Química Orgánica 2º.

LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 1

CARBANIONES EN SÍNTESIS ORGÁNICA

Objetivos

Conocer algunas de las más importantes metodologías para la elaboración de enlaces C-C,
poniendo énfasis en su utilidad sintética y en los problemas derivados del control estereoquímico que debe
hacerse para que en la síntesis de una molécula objetivo poseedora de varios centros quirales, resulte como
un único diastereómero, o en todo caso como una mezcla en la que predomina un diastereómero muy
mayoritariamente. No se efectuará el estudio de las metodologías que pueden usarse para efectuar este
estereocontrol, pero si se pondrá atención en las consecuencias que pueden derivarse de no efectuarse la
síntesis con el estereocontrol necesario.

Se abordará el estudio de las adiciones nucleófilas a compuestos carbonilos (aldehídos, cetonas,

ésteres, etc.), las alquilaciones de enolatos, las adiciones conjugadas (1,4) sobre compuestos carbonílicos
α,β-insaturados, muy particularmente las adiciones de Michael y las condensaciones aldólicas, para
terminar con la anelación de Robinson.
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1.- Métodos de creación de enlaces sigma C-C
En general, hay dos modos de crear enlaces C-C para efectuar síntesis orgánicas, que se
reducen esencialmente a la utilización de una molécula poseedora de un átomo de carbono con buen
carácter nucleófilo para hacerlo reaccionar con otra molécula poseedora de un átomo de carbono con buen
carácter electrófilo que posea sobre el C electrófilo un buen grupo saliente. Se produce así una reacción
heterolítica en la que se crea un enlace C-C entre los dos centros reaccionantes, de manera que el par
necesario para la formación del nuevo enlace es aportado por el carbono nucleófilo:
carbono carbono Creación
nucleófilo electrófilo enlace C-C
- -
C: + C X + X:
C C
X = grupo saliente
Otra estrategia que puede ser utilizada consiste en hacer reaccionar dos átomos de carbono con
carácter radicalario que así comparten sus electrones, de modo que se crea un nuevo enlace C-C entre
ellos, pero el par electrónico necesario es suministrado entre ambos carbono, o dicho de otro modo cada
carbono aporta un electrón. Es una clásica reacción homolítica y aunque en muchas ocasiones son útiles,
en general son menos utilizadas que las anteriores:

C
. .
+ C C C
carbono Creación
carbono
electrófilo enlace C-C
electrófilo
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Especies poseedoras de un átomo de carbono nucleófilo

Carbanión Organometálicos Enolatos Anión cianuro

- O O O
.
C. .. -
; - .
C M
C
.. ; C- ; .. N C.
M = metal

Especies poseedoras de un carbono electrófilo

C unido a grupo saliente

Carbocatión (X = halógeno, OTs, OMs, etc.) C tipo carbonílico Nitrilos

; ..
C + ; C X C O.
. ; R C N.
.
G (G = H, R, Ar, OR, etc.)
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C nucleófilo Enlace C-C creado

C electrófilo
(carbanión) SN2
- -
C: + C GS C C + : GS
Grupo inversión
saliente

.. - ..
.. :O:
:O SN2 H - OH
:O - H -
H CH2+ R - MgBr + OH
H H
H3C H3C R H3C R
Epóxido Alcohol
Alcóxido
Dialquilcuprato Yoduro
Yoduro
Alquillitio de litio de litio
cuproso
2 R - Li + CuI R2CuLi + LiI

R2 CuLi R C + LiX
+ C X
Dialquilcuprato Haluro de
de litio alquilo
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Cianuro potásico R Cetona

C:
- AdN R
..
-
:N + C O:
..
Ácidos
C O:
R´ NC ..
R R´ .. .. ..
.. HO : COOH
KOH acuosa
.. ..
Ácidos C O-H
C .. R R´
:N R´ (±)−α-hidroxiácido
(±)−α
(±)-cianhidrina

R AdN R
BrMg - R´´ + .. - HOH HO R´´
C O: O:
.. C
..
Reactivo de R´ R´´= H; aldehídos R´´ R R´
Grignard R´
R´´ = Alquilo o Arilo; R´= H; alcoholes 2os
R, R´= alquilo, arilo,
alcoholes 3os racémicos
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R R - :O:
BrMg - R´ + SN
O:
.. HOH
C -
R´ +
C O: Cl
.. C
.. R
Reactivo R´
Cl Cetona
de Grignard Cloruro de ácido Cl
.. Reactivo ..
O: de Grignard HO : R´
AdN (+
- ) - Alcohol terciario
C
R R´ + BrMg - R´ R R´

MgBr
AdN :N 3 HOH :O: .. .. ..
R C N: + BrMg -R´ .. ..: + : NH4OH
+ HOMgBr ..
R R´ R R´ Bromuro de
Sal de imina hidroximagnesio
Nitrilo Reactivo Grignard Cetona
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Los enolatos como fuente de carbono nucleófilo

: O: Éster O pKA= 24-25
C Amida O pK = 30
A
R R´ R
H H O R´
NR2
Hidrógenos ácidos pKA = 20 H H H H
Abstraibles por bases

Los α-H de los aldehídos y cetonas son ácidos débiles (pK A ≅ 20) y pueden ser abstraídos por
tratamiento básico con hidróxidos y alcóxidos, aunque en estas reacciones de equilibrio la cantidad de
enolato presente es muy pequeña. Cuando se quiere enolizar completamente un aldehído o una cetona se
debe utilizar una base fuerte, fundamentalmente LDA, o con más propiedad el diisopropilamiduro de litio,
puesto que el ácido conjugado de esta base es la diisopropilamina, una amina secundaria cuyo pKA = 40 es
notablemente inferior al del aldehído o cetona de partida, con lo que se consigue que el equilibrio se halle
completamente desplazado hacia la derecha.
..
Li N

LDA = litiodiisopropilamiduro
Química Orgánica 2º. .. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 8
:O H
- ..
R C C R´ + : OR
..
H
Cetona o Aldehído;
pKA = 20; Alcóxido
Ácido más débil Base más débil

..
:O - .. Alcohol
pKA = 16
.. R´ :O
.. R´
..
C C
R C C
- H
+ R -O-H
..
H R
Anión Enolato. Dos formas resonantes. Una es un carbanión
y otra un oxanión. En la forma oxanión, todos los átomos
tienen su valencia habitual, su octete completo y la carga se
sitúa sobre el átomo más apto para soportarla (el átomo de
oxígeno). No obstante, los enolatos reaccionan habitualmente
a través del átomo de carbono.
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..
:O H Base más fuerte
..
R C C R´ + Li - N - (isoPr)2
Cetona o Aldehído
pKA = 40,
H
Ácido más fuerte
..
O: +
Li - .. +
: ..
O Li R´ ..
.. R´
R C C C C + H - N - (isoPr)2
- H R
H Diisopropilamina
pKA = 40
Enolato. Base más débil Ácido más débil

Los enolatos derivados de aldehídos, cetonas, ésteres, amidas, etc., pueden formarse de modo
completamente análogo utilizando LDA como base, aunque la acidez de un éster es notablemente inferior a
la de un aldehído o cetona pues su pKA se halla en torno a 24-25. Las amidas tienen una pKA todavía
inferior al de los ésteres (en torno a 30), pero pueden ser enolizadas fácilmente con LDA como base. Es
capital utilizar disolventes apróticos y entre los más usados mencionaremos, los éteres particularmente el
dimetoxietano también conocido como glime (DME; MeOCH2CH2OMe), el diglime [(CH3OCH2CH2)2], el
tetrahidrofurano (THF), el 1,4-dioxano, el dimetilsulfóxido (DMSO y la hexametilfosforotriamida (HMPT;
HMPA).
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 10

Disolventes mas habituales

.. .. .. ..
.. O .. O
.. O
..
O ; .. O ; O
..
.. .. 2,2´-Dimetoxi-dietileter
Dimetoxietano
Dietiléter Monoglime(DME) .. Diglime HC 3
..
O
.. S O
..
.. ; ; .. ; H3C
O
..
.. O
.. O
Tetrahidrofurano Oxaciclohexano 1,4-dioxa-ciclohexano Dimetilsulfóxido
(THF) (tetrahidropirano; THP) (1,4-dioxano) (DMSO)

CH3
H3C
H3C ..N
: ..
; N P O ; H3C C N :
S H3C N
..
:O.. O: H3C .. CH3
..
Sulfolano Hexametilfosforotriamida Acetonitrilo
(HMPA) (HMPT)
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TABLA I. Acidez de diversos compuestos orgánicos

Fórmula Compuesto pKA

H - CH2CON(CH3)2 N,N-dimetilacetamida 30

H - CH2COOCH2CH3 Acetato de etilo 25

H - CH2C≡N Acetonitrilo 25

H - CH2CO CH3 Propanona 20

H - CH2COH Acetaldehído (Propanal) 17

CH3CH2OOCC(HH)COOCH2CH3 Malonato de dietilo 13

C≡NC(HH)C≡N Malononitrilo 11,8

CH3CO(CHH)COOCH2CH3 Acetoacetato de etilo 10,7

Ph-COC(HH)COCH3 1-Benzoil-propanona 9,4

CH3COC(HH)COCH3 2,4-Pentanodiona 8,9

CH3COC(HH)CHO 3-Oxo-butanal 5,9

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Reactividad química de los enolatos

Los enolatos son entidades nucleófilas ambidentadas, es decir, que presentan dos puntos
nucleófilos a través de los cuales pueden reaccionar. Uno de ellos es el átomo de C contiguo al carbonilo y
otro el O del grupo carbonilo, pero los enolatos de los compuestos alifáticos reaccionan habitualmente a
través del átomo de carbono, es decir, se comportan como entidades con carbono nucleófilo, lo que los
convierte en reactivos de gran interés en síntesis orgánica, pues frente a una fuente de carbono electrófilo,
reaccionan formando enlaces C-C:
.. .. Enolato .. -
O: O:
- :O
C R´ C .. R´
R´
R + :B R C
- R Oxanión
H H Carbanión H Menos reactivo
Más reactivo
H
R´´ X
R´´ X
Producto principal
Producto muy minoritario
.. ..
C-alquilación O : :O R´´ O-alquilación
R´ R´
R C
R
H R´´
H
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Los fenolatos constituyen un caso particular de enolatos ambidentados y se diferencian de los enolatos
en que la reacción principal se sitúa sobre el átomo de oxígeno en lugar de sobre el carbono, como ocurre
normalmente con los enolatos. La reacción sobre el carbono está desfavorecida porque implica la pérdida
de la aromaticidad:

