Artritis Reumatoidea 1 PDF

30/8/2019 Pathogenesis of rheumatoid arthritis - UpToDate
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Patogenia de la artritis reumatoide.

Autor: Gary S Firestein, MD
Editor de sección: Peter H Schur, MD
Subdirector: Paul L Romain, MD
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está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: julio de 2019. | Última actualización de este tema: 27 de agosto de
2019.
INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (AR) es la artritis inflamatoria más común y afecta aproximadamente al uno
por ciento de la población [ 1 ]. Es el resultado de una interacción compleja entre los genes y el
medio ambiente, lo que lleva a un colapso de la tolerancia inmune y la inflamación sinovial en un
patrón simétrico característico. Distintos mecanismos regulan la inflamación y la destrucción de la
matriz, incluido el daño al hueso y al cartílago [2 ]. Dada la respuesta heterogénea a la terapia,
está claro que la AR no es solo una enfermedad; en cambio, muchas vías pueden conducir a la
autorreactividad con presentaciones clínicas similares.
La patogenia de la AR se revisa aquí. La etiología de este trastorno, incluidos los supuestos

factores genéticos y ambientales, así como los cambios histopatológicos asociados con la AR y
su tratamiento, se analizan por separado. (Ver "Epidemiología, factores de riesgo y posibles
causas de artritis reumatoide" y "HLA y otros genes de susceptibilidad en la artritis reumatoide" y
"Patología sinovial en la artritis reumatoide" .)
RESUMEN
El inicio de la artritis reumatoide (AR) es una combinación de eventos predeterminados

(genéticos) y estocásticos (aleatorios). La susceptibilidad a la AR está claramente definida por un
patrón de genes heredados, con los genes de histocompatibilidad mayor (MHC) del antígeno
leucocitario humano (HLA) como los más importantes. Sin embargo, decenas de genes menores
que incluyen promotores de citocinas, genes de señalización de células T y muchos otros,
contribuyen a la susceptibilidad y la gravedad. Es igualmente claro que los genes no son la única
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influencia, ya que la tasa de concordancia para gemelos idénticos es solo del 12 al 15 por ciento.
De los estímulos ambientales que contribuyen, el mejor definido es fumar, que puede interactuar
con los genes para aumentar la susceptibilidad hasta 20 a 40 veces [ 3] Las influencias
epigenéticas, como el ADN anormal, las marcas de histonas desreguladas o la expresión de
microARN, también pueden aumentar la expresión de genes proinflamatorios [ 4 ].
Un mecanismo probable para el componente ambiental es la activación repetida de la inmunidad

innata, especialmente en las superficies mucosas. Este proceso puede llevar muchos años, y la
evidencia de autoinmunidad aumenta gradualmente hasta que algún proceso desconocido incline
el equilibrio hacia una enfermedad clínicamente aparente. Por ejemplo, fumar cigarrillos está
fuertemente asociado con la AR e induce la expresión de peptidil arginina deiminasa (PAD) en los
macrófagos alveolares [ 5] Estas enzimas luego convierten la arginina en citrulina en las vías
respiratorias, creando así neoantígenos que pueden ser reconocidos por el sistema inmune
adaptativo. El aumento de la citrulinación no es específico de la AR y ocurre regularmente con
cualquier estrés ambiental. Lo que es exclusivo de la AR es la propensión a la reactividad inmune
a los neoepítopos creados por la citrulinación de proteínas con la producción de anticuerpos
proteicos anti-citrulinados (ACPA).
Otras superficies mucosas también pueden contribuir potencialmente. La mucosa oral alberga
Porphyromonas gingivalis en la enfermedad periodontal, que también está asociada con la AR [ 6
]. Estas bacterias expresan PAD, que pueden citrulinar péptidos en la boca. El microbioma
intestinal también se altera a principios de la AR, con una preponderancia de especies de
Prevotella [ 7 ]. La influencia del ambiente bacteriano del intestino no está bien definida, pero
afecta claramente la susceptibilidad y la severidad de la artritis en muchos modelos preclínicos [ 8
].
En "pre-RA", los ACPA y los autoanticuerpos como los factores reumatoides (RF) pueden
aparecer más de 10 años antes de la artritis clínica [ 9 ]. Otros sistemas de anticuerpos, como las
proteínas carbamiladas, también pueden ocurrir en respuesta a proteínas en las que la lisina no
se convierte enzimáticamente en homocitrulina. Tenga en cuenta que los ACPA y otros
anticuerpos contra péptidos alterados no son realmente autoanticuerpos, ya que en realidad son
anticuerpos que reconocen proteínas modificadas como la vimentina y la enolasa. La verdadera
autoinmunidad probablemente ocurre algo más tarde debido a la propagación del epítopo. Los
anticuerpos pueden contribuir al inicio o exacerbación de la sinovitis, pero no necesariamente
causan AR por sí mismos [ 10] Un patrón de inflamación sistémica también es evidente en
pacientes pre-AR, según lo determinado por el análisis múltiple de citocinas en el suero [ 11 ]. Al
igual que los autoanticuerpos, los niveles de múltiples citocinas aumentan gradualmente en los
años anteriores a la aparición de los síntomas de la AR.
Las biopsias sinoviales en pacientes ACPA / RF-positivas con artralgias, que podrían
considerarse "pre-AR", son esencialmente normales [ 12 ]. Probablemente se requiera un
"segundo golpe" para convertir la predisposición a la enfermedad en inflamación sinovial
clínicamente aparente. En los modelos de ratón, este proceso puede estar mediado por
complejos inmunes que comprometen el sistema inmunitario innato sinovial, especialmente los
mastocitos [ 13 ]. Los aumentos posteriores en la fuga vascular proporcionan acceso a la
articulación y permiten la fijación del complemento, el reclutamiento de células inmunes y la
inflamación.
Una vez que el proceso inflamatorio está completamente establecido, la sinovial en la AR se

organiza en un tejido invasivo que puede degradar el cartílago y el hueso. La sinovial reumatoide
tiene muchas características de una neoplasia maligna localmente invasiva, pero nunca deja de
responder por completo a los factores antiinflamatorios y antiproliferativos. Los sinoviocitos
similares a fibroblastos (FLS) en la sinovial reumatoide pueden migrar de una articulación a otra,
tal vez explicando la distribución simétrica y difusa [ 14 ]. La distribución de las articulaciones
afectadas en la AR y la diversidad de respuestas entre esas articulaciones a agentes altamente
específicos podría deberse a la biología distinta de FLS en cada ubicación, incluidos los cambios
específicos de la articulación en la expresión génica y la metilación del ADN [ 15 ].
GENÉTICA Y EPIGENÉTICA
El genoma de un individuo claramente juega un papel en la susceptibilidad y gravedad de la

artritis reumatoide (AR). La tasa de concordancia en gemelos idénticos es del 12 al 15 por ciento,
mientras que los familiares de primer grado de pacientes con AR también tienen un mayor riesgo.
Los genes más destacados son el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II,
especialmente el antígeno leucocitario humano (HLA) -DR [ 16]] Sin embargo, ahora hay más de
100 polimorfismos genéticos diferentes asociados con la AR. La mayoría de estos tienen una
contribución bastante limitada, con odds ratios de 1.05-1.2. Sin embargo, algunas, como las
peptidil arginina deiminasas (PAD) y la fosfatasa de señalización de células T codificadas por
PTPN11, pueden aumentar el riesgo en aproximadamente dos veces. Los genes de riesgo
generalmente están implicados en la respuesta inmune, la regulación de la matriz y la
inflamación, lo que sugiere que las mutaciones son causales. La genética de la AR se describe en
detalle por separado. (Ver "HLA y otros genes de susceptibilidad en la artritis reumatoide" .)
La metilación del ADN es un mecanismo epigenético clave que silencia la expresión génica
cuando las regiones promotoras están metiladas. Una variedad de estudios han demostrado
metilación de ADN anormal en células mononucleares de sangre periférica de AR, así como en
células sinoviales [ 17 ]. Los estudios que evalúan el metiloma de los sinoviocitos similares a los
fibroblastos de la AR (FLS) demuestran un patrón de metilación anormal en los genes que han
estado implicados en la enfermedad, incluida la cascada del complemento, la adhesión focal, las
interacciones con citocinas y otros [ 18 ]. La firma del metiloma es estable en estas células,
persiste durante muchos meses en cultivo y ocurre muy temprano en la enfermedad [ 19 ]. Las
citocinas en la sinovial reumatoide podrían contribuir regulando enzimas, como las metil

transferasas de ADN [ 20] También se han observado otras características epigenéticas, como la
regulación anormal de los microARN [ 21 ]. Las marcas de histona también se han implicado en el
fenotipo RA FLS, y los inhibidores de histona desacetilasa bloquean la expresión del gen de
citocinas y suprimen la inflamación en modelos animales de artritis [ 22 ].
LINFOCITOS T
La activación de la inmunidad innata es probablemente el proceso más temprano en la artritis

reumatoide (AR), seguido de citrulinación o carbamilación, carga de células presentadoras de
antígeno (APC) con autoantígenos o péptidos nativos alterados en la articulación, luego migración
a los órganos linfoides centrales. Una vez allí, las APC presentan una serie de antígenos para las
células T, que luego pueden activar las células B y / o migrar de regreso a la membrana sinovial.
El (los) antígeno (s) inicial y el linfocito T - las células T constituyen aproximadamente el 50

por ciento o más de las células en la mayoría de las sinovias de la AR; la mayoría de estos son
CD4 + con un fenotipo de memoria, pero solo el 5 por ciento o menos son linfocitos B o células
plasmáticas. Los linfocitos T sinoviales RA muestran un fenotipo de superficie activada, con alta
expresión de antígenos de leucocitos humanos (HLA) -DR y CD27. Las células T CD27 + CD4 +
proporcionan ayuda de células B que potencialmente puede aumentar la producción de
anticuerpos sinoviales. Parece haber una preponderancia de células T del subconjunto Th1 y
Th17, con deficiencia de Th2 y células T reguladoras (Tregs).
Es poco probable que exista un solo "antígeno reumatoide". En cambio, es responsable un amplio
espectro de antígenos nativos o modificados específicos de la articulación, como el colágeno tipo
II, o antígenos citrulinados inespecíficos [ 23 ]. Los ejemplos de péptidos citrulinados que han sido
implicados incluyen fibrinógeno, vimentina, enolasa y colágeno, cada uno de los cuales puede
provocar respuestas inmunes más eficientemente que las proteínas no modificadas. Los
antígenos iniciadores probablemente varían de paciente a paciente, quizás de articulación a
articulación, y de enfermedad temprana a tardía en el mismo paciente. Este concepto tiene
implicaciones importantes en la búsqueda de células T patógenas y la probabilidad de que un
enfoque único para tolerar los linfocitos podría no ser efectivo en todos los pacientes.
Para respuestas máximas de células T, generalmente se requieren segundas señales. Dos de las
moléculas coestimuladoras a través de las cuales se proporcionan tales señales son los ligandos
CD28 y CD40; ambos están altamente expresados por las células T sinoviales en la AR [ 24,25 ].
Pueden producirse efectos sinérgicos de la interacción del ligando CD40-CD40 y la interleucina
(IL) -1 sobre la producción de citocinas [ 26 ].
Un análisis de la estructura física del "epítopo compartido" (SE) en la tercera región hipervariable
de las cadenas HLA-DRB expresadas en macrófagos y células B, las APC, ha arrojado algo de
luz sobre los antígenos iniciales que probablemente sean responsables de la AR . El riesgo de

AR está codificado por sustituciones de aminoácidos en las posiciones 72 a 74 y modulado por

los aminoácidos en las posiciones 70 y 71 de la molécula HLA-DRB1 [ 27-29 ]. (Ver "HLA y otros
genes de susceptibilidad en la artritis reumatoide", sección sobre 'Alelos individuales y el epítopo
compartido' ).
La reconstrucción tridimensional de la estructura del antígeno HLA clase II sugiere que el SE

puede no restringir la estructura precisa de los antígenos seleccionados para su presentación a
las células T. Más bien, el epítopo altera la conformación del complejo antígeno-DR presentado al
receptor de células T. Como resultado, probablemente no sea relevante para la célula T qué
péptido se presenta en el epítopo de susceptibilidad; Es probable que el reconocimiento sea
dependiente de péptidos, pero no específico de péptidos. Estos antígenos "artritogénicos" pueden
llevar una carga negativa neta [ 30], y con frecuencia los péptidos citrulinados se unen con mayor
afinidad que el péptido no modificado. Los análisis de estructura fina sugieren inesperadamente
que los aminoácidos 11 y 13, que están en el surco de unión a antígeno de la molécula HLA,
tienen la asociación más cercana con la AR en pacientes con el epítopo de susceptibilidad. Estos
residuos de aminoácidos podrían desempeñar un papel al unirse a péptidos citrulinados
artritogénicos [ 31 ]. De hecho, los péptidos citrulinados se unen más ávidamente a los alelos
asociados con RA que los péptidos nativos y se presentan de manera más eficiente a las células
T [ 32 ]. La unión selectiva de antígenos alterados sugiere que la citrulinación crea epítopos
reconocidos por las células T que no se eliminaron durante el desarrollo.
Costimulación : la coestimulación es un aspecto importante de la activación de las células T

durante la respuesta inmune en la AR [ 33,34 ]. Presentación del antígeno a las células T por las
células presentadoras de antígeno (p. Ej., Células dendríticas, macrófagos, células B) sin
coestimulación por receptor / coreceptores (tales como CD28 / CD80, CD86, molécula de
adhesión intercelular-1 / antígeno-1 asociado a la función linfocitaria ), conduce a la anergia y
muerte de las células T insuficientemente activadas. Una molécula de unión a B7, CTLA-4
fusionada con un fragmento de inmunoglobulina (CTLA4-Ig o abatacept ), se usa en el
tratamiento de pacientes con AR. (Ver "Estructura y función del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC)" y"Descripción general de los agentes biológicos y los inhibidores de la
quinasa en las enfermedades reumáticas", sección sobre 'Abatacept' y "Tratamiento de la artritis
reumatoide en adultos resistentes a la terapia DMARD no biológica inicial", sección sobre 'MTX
más abatacept' .)
Evidencia intrigante sugiere que las moléculas coestimuladoras están presentes en exceso dentro
del tejido reumatoide, lo que implica que la activación de las células T puede tener lugar sin un
antígeno específico [ 35-37 ]. Como resultado, pueden producirse ciclos autoperpetuantes de
proliferación de células T suficientes para mantener la autoinmunidad.
Apoptosis : se ha investigado la apoptosis (muerte celular programada) como un posible

defecto subyacente entre las células T en la AR. Como ejemplo, las deficiencias en la muerte
celular programada normal debido a un defecto subyacente de las células T son una causa de
linfoproliferación autoinmune y artritis en ratones MRL lpr / lpr [ 38 ]. Además, hay una
sobreexpresión de un gen supresor de tumores p53 en la sinovial reumatoide [ 39 ]. Las
mutaciones que se han identificado en p53 pueden evitar la reparación normal del ADN e interferir
con los procesos de apoptosis regulados por este producto génico [ 40 ]. Otras anomalías que
podrían contribuir a una mayor supervivencia de las células sinoviales incluyen la fosfatasa
desregulada y el homólogo de tensina (PTEN) y la sentrina en el revestimiento intimal [ 41].] Los
inhibidores de la hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa (estatinas) bloquean la
geranilgeranilación de proteínas, y algunos de los fármacos pueden inducir apoptosis en los
sinoviocitos de la AR a través de vías dependientes de mitocondrias y caspasas 3 [ 42 ]. (Ver
"Apoptosis y enfermedad autoinmune" .)
Inmunidad adaptativa mediada por células T : una variedad de antígenos reconocidos por las
células T puede contribuir a la respuesta inflamatoria sinovial, ya sea a través de la generación
posterior de autoanticuerpos por las células B o mediante la activación de subconjuntos T helper
como las células Th17. Varios sistemas de autoantígenos tienen potencial como factores
patogénicos. (Ver 'Colágeno tipo II' a continuación y 'Antígeno de cartílago glucoproteína-39
(gp39)' a continuación y 'Inmunoglobulina G' a continuación y 'Proteínas y péptidos citrulinados' a
continuación y 'Carbamilación y otras modificaciones de proteínas' a continuación.)
Colágeno tipo II : un antígeno comúnmente implicado es el colágeno tipo II, que se

encuentra únicamente en el cartílago articular y el vítreo del ojo. La autorreactividad al colágeno
tipo II ocurre en la AR, aunque los anticuerpos anti-colágeno están presentes en una minoría de
pacientes. Algunas pruebas que sugieren autoinmunidad al colágeno incluyen:
● Elcolágeno citrulinado activa las células T de manera más efectiva que el colágeno nativo en
pacientes con genes de histocompatibilidad mayor (MHC) de clase II asociados con la AR [
43 ].
● La inflamación articular crónica se puede inducir en modelos experimentales mediante

inmunización con colágeno tipo II [ 44 ] y mediante la administración de anticuerpos
monoclonales con afinidad por el colágeno tipo II más un adyuvante ( lipopolisacárido de E.
coli ) [ 45 ].
● El líquido sinovial de pacientes con AR está enriquecido con células T activadas que
proliferan in vitro en respuesta al colágeno tipo II [ 46 ].
● El colágeno tipo II que ha sido modificado por oxidantes presentes en la articulación

reumatoide (p. Ej., Radical hidroxilo, ácido hipocloroso y peroxinitrito) expresan epítopos
neoantigénicos que se unen a los anticuerpos en el suero reumatoide [ 47 ].
Cartílago antígeno glucoproteína-39 (gp39) : esta glucoproteína es secretada tanto por las
células sinoviales como por los condrocitos, y se induce selectivamente en sitios de inflamación y
lesión tisular. Los péptidos derivados de esta proteína (epítopos de células T de gp-39) que se
definieron en ratones transgénicos HLA-DR4 también estimularon las células T de sujetos

humanos que portaban alelos HLA-DR4 asociados con RA [ 48 ]. Las citocinas producidas
posteriormente por estas células T activadas podrían ayudar a impulsar el proceso inflamatorio
crónico. Las células dendríticas positivas para SE que presentan un péptido gp39 humano
inmunodominante (aminoácidos 263-275) se pueden encontrar con mayor frecuencia en la
sinovial de pacientes con AR que aquellos con otras enfermedades inflamatorias de las
articulaciones o con osteoartritis (61 versus 3 por ciento, respectivamente) [ 49]
Inmunoglobulina G : los anticuerpos contra la inmunoglobulina G (IgG), llamados factores

reumatoides (RF), han estado implicados durante mucho tiempo en la patogénesis de la AR. Los
linfocitos circulantes de pacientes con AR reconocen IgG oxidativamente modificada in vitro
iniciando una respuesta proliferativa y secretando IL-2 [ 50 ]. Los productos reactivos de oxígeno
y óxido nítrico secretados por las células inflamatorias generan agregados de IgG reticulados
covalentes con propiedades biológicas de complejos inmunes verdaderos [ 51 ].
Proteínas y péptidos citrulinados : como se discutió anteriormente, los anticuerpos anti-

proteínas citrulinadas (ACPA) son relativamente específicos para la AR [ 52 ]. La citrulinación es
catalizada por la peptidil arginina desiminasa; Los residuos de arginina en alfa enolasa, vimentina,
fibrina y fibrinógeno, así como muchas otras proteínas, se producen debido a la desiminación
dentro de las articulaciones reumatoides [ 53-56 ]. Proteínas citrulinadas intracelulares
colocalizadas con la desamidasa en la mayoría de las muestras sinoviales de AR [ 54] Sin
embargo, las proteínas citrulinadas también se encuentran en la membrana sinovial de otras
formas de artritis, en el tejido no sinovial de pacientes con AR (p. Ej., Nódulos reumatoides
pulmonares), en los pulmones de pacientes con neumonitis intersticial, en el cerebro de pacientes
con esclerosis múltiple. y en cerebro normal [ 57,58 ]. Los péptidos citrulinados sinoviales también
se encuentran en la mayoría de los modelos animales de artritis.
Las comparaciones de las frecuencias de SE en alelos HLA-DRB1 en poblaciones sanas con

pacientes con AR que albergan o no ACPA han demostrado que el SE está asociado solo con
enfermedad ACPA positiva y no con enfermedad ACPA negativa. Esto indica que los alelos HLA-
DRB1 que codifican el SE no se asocian con la AR como tal, sino con un fenotipo particular, la
enfermedad con ACPA [ 59 ]. (Ver "Marcadores biológicos en el diagnóstico y evaluación de la
artritis reumatoide" .)
Se ha observado una fuerte asociación entre el tabaquismo, un factor de riesgo conocido para la
AR y la presencia de HLA-DRB1 * 0404 u otros alelos de HLA que comprenden la SE para los
pacientes con AR que tienen ACPA [ 60,61 ]. Un estudio epidemiológico mostró que el riesgo
relativo de desarrollar AR aumenta 20 veces en aquellos que tenían dos alelos para la EE, habían
fumado cigarrillos y eran ACPA-positivos [ 60 ]. Las proteínas citrulinadas estaban presentes en el
líquido de lavado broncoalveolar de los pulmones de los fumadores de cigarrillos, pero no se
demostraron mediante inmunotinción del líquido de los no fumadores. Posteriormente, los
estudios han demostrado que los ACPA IgA e IgG pueden estar presentes en el esputo de
pacientes con AR, así como en el de familiares de primer grado [ 62 ] .] Este estudio conecta dos
factores de riesgo importantes para la AR, a saber, fumar y la predisposición genética conferida
por el transporte de la EE. También plantea la posibilidad de que las proteínas citrulinadas
inducidas por fumar puedan servir como un enlace en el proceso, posiblemente como
neoantígenos.
La falta de una asociación entre el tabaquismo y el riesgo de AR en aquellos con ACPA negativo
sugiere que estos subconjuntos de enfermedades (ACPA positivo versus ACPA negativo) difieren
en su patogénesis. Sin embargo, un gran estudio colaborativo de pacientes caucásicos con AR
de América del Norte confirmó una fuerte asociación entre la presencia de ACPA y el epítopo
compartido, pero encontró solo una asociación débil entre la formación de ACPA y el tabaquismo [
63 ]. Por otro lado, otro estudio demostró una asociación moderadamente fuerte entre ACPA y la
exposición al tabaco, independientemente de la presencia de SE [ 64 ]. La explicación más
probable de la propensión a formar ACPA en individuos con SE es la unión ávida de la proteína
alterada a las moléculas de MHC asociadas a RA.
Carbamilación y otras modificaciones de proteínas : el sistema de citrulinación se ha

