Sunteți pe pagina 1din 49

Memory-stick-urile lumii vii.

Virusuri, plasmide, exosomi, prioni.

Curs 2
Maria Suciu
Cuprins

• Virusuri
• Viroizi
• Transposoni
• Plasmide
• Prioni
• Exosomi și
microvezicule
Virusurile
• virusuri – entități biologice (greacă: ios) - vaccinuri
• viruși – entități (DEX) - antivirus
• toate tipurile de celule pot fi gazde pt. virusuri
• au fost identificați prin TEM (azi și prin SRM – super resolution microscopy)
• primul virus identificat: VMT (virusul mosaicului tutunului) în 1892
Virusurile
Structură
• dimensiune nanometrică (10-300 nm), cu câteva excepții
• parazite obligatorii intracelulare ale mecanismelor enzimatice ale celulelor (ProK sau EuK) =
parazitism absolut
• mecanismele de infecție – relație strânsă de parazitim între virus și gazdă
• material genetic (ADN sau ARN) codificator pt. proteine ale capsidei (și enzime) – cele mai
simple virusuri codifică 4 proteine, cele mai complexe - sute de proteine
• genom de 5-250 kb
• nu au metabolism, nu pot crește, nu se divid
• capsidă virală din proteine (sute-mii de copii ale aceleiași sau câtorva proteine) – formează
unități numite capsomere
• pot conține enzime: lizozim (la bacteriofagi), ARN polimeraze, retro-transcriptaza,
neuraminidaze
• Pot avea membrană lipidică (din lipide membranare + glicoproteine)
Virusurile
Structură
• extracelular, matur, complet = virion
• material genetic + capsidă virala = nucleocapsidă
• intracelular = forma activă = virus vegetativ
• inserat în cromosomul gazdei = provirus/profag

După fenotipul produs:


- pot determina patologii sau anumite simptome nepatologice
- pot să nu prezinte niciun simptom al infecției = orfan (ORF) dar își pot
păstra o anumită patogenitate posibilă
Virusurile
Structura virionului:
Bacteriofag Influenza sp.
capsidă virală

acizi nucleici

ADN

gât și guler

ARN
teacă

fibrele cozii

croșete Membrană
plasmatică virală
(anvelopă, peplos)
Virusurile
Categorii după tipul materialului genetic:
• Adenovirusuri: genom nesegmentat, 1 moleculă ADN
– virusuri ADNmc (ssDNA single stranded) – monocatenare + sau -
– virusuri ADNdc (dsDNA double stranded) – dublucatenare
• Ribovirusuri: genomul poate fi segmentat, mai multe molecule ARN
– virusuri ARNmc + sau - (ex: HIV, HepA, HepC)
– virusuri ARNdc
Categorii după forma materialului genetic
– molecule întregi nesegmentate (monopartite ADN sau ARN)
– molecule segmentate (multipartite) ex: majoritatea fitovirusurilor, Influenza
Categorii după metoda de transcriere și traducere:
• ADN (prin ARN polimerază) –> ARNm (direct)
• ARN (prin ARN polimerază) –> ARNm (direct)
• ARN sau ADN (prin revers-transcriptază) –> ADN -(prin ARN polimerază) -> ARNm
(retrovirusuri)

=> 7 clase de virusuri (Baltimore clasiffication system)


Virusurile bacteriofagul T4 infectează E. coli

Categorii după organismul parazitat:


• bacteriofagi (doar la ProK)
• virusuri animale
• virusuri la plante – virusuri vegetale/fitovirusuri
• virusuri la fungi – micofagi
• virusuri la virusuri: virofagi

capside virale în celulă animală virusuri în celulă vegetală


Virusurile
Categorii după formă și simetrie:
• tuburi – capsida virală polimerizează helical
• poligonale - icosaedrice (20 fețe triunghiulare
echilaterale)
• cvasi-sferice
• complexe - bacteriofagi = cap+coadă
• alte forme
Virusurile
Categorii după tipul învelișului:
• virusuri cu înveliș proteic (capsidă virală din
capsomere)
– 1 singur tip de proteine (rar) sau mai multe tipuri diferite
– capsomer = 5-6 proteine asociate într-o structură
– fiecare specie are același nr. de capsomere în capsidă
– capsida împreună cu conținutul viroidului formează Virus cu membrană (învelit)
nucleocapsida
• virusuri cu înveliș proteic și membranar (peplos)
– un bistrat lipidic derivat din celula gazdă
– conține glico-proteine membranare codificate de
genomul viral
– specifice celulelor animale
– conțin neuraminidaze cu acțiune enzimatică pt matricea
extracelulară sau pt receptori membranari Virusuri doar cu capsidă (nude)
Virusurile
Mecanisme generale de intrare în celula gazdă (infecție):
• Atașare:
– (glico)proteinele de suprafață ale virusurilor recunosc specific molecule receptor (proteine, glucide,
molec. complexe) de pe suprafața ale celulei gazdă
– excepție plantele: virusurile nu au un receptor pentru perete celular sau mb. plasmatică vegetală, ci
pentru cuticulă. Ele pătrund în plantă numai dacă celula vegetală e lezată
– în funcție de tipul de receptor, virusurile au specificitate pentru anumite celule (ex: HIV – celule T)
sau toate celulele din organism
– atașarea de receptor e întâmplătoare, foarte eficientă la bacteriofagi, slab eficientă la celule
animale
• Penetrare
– peretele bacterian este lizat cu enzima lizozim din croșetele fagilor, se formează un por prin care va
fi injectat genomul viral
– endocitoză (macropinocitoză, endocitoză mediată de clatrină/caveolină) în cazul virusurilor nude
(doar cu capsidă) dar și al unor virusuri cu membrană – viropexie, și apoi evadare endosomală
– fuziune membranară în cazul virusurilor cu membrană (ex: HIV, Poliovirus)
– virusul intact intracelular se decapsidează pentru a elibera conținutul
Virusuri - forme de pătrundere în celule
mustățile cozii (fibrele scurte) ADN-ul este injectat (total sau
picioarele (fibrele lungi) recunosc parțial în faze) împreună cu o
anumite proteine sau recunosc proteinele porinelor peptidază (ex: lizozim) pt. Liza
legare ireversibilă peptidoglicanilor
lipopolizaharide de pe suprafața modificare de conformație a
bacteriei (ex: transportorul pt. Fe) transcrierea începe imediat
cozii – străpunge membrana nu se cunoaște cum trece de
legare reversibilă externă (G-) membrana plasmatică (internă)
Bacteriofag T4

În terapie se utilizează doar fagi litici. Fagii lizogenici își pot transforma genomul în plasmid
și pot prelua din cromosomul bacterian. Liza celulară poate să nu aibă loc niciodată
Virusuri - forme de pătrundere în celule
Influenza sp. (gripa)
- proteina hemaglutinina virală recunoaște
Rhinovirus sp. ac. sialic celular
(guturai, răceală)
- proteina VP1 virală
recunoaște ICAM-1 a
celulei gazdă

endocitoză mediată
de clatrină
Virusurile
Mecanisme de
sinteză de acizi
nucleici:
• unele virusuri
vin cu propriile
polimeraze și își
sintetizează
ARNm în celulă
• altele utilizează
polimerazele
celulelor gazdă
Virusurile
Retrovirusurile
• descoperite de David Baltimore in 1970
Virusurile
Sinteza proteică, asamblarea viroidului, eliberarea:
• Sinteza proteică:
– proteinelor timpurii: polimeraze și alte enzime
– proteinelor tardive: structurile proteice ale capsidei
– poate să nu afecteze major sinteza proteică a celulei gazdă sau să exploateze complet mecanismul
de sinteză
• Asamblare viroid:
– în citoplasmă, nucleu sau în compartimente celulare (plastide, mitocondrii, RE, Golgi, peroxisomi)
– autoasamblarea capsomerelor și a virusurilor mici (concentrația acestor proteine este foarte mare
in celulă)
– virusurile complexe au o proteină care formează o structură matrice pe care se atașează
capsomerele (scaffold protein)
– înglobarea genomului viral și a proteinelor specifice
– La unele virusuri sinteza și asamblarea au loc în structuri celulare speciale: viroplasmă sau fabrică
virală, compartimente de replicare nucleară, stromă virogenă nucleară pentru a se feri de
mecanismele de apărare celulară
• Eliberarea:
– Prin liza celulei (ciclu litic) sau prin eliberare controlată – înmugurire/exocitoză (ciclu lizogenic)
Viroplasmă
”Fabrici de virusuri”
Virusurile
Categorii după tipul ciclului de viață:
• ciclul litic:
– atașare – injectare material genetic – replicare + traducere componente
capsida – asamblare – eliberare (liză celulară)
• ciclul lisogenic (cu o fază de latență)
– atașare – injectare material genetic – inserare în genom gazdă (faza latentă) -
replicare + traducere componente capsida – asamblare – eliberare
(înmugurire)
– în timp (generații) un provirus lizogenic poate deveni un retrotransposon

și combinații între acestea:


• lisogenic + litic (ex: λ-bacteriofag, HSV – Herpes simplex virus, HIV-SIDA,
HPV)
Virusurile
Ciclul litic
• celula este suprasolicitată
• de obicei celula moare
după parazitare
• virusurile neînvelite ies
din celulă în urma lizei
celulei
Virusurile
Ciclul lizogenic

*la plante
nucleocapsida
virală poate
trece dintr-o
celulă în alta
prin
plasmodesme
Virusuri oncogenice
• sunt virusuri lizogene
• sunt virusuri care modifică secvența, declașează sau inhibă activitatea unei gene normale (proto-oncogenă),
transformând-o în oncogenă, care duce apoi la o forma de tumoră a țesutului infectat
• existența lor postulată in 1911 de Rous Peyton
• Michael Bishop și Harold Varmus le-au descoperit și denumit oncogene (1976)
• supra-activează o proto-oncogenă, sau
• inhibă o genă supresoare de tumori
Virusuri care conțin o oncogenă
• RSV (Rous sarcoma virus) – activează gene v-src - sarcoma
• HPV (Human papilloma virus) – inhibă genele p53 și Rb - negi/veruci, cancer de col uterin
Virusuri care conțin LTRs (long terminal repeats – activează o proto-oncogenă):
• retrovirusuri cu latență lungă
• ALV (avian leukosis virus) – supraactivează gena c-myc = proliferare exagerată
* prezențalor nu e suficientă pentru a produce cancer, sunt necesare acumulări și de alte mutații
Virusuri oncogenice
cancer ficat- HepC virusul leucemiei feline

veruci piele - HPV papile col uterin- HPV


Virusuri oncogenice
• prin transformarea virală (transfecție) a unor celule se pot obține linii celulare care să fie cultivate in vitro
• celulele își păstrează majoritatea caracteristicilor fenotipice, dar pierd proprietăți precum inhibiția de contact sau
morfologia tipică, însă pot câștiga proprietăți precum imortalitatea, oncogenitatea
• Virusuri utilizate:
– HPV
– Tcell Leukemia virus

• Resurse pentru linii celulare:


– ATCC (American Type Cell Culture Collection)
– ECACC (European Collection of Authenticated Cell Cultures)
– etc
Influenza virus
• virus ARNmc cu membrană – tipuri A,B,C,D și T
• mai multe fragmente ARN/virion + enzime,
proteine asociate ARN
• complexe proteice transmembranare:
• hemaglutinin (H 1-18) – atașare de acid sialic
• M1, 2 (canale ionice) – pt. H+
• neuraminidaza (N 1-11) – evadare
• proteina PB1-F2 afectează mitocondriile și induc
apoptoza celulei gazdă
ex: A(H1N1) – gripa spaniolă 1918, A(H5N1) – 1998,
2003

• mutații dese:
• ARN polimeraza nu are proofreading – o mutație
per virus
• rearanjare genică (segmente din genom se
rearanjează): prin co-infecția a cel puțin 2 virusuri
Influenza virus - infecție

hemaglutinina recunoaște
receptorul celular (acidul
sialic)

Prin canalele M1 și 2 intră H+


în capsida virală.
Neuraminidaza fuzionează
membrana virusului cu
membrana endosomului

• după eliberare din endosom –> transcrierea ARNmc în ARNm (cu mutații) –>
traducere în proteine de mb. (H, N și M – deseori cu mutații) –> fiecare virus
este un mutant.
Altfel de virusuri – megavirusuri
girus = ”gigantic virus”
Acantamoeba polyphaga Mimivirus– 440-700nm, 1120
gene, parazitează Amoeba Pandoravirus– 700-1000nm, 2500 gene
gene pt aminoacil ARNt sintetaze – specifice celulelor
Altfel de virusuri - megavirusuri Pithovirus sibericum, 1.5 – 2.5µm
30.000 ani dormant în permafrost

Acanthamoeba castellani Mamavirus, 1200


pb, codifică 1000 proteine
Altfel de virusuri - megavirusuri
Samba virus în Acanthamoeba castellanii
- viroplasmă de dimensiunea nucleului

Viroplasmă
(fabrică virală)
Altfel de virusuri – virofagi
Virusuri parazite ale altor virusuri:
• descoperiți în 2008, virusuri ADNdc până în 30 kb, în prezent se cunosc
peste 20 de specii
• există la ProK, Archeae, EuK, au omologie cu transposonii
• Sputnik și Mavirus (virofagi)– Mamavirus la Acanthamoeba: se
multiplică doar dacă amiba e co-infectată cu virusul gigant, determină
împachetări greșite la Mamavirus
• Virofag – Samba Virus
Altfel de virusuri – virusuri cu gazde trans-regnuri
Virusuri parazite la plante și animale:
• Providence virus (Carmotetraviridae) infectează fasolea Vigna unguiculata, lepidoptere și
celule umane în cultură: ”host-shift”
• Tomato yellow leaf curl virus se replică în roșie și în Bemisia tabaci (fluture Providence
alb) virus
• Pepper mild mottle virus, Tobacco mosaic virus: la plante și la om

Vigna unguiculata

Pepper mild mottle virus


Tobacco mosaic virus
Lupta cu virusurile: miARN, siARN
descoperite în 1998
Andrew Fire și Craig Mello – Nobel în 2006

• mi ARN = micro ARN, 22 acizi nucleici • siARN = small interfering ARN, 22 acizi
• necodificator, reglator de expresie nucleici
genică la EuK • necodificator
• produs de proteina DICER • produs de proteina DICER
• miARN+proteine = RISC (RNA induced • siARN realizează procesul ARNi (ARN
silencing complex) interference) de apărare contra ARN
• renunță la o catenă ARN și găsește prin străin
complementaritate ARNm • renunță la o catenă ARN și găsește prin
• ARNm este distrus de nucleaze complementaritate ARNds străin
• ARNds este distrus de nucleaze
Lupta cu virusurile: siARN

miARN, siARN
miARN
Lupta cu virusurile: vaccinuri
• au scopul de a educa sistemul imun în a recunoaște patogenul
Conțin:
• proteine ale capsidei virale (ex: HepB)
• mutant alienat (cu una sau mai multe gene alterate) ex: Gardasil și Cervarix
– anti HPV
• virusuri distruse

• pot fi pe viață – virusuri fără mutații


• pe o perioadă scurtă – virusuri cu mutații dese
Lupta cu virusurile: antivirale
• medicamente care blochează specific
– reverstranscrierea
– ARN polimerazele
– alte enzime, proteine, canale ionice virale
– legarea virusurilor la receptorii celulari
• interferoni

• întârzie sau blochează temporar activitatea virusului – încetarea răspândirii


infecției – reacție imună eficientă
Vaccin anti-HIV
Structura HIV:
• ARNmc retrovirus învelit de membrană
• proteinele gp120 – recunosc CD4 celular
• modificare de conformație a CD4 – fuziunea membranelor prin
gp41 care srăpunge membrana
• ARN revers-transcris în ADN – mutații, ADN se inserează în genom

• inhibitori ai interacțiunii CD4-gp120


• inhibitori de CD4 (Ibalizumab)
• inhibitori de proteine conexe în fuziune (Aplaviroc)
• inhibitori de fuziune (Enfuvirtide) – cel mai de succes
Primii oameni vindecați de HIV-SIDA
Brown T - the “Berlin pacient” primul
HIV-free pacient
• diagnosticat în 1995 cu HIV
• transplant de măduvă osoasă (pt.
leucemie) în 2007 cu celule cu mutație
homozigotă pentru receptorul de
suprafață CCR5-Δ32 – mutație rară ce
face imposibilă legarea HIV de celule
• reacție la transplant (graft-versus-host
disease) – leucocitele donor au omorât
leucocitele pacientului

• până în 2019, 6 persoane au fost


declarate vindecate de HIV
Terapia cu bacteriofagi
Bacteriofagi
• descoperiți în 1915
• virusuri ADN, sunt utilizați doar cei care au ciclu litic
• terapia cu fagi e utilizată în Georgia, Rusia și Polonia
• bacteriofagii sunt specifici pentru fiecare specie de bacterie – omoară specific doar bacteriile
dăunătoare
• se pot cumpăra coctailuri de bacteriofagi (farmacie) pentru o gama larga de infecții – similar
vacinurilor orale
• pt. tratament țintit: probă din infecție, culturi in vitro, ‘’antibiograme’’ cu bacteriofagi – > izolare
bacteriofagi eficienți
• specificitatea poate fi o problemă costisitoare și de durată
• efecte secundare: bacteriile lizate elimină toxine nocive pt om

BBC – Trust me I’m a doctor - Could viruses called bacteriophages


be the answer to the antibiotic crisis? Seria5, ep 1.
Viroizi
• NU sunt virusuri!
• ARN monocatenar circular, 250-300 nucleotide, fără înveliș proteic
• descoperiți de Theodor Otto Dienerîn 1971 la cartof
• paraziți patogeni, apar doar la plante
• până azi se cunosc 30 de viroizi (împărțiți în 2 familii)
• nu codifică proteine sau ARNm, dar pot avea activitate catalitică
• au cea mai mare rată de mutație
• parazitează mecanismele de transcriere ale celulei vegetale (ARN polimeraza)
• copii ale viroizilor se găsesc în nucleu sau în cloroplaste
• duc la oprirea creșterii, necroze și moartea plantelor
• s-au răspândit datorită agriculturii intensive și a monoculturilor

• se consideră a fi rămășițe preistorice ale ribozimelor, care și-au pierdut capacitatea de autoreplicare
• se consideră că fuziunea dintre viroizi și gene animale au dat naștere virusurilor ce infectează plante și animale
Viroizi

100 nm 50 nm
Transposonii
Au fost descoperiți de Barbara McClintock
la porumb

La bacterii: ADN-transposoni
• fragmente de ADN mobile
• nu pot părăsi direct celula de rezidență
• numeroși la bacterii
• mecanismul de deplasare (la nivelul
STR):
– cut&paste
SDR – short direct repeats
– copy&insert
• pot conține gene de rezistență
• pot să se insere în plasmide sau în
virusuri lizogene
Transposonii
La vertebrate: ADN și retrotransposoni
• milioane de copii de transposoni (până la Au fost identificate mai
jumătate din ADN-ul uman) multe tipuri:
• o parte sunt retrotransposoni-unici la EuK + • P-element, copia-
reverstranscriptaza + integraza – rezultă copii ale element (Drosophila)
originalului care se vor insera în același loc sau în • Ty elements
altă parte (Saccharomyces)
• la EuK există retrotransposoni care au și LTR • LINEs, SINEs (long and
(long terminal repeats) – identice virusurilor short interspread
lisogenice elements), LTRs - oameni
• reverstranscriptaza și integraza sunt codificate
tot pe un retrotransposon
• pot încorpora (fragmente) gene între doi
transposoni - multiplicarea unor gene.
Revers-transcrierea: ARN către ADN și revers-transcriptaza
qPCR sau RT-PCR
• celulele nu exprimă în mod natural această enzimă – specifică infecției cu
elemente genetice mobile (retrovirusuri, transposoni)

• se extrage ARNm total din material


• se transformă în ADNcomplementar
prin revers-transcriere
• se realizează PCR cu primerii căutați
+ un marker fluorescent
• un detector măsoară
fluorescența după fiecare ciclu
• se determină care genă
este mai intens exprimată
Plasmide
• ADNdc circular, separat sau inclus în
cromosom
• la ProK și câteva EuK
• se replică independent de cromosomul
bacterian
• conțin gene de rezistență la condiții
neprielnice (ex: antibiotice), gene de
virulență, gene pt. conjugare
• F factor (fertility)– cu 25 gene pt. conjugare
• R factor (resistence) – cu gene de rezistență la
antibiotice
• Col factor (colicin) – pot omorî alte bacterii
Plasmide
Utilizări
• Agrobacterium transformat prin plasmide – plante transformate pt. o
anumită caracteristică (ex: orez cu β-caroten)
• supraexprimare unei gene sau a unei proteine prin transformare cu
plasmide la E. coli
Prioni
• sunt peptide impachetate greșit, fără funcție celulară (PrP
– prion protein)
• ajunse în celule, ghidează impachetarea greșită a
proteinelor cu aceiași structură primară – ipoteza
heterodimerului
• proteinele agregă și induc boli neurodegenerative
• nu există tratament
Boli: PrPC – α helix PrPSc – foi β pliate
• scrapie la oi și capre (PrPSc) Proteina normală Proteina anormală
• boala vacii nebune (se poate transmite la om)
• Creutzfeldt-Jacobs la oameni
• kuru la oameni
• Gerstmann-Straussler-Scheinker la om (genetică)
• insomnia contagioasă fatală la om

• se iau din hrană


• incubare de zeci de ani, evoluție lentă
• nu se alterează prin gătire
• nu există tratament
Boala Kuru – la triburi canibale din Papua Noua Guinee
Exosomii și microveziculele
Exosomi
• Vesicule extracelulare, < 100 nm formate
din corpi multiveziculari exocitați
• Sunt eliberați de celule precum:
reticulocite, celule B, dendritice, tumorale
• Conțin molecule din conținutul
citoplasmatic, ARN si fragmente de ADN
• Au fost obținuți in vitro la celule tumorale
în condiții de hipoxie și au legatură cu
capacitatea de metastazare a celulelor.

Celula B tumorala
Exosomii și microveziculele

Microvezicule
• vezicule extracelulare între 100-1000 nm eliberate constitutiv de toate tipurile de
celule, în special de: megakariocite, monocite, neutrofile, cel placentare,
tumorale
• membrana plasmatică și citoscheletul se reorganizează, formeaza o veziculă la
exterior, ce se desprinde printr-un inel de clivaj (~ mitoza)
• membrana conține lipide diferite pe o parte si cealalta a bistratului
• contin molecule citoplasmatice, ARN și fragmente de ADN și mult Ca+
• nu contin organite celulare
• au rol în comunicare intercelulară, imunitate, semnalizare celulară
• au receptori de suprafață ce recunosc specific anumite celule cu care fuzionează
sau sunt internalizați prin endocitoză și traversează celule prin transcitoză
Exosomii și microveziculele
• vezicule extern-membranare (OMVs = outer membrane vesicles) la bacterii Gram negative
(Pseudomonas, Helicobacter, Salmonella, Escherichia, etc. inclusiv Archeