INTOXICACION POR BARBITÚRICOS

1. INTRODUCCIÓN
Los barbitúricos han sido utilizados tradicionalmente como hipnóticos, sedantes,
antiepilépticos y anestésicos. En la actualidad su uso ha sido relegado únicamente a la
anestesia y al tratamiento de la epilepsia. Debido al estrecho margen terapéutico y la
fácil intoxicación suicida, accidental o medicamentosa.
Habitualmente la intoxicación accidental provocada por barbitúricos suele producirse
por el mismo efecto farmacológico por el que son prescritos, que induce al paciente
autoadministrado a olvidar el consumo de dosis previas, facilitando por tanto, una
nueva ingesta que puede conducir a una sobredosis. Sin olvidar, entre las
intoxicaciones accidentales de barbitúricos, la que acontece por el consumo accidental
de estos fármacos por parte de los niños.
Los pacientes que sufren intoxicaciones intencionadas son habitualmente aquellos que
tienden a consumir barbitúricos de acción prolongada, probablemente por su fácil
consecución y mayor acceso. No obstante nunca se debe descartar los de acción
corta y ultracorta en los pacientes vinculados al área médica y paramédica debido a
sus conocimientos y accesibilidad a todo tipo de fármacos.

2. MECANISMO DE ACCIÓN
El funcionamiento de los barbitúricos se basa principalmente en la facilitación de la
actuación del ácido gamma-aminobutírico o GABA, el cual reduce la sobrecarga del
sistema nervioso al dificultar que los impulsos nerviosos se produzcan y transmitan.
Este favorecimiento del GABA es llevado a cabo mediante la actuación del fármaco en
los canales iónicos sensibles a dicha hormona en el cerebro. Concretamente dificultan
la entrada de sodio en la neurona, a la vez que facilita la entrada de cloro dentro de la
célula.

Figura N° 1: mecanismo de acción de los barbitúricos

3. CLASIFICACIÓN
Se clasifican de acuerdo con su tiempo de acción en barbitúricos de acción ultracorta,
corta, media y prolongada.
Los barbitúricos de acción ultracorta se caracterizan por tener
una vida media de varios minutos de duración, iniciándose sus
Acción ultracorta
efectos segundos después del consumo. Dentro de este grupo
podemos encontrar el tiopental y metohexital.
Se conocen como de acción corta aquellos barbitúricos como
hexobarbital, pentobarbital o secobarbital, los cuales inician sus
Acción corta
efectos entre diez y quince minutos tras su consumo para
perdurar durante alrededor de 3 o 4 horas.
Los barbitúricos de acción intermedia suelen tardar alrededor de
una hora en hacer efecto, durando entre 6 y 8 horas. Dentro de
Acción intermedia este tipo de barbitúricos encontramos uno de los más conocidos
y empleados en diversos procedimientos como el test de Wada,
el amobarbital.
El primidone y el fenobarbital son algunos de los ejemplos de
barbitúricos de acción larga, que suelen tardar más de una hora
Acción prolongada
en hacer efecto, pero que sin embargo tienden a durar alrededor
de 12 horas.

4. FARMACOCINÉTICA
4.1. Absorción
a) Vía oral: Cuando se administran por vía oral, la absorción se inicia en el
estómago y se completa en el intestino delgado. Se absorben por difusión
pasiva cuando están en forma de ácido libre o débil (pka 7,1-7,8) siendo
como en todos los fármacos la porción no ionizada la más liposoluble. La
liposolubilidad varía según el tipo de barbitúrico. A mayor liposolubilidad
mayor absorción.
b) Vía rectal: La absorción es irregular.
c) Vía intramuscular y/o subcutánea: Es rápida, pero no es efectiva porque
las sales sódicas solubles de los barbitúricos son irritantes.
d) Vía intravenosa: Es la vía que se emplea en situaciones de urgencia. A la
media hora se pueden alcanzar importantes niveles que a partir de las dos o
tres horas alcanzan su máximo valor para comenzar a descender desde este
momento. El paso a la sangre depende del:
 estado de ionización del barbitúrico
  liposolubilidad
Desde la sangre se difunde a todos los tejidos (incluído el S.N.C.) dependiendo
de su liposolubilidad ya que tienen que atravesar la barrera hematoencefálica.
Por ejemplo, el tiopental (muy liposoluble) se distribuye a los tejidos más
irrigados llegando a los órganos vitales. Los barbitúricos atraviesan la barrera
placentaria.
4.2. Distribución
Los glóbulos rojos transportan los barbitúricos y los distribuyen a todos los
tejidos. Se fijan sobre todo en centros nerviosos (cerebro y médula espinal) y en
otros órganos (hígado, riñón) aunque la fijación es menor.
4.3. Biotransformación y metabolismo
El órgano principal del metabolismo es el hígado, aunque algunos tiobarbitúricos
se transforman en riñón y cerebro. El grado de biotransformación hepática
depende del tipo de barbitúrico. Muy intenso para los de acción rápida, menos
intenso para los de acción intermedia y poco acusado para los de acción
prolongada. El mecanismo de biotransformación es la oxidación de las cadenas
laterales R1 y R2 en posición 5. El proceso de oxidación lleva a la formación de
metabolitos polares (alcoholes, cetonas, ácidos carboxílicos y fenal es) que se
eliminan fácilmente por vía renal. Se produce una ruptura del anillo por hidrólisis,
con inactivación de la droga aunque éste proceso ocurre en poca proporción.
Por último se produce una conjugación con el ácido glucorónico dando
compuestos más fácilmente eliminables por la orina.
4.4. Eliminación
Es realizada por el riñón. Como características en la eliminación podemos
destacar:
a) Los barbitúricos de acción prolongada (eliminación lenta) escapan de la
biotransformación hepática y son capturados por el riñón para eliminarse
hasta en un 90% en orina sin transformar.
b) Los barbitúricos de acción rápida se eliminan en poca proporción como tales.
c) Los de acción ultrarrápida se transforman casi totalmente, eliminándose
apenas un 0,3% por la orina.
El mecanismo de excreción renal consta de dos fases:
 Filtración glomerular
 Reabsorción tubular, que explica la lentitud de la excreción renal de los
barbitúricos de acción prolongada. Se produce por difusión pasiva.
La alcalinización de la orina disminuye la reabsorción tubular por aumentar la
ionización (los barbitúricos son ácidos débiles) y disminuir la liposolubilidad. Por
 lo tanto, la alcalinización de la orina aumenta la eliminación renal del barbitúrico
y se utiliza en el tratamiento de la intoxicación aguda por barbitúricos
(administrando bicarbonato sódico). Los barbitúricos de acción corta se
reabsorben casi totalmente debido a su gran liposolubilidad.

5. TOXICIDAD
5.1. Vías de exposición
Los barbitúricos como ácidos o en forma de sal tienen muy buena absorción vía
oral e intramuscular. También es habitual su administración por vía intravenosa y
no tanto la rectal. En el caso de otras vías de administración, se han dado casos
de intoxicación de trabajadores de la industria farmacéutica por vía cutánea e
inhalada.
5.2. Dosis habituales tóxicas
La dosis letal 50 varía en función de la duración de acción. Dependiendo de la
fuente, esta dosis para los barbitúricos de acción corta es de 3 a 5 g., los de
acción intermedia entre 5 y 10 g. y de larga acción entre 5 y 20 g. Estos valores
también dependen mucho del barbitúrico por ejemplo la dosis letal para el
barbital es de 10 gramos mientras que del tiopental es de tan solo 1g.
En el butabarbital una dosis plasmática de 2-3 g/mL produce sedación, una de
25 g/mL induce el sueño en la mayoría de los pacientes y una concentración
superior a los 30 g/mL puede producir coma. Por último la muerte se produce en
dosis mayores que 50 g/mL lo que deja patente el estrecho margen terapéutico
de estos fármacos.
5.3. Fármaco y toxicocinética
Al ser altamente liposolubles, una vez absorbidos los barbitúricos se unen para
su distribución a las proteínas plasmáticas y tisulares, compitiendo con otros
fármacos como las sulfamidas pudiendo provocar interacciones en personas
polimedicadas. Una vez transportados a todos los tejidos, se encuentran en
mayor concentración en el hígado, cerebro y riñones. También debido a su alta
liposolubilidad pueden quedar acumulados en el tejido adiposo pudiendo ser
fuente de toxicidad cuando estas reservas se movilicen.
Este alto grado de liposolubilidad es necesario para atravesar la barrera
hematoencefálica y poder actuar a nivel del sistema nervioso central. Además
como ya se ha mencionado en las vías de exposición, estos fármacos atraviesan
la barrera placentaria, aunque por su carácter ácido estará siempre en igual o
mayor concentración en el plasma sanguíneo materno. Y es posible que
aparezca en la leche materna, sobre todo después de altas dosis.
 Se han observado casos de teratogenicidad en fármacos como el fenobarbital,
muy usado como antiepiléptico, dando cuadros de hemorragias debidas a la falta
de vitamina K inducida por estos fármacos.
Los barbitúricos de acción corta se metabolizan en el hígado, y los de acción
prolongada se eliminan en su mayor parte inalterados vía renal. En pequeña
proporción el metabolismo hepático puede dar lugar a metabolitos activos.
5.4. Mecanismo de toxicidad
Desde un punto de vista toxicológico los barbitúricos producen neurotoxicidad
debido a un aumento de la entrada de calcio en la neurona. Estudios previos
sugieren que la mitocondria es una diana intracelular de los barbitúricos. Estos
fármacos despolarizan la membrana mitocondrial a través de dos mecanismos;
Por un lado se ha observado que el secobarbital, amobarbital y amytal inhiben el
complejo 1 de la cadena transportadora de electrones; por otro lado, tiobarbitales
como el tiamylal y tiopental podrían tener un efecto de desacoplamiento sobre la
fosforilación oxidativa. Esta inhibición conlleva una reducción en la síntesis de
ATP la cual a su vez potencia la apertura de los canales de calcio asociados al
receptor NMDA. La alteración de la homeostasis del calcio conlleva la muerte
neuronal.
Finalmente el comportamiento general de los barbitúricos es bifásico. A
concentraciones medias y bajas experimentales en cultivos neuronales el efecto
predominante es el neurotóxico, mientras que a mayores concentraciones se
llega a observar un efecto neuroprotector.
5.5. Interacciones
 Los barbitúricos son inductores enzimáticos, aumentando el metabolismo de
fármacos como algunos antagonistas hormonales como gestrinona y
toremifeno; antiarrítmicos como disopiramida y quinidina; antibióticos como
cloranfenicol, doxiciclina y metronidazol; anticoagulantes cumarínicos;
antidepresivos como mianserina y los tricíclicos; antipsicóticos como el
haloperidol; inmunosupresores como la ciclosporina; corticoesteroides;
estrógenos (con la posible supresión del efecto de la píldora anticonceptiva);
glucósidos cardiotónicos como la digitoxina; hormonas tiroideas;
progestágenos; teofilina; tibolona.
 Reducen las concentraciones plasmáticas de otros fármacos como
ansiolíticos como el clonezepam; antagonistas de 5HT3 como el topisetrón;
los antagonistas de receptores de los leucotrienos como el montelukast;
antibióticos como la telitromicina; antidepresivos como paroxetina;
antiepilépticos como carbamacepina, lamotricina, tiagabina, etosuximida y la
 zonisamida; antifúngicos como el itraconazol y voriconazol; antipsicóticos
como el aripiprazol; antivirales como el abacavir, amprenavil, lopinavir,
indinavir, nelfinavir y saquinavir; citotóxicos como el etopósido; de diuréticos
como la eplerenona.
 Por otro lado los barbitúricos ven mermado su efecto terapéutico por
fármacos como hipérico (hierba de San Juan), la vigabatrina (antiepiléptico),
los folatos al reducir su concentración plasmática; o también se ve reducida
su acción al ser antagonizados por fármacos como los inhibidores de la
monoxigenasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos, los fármacos inhibidores de
la receptación de serotonina (ISRS) y ciertos antipsicóticos.
 Por el contrario hay otras sustancias que aumentan los efectos de los
barbitúricos y por tanto su toxicidad, como por el ejemplo el alcohol o
fármacos como la oxcarbacepina y fenitoína (antiepilépticos). El valproato
(antiepiléptico) y el metilfeniato (simpaticomimético) aumentan la
concentración del fenobarbital.

6. CUADRO CLÍNICO
Después de la ingestión de una dosis tóxica de barbitúricos, es común que se
presente un período inicial que se caracteriza por trastornos de la conducta, tales
como euforia, agitación, locuacidad, incoherencias, alucinaciones, marcha de ebrio,
etc. Este período va seguido de inconsciencia progresiva, que oscila desde un
paciente dormido, capaz de ser despertado, hasta uno comatoso con reflejos abolidos,
depresión respiratoria con cianosis o fallo circulatorio y shock. Las pupilas son
normales, mióticas, o midriáticas y con escasa respuesta a la luz. El mayor riesgo de
muerte obedece a la depresión de la respiración, que causa hipoventilación alveolar.
No es rara la depresión de la función del miocardio, que junto a la dilatación vascular
periférica y disminución del retorno venoso, producen hipotensión arterial y shock. El
coma progresivo con pérdida del reflejo faríngeo y laringotraqueal, predispone a la
broncoaspiración y bronconeumonía. Esto, junto a complicaciones por el decúbito que
en ocasiones se presenta, explica el riesgo elevado de muerte, si no se realizan
acciones médicas emergentes. La hipotermia sólo está presente en las formas más
graves. Según el grado de afectación de la conciencia y los signos vitales, se clasifican
a las víctimas en 5 grupos o etapas:
 Etapa 0: estuporoso, pero responde a la orden verbal.
 Etapa 1: responde a estímulos dolorosos, pero no al verbal.
 Etapa 2: no responde a estímulos, pero conserva los reflejos y los signos
vitales son estables.
  Etapa 3: no responde a estímulos, está arrefléxico, pero conserva los signos
vitales estables.
 Etapa 4: no responde a estímulos, está arrefléxico y sus signos vitales están
inestables.
El shock de la etapa 4 resulta de la depresión medular que induce el fármaco y
es indicio de muerte inminente si no se procede en forma enérgica

7. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico del coma barbitúrico se plantea sobre la base de antecedentes
de tendencia suicida en el paciente, trastornos psicológicos o psiquiátricos, hallazgos
de restos o envase del fármaco. Deben excluirse otras causas de coma, sobre todo
metabólicas, como cetoacidosis diabética, como hepático y urémico. Todos los
estados de coma, sean de causa neurológica, infecciosos, traumáticos, tumorales o
cerebrovasculares, se incluyen entre los diagnósticos diferenciales. La demostración
del barbitúrico en muestras enviadas al laboratorio de toxicología (contenido gástrico,
sangre, orina), resulta de gran ayuda para esclarecer el diagnóstico. Debe recordarse
que son frecuentes las asociaciones de dosis tóxicas de barbitúricos con otros
psicofármacos y el alcohol.
El diagnóstico clínico del coma barbitúrico se plantea sobre la base de antecedentes
de tendencia suicida en el paciente, trastornos psicológicos o psiquiátricos, hallazgos
de restos o envase del fármaco. Deben excluirse otras causas de coma, sobre todo
metabólicas, como cetoacidosis diabética, como hepático y urémico. Todos los
estados de coma, sean de causa neurológica, infecciosos, traumáticos, tumorales o
cerebrovasculares, se incluyen entre los diagnósticos diferenciales. La demostración
del barbitúrico en muestras enviadas al laboratorio de toxicología (contenido gástrico,
sangre, orina), resulta de gran ayuda para esclarecer el diagnóstico. Debe recordarse
que son frecuentes las asociaciones de dosis tóxicas de barbitúricos con otros
psicofármacos y el alcohol.