.. Oxanión
.. -
:O - H Más reactivo : O: :O: Carbanión
Fenolato .. Menos reactivo
- HC-
+ :B
Fenol SN2 R -X
SN2 R -X
C-Alquilación ..
O-Alquilación ..
(mayoritario)
(minoritario)
: O: :O-H
:O R
.. - H R
.. - :X : + R
-:B
; .. + HB
:X : +
.. Dienona no
Alquil, fenil, éter aromática o-Alquilfenol
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Alquilación en α de compuestos carbonílicos
.. .. - ..
:O :O : :O
H
LDA-THF H - H
C
H :C
ciclopentanona enolato de la
.. - ciclopentanona
:O : ..
H
:O
C X SN2 H
+ C
H H
enolato de la
ciclopentanona X = halógeno, tosilato (±)-2-Propil-ciclopentanona

: O: :O:
(1) LDA-THF
. . CH (2) Me - I ..
3
O O
H
.. ..
H H3C H
Fenilacetato (±)-2-Fenil-propanoato
de metilo de metilo
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 15

(1) LDA-THF
N: (2) Et
N:
I

H
Butanonitrilo
2-Etil-butanonitrilo

.. - :O:
:O :
H3C CH3
H CH3 Me I -
C H + I
SN2
Producto cinético
Enolato cinético 2,6-dimetilciclohexanona
:O : ..+ -
[mezcla de meso-cis y ( +
- )-trans)
CH3 LDA-THF :O: :O:
CH3 CH3 -
C Me I + I
CH3
( +- )-2-metilciclohexanona
SN2
Enolato termodinámico Producto termodinámico
2,2-dimetilciclohexanona
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 16
CH3
CH3
N
N
.. .. CH3
:O : H3C N: :N
CH3 CH3 CH3
Me2N-NH2

N,N-dimetilhidracina +
Hidrazona anti Hidrazona syn
(+
- ) -2-metilciclohexanon (mayoritaria) (minoritaria)
a

CH3 CH3 Carbanión cinético de la CH3

Hidrazona anti Hidrazona anti (mayoritaria)
N N N
H3C .. N:
(mayoritaria) H3C .. N : H3C .. N :
CH3 - CH3 CH3
THF HC: Et I
+ BuLi H
:O: (cis + trans)
Ácidos, agua CH3
H ( + )-(cis) + ( + )-(trans)-2,6-dimetil-
- -
ciclohexanona
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 17
Selectividad en la formación del enolato cinético
CH3
CH3
N
H3C .. N : :N
CH3CH2CH2 Li + H3C N:
- δ CH3
δ CH3

Hidrazona anti
(mayoritaria)
Enaminas en lugar de enolatos
C-alquilación (mayoritarios)
:O : :O: :O:
CH3 CH3
:O: (1) LDA-THF
H3C CH3
(2) CH3Br + + CH3
(+
- )- 2-Metil- 2,5-dimetil-ciclopentanona 2,2-Dimetil-
ciclopentanona
(meso)-cis y ( +
- )-trans ciclopentanona
Ciclopentanona

..
O-alquilación (muy minoritario)
: OMe

1-Metoxi-
ciclopenteno
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 .. Antonio Galindo Brito 18
Pirrolidina N Enamina
: O: ..
+ .. + H2O
..
N
H

-
:O : :O :
E
CH
+
+ E

Enolato de la ciclohexanona ( +- )-Cetona alquilada

+
.. N : O:
N
E
+ E Ácidos, agua ..
E +
CH
+ N
H
Enamina de la ciclohexanona Sal de pirrolidinio ( +- )-Cetona alquilada Pirrolidina
con la pirrolidina
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Condensaciones aldólicas cruzadas
La autocondensación de un aldehído como el etanal conduce a un único producto como una mezcla
racémica o en el caso del propanal a una mezcla de dos diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se
halla en forma racémica. La condensación entre dos aldehídos (cetonas) diferentes es conocida como
condensación aldólica cruzada y conduce a una compleja mezcla de cuatro productos, en la que junto a los
dos productos derivados de la autocondensación, aparecen dos nuevos compuestos resultantes de la
condensación del enolato de cada uno de los aldehídos con el carbonilo del otro. Es interesante resaltar que
en la reacción puede producirse uno o dos centros estereogénicos lo que eleva el número de diastereómeros
posibles. Los compuestos con un solo centro se generan como mezclas racémicas y los que presentan dos
centros como una de mezcla de diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se halla como una mezcla
racémica: .. ..
.. syn :
OH :O : anti :OH :O:
: O: KOH :OH : O : : O: KOH
2 * ; 2 * * H + H
H H (2)
H CH3 (3) CH3
Propanal
etanal (1) (±)-3-hidroxibutanal (±)-3-Hidroxi-2-metil-pentanal
Mezcla de diastereómeros syn
y anti en forma racémica cada uno
.. ..
:O : : O: KOH
.. .. :OH :O:
+ H
(1) + (2) :OH :O:
H
+ * + * *
H
(4)
Etanal Propanal (3) H
(±)-3-Hidroxi-2-metil-butanal
(±)-3-Hidroxi-pentanal Mezcla de diastereómeros
syn y anti en forma racémica
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 20
La situación se simplifica cuando uno de los dos aldehídos no contiene α-H (por ejemplo el
benzaldehído) y se quiere condensar con otro que si lo tiene, como el propanal. En estos casos se producen
dos compuestos, uno de ellos resultante de la autocondensación del propanal y otro del enolato del propanal
con el benzaldehído. Teniendo en cuenta la estereoquímica, en realidad se producen ocho posibles productos,
a saber dos productos de estructura diferente cada uno de los cuales se presenta como una mezcla de
diastereómeros syn y anti racémicos:
: O :Benzaldehído .. ..
:OH : O: :OH : O:
Ph H * +
+ KOH
* H Ph
* *
H
:O : CH3
(±)-3-Fenil-3-Hidroxi-2-
(±)-3-Hidroxi-2-metil- metil-pentanal. Cruzado.
H pentanal. Mezcla de
Propanal Mezcla de diastereómeros
diastereómerossyn y syn y anti racémicos
anti racémicos
Es posible efectuar condensaciones aldólicas cruzadas en las que se forme un solo producto llevando a
cabo la reacción en condiciones controladas. Se produce la enolización completa del aldehído que deseamos,
añadiendo gota a gota el aldehído sobre la base con continua e intensa agitación; una vez formado el enolato
se añade el segundo componente lentamente, gota a gota, sobre la solución del enolato. Así, si queremos
condensar el enolato de etanal con el propanal para que se genere única y exclusivamente (± ±)-3-hidroxi-
pentanal, debemos enolizar previamente el etanal y añadir sobre esta solución, gota a gota, el propanal:
..
: O: .. - .. - propanal : O : : OH
base : O: : O: H
H ; + H
etanal H H
enolato propanal
: O: (±)-3-hidroxipentanal*
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 21
Es posible obtener única y exclusivamente el (±)-3-hidroxi-2-metil-butanal como una mezcla de dos
diastereómeros syn y anti racémicos, enolizando previamente el propanal y añadiendo gota a gota el etanal
sobre la solución que contiene el enolato del propanal:
H base H
;
: O: :O
..:-
propanal enolato propanal

..
:OH : O :
:O
H
+ * H
H *
..: -
:O
enolato propanal etanal (±)-3-hidroxi-2-metil-butanal.
Mezcla de diastereómeros syn
y anti racémicos

OH O OH O OH O OH O

* H ; * H
; * H ; *
* H
* * *
racémicos anti
racémicos syn
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 22

Condensaciones aldólicas intramoleculares

Los compuestos dicarbonílicos, particularmente las dicetonas, pueden sufrir una condensación aldólica
intramolecular transformándose en cetonas cíclicas de cinco o seis miembros. Así, una 1,4-dicetona puede
dar origen a una 2-ciclopentenona por tratamiento con álcalis en caliente y las 1,5-dicetonas dan lugar a 2-
ciclohexenonas. Las (1,2) y (1,3)-dicetonas no dan esta reacción porque conducirían a ciclos de 3 y 4
eslabones, respectivamente, y es sabido que los estados de transición de estas reacciones tienen elevadas
energías, debido a las altas tensiones angulares y torsionales que presentan.

:O : 1,4-dicetona .. -
R :O : :O:
H - .. - R R
H .. enolato
+ :..OH .. H
.. +
H2O H
R´
:O: R´ R´
O:
:O : :O : ..O : ..
O:
R R .. : R
H2O H - .. HO .. - H
+ + :..OH H
.. -
..:
OH O
2-ciclopentenona R´ aldol R´ aldolato R´
(syn y anti racémicos)
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 23

Las 1,5-dicetonas conducen a 2-ciclohexenonas por condensación aldólica intramolecular:

.. -
: O: :O : : O:
R - R R
enolato
H
- .. .. .. H
H H
H2O +
+ : OH ..
R´ .. R´ R´
:O : O:
.. ..O :
1,5-dicetona
:O : : O:
H .. H
- .. R R
HO - H
.. .. -
: OH
.. + OH .. :
O
aldol
R´ R´
- .. aldolato
:O : : OH
2-ciclohexenona R
..
..
+ H2O..
R´
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 24

Compuestos carbonílicos α,β-insaturados: síntesis y reactividad química

:O : : O: : O: :O : : O:
; .. ..
; ; Ot-Bu ; OMe
.. ..
3-trans-penten- Propenoato
2-Ciclohexenona 2-Ciclopentenona 2-ona 3-Metil-2Z-pentenoato de metilo
de t-butilo

Síntesis de compuestos α,β-insaturados

2-trans-2-
( +- ) -3-bromo-2-pentanona pentenona
: O: : O: : O:
2-pentanona HOAc-Br2 KOt-Bu / HOt-Bu
*

: Br:
..
.. .. ..
O: O: O:
Br - AcOH NaOMe - HOMe
..
(+
. .:
Br
2-ciclohexenona
ciclohexanona - )-2-bromo-
ciclohexanona
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 25
( +- )-2-bromo-2-pentanoato 2-trans-2-pentenoato
pentanoato : de metilo de metilo
de metilo O
: : O: :O :
LDA-Br2 KOt-Bu / HOt-Bu
.. .. ..
OMe * OMe OMe
.. .. ..
: Br
.. :
Reactividad química de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
.. - ..
Nu :O: Nu :O - H Nu :O :
ácidos, agua
H H H
*
(a) R´ R´ R´
Adición 1,4 .. R R R
(a) :O Adición 1,4; Enol intermedio Aducto racémico
-
Nu : + R R´ .. -
(b) (b) Nu : O : ácidos, agua ..
Nu :O - H
Adición 1,2
R * R´ R * R´
Adición 1,2

.. .. -
:O : O:
β +
R´ H C
R R´
α R β α
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 26
Competición entre las adiciones (1,2) y (1,4)
Los nucleófilos que se comportan como bases fuertes (organometálicos RM, anión hidruro H-,
etc.) dan predominantemente el producto de adición (1,2), mientras que los nucleófilos que se comportan
como bases relativamente débiles (anión cianuro -CN, aminas RH2N:, tioles RHS:, aniones haluro X-, etc.)
forman los productos (1,4):
Adiciones (1,2)
(1)PhLi ..
(2) H3O+ Ph : O : (1)LiAlH4 H OH
Ph
(2) H3O +
..
Ph ;
: O: : OH *
..
fenil, vinil, cetona 1,1-Difenil-1-propenol 3-trans-Buten-2-ona ( +- ) -3-trans-
penten-2-ol
Adiciones (1,4)
: O : 2-Ciclohexenona : O: ( + )-3-Ciano-
-
ciclohexanona
-
+ :C N:
*
Anión cianuro CN : :O :
:O : ..
..
+ NH
N
(N,N-dietil)-
Metil, vinil, cetona Dietilamina 4-amino-2-
3-Butenona
.. butanona
H : O:
: O: .. CH3S
..
+ HSCH3
.. Ph * H
Ph H
( +-)-3-Fenil-3-tiometil-propanal
3-Fenil-2-trans-propenal Metiltiol
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 27
Otro factor a tener en cuenta es el problema estérico y así, cuando el grupo carbonilo está rodeado de
sustituyentes voluminosos y el β-carbono está despejado, predominará la adición (1,4). Si la situación se
invierte, la adición (1,2) es la dominante:
-
Nu : H : O: i-Pr :O: -
C C : Nu
C C
β β Me
H H Me t-Bu
Carbonilo muy impedido Carbono β muy impedido
Adición dominante (1,4) Adición dominante (1,2)
Adición de organometálicos a los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
Los reactivos de Grignard (RMgX) y los organolitios (RLi, ArLi) con cetonas y ésteres α,β-insaturados
dan productos de adición (1,2), pero los organocupratos de litio [R2CuLi] reaccionan predominantemente
sobre el carbono β dando productos (1,4):
..
.. HO R
RMgX:
.. ( + )-1-alquil-2-ciclohexenol
-
:O : ..
* Adición (1,2)
RLi

R2CuLi :O:
( +)-3-alquil-ciclohexanona
2-ciclohexenona -
Adición (1,4)
*
R
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 28

Resumen de la competición (1,2) frente a (1,4)

.. H :O:
.. ..
HO Nu
+
Nu
..
R G R G
* *
Adición conjugada (1,4);
Adición directa (1,2); aldehídos y cetonas
(1) Nu: aldehídos y cetonas. Principal con nucleófilos
(2) Ácidos Principal con nucleófilos que sean bases fuertes
que sean bases fuertes.
:O: Se forma como una
voluminosas, bases débiles
o carbonilos impedidos. Se
.. mezcla racémica forma como una mezcla
R G racémica
G = H (aldehídos), alquilo (R) o
arilo (Ar) (cetonas), hidroxilo :O: Nu H :O :
(OH; ácidos carboxílicos),
alcoxi (RO; ésteres), amino R Nu
+ ..
R G
(NH2, amidas). *
Adición conjugada (1,4);
Sustitución en el acilo ácidos carboxílicos y
(1) Nu:
ácidos carboxílicos y derivados. Principal con
(2) Ácidos
derivados. Principal con bases fuertes voluminosas
bases fuertes o bases débiles. Se forma
como una mezcla racémica
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 29
La reacción de Michael
Cuando se efectúa la adición de un enolato sobre un compuesto carbonílico α,β-insaturado se obtiene un
compuesto 1,5-dicarbonílico conociéndose el proceso como reacción de Michael:
.. - .. -
: O: R´´ : O: :O: R´´ :O: : O: R´´ : O:
β´ β´
R *
+ *
α β´ R´´´ α * α´ R´´´ α * α´ R´´´
R´ α´ R R´
R R´ compuesto 1,5-dicarbonílico
enolato; (dador cetona α,β
β -insaturada enolato intermedio
de Michael; DM) (aceptor de Michael; AM) (diastereómeros; (diastereómeros; mezcla
mezcla racémica) racémica)

Los enolatos que actúan como dadores de Michael (DM), pueden proceder de una 1,3-dicetona, 1,3-
diésteres, β-cetoésteres y cetonitrilos, siendo los más frecuentes aceptores de Michael (AM) los aldehídos y
cetonas α,β-insaturados así como los ésteres y amidas α,β-insaturados.
: O: : O:
: O: : O: : O : 5 4
KOH
+ H
H
Propenal 2,3-Pentanodiona 4-Acetil-
(Aldehído α,β
β -insaturado; AM) (β-dicetona)
(β (DM) ..:
O 5-oxo-hexanal

: O: H C H : O:
:O : : O: : O: ..
3
2
3
.. .. NaOEt-EtOH O 1
*
..
+ O
.. O
.. ( +)-2-Etoxicarbonil- .. ..
3E-2-pentanona -
3-metil-hexanoato O O
Cetona α, β -insatu-
Malonato de dietilo .. ..
rada (AM) β -diéster; DM)
(β de etilo
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 30
..
:O: :O: :O: NaOMe- :O :O:
.. .. HOMe * 3 .. 4-carboxamida-
3-metil-2-propanoil-
NH2 + ..
O * NH2 butanoato de metilo
2-trans-Butenoamida Acetoacetato de metilo .. .. 2 4
(mezcla syn y anti
Amida α, β -insaturada (AM) β -cetoéster (DM) ..
O
..O 1 racémicos)

:O: H : O:
: O: :N .. 4-ciano-3-etil-5-oxo-
.. N : NaOMe- 4 *
O + HOMe
3 1 O
..
hexanoato de metilo

2-trans-Pentanoato de metilo 3-oxo-butanonitrilo

*5 ..
(mezcla de
diastereómeros
Éster α, β -insaturado (AM) β -cetonitrilo (DM) O racémicos)
..
Las adiciones de compuestos neutros con un heteroátomo actuando como nucleófilo (alcoholes, tioles,
aminas, etc.) o de aniones con la carga sobre un heteroátomo (hidróxido, alcóxido, tiolatos, amiduros, etc.)
no son estrictamente hablando reacciones de Michael, pero se las conoce como reacciones tipo Michael, al
igual que las que ocurren sobre aceptores diferentes de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados tales
como nitro y ciano compuestos α,β-insaturados.

:O : Ph H +
: O: : O : NaOEt- .. 2 3
( )-2-Etoxicarbonil-
-
3-fenil-4-nitro-butanoato
NO2 .. .. EtOH O * 4 de etilo
Ph + O O ..
2-fenil-1-nitro-trans- .. .. .. 1 .. NO2
eteno (Nitrocomp. α,β β-
Malonato de dietilo
β -diéster; DM)
(β
O
.. O :
insaturado (AM)
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 31
:O: NO2
NaOMe-HOMe 2
NO2 + 5
2-nitropropano metil, vinil, cetona 5-metil-5-nitro-2-hexanona : O :
Anelación de Robinson
: O: :O :
H 1
:O : 8
2 9
Me 10
+ KOH-EtOH
.. *
.. 7
:O :O 3
4
5
6
2-metil-1,3- metil, vinil, (+
- )-10-metil-4-decalen-
ciclohexadiona cetona 3,9-diona
.. -
:O : 2-metil-1,3- enolato :O:
H ciclohexadiona
Me - .. ..
.. + : OH
.. H2O +
..
O .. - ..
.. : O: :O
metil, vinil,
enolato
: O:
cetona enolato

..
+.. ..
*
O
-
:O .. :..O :O..
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 32
: O: : O:
enolato

*
- .. ..
.. + : OH * + H2O
..
O .. - ..
.. :O
.. :O :O
.. ..
:O: :O: :O:
enolato aldolato
.. aldol

..
H - OH
*
- ..
- ..
* .. *
*
.. * + :..
OH

:.. :O
O
:..O ..O :O : (diastereómeros :..OH
- .. racémicos)

:O: 1
:O :
1
9 9
2 8 .. 2 8

.. 3
*5 10
H - OH +.. * 10

* 7
.. 3
7
:O 4 6
:O 5
:OH
..
4 6

( + )-10-metil-5-hidroxi- (+
- )-10-metil-4-decalen-
- 3,9-diona
decalin-3,9-diona (mezcla
de diastereómeros racémicos)
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 33
Utilidad sintética de la Anelación de Robinson
.. .. OH
:O : OH
O
OH
O
* *
H * H* H
* * * *
* H * H .. * H * H H H
..
O O O
.. Progesterona .. Testosterona Cortisona

:O : :O:
H :O: ..
Me (a) HC CLi
KOH-EtOH * OH
+ .. ..
..
O *
..O 2-metil-1,3- metil, vinil, .. (+
.. *
ciclohexadiona cetona - )-10-metil-4-decalen- :O
O 3,9-diona

( +)-10-metil-4-decalen-
HgSO4-H2SO4 Progesterona -
9-etinil-9-hidroxi-3,9-diona
* Testosterona
..
O Cortisona
.. (+
- )-10-metil-4, 8-
decaladien-9-acetil-
3-ona
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 34
Condensación de Claisen (Se conoce así la reacción entre dos ésteres idénticos en medio alcalino
originando un β-cetoéster)
..
Etanol .. - ..
:O pKA = 16 :O :
.. - R .. .. Enolato del éster O:
EtO: R ..
.. + ..O EtOH
.. + O R -C
..
H H .. .. O
Éster; pKA = 24 .. - ..
.. .
O: :O :O :
.. .. R ..
R -C O + R O ..
.. .. O .. O
.. R ..

Etanol :O : : O : :O :
:O : :O : pKA = 16
.. .. .. R .. .. -
R
O + EtOH
* O + EtO:
-C .. .. .. ..
R H R
Enolato del β -cetoéster β -Cetoéster; pKA = 11 Etóxido
Acetato de etilo .. ..
.. -
pKA = 24 O : Etanol O : : Enolato del O:
.. - .. pK = 16 .. acetato de etilo - ..
H A
..
EtO: + O +
.. .. .. ..
EtOH
.. O
.. :CH2 O
..
etóxido :O :O ..
.. - ..
:O: - Acetoacetato de etilo : O : :O:
.. - β α ..
O
..
CH2: + O
.. .. .. EtO : + O
O
* .. O .. ..
β -cetoéster
.. etóxido

:O :
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 35

: O: : O: : O :
(1) NaOEt - HOEt
.. (2) Ácidos ..
2 O O
.. ..
Acetato de etilo Acetoacetato de etilo (75%)
(3-oxo-acetato de etilo)
Condensaciones de Claisen cruzadas
: O: :O: .. ..
:O : .. O
.. .. .. O
.. ..
H O ; O O
.. ; O
.. ;
.. .. : O:
:O :
Formato de metilo Carbonato de dietilo Oxalato de dimetilo Benzoato de metilo

En una condensación de Claisen cruzada, si uno de los ésteres carece de α-H (formatos, carbonatos,
oxalatos, benzoatos, etc.), actúa en la reacción como electrófilo (reacciona por su grupo carbonilo), mientras
que el que posee α-H actúa como generador del componente enolato comportándose como nucleófilo
(reacciona por el carbono α). A continuación, mostramos ejemplos de condensaciones de Claisen cruzadas
entre el acetoacetato de etilo (que suministra la fuente de enolato) y los ésteres anteriormente representados
carentes de α-H que actúan a través de su grupo carbonilo. Es posible asimismo, efectuar condensaciones
aldólicas cruzadas entre ésteres y cetonas, en las que al ser más ácidas, las cetonas actúan como fuente de
enolato, mientras que los ésteres reaccionan a través de su grupo carbonilo, es decir, como electrófilos.
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 36
Enolato Electrófilo Producto

:O : : O: (1) NaOMe - HOMe : O: : O :

.. .. (2) Ácidos
.. ..
O
.. + H O .. H O + MeOH
..
Acetato de metilo Formato de metilo
..
3-oxo-propanoato de metilo
:O: :O :
.. (1) NaOMe - HOMe :O : : O :
.. .. (2) Ácidos ..
O
.. + O O
.. ..
+ MeOH
.. .. O
.. O
.. ..
Acetato de metilo Carbonato de dietilo
Malonato de dimetilo
:O: ..
: O: .. O
(1) NaOMe - HOMe : O: : O: ..
O .. (2) Ácidos ..
.. .. .. O + MeOH
+ .. ..
..O : O: ..O
Acetato de metilo Oxalato de dimetilo : O:
:O: : O: (1) NaOMe - HOMe 2-oxo-butanodioato de metilo
.. .. (2) Ácidos : O : :O : ..
O + Ph O
.. .. + MeOH
.. ..
Ph O
..
Acetato de metilo Benzoato de metilo 2-Benzoil-acetato de metilo
:O : :O:
(1) NaOMe - HOMe :O : : O :
.. (2) Ácidos
..
+ Ph O + MeOH
.. Ph ..
Propanona Benzoato de metilo Benzoilpropanona
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 37

Creación de enlaces C-C usando compuestos β-dicarbonílicos

Síntesis malónica ..
Alcóxido
:O: Éster; pKA = 24 Alcohol; pKA = 16 O:
.. - .. R´ .. ..- .. R´
RO: + O ROH + C O
.. .. .. ..
H H
Enolato del éster H

.. - .. .. -
SN2
RO: +
..
R´´ X R - O - R´´
.. + : ..X :
Alcóxido Éter
Malonato de dietilo
Malonato de dietilo monoalquilado
: O: : O: (1) NaOEt - HOEt
: O: : O:
.. .. (2) R - X .. ..
O * O
O
.. O
.. .. ..
H H R H
: O: : O:
H3O+ - calor .. :O:
..
* .. CO2
HO
.. OH
..
R
OH
+
Ácido malónico R H Ácido acético ..
monoalquilado; monosustituido
inestable
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 38

:O : :O : Malonato de dietilo; pKA = 13

:O : :O :
.. .. .. ..
.. .. .. + HOEt
O O -
+ :OEt O -C
.. O
.. ..
.. .. .. Enolato del malonato de dietilo H Etanol; pKA = 16
H H

:O : :O : :O : :O : .. -
.. .. .. SN2 .. ..
O -C O + R X
O * O
..
+ :..X :
.. .. .. R H
H (X = Cl, Br, I; OMs, OTs)
Malonato de dietilo alquilado

:O : :O :
.. .. H3O+, calor :O : :O : ..
O * O .. ..
* OH +
.. .. 2 HO
R H HO
.. .. ..
R H Etanol
Malonato de dietilo alquilado
Ácido malónico
monoalquilado
inestable
Dióxido de carbono O:
.. .. ..
..:O H :O C H .. : O:
:O : O: O: R ..
CO2 + OH
.. R .. ..
R OH H OH Dióxido de Ácido acético
H .. .. monosustituido
Endiol carbono
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 39

Síntesis malónica de derivados mono y di-sustituidos del ácido acético

: O : : O:
.. .. (1) NaOEt - HOEt
: O : : O: (1) NaOEt - HOEt
O O (2) R - X .. * .. (2) R´ - X
.. H .. O O
H .. H ..
SN2 SN2
Malonato de dietilo Alquilmalonato R
: O: : O : de dietilo : O : : O:
.. .. H3 O+ - calor
.. ..
O * O *
.. .. HO OH
R´ .. ..
Dialquilmalonato R R R´
de etilo
:O: Ácido acético Ácido dialquilmalónico
CO2 disustituido
+ R´
*
..
OH
R ..
H

: O: : O : .. H .. :O :
:O O: .. H
.. .. :O ..
* .. * R´
HO
..
OH
..
CO2 +.. HO
.. R
R R´
HO
.. * .. :
O
HO
R´
H
R R´ .. Forma ceto
Malonato dialquilado Forma enólica R
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 40

Síntesis malónica de ácidos carboxílicos cíclicos

: O: : O:
.. .. : O : : O:
(1) NaOEt - HOEt
O O .. ..
.. H .. (2) BrCH2(CH2)2CH2Br
O
* O
H .. ..
SN2 H
Malonato de dietilo ..
:O: : O : : Br :
.. - .. : O : : O: ..-
(1) NaOEt - HOEt SN2
O C
..
O
.. .. .. + : Br
..
O O .. :
.. .. ..
Br
.. :
Ciclobutilmalonato de dietilo
H3O+ - calor : O: : O :
.. .. ..
.. CO2 + COOH
HO OH .. ..
.. ..
Ácido ciclobutancarboxílico
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 41

SÍNTESIS MALÓNICA

Ácidos, calor β -cetoácidos

Ácidos, calor
CO2 + RCOCH2CH3 RCOCH2CH2COOH RCOCH2COOH RCOCH3 + CO2
Etilcetona
Metilcetona
(a) RCOCH2X (a) RCOX
R´X (b) Ácidos (b) Ácidos
RCOCl
β -cetoácido - Enolato del Ácidos, calor
O O malonato de dietilo RX
* Ácidos
- (EtOCO)2CHR RCH2COOH
RCOCHR´COOH (EtOCO)2HC
EtO OEt Ácido acético
R´X monosustituido
Ácidos, calor
Br Ácidos, calor
Br
RCOCH2R´ + CO2 Br
NaEtO
Br
NaEtO
(EtOCO)2CRR´ *
RCHR´COOH
Cetona
Ácidos, calor Ácidos, calor Ácido acético
disustituido
H
Ácido ciclobutan-
* H * COOH
COOH Ácido ciclopropan-
carboxílico
carboxílico
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 42

Síntesis acetoacética

: O: : O : :O : : O :
.. (1) NaOEt - HOEt :O:
O
(2) R - X (SN2) .. H3O+ - calor
.. O R
H H
..
R H Éster alquilado H
Acetoacetato de dietilo; pKA = 11 H
Propanona
(SN2) (1) NaOEt - HOEt
monosustituida
(2) R´ - X
: O: : O : : O:
Éster dialquilado
.. H3O+ - calor R
O
..
R R´ Propanona R´ H
disustituida

Propanona Acetoacetato de etilo

:O : : O : : O: Etoxicarbonilo (éster)
Propanona ..
H3C CH3 O..
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 43

EtOH
+
: O : :O: Acetoacetato de etilo : O : : O: Enolato
- ..
.. : O : : O:
.. - .. ..
O + : ..OEt C- O ..
H H
.. .. O
Forma carbaniónica H Forma alcóxido
..
H

: O : : O : Forma carbaniónica :O : : O :
.. del enolato
.. .. SN2 .. .. -
C- O
.. + R ..X : *
C O + :..X:
R H
..
H

..
H .. :O propanona sustituida
: O: O: .. H C .. : O:
.. :O + O:
R
O
.. H
CO2 +
R H Forma enol H H
Forma ceto
R
 Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 45

SÍNTESIS ACETOACÉTICA

O O O
Ácidos, calor
* OH * R
H R H H

Acidos diluidos
Propanona
monosustituida
O O

O * OEt
R´ H R
* Ácidos, calor O O

R * R-X
OEt
RX
Propanona R R´ Enolato del
disustituida racémico R´X acetoacetato de etilo
O O
Ácidos, O O
RCOCl
Ácidos, Br * OEt
calor
calor Br - H COR
R
RCO O O
RCO β - Dicetonas
2 moles
* * Base OEt racémico
EtOOC
Alquil. ciclopropil XCH2COCH3 γ - Dicetonas
cetona O
O O Ácidos,
calor R
racémico * OEt
O
H CH2COCH3