estudiado ampliamente en la AR, pero es probablemente uno de los muchos mecanismos que
pueden crear neoepítopos que predisponen al desarrollo de artritis inflamatoria. Además, los
anticuerpos que reconocen las proteínas carbamiladas también se han descubierto
posteriormente en pacientes con AR. En lugar de convertir la arginina en citrulina, las células
estresadas también pueden convertir la lisina en homocitrulina. En un estudio, alrededor del 30
por ciento de los pacientes ACPA negativos con AR tienen niveles detectables de anticuerpos
proteicos anti-carbamilados [ 65 ]. Al igual que los ACPA, estos anticuerpos también pueden
preceder al desarrollo de enfermedad clínica en la AR [ 66]] Las asociaciones de MHC para este
subconjunto probablemente diferirán de la AR positiva ACPA tradicional si los péptidos
carbamilados se unen más ávidamente a diferentes alelos. Además, se ha identificado un nuevo
sistema de anticuerpos dirigido contra aductos de malondialdehído-acetaldehído creados por el
estrés oxidativo en pacientes con AR [ 67 ].
Glucosa-6-fosfato isomerasa : el descubrimiento fortuito de una cepa de ratones

transgénicos receptores de células T que desarrollan espontáneamente artritis crónica con
características histológicas similares a la AR condujo a la identificación de una enzima
ampliamente distribuida, glucosa-6-fosfato isomerasa (GPI), como un autoantígeno [ 68 ]. Los
anticuerpos contra esta proteína probablemente no juegan un papel importante en la AR, aunque
brindan lecciones sobre cómo la autorreactividad contra un antígeno ubicuo puede provocar
inflamación específica de las articulaciones. En este caso, la proteína probablemente recubre la
superficie del cartílago y se muestra de una manera que optimiza la fijación del complemento en
presencia de anticuerpos. Los anticuerpos anti-GPI están presentes en un porcentaje
relativamente bajo de pacientes con AR [ 69 ].

Algunos datos sugieren que la prevalencia de anticuerpos anti-GPI puede correlacionarse con
manifestaciones extraarticulares de AR. Como ejemplo, en un estudio de 131 pacientes
holandeses, las proporciones con anticuerpos anti-GPI fueron las siguientes: en la enfermedad no
complicada: 5 por ciento; en aquellos con nódulos reumatoides: 18 por ciento; vasculitis
reumatoide: 45 por ciento; y síndrome de Felty: 92 por ciento [ 70 ].
B LINFOCITOS Los
factores reumatoides (RF) son inmunoglobulinas (Ig) reactivas contra epítopos en la porción Fc
de IgG (ver 'Inmunoglobulina G' más arriba). En comparación con aquellos con artritis reumatoide
(AR) "seronegativa", los pacientes con artritis simétrica poliarticular que tienen una prueba
persistentemente positiva para RF tienen más erosiones de huesos y articulaciones, más
manifestaciones extraarticulares y peor función [ 71 ]. (Ver "Manifestaciones clínicas de la artritis
reumatoide" .)
La producción de RF resulta en parte de la ayuda proporcionada por un subconjunto específico

de células T a las células B precursoras del factor reumatoide. Dado que las células T reactivas
con IgG autóloga no se han identificado en pacientes con AR, es probable que estas células T
reaccionen con el (los) antígeno (s) y luego se unan a linfocitos B específicos que proliferan.
Uno de esos antígenos putativos es p205, una proteína de función desconocida que está
presente en la sinovial y el líquido sinovial. Se ha informado que es un estimulador muy eficaz de
las células T de pacientes con AR [ 72 ]. p205 posee secuencias de péptidos con un alto grado de
similitud con las de la tercera y cuarta regiones constantes de la cadena pesada de
inmunoglobulinas [ 73 ]. Este "mimetismo molecular" puede promover el desarrollo de RF.
La interleucina (IL) -10 generalmente se considera un producto de células Th2 que, junto con IL-4,
puede regular negativamente la artritis inflamatoria (ver 'Redes de citoquinas en la artritis
reumatoide' a continuación). IL-10 es un potente factor estimulante de las células B, además de
su actividad supresora de citoquinas. Los niveles de esta citocina están elevados en la AR,
aunque es probable que los macrófagos la produzcan en la membrana sinovial. Por lo tanto, el
medio de citocinas podría contribuir a la activación de las células B al inducir su proliferación y
producción de inmunoglobulinas en ausencia de antígeno específico [ 74,75] Otras citocinas,
como IL-6, BLyS (estimulador de linfocitos B, también conocido como BAFF, factor de activación
de células B) y APRIL (un ligando inductor de proliferación), están presentes en la sinovial de la
AR y pueden influir en la diferenciación y activación de las células B [ 76 ]
Como se discutió con más detalle en otra parte, los anticuerpos contra péptidos citrulinados
(ACPA) y posiblemente los anticuerpos contra péptidos carbamilados son relativamente
específicos para la AR (ver "Marcadores biológicos en el diagnóstico y evaluación de la artritis
reumatoide", sección sobre "Anticuerpos contra péptidos citrulinados" ' ) La citrulina se forma por

la acción de las peptidilagininas deiminasas (PADI) sobre la peptidilaginina. Los PADI se expresan
a altos niveles en la sinovial reumatoide inflamada; un sustrato principal parece ser la fibrina. La
inmunoreactividad de la fibrina citrulinada con IgA e IgM en la sinovial de la AR y la colocalización
de PADI y péptidos citrulinados respalda la noción de que la fibrina citrulinada es un posible
autoantígeno de la AR [ 54,77 ].
Los ACPA están presentes en las primeras etapas de la enfermedad en casi el 70 por ciento de
los pacientes reumatoides [ 78 ]. Los precursores de células B para ACPA están presentes en
pacientes con AR y en controles sanos y pueden ser estimulados por la activación para producir
estos anticuerpos [ 79 ]. Por lo tanto, los antígenos desiminados formados en la membrana
sinovial podrían estar involucrados en la activación de la respuesta local de anticuerpos.
Maduración por afinidad de autoanticuerpos : la reorganización somática de los genes de la

línea germinal es un factor crucial en el desarrollo eventual de RF con una mayor afinidad por IgG
que las RF originales. Esta "maduración por afinidad" es probablemente un proceso impulsado
por antígenos [ 80 ]. Durante este proceso, los RF cambian de ser polirreactivos con baja afinidad
por muchos antígenos (p. Ej., Insulina, toxoide tetánico, beta-2-microglobulina) a ser
monorreactivos con una afinidad mucho mayor por la Fc humana [ 81 ]. Además, los complejos
ajustados entre RF monorreactivo e IgG pueden activar el complemento. Se generan RF
polirreactivos adicionales como respuesta secundaria, y a través de la reactividad con epítopos
como el colágeno tipo II, puede enfocar y mejorar la inflamación de las articulaciones.
Factor reumatoide y complejos inmunes : otro factor que amplifica el potencial inflamatorio de
las RF es la propensión a que la IgG RF se autoasocie en grandes complejos en forma de red.
Estos complejos se pueden encontrar en todos los tejidos de la articulación reumatoide y pueden
ayudar a concentrar material adicional dentro de esta estructura. Como ejemplo, dentro de las
capas superficiales del cartílago articular en las articulaciones reumatoides se encuentran los
complejos RF-IgG, los anticuerpos contra el colágeno del cartílago tipo II nativo y
desnaturalizado, y los componentes activados del complemento [ 82 ]. La destrucción del
cartílago se ve facilitada por la degradación proteolítica de los componentes de la matriz por
enzimas como la elastasa de neutrófilos [ 83] Además, los complejos inmunes aislados de los
líquidos sinoviales pueden estimular la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) a partir de
monocitos / macrófagos [ 84 ]. (Ver "Redes de citoquinas en la artritis reumatoide" a
continuación).
Galactosa e IgG : aunque no hay datos que lo impliquen como factor causante de la AR, la IgG
de pacientes reumatoides tiene menos residuos de galactosa en ciertos sitios en la región
constante en la posición Fc. Este hallazgo es una consecuencia probable de una deficiencia de
galactosiltransferasa de células B [ 85,86 ], y puede estar asociado con una enfermedad más
activa [ 87 ].
https://bibvirtual.upch.edu.pe:2050/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=ARTRITIS REUMATOIDE&source=search_resu… 10/46

Efecto clínico del agotamiento de los linfocitos B : el apoyo adicional para el papel de los
linfocitos B en la patogénesis de la AR proviene de los efectos beneficiosos sobre la inflamación
articular observados en ensayos clínicos de agotamiento de linfocitos B. Una discusión más
detallada de la aplicación clínica del agotamiento de las células B se presenta en otra parte. (Ver
"Rituximab: Principios de uso y efectos adversos en la artritis reumatoide" .)
Los estudios de biopsia sinovial antes y después del tratamiento con rituximab muestran que el
agotamiento de las células B sinoviales es menos efectivo que en la sangre y que el agotamiento
de los tejidos es necesario pero no suficiente para la eficacia clínica [ 88 ]. El mecanismo de
beneficio es incierto, ya que el agotamiento de las células B en el tejido no se correlaciona bien
con la producción local de autoanticuerpos o la expresión de citocinas. Es posible que el beneficio
del agotamiento de las células B en la AR se relacione con otras funciones de las células B, como
la presentación de antígenos, especialmente en los órganos linfoides centrales.
ANGIOGÉNESIS Y RECLUTAMIENTO DE CÉLULAS INFLAMATORIAS
Nuevo crecimiento de vasos sanguíneos : una de las primeras respuestas histopatológicas en

la artritis reumatoide (AR) es la generación de nuevos vasos sanguíneos sinoviales. Este evento
se acompaña de la transudación de líquido y la transmigración de ambos linfocitos hacia la
sinovial y de leucocitos polimorfonucleares hacia el líquido sinovial. En la sinovial madura de la
AR, la masa de tejido es demasiado para que incluso los múltiples capilares nuevos se alimenten,
y el resultado es la isquemia local del tejido. La PO2 media en el líquido sinovial reumatoide suele
ser de 30 mmHg, y en ocasiones es inferior a 15 mmHg.
La hipoxia sinovial relativa se asocia con una mayor producción del factor de transcripción factor
inducible por hipoxia 1 (HIF-1) que activa la transcripción de genes que son de fundamental
importancia para la angiogénesis, incluidos los del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) y el receptor VEGF [ 89 ]
Sin nuevos vasos sanguíneos, no habría nutrientes para soportar la sinovial altamente catabólica
en la AR [ 90-92 ]. La respuesta angiogénica es precisa, reproducible y requiere una serie de
factores de angiogénesis que se producen en la articulación reumatoide [ 93 ]. La nueva
formación capilar es inducida y / o estabilizada por el factor de transcripción HIF-1 y por factores
angiogénicos generados por las células sinoviales. Tales factores incluyen:
● Factores de crecimiento de unión a heparina (HBGF) [ 94-96 ]

● Factor angiogénico de macrófagos (MAF) [ 97 ]
● Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 96,98 ]
● Prostaglandinas E1 y E2 [ 99 ]
● Interleucina (IL) -8 [ 100 ]
● Péptido activador de neutrófilos epiteliales 78 (ENA-78) [ 101 ]

● Angiopoyetina-1 [ 102 ]
● Heparanase [ 103 ]
Cuando se añadieron anticuerpos contra IL-8 y ENA-78 al tejido sinovial reumatoide in vitro, se
inhibió prácticamente toda la actividad angiogénica en estos explantes [ 100,101 ].
La expresión mejorada de moléculas de adhesión específicas, como la integrina alfa-v beta-3,

también es necesaria para una angiogénesis efectiva [ 104 ].
Una de las citocinas proinflamatorias clave, el factor de necrosis tumoral (TNF) puede estimular
indirectamente la angiogénesis. Como ejemplo, las células endoteliales expuestas al TNF regulan
al alza la producción de un receptor de angiopoyetina 1 (Tie2) [ 105 ]. Un hallazgo in vitro
complementario es que la cantidad de angiopoyetina 1 producida por las células sinoviales
cultivadas también aumenta por la exposición al TNF. (Ver "Redes de citoquinas en la artritis
reumatoide" a continuación).
El equilibrio de esta respuesta angiogénica son factores que tienden a inhibir la formación
neovascular. Estos incluyen interferón gamma (IFN-gamma) [ 106 ], factor de crecimiento
transformante beta (TGF-beta), IL-1 [ 107 ], angiostatina [ 108 ], endostatina [ 96,109 ] y
sustancias de bajo peso molecular en articulares cartílago (uno de los pocos tejidos avasculares
en el cuerpo) [ 93 ]. Si bien los enfoques antiangiogénesis son efectivos en modelos preclínicos
de artritis, al menos una intervención terapéutica (anticuerpo anti-integrina alfa-v) no se ha llevado
a cabo después de un estudio de fase II [ 110 ]. Es posible que otras vías sean responsables o
que los enfoques terapéuticos que se centran en el crecimiento de los vasos sanguíneos
necesiten usarse en combinación con otros agentes.
Migración celular : a medida que se desarrollan los nuevos vasos, las citocinas producidas en
la membrana sinovial en respuesta a la fuerza impulsora del TNF (incluyendo IL-1, IL-6, IFN-
gamma y sustancia P) activan las células endoteliales para producir moléculas de adhesión,
como molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión celular vascular 1
(VCAM-1), P-selectina y E-selectina [ 111,112 ]. Estas moléculas de adhesión celular aceleran la
adhesión dependiente de la activación de los leucocitos, lo que facilita la diapedesis y la
extravasación en la membrana sinovial. Parece que IL-15 e IL-18 tienen un papel importante en la
estimulación de la producción de TNF, que, como se mencionó anteriormente, tiene una amplia
capacidad para desencadenar la biosíntesis de múltiples proteínas efectoras.
Aunque parece haber redundancia dentro del sistema de adhesión celular, ciertos pares de
ligando / receptores son muy activos en la AR. (Ver "Adhesión leucocitaria-endotelial en la
patogénesis de la inflamación" .)
Una vez que se produce la unión, las quimiocinas, incluidas CXCL8 / IL-8 y CXCL5 / ENA-78,
participan en la mejora de la transmigración de leucocitos [ 111,113,114 ]. La acumulación de
células mononucleares, particularmente los linfocitos T del subtipo Th1, puede implicar una
interacción entre CXCL16 derivado de los macrófagos sinoviales y un receptor (CXCR6) [ 115,116
]. CCL2 (MCP1) también se ha implicado como un factor clave que recluta monocitos en la
sinovial reumatoide [ 117 ].
Aunque se ha prestado mucha atención a la presencia de linfocitos en la membrana sinovial,

también se produce una acumulación linfoide similar en la médula ósea yuxtaarticular. Esto se
ilustra en un estudio de muestra de hueso y sinovial de pacientes con AR obtenidos en el
momento de la cirugía de reemplazo articular [ 118 ]. El grado de infiltración inflamatoria de la
médula se correlacionó con la densidad de los osteoclastos. El aumento de la actividad y el
número de osteoclastos puede explicar el hallazgo radiográfico de la desmineralización
yuxtaarticular que ocurre en la AR.
Se ha intentado dirigir las quimiocinas en la AR, incluidos los anticuerpos anti-quimiocinas o los
antagonistas de los receptores de quimiocinas, pero pocos han tenido éxito. Esto probablemente
se deba a la naturaleza redundante del sistema de quimiocinas, lo que dificulta el bloqueo del
reclutamiento celular. En un ensayo de fase II, un anticuerpo anti-CXCL10 demostró eficacia
cuando se usó en combinación con metotrexato [ 119 ]. Múltiples antagonistas de los receptores
de quimiocinas de molécula pequeña no han podido demostrar su eficacia, incluidos los
compuestos que bloquean CCR2 y CCR1.
Otros enfoques potenciales podrían incluir el bloqueo de moléculas de señalización que regulan
una amplia gama de funciones de quimiocinas, como PI3Kgamma [ 120 ]. La quimiocina se une a
los receptores acoplados a la proteína G, que luego activan PI3Kgamma. Esta quinasa sirve
como punto de convergencia para múltiples quimiocinas y es un objetivo atractivo para superar el
sistema de quimiocinas redundante. En los modelos preclínicos, el bloqueo PI3Kgamma es eficaz
en la AR y en los modelos de lupus eritematoso sistémico (LES) [ 121 ]. Las estrategias que
bloquean la PI3Kgamma, a menudo en combinación con otra isoforma que se requiere para la
activación de las células B (PI3Kdelta), podrían ser útiles para una serie de enfermedades
inflamatorias, pero un ensayo aleatorizado de fase 2 no mostró la eficacia suficiente de un
inhibidor dual de PI3Kgamma / delta [ 122] No está claro si la falta de beneficio evidente se
relacionó con una exposición inadecuada al compuesto o si el mecanismo no es crítico para la
patogénesis de la enfermedad.
Redes de citoquinas en la artritis reumatoide
Papel de las citocinas en la sinovitis : la comunicación autocrina y paracrina a través de la

elaboración de citocinas proinflamatorias juega un papel clave en el inicio y la perpetuación de la
artritis reumatoide (AR). (Ver "La respuesta inmune celular adaptativa: células T y citocinas",
sección sobre 'Citoquinas' ).

Una red en cascada de citoquinas tiene un papel fundamental en la sinovitis, incluido el factor
estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), interleucina (IL) -2, IL-15, IL-13,
IL-17, IL-18, interferón- gamma (IFN-gamma), factor de necrosis tumoral (TNF) y factor de
crecimiento transformante beta (TGF-beta):
● TNF: el TNF es una citocina clave en un subconjunto de pacientes. Induce la producción de

GM-CSF por las células presentadoras de antígeno; aumenta la proliferación de células T;
aumenta la proliferación y diferenciación de células B; induce la expresión de moléculas de
adhesión en el endotelio; genera expresión de colagenasa, estromelisina (metaloproteinasa
de matriz 3) y prostaglandinas por las células sinoviales [ 123 ]; y puede interferir con los
efectos supresores inespecíficos y específicos de antígeno de las células T reguladoras [
124] Aunque sinérgico en muchos roles con IL-1 beta, TNF induce la síntesis de IL-1 beta en
células sinoviales, mientras que lo contrario no es cierto. La administración de anticuerpos
anti-TNF o una proteína de fusión del receptor de TNF disminuye la actividad de la
enfermedad. Además, las terapias anti-TNF producen una disminución favorable en la
proporción de dos factores moduladores de osteoclastos: el activador del receptor del factor
nuclear ligando kB (RANKL) y la osteoprotegerina (OPG), un receptor soluble que se une
competitivamente a RANKL [ 125 ]. La disminución resultante en la relación RANKL / OPG es
consistente con una disminución en la resorción ósea local. (Ver "Desarrollo esquelético
normal y regulación de la formación y resorción ósea" ).
● Miembros de la familia IL-1: IL-1, IL-18 e IL-33: la IL-1 es una citocina crítica que se definió
originalmente por su capacidad para inducir fiebre, pero está involucrada en casi todas las
fases de las respuestas inmunes [ 126 ] . Además de regular la inmunidad innata y la
diferenciación de células T, también juega un papel clave en la regulación de la matriz como
un potente inductor de metaloproteinasas de la matriz. IL-18 e IL-33 son miembros de la
familia IL-1 y pueden sostener el fenotipo Th1 que está asociado con la AR. El primero es
sinérgico con IL-12 e IL-15 en la producción de citocinas proinflamatorias. A diferencia de
muchas de estas citocinas destructivas, la IL-18 puede inhibir la formación de osteoclastos [
127 ]. Puede impulsar la producción local de TNF e IL-1 beta, como resultado de su
capacidad para aumentar la activación de monocitos [ 128 ]. La expresión de IL-18 en el
tejido sinovial reumatoide se correlaciona con la respuesta de fase aguda [ 129] IL-33 es una
"alarma", que es una clase de mediadores inflamatorios que alertan a las células sobre el
daño tisular y se expresa en la AR sinovial. El bloqueo de esta citocina es eficaz en modelos
animales de artritis [ 130 ]. Otra alarma, la proteína de caja de grupo de alta movilidad 1
(HMGB1) también se ha implicado en la inflamación sinovial, y el bloqueo de este mediador
suprime la gravedad de la enfermedad en modelos animales de artritis [ 131 ].
● Factores estimulantes de colonias:
• GM-CSF: GM-CSF, producido constitutivamente por macrófagos sinoviales, puede ser

suficiente para activar la expresión de moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA)
-DR en células presentadoras de antígeno (APC), iniciando así la activación de las

células T en presencia de antígeno o superantígeno y el comienzo de una respuesta
inmune [ 132 ]. Los ensayos clínicos han confirmado que el bloqueo de GM-CSF con
anticuerpos monoclonales disminuye la gravedad de la enfermedad en la AR [ 133,134 ].
• Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF): esta citocina desempeña un

papel importante en el desarrollo de osteoclastos. En presencia de hormona
paratiroidea, vitamina D y prostaglandina E2 (PGE2), los osteoblastos producen un
activador del receptor para el ligando NfkB (RANKL) que, en presencia de M-CSF, se
une a su receptor en monocitos / macrófagos e induce estas células a se convierten en
osteoclastos [ 135 ].
● Las citocinas Th1 prototípicas IL-2 e IFN-gamma - IL-2 e IFN-gamma, las linfoquinas
características generadas por las células T activadas, se encuentran en pequeñas
cantidades en los tejidos reumatoides [ 136 ]. Estas citocinas Th1 prototípicas están
presentes en concentraciones mucho más altas en enfermedades mediadas por Th1
establecidas, como la pleuritis tuberculosa. En cambio, las citocinas asociadas con las
células Th17 parecen jugar un papel más destacado (ver más abajo).
● Citocinas Th2 prototípicas IL-13 e IL-4: la interleucina-13 (IL-13) y la IL-4 son citocinas Th2
prototípicas que desempeñan un papel en el cambio de clase de anticuerpos y las
enfermedades alérgicas [ 137 ]. Ambas citoquinas están ausentes o presentes en
concentraciones muy bajas en la AR sinovial.
● Citocina Th17 prototípica IL-17: la IL-17 es producida por las células Th17 y, en el tejido
sinovial humano en cultivo, se agrega IL-17 mejorada producción de IL-6 y destrucción de
colágeno. La expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la producción de prostaglandina E2
por las células sinoviales de tipo fibroblastos (FLS) cultivadas y los monocitos recién
recolectados aumentan por la exposición a IL-17 [ 138,139 ]. Esta citocina también aumentó
la resorción ósea al mejorar la activación de los osteoclastos y disminuir la formación de
hueso [ 140 ]. Los niveles elevados de IL-17 en la sinovial de pacientes con AR pueden estar
asociados con un mayor riesgo de progresión radiográfica a pesar del tratamiento con
fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) tradicionales ( 141)] De
interés, una porción significativa de IL-17A sinovial puede ser producida por mastocitos [ 142
].
● IL-15: la IL-15, producida por los macrófagos, puede inducir la producción de TNF mediante
la activación de las células T sinoviales en la AR a través de un mecanismo dependiente del
contacto celular [ 143 ]. La producción local de IL-15 puede conducir a una mayor síntesis de
TNF de forma autocrina e independiente del antígeno. El ARN de IL-15 también es
abundante en muestras sinoviales de pacientes con AR temprana [ 144 ]. La neutralización

de IL-15 tiene cierta eficacia en la AR, pero menos que la mayoría de los otros agentes
biológicos disponibles [ 145 ].
● TGF-beta: el TGF-beta puede considerarse una "citocina reparadora". Como miembro de la

familia del factor de crecimiento, esta citocina inhibe la activación y proliferación de células T,
regula a la baja la proliferación y diferenciación de células B, inhibe la biosíntesis de
metaloproteinasas (excepto la activación de la biosíntesis de IL-1 beta por condrocitos),
protege el cartílago articular del degradante influencias de IL-1, inhibe la secreción de TNF
de los macrófagos y acelera la reparación de heridas [ 146 ].
La administración sistémica de TGF-beta disminuyó las fases agudas y crónicas de

inflamación en la artritis experimental [ 147 ]. Hasta ahora, sin embargo, no ha habido
ensayos terapéuticos de TGF-beta recombinante en pacientes con AR, en parte porque el
TGF-beta activo (en contraste con la forma latente) tiene una vida media muy corta in vivo.
Señalización de citocinas : existen varios mecanismos bien descritos relacionados con la

ligadura del receptor de citocinas y la activación celular posterior. Muchas (pero no todas) de las
citocinas implicadas en la señal de AR a través de las Janus quinasas (JAK). El sistema incluye
cuatro isoformas (JAK1, 2 y 3 y Tyk2), que luego fosforilan los transductores de señal de los
activadores de la transcripción (STAT) [ 148 ]. Los JAK se han dirigido con éxito en la AR, lo que
demuestra su importancia para la función de las citocinas en la enfermedad. Uno de estos
agentes, tofacitinib , bloquea JAK1, 2 y 3 y está aprobado para su uso en los Estados Unidos
para la AR. Un estudio de biopsia sinovial mostró que las disminuciones inducidas por tofacitinib
en fosfo-STAT1 y -3 son buenos predictores de la respuesta clínica posterior [ 149]] Estos dos
STAT están aguas abajo de JAK1 y juegan un papel en la señalización de interferón (IFN) e IL-6.
Debido a que los inhibidores de IL-6 son efectivos en la AR, es posible que el mecanismo de
acción de los inhibidores de JAK esté relacionado con el bloqueo de la función de IL-6.
REACCIÓN DE TEJIDOS Y REMODELACIÓN DE MATRICES
Los sinoviocitos similares a fibroblastos en el revestimiento íntimo : la contribución relativa

de los fibroblastos residentes en el revestimiento íntimo sinovial, sinoviocitos similares a
fibroblastos (FLS), ahora está bien definida [ 150,151 ]. Los datos de un modelo de ratón K / BxN
indican que lejos de servir como un espectador inocente en la artritis inmunomediada, la sinovial
regula la entrada y el comportamiento de las células inflamatorias y también su propia capacidad
para dañar partes específicas de su entorno. Una proteína de membrana conocida como
cadherina-11 parece desempeñar un papel crítico en la formación del revestimiento íntimo y en la
promoción de la autoagregación de FLS [ 151,152 ]. Por ejemplo:
● Cadherin-11 media la organización del revestimiento íntimo, incluida la migración de

macrófagos al revestimiento.

● Cadherin-11 media la migración de FLS sobre el cartílago articular, lo que daña.

● En ausencia de cadherina-11, la membrana sinovial está desorganizada y demuestra una
producción disminuida de moléculas de matriz extracelular.
ratones
● Los deficientes en cadherina-11 han disminuido la gravedad de la artritis.
El impacto de múltiples citocinas, inducidas por factores de transcripción como el factor nuclear
kappa B (NF-kB) y MAP quinasa, podría potencialmente imprimir un comportamiento más
agresivo por las células del revestimiento sinovial de la artritis reumatoide (AR) [ 153,154 ]. Este
fenotipo también surge en parte por la inducción de Fos y Jun (por NF-kB) que actúan como
transactivadores e inducen la biosíntesis de metaloproteinasas que destruyen el cartílago, los
tendones y los huesos [ 155 ]. Las cascadas de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)
también están involucradas en la inflamación y destrucción de tejidos en la AR [ 156 ]. En
particular, la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) es una vía crítica de MAPK para la expresión del gen
de colagenasa inducida por interleucina (IL) -1 y, por lo tanto, podría ser un objetivo terapéutico
importante para la AR [157 ]. (Ver "Principios de genética molecular", sección sobre 'Transcripción
de ARN' ).
Los activadores de MAPK (p. Ej., C-Raf-1) y uno de sus factores de transcripción posteriores, c-
Myc, parecen actuar de forma aditiva para inducir el crecimiento y la invasividad de la sinovial
reumatoide [ 158 ]. Otras vías de activación de células sinoviales independientes de las citocinas
incluyen elementos retrovirales endógenos y receptores tipo Toll conectados por una red compleja
de factores autocrinos y paracrinos [ 159 ].
Aunque exhiben alguna evidencia que recuerda a las células transformadas, los sinoviocitos se
distinguen de las células verdaderamente transformadas por el hecho de que no están
inmortalizadas. Sin embargo, tienen una poderosa capacidad para invadir el tejido conectivo del
cartílago y el tendón, pueden estimular la diferenciación y activación de los osteoclastos y pueden
migrar de una articulación a otra en modelos preclínicos [ 14.160.161 ].
A diferencia de los fibroblastos sinoviales de personas sanas, las células de pacientes con AR,
cuando se transfieren a ratones inmunodeficientes, invaden y destruyen el cartílago y el hueso. A
pesar de la evidencia de ADN dañado en las células sinoviales, las técnicas sensibles rara vez
muestran evidencia de apoptosis (muerte celular programada) en las células del revestimiento
sinovial [ 162 ]. La apoptosis limitada puede contribuir a la hiperplasia de las células del
revestimiento sinovial en los tejidos reumatoides. Esto posiblemente esté relacionado con
mutaciones somáticas en el supresor tumoral p53, un regulador clave de la reparación del ADN y
la replicación celular [ 40 ]. La pérdida de la función p53 mejora la proliferación de sinoviocitos en
modelos animales y aumenta la invasividad de la membrana sinovial inflamada en los explantes
de cartílago [ 163 ].
Cuando se cultivan células sinoviales similares a fibroblastos en cartílago articular, las células
producen metalopeptidasa de matriz (MMP) -13 (colagenasa 3); Este puede ser el mecanismo por

el cual el pannus sinovial reumatoide se siente atraído y comienza a invadir el cartílago en la

periferia de las articulaciones inflamadas [ 164 ] (ver 'Destrucción del cartílago' a continuación)
MMP-13 tiene homologías cercanas de estructura y similitudes de acción con el primer
colagenasa descrita, MMP-1. Sin embargo, debido a su avidez por el colágeno tipo II como
sustrato, y su inducción por unión celular al cartílago, puede ser la MMP primaria involucrada en
la destrucción de las articulaciones. MMP-13 es producido por fibroblastos sinoviales, no por
macrófagos [ 165] Una quimiocina, factor derivado de células del estroma (SDF) -1, que se
produce en la AR sinovial, aumenta la secreción de MMP-13 en condrocitos humanos cultivados [
166 ].
Al igual que con muchos otros sistemas biológicos, existe una cascada de metaloproteinasas. Por
ejemplo, la colagenasa-1 (MMP-1) se libera de las células como una proenzima. Posteriormente,
MMP-3 (estromelisina), que no tiene actividad colagenolítica, pero puede degradar muchos otros
sustratos, incluidos los productos de descomposición del colágeno y el colágeno tipo IV
(membrana basal), activa la procollagenasa en colagenasa, a menudo en concierto con plasmina
[ 167 ].
Destrucción del cartílago : la sinovial reumatoide activada eventualmente destruye el cartílago

en la unión cartílago-pannus. El cartílago puede dañarse por la invasión directa de las células
sinoviales, sobre todo por RA FLS agresivo. Usando microscopía electrónica, se puede encontrar
una zona amorfa de 0.5 a 1.0 micras entre los procesos celulares y el cartílago relativamente
intacto, lo que indica que las proteasas liberadas de las células invasivas están provocando la
degradación de los glucosaminoglucanos y el colágeno [ 168 ]. Los proteoglicanos (sulfato de
condroitina, sulfato de queratán, etc.) se degradan temprano en el proceso inflamatorio; La
pérdida de colágeno lleva más tiempo. Raras son las áreas de condrólisis rápida; estas áreas
incluyen células de revestimiento sinovial que tienen fagolisosomas que contienen fragmentos
envueltos de colágeno del cartílago [169 ]. Además, los condrocitos pueden producir proteasas
que pueden degradar el cartílago desde dentro, además de los efectos destructivos exógenos del
pannus y las proteasas producidas por los neutrófilos en el líquido sinovial.
Después de que se haya acumulado una masa crítica de sinovitis dentro de una articulación, la
sinovial invade el borde del cartílago en la cápsula articular. Algunos mecanismos para esta
invasión incluyen:
● Complejos inmunes, incluidos anticuerpos contra péptidos citrulinados, depositados con

componentes del complemento activados dentro de capas superficiales de cartílago que
atraen tejido sinovial [ 170 ].
● Los mediadores inflamatorios (principalmente las metaloproteinasas) agotan la capa

superficial de proteoglicanos en el cartílago, exponiendo así el colágeno y la fibronectina que
se unen fácilmente a las células sinoviales a la matriz del cartílago residual e inducen la
producción de MMP-13 [ 164,171 ].

● La fuerte reactividad de los linfocitos T para las membranas de condrocitos (expuesta por la
acción de las proteasas en el cartílago) puede atraer estas células junto con las células del
tejido conectivo y la matriz sinovial [ 172 ].
● Los estudios de transferencia génica in vitro han demostrado que un inhibidor de la plasmina
dirigido a la superficie celular puede retrasar la degradación del cartílago sinovial
dependiente de fibroblastos, lo que confirma la importancia del sistema de activación del
plasminógeno en los fibroblastos sinoviales en la invasión del cartílago articular en la AR [
173 ].
● Los sinoviocitos tipo fibroblastos que expresan cadherina-11 se unen e invaden el cartílago.
Los modelos animales de artritis muestran que el agotamiento de estas células previene el
daño del cartílago a pesar de que las erosiones óseas continúan progresando.
Simultáneamente con la degradación del cartílago es la destrucción celular del hueso subcondral.
Los osteoclastos activados por las citocinas sinoviales, incluidas RANKL y las catepsinas B, K y
L, se suman a la capacidad destructiva de las metaloproteinasas para destruir el hueso. El papel
de las células inmunes en la activación de los osteoclastos es ahora ampliamente reconocido.
Las células T activadas y las células estromales de la médula ósea producen un activador del
receptor del ligando del factor nuclear kB (RANKL), que es esencial para la diferenciación,
activación y supervivencia de los osteoclastos [ 174 ]. La IL-18, producida principalmente por
macrófagos en la AR, tiene efectos proinflamatorios similares a los del factor de necrosis tumoral
(TNF) alfa y también induce RANKL [ 175 ].
RANKL también mejora la migración de monocitos, un efecto que podría favorecer la acumulación
de precursores de osteoclastos en la membrana sinovial [ 176 ]. Un modulador de esto es la
osteoprotegerina (OPG), un receptor soluble que se une competitivamente a RANKL. Un
anticuerpo anti-RANKL disminuye la erosión ósea en la AR, pero no tiene ningún efecto sobre los
signos y síntomas clínicos o el daño del cartílago en la AR [ 177 ].
Metaloproteinasas : la destrucción de cartílagos, huesos y tendones en la AR se inicia en

gran medida por las metaloproteinasas. Como se señaló anteriormente, la estromelisina
(metaloproteinasa-3, MMP-3) es una proteasa importante porque degrada los proteoglicanos del
cartílago, la fibronectina y el colágeno tipo IV en la membrana basal, y activa la colagenasa. Los
pacientes que son homocigotos para un polimorfismo en la región promotora del gen para MMP-3
tienen una progresión radiográfica más rápida de la enfermedad erosiva que aquellos sin este
genotipo [ 178 ]. El papel de MMP-13 ya se ha discutido (ver "sinoviocitos similares a fibroblastos
en el revestimiento íntimo" más arriba). La elastasa de macrófagos (MMP 12) y el ARNm para
esta MMP están elevados en la membrana sinovial reumatoide en comparación con los tejidos de
osteoartritis [179 ].

Estas enzimas se generan principalmente por la proliferación de las células del revestimiento
sinovial en el margen invasivo de la membrana sinovial. El tenosinovio invasivo puede producir
mayores cantidades de metaloproteinasas que el tejido sinovial adyacente pero no invasivo [ 180
]. El aumento de la expresión de los receptores de inmunoglobulina (Ig) se asocia con una mayor
producción de estas enzimas [ 181 ]. A pesar de la abundante evidencia que sugiere que las
metaloproteinasas son críticas para la destrucción de la matriz, varios inhibidores han sido
ineficaces en la AR. Los ratones con deficiencia de estromelisina también tienen cantidades
normales de destrucción ósea en modelos animales de artritis [ 151 ].
Glucosidasas y agrecanasas : las enzimas que son capaces de eliminar porciones de las
cadenas laterales de carbohidratos de los glucosaminoglucanos (glucosidasas) también podrían
desempeñar un papel en la destrucción del cartílago en la AR. In vitro, la exposición del cartílago
articular humano a las glucosidasas da como resultado el agotamiento de los
glucosaminoglucanos en un grado similar al de la digestión con las MMP 1 y 9 [ 182 ]. ADAMTS-4
(una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina 4) es la agrecanasa
principal que degrada el dominio interglobular de los glicosaminoglicanos, produciendo un
neoepítopo específico de la agrecanasa. Es un objetivo válido para las moléculas inhibidoras para
la terapia futura en enfermedades de las articulaciones [ 183] La deficiencia de agrecanasa
protege a los ratones de la osteoartritis, lo que sugiere que este podría ser un mejor objetivo que
las metaloproteinasas para proteger la matriz extracelular en la AR [ 184 ].
Erosiones óseas : el curso de la patología articular en la AR es de destrucción progresiva de

los huesos y las articulaciones con la ausencia de cualquier signo de reparación ósea en
respuesta a la inflamación [ 185,186 ]. En los sitios de AR activa, existe un desequilibrio
dramático del recambio óseo en el que la resorción ósea local supera la formación ósea.
Este patrón contrasta dramáticamente con el observado en otras formas de artritis destructiva
(por ejemplo, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica), que se caracterizan por la formación
de hueso nuevo incluso a medida que avanza la destrucción de las articulaciones [ 187 ].
Se han dilucidado varios contribuyentes importantes a la destrucción del hueso en la AR:
● Factor de necrosis tumoral: el TNF promueve la destrucción del hueso al aumentar el número
de osteoclastos y al disminuir el número de osteoblastos en el sitio de la inflamación [ 188 ].
● Ligando RANK: el ligando RANK regula la destrucción de la arquitectura articular mediada

por osteoclastos. La demostración de que un anticuerpo anti-ligando RANK, el denosumab ,
inhibe las erosiones en la AR confirma el papel fundamental de esta vía reguladora y los
osteoclastos en el daño óseo [ 177 ].
● Catepsina K: esta proteasa es activa a pH ácido y es inusual por su capacidad de degradar

las fibrillas de colágeno nativas, como sucede con la familia MMP. Se encuentra en los
osteoclastos y se induce en el cartílago osteoartrítico y en el tejido sinovial inflamado [ 189 ].
Los inhibidores de la catepsina K suprimen la destrucción ósea en modelos de RA con

ratones, lo que sugiere que podrían tener utilidad clínica en la enfermedad humana.
● Ruta de Wnt: la ruta de señalización de Wnt sirve como controlador maestro de la formación
de hueso [ 190,191 ]. La señalización de Wnt reprime la diferenciación de los progenitores
mesenquimales en adipocitos y condrocitos y promueve su diferenciación en osteoblastos,
las células que depositan el hueso.
Wnt también inhibe la formación de osteoclastos mediante la regulación positiva de la

expresión de osteoblastos de OPG, un inhibidor soluble de RANKL [ 187,192,193 ]. Por lo
tanto, la vía Wnt aumenta la formación de hueso al fomentar la actividad de los osteoblastos
en la AR y deteriora la resorción ósea mediante la inhibición de los osteoclastos [ 194 ].
● La familia Dickkopf (DKK): la familia DKK, particularmente DKK-1, es un grupo de proteínas

secretadas que inhibe la vía Wnt al unirse al receptor Wnt y al coreceptor de la superficie
celular, Kremen-1/2. La unión de DKK induce la internalización del complejo receptor,
reduciendo así la señalización de Wnt [ 190,191 ].
● ACPA: los anticuerpos contra la vimentina citrulinada pueden mejorar el daño óseo al unirse
a los precursores de osteoclastos y aumentar la maduración de los osteoclastos [ 195 ].
En un estudio de tres modelos diferentes de laboratorio de AR, se empleó un anticuerpo

monoclonal de rata para DKK-1 de ratón para inhibir DKK-1 [ 187 ]. En los tres modelos, la
inhibición de DKK-1 protege contra las erosiones óseas y el daño estructural de la articulación,
incluso en presencia de inflamación continua.
En la enfermedad humana, los niveles de DKK-1 están elevados en los sueros de pacientes con
AR y dentro de la sinovial inflamada de la AR. En contraste, los niveles séricos de DKK-1 en la
espondilitis anquilosante son bajos en comparación con los de los controles sanos. La
demostración bien establecida de la inhibición de las erosiones óseas por la terapia anti-TNF en
la AR puede explicarse en parte por la observación de que esta intervención normaliza los niveles
circulantes de DKK-1, con la consiguiente restauración de la señalización de Wnt [ 187 ].
LÍQUIDO SINOVIAL EN LA ARTRITIS REUMATOIDE Las
características del líquido sinovial son muy diferentes de las del sinovio y representan una mezcla
compleja de lubricantes, mediadores de tejido sinovial y constituyentes del suero [ 196 ]. Por
ejemplo, los neutrófilos rara vez se ven en la artritis reumatoide (AR) sinovial, pero son
abundantes en los derrames sinoviales de la AR. Además, la proporción de células CD4: CD8 se
invierte en derrames sinoviales, con un predominio de células T CD4 + en el tejido, mientras que
las células CD8 + son más prevalentes en el líquido.

Los leucocitos polimorfonucleares son atraídos a la articulación, penetran a través de los vasos
sanguíneos sinoviales y se mueven rápidamente hacia el espacio articular. Posteriormente, los
neutrófilos depositan productos génicos (liberados por las células después de ser sintetizados) y
el contenido de gránulos (de tres tipos: azurofílico, específico y "C") en el líquido sinovial. Estos
incluyen [ 197 ]:
● Mieloperoxidasa
● Elastasa
● lisozima
● Colagenasa
● hidrolasas ácidas
● Metaloproteinasas matriciales
● Interleucina (IL) -1 beta
● prostaglandinas
● Factor de activación plaquetaria (PAF)
● Leucotrienos, incluido el leucotrieno B4
Estos productos pueden potenciar la inflamación en la membrana sinovial adyacente. Además,

dado que el leucotrieno B4 y el PAF se encuentran entre los quimioatrayentes más potentes
conocidos, los neutrófilos activados pueden reclutar neutrófilos adicionales de forma autocrina [
198 ].
Los leucocitos activados también producen radicales libres derivados del oxígeno. El ión hidroxilo
más tóxico tiene una vida muy corta. El hierro ferroso, abundante en la membrana sinovial debido
a las microhemorragias, ayuda a catalizar la formación de iones hidroxilo y mejora la biosíntesis
de metaloproteinasas [ 199 ]. También se forman especies reactivas adicionales, incluidas las N-
cloraminas y el ácido hipocloroso (p. Ej., Lejía), que pueden tener efectos nocivos sobre las
células y las proteínas [ 200 ].
El líquido sinovial reumatoide es un ambiente isquémico con muy baja tensión de oxígeno. La
hipoxia es un factor importante para agravar la lesión inflamatoria en la AR a través del aumento
de la producción de eicosanoides nociceptivos derivados de la ciclooxigenasa-2 (COX-2),
aumento de la producción por las células sinoviales de metaloproteinasas de la matriz (MMP) [
201 ] e inducción de genes regulados por factor inducible por hipoxia (HIF) -1 alfa [ 202 ].
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO Y COMPLEJOS INMUNITARIOS La
activación del complemento y sus interacciones con los complejos inmunes son importantes en la
artritis reumatoide (AR), especialmente en los derrames sinoviales y en la interfaz del cartílago.
También podrían desempeñar un papel en el inicio de la AR a través de la fijación del

complemento por ACPA en el tejido. Su importancia está implícita en al menos dos observaciones
[ 203 ]:
● Los componentes del complemento activados tienen actividad inflamatoria intrínseca. (Ver
"Resumen y evaluación clínica del sistema del complemento" ).
● La activación del complemento a menudo indica la presencia de complejos inmunes de

tamaño suficiente para activar de manera independiente todo el sistema (ver "Vías del
complemento" ). Los complejos inmunes también pueden generar respuestas de anticuerpos
secundarios hacia los antígenos dependientes de células T y activar células B de memoria y
células plasmáticas. .
● Los modelos animales de AR a menudo dependen del complemento y se previenen o tienen

una gravedad disminuida en ratones con deficiencia de complemento [ 204 ].
● Las proteínas del complemento a menudo se agotan en el líquido sinovial de la AR, lo que
sugiere un consumo local de complemento.
Los receptores específicos para la porción Fc de inmunoglobulina (Ig) (por ejemplo, Fcg-RI, -RII y
-RIII) se encuentran en la mayoría de las células inflamatorias. Estos complejos ayudan a eliminar
los complejos inmunes del plasma después de que los complejos inmunes tienen un
complemento fijo.
C3a es un producto de activación de C3 que aumenta la permeabilidad capilar. C3a es inactivado

por una enzima que corta su residuo de arginina terminal (C3adesArg). Los niveles de C3a y
C3adesArg están elevados en los fluidos sinoviales reumatoides; Además, los niveles se
correlacionan con los niveles de proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación
globular (VSG) y los índices de actividad de la enfermedad [ 205 ]. La activación del complemento
mediada por PCR puede disminuir durante el tratamiento con infliximab [ 206 ]. Como se
mencionó anteriormente, la deposición de complejos de factor reumatoide (RF) -IgG junto con el
complemento en capas superficiales de cartílago articular puede ser una fuerza importante para
atraer células sinoviales invasivas al cartílago [ 82 ].
MEDIADORES INFLAMATORIOS ADICIONALES
Factores adicionales, incluidos el óxido nítrico, los neuropéptidos y los metabolitos del ácido
araquidónico, pueden desempeñar un papel contribuyente en la patogénesis de la artritis
reumatoide (AR).
El óxido nítrico - El óxido nítrico (NO) es una molécula no cargada con un electrón
desapareado generada por la NO sintasa que cataliza la conversión de L-arginina y O2 en
citrulina y NO. La síntesis de NO es inducida por las citocinas en los macrófagos, las células
sinoviales y los condrocitos. Aunque bien reconocido como factor relajante derivado del endotelio,
el NO tiene un papel menos definido en los estados inflamatorios. El NO puede reducir la

expresión endotelial de las moléculas de adhesión endotelial. Por otro lado, el NO también puede
interactuar con el superóxido para producir peroxinitrito tóxico y, en concierto con los neutrófilos,
puede ser tóxico para las células endoteliales [ 207,208 ].
Los condrocitos articulares pueden producir y responder al NO. La inducción de NO sintasa

(iNOS) y la posterior producción de NO se estimula in vitro por fragmentos de la proteína de la
matriz, fibronectina [ 209 ]; Un efecto que requiere la presencia de CD44, un receptor de
hialuronano en la superficie de los condrocitos.
Neuropéptidos : la sustancia P (SP) es uno de los varios neuropéptidos que se liberan durante
la activación nerviosa sensorial inversa (antidrómica) dentro de las articulaciones [ 210 ]. SP
puede activar macrófagos, estimular la diferenciación de células B, causar proliferación de
fibroblastos, atraer neutrófilos e incrementar la expresión de citocinas, prostaglandinas y
metaloproteinasas. SP actúa uniéndose al receptor de neuroquinina-1 (NK-1R). Se encuentran
niveles aumentados de SP en el líquido sinovial y el suero de pacientes con AR, y el ARNm de
NK-1R está regulado positivamente en los sinoviocitos de AR [ 211 ]. La aplicación externa
continua de capsaicina puede reducir el SP de las terminaciones nerviosas y suprimir la
inflamación neurogénica, beneficiando así a pacientes ocasionales con dolor en las articulaciones
de diversa etiología.
La hormona liberadora de corticotropina (CRH) puede desempeñar un papel proinflamatorio local

en la sinovial reumatoide. Se encuentran concentraciones más altas de CRH en el líquido sinovial
de pacientes con AR en comparación con aquellos con osteoartritis y también está presente una
mayor densidad de receptores de CRH en la sinovial en aquellos con AR [ 212,213 ].
El péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), en contraste con SP y CRH, puede
tener propiedades antiinflamatorias, y la densidad de fibra nerviosa que contiene CGRP es menor
en muestras de sinovial de pacientes con AR en comparación con aquellos con OA [ 214 ].
Metabolitos del ácido araquidónico - el ácido araquidónico (AA) es un ácido graso de la

membrana celular que se oxida a las prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas; La enzima
responsable de liberar AA de los fosfolípidos de membrana es la fosfolipasa A2 [ 215 ]. La amplia
variedad de estos mediadores lipídicos en el líquido sinovial, que incluyen lipoxina A4 y resolvin
D5, se han caracterizado mediante espectrometría de masas [ 216 ]. Cuando se inyecta en las
articulaciones de los animales, la fosfolipasa A2 causa una marcada sinovitis inflamatoria y
proliferativa. La fosfolipasa A2 aumenta en los fluidos sinoviales reumatoides y es inhibida por los
glucocorticoides; Además, su síntesis es inducida por la interleucina (IL) -1 y el factor de necrosis
tumoral (TNF).
Las prostaglandinas se generan por las acciones de la ciclooxigenasa (COX) en AA. Una función
importante de la prostaglandina E2 en la AR es estimular la reabsorción ósea periarticular

temprano en la enfermedad, antes del desarrollo de erosiones de hueso o cartílago. En un

modelo animal de artritis erosiva, el efecto de la prostaglandina E2 sobre la resorción ósea y del
cartílago parecía estar mediado por el receptor PGE2 tipo 4 [ 217 ].
Además, las prostaglandinas mejoran las manifestaciones de inflamación aguda en las

articulaciones. Incitan al dolor, aumentan la permeabilidad vascular y potencian los efectos
inflamatorios de otros mediadores.
La COX-1 es expresada constitutivamente por muchas células, pero la COX-2 es inducible por IL-
1, TNF y otras citocinas en las células reumatoides sinoviales [ 218 ]. Los ratones knockout que
carecen del gen COX-2 son relativamente resistentes al desarrollo de la artritis inducida por
colágeno, mientras que aquellos sin el gen COX-1 tienen características similares a los ratones
de tipo salvaje [ 219 ]. En algunos pacientes se usan inhibidores de COX-2 más selectivos porque
no inhiben la formación de prostaglandinas que protegen el estómago y el duodeno del ácido, y
tienen menos probabilidades de producir úlceras o sangrado gastrointestinal superior. (Consulte
"Descripción general de los AINE selectivos COX-2" ).
La 5-lipoxigenasa también usa ácido araquidónico como sustrato. Uno de sus productos finales,
LTB4, es un potente quimioatrayente neutrófilo (junto con IL-8, C5a y factor de activación
plaquetaria [PAF]) [ 220 ]. Sin embargo, dirigirse a los receptores LTB4 no ha sido útil hasta ahora
en la AR [ 221 ].
Factores de coagulación y fibrinólisis : los factores responsables de la coagulación y la

fibrinólisis pueden tener un papel en la AR. Además de servir como el activador final de la
formación de coágulos al dividir el fibrinógeno en fibrina, la trombina es mitogénica para las
células sinoviales, tiene propiedades angiogénicas [ 222 ], mejora las moléculas de adhesión
endotelial y la síntesis de ácido araquidónico, y promueve la agregación plaquetaria [ 223 ]. La
fibrina misma puede facilitar el crecimiento celular y la adhesión dentro del pannus sinovial. Los
productos de la agregación plaquetaria, incluida la formación de micropartículas a partir de
plaquetas, también están implicados en la AR. Las micropartículas se pueden detectar en
derrames sinoviales de AR y median sus funciones proinflamatorias, en parte, a través de la
generación de IL-1 [ 224 ].
Las serina proteasas que son mediadoras de la fibrinólisis, incluidos los activadores del
plasminógeno y la plasmina, también pueden contribuir a la degradación del cartílago. El
activador del plasminógeno está presente en el líquido sinovial de pacientes con AR [ 225 ]. Esto
da como resultado la generación de plasmina que tiene un papel importante en la activación de
metaloproteinasas sinoviales.
Por lo tanto, minimizar la fibrinólisis con varios inhibidores puede ser beneficioso en la AR. Como
ejemplo, la administración de ácido tranexámico a animales con artritis inducida por colágeno tipo
II y pacientes con AR disminuyó la excreción de fragmentos de reticulación de colágeno [ 226 ].

Además, la transferencia in vitro de un gen para un inhibidor de la serina proteasa a los

sinoviocitos de pacientes con AR disminuyó la capacidad destructiva e invasiva de dichas células
cuando se incubaron con cartílago humano in vitro o en ratones inmunosuprimidos (SCID) [ 173 ].
RESUMEN
● El inicio de la artritis reumatoide (AR) resulta de una combinación de eventos

predeterminados (genéticos) y estocásticos (ambientales aleatorios). Los genes de
histocompatibilidad mayor (MHC) del antígeno leucocitario humano (HLA) son los más
importantes, pero muchos otros genes están involucrados y contribuyen a la susceptibilidad y
gravedad. El mecanismo más probable para el componente ambiental es la activación
repetida de la inmunidad innata. Existe una propensión en la AR para que se desarrolle
reactividad inmune a los neoepítopos creados por la modificación de la proteína, como la
citrulinación, que resulta de estresores ambientales como fumar; Esto conduce a la
producción de anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) que podrían iniciar la inflamación
mediante la fijación del complemento en los tejidos. Al igual que los anticuerpos, Los niveles
de citocinas múltiples aumentan gradualmente en los años anteriores a la aparición de los
síntomas de AR. (Ver'Resumen' arriba.)
● Una vez que se establece el proceso autoinmune, la sinovial en la AR se organiza en un

tejido invasivo que puede degradar el cartílago y el hueso. La sinovial reumatoide tiene
muchas características de un tumor localmente invasivo. (Ver 'Descripción general' más
arriba).
● La activación de la inmunidad innata es probablemente el proceso más temprano en la AR,

seguido de citrulinación, carga de células presentadoras de antígeno (APC) con proteínas
nativas o modificadas en la articulación, y luego migración a los órganos linfoides centrales.
Una vez allí, las APC presentan una serie de antígenos para las células T, que luego pueden
activar las células B y / o pueden migrar de regreso a la membrana sinovial. Es poco
probable que exista un solo "antígeno reumatoide". En cambio, es responsable un amplio
espectro de antígenos específicos de las articulaciones, tales como colágeno tipo II o
antígenos citrulinados inespecíficos. (Ver 'Linfocitos T' arriba).
● Una de las primeras respuestas histopatológicas en la AR es la generación de nuevos vasos

sanguíneos sinoviales, que se acompaña de la transudación de líquido y la transmigración de
ambos linfocitos hacia la membrana sinovial y de los leucocitos polimorfonucleares hacia el
líquido sinovial. A medida que se desarrollan los nuevos vasos, las citocinas producidas en la
membrana sinovial en respuesta al factor de necrosis tumoral (TNF) activan las células
endoteliales para producir moléculas de adhesión, lo que agiliza la adhesión dependiente de
la activación de los leucocitos, lo que facilita la diapedesis y la extravasación en la membrana
sinovial. (Ver 'Angiogénesis y reclutamiento de células inflamatorias' más arriba).
● La comunicación autocrina y paracrina a través de la elaboración de una red en cascada de

citocinas proinflamatorias juega un papel clave en el inicio y la perpetuación de la AR y da
como resultado un "fenotipo transformado" de células de revestimiento sinovial. Las células
inflamatorias son reclutadas a la membrana sinovial blanda por las acciones de interleucina
(IL) -17A, TNF, IL-1, IL-6, IL-18, factor de crecimiento endotelial vascular, alarmas como IL-33
y proteína de caja de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) y quimiocinas. La retención en la
membrana sinovial se ve facilitada por la inhibición de la apoptosis y otros mecanismos de
inmunidad innata por interferón (IFN) -alfa y -beta, IL-15 y TNF. Las células T se organizan y
activan en presencia de IL-23, IL-27, IL-12, IL-15, IL-18 y quimiocinas. Simultáneamente, el
componente proliferativo / destructivo de la sinovitis es generado por TNF, IL-17, proteínas
morfogénicas óseas y factor de crecimiento transformante (TGF) -beta. Los productos de
mastocitos también pueden tener un papel importante. (Ver'Redes de citoquinas en artritis
reumatoide' más arriba).
● Cadherin-11, una proteína de membrana de fibroblastos sinoviales, media la organización e

invasión de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) en el tejido sinovial. La sinovial
reumatoide activada eventualmente destruye el cartílago en la unión cartílago-pannus. La
destrucción de cartílagos, huesos y tendones en la AR se inicia en gran medida por las
metaloproteinasas. En los sitios de AR activa, existe un desequilibrio dramático del recambio
óseo en el que la resorción ósea local supera la formación ósea. (Ver 'Reacción tisular y
remodelación de la matriz' más arriba).
● El papel de las células B está respaldado por el efecto terapéutico de los agentes biológicos
dirigidos a las células B. El mecanismo de acción de las células B es incierto, pero podría
implicar la proyección de anticuerpos patógenos, la producción de citocinas o la presentación
de antígenos. (Ver 'Linfocitos B' más arriba).
● Los componentes celulares del líquido sinovial reumatoide difieren de los que se encuentran
en la membrana sinovial. Como ejemplos, los neutrófilos rara vez se ven en la sinovial de la
AR, pero abundan en los derrames sinoviales de la AR, y hay un predominio de las células T
CD4 + en el tejido, mientras que las células CD8 + suelen ser más prevalentes en el líquido.
Los productos de neutrófilos que se liberan en el líquido sinovial pueden causar daños
considerables y potenciar la inflamación en la membrana sinovial adyacente. (Ver 'Líquido
sinovial en la artritis reumatoide' más arriba).
activación
● La del complemento y sus interacciones con los complejos inmunes son importantes
en la AR, especialmente en los derrames sinoviales y en la interfaz del cartílago. Factores
adicionales, incluidos el óxido nítrico (NO), los neuropéptidos y los metabolitos del ácido
araquidónico, pueden desempeñar un papel contribuyente en la patogénesis de la AR. (Ver
"Activación del complemento y complejos inmunes" más arriba y "Mediadores inflamatorios
adicionales" más arriba).

AGRADECIMIENTOS
El personal editorial de UpToDate desea agradecer a Peter Schur, MD, quien contribuyó a una
versión anterior de esta revisión del tema.
El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .
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en artritis experimental y reumatoide. Fr. J. Rheumatol 1998; 37:34.
Tema 7513 Versión 24.0
Divulgaciones del contribuyente

Gary S Firestein, MD Subvención / Investigación / Apoyo a ensayos clínicos: Gilead; AbbVie; Lilly
[artritis reumatoide]; Janssen [Patogenia de la artritis reumatoide]. Peter H Schur, MD Nada que revelar
Paul L Romain, MD Nada que revelar
Las divulgaciones de los colaboradores son revisadas por conflictos de intereses por el grupo editorial.
Cuando se encuentran, se abordan examinando a través de un proceso de revisión multinivel y a través de
los requisitos para que se proporcionen referencias para respaldar el contenido. Se requiere el contenido de
referencia apropiado de todos los autores y debe cumplir con los estándares de evidencia de UpToDate.
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30/8/2019 Pathogenesis of rheumatoid arthritis - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Patogenia de la artritis reumatoide.

La patogenia de la AR se revisa aquí. La etiología de este trastorno, incluidos los supuestos

El inicio de la artritis reumatoide (AR) es una combinación de eventos predeterminados

Un mecanismo probable para el componente ambiental es la activación repetida de la inmunidad

Una vez que el proceso inflamatorio está completamente establecido, la sinovial en la AR se

El genoma de un individuo claramente juega un papel en la susceptibilidad y gravedad de la

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La activación de la inmunidad innata es probablemente el proceso más temprano en la artritis

El (los) antígeno (s) inicial y el linfocito T - las células T constituyen aproximadamente el 50

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AR está codificado por sustituciones de aminoácidos en las posiciones 72 a 74 y modulado por

La reconstrucción tridimensional de la estructura del antígeno HLA clase II sugiere que el SE

Costimulación : la coestimulación es un aspecto importante de la activación de las células T

Apoptosis : se ha investigado la apoptosis (muerte celular programada) como un posible

Colágeno tipo II : un antígeno comúnmente implicado es el colágeno tipo II, que se

● La inflamación articular crónica se puede inducir en modelos experimentales mediante

● El colágeno tipo II que ha sido modificado por oxidantes presentes en la articulación

definieron en ratones transgénicos HLA-DR4 también estimularon las células T de sujetos

Inmunoglobulina G : los anticuerpos contra la inmunoglobulina G (IgG), llamados factores

Proteínas y péptidos citrulinados : como se discutió anteriormente, los anticuerpos anti-

Las comparaciones de las frecuencias de SE en alelos HLA-DRB1 en poblaciones sanas con

Carbamilación y otras modificaciones de proteínas : el sistema de citrulinación se ha

Glucosa-6-fosfato isomerasa : el descubrimiento fortuito de una cepa de ratones

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La producción de RF resulta en parte de la ayuda proporcionada por un subconjunto específico

https://bibvirtual.upch.edu.pe:2050/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=ARTRITIS REUMATOIDE&source=search_result… 9/46

Maduración por afinidad de autoanticuerpos : la reorganización somática de los genes de la

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ANGIOGÉNESIS Y RECLUTAMIENTO DE CÉLULAS INFLAMATORIAS

Nuevo crecimiento de vasos sanguíneos : una de las primeras respuestas histopatológicas en

● Factores de crecimiento de unión a heparina (HBGF) [ 94-96 ]

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La expresión mejorada de moléculas de adhesión específicas, como la integrina alfa-v beta-3,

Aunque se ha prestado mucha atención a la presencia de linfocitos en la membrana sinovial,

Redes de citoquinas en la artritis reumatoide

Papel de las citocinas en la sinovitis : la comunicación autocrina y paracrina a través de la

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● TNF: el TNF es una citocina clave en un subconjunto de pacientes. Induce la producción de

● Factores estimulantes de colonias:

• GM-CSF: GM-CSF, producido constitutivamente por macrófagos sinoviales, puede ser

-DR en células presentadoras de antígeno (APC), iniciando así la activación de las

• Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF): esta citocina desempeña un

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● TGF-beta: el TGF-beta puede considerarse una "citocina reparadora". Como miembro de la

La administración sistémica de TGF-beta disminuyó las fases agudas y crónicas de

Señalización de citocinas : existen varios mecanismos bien descritos relacionados con la

REACCIÓN DE TEJIDOS Y REMODELACIÓN DE MATRICES

Los sinoviocitos similares a fibroblastos en el revestimiento íntimo : la contribución relativa

● Cadherin-11 media la organización del revestimiento íntimo, incluida la migración de

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● Cadherin-11 media la migración de FLS sobre el cartílago articular, lo que daña.

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el cual el pannus sinovial reumatoide se siente atraído y comienza a invadir el cartílago en la

Destrucción del cartílago : la sinovial reumatoide activada eventualmente destruye el cartílago

● Complejos inmunes, incluidos anticuerpos contra péptidos citrulinados, depositados con

● Los mediadores inflamatorios (principalmente las metaloproteinasas) agotan la capa

https://bibvirtual.upch.edu.pe:2050/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=ARTRITIS REUMATOIDE&source=search_resu… 18/46

Metaloproteinasas : la destrucción de cartílagos, huesos y tendones en la AR se inicia en

https://bibvirtual.upch.edu.pe:2050/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=ARTRITIS REUMATOIDE&source=search_resu… 19/46

Erosiones óseas : el curso de la patología articular en la AR es de destrucción progresiva de

Se han dilucidado varios contribuyentes importantes a la destrucción del hueso en la AR: