire et de l’intégrité de l’organe cible
ou basses) 4 utérin. Un cycle ovulatoire nécessite la parfaite intégrité anato-
Aménorrhées par anovulation chronique avec hyperandrogénie 8 mique, fonctionnelle et moléculaire de la cascade gonadotrope
Insuffisances ovariennes primitives ou prématurées 10 hypothalamohypophysaire [2] . Donc, toute interruption du cycle
Aménorrhées par anomalie utérine 12 menstruel au-delà de 2 à 3 mois, même après arrêt d’une contra-
■ Conclusion 13 ception orale, est anormale et justifie une enquête étiologique.
En pathologie, l’existence d’une aménorrhée témoigne d’une
atteinte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (Fig. 1) ou
d’une anomalie anatomique de l’utérus impliquant l’endomètre.
Introduction Un traitement estroprogestatif sans exploration préalable est donc
toujours illégitime et relève même de la faute médicale. C’est après
Les aménorrhées constituent un des principaux motifs de la recherche d’une cause qu’est proposé au mieux un traitement
consultation en médecine de la reproduction, endocrinologie étiologique ou, à défaut, une substitution de l’insuffisance hormo-
et en gynécologie [1] . Elles sont définies de façon arbitraire par nale. L’aménorrhée peut être précédée d’irrégularités menstruelles
EMC - Gynécologie 1
Volume 12 > n◦ 4 > octobre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1064(17)62535-0
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147-A-50 Aménorrhées
Causes acquises Causes génétiques Figure 1. Représentation schématique de l’axe

hypothalamo-hypophyso-ovarien. Principales
Traumatisme crânien HHC normosmique (déficit en causes des aménorrhées affectant cet axe. PRL :
Tumeurs GnRH) prolactine ; GnRH : gonadotrophin releasing
Infiltration Hypothalamus
(cf. Tableau 1) hormone ; HHC : hypogonadisme hypogona-
Radiothérapie
dotrophique congénital ; IOP : insuffisance
Fonctionnelles Syndrome de Kallmann
GnRH ovarienne primitive ; FSH : follicle stimulating
(cf. Tableau 1) hormone ; LH : luteinizing hormone ; SOPK :
syndrome des ovaires polykystiques.
Adénomes Récepteur de la GnRH
(en particulier à PRL) Hypophyse FSH (sous-unité β)
Hypophysite LH (sous-unité β)
Nécrose (Sheehan)
FSH
LH
IOP :
Ovarite auto-immune
Chimiothérapie Syndrome de Turner et variants
Radiothérapie et délétions de l'X
Ovaire Mutation du gène FMR1 (X fragile)
Dystrophie ovarienne
polykystique (SOPK) (cf. Tableau 3)
(oligospanioménorrhée) dont la valeur sémiologique est simi- complété par une imagerie par résonance magnétique (IRM) pel-
laire. L’exploration d’une aménorrhée conduit nécessairement à la vienne, surtout chez une adolescente vierge et/ou en surpoids.
découverte de pathologies qui sont détaillées dans d’autres articles L’absence d’utérus, souvent associée à un vagin borgne, doit
de l’EMC. Pour cela, seuls les principaux aspects diagnostiques faire rechercher une anomalie anatomique telle que le syn-
sont évoqués ici. drome de Rokitansky [9] , mais aussi du tissu testiculaire dans
les canaux inguinaux dont la présence évoque des troubles de
l’hormonosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes [10] . Dans
ces derniers cas, un caryotype est réalisé pour rechercher un
Exploration des aménorrhées chromosome Y. L’existence d’une gonade masculine peut être
primaires et secondaires confirmée par les dosages de l’hormone antimullérienne et de
testostérone qui montrent des taux très élevés.
Aménorrhée primaire L’existence d’une ambiguïté des organes génitaux externes fait
rechercher une dysgénésie gonadique, une hyperplasie congé-
Interrogatoire nitale des surrénales (associée dans ce cas à d’autres signes
d’hyperandrogénie) ou une anomalie de la biosynthèse ou de la
Devant une AP, la probabilité d’une cause génétique est impor-
sensibilité aux androgènes. Dans tous les cas, l’exploration d’une
tante (Fig. 1), il convient donc de rechercher l’existence, dans la
AP est complétée par un caryotype classique qui peut être amélioré
famille, d’autres individus atteints d’hypogonadisme, de retard
par des techniques permettant une haute résolution ou des hybri-
pubertaire ou d’aménorrhée. On réalise un arbre généalogique dès
dations in situ, utiles pour la recherche de grosses délétions des
qu’une cause familiale est suspectée. L’interrogatoire doit aussi
chromosomes sexuels [11] . Devant une AP chez une adolescente
rechercher une carence nutritionnelle, une maladie chronique,
ayant par ailleurs un développement des seins et de la pilosité, la
des traitements gonadotoxiques ou susceptibles d’avoir endom-
démarche diagnostique, après avoir vérifié l’absence de grossesse
magé l’endomètre [1, 3, 4] .
ou d’une agénésie utérine, est très similaire à celle d’une AS.
Examen clinique
Devant une AP, l’examen clinique cherche tout d’abord à préci-
Aménorrhée secondaire
ser le développement mammaire qui permet d’évaluer la sécrétion Les AS résultent dans la majorité des cas d’une pathologie
ovarienne d’estradiol (E2 ). En cas d’absence de développement des acquise (Fig. 1). Cependant, la découverte d’anomalies géné-
seins, qui s’accompagne toujours d’un taux d’E2 très bas, voire tiques est toujours possible, surtout si l’aménorrhée a été précédée
indétectable, le dosage plasmatique des gonadotrophines per- d’espacement des règles depuis la puberté, parfois malencontreu-
met de distinguer un déficit gonadotrope d’origine hypothalamo- sement masquée par un traitement estroprogestatif administré
hypophysaire d’une insuffisance ovarienne primitive (IOP) (cf. « pour régulariser les règles ». Un exemple paradigmatique est
infra). Dans le premier cas, on recherche une anosmie et d’autres constitué par les insuffisances ovariennes liées à des mutations du
signes évoquant le syndrome de Kallmann [5, 6] . Dans le deuxième gène de l’X fragile (fragile X mental retardation [FMR1]) qui se mani-
cas, la petite taille et le syndrome malformatif (inconstant) font festent cliniquement par des AS entre la deuxième et la troisième
évoquer un syndrome de Turner [7, 8] ou bien des signes cliniques décennie [12] .
évoquant une IOP syndromique (exemple : blépharophymosis) [4] .
En cas d’AP, l’examen gynécologique a aussi pour but de visualiser
la pilosité pubienne, de vérifier l’absence d’ambiguïté des organes
Interrogatoire
génitaux externes qui pourrait évoquer une anomalie du dévelop- L’interrogatoire recherche des causes évidentes comme un
pement sexuel, d’évaluer si possible la perméabilité et la trophicité rapport sexuel potentiellement fécondant, certaines prises médi-
du vagin et de visualiser le col. camenteuses (médicaments antidopaminergiques comme les
Il est complété par une échographie pelvienne faite par un écho- neuroleptiques qui élèvent la prolactine, des macroprogesta-
graphiste expert de cette région : il indique la présence, la taille et tifs entraînant atrophie de l’endomètre, corticothérapie), ou des
la position des gonades et l’existence (avec la taille pré- ou postpu- traitements agressifs pour la commande hypothalamohypophy-
bère) ou non d’un utérus. Cet examen peut parfois être utilement saire ou pour les ovaires (radiothérapie, chimiothérapie) [1, 3] ,
2 EMC - Gynécologie
Aménorrhées 147-A-50
Dosage plasmatique : hCG, prolactine, FSH,

