I.

ARTERIOESCLRESOSIS
La aterosclerosis es una enfermedad vascular crónica que afecta las bifurcaciones de las grandes
arterias. Las enfermedades cardiovasculares asociadas a esta afección representan la primera
causa de mortalidad en el mundo occidental. La fisiopatología del aterosclerosis interrelaciona una
serie de fenómenos moleculares y celulares complejos que aún no están del todo esclarecidos. Sin
embargo, se han postulado algunas hipótesis para dar explicación a los procesos patogénicos que
tienen lugar durante la aterogénesis.

La aterosclerosis generalmente se complica mediante la fisura, la erosión o la rotura de la placa y

la formación de un trombo en su superficie, lo que facilita su crecimiento y la aparición de
isquemia o necrosis. Este hecho causa parte de sus manifestaciones clínicas. De ahí que se utilice
el término de enfermedad aterotrombótica, en un intento de incluir ambos procesos en una
misma entidad.

La aterosclerosis es una enfermedad sistémica que afecta a arterias de diferentes localizaciones

simultáneamente, pero con diferente grado de progresión. Tiende a asentarse en las arterias que
irrigan el corazón (coronarias), el cerebro (carótidas, vertebrales y cerebrales) y las extremidades
inferiores (iliacas y femorales). Por lo tanto, la presencia de afectación vascular en una localización
concreta se asocia con un mayor riesgo de desarrollarla en otros lechos vasculares.

Factores Genéticos
La arteriosclerosis es uno de los principales problemas sanitarios de la poblaci6n occidental. Su
incidencia ha ido en aumento de forma paralela al aumento de los estándares de vida y de la
duración de la misma. Existen considerables diferencias respecto al grado de riesgo individual.
Tanto es así que podemos considerar a la arteriosclerosis como el resultado de factores genéticos
y ambientales. Uno de los principales factores genéticos, es el relacionado con el metabolismo de
las lipoproteínas. El criterio más utilizado para el estudio de las variaciones genéticas entre
individuos es el polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLPs). Este
polimorfismo se detecta mediante la formación de patrones de hibridación de su DNA con sondas
de DNA marcadas radioactivamente, después de la digestión con enzimas de restricción.
elctroforesis en agarosa y transferencia a filtros de nitrocelulosa. El polimorfismo ocurre cuando
las mutaciones en la secuencia del DNA crean o destruyen lugares de reconocimiento de las
enzimas de restricción o bien cuando tiene lugar inserciones o delecciones de su DNA entre los
lugares de reconocimiento de dichas endonucleasas. En cualquier case, el RFLP puede actuar como
marcador de diferencias a nivel génico entre individuos. De esta manera, analizando los RFLPs se
pueden identificar alelos de un locus genético particular que estarán asociados o no con unos
fenotipos clínicos. En la figura I se indican algunos de los genes relacionados con el metabolismo
de las diferentes lipoproteínas (quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (LDL) y
lipoproteína de alta densidad (HDL» y su localización cromosómica. Los genes correspondientes a
las principales apolipoproteínas y el gen del receptor de la LDL han sido localizados en cuatro
cromosomas. EI gen de la apolipoproteína A2 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1, en
la región q21 q23. EI gen de la apolipoproteína B ha sido localizado en el brazo corto del
cromosoma 2, entre 2pter-2p247. Los genes de las apolipoproteínas AI, CIII y AIV han sido
localizados en el brazo largo del cromosoma II, en la región q23 16-18. Otro grupo de genes
apoproteicos, apolipoproteinas CI, Cll y E han sido localizados en el cromo soma 19 19-23. En el
cromosoma 19 también se encuentra el gen para el receptor de la LDL en la región pter-pI3 19-24.
La caracterizaci6n de los genes de las apolipoproteinas AI, All, AIV, CI, Cll y E apoya la hipótesis de
que los genes de las apolipoproteinas proceden de un gen ancestral común 25_21 y nos permite
asumir que los genes lipoproteicos constituyen una familia, aunque por ahora no se sabe si el gen
de la apolipoproteína B forma parte de la misma.

Factores Moleculares
El endotelio vascular forma una barrera relativamente im-permeable en condiciones normales. No
obstante, en las bi-furcaciones de los vasos, el flujo sanguíneo tiende a formarturbulencias a causa
de las distintas fuerzas ejercidas sobre elfluido en movimiento. Cuando a estos factores mecánicos
seañaden los diferentes FRV (hipertensión arterial, hiperlipi-demia, diabetes mellitus), agentes
inductores de la aterogé-nesis, puede producirse una lesión endotelial que dará lugara un
aumento de la permeabilidad a las LDL y posterior-mente a un fenómeno de defensa. Dichos
factores hemodi-námicos y bioquímicos tienen capacidad de producir estrésoxidativo intracelular,
desequilibrio dinámico en las concen-traciones de lipoproteínas entre el plasma y la íntima, oxida-
ción de las lipoproteínas, reclutamiento de monocitos en laíntima e ineficacia del proceso de
transporte invertido delcolesterol mediado por las HDL (fig. 2).Las lipoproteínas aterogénicas
penetran en el endoteliointacto y en la pared arterial. Posteriormente se secretan diferentes
proteínas endoteliales que atraen al monocito cuyamisión es retomar el exceso de LDL acumulado
en el espa-cio subendotelial, transformándose en células espumosas(mecanismo defensivo), pero
cuando es sobrepasada su ca-pacidad de almacenamiento de colesterol, entra en un pro-ceso de
muerte celular o apoptosis con liberación de facto-res proaterogénicos que tienen un papel
determinante en elaceleramiento del proceso aterosclerótico. Sin embargo,existen pruebas que
sustentan la hipótesis de que la progre-sión de la lesión aterosclerótica es episódica, con
períodosde actividad seguidos de otros de latencia, lo que sugiere laposibilidad de estar ante la
presencia de un proceso de ca-racterísticas reversibles. Por tanto, la estría grasa, primeralesión
aterosclerótica visible, probablemente aparece y desa-parece, dependiendo de los estímulos
locales presentes en lapared arterial.

Factores Celulares
la fracción de lipoproteínas relacionadas con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que portan la
apolipoproteína B parece tener relación causal con la aterosclerosis. La acumulación de las
partículas lipoproteínicas en la capa íntima arterial durante la primera fase de la aterogénesis no
se debe tan sólo a una mayor permeabilidad o “fugas” a través del endotelio suprayacente. Más
bien sería su unión a los componentes de la matriz extracelular, que facilitarían su permanencia en
la pared arterial, la que favorecería el depósito de las lipoproteínas en la íntima arterial. Las
lipoproteínas que se acumulan en el espacio extracelular de la capa íntima arterial a menudo se
acompañan de moléculas de proteoglucanos de la matriz extracelular arterial, acción recíproca
que facilita la retención de partículas de lipoproteínas al captarlas y obstaculizar su salida de la
capa íntima. Las partículas lipoproteínicas del espacio extracelular de la íntima, sobre todo
aquéllas que se unen a las macromoléculas de la matriz, podrían experimentar también
modificaciones oxidativas. Las lipoproteínas secuestradas provenientes de los antioxidantes
plasmáticos, en el espacio extracelular de la íntima, se tornan particularmente susceptibles a
modificaciones oxidativas y generan hidroperóxidos, lisofosfolípidos, oxiesteroles y aldehídos
derivados de degradación de ácidos grasos y fosfolípidos. Las modificaciones de las fracciones
apolipoproteínicas pueden incluir “roturas” con el esqueleto péptido, así como la derivación
química de algunos residuos de aminoácidos. La producción local de ácido hipocloroso por
mieloperoxidasa, que se genera en células inflamatorias dentro de la placa, hace que se formen
radicales clorados como las fracciones de clorotirosilo. Hay evidencia considerable que apoya la
presencia de tales productos de la oxidación en las lesiones ateroscleróticas.

 Reclutamiento de Leucocitos
La aterogénesis comprende elementos de inflamación, fenómeno que ha constituido un tema
“unificador” en la patogenia de la enfermedad. El tipo de células inflamatorias que típicamente se
encuentra en el ateroma en evolución incluye monocitos derivados de macrófagos y células
dendríticas, linfocitos T y B y células cebadas. La hipercolesterolemia incrementa la porción de
monocitos proinflamatorios en la sangre que entran de manera preferencial al ateroma naciente
en el ratón. Varias moléculas de adhesión o receptores para linfocitos que se expresan en la
superficie de las células del endotelio arterial probablemente participen en el reclutamiento de
leucocitos al ateroma naciente. Las citocinas proinflamatorias pueden incrementar la expresión de
moléculas de adhesión leucocítica. El flujo sanguíneo laminar pulsátil normal aumenta la
producción de óxido nítrico por las células endoteliales. Esta molécula, además de sus propiedades
vasodilatadoras, puede actuar en bajas concentraciones de forma constitutiva producida por
endotelio arterial, como autacoide local antiinflamatorio, por ejemplo limitando a expresión de
moléculas de adhesión local. La exposición de las células endoteliales a las fuerzas de corte
laminares incrementa la transcripción de factor 2 similar a Krüppel (KLF2), que aumenta la
actividad de numerosas funciones endoteliales saludables, lo que incluye a la sintasa de óxido
nítrico.
Una vez adheridos a la superficie de la célula endotelial arterial por su interacción con receptores
de adhesión, los leucocitos penetran en la capa endotelial y permanecen en la íntima. Además de
los componentes de las lipoproteínas modificadas, las citocinas (un grupo de mediadores
proteínicos de la inflamación) también regulan la expresión de las moléculas de adhesión que
intervienen en el reclutamiento de los leucocitos. Por ejemplo, las citocinas interleucina (IL) o
factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) inducen o incrementan la expresión de
moléculas de adhesión leucocítica en las células del endotelio. Como los productos de la oxidación
de lipoproteínas modificadas pueden inducir la liberación de citocinas a partir de las células de la
pared vascular, esta vía supone otro vínculo entre la acumulación y modificación de las
lipoproteínas y el reclutamiento leucocítico. Al parecer, las citocinas con función de factores
quimotáticos dirigen la migración de leucocitos al interior de la pared arterial.

 Formación de células espumosas

Una vez dentro de la íntima, los fagocitos mononucleares maduran y se transforman en
macrófagos y en células “espumosas” lipidóforas, transformación que requiere de la captación de
partículas lipoproteínicas por endocitosis mediada por un receptor. Se podría suponer que el
receptor “clásico” reconocido de LDL es el que media dicha captación de lípido; sin embargo, los
humanos o los animales que no tienen receptores eficaces de LDL, por alteraciones genéticas
(como la hipercolesterolemia familiar), muestran abundantes lesiones arteriales y xantomas
extraarteriales, ricos en células espumosas provenientes de macrófagos. Además, el colesterol
exógeno suprime la expresión del receptor de LDL; el nivel de este receptor superficial celular de
LDL, disminuye en condiciones de exceso de colesterol. Otros posibles receptores que podrían
mediar la acumulación de lípidos en las células espumosas, son el creciente número de receptores
depuradores (o “fagocíticos”), que captan preferentemente, por endocitosis, lipoproteínas
modificadas, y otros receptores de LDL oxidadas o de lipoproteínas de muy baja densidad beta
(VLDL, beta very low density lipoprotein). De esta manera, la adherencia de monocitos al
endotelio, su migración al interior de la íntima y su maduración hasta formar macrófagos
lipidóforos representan fases fundamentales en la génesis de una estría grasa como la precursora
de la placa aterosclerótica totalmente formada.
Bibliografía

1. Tavori H, Aviram M, Khatib S, Musa R, Nitecki S, Hoffman A, et al. Human carotid

atherosclerotic plaque increases oxidative state of macrophages and low density
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