AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR.

4494/2004/01; 4495/2004/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

DORMICUM® , solutie injectabila, 5 mg/5 ml
DORMICUM® , solutie injectabila, 5 mg/ml

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Dormicum, soluţie injectabilă, 5 mg/5 ml
Un ml soluţie injectabilă conţine midazolam 1 mg.
Dormicum, soluţie injectabilă, 5 mg/ml
Un ml soluţie injectabilă conţine midazolam 5 mg.

3. FORMA FARMACEUTICA
Solutie injectabila.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dormicum este un inductor al somnului cu actiune de scurta durata cu urmatoarele
indicatii:

Adulti:
- Sedarea cu pastrarea starii de constienta inainte si in timpul procedurilor de diagnostic si
terapeutice, cu sau fara anestezie locala ;
- Anestezie : -premedicatie inainte de inductia anesteziei
-inductia anesteziei
-sedare in anestezia combinata;
- Sedarea in unitatile de terapie intensiva;

Copii:
-Sedarea cu pastrarea starii de constienta inainte si in timpul procedurilor de diagnostic si
terapeutice, cu sau fara anestezie locala ;
- Anestezie: premedicatie inainte de inductia anesteziei;
- Sedarea in unitatile de terapie intensiva.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze standard
Midazolamul este un agent sedativ puternic care necesita crestere treptata a dozei
administrate si administrare lenta. Cresterea treptata a dozei administrate este obligatorie
pentru a obtine in siguranta nivelul de sedare dorit in functie de necesitatea clinica, starea
fizica, varsta si medicatia concomitenta. La adultii cu varsta peste 60 de ani, debilitati, la
pacientii cronici si la pacientii pediatrici, doza trebuie determinata cu atentie si trebuie luati
in consideratie factorii de risc prezenti la fiecare pacient. Dozele standard sunt prezentate
in tabelul de mai jos. Detalii aditionale sunt prezentate in textul de dupa tabel.

1
Indicatie Adulti< 60 de ani Adulti ≥60 de Copii
ani/debilitati sau
cronici
Sedare cu i.v. i.v. 6 luni-5 ani: i.v.
pastrarea Doza initiala:
starii de Doza initiala: Doza initiala: 0,05-0,1 mg
constienta 2-2,5 mg midazolam 0,5-1 mg midazolam midazolam/kg
Doza de titrare: Doza de titrare: Doza totala:
1 mg midazolam 0,5-1 mg midazolam <6 mg midazolam
Doza totala: Doza totala: 6-12 ani: i.v.
3,5-7,5 mg <3,5 mg midazolam Doza initiala:
midazolam 0,025-0,05 mg
midazolam/kg
Doza totala:
<10 mg midazolam
>6 luni: rectal
0,3-0,5 mg/kg
1-15 ani: i.m.
0,05-0,15 mg
midazolam/kg
Premedicatie i.m. i.m. rectal>6 luni
in anestezie 0,07-0,1 mg 0,025-0,05 mg
midazolam/kg midazolam/kg 0,3-0,5 mg
midazolam/kg
i.m. 1-15 ani
0,08-0,2 mg
midazolam/kg

Inductia i.v. i.v.

anesteziei 0,15-0,2 mg 0,1-0,2 mg midazolam
midazolam/kg (0,3- /kg (0,15-0,3 fara
0,35 fara premedicatie)
premedicatie)
Sedare in i.v. i.v.
anestezia doze intermitente de doze mai mici decat
combinata 0,03-0,1 mg cele recomandate
midazolam/kg sau pentru adulti <60 ani
perfuzie continua
0,03-0,1 mg/kg si ora

2
 Sedare in i.v. i.v. la nou-nascut
unitatile de Doza de incarcare: 0,03-0,3 mg midazolam/kg <32 saptamani
terapie in cresteri de 1-2,5 mg varsta gestationala
intensiva Doza de intretinere: 0,03-0,2 mg midazolam/kg 0,03 mg
midazolam/kg si ora
i.v. la nou-nascut
>32 saptamani si
copil pana la 6 luni
0,06 mg
midazolam/kg si ora
i.v. la pacienti > 6
luni
Doza de incarcare:
0,05-0,3 mg
midazolam/kg
Doza de intretinere:
0,06-0,12mg
midazolam/kg si h

Doze recomandate pentru sedarea cu pastrarea starii de constienta

Pentru sedarea constienta inaintea interventiilor in scp diagnostic sau interventii
chirurgicale, midazolamul este administrat i.v. Dozele trebuie individualizate si crescute
treptat si nu trebuie administrate in bolus. Instalarea sedarii poate varia individual in functie
de statusul fizic al pacientului si de detaliile de dozare (de exemplu viteza de administrare
si doza administrata). Daca este necesar, se pot administra doze suplimentare in functie de
necesitatile individuale. Debutul efectului este la aproximativ 2 minute dupa injectare.
Efectul maxim este obtinut dupa aproximativ 5 - 10 minute.
Adulti
Administrarea i.v. a midazolamului trebuie sa fie lenta si cu o rata de aproximativ 1 mg in
30 de secunde.
La adultii cu varsta sub 60 de ani, doza initiala este de 2 - 2,5 mg midazolam, administrata
cu 5 - 10 minute inainte de inceperea procedurii. Dozele suplimentare de 1 mg pot fi
administrate dupa cum este necesar. Doza totala medie a fost stabilita in intervalul 3,5 - 7,5
mg midazolam. O doza totala mai mare de 5 mg nu este, de obicei, necesara.
La adultii cu varsta peste 60 de ani, debilitati sau cronici se incepe prin administrarea unei
doze de 0,5 - 1 mg midazolam. Dozele suplimentare de 0,5 - 1 mg pot fi date dupa cum
este necesar. O doza totala mai mare de 3,5 mg nu este de obicei necesara.
Copii
Administrarea i.v.: daza de midazolam trebuie crescuta treptat si lent pana la obtinerea
efectului clinic dorit. Doza initiala de midazolam trebuie administrata intr-un interval de 2
- 3 minute. Poate fi nevoie sa se astepte 2 - 5 minute pentru a evalua complet efectul
sedativ inainte de inceperea procedurii sau repetarea dozei. Daca este necesara sedarea in
continuare, se continua administrarea de doze mici pana se atinge nivelul de sedare
potrivit. Sugarii si copiii mai mici de 5 ani pot necesita doze substantial mai mari (mg/kg)
decat copiii mari si adolescentii.

- Pacientii pediatrici cu varsta mai mica de 6 luni: pacientii pediatrici cu varsta mai mica de
6 luni sunt in mod particular, susceptibili la obstructia cailor respiratorii si la
hipoventilatie. Din acest motiv nu este recomandata utilizarea in sedarea cu pastrarea starii
de constienta la copiii mai mici de 6 luni.

3
- Pacientii pediatrici cu varsta intre 6 luni si 5 ani: doza initiala este de 0,05 - 0,1 mg
midazolam/kg. Poate fi necesara o doza totala de pana la 0,6 mg/kg pentru a ajunge la
efectul final dorit, dar doza totala nu trebuie sa depaseasca 6 mg. Sedarea prelungita si
riscul de hipoventilatie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari.
- Pacientii pediatrici cu varsta intre 6 - 12 ani: doza initiala de 0,025 - 0,05 mg
midazolam/kg. S-ar putea sa fie necesara o doza totala de pana la 0,4 mg/kg pana la
maximum 10 mg. Sedarea prelungita si riscul de hipoventilatie pot fi asociate cu
administrarea de doze mai mari.
- Pacientii pediatrici cu varsta intre 12 -16 ani: se administreaza doze ca la adulti.

Administrare intra-rectala: doza totala de midazolam este situata, de obicei, in intervalul

0,3 - 0,5 mg midazolam/kg. Administrarea intra-rectala a solutiei din fiola se realizeaza
prin utilizarea unui aplicator de plastic fixat la capatul seringii. Daca volumul care urmeaza
a fi administrat este prea mic, se poate adauga apa pana la un volum total de 10 ml. Doza
totala trebuie administrata odata si evitata administrarea intra-rectala repetata. Utilizarea la
copiii mai mici de 6 luni nu este recomandata, deoarece datele disponibile la aceasta
categorie de populatie sunt limitate.

Administrarea i.m.: dozele recomandate se situeaza in intervalul 0,05 - 0,15 mg

midazolam/kg. O doza totala mai mare de 10 mg nu este, de obicei, necesara. Acesta ruta
de administrare trebuie utilizata in cazuri exceptionale. Este preferata calea intra-rectala
deoarece administrarea i.m. este dureroasa.

La copii cu greutatea sub 15 kg, nu se recomanda administrarea de solutii injectabile cu

concentratie mai mare de 1 mg midazolam/ml. Solutiile injectabile cu concentratii mai
mari trebuie diluate pana la concentratia de 1 mg/ml.

Doze pentru anestezie

Premedicatie
Premedicatia cu midazolam administrata cu putin timp inaintea unei proceduri determina
sedare (inductia starii de somn sau somnolenta si reducerea starii de anxietate) si afectarea
preoperatorie a memoriei. Midazolamul poate fi, de asemenea, administrat in asociere cu
anticolinergice. Pentru aceasta indicatie, midazolamul trebuie administrat i.m., adanc, intr-
o masa musculara mare, cu 20 - 60 minute inainte de inductia anesteziei sau, la copii,
preferabil intra-rectal. Este obligatorie monitorizarea adecvata a pacientului dupa
administrarea premedicatiei deoarece sensibilitatea individuala variaza si pot sa apara
simptome ale supradozajului.
Adulti
Pentru sedarea preoperatorie si pentru diminuarea memoriei evenimentelor preoperatorii,
doza recomandata pentru adulti in status fizic ASA I si II si cu varsta sub 60 ani este de
0,07 - 0,1 mg midazolam/kg, administrata i.m. Doza trebuie redusa si individualizata
atunci cand midazolamul este administrat la adulti cu varsta peste 60 ani, debilitati sau
cronici. Se recomanda o doza de 0,025 - 0,05 mg midazolam/kg administrata i.m. Doza
uzuala este de 2 - 3 mg midazolam.
Copii
Administrarea intra-rectala: Doza totala de midazolam, care de obicei se situeaza in
intervalul 0,3 - 0,5 mg/kg, trebuie administrata cu 15 - 30 de minute inainte de inductia
anesteziei. Administrarea intra-rectala a solutiei se realizeaza prin utilizarea unui aplicator
de plastic fixat la capatul seringii. Daca volumul ce urmeaza a fi administrat este prea mic,
se poate adauga apa pana la un volum total de 10 ml.

4
Administrare i.m.: Pentru ca administrarea i.m. este dureroasa, aceasta cale trebuie utilizata
numai in cazuri exceptionale. Trebuie preferata administrarea intra-rectala. Totusi, o doza
cuprinsa in intervalul 0,08 - 0,2 mg midazolam/kg administrat i.m. s-a dovedit a fi eficienta
si sigura. La copiii cu varsta intre 1 - 15 ani, sunt necesare doze proportional mai mari, fata
de adulti, in relatie cu greutatea.

Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu este recomandata utilizarea la copii mai mici
de 6 luni.

La copiii cu greutate mai mica de 15 kg nu se recomanda solutii injectabile cu concentratii

mai mari de 1 mg midazolam/ml. Solutiile injectabile cu concentratii mai mari trebuie
diluate pana la 1 mg/ml.

Inductia anesteziei
Adulti
Daca midazolamul este utilizat pentru inductia anesteziei inainte de administrarea de alti
agenti anestezici, raspunsul individual este variabil. Doza trebuie crescuta treptat pana la
efectul dorit in functie de varsta si statusul clinic al pacientului. Cand midazolamul este
utilizat inainte de inductie, singur sau in asociere cu alte medicamente administrate i.v. sau
agenti inhalanti pentru inductia anesteziei, doza initiala din fiecare agent trebuie redusa
semnificativ. Nivelul dorit al anesteziei este atins prin crestere treptata a dozei. Doza i.v. de
midazolam pentru inductie trebuie administrata lent, cu cresteri progresive. Fiecare crestere
de nu mai mult de 5 mg trebuie injectata in interval de 20 - 30 de secunde, cu un interval
de 2 minute intre cresterile succesive.

La adultii cu varsta sub 60 ani, o doza i.v. de 0,5 - 0,2 mg midazolam/kg va fi, de obicei,
suficienta. La adultii cu varsta sub 60 ani, fara premedicatie doza poate fi mai mare (0,3 -
0,35 mg/kg). Daca este necesara completarea inductiei, pot fi utilizate cresteri de
aproximativ 25% din doza initiala. Inductia poate fi completata cu anestezice inhalatorii in
loc de midazolam. La cazurile rezistente, poate fi utilizata pentru inductie, o doza totala de
pana la 0,6 mg/kg, dar astfel de doze mari pot prelungi timpul de refacere.
La adultii cu varsta peste 60 ani, debilitati sau cronici, doza recomandata este de 0,1 - 0,2
mg midazolam/kg, administrata i.v. Adultii cu varsta peste 60 ani, fara premedicatie,
necesita de obicei mai mult midazolam pentru inductie; se recomanda o doza initiala de
0,15 - 0,3 mg/kg. Pacientii fara premedicatie, cu boli sistemice severe sau cu alte afectiuni
debilitante, necesita, de obicei, o doza mai mica de midazolam pentru inductie. O doza
initiala de 0,15 - 0,25 mg/kg va fi, de obicei, suficienta.

Sedare in anestezia combinata

Adulti
Midazolamul poate fi administrat ca sedativ in anestezia combinata fie prin doze
suplimentare intermitente mici i.v. (intre 0,03 si 0,1 mg midazolam/kg) sau prin perfuzie
continua de midazolam i.v. (intre 0,03 si 0,1 mg/kg) in combinatii tipice cu alte analgezice.
Dozele si intervalele intre doze variaza in functie de raspunsul individual al pacientului.
La pacientii cu varsta peste 60 ani, debilitati sau cronici, vor fi necesare doze de intretinere
mai mici.

5
Sedarea in unitatile de terapie intensiva
Nivelul dorit de sedare este atins prin cresterea gradata a dozelor, urmata fie de perfuzie
continua fie bolus intermitent, in functie de necesitatea clinica, starea fizica, varsta si
medicatia concomitenta.

Adulti
Doza de incarcare i.v.: doze intre 0,03 si 0,3 mg midazolam/kg trebuie administrate lent, in
doze crescatoare. Fiecare administrare ulterioara de 1 - 2,5 mg trebuie injectata pe
parcursul a 20 - 30 secunde lasand 2 minute intre cresterile succesive. La pacientii
hipovolemici, cu vasoconstrictie sau hipotermici doza de incarcare trebuie redusa sau
omisa. Cand midazolamul este administrat cu analgezice puternice, ultimele trebuie
administrate primele pentru ca efectul sedativ al midazolamului sa poata fi obtinut in
siguranta aditional sedarii determinata de analgezic.

Doza de intretinere i.v.: dozele pot fi cuprinse intre 0,03 - 0,2 mg midazolam/kg si ora. La
pacientii hipovolemici, cu vasoconstrictie sau hipotermici doza de intretinere trebuie
scazuta. Nivelul de sedare trebuie evaluat regulat. La sedarea de lunga durata se poate
dezvolta toleranta si este posibil a fi necesara cresterea dozei.

Copii cu virsta peste 6 luni

La pacientii pediatrici intubati sau ventilati, doza de incarcare i.v., de 0,05-0,2 mg
midazolam/kg, trebuie administrata lent pe parcursul a cel putin 2-3 minute pentru a stabili
efectul clinic dorit. Midazolamul nu trebuie administrat intravenos rapid. Doza de
incarcare este urmata de perfuzie i.v. continua de 0,06 - 0,12 mg midazolam/kg si ora (1 - 2
mcg/kg si minut). Rata perfuziei poate fi crescuta sau scazuta (in general cu 25% din rata
perfuziei initiale sau din doza de intretinere) dupa cum este necesar, sau pot fi administrate
doze suplimentare i.v. de midazolam pentru a creste sau mentine efectul dorit.

La inceputul unei perfuzii cu midazolam la pacientii compromisi hemodinamic, doza

uzuala de incarcare trebuie stabilita prin cresteri mici si pacientul monitorizat pentru
decelarea instabilitatii hemodinamice, de exemplu a hipotensiunii arteriale. Acesti pacienti
sunt, de asemenea, vulnerabili fata de efectele deprimante respiratorii ale midazolam si
necesita monitorizare atenta a ratei respiratorii si a saturatiei de oxigen.

Nou-nascuti si copii pana la 6 luni

Midazolamul trebuie administrat sub forma de perfuzie i.v. continua, incepand de la 0,03
mg midazolam/kg si ora (0,5 mcg midazolam/kg si min) la nou-nascutii cu varsta
gestationala < 32 de saptamani sau 0,06 mg midazolam/kg si ora (1 mcg midazolam/kg si
min) la nou-nascutii cu varsta gestationala >32 saptamani si copii pana la 6 luni.

Dozele de incarcare intravenoase nu sunt recomandate la copii prematuri, nou-nascuti si

copiii pana la 6 luni; perfuzarea poate fi efectuata rapid in primele cateva ore pentru a
stabili nivelurile plasmatice terapeutice. Rata perfuziei trebuie reevaluata cu atentie si
frecvent, in mod particular dupa primele 24 ore pentru a administra doza eficienta cea mai
mica posibil si a reduce posibilitatea de acumulare a medicamentului.

Este necesara monitorizarea atenta a ratei respiratorii si a saturatiei in oxigen.

La copiii prematuri, nou-nascuti si copiii cu greutate sub 15 kg, solutiile injectabile de
midazolam cu concentratii mai mari de 1 mg/ml nu sunt recomandate. Solutiile injectabile
cu concentratii mai mari trebuie diluate pana la 1 mg/ml.

6
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la midazolam, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipienţii
produsului;
- insuficienţă respiratorie severă;
- insuficienţă hepatică severă;
- sindromul de apnee in somn;
- miastenia gravis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

Midazolamul trebuie utilizat numai cand sunt disponibile facilitati de resuscitare potrivite
varstei si dimensiunilor, deoarece administrarea i.v. a midazolamului poate deprima
contractilitatea miocardica si poate determina apnee. In situatii rare, au aparut reactii
adverse cardiorespiratorii severe. Aceste au inclus deprimare respiratorie, apnee, stop
respirator si/sau stop cardiac. Astfel de incidente potential letale este mai probabil sa apara
cand injectarea se realizeaza prea rapid sau cand se administreaza doze mari. Pacientii
pediatrici cu varsta mai mica de 6 luni sunt in mod particular vulnerabili la obstructia
cailor respiratorii si la hipoventilatie, de aceea sunt esentiale cresterea gradata cu doze mici
pana la obtinerea efectului clinic si monitorizarea cu atentie a ratei respiratorii si a
saturatiei de oxigen.

Cand midazolamul este utilizat ca premedicatie, este obligatorie o observare adecvata a

pacientului dupa administrare pentru ca sensibilitatea interindividuala variaza si pot sa
apara simptome ale supradozajului.

Trebuie acordata o atentie speciala in cazul administrarii midazolamului la pacientii cu risc

crescut:
-adulti cu varsta peste 60 de ani
-pacientii cronici sau debilitati, de exemplu:
- pacientii cu insuficienta respiratorie cronica
-pacientii cu insuficienta renala cronica, insuficienta hepatica sau
insuficienta cardiaca
-pacientii pediatrici, in special cei care prezinta instabilitate cardiovasculara.

La pacientii cu risc crescut sunt necesare doze mai mici si trebuie monitorizati continuu
pentru semnele precoce ale alterarii functiilor vitale.

Benzodiazepinele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu istoric de abuz de alcool sau

medicamente.

Toleranta
A fost raportata o pierdere a eficacitatii midazolamului la administrarea pentru sedare de
lunga durata in unitatile de terapie intensiva (UTI).
Dependenta
Cand midazolamul este utilizat in sedarea de lunga durata in unitatile de terapie intensiva,
trebuie retinut faptul ca se poate dezvolta dependenta la midazolam. Riscul dezvoltarii
dependentei creste cu doza si durata tratamentului.
Simptome de sevraj
In timpul tratamentului prelungit cu midazolam in unitatile de terapie intensiva, se poate
dezvolta dependenta fizica. De aceea, intreruperea brusca a tratamentului va fi insotita de
7
 simptome de sevraj. Pot sa apara urmatoarele simptome: cefalee, dureri musculare,
anxietate, tensiune, agitatie, confuzie, iritabilitate, insomnie de rebound, dispozitie
schimbatoare, halucinatii si convulsii. Pentru ca riscul aparitiei simptomelor de sevraj este
mai mare dupa intreruperea brusca a tratamentului, se recomanda scaderea gradata a
dozelor.
Amnezia
Midazolamul produce amnezie anterograda (frecvent acest efect este foarte dorit in situatii
ca inaintea si in timpul procedurilor chirurgicale sau de diagnostic), a carei durata este in
relatie direct proportionala cu doza administrata. Amnezia prelungita poate ridica probleme
la pacientii tratati ambulator, care sunt externati dupa interventie. Dupa administrarea
midazolamului parenteral, pacientii trebuie externati din spital sau din cabinetul de
consultatii numai daca sunt acompaniati de un insotitor.
Reactii paradoxale
La administrarea de midazolam s-a raportat aparitia de reactii paradoxale: agitatie, miscari
involuntare (inclusiv convulsii tonico-clonice si tremor muscular), hiperagitatie, dispozitie
ostila, furie, agresivitate, excitare parixistica si violenta. Aceste reactii pot sa apara la doze
mari si/sau cand injectarea se realizeaza rapid. Cea mai mare incidenta a acestui tip de
reactii a fost raportata la copii si varstnici.

Eliminarea intarziata a midazolamului

Eliminarea midazolamului poate fi afectata la pacientii care primesc agenti care inhiba sau
induc CYP3A4 ( a se vedea pct 4.5 Interactiuni).

Eliminarea midazolamului poate fi, de asemenea, intarziata la pacientii cu disfunctie

hepatica, debit cardiac scazut si la nou-nascuti (a se vedea pct. 5.2 Farmacocinetica la
categorii speciale).

Copii prematuri si nou-nascuti

Datorita riscului crescut de apnee, este recomandata prudenta extrema in cazul sedarii la
prematuri si la copii mai mari (nascuti prematur). Este necesara monitorizarea atenta a ratei
respiratorii si a saturatiei de oxigen. La nou-nascuti trebuie evitata injectarea rapida.
Nou-nascutii prezinta o functionalitate a organelor redusa si/sau imatura si sunt, de
asemenea, vulnerabili la efectele respiratorii prelungite profunde ale midazolam.
Reactii adverse hemodinamice au fost raportate la pacientii pediatrici cu instabilitate
cardiovasculară; aministrarea intravenoasa rapida trebuie evitata la aceasta categorie de
pacienti.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

Metabolizarea midazolamului este aproape exclusiv mediată de izoenzima CYP3A4 a
citocromului P450 (CYP450). Inhibitorii si inductorii CYP3A4, dar si alte substante active,
pot determina interactiuni medicamentoase cu midazolamul.

Deoarece midazolamul sufera fenomenul de prim pasaj hepatic, teoretic dupa

administrarea parenterala midazolamul va fi mai putin afectat de interactiunile
medicamentoase si consecintele clinice mai putin relevante.

Itraconazol, fluconazol si ketoconazol

Co-administrarea de midazolam oral si unele antifungice azolice (itraconazol, fluconazol,
ketoconazol) produce o crestere marcata a concentratiilor plasmatice de midazolam si
8
prelungeste timpul de injumatatire plasmatica, ducand la modificarea importanta a testelor
psihosedative. Timpii de injumatatire plasmatica au fost crescuti de la 3 la aproximativ 8
ore.

La administrarea unei doze unice de midazolam in bolus, pentru sedarea de scurta durata,
efectul midazolamului nu a fost crescut sau prelungit semnificativ clinic de catre
itraconazol si, de aceea, nu este necesara reducerea dozelor. Totusi, administrarea de doze
mari sau perfuziile de lunga durata de midazolam la pacientii care primesc itraconazol,
fluconazol sau ketoconazol, de exemplu in timpul terapiei intensiva, poate determina efecte
hipnotice care dureaza mai mult, posibila recuperare intarziata si deprimare respiratorie,
astfel ca este necesara ajustarea dozelor.

Verapamil si diltiazem
Nu exista studii in vivo privind interactiunea dintre midazolam intravenos si verapamil sau
diltiazem

Totusi, cum este de asteptat, farmacocinetica midazolamului dupa administrare orala

variaza semnificativ clinic la asocierea cu aceste blocante ale canalelor de calciu, pana la
dublarea valorii timpului de injumatatire plasmatica si a concentratiei plasmatice maxime,
rezultand o performanta semnificativ redusa in testele pentru functiile cognitive si de
coordonare, producand in acelasi timp sedare profunda. Cand se utilizeaza midazolam oral,
se recomanda, de obicei, ajustarea dozelor. Desi nu sunt de asteptat interactiuni
semnificative clinic la administrarea de midazolam pentru sedarea de scurta durata, este
necesara prudenta daca se administreaza concomitent midazolam intravenos cu verapamil
sau diltiazem.

Antibiotice macrolide: Eritromicina si claritromicina

Co-administrarea de midazolam oral si eritromicina sau claritromicina creste aria de sub
curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a midazolamului de aproape patru
ori si, timpul de injumatatire plasmatica a midazolamului, mai mult decat dublu, in functie
de studiu. Au fost observate modificari importante ale testelelor psihomotorii si se
recomanda ajustarea dozelor de midazolam, daca este administrat oral, datorita intarzierii
semnificative a recuperarii.

Cand s-au administrat doze unice de midazolam in bolus pentru sedarea de scurta durata,
efectul midazolamului a fost accentuat sau prelungit semnificativ clinic de catre
eritromicina, desi s-a inregistrat o scadere semnificativa a clearance-ului plasmatic. Este
necesara prudenta daca midazolamul este administrat intravenos concomitent cu
eritromicina sau claritromicina. Nu au fost remarcate alte interactiuni semnificative clinic
intre midazolam si alte antibiotice macrolide.

Cimetidina si ranitidina
Co-administrarea de cimetidina (la doze egale sau mai mari de 800 mg/zi) si midazolam
intravenos a crescut intr-o mica masura concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale
midazolamului, ceea ce poate duce la o recuperare intarziata, in timp ce co-administrarea
de ranitidina nu a avut nici un efect. Cimetidina si ranitidina nu au afectat farmacocinetica
midazolamului administrat oral. Aceste date indica faptul ca midazolamul intravenos poate
fi administrat concomitent cu doze uzuale de cimetidina (400 mg/zi) si ranitidina fara
ajustarea dozelor.

9
 Saquinavir
Co-administrarea unei doze unice de 0,05 mg midazolam/kg intravenos, dupa 3 - 5 zile de
administrare de saquinavir (1200 mg, de trei ori pe zi) la 12 voluntari sanatosi a scazut
clearance-ul midazolamului cu 56% si a crescut timpul de injumatatire plasmatica de la 4,1
la 9,5 ore. Au fost intensificate de saquinavir numai efectele subiective ale midazolam.

De aceea o singura doza de midazolam intravenos in bolus poate fi administrata in

combinatie cu saquinavir. Totusi, in timpul perfuziei prelungite de midazolam, este
recomandata o reducere a dozei totale pentru a evita recuperarea intarziata.

Alti inhibitori de proteaza: ritonavir, indinavir, nelfinavir si amprenavir.

Nu exista studii de interactiune in vivo dintre midazolam si alti inhibitori de proteaza.
Considerand ca saquinavir are cea mai slaba putere inhibitorie asupra CYP3A4 dintre toti
inhibitorii de proteaza, doza de midazolam trebuie scazuta sistematic in timpul perfuziei
prelungite, cand este administrat in combinatie cu inhibitori de proteaza, altii decat
saquinavir.

Deprimante ale SNC

Alte medicamente sedative pot potenta efectele midazolamului.
Clasele farmacologice ale deprimantelor SNC includ opiaceele (cand sunt utilizate ca
analgezice, atitusive sau tratamente de substitutie), antipsihotice, alte benzodiazepine
utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, fenobarbital, sedative antidepresive, antihistaminice si
medicamente antihipertensive cu actiune centrala.

Trebuie luata in considerare sedarea aditionala atunci cand midazolamul este asociat cu
alte medicamente sedative.

Mai mult, cresterea aditionala a deprimarii respiratorii trebuie monitorizata cu atentie in

caz de tratament concomitent cu opiacee, fenobarbital sau benzodiazepine.

Alcoolul poate creste marcat efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool trebuie
evitat in cazul administrarii de midazolam.

Alte interactiuni
Administrarea i.v. a midazolamului scade concentratiile minime alveolare (MAC) ale
anestezicelor inhalatorii necesare anesteziei generale.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a putea evalua siguranta midazolamului in
timpul sarcinii. Studiile la animale nu sugerează efecte teratogene, dar a fost observata
toxicitate asupra fatului, ca si in cazul altor benzodiazepine. Nu exista date despre
expunerea la midazolam în primele doua trimestre de sarcina.
S-a raportat ca administrarea de doze mari de midazolam in ultimul trimestru de sarcina, in
timpul nasterii sau utilizarea lui ca agent de inductie a anesteziei pentru cezariana produce
reacţii adverse asupra mamei sau asupra fatului (risc de inhalatie la mama, neregularitati
ale ratei cardiace la fat, hipotonie, dificultati la supt, hipotermie si deprimare respiratorie la
nou-nascut).
Mai mult, copiii nascuti de mame care au primit tratament cronic cu benzodiazepine in
timpul ultimului trimestru de sarcina pot dezvolta dependenta fizica si pot avea risc de a
dezvolta simptome de sevraj in perioada post-natala.

10
 In consecinta, midazolamul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este neapărat
necesar. Este de preferat sa se evite utilizarea midazolamului în timpul operatiei cezariana.

In cazul administrarii midazolamului pentru orice interventie chirurgicală in cazul sarcinii

aproape de termen, trebuie luat in condiderare riscul pentru nou-nascut.

Midazolamul trece in cantitati mici in laptele matern. Mamele care alapteaza trebuie
sfatuite sa intrerupa alaptarea pentru 24 de ore dupa administrarea de midazolam.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Sedarea, amnezia, afectarea atentiei si afectare functionarii musculare pot influenta negativ
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Inainte de administrarea de
midazolam, pacientul trebuie atentionat sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje
pana la recuperarea totala. Medicul trebuie sa decida cand pot fi reluate aceste activitati. Se
recomanda ca pacientul sa fie insotit la intoarcerea acasa dupa externare.

4.8 Reacţii adverse

Urmatoarele reacţii adverse au fost raportate (foarte rar) la injectarea de midazolam:

Tulburari la nivelul pielii si fanerelor: rash, urticarie, prurit.

Tulburari la nivelul sistemului nervos central si periferic si tulburari psihiatrice:

somnolenţă si sedare prelungita, scaderea vigilentei, confuzie, euforie, halucinatii,
fatigabilitate, cefalee, ameteala, ataxie, sedare post-operatorie, amnezie anterograda, a
carei durata este direct legata de doza administrata. Amnezia anterograda poate fi inca
prezenta la sfarsitul procedurii si in cazuri izolate s-a raportat amnezie prelungita.
S-au raportat, in mod particular la copii si varstnici, reactii paradoxale ca agitatie, miscari
involuntare (inclusiv miscari tonico-clonice si tremor muscular), hiperactivitate, atitudine
ostila, reactii de furie, agresivitate, excitare paroxistica si violenta.
Convulsiile au fost raportate mai frecvent la copiii prematuri si la nou-nascuti.
Utilizarea midazolam – chiar si in doze terapeutice - poate duce la dezvoltarea de
dependenta fizica dupa administrarea i.v. prelungita, intreruperea brusca a tratamentului
poate fi insotita de simptome de sevraj inclusiv convulsii de sevraj

Tulburari ale tractului gastro-intestinal: greata, varsaturi, sughit, constipatie, gura uscata.

Tulburari cardiorespiratorii: reactii adverse cardio-respiratorii severe: deprimare

respiratorie, apnee, stop respirator si/sau stop cardiac, hipotensiune arteriala, modificari ale
ratei cardiace, vasodilatatie, dispnee, laringospasm.
Reactii adverse potential letale sunt mai probabile la adulti cu varsta peste 60 de ani si la
cei cu insuficienta respiratorie pre-existenta sau cu afectarea functiei hepatice, in mod
particular cand injectarea se face prea rapid sau cand se administreaza doze mari (a se
vedea pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale).

Tulburari generalizate: reactii de hipersensibilitate generalizate - reactii cutanate, reactii

cardiovasculare, bronhospasm, soc anafilactic.

Tulburari la locul injectarii: eritem si durere la locul injectarii, tromboflebita, tromboza.

11
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele supradozajului sunt in principal intensificari ale efectelor farmacologice:
moleseala, confuzie mentala, letargie si relaxare musculara sau excitabilitate paradoxala.
Simptome mai severe care ar putea sa apara sunt areflexia, hipotensiunea arteriala,
deprimarea cardiorespiratorie, apneea si coma.
Tratament
De cele mai multe ori, este necesara numai monitorizarea functiilor vitale. In tratamentul
supradozajului, trebuie acordata o atentie speciala functiilor respiratorie si cardivasculara,
in unitati de terapie intensiva. Flumazenilul, antagonist al benzodiazepinelor, este indicat
in cazuri de intoxicatie severa insotita de coma sau deprimare respiratorie. Trebuie
acordata atentie utilizarii flumazenilului in cazurile de supradozaj polimedicamentos si la
pacientii cu epilepsie deja tratati cu benzodiazepine. Flumazenilul nu trebuie utilizat la
pacientii tratati cu antidepresive triciclice, medicamente epileptogene, sau la pacientii cu
modificari ECG (prelungiri QRS sau QT )

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative ; derivaţi de benzodiazepine.
Cod ATC: N05C D08.
Midazolamul este un derivat din grupul imidazobenzodiazepine. Baza libera este o
substanta lipofila cu solubilitate mica in apa.
Nitrogenul bazic din pozitia a 2 a inelului imidazobenzodiazepinic da posibilitatea
ingredientului activ al midazolamului sa formeze cu acizii, saruri solubile in apa. Aceasta
determina o solutie injectabila stabila si bine tolerata.
Actiunea farmacologica a midazolamului este caracterizata de durata scurta din cauza
metabolizarii rapide. Midazolamul are efect sedativ si de inducere a somnului, intens.
Exercita, de asemenea, efect anxiolitic, anticonvulsivant si miorelaxant.
Dupa injectarea i.m. si i.v. apare amnezie anterograda de scurta durata( pacientul nu-si
aminteste evenimentele care intervin in timpul efectului maxim al compusului).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbtia dupa injectarea i.m.
Absorbtia midazolamului din tesutul muscular este rapida si completa. Concentratiile
plasmatice maxime sunt atinse dupa 30 minute. Biodisponibilitatea absoluta este de peste
90%.
Absorbtia dupa administrarea intrarectala
Dupa administrarea intrarectala, midazolamul este repede absorbit. Concentratiile
plasmatice maxime sunt atinse dupa 30 minute. Biodisponibilitatea absoluta este de
aproximativ 50%.
Distributia
Cand midazolamul este injectat i.v., curba concentratie plasmatica-timp arata una sau doua
faze de distributie distincte. Volumul aparent de distributie la concentratie constanta este
de 0,7-1,2 l/kg. 96-98% din cantitatea de midazolam este legata de proteinele plasmatice.
Procentul mare de legare de proteinele plasmatice este datorat albuminei. Exista o trecere
lenta si insignifianta a midazolamului in lichidul cefalorahidian. La om, s-a aratat ca
midazolamul trece lent bariera placentara si intra in circulatia fetala. Cantitati mici de
midazolam se regasesc in laptele matern la om.
Metabolizare
Midazolamul este aproape in totalitate eliminat prin metabolizare. Procentul din doza,
captat de ficat este estimat a fi 30-60%. Midazolamul este hidroxilat de catre izoenzima
12
3A4 a citocromului P450 si metabolitul major urinar si plasmatic este alfa-
hidroximidazolamul. Concentratiile plasmatice de alfa-hidroximidazolam sunt de 12% din
cele ale compusului parental. Alfa-hidroximidazolamul este activ farmacologic, dar
contribuie foarte putin (aproximativ 10%) la efectul midazolam intravenos.
Eliminarea
La voluntarii sanatosi, timpul de injumatatire plasmatica a midazolamului este cuprins intre
1,5-2,5 ore. Clearance-ul plasmatic este cuprins intre 300-500 ml/min. Midazolamul este
excretat in principal renal (60-80% din doza injectata) si se regaseste sub forma de alfa-
hidroximidazolam glucuroconjugat. Mai putin de 1% din doza se regaseste in urina sub
forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica a alfa-hidroxi-midazolamului este
mai scurt de 1 ora. Cand midazolamul este administrat in perfuzie i.v., cinetica sa de
eliminare nu difera de cea a injectarii in bolus.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienti

Varstnici
La adultii cu varsta peste 60 ani, timpul de injumatatire plasmatica poate fi prelungit pana
la de patru ori.

Copii
Absorbtia la nivelul mucoasei rectale la copii este similara cu cea a adultilor, dar
biodisponibilitatea este mai mica (5-18%). Timpul de injumatatire plasmatica dupa
administrarea i.v. si intrarectala este mai mic la copiii cu varsta intre 3-10 ani (1-1,5) in
comparatie cu adultii. Diferenta este in concordanta cu un clearance metabolic crescut la
copii.

Nou-nascuti
La nou-nascuti, timpul de injumatatire plasmatica prezinta o medie de 6-12 ore, probabil
datorita imaturitatii hepatice si clearance-ul este redus.

Pacienti obezi
Timpul de injumatatire plasmatica mediu la pacienti obezi este mai mare decat la pacientii
non-obezi (5,9 vs 2,3 ore). Aceasta se datoreaza unei cresteri de aproximativ 50% a
volumului de distributie ajustat pentru greutatea corporala totala. Clearance-ul este nu este
semnificativ diferit la obezi fata de non-obezi.

Pacientii cu insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica la pacientii cirotici poate fi mai lung si clearance-ul mai
mic in comparatie cu valorile la voluntari sanatosi.

Pacientii cu insuficienta renala

Timpul de injumatatire plasmatica la pacientii cu insuficienta renala cronica este similar cu
cel al voluntarilor sanatosi.

Pacientii cu afectiuni in stare critica

Timpul de injumatatire plasmatica a midazolamului este prelungit de pana la de 6 ori la
pacientii cu afectiuni in stare critica.

Pacientii cu insuficienta cardiaca

Timpul de injumatatire plasmatica este mai lung la pacientii cu insuficienta cardiaca
congestiva in comparatie cu cel al pacientilor sanatosi .

13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date preclinice relevante in plus fata de cele deja prezentate la alte
capitole.

6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorura de sodiu, acid clorhidric 25%, hidroxid de sodiu 10%, apa pentru preparate
injectabile

6.2 Incompatibilităţi
Dormicum, solutia injectabila nu se dilueaza cu Macrodex 6% in Dextroza.
Dormicum, solutie injectabila nu se dilueaza in solutii injectabile alcaline.
Midazolamul precipita in bicarbonat de sodiu.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

DORMICUM, soluţie injectabilă, 5 mg/ml
A se păstra la temperaturi sub 30oC.
A seţine flaconul în cutie.

DORMICUM, soluţie injectabilă, 5 mg/5 ml

A se ţine fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Dormicum, soluţie injectabilă, 5 mg/ml
Cutie cu 10 fiole din sticla incolora a 1 ml solutie injectabila.
Dormicum, soluţie injectabilă, 5 mg/5 ml
Cutie cu 10 fiole din sticla incolora a 5 ml solutie injectabila.

6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi

manipularea sa
Compatibilitatea cu solutiile perfuzabile: solutia injectabila Dormicum poate fi diluata cu
solutie de clorura de sodiu 0,9%, glucoza 5% si 10%, levuloza 5%, solutie Ringer sau
solutie Hartmann intr-o proportie de diluare de 15 mg midazolam la 100- 1000 ml solutie
perfuzabila. Solutie injectabila Dormicum nu trebuie diluata cu Macrodex 6% in Dextroza
sau amestecata cu solutii injectabile alcaline.

7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Dormicum, solutie injectabila, 5 mg/ml
F. Hoffmann-La Roche Ltd.,
Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Elveţia

Dormicum, solutie injectabila, 5 mg/5 ml

ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România

8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

14
 Dormicum, soluţie injectabilă, 5 mg/5 ml
4494/2004/01
Dormicum, soluţie injectabilă, 5 mg/ml
4495/2004/01

9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

Reautorizare, Iulie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie, 2010

15