LH, estradiol et testostérone
FSH Estradiol, LH, Estradiol normal Testostérone

hCG Prolactine *
Estradiol FSH bas FSH normale (> 1,5 ng/ml)
LH > FSH
Testostérone normale
(ou modérément augmentée
Grossesse Hyperprolactémie Insuffisance Insuffisance Scanner
< 1,5 ng/ml)
ovarienne gonadotrope des surrénales
primitive Échographie
ovarienne
Enquête
Échographie
médicamenteuse IRM hypothalamo-
ovarienne
hypophysaire
Tumeur
surrénalienne
Médicament Pas de médicament Deux gros ou ovarienne
hyperprolactimiant hyperprolactimiant Normale ovaires avec androgéno-
Tumeur ?
CFA >19 sécrétante
Infiltration
de la région
Imagerie hypothalamo- Enquête
hypothalamohypophysaire nutritionnelle SOPK
hypophysaire
Adénome à prolactine ?
Tumeur ou infiltration de la région
hypothalamohypophysaire
avec hyper-PRL
de déconnexion ?
Figure 2. Arbre décisionnel. Stratégie diagnostique devant une aménorrhée. Astérisque : après exclusion d’un artefact par macroprolactine. PRL : prolactine ;
FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques ; hCG : human chorionic gonadotrophin ; IRM : imagerie
par résonance magnétique ; CFA : comptage folliculaire antral.
une maladie endocrinienne ou chronique pouvant retentir sur semaines après un saignement menstruel signe l’absence de pro-
l’axe gonadotrope, le fonctionnement ovarien ou l’état nutrition- gestérone et donc une anovulation.
nel. L’histoire gynécologique et obstétricale est utile pour dater
l’ancienneté des troubles.
L’existence de bouffées de chaleur, inconstante, fait suspec- Exploration endocrinienne
ter une insuffisance ovarienne. En cas de douleurs pelviennes
cycliques, on s’oriente vers une cause utérine, d’autant plus qu’il Test aux progestatifs
existe une notion de traumatisme endo-utérin (curetage, interrup- Très utilisé jadis, il n’a en fait qu’une utilité diagnostique très
tion volontaire de grossesse). limitée. Ce test a comme but d’apprécier la sécrétion ovarienne
d’E2 d’une femme en aménorrhée. Il consiste en l’administration
Examen clinique d’un progestatif pendant dix jours : le test est dit « positif » si
surviennent des règles dans les cinq jours suivant l’arrêt du proges-
Devant toute aménorrhée inexpliquée, la mesure du poids et tatif. Ce test, qui rend compte de l’imprégnation par les estrogènes
de la taille avec l’établissement de l’indice de masse corporelle de l’endomètre, est au contraire négatif lorsque la carence estrogé-
(IMC, ou body mass index [BMI]), égal au rapport poids/taille2 , est nique est sévère, et ceci indépendamment de sa cause. Il n’a donc
nécessaire pour dépister une carence nutritionnelle relative [13] . En pas de valeur d’orientation du diagnostic étiologique. Il est donc
l’absence de signe d’appel orientant vers une cause particulière, progressivement abandonné.
l’enquête nutritionnelle est obligatoire, surtout si l’IMC est infé-
rieur à 22, et sera couplée à la recherche d’une activité physique
excessive.
Dosages hormonaux de première intention (Fig. 2)
Les signes d’hyperandrogénie (séborrhée, acné, hirsutisme) Les premiers examens complémentaires ont comme but
peuvent accompagner une aménorrhée. Ils orientent vers cer- d’écarter une grossesse méconnue (dosage d’human chorionic
taines causes, en particulier le syndrome des ovaires polykystiques gonadotrophin [hCG]), puis de rechercher une pathologie de la
(SOPK) ou plus rarement vers une hyperplasie congénitale des prolactine, un déficit gonadotrope (E2 bas avec concentrations de
surrénales, le plus souvent par déficit en 21-hydroxylase [14] . Une luteinizing hormone [LH] et de follicle stimulating hormone [FSH] non
galactorrhée doit aussi être recherchée mais, en pratique, ce signe élevées) ou une insuffisance ovarienne (E2 bas, concentrations éle-
clinique est d’une sensibilité et d’une spécificité assez médiocres vées de LH et surtout de FSH) [1] . Ils visent aussi à apporter des
pour reconnaître une pathologie de la prolactine [15] . arguments en faveur d’un SOPK (E2 comme dans un début de
Les signes de carence estrogénique sont aussi dépistés. Ils sont phase folliculaire, LH normale ou augmentée, FSH un peu basse
présents lorsque l’atteinte gonadotrope ou ovarienne est pro- ou normale, testostérone normale ou un peu augmentée). Ces
fonde. L’aménorrhée s’accompagne alors d’une sécheresse de la pathologies représentent en effet la grande majorité des causes
muqueuse vaginale, responsable d’une dyspareunie. L’examen d’AS [1] . Le dosage de l’antimullerian hormone (AMH) sérique, non
gynécologique est important pour apprécier l’état des muqueuses, remboursé par l’assurance maladie, n’est discuté, en deuxième
et visualiser le col et la glaire. L’absence de cette dernière en cas intention, qu’une fois les dosages ci-dessus réalisés et si le diag-
d’aménorrhée signe la carence estrogénique. Sa présence deux nostic reste incertain.
A B
C D
Figure 3. Aspects échographiques des ovaires normaux et pathologiques.
A. Ovaire droit normal chez une femme de 25 ans explorée dans le cadre d’une infertilité masculine. Noter la taille normale (5 cm2 , volume 6 ml) avec
quelques follicules antraux dont le comptage en trois dimensions a montré un chiffre normal de dix follicules par ovaire.
B. Aspect échographique d’un ovaire chez une femme de 34 ans atteinte d’insuffisance ovarienne primitive. Noter la petite taille (3 cm 2 , volume 4 ml) avec
un nombre réduit de follicules antraux (moins de 4/ovaire).
C. Aspect en échographie bidimensionnelle de l’ovaire droit chez une femme de 21 ans avec un syndrome des ovaires polykystiques. Noter une surface de
8 cm2 nettement augmentée (normale < 6 cm2 ) et de nombreux follicules antraux de moins de 10 mm.
D. Comptage folliculaire précis réalisé par l’échographie tridimensionnelle chez une patiente avec SOPK.
Imagerie ovarienne
Devant une AS d’origine incertaine, l’échographie des ovaires
est un complément utile des dosages hormonaux. Elle permet
d’apporter des éléments en faveur ou en défaveur d’un SOPK ou
d’une IOP (Fig. 3).
Causes des aménorrhées

Aménorrhées causées par un déficit
en gonadotrophines hypophysaires
(estradiol bas, gonadotrophines « normales »
ou basses)
Hyperprolactinémies Figure 4. Macroadénome à prolactine révélé par une aménorrhée
Elles sont responsables de 20 % des AS, donc une des causes secondaire.
majeures à rechercher qu’il y ait ou non une galactorrhée spon-
tanée ou provoquée [15] . Certes l’existence d’une galactorrhée
oriente vers cette cause mais elle peut être absente. Les hyper- hypothalamohypophysaire, adénomes à prolactine (Fig. 4) ou
prolactinémies résultent le plus souvent, en l’absence de prise non. Au plan symptomatique, l’hyperprolactinémie peut débu-
de médicaments hyperprolactinémiants (neuroleptiques, antidé- ter par des irrégularités menstruelles (oligo/spanioménorrhée),
presseurs, etc.), de l’existence de tumeurs de tout type de la région puis se compléter d’une aménorrhée qui traduit alors simplement
Figure 5. Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF).

A. Aspect d’une patiente avec un indice de masse corporelle de
20.
B. Taux sérique des gonadotrophines follicle stimulating hormone
(FSH) et luteinizing hormone (LH) chez des femmes avec AHF
comparativement à des femmes normales cyclées évaluées entre
le 3e et le 6e jour du cycle.
8
7
6
5
UI/l
4
3
2
1
0
FSH LH FSH LH
Femmes normales AHF B
une atteinte gonadotrope plus profonde [16] . Au plan hormonal, à une supposée élévation de la prolactine. Cette erreur diagnos-
l’hyperprolactinémie se manifeste par une diminution variable de tique aboutit à des thérapeutiques inadaptées comme par exemple
l’E2 qui peut être bas ou bien dans les limites de la normale, les de traiter par la cabergoline une femme avec AH d’origine nutri-
gonadotrophines hypophysaires LH et FSH peuvent être toutes tionnelle. Il faut donc s’assurer que le laboratoire d’hormonologie
les deux basses, mais on peut parfois observer une baisse préfé- utilise un dosage reconnaissant peu ces macroprolactines. En cas
rentielle de la LH avec une FSH qui reste dans les limites de la de doute, un contrôle du dosage de prolactine sera fait après pré-
normale [16] . Ainsi, si devant une aménorrhée on trouve un E2 et cipitation du sérum de la patiente au polyéthylène glycol (PEG).
des gonadotrophines basses, le dosage de prolactine est impératif, Ces dosages erronés de prolactine sont fréquents et concernent
s’il n’a pas été réalisé en première ligne. au moins 10 % des sujets. Il s’agit donc d’un écueil que tout
Au plan mécanistique, bien que les causes d’hyperprolactinémie gynécologue doit connaître [15] .
se situent fréquemment à l’étage hypophysaire (prolactinomes),
l’effet antigonadotrope de la prolactine s’exerce de façon pré- Cadre général sur les AH normoprolactinémiques acquises
dominante sinon exclusive au niveau hypothalamique. Il a révélées par une AS
été clairement démontré que l’hyperprolactinémie diminue la Elles sont beaucoup plus fréquentes que les AH responsables
fréquence des pulses de LH par une atteinte hypothalamique d’AP (cf. infra). Elles peuvent être d’origine lésionnelle ou fonc-
qui diminue la libération de gonadotrophin releasing hormone tionnelle.
(GnRH) dans le sang porte hypothalamohypophysaire. La preuve Au plan physiopathologique, elles peuvent être définies comme
en est apportée par l’administration pulsatile de GnRH exo- l’incapacité de l’hypothalamus à libérer la GnRH avec une pul-
gène capable de rétablir une pulsatilité de LH, une fonction satilité de fréquence et d’amplitude compatibles avec un cycle
ovarienne cyclique et une fertilité normales, alors même que menstruel et une physiologie de la reproduction normaux. Cette
l’hyperprolactinémie persiste [17] . Très récemment il a été montré définition est en accord avec la bonne réponse à l’administration
que l’hyperprolactinémie induisait une diminution d’un peptide pulsatile de GnRH exogène qui rétablit la mécanique ovulatoire,
hypothalamique, la kisspeptine, qui est essentiel à la sécrétion de des règles et une fertilité [21] .
GnRH [18, 19] . L’exploration hormonale de ces patientes est parfois faite après
Pour conclure sur cette cause majeure d’aménorrhée, il test aux progestatifs, mais ceci n’est absolument pas nécessaire.
faut encore rappeler que l’établissement du diagnostic posi- Bien que ce test soit souvent négatif dans les AH, simplement du
tif d’hyperprolactinémie suppose de mesurer la prolactine avec fait de la profondeur de la carence estrogénique, il n’apporte pas
un dosage de bonne qualité reconnaissant le moins possible d’élément diagnostique important. De plus, il faut savoir qu’une
les macroagrégats de cette hormone qui sont une source très positivité du test au progestatif n’exclut pas le diagnostic d’AH
fréquente de fausses hyperprolactinémies et donc d’erreurs diag- avec déficit partiel en gonadotrophines où peut persister une
nostiques (voir ci-dessous) [15, 20] . Enfin, il faut se souvenir qu’une sécrétion résiduelle d’E2 .
hyperprolactinémie n’est pas synonyme d’adénome à prolactine. Au plan hormonal, les concentrations plasmatiques d’E2 sont
Tout traitement médical par des agents dopaminergiques (caber- le plus souvent basses dans les formes complètes mais parfois l’E2
goline, bromocriptine, quinagolide) sans imagerie hypophysaire circulant est dans les limites inférieures de la norme de début de
préalable doit être considéré comme une erreur médicale. cycle chez une femme normale. Les taux de LH et FSH sont parfois
« normaux », comparables à ceux d’une phase folliculaire précoce
Aménorrhées d’origine hypothalamique (AH) d’une femme normalement cyclée, mais une baisse préférentielle
de la LH avec une FSH normale est très évocatrice de ce diag-
avec prolactine normale nostic. Une baisse franche des deux gonadotrophines peut aussi
Comme cela vient d’être indiqué, il ne faut pas tomber dans le s’observer (Fig. 5).
piège des dosages peu fiables de prolactine qui donnent des valeurs Dans toutes les aménorrhées causées par un déficit en
élevées du fait de l’existence d’agrégats de prolactine (macropro- gonadotrophines, le test à la GnRH (appelée aussi luteinizing
lactines ou big prolactine) : poser le diagnostic d’AH à prolactine hormone-releasing hormone [LHRH]) est de valeur diagnostique
normale suppose de mesurer la prolactine avec des dosages fiables. médiocre ce qui fait qu’il est progressivement abandonné. En effet,
Le principal piège est cette macroprolactine qui peut faire croire dans une AH, il peut être négatif (absence d’élévation de LH et de
au médecin qu’il y a une élévation pathologique de cette hor- FSH après administration intraveineuse de 100 ␮g de GnRH) ou
mone [20] . L’AH, en réalité normoprolactinémique, est attribuée positif. Il montre parfois une réponse préférentielle de FSH.
Dans les AH, les concentrations des androgènes (androstène- Tableau 1.

dione et testostérone) sont soit normales, soit basses du fait de Principaux gènes impliqués dans les hypogonadismes hypogonadotro-
l’absence de production ovarienne d’androstènedione lorsque le phiques congénitaux (HHC) de la femme, responsables d’aménorrhée
déficit en LH est très profond. primaire ou primosecondaire.
Lorsque le diagnostic d’AH est évoqué, une IRM ou, à défaut, un Causes hypothalamiques (déficit en GnRH)
scanner de la région hypothalamohypophysaire est indispensable
- HHC avec olfaction normale
à la recherche d’une éventuelle tumeur ou infiltration.
Pour démontrer formellement une atteinte hypothalamique, il GNRH1
faudrait théoriquement mettre en évidence une sécrétion altérée KISS1 et KISS1R
de GnRH hypothalamique. Cependant, les concentrations plas- TAC3 et TACR3
matiques extrêmement faibles et la demi-vie très courte de la FGFR1
GnRH rendent impossible sa mesure dans le sang périphérique.
PROK2 et PROKR2
Un témoin indirect de cette sécrétion est obtenu par l’étude de la
sécrétion pulsatile de LH. Mais celle-ci nécessite des prélèvements - HHC avec perte de l’odorat (Kallmann)
toutes les dix minutes pendant au moins huit heures et parfois FGFR1 et FGF8 et FGF17
même pendant 24 heures. La fréquence des pulses reflète directe- PROK2 et PROKR2
ment la sécrétion hypothalamique de GnRH alors que l’amplitude CHD7
est fonction aussi bien de la quantité de GnRH libérée que du
SOX10
rétrocontrôle de l’E2 au niveau hypophysaire.
En pratique clinique, les études de pulsatilité de la LH sont trop SEMA3A
lourdes avec un apport diagnostique limité. En effet, la perfor- IL-17R2
mance diagnostique de l’étude de la pulsatilité de LH chez les FEZF1
patientes avec AH est limitée par la variabilité des profils obser- Causes hypophysaires
vés, qui est fonction de la profondeur du déficit en GnRH. Une
GNRHR
absence totale de pulsatilité de LH qui témoigne d’une atteinte
sévère s’observe surtout dans les déficits gonadotropes congéni- LHβ
taux (cf. infra) ou des lésions hypothalamohypophysaires sévères. FSHβ
Parfois, il s’agit d’une diminution de la fréquence des pulses (c’est
GnRH : gonadotrophin releasing hormone.
le cas des aménorrhées hypothalamiques d’origine nutritionnelle)
et/ou de l’amplitude [22–24] .
Compte tenu de cette variabilité, de la lourdeur de la procé-
dure et surtout des moyens diagnostiques alternatifs modernes (Tableau 1) [27] . Ainsi, ces haplo-insuffisances rendraient plus vul-
(dosages hormonaux de base, combinés avec l’imagerie hypophy- nérable leur axe gonadotrope à des agressions extérieures comme
saire ou ovarienne), les études de pulsatilité de la LH ont été la restriction calorique.
abandonnées et ne sont plus réservées qu’à la recherche clinique. De nombreux travaux anciens suggéraient que l’atteinte gona-
En cas de doute sur une AH, un argument fort en faveur dotrope dans l’AHF était liée à la sécrétion excessive de certains
de l’origine hypothalamique de l’aménorrhée est apporté par le neuromédiateurs ayant sur la sécrétion de GnRH un rôle modula-
rétablissement d’une mono-ovulation et des règles après adminis- teur négatif [26] . Ainsi, les opiacés endogènes ont été mis en cause
tration pulsatile de GnRH exogène [21, 25] . dans certaines AHF régressant après administration d’antagonistes
L’échographie ovarienne chez les femmes avec AH montre opiacés. Cependant, d’autres données ont remis en question
des aspects variables en fonction de la profondeur du déficit en l’implication de ce neuromédiateur [23, 26] . La corticotropin releasing
gonadotrophines. Lorsque celui-ci est sévère, on peut voir une hormone (CRH) a aussi été impliquée dans l’atteinte gonadotrope
diminution du volume ovarien avec une diminution du compte des anorexies mentales et des danseuses et sportives de haut
de follicules antraux (CFA). Dans ce cas, le CFA n’est pas un critère niveau. Ce peptide posséderait un effet inhibiteur sur la sécré-
péjoratif et ne reflète pas la « réserve ovarienne » (Bry-Gauillard tion de GnRH (peut-être médié par la ␤-endorphine) [26] , mais
et al. J Clin Endo Metab 2017, sous presse). Il peut être normalisé son rôle dans la physiopathologie de ces AHF n’est toujours pas
par la simple administration de GnRH pulsatile ou de gonado- formellement prouvé.
trophines. Quand le déficit gonadotrope est partiel, le volume Des travaux plus récents ont impliqué, avec un niveau de preuve
ovarien et le CFA peuvent être normaux. plus élevé, le rôle de la leptine qui est une hormone sécrétée par
Le diagnostic d’AH est souvent évoqué après avoir écarté un les adipocytes. Ils ont permis de comprendre de façon précise le
SOPK (cf. infra), ce qui est aisé dans les formes typiques de ce syn- rôle de cette hormone dans la relation entre la perte de poids,
drome mais plus difficile chez les patientes avec SOPK minces ou et son corollaire, la diminution de la masse grasse et la pertur-
maigres dont le profil hormonal peut donner le change avec une bation de la sécrétion de GnRH qui aboutit à l’AHF [28, 29] . Tout
AH. Dans ces situations un peu difficiles, l’échographie ovarienne d’abord a été mise en évidence une diminution des taux de lep-
est utile si elle montre de gros ovaires multifolliculaires avec un tine circulants chez les femmes avec AHF [13, 24] . Par la suite, des
nombre très élevé de follicules antraux [25] . Il faut cependant essais cliniques ont même montré une amélioration de la clinique
admettre que des chevauchements de morphologie ovarienne ont par l’administration parentérale de leptine sur l’AHF renforçant
été décrits entre les AH et le SOPK. la relation de causalité entre le déficit en leptine et le déficit en
GnRH [28, 29] .
Aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles (AHF) Plus récemment encore, des travaux réalisés chez les rongeurs
Elles sont de loin la cause la plus fréquente d’AH [13, 26] mais suggèrent que la carence nutritionnelle pourrait résulter aussi d’un
constituent un diagnostic d’exclusion qui impose d’avoir éli- déficit de sécrétion hypothalamique du peptide kisspeptine [30] .
miné les causes organiques (cf. infra). Les AHF s’expliquent De plus, l’administration à court terme de ce neuropeptide chez
par les connexions étroites entre le système nerveux central et des femmes avec AHF rétablit la sécrétion pulsatile de LH [31, 32] ce
l’hypothalamus, et se traduisent par des perturbations neuroen- qui renforce l’implication de la kisspeptine dans la physiopatho-
docrines aboutissant à une perturbation de l’activité pulsatile logie des AHF. Un impact du déficit en leptine sur la sécrétion
des neurones à GnRH [26] . Les AHF ont été associées à des situa- hypothalamique de kisspeptine a été évoqué mais des travaux
tions cliniques assez stéréotypées et souvent intriquées que sont sont toujours en cours pour éclaircir l’importance de l’implication
la perte de poids [24] , l’activité physique excessive et certains de cette boucle neuroendocrine dans la physiopathologie des
profils psychologiques. Dans des publications récentes, une pré- AHF [31] .
disposition génétique a été suggérée [27] . En effet, les femmes En tout cas, quel qu’en soit le mécanisme, lorsque des pertes de
avec AHF semblent avoir plus fréquemment que les femmes nor- poids sont très importantes (moins de 66 % du poids idéal ou IMC
males des mutations, à l’état hétérozygote, de gènes dont l’atteinte inférieur à 16) comme dans l’anorexie mentale, il existe une dimi-
biallélique entraîne des déficits congénitaux en gonadotrophines nution extrême de la masse grasse et de la leptine circulante. Et ces
Figure 6. Aspect en imagerie par résonance

magnétique d’une hypophysite lymphocytaire
révélée par une aménorrhée du post-partum (A,
B).
deux paramètres sont associés à un déficit gonadotrope profond AH d’origine génétique

avec une LH très basse et une FSH basse ou normale (Fig. 5). Ces AH génétiques (Tableau 1) sont responsables dans la grande
Moins caricaturales, un certain nombre d’AHF, classées comme majorité des cas d’une aménorrhée primaire. Elles se révèlent dans
psychogènes, semblent aussi en rapport avec des troubles du près de 30 % des cas par une absence complète de développement
comportement alimentaire responsables d’un apport calorique pubertaire [5, 6] . Mais dans la majorité des cas un développement
insuffisant et associées à des perturbations des paramètres reflétant pubertaire, partiel ou complet, est observé, le point important est
l’état nutritionnel [13, 24] . Chez ces patientes, une activité excessive que l’AP est quasi constante (> 95 %) [5, 6] . L’erreur la plus fréquente
est, de plus, souvent constatée. commise par les médecins en général y compris les gynécologues
En l’absence de pathologie ovarienne associée, ces patientes est de sous-estimer l’importance de la signification d’une AP et
ont, à l’échographie, des ovaires de taille normale ou réduite avec de traiter par des estroprogestatifs sans faire au préalable un diag-
des follicules antraux en nombre réduit ou normal [13, 24] . nostic précis. Certaines de ces maladies génétiques responsables
Le tableau le plus fréquent d’AHF et difficile à diagnostiquer d’AH sont transmises selon un mode autosomique dominant, ce
est observé chez des femmes jeunes minces apparemment nor- qui implique une enquête familiale et un conseil génétique qui
males (avec un IMC proche de 20) (Fig. 5), mais dont les apports viennent au premier plan lorsqu’une demande de procréation
nutritionnels, évalués par une diététicienne professionnelle, sont se manifeste. Elles résultent de maladies génétiques qui peuvent
en fait insuffisants en particulier en lipides, et en deçà de ce qui entraîner soit une anomalie de la migration des neurones à GnRH
est nécessaire par rapport à leur dépense énergétique [13, 24, 28, 29] . (syndrome de Kallmann, associant une altération de l’odorat), soit
Ces patientes ont aussi une diminution significative de leur un déficit isolé de la sécrétion de GnRH par ces neurones (hypogo-
masse grasse (évaluée par dual energy X-ray absorptiometry nadisme hypogonadotrophique congénital à olfaction normale).
[DEXA]) qui s’accompagne logiquement d’une baisse de la lep-
tine circulante [24, 28, 29] . Cette baisse pourrait, comme nous Aménorrhées par atteinte hypophysaire directe
l’avons évoqué, participer à la genèse du déficit gonadotrope
fonctionnel. Elles sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothala-
miques.
Atteintes organiques de l’hypothalamus Atteintes pituitaires acquises

Elles sont le plus souvent révélées par une AS mais parfois aussi Au plan étiologique, l’exceptionnel syndrome de Shee-
par une AP. Même si elles sont plus rares que les AH fonctionnelles, han [33, 34] , se manifestant par une aménorrhée du post-partum,
elles dominent les préoccupations. Chez une patiente présen- résulte classiquement d’une nécrose hypophysaire suite à un
tant un tableau d’AH, même en l’absence de stigmates cliniques accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire. Le tableau
ou biologiques d’atteinte des autres fonctions anté- (insuffisance clinique, bien connu, associe outre l’aménorrhée du post-partum,
surrénale par déficit corticotrope ou hypothyroïdie centrale par une absence de montée laiteuse. Ce tableau s’explique par
déficit thyréotrope) ou posthypophysaires (diabète insipide), un l’association d’un déficit gonadotrope et lactotrope chez des
processus tumoral ou infiltratif de la région hypothalamohypo- patientes qui présentent, en réalité, le plus souvent une insuffi-
physaire doit être recherché par IRM. sance antéhypophysaire globale [33] .
Dans toutes ces étiologies, l’insuffisance gonadotrope peut par- En fait, une grande majorité des aménorrhées par déficit gona-
fois être associée à une hyperprolactinémie (cf. supra) dite « de dotrope du post-partum est due à une atteinte auto-immune de
déconnexion » et/ou à une insuffisance antéhypophysaire qui l’hypophyse [33, 34] . Ces hypophysites lymphocytaires peuvent,
doit être recherchée systématiquement au moins par des dosages comme la nécrose hypophysaire, se révéler par une absence
de base, faits le matin, des hormones thyroïdiennes, de cortisol de montée laiteuse et une aménorrhée du post-partum, mais il
et d’insulin-like growth factor 1 (IgF1). Les tumeurs en cause sont manque la notion étiologique d’accouchement hémorragique. Le
essentiellement les macroadénomes hypophysaires et les cranio- tableau est souvent précédé de céphalées et de troubles visuels
pharyngiomes. au cours du dernier trimestre de la grossesse [33] . L’IRM hypophy-
L’IRM permet d’en faire le diagnostic et d’en évaluer l’extension, saire permet de renforcer l’hypothèse diagnostique en montrant
en particulier vers les voies optiques et les sinus caverneux, élé- une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois d’allure
ment majeur des discussions thérapeutiques. pseudotumorale (Fig. 6), ou plus tardivement une selle turcique
L’IRM avec injection de gadolinium permet aussi de faire le vide. De même, l’existence d’une insuffisance antéhypophysaire
diagnostic des processus infiltratifs hypothalamohypophysaires, dissociée est en faveur de ce diagnostic. La recherche d’anticorps
souvent invisibles au scanner tels que la sarcoïdose, les infundi- antihypophyse n’est pas disponible et de toute façon les tech-
bulohypophysites et l’histiocytose qui s’accompagnent souvent niques pour leur détection sont actuellement peu fiables et peu
d’un diabète insipide. sensibles [33, 34] . Le seul examen permettant d’affirmer le diagnos-
Il faut aussi savoir que la radiothérapie encéphalique ou de la tic d’hypophysite serait l’étude anatomopathologique par biopsie,
base du crâne entraîne également une atteinte hypothalamique trop agressive pour être réalisée en pratique. Il s’agit le plus sou-
mais dans ces cas, l’interrogatoire et le contexte permettent de vent d’un diagnostic de présomption qui doit être porté par des
faire la jonction entre l’AH et l’atteinte lésionnelle. spécialistes de la pathologie hypophysaire [33, 34] .
Atteintes hypophysaires génétiques Tableau 2.

Une cause maintenant classique bien que rare d’aménorrhée par Critères diagnostiques utilisés en pratique clinique pour le diagnostic du
déficit gonadotrope d’origine hypophysaire est constituée par les syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) a .
mutations du récepteur de la GnRH (Fig. 1) (Tableau 1) [35–38] . Chez 1. Hyperandrogénie
ces femmes, avec hypogonadisme hypogonadotrophique congé- - Signes cliniques (hirsutisme, acné, hyperséborrhée)
nital, l’AP ou l’aménorrhée primosecondaire s’accompagnent
et/ou
souvent d’un certain développement pubertaire qui parfois peut
être quasi complet et s’accompagner même d’une oligospanio- - Élévation de la testostérone circulante
ménorrhée [35–38] . Au plan hormonal, en fonction de la sévérité 2. Dysfonctionnement ovarien avec anovulation chronique
de l’atteinte gonadotrope, E2 , LH et FSH peuvent être effondrés - Aménorrhée ou oligo/spanioménorrhée
ou atteindre des valeurs proches de celles d’une phase folliculaire
3. Anomalies morphologiques ovariennes à l’échographie
normale [35–38] .
Plus exceptionnels sont les déficits gonadotropes par atteinte - Augmentation du volume ovarien (> 10 ml)
génétique isolée d’une seule gonadotrophine. En cas de muta- - Comptage de follicules antraux (CFA) élevé (> 19 par ovaire) b
tion de la ␤-FSH, le tableau est celui d’une AP associée à 4. Exclusions des autres causes d’hyperandrogénie et/ou d’anovulation
une FSH indétectable et une LH élevée [39, 40] . Les ovulations - Hyperprolactinémie
chez ces patientes ont été induites par l’utilisation de FSH
- Utilisation d’anabolisant et/ou de testostérone (dopage)
exogène, ce qui a permis d’obtenir même des grossesses. Le
séquençage du gène de la sous-unité ␤ de FSH permet de faire le - Bloc en 21-hydroxylase à révélation tardive
diagnostic [39, 40] . - Néoplasies virilisantes d’origine ovarienne ou de la corticosurrénale
Des mutations isolées du gène codant la sous-unité ␤ de LH ont - Syndrome de Cushing
aussi été décrites. Il s’agit de tableaux d’AP avec LH indétectable a
Différents consensus existent dans la littérature [43, 44] . Nous donnons ici une
et FSH élevée [41] .
vision synthétique pragmatique sans a priori car cette littérature n’est pas stabi-
Dans tous les déficits gonadotropes d’origine hypophysaire, lisée.
l’administration pulsatile de GnRH exogène est peu ou pas effi- b
Le seuil de 12 utilisé dans le consensus de Rotterdam a été remis en ques-
cace. S’il y a désir de grossesse, une ovulation est plus facilement tion avec l’utilisation des échographes modernes. Certains auteurs proposent
un seuil de CFA > 25 pour augmenter la spécificité. Le CFA > 19 indiqué ici est
obtenue après administration directe de gonadotrophines.
un compromis pour optimiser à la fois la sensibilité et la spécificité.
d’E2 peut être responsable d’un tableau voisin : anovulation chro-

Aménorrhées par anovulation chronique nique, sans hyperandrogénie, et constitue aussi un réel diagnostic
avec hyperandrogénie différentiel.
Dans ces cas, l’absence d’augmentation de la taille des
Les anovulations se caractérisent par l’absence de pic cyclique ovaires (volume < 10 ml) à l’échographie et un CFA infé-
préovulatoire d’E2 et de LH et donc l’absence de sécrétion de pro- rieur à 19 orientent le diagnostic vers l’origine gonadotrope de
gestérone (pas de phase lutéale). La sécrétion d’E2 peut persister à l’anovulation. Le diagnostic peut aussi être aidé, dans ces cas dif-
des niveaux variables mais elle est acyclique. La clinique est par ficiles, par l’administration pulsatile de GnRH : dans le cas des
conséquent dominée par l’espacement (oligo/spanioménorrhée) formes dissociées de SOPK, on observe sous pompe à GnRH une
alternant avec l’absence chronique de règles. augmentation excessive de la taille des ovaires, avec un dévelop-
Le SOPK en est la principale cause et cette pathologie est traitée pement multifolliculaire mais sans mono-ovulation ; à l’inverse,
ailleurs dans le traité de gynécologie de l’EMC. Nous insistons en cas d’atteinte hypothalamique partielle, le développement est
donc essentiellement sur quelques points d’intérêt diagnostique monofolliculaire et suivi d’une ovulation [25, 47] .
et sur les principaux diagnostics différentiels. Une autre difficulté diagnostique vient encore une fois de la
fréquence de la macroprolactinémie qui peut faire porter à tort
Syndrome des ovaires polykystiques le diagnostic d’hyperprolactinémie chez une patiente en aménor-
Par sa fréquence, il constitue une cause majeure d’anovulation rhée en réalité atteinte d’un SOPK [48] . Dans ces cas, les agents
chronique touchant près de 15 % des femmes avant la méno- dopaminergiques sont bien entendu inefficaces, ce qui devrait
pause [42, 43] . Au plan clinique, l’histoire est caractéristique si elle conduire à remettre en cause le diagnostic erroné.
associe, depuis la puberté, des irrégularités menstruelles suivies Enfin, répétons-le encore une fois, il y a une absolue néces-
d’aménorrhée avec acné et hirsutisme (Tableau 2) (Fig. 7). Le sité, avant de porter un diagnostic définitif de SOPK, d’avoir
surpoids, même s’il est fréquent, n’est présent que dans près de éliminé une sécrétion pathologique de prolactine, et toute endo-
50 % des cas. L’acanthosis nigricans est très rare dans le SOPK crinopathie (bloc en 21 à révélation tardive, Cushing, tumeurs
banal ; sa présence doit faire évoquer un diagnostic différentiel virilisantes) pouvant entraîner une anovulation avec hyperandro-
qui est l’hyperandrogénie liée à une insulinorésistance sévère de génie (Tableau 2) (cf. infra) [43] .
type syndrome d’hyperandrogénie-insulinorésistance-acanthosis
nigricans (HAIRAN) qui expose au diabète gestationnel, au dia-
Aménorrhées avec hyperandrogénie secondaires
bète et aux troubles métaboliques [45, 46] . Les aspects cliniques à d’autres maladies endocrines
et l’exploration hormonale (Fig. 8) et morphologique ovarienne Toute exposition excessive aux androgènes peut être respon-
(Fig. 3, 7) permettant de porter ce diagnostic sont discutés en détail sable d’une aménorrhée. Une cause à ne pas sous-estimer est
dans les articles de l’EMC correspondants. Ils sont résumés dans constituée par les prises de testostérone et/ou d’anabolisants dans
le Tableau 2. un contexte de dopage. Lorsque l’origine d’une hyperandrogé-
Insistons plutôt sur les formes atténuées de SOPK qui sont nie est tumorale, il existe en plus de l’hirsutisme fréquemment
fréquentes et peuvent se limiter à une anovulation chronique des signes de virilisation importants (hypertrophie clitoridienne
sans hyperandrogénie clinique ni biologique chez des femmes et des masses musculaires, changement du ton de la voix qui
minces. Dans ces cas paucisymptomatiques, il n’y a pas forcément devient plus grave). Ces signes associés sont souvent d’apparition
d’élévation excessive de LH [25] . Le diagnostic est donc plus diffi- récente [14] .
cile, et repose surtout sur l’histoire clinique de troubles des règles D’une façon générale, si une concentration plasmatique
depuis l’adolescence combinée à l’aspect des ovaires multifolli- de testostérone dépasse 1,25 ng/ml, il faut rechercher cli-
culaires et augmentés de volume en échographie. Dans ces cas, niquement une hyperandrogénie ovarienne sévère de type
l’élévation anormale de l’AMH dans le sérum peut aider au diag- hyperthécose/HAIRAN [45, 46] , mais la hantise sont les tumeurs
nostic [47] . Surtout on doit procéder avec soin à l’élimination de de l’ovaire et surtout de la surrénale. En faveur d’une tumeur
tous les diagnostics différentiels du SOPK (Tableau 2). Rappelons de la surrénale est le taux très élevé de sulfate de dihydroé-
en effet qu’en dehors des SOPK, toute atteinte partielle de l’axe piandrostérone (SDHEA). Dans ces contextes, la réalisation d’un
gonadotrope (cf. supra) qui laisse persister une sécrétion acyclique scanner des surrénales et une échographie ovarienne avec des
A B C
D E
Figure 7. Jeune femme mince (55 kg/1,66 m ; indice de masse corporelle à 21) de 18 ans ayant consulté pour spanioménorrhée et hyperandrogénie.
A à D. Noter la peau et les cheveux gras, et l’acné du visage et du dos. La testostérone sérique était augmentée à 0,9 ng/ml (normale 0,2–0,6) ainsi que la
luteinizing hormone (LH) (8,7 UI/l, normale : 2–6,4).
E. Aspect de syndrome des ovaires polykystiques à l’échographie ovarienne réalisée par voie vaginale (surface 8,7 cm2 , volume ovarien 11 ml et nombre de
®
follicules antraux par ovaire à 24). La prolactine, la 17-hydroxyprogestérone sous Synacthène et le freinage minute étaient normaux.
6 1,50
5 1,25
Androstènedione (ng/ml)
Testostérone (ng/ml)
4 1,00
0,75
3
0,50
2
0,25
1
0,00
0 Témoins SOPK
Témoins SOPK B
A
Figure 8. Taux sériques de 4-androstènedione (A) et de testostérone (B) chez des femmes normales et des femmes avec syndrome des ovaires polykystiques
(SOPK).
échographes modernes sont obligatoires et permettent dans la est variable : en cas d’hypercortisolisme sévère, l’E2 et les gonado-
majorité des cas d’identifier la tumeur responsable. Si ces imageries trophines peuvent être très bas, contrastant avec une testostérone
ne montrent pas clairement une tumeur virilisante, le diagnos- élevée. Ce profil doit faire remettre en cause le diagnostic de SOPK
tic de tumeur de la corticosurrénale est peu vraisemblable et le qui est parfois porté par excès [49] .
diagnostic différentiel se focalisera entre tumeur ovarienne et Lorsque le syndrome de Cushing est moins important, le profil
une hyperthécose/HAIRAN. Cette démarche diagnostique peut hormonal peut montrer des gonadotrophines « dans la norme »
nécessiter parfois la réalisation d’un cathétérisme simultané des avec un E2 aussi « normal » mais une testostérone (et andros-
deux veines ovariennes et d’une veine périphérique pour éva- tènedione) augmentées. Ce type de profil peut se voir chez les
luer le caractère unilatéral ou bilatéral de la sécrétion ovarienne femmes avec SOPK et on comprend donc que dans les diffé-
d’androgènes, mais cette éventualité est en réalité de plus en plus rents consensus [43, 44] , on recommande d’exclure un syndrome
rare avec les progrès spectaculaires de l’imagerie des surrénales de Cushing avant de porter le diagnostic de SOPK (Tableau 2).
et des ovaires, du moment où l’interprétation est faite par des Au moindre doute clinique, un dosage du cortisol libre dans les
radiologues ou spécialistes expérimentés. urines des 24 heures ou une consultation chez un endocrinologue
L’hypercortisolisme (syndrome de Cushing), indépendamment s’imposent vu la gravité potentielle d’un syndrome de Cushing.
de son étiologie, est une cause importante d’aménorrhée, le plus Les déficits en 21-hydroxylase sont aussi une cause classique
souvent secondaire. Celle-ci résulte essentiellement du déficit d’aménorrhée. Dans les formes classiques, le diagnostic étiolo-
gonadotrope induit par les glucocorticoïdes. Le tableau hormonal gique déjà porté à la naissance ou pendant l’enfance ne pose pas de
Forme clinique Normal IOP incipiens IOP fluctuante IOP typique Figure 9. Histoire naturelle de
l’insuffisance ovarienne primitive
(IOP) avec les manifestations cli-
niques et les profils hormonaux à
chaque stade de l’évolution. FSH :
Sévérité follicle stimulating hormone ; IB :
inhibine B ; E2 : estradiol ; AMH :
hormone antimullérienne.
Manifestaons 0 Cycles réguliers Alternance Aménorrhée +

cliniques inferlité, spanioménorrhée/aménorrhée signes de carence
mauvaises répondeuses mastodynies estrogénique
FSH, E2 , FSH nle ou un peu FHS nle ou ou FSH

Profil hormonal IB E2 et IB nx
AMH normaux AMH nle ou E2 et IB : nl, ou E2 et IB
AMH AMH
Capital folliculaire
(« réserve ovarienne »)
problème diagnostique. En revanche, un bloc en 21-hydroxylase Tableau 3.

modéré, dit « à révélation tardive », est un vrai problème Grands cadres étiopathogéniques des insuffisances ovariennes primitives.
diagnostique. L’aménorrhée est souvent précédée d’épisodes de Épuisement folliculaire précoce
spanioménorrhée avec même des périodes avec des règles régu-
- Accélération de la déplétion folliculaire
lières. Chez ces patientes existe souvent une hyperandrogénie
Syndrome de Turner
associée depuis l’adolescence qui fait évoquer un SOPK. C’est pour
Mutations de fragile X mental retardation (FMR1)
cette raison qu’un dosage de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), à
Trisomie ou polysomie X avec ses variants mosaïques
pratiquer le matin et à distance de tout traitement par corticoïdes Macrodélétions du bras long (Xq) ou du bras court (Xp) du
ou hydrocortisone, est recommandé [44, 50] , un taux de base de 17- chromosome X
OHP supérieur à 2 ng/ml est évocateur. En cas de doute, un test Translocations du chromosome X ou des autosomes
®
au Synacthène ordinaire qui montre une 17-OHP supérieure à - Capital folliculaire fœtal insuffisant
10 ng/ml confirme facilement le diagnostic hormonal de bloc en Dysgénésie gonadique avec caryotype XY (mutations de SRY, syndrome
21. Il est suivi obligatoirement d’une analyse génétique du gène de Swyer a )
de la 21-hydroxylase pour le conseil génétique de cette maladie Mutations de FOXL2 (syndrome blépharophimosis, ptosis, épicantus)
génétique qui sera au premier plan en cas de désir de procréation. Autres syndromes avec cause non encore identifiée
Les aménorrhées sont plus rares au cours des dysthyroïdies Dysfonctionnement folliculaire
et au moindre doute, un dosage de TSH permet de porter aisé-
- Par atteinte auto-immune ovarienne
ment le diagnostic d’hypo- ou hyperthyroïdie. En l’absence Ovarite lymphocytaire auto-immune
d’une atteinte gonadotrope ou ovarienne associée (par exemple Syndromes avec atteinte auto-immune polyglandulaire (avec
d’origine auto-immune), l’aménorrhée régresse avec le traitement insuffisance surrénale, thyroïdienne et atteinte thymique)
de la dysthyroïdie. D’exceptionnelles tumeurs sécrétant de la pro- Polyendocrinopathie auto-immune avec candidose (mutation du gène
gestérone révélées par une aménorrhée ont été décrites [51] . AIRE)
- Causes génétiques rares
Mutations altérant la signalisation ovarienne des gonadotrophines
Insuffisances ovariennes primitives hypophysaires :
- récepteur de la FSH
ou prématurées - récepteur de la LH
Un article de l’EMC est consacré à cette affection. Ne sont - GNAS (pseudohypoparathyroïdisme de type 1a)
abordées ici que les différentes facettes du diagnostic positif et Mutations affectant la stéroïdogenèse ovarienne
- CYP17 (17 hydroxylase, 17-20 lyase)
étiologique, en insistant sur l’histoire naturelle de l’IOP avec ses
- aromatase
formes cliniques variées (Fig. 9). Nous faisons aussi un point sur
- POR (P450 oxydoréductase)
les derniers développements concernant l’évaluation génétique
des IOP qui a fait des progrès spectaculaires au cours des cinq FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone.
dernières années [52] . a
Il s’agit ici d’une gonade dysgénétique et non d’un ovaire, présentant un risque
Les IOP regroupent différentes affections ovariennes ayant élevé de dysgerminome ou de gonadoblastome motivant une gonadectomie
systématique.
comme dénominateur commun, dans la majorité des cas, une
déplétion folliculaire précoce (Tableau 3) [4] . Dans d’autres cas, le
mécanisme de l’IOP implique un dysfonctionnement folliculaire feste par une aménorrhée associée souvent à des signes de carence
d’origine génétique ou acquis ou bien la mise en place d’un capital estrogénique, comme les bouffées de chaleur et une dyspareu-
folliculaire insuffisant pendant les phases précoces du développe- nie, qui sont cependant inconstants [4] . Dans cette forme clinique
ment fœtal (Tableau 3). avancée, la signature biologique la plus constante est l’élévation
La fréquence de l’IOP est estimée à près de 1 % des femmes de de FSH avec la baisse de l’E2 (Fig. 9).
moins de 40 ans [53] mais semble moins fréquente avant 30 ans. Si l’épuisement du capital folliculaire se complète avant l’âge de
Dans sa forme caricaturale, à un stade très avancé, l’IOP se mani- la puberté, comme dans la majorité des cas de syndrome de Turner
Figure 10. Arbre décisionnel. Insuffisance ovarienne pri-

IOP mitive. Démarche diagnostique par étape utilisée dans le
(aménorrhée avec FSH élevée et E2 bas) service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction de
l’hôpital Bicêtre. IOP : insuffisance ovarienne primitive ; FSH :
follicle stimulating hormone ; E2 : estradiol ; ATCD ; antécédents ;
CFA : compte de follicules antraux ; FMR1 : fragile X mental
Recherche retardation ; NGS : next generation sequencing. Astérisque : le
Imagerie ovarienne
ATCD familiaux d’IOP ou d’infertilité syndrome de Swyer n’est pas à proprement parler une IOP
Taille ovaires
ATCD pathologiques favorisant une IOP mais une dysgénésie gonadique. Elle fait rechercher en premier
Évaluation du CFA
Signes cliniques associés des mutations des gènes SRY et SF1/NR5A1. Une gonadecto-
mie s’impose car ce diagnostic est associé à un risque élevé de
gonadoblastome.
Recherche d’auto-immunité
+ Caryotype + FMR1
Normal Anormal
Analyse génétique 45,XO (syndrome de Turner)

(Sanger) IOP 46,XY (syndrome de Swyer*)
orientée si signes non syndromique
évoquant une cause isolée
génétique syndromique (surtout familiale)
(exemple FOXL2)
Analyse
pangénomique
CGH array
Recherche de
Si pas d’anomaile :
microdélétions/
whole exome
duplications
(étude de milliers
NGS par
de gènes)
exome ciblé
(dizaines de gènes)
avec caryotype 45,XO homogène [7] , la présentation clinique est ces femmes infertiles, des grossesses spontanées peuvent se pro-
celle d’une absence complète de développement mammaire avec duire [57] , alors qu’elles avaient été récusées en fécondation in vitro
une AP. Lorsque la disparition des follicules ovariens a lieu pen- (FIV) !
dant ou après la puberté, on observe un développement variable Devant toute IOP ne pouvant être expliquée par une atteinte
des seins avec une AP, une aménorrhée primosecondaire ou une chirurgicale, une chimiothérapie ou une radiothérapie, ou une
AS [7, 8] . auto-immunité, il est nécessaire de rechercher en premier une
La date d’apparition de l’aménorrhée dans l’IOP est très variable anomalie du caryotype (Fig. 10). Si celui-ci est normal, une ano-
(entre 14 et 40 ans) en fonction de l’étiologie et même si l’on malie du gène FMR1 responsable du syndrome de l’X fragile doit
ne considère que les seules causes génétiques (cf. infra). L’âge de être éliminée [7, 59] . Il s’agit de la cause génétique la plus fréquente
l’aménorrhée dépend aussi de la prise chronique d’une contracep- d’IOP pour laquelle en plus un conseil génétique est capital. Il
tion orale qui peut masquer ce symptôme alors que l’IOP s’est déjà y a en effet un risque majeur pour la femme atteinte de donner
constituée. Différentes études publiées indiquent que la majorité naissance à un garçon avec retard mental (syndrome de l’X fra-
des cas répertoriés se sont révélés par AS [54] . gile) compte tenu du caractère fluctuant de l’IOP dans cette cause
Les formes moins caricaturales d’IOP commencent à être génétique où existe une probabilité non négligeable d’ovulation
connues depuis une quinzaine d’années (Fig. 9) [4, 54–57] . Ceci spontanée [57–59] .
est lié à une meilleure connaissance de l’histoire naturelle de La connaissance des causes génétiques des IOP a fait un bond
cette maladie et à la réalisation de diagnostics plus précoces, spectaculaire au cours de ces dix dernières années. Ce pro-
par exemple quand une prédisposition familiale génétique a été grès a été possible d’une part par la génération de nombreux
découverte et que des sœurs d’une patiente sont suivies. Ces modèles murins mimant la pathologie humaine qui ont permis
formes atténuées précèdent l’IOP classique [55] : au début, une de découvrir certains gènes responsables [4, 52, 60–65] . Parallèlement,
IOP en constitution peut être silencieuse pendant des années, l’amélioration des techniques d’analyse génétique et l’apparition
puis se manifester sous forme d’une infertilité avec une mauvaise de séquençage de nouvelle génération (next generation sequencing
réponse à la stimulation ovarienne (formes dites « incipiens ») [NGS]) qui repose sur une technique de séquençage massif paral-
pour se compléter ensuite par des épisodes où alternent des phases lèle ont littéralement fait exploser l’exploration génétique des
d’aménorrhée/spanioménorrhée avec des périodes où des règles femmes avec IOP [52] . En NGS, il existe des techniques dites « de
régulières réapparaissent (IOP fluctuantes) [55–57] . L’exploration moyen débit » ou d’« exome ciblé » qui permettent d’analyser
hormonale de ces IOP fluctuantes montre des résultats très varia- des dizaines de gènes simultanément chez chaque patiente avec
bles en fonction du temps ; à des périodes avec FSH élevée et E2 IOP d’origine indéterminée [61] . Ces techniques sont de plus en
bas peuvent succéder d’autres avec FSH normale (Fig. 9) [58] . Chez plus utilisées pour le diagnostic étiologique dans des centres
Figure 11.
A. Principales causes utérines d’aménorrhée. 1.
Agénésie mullérienne ; 2. adhérences utérines ; 3.
sténose cervicale ; 4. cloison vaginale ; 5. imperfo-
ration hyménéale ; 6. fusion des lèvres.
B. Agénésie utérine (visualisée en imagerie par
résonance magnétique) révélée par une aménor-
rhée primaire. V : vessie pleine ; U : absence
1 2 d’utérus.
5
6 A
spécialisés (Fig. 10). Dans des cas familiaux inexpliqués ou dans développement des seins est normal, on est a priori en présence
le cadre de la recherche clinique, des analyses de l’ensemble des d’un CAIS qui est confirmé par le séquençage du récepteur des
régions codantes de milliers de gènes (exome) peuvent être réa- androgènes [9] . Si la testostérone est basse, on va mesurer, par des
lisées (Fig. 10). Grâce à ces techniques, de nombreux nouveaux méthodes spécifiques, des précurseurs comme l’androstènedione
gènes d’IOP ont ainsi été découverts [52, 62–65] . Ces nouveaux outils et des métabolites comme la dihydrotestostérone (DHT). Si les
génétiques ont permis de mieux comprendre l’architecture géné- taux d’androstènedione sont très élevés, on suspecte un déficit en
tique de cette maladie, en particulier de découvrir que dans de 17␤-hydroxystéroïde déshydrogénase qui est aisément confirmé
nombreux cas, l’association de plusieurs gènes mutés en syner- par l’analyse génétique du gène codant cette enzyme [70] . Le déficit
gie provoquait la maladie (on parle d’oligogénisme) [61] . Grâce à en 5␣-réductase sévère se présente cliniquement par une AP, sans
ces techniques, on comprend mieux l’existence d’IOP d’origine utérus à l’imagerie, une absence de développement des seins et
génétique non familiales (dites « sporadiques »). La diffusion des une masculinisation postpubertaire [71] . Le diagnostic est suspecté
techniques de NGS commence à montrer que les IOP d’origine devant une testostérone très augmentée avec une DHT basse (ratio
génétique sont beaucoup plus fréquentes que ce que l’on pensait testostérone/DHT très élevé). Au moindre doute, le séquençage du
avant [52, 61] . gène SRD5A2 permet de confirmer le diagnostic.
Ces techniques ont aussi permis de montrer que l’âge Les AS d’origine utérine sont la conséquence de synéchies
d’apparition de l’IOP pourrait aussi dépendre du nombre utérines secondaires à des gestes traumatiques sur l’utérus
d’événements génétiques délétères portés par une patiente
donnée [61] .
Aménorrhées par anomalie utérine

“ Points essentiels
Les anomalies congénitales du tractus génital pouvant être res- • En dehors de la grossesse, la lactation et la ménopause,
ponsables d’une AP ne sont pas exceptionnelles. toute interruption du cycle menstruel chez la femme est
Les signes d’accompagnement sont fonction du siège et du pathologique et rend obligatoire d’en rechercher la cause.
degré de la malformation (Fig. 11). Une imperforation hyménéale • Un traitement estroprogestatif sans enquête étiologique
ou une malformation vaginale sont suspectées chez une jeune
fille ayant un développement pubertaire normal et des douleurs
préalable n’est pas légitime, car il risque de faire mécon-
pelviennes cycliques [66] . Elle est confirmée par l’examen gyné- naître une cause sous-jacente parfois grave.
cologique complété par une imagerie, voire une endoscopie des • Devant toute aménorrhée, l’enquête étiologique
organes génitaux. Une agénésie de l’utérus (Fig. 11B) est évoquée recherche une cause hypothalamohypophysaire,
devant un tableau similaire sans douleur. Le principal problème ovarienne ou plus rarement utérine.
diagnostique devant une AP avec absence d’utérus en l’absence • Devant une AP ou une AS, le dosage, en même temps
d’ambiguïté sexuelle est de faire la différence entre une agénésie que l’E2 , des gonadotrophines hypophysaires LH et FSH,
mullérienne isolée dans le cadre d’un syndrome de Rokitansky [9] permet de trancher entre une cause hypothalamohypo-
et des anomalies complètes de la biosynthèse de la testostérone physaire (FSH et LH basses ou normales) et une insuffisance
ou de la réceptivité aux androgènes (complete androgen insensitivity
ovarienne (LH et FSH élevées).
syndrome [CAIS]) par mutation de leur récepteur nucléaire appelé
• En cas d’AP, on doit rechercher en priorité une cause
androgen receptor (AR) [10] . Un élément essentiel du diagnostic
étiologique est le caryotype : si celui-ci est 46,XX, la probabi- congénitale, chromosomique (Turner) ou génétique, mais
lité de Rokitansky est élevée, une évaluation des malformations des causes acquises (tumeurs hypophysaires, dénutrition)
associées est recherchée, en particulier au niveau rénal, même sont possibles.
si celles-ci sont moins fréquentes que ce que l’on pensait [9, 67] . • En cas d’AS avec des gonadotrophines basses, après
Des mutations des gènes WNT4 et WNT9B ont été associées avoir écarté une grossesse, on doit rechercher une cause
à ce syndrome [68] mais la base génétique semble en fait plus hypothalamohypophysaire, en priorité une hyperprolacti-
complexe et d’autres anomalies génétiques semblent aussi impli- némie, des tumeurs hypophysaires. En l’absence de cause
quées dans sa physiopathologie comme l’ont révélé des approches évidente, on cherche une carence nutritionnelle accompa-
récentes combinant exome et array comparative genomic hybridiza-
gnée ou non d’une activité physique excessive.
tion (CGH array) [69] . Si en face d’une AP avec une agénésie utérine
• Lorsque l’aménorrhée s’accompagne de signes
le caryotype est 46,XY, on cherche un CAIS ou une anomalie de
la biosynthèse ou du métabolisme de la testostérone. Dans cette d’hyperandrogénie (acné, séborrhée, hirsutisme), on
dernière éventualité, la mesure de la testostérone plasmatique doit particulièrement rechercher le très fréquent SOPK,
apporte des éléments d’orientation. Si les concentrations sont de après avoir écarté les autres causes d’hyperandrogénie.
type masculin adulte (donc très élevées pour une femme), et que le
(curetages répétés, interruption volontaire de gestation, chirur- [20] Castinetti F, Morange I, Conte-Devolx B, Brue T. La macroprolactine :
gie pour myomes ou césarienne) [72] . Plus rarement en France, il quels enjeux cliniques. In: Young J, editor. Les hyperprolactinémies.
s’agit d’une tuberculose utérine. Paris: Médecine Diffusion; 2008.
[21] Dumont A, Dewailly D, Plouvier P, Catteau-Jonard S, Robin G.
Comparison between pulsatile GnRH therapy and gonadotropins for
Conclusion ovulation induction in women with both functional hypothalamic
amenorrhea and polycystic ovarian morphology. Gynecol Endocrinol
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Ainsi, les aménorrhées, très fréquentes en gynécologie, obligent [22] Laughlin GA, Dominguez CE, Yen SS. Nutritional and
à passer en revue les grands chapitres de la médecine de la repro- endocrine-metabolic aberrations in women with functional
duction. Leur diagnostic étiologique peut paraître complexe car la hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:25–32.
liste de leurs causes est longue. Au plan pratique, un nombre res- [23] Couzinet B, Young J, Brailly S, Chanson P, Schaison G. Even after
treint d’entre elles sont très fréquentes donc à ne pas méconnaître priming with ovarian steroids or pulsatile gonadotropin-releasing hor-
avant de débuter tout traitement estroprogestatif. mone administration, naltrexone is unable to induce ovulation in
women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol
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Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts [24] Couzinet B, Young J, Brailly S, Le Bouc Y, Chanson P, Schaison
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J. Young (jacques.young@aphp.fr).
Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Hôpital Bicêtre (Hôpitaux universitaires Paris Sud), 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le
Kremlin-Bicêtre, France.
Inserm U 1185, Unité 1185, Faculté de médecine Paris-Sud, 63, rue Gabriel-Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Young J. Aménorrhées. EMC - Gynécologie 2017;12(4):1-14 [Article 147-A-50].
Disponibles sur www.em-consulte.com

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Mots-clés : Retard pubertaire ; Règles ; Ovaires ; Aménorrhée primaire ; Aménorrhée hypothalamique ;

Plan l’absence de cycle menstruel chez la jeune ﬁlle après l’âge de 15

Causes acquises Causes génétiques Figure 1. Représentation schématique de l’axe

Dosage plasmatique : hCG, prolactine, FSH,

FSH Estradiol, LH, Estradiol normal Testostérone

Causes des aménorrhées

Figure 5. Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF).

Dans les AH, les concentrations des androgènes (androstène- Tableau 1.

Figure 6. Aspect en imagerie par résonance

deux paramètres sont associés à un déﬁcit gonadotrope profond AH d’origine génétique

Atteintes organiques de l’hypothalamus Atteintes pituitaires acquises

Atteintes hypophysaires génétiques Tableau 2.

d’E2 peut être responsable d’un tableau voisin : anovulation chro-

Manifestaons 0 Cycles réguliers Alternance Aménorrhée +

FSH, E2 , FSH nle ou un peu FHS nle ou ou FSH

problème diagnostique. En revanche, un bloc en 21-hydroxylase Tableau 3.

Figure 10. Arbre décisionnel. Insufﬁsance ovarienne pri-

Analyse génétique 45,XO (syndrome de Turner)

Aménorrhées par anomalie utérine

Disponibles sur www.em-consulte.com

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