Sunteți pe pagina 1din 17

Curs Nr.9

III.CHIMIOTERAPICE CU SPECIFICITATE LIMITATA

III.1 . CHIMIOTERAPICE

ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)

Daca pana nu de mult in tara noastra m i cozele cele mai cunoscute erau dermatofitiile si candidozele , patologia actual a include azi forme grave profunde, sistemice de micoze , care necesita tratamente adecvate . Aparitia acestor forme de micoze se explica prin cresterea rezistentei fungilor si aparitia unor mutatii produse de numerosi factori dintre care mentionam:

-util i zarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive , si extinderea infectiei cu virusul HIV; -cresterea riscului de transmitere din zonele endemice ca urmare a posibilitatilor rapide de deplasare a populatiei dint - o zona in alta a globului; - dezvoltarea tehnicilor de investigare a infectiilor micotice

Fungii sunt un grup de microorganisme ,foarte raspandite in natura, dintre care 0 parte formeaza flora normal a, saprofita ,a organismului.Sunt descrise peste 100.000 specii de fungi, dar mai putin de 100 sunt implicate in diverse infectii umane. Infectiile fungice se numesc micoze . Factorii favorizanti care due la aparitia micozelor

sunt :

-tratament indelungat cu antibiotice cu co r ticosteroizi ,citostatice ( care afecteaza sistemul imunitar) -boli endocrine: diabetul zaharat, boala Addison; -afectiuni cronice debilitante sau de f icitare d.p.d . v imunologic ( diabet , ciroza tuberculoza , cancer ,SIDA; -mediul excesiv de umed; -transpiratia abundenta; -varsta (copii si batranii fiind mai expusi ) -sarcma ;

- microtraumatisme;

-diverse iritatii ale pie lii ( in cazul micozelor cutanate)

Clasificarea fungilor

Fungii se clasifica in trei mari grupe ,care la randul lor cuprind numeroase specii I-dermatofiti - grup de fungi cu capacitate de invazie in profunzimea stratului comos al epidermului si tesutului keratinizat (par si unghii).Principalele genuri sunt :Trycophiton, Microsporum ,Epidermophyton. 2-levuri - organisme unicelulare : Candida ,Cryptococcus ,Histoplasma ,Malassezia 3-mucegaiuri sau fungi filamentosi : Aspergillius ,Coccidoides ,Penicillinum, Fusarium.

1 . Prima categorie de fungi, este responsabila de producerea micozelor superficiale ale epidermului , contagioase .Acestia sunt reprezentati de ciuperci pluricelulare ,cu inmultire sexuata si proprietati keratofile ,utilizand pt. nutritie keratina umana sau animala. Aceasta

1

proprietate explica de ce acesti fungi, afecteaza doar tegumentele . si anexele comoase SI nu afecteaza niciodata mucoasele. Au aspectul unor filamente din care rasar organite de reproducere numite chlamidospori. Odata nidate pe tegumente, vor produce eruptii inelare sau arcuite , deoarece se dezvolta ca pe un mediu de cultura.

2.Levurile ( cea dea doua grupa) ,sunt ciuperci unicelulare cu inmultire asexuata ,prin diviziune .Din aceasta categorie fac parte tulpinile enumerate mai sus ,dintre care de importanta terapeutica sunt Candida albicans si Phytosporum ovale ,sinonim Malassezia furfur. Levurile genului Candida, utilizeaza ca substrat nutritiv orice hidrocarbonat (zaharuri)inclusiv glicogenul din tegumente si mucoase .Acesta fiind mai usor accesibil la nivelul mucoaselor , vom intalni mai frecvent candidoze ale mucoaselor decat ale tegumentelor. Levura Phytosporum ovale ,este 0 ciuperca lipofila care utilizeaza ca substrat nutritiv trigliceridele sebumului ,astfel ca manifestarile clinice vor apare pe zonele seboreice ale corpului ,f iind responsabila de producerea matretii. Atat Candida cat si Phytosporum sunt de regula agenti saprofiti ai mucoaselor ,in primul caz, respectiv ai zonelor seboreice , in cazul celui de al doilea si devin conditionat patogeni daca numarul de colonii depaseste 0 anumita limita, sub influenta favorizanta a factorilor intemi sau extemi.

3.Fungii filamentosi sau mucegaiurile - formeaza hife intretesute intr - un miceliu ,caruia ii distingem doua parti : miceliul vegetativ , cu crestere submersa in mediul de cultura si miceliul aerian , unele fiind purtatoare de spori , iar coloniile formate sunt mari , catifelate , pufoase.

Denumirea latina generica pt. toate micozele superficiale ale pielii este de < tinea > ( sau epidermofitii) . In functie de localizare se cunosc -tinea interdigitalis -tinea plantara -tinea inghinala - tinea manum - tinea corporis Localizarea epidermofitiilor la nivelul unghiilor se numeste onicomicoza Localizarea la nivelul parului de pe scalp sau barba se numeste tricofitie.

Infectiile fungice sistemice se produc atunci cand fungii invadeaza organele inteme.Unele specii de de drojdii saprofitice ca : Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma , pot patrunde in organism in anumite conditii - prin caile respiratorii, tractul gastro-intestinal , interventii chirurgicale sau perfuzii intravenoase.Odata patrunse in organism sunt diseminate pe cale sanguina invadand cavitatile mai profunde ale corpului, provocand micoze sistemice .Acestea uneori pot evolua spre forme grave, mergand pana la deces.

2

Infectiile fungice sistemice, severe , se situeaza pe locul 4 in randul infectiilor nosocomiale din terpiile intensive .

Mai mult decat atat, mortalitatea pr in i nfectii micotice sistemice este si ea f mare .

Astfel 40% din pacientii

Candida spp. si 900/0 din transplantat i i decedati , au ca si cauza de deces i nfectiile sistemice induse de Aspergillus spp.

cu cancer, au drept cauza a decesului infectii sistemice cu

La ora actuala numarul substantelor antifungice utilizate m terapeutica este relativ

mlc .

Exista mai multe c1asificari ale substantelor cu actiune antifungica in functie de criterii ce tin de structura chimica , mecanism de actiune ,provenienta etc. l .dupa struct u ra chimica :

-antibiotice antifungice

-antib i otice antifungice lipopeptidice( Caspofungina)

-antibiotice antifungice

-derivati

-derivati de bis-triazol ( Fluconazol) -derivati de triazol ( Itraconazol) -derivati tiocarbamati( Tolnaftat, To1cic1at) -derivati de pirimidina ( Flucytosina)

-de r ivati de alilamine si amine tertiare (Naftifina, Terbinafina) -derivati de morfolina (Amorolfma) 2.dupa modul de actiune :

- fungistatice ,

- fungicide. 3 .din punct de vedere farmacologic -antifungice de contact -antifungice de uz sistemic 4.dupa provenienta

- antimicotice obtinute prin biosinteza ( in culturi)-

AmfotericinaB -anitimicotice de sinteza - caracterizate printr-o mare diversitate de structuri. 5.dupa criteriul aplicabilitatii :

-antimicotice de uz local - destinate tratamentului micozelor superficiale , localizate pe piele sau pe mucoase ( oral a, intestinla ,uretrala , v aginala) -antimicotice destinate tratamentului m i cozelor sistemice (micoze viscerale ,micoze sistemice invazive ,micoze oportuniste) care rec1ama difuzarea si accesul medicamentului pe cale sistemica.

6.dupa mecanismul de actiune corel at cu structura chimica:

a)-antimicotice care inhiba biosinteza ergosterolului(lanosterol-14-a-demetilaza) din peretele celular si interfera functiile acestuia:

polienice (Amfotericina B . Nistatina, Natamicina)

cu structura spiro-benzofuranica ( Griseofulvina )

de imidazol ( Clotr i mazol , Miconazol, Ketoconazol)

Griseofulvina , Nistatina , Natamicina ,

- antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B, Nistatina,Natamicina

, Griseofulvina

3

- azoli /conazoli generatia I-imidazoli -benzil imidazoli ( Clotrimazol, Bifonazol ) -eteri (fenil-metoxietil-imidazol ( Miconazol ,

I soconazol)

- azoli / conazoli generatia aIIa- imidazoli -(Ketoconazol)

- triazoli - (Itraconazol)

- tiocarbamatii ( Tolnaftat)

- alilaminele si aminele tertiare( Naftifina , Terbinafma)

- dervatii de morfolina

b)- antimicotice care inhiba sinteza peretelui celular fungic

- antibiotice antifungice lipopeptidice ( Caspofungina )

c )-antimicotice care interfera functiile acizilor nuc1eici ai celulei fungice( diviziune celulara ,

metabolismul bazelor azotate , sinteza proteica )

- antibiotice antifungice cu structura spiro-bezofuranica ( Griseofulvina )

- derivati pirimidinici( Flucytosina)

d) - inhibitori ai transportului membranar al aminoacizilor Peretele celular al fungi lor, reprezinta prima tinta pentru selectivitatea toxica a agentilor antifungici din cauza structurii chitinice - absenta din celulele umane - si datorita prezentei glucagonului .Din acest motiv studiile au fost indreptate spre sinteza de inhibitori ai chitinei .Astfel unii produsi naturali -Nicomicina si Polioxina - sunt inhibitori de

chitina, ei actionand drept inhibitori competititivi probabil datorita similaritatii lor structurale cu substratul enzimatic UDP-N- acetilglucozamina ncesar sintezei de chitina

A. ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE

l . Antibiotiee antifungiee eu struetura polieniea

Polienele, actioneaza asupra fungi lor prin legarea de sterolii din structura membranei acestora distrugandu-i integritatea, prin crearea unor sparturi in membrana, ce determina pierderea unor constituenti celulari cu molecule mici .Consecinta este dezorganizarea structurii celulare a fungi lor .

Nista tina(DCI), Sinonime:Myeostatin,Stamiein Nystatinum(FRX)

Antibiotic obtinut prin biosinteza ,prin izolarea din mediile de cultura ale Streptomyces noursey, avand 0 structura polienica, glicozidica ,in care partea glucidica este 3.6-didezozi-3-amino-D-manoza, numita micozamina ,iar agliconul este un macrocic1u polienic cu sapte duble legaturi si 0 grupare lactonica numita nistatinolida . Nistatinolida este 0 lactona cu un inel de 38 de atomi de carbon, avand 3 grupari metil , 8 grupari hidroxil a1coolice , 0 grupare cetonica si una carboxilica .Este legata beta -glicozidic de micozamina

4

Nistatinolida

OH

H -

-

~

cHf

J OH

OH

Micozamina

Proprietati Nistatina este 0 pulbere cristalina galben-cafenie, higroscopica ,cu miros slab, sensibila la l umina si caldura , foarte greu solubila in apa , putin solubila in alcool insolubila in cloroform si eter . Solutia apoasa are pH-ul 6,5-8 , dar este stabila la pH = 2-9 Farmacocinetica Se absoarbe putin d i n tubul digestiv dand concentratii serice reduse, insuficiente pt a fi eficiente terapeutic in micozele viscerale. Se elimina prin fecale in mare parte netransformat . Spectrul de activitate Candida albicans , Blastomyces dermatitis, Coccidoides immitis , Cryptococcus neoformans si Hystoplasma capsulatum. Activitatea microbiologica a nistatinei este exprimata in unitati intemationale (UI) si conform FRX ea este de eel putin 4400 UI nistatina /mg. Raportata la substanta uscata . Utilizari

- Tratamentul candidozei bucale si esofagiene la adulti ,copii si sugari.

- Tratamentul local al infectiilor fungice vaginale simple sau mixte (asociate cu infectii bacteriene) -Profilaxia infectiilor intestinale cu fungi ,datorate administrarii antibioticelor cu spectru largo Mod de administrare

- oral, sub forma de tablete sau suspensie orala

- local , sub forma de pudra , crema ,sau gel

Specialitati farmaceutice:

- in compozitia carora intra ca singura substanta activa NISTATINA ( Antibiotice - Jasi) STAMICIN (Sicomed)

- in asociere cu alte substante active farmacologic CERVUGID - ovule (asociata cu cloramfenicol, metronidazol si hidrocortizon acetat) TRICOMICON - comprimate vaginale ( asociata cu metronidazol,cloramfenicol) MACMIROR COMPLEX- ovule s i crema vaginal a (asociata cu nifuratel) TERGYNAN - comprimate vaginale (alaturi de metronidazol, neomicina, prednisolon)

5

POLYGINAX - capsule moi de uz vaginal (alaturi de neomicina si polimixina) Conservare ( conform FRX) : in recipiente inchise etans, ferit de lumina, la eel mult 15°C.

Amfotericinum B (DCI) Sinonime:Fungizone

OH

OH

O H

OH

OH

Structura chimica

Este asemanatoare cu cea <:t nistatinei , avand agliconul format din inellactonic alcatuit din 38 de atomi de carbon cu aceiasi substituenti, partea glucidica fiind tot micozamina . Spre deosebire de nistatin , cromoforul este 0 heptena total conjugata.

In mod convent i onal Amfotericina B , ramane terapia standard in multe forme de

micoze sistemice invazive .Utilizarea acestei poliene este asociata insa unui grad semnificativ de toxicitate , ce poate determina frisoane, febra ,dureri de cap,greata voma si chiar nefroto x icitate.

A fost izolata in 1956 dintr-o specie de Streptomyces nodosus - originara din

Venezuela.An t ibioticul izolat , contine un amestec de mai multe substante inrudite dintre care , compusul denumit amfotericina B s-a do v edit a fi mai activ , avand un spectru mai larg de actiune asupra unui mare numar de fungi , fara a fi insa activ asupra bacteriilor , protozoarelor sau virusurilor . Studii recente , au dus la obtinerea si aplicarea unor forme noi lipidice de Amfotericin B :

(amfotericin B - complex lipidic, amfotericin B - colesterol sulfat si amfotericin B -liposomal ).Formele lipidice de amfotericin B ,ofera multe avantaje peste cele conventionale cunoscute ale amfotericinei B ,incluzand :

-cresterea solubilitatii ,stabilitatii, absorbtiei , -realizarea unor concentratii ridicate in tesuturi si organe precum plamani , ficat, splina (organe primare reticuloendoteliale) , -buna toleranta , -scaderea efectelor secundare in cazul asocierii cu alte medicamente , -scaderea toxicitatii si in special a nefrotoxicitati i -Amfotericina liposomala fiind cea mai putin toxica)

-posibilitatea cresterii dozei zilnice

6

----- - - -- -- - -

Proprietati fizice

Pulbere insolubila in apa, putin absorbabila din tractul gaastro-intestinal

Mecanism de actiune :

Amfotericina B , are actiune anti f ungica datorata alterarii peretelui celular al fungilor .

Indicatii

Antimicotic cu spectru larg , de rezer v a , utilizat in micoze diseminate ( sistemice ,oportuniste)

Mod de administrare

Amfotericina B se administreaza intravenos ,sub forma de suspensie 5% in dextroza, preparata in momentul intrebuintarii. Amfotericina B ,poate fi adesea administrata in doze mai mici, in asociere cu flucytosina . Aceasta sociere, reduce riscul complicatiilor terapeutice datorata dozelor man de Amfotericina B

Natamicina (DCn Sinonim: Pimaricina

Acest antibiotic a fost izolat in 1958 din Streptomices natalensisi , avand 0 structura macrolidica, polienica .Este utilizata exclusiv local, in tratamentul candidozelor,bucale, vulvo-vaginale , a otomicozelor a tricomoniazelor a keratozelor micotice , dar si pentru tratamentul unor infectii ale membranei conjunctivale . Este bine tolerat.

Specialitati farmaceutice

PlMAFUCIN - suspensie 2,5% -pt. tratamentul candidozelor bucale , aftelor , stomatitelor , dar Si a otomicoze l or - crema 2% - pt tratamentul unor dermatomicoze si onicomicoze - ovule vaginale - utilizate in tratamentul candidozelor vulvo - vaginale PlMAFUCORT- suspensie , unguent si crema (asociat cu neomicina si hidrocortizon) NAT ACYN - suspensie oftalmica

2.Antibiotice antifungice lipopeptidice

Caspofungina - Caspofungin acetat (DCI)

Compus lipopeptidic ,obtinut dintr - un produs de fermentatie al Glarea lozoyensis Antifungic fata de speciile de Aspergillus , Candida. Este indicat in:

- candidoze grave (candemie ); - abcese intra-abdominale , peritoneale si pleurale cu Candida; - candidoze esofagiene ; - tratamentul aspergilozei invazive, la bolnavi la care alte tratamente sunt ineficiente ,sau nesuportate datorita intolerantei . Se administreaza sub forma de solutie perfuzabila preparata in momentul administrarii Nu se asociaza cu alte medicamente. Reactii adverse :tromboflebite , alergii, tulburari hepato - biliare.

7

3.Antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica

Griseofulvina (DCI) , Sinonime: Fulvicin,Grisactin ,Grifulvin, Griseofulvin Griseofulvinum (FRX) Din punct de vedere chimic este 0 cloro -trimetoxi - metilspiro [benzofuran-ciclohexen]

-diona

CHJO

Cl

OC~

OC~

o

Den umire chimica 7-cloro -2 ',4,6 - trimetoxi -6' - fJ-metilspiro- [benzofuran- 2,1 'ciclohexen]- 3,4 ' <diona. Griseofulvina are la baza un sistem triciclic numit <grisan> Acest antibiotic cu proprietati antifungice a fost obtinut prin biosinteza , prin izolare din culturile de Penicillium griseofulvum in 1939 - pt. prima data .Ulterior a mai fost izolat si din alte specii de Penicillium. Proprietati fizice Pulbere alba, sau alb-galbuie, fara miros, fara gust ,termostabila , Solubila in cloroform si dimetilformamida , greu solubila in alcool absolut si metanol , foarte greu solubila In apa . Spectrul de activitate Griseofulvina este activa asupra unor specii de fungi apartinand genurilor :

Trichopyton , Micosporum,Epidermophyton.Nu este activa asupra bacteriilor si altor tipuri de ciuperci Proprietati farmacologice Se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, trece in circulatia sanguina, dupa care se concentreaza in keratina unghiilor , pielii si parului.Pe masura ce tesuturile bolnave se refac, actiunea fungistatica a griseofulvinei continua pt. a preveni aparitia altei infectii. Valoarea efectului terapeutic depinde de diametrul particuleleor compusului utilizat Administrare Se administreaza oral 0,5 -1g./zi repartizat in 3-4 prize , iar la copii 0,25- 0,5g/zi

Alte antibiotice antifungice obtinute prin biosinteza -prin izolarea din culturi bacteriene sunt:

- Lomofungin (DCI) -izolat din cultruri de Streptomyces lomodensis Ambruticin (DCI) - izolat din culturi de Polyangium cellulosum var.fulvum. Sinefungin(DCI) - izolat din culturi de Streptomices griseolus

8

B.AZOLI/ CONAZOLI Un progres major in managementul i nfectiilor fungice sistemice, s-a inregistrat odata cu sinteza unor compusi heterociclici cu structura azolica. Primul medicament de tip azolic , util i zat in terapia antifungica a fost Miconazolul . Acum insa, datorita toxicitatii sale crescute -mai ales in cazul formei de administrare intravenoasa -este din ce in ce mai putin utilizat.Prin contrast cu acesta ins a , trei derivati azolici, ketoconazol, imidazol si triazoli (itraconazol si fluconazol , in special) incep sa fie din ce in ce mai frecvent utilizati in terapeutica antifungica , ca altemativa la amfotericina B. Clasificare :

A . Imidazoli - azoli de generatia I - benzil-imidazoli ( Clotrimazol ,Bifonazol) - eteri (Miconazol , Isoconazol )

l . Imidazoli- azoli de generatia I Clotrimazolum (DCn, Sinonim: Clotimazol Clotrimazolum (FRX)

N +

a

c-J~I )

I

H S C 6 - C I

C 6 Hs

clotrim a zol

Den umire chimica : 1-[(2 - clorofeniltdifenilmetil] - 1 Nsimidazol Din punct de vedere chimic este un derivat imidazolic N -substituit cu un rest voluminos de trifenilmetan Proprietat fizice Pulbere microcristalina alba sau alb-galbuie , fara miros, sensibila la lumina, insolubila in apa ,usor solubila in cloroform, solubila in alcool si metanol . Se dizolva in acizi diluati. Obtinere Prin sinteza, din difenilmetan si 0- diclorbenzen , iar intr - o etapa urmatoare , trifenilmetanul obtinut ,prin tratare cu derivatul de imidazol sodat, formeaza produsul final - clotrimazol .

9

0 - r' · CI-b

U

C1

difen i lmetan

o-clorbenzen

_

He , " < )-o~_\

~

tri fe nilmeta n

P r oprietati farmacologice Ant i micotic cu actiune locala (epiderma si mucoase) spectru larg de actiune antifungica in c l uzand specii de Epidermophyton , T r icophyton si Candida - dar si antibacteriana:

(Sta f i l ococ auriu ,Streptococ pioge n )

I ndicatii Candidoza vaginal a , tricomoniaza( i n asociere cu metronidazol) Particularitati farmaco-to x icolog ~ ce: scade actiunea altor antimicotice ( antibiotice an t imicotice) Specialitati farmaceutice - co n t inand numai clotrimazol:

C A NESTEN - crema 1% si comprimate vagina l e (200mg.) - produse Bayer C L O T R I MAZOL - crema uz topic( 1% )si comprimate vaginale( 1OOmg .),sol . uz extern 1% GYNO - CANESTEN -crema vaginala ( 1 si 2%) si comprimate vaginale (100,200,

,500mg)

- continand clotrimazol asociat cu metronidazol :

MECLON - crema uz topic(1%)crema v aginala (4%) si ovule (lOOmg) -continand clotrimazol in asocieri complexe (metronidazol, sulfat de neomicina ,diacetat de he x estrol MECLOZOL(Ro) - comprimate v aginale Bifonazol(DCI) Bifoconazol

I e) N

1 - 0

O-O-CH _

-

Bif o n azol

Denumire chimica :l - ( - bifenil) - benzilmetil-imidazol Este inrudit chimic cu Clotrimazol u l fiind un derivt de b i fenil- fenil - metan.

10

Antifungic cu actiune topica,indicat in infectii cutanate cu dermatofiti(Candida Sl phytosporum)

Spectru de actiune

Activ pe dermatofiti,levuri si fungi , dar si pe unii coci gram pozitivi si pe Corynebacterium sp.

Particularitati farmacologice

Are 0 penetrabilitate crescuta in structuri keratinoase ( unghii ),datorita actiunii keratofile si 0 toleranta superioara.

Specialitati farmaceutice

BIAZOL - crema 1% MYCOSPOR - crema ,solutie uz extern- 1%

Miconazol (Den

Miconazol

Den umire chimica : 1-[2-bis-(2, 4 - diclorfenil)metoxietil) Proprietati fizice.

1N ' -imidazol

Pulbere cristalina putin solubila in apa .Se foloseste sub forma de nitrat

Farmacocinetica

Agent antifungic deosebit de activ, obtinut prin sinteza .Este folosit in tratamentul local al candidozelor ,tricofitiilor si pitiriazisului. Administrat intern este toxic ,putand da fenomene grave ce merg pana la nefrotoxicitate si deces . Se absoarbe putin dupa ce se aplica pe piele sau mucoase.

Spectru de activitate

Include tulpini de Epydermophyton , Candida, Aspergillus, Malassezia furfur, Histoplasma, Coccidoides immitis

Specialitati farmaceutice

MEDACTER dermatologic - crema 2% MYCOHEAL - crema 2% si ovule 200mg. MICONAL ECOBI - crema vaginal a 2%si ovule 50mg. KLION - comprimate vaginale (asociat cu metronidazol) GYNOZOL --- capsule moi vaginale de 200 si 400mg

11

.

----- - - ---- -- - - - -- - - - -- - - -- - - - - - -- -

- -

Isoconazol (Del)

Ie)

CH~ I H -- D - CH 2

2

CI

~CI

CI

isoconazol

CI

\

Denumire chimica: 1- [2, 4-dicloro-f3 - (2, o - diclorobenzil-metoxit - feniletil]

- imidazol

Izoconazolul este un isomer al Miconazolului , de uz topic, cu aplicabilitate pe piele sau mucoase.

Spectru de activitate

Fungicid pt . Trycophyton ,Epidermophyton,Microsporum, Candida ,Phytosporum,Aspergilius .Bactericid pt. streptococ si stafilococ.

Specialitati farmaceutice:

TRA VOGEN - crema 1% GYNO-TRAVOGEN- ovule

2.Azoli / conazoli de generatia a-II-a

Imidazoli - Ketoconazol Triazoli - Itraconazolul

Ketoconazol

ketoconazol

Denumirea chimica: cis - 1 - acetl-4-[-4 - [[2-(2,4-diclorfenil)-2(1N-imidazol - 1 - il-metiV-1 , 3-

dioxolan-4-il]metiloxi]fenil]piperazina

Structural este derivat de diclorfenil-etil-imidazol care contine la C din pozitia a - fenilic un ciclu dioxolanic aromatic (cetali=glicidil-eteri)

12

Obtinere Ketoeonazolul se prepara po r n i nd de la 2 , 4-dicloroaeetofenona care se supune bromurarii. Derivatul bromurat obtinu t se t r a teaza eu imidazol (in mediu alealin) , iar eetona obtinuta se trateaza eu clorofenesina , eand se obtine eetalul eorespunzator .Aeesta la tratare eu N-monoaeetilpiperazina , treee in Ketoeonazol

F H 3

~c,

yl

CI

Br,.

-HBr

C)

rH2Br

¢ rC 0 C_' [!;JJ. Na + ko

CI

-NaBr

I

e>-

2,4-dicloro-acetofenona

CI

OH

Ho-e~H-eH 2 -0-o-cl

ciorofenesina

CI

2,4-diclorocetometil-imidazol

~)

I

,

~

~(o-CH-CH2-~CI

fl-C~H'

y

CI

cetal

r

= .

HN

"---I

N-COCH3

N-monoacetiIpiperazina

••

Ketocona z ol

1 3

-

•.

Particularitati farmaco-cinetice Ketoconazolul este unul dintre cele mai valoroase medicamente antimicotice din seria azolilor, care a aparut ca urmare a cercetarilor efectuate in vederea cresterii lipofiliei acestei molecule si a optimizarii absorbtiei ,dupa administrare oral a . Absorbtia intestinala este mai buna in prezenta alimentelor, dar redusa dupa adm i nistrare de med i camente antiacide. Se elimina pe cale digestiva si urinara. Spectrul de actiune Ketoconazolul are un spectru larg de activitate ,care include specii de Candida ,Cryptococcus,Pityrisporum,Blastomices,Epidermophyton . Forma de administrare : orala (comprimate ), locala (unguente , sampoane 0 Indicatii : micoze locale (cutaneo-mucoase) dar si sistemice , viscerale. Specialitati farmaceutice :

NIZORA L - comprimate 200mg., crema 2%,sampon 2%,ovule. KETOCONAZOL - comprimate 200mg

Itraconazol(DCI) Are structura chimica apropiata cu cea a ketoconazolului. Particularitati farmaco-cinetice Dupa administrare orala, datorita lipofiliei ridicate a moleculei ,se distribuie in toate

tesuturile , realizand concentratii tisulare care depasesc de de zeci de ori concentratia plasmatica ,ceia ce indica 0 biodisponibilitate orala maxima. Itraconazo l ul are un putemic caracter keratofilic , care-i permite sa realizeze concentratii terapeutice in unghii de 5 ori> decat cele plasmatice .Are remanenta in unghii SI piele , un interval de timp de 6 luni in unghii - dupa un tratament de 3 luni si de 2-4 saptamani in in piele , dupa un tratament de 4 saptamani . Spectru de activitate Tinea corporis,T.pedis,T.capitis,Candida albicans ,Aspergillus

I ndicatii Acest produs este indicat in tratamentul oral al candidozelor uro-vaginale, in stomatite cu Candida refractare la tratamente locale,unele dermatofitoze, blastomicoza pulmonara si extra pulmonara Specialitati farmaceutice ORUNGAL -caps 100mg. I TRACONAZOL- caps. 1OOmg. SPORANOX - solutie perfuzabila

3.Azoli / conazoli de generatia a III a Triazoli - Fluconazol

- V oriconazol

14

Fluconazol(DCI)

I~)I

N,

XH 2 i ,

HO-9~F

CH 2
I

/N~

L~

Denumire chimica: 2-(2 , 4-difluorofenil)-1,3-bis-(iN-l,2, 4-triazol - l - il) - 2 - pro pan - 2 - o1 sau :2-(2,4-difluorofenil) - 1,3-bis -(iN -1,2,4-triazolil)-propanol .

Particularitati farmaco-cinetice

Fluconazolul

are 0 lipofilie crescuta

si 0 afinitate fata de lanosterol- demetilaze , ceia

ce-i da un bun potential terapeutic. Absorbtie intestinala buna , neinfluentata

de alimente , concentratiile plasmatice de

echilibru se ating dupa 15 zile de tratament . Distributie buna in toate tesuturile si umorile , inclusiv strabate bariera hemato-encefalica.

Biodisponibilitate buna dupa administrare oral a Eliminarea este renala , medicamentul ramanand nemodificat. Spectrul de activitate , este unullarg (similar ketoconazolului) si include: specii de Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidoides immitis(inclusiv in infectiile intra - craniene) ,Histoplasma capsulatum ,Tricophyton sp.,Blastomices dermatitides. Indicatii terapeutice Fluconazolul este indicat in scop curativ in -meningite criptococice ( de electie) -candidoze sistemice , profunde diseminate ale peritoneului, plamanului,cailor urinare, -dermatomicoze severe In scop profilactic este utilizat in scopul prevenirii infectiilor fungice sistemice la pacientii imunocompromisi. -oral 200-400mg . /zi pana la negativarea culturilorr de laborator Administrare:

-intra-muscular si sub forma de perfuzii

Reactii adverse .Fluconazolul este in general bine tolerat

lunga durata si cu doze mari : tulburari gastro-intestinale, reactii de sensibilizare, ce pot merge de la rash la colestaza sau citoliza hepatica, reactii de sensibilizare. Specialitati farmaceutice -DIFLUCAN - capsule 50mg,100mg , 150mg,

in LCR, datorita proprietatii

de a

, dar poate da dupa tratamente de

- pulbere pt. soLinjectabila 200mg/ml

- solutie prfuzabila 2mg . /ml-lOOml

15

-MYCOSIST- capsule 50mg , 100mg , 150mg -DIFLAZON - capsule -FLUCORIC - capsule -FLUCOHEXAL - capsule -FLUCONAZOL - capsule -FUNGOLON - capsule -MYCOMAX - capsule si solutie perfuzabila -SYSCAN - caps 100mg.

Consideratii finale asupra medicamentelor antifungice de tip azolic

- spectrul antifungic al compusilor cu structura azolica este relativ comun , el

incluzand : Candida species, Cryptococus neofumans , Histoplasma capsulatum, Cocidoides imitis , Paracoccidoides brasiliensis si Aspergillius species ( numai Itraconazolul fiind activ) Unii derivati azolici sunt eficienti si asupra germenilor gram pozitivi.

- mecanismul de actiune - azolii inhiba sinteza ergosterolului ( - component al membranei fingilor )si deasemeni inhiba enzima citocrom P450 - fungica;

- administ r a r e usoara (orala), dar si posibilitatea administrarii si intravenos (

F luconazolul)

- toxicitate

limitata - ceia ce le fac atractive pt . a fi utilizate si in viitor .

Potentialul utilizarii azolilor este limitat de:

1- interactiunile care se pot produce in cazul coadministrarii de medicamente si care pot conduce la efecte adverse in urmatoarele moduri:

-unele medicamente pot interactiona cu azolii ducand la scaderea concentratiei plasmatice

a azolilor :

antacidele antagonisti ai receptorilor H2 sucralfatul omeprazolul -alte medicamente pot creste metabolizarea azolilor izoniazida rifampicina - phenitoina carbamazepina fenobarbitalul

- exista asocieri care pot duce la cresterea concentratiei plasmatice a medicamentului coadministrat cyclosporina felodipina nifedipina

- digitoxina

- anticoagulantele alprazolamul

2- inducerea rezistentei fungilor in special pt. Candida species ( Fluconazolul)

16

Cercetatorii de la Universitatea din Alabama (SUA) Departamentul de Medicina, avertizeaza asupra riscului de scadere a eficacitatii terapeutice a azolilor (prin inducerea rezistentei fungilor la aceasta categorie de medicamente) in cazul in care acestia vor fi utilizati fara a se respecta cu rigurozitate indicatiile terapeutice, sau administrarea frecventa in scop profilactic (mai ales in terapia cu antibiotice cu spectru larg) sau in terapii empmce. In cazul micozelor cutanate cronice , rezistente la tratamente antifungice uzuale, se recomanda efectuarea de culturi din scuamele cutanate de la nivelul leziunilor - care pot identifica specia de levuri implicata si efectuarea antifungigramei , care poate indica anti fungi cui la care este sensibila ciuperca.

C.ALILAMINE SI AMINE TERTIARE

Naftifina

Terbinafina

R=

R=

( )

NAFTIFINA

TERBINAFINA

Proprietati

-restul de alilamina tertiara ,este esential asupra activitatii antifungice, -substituentul tert-butil-etilinic din Terbinafina ,duce la optimizarea proprietatilor fannacocinetice ale acesteia, detenninand 0 absorbtie mai buna si extinderea spectrului de activitate antifungica.

Actiune farmacologica

Terbinafina - fungicid cu spectru extins si proprietati keratofile. Naftifina - fungicid cu proprietati antibacteriene si antiinflamatoare.

Indicatii terapeutice

Terbinafina: se administreaza local si sistemic in onimicoze produse de dennatofiti , candidoze cutanate , in pitiriazis (numai local) Naftifma - se administreaza exclusiv local ,in micoze cutanate, dennatomicoze inflamatorii , supurative , onicomicoze .

Specilaitati farmaceutice

-Terbinafina-LAMISIL - crema 1% si comprimate 250mg. - TERBINAFIN - comprimate 125 si 250mg

-Naftifma - EXODERIL - crema si solutie uz extern -1 %

- NAFTIDERM - sol uz extern 1%

- NAFTIFINA --- crema1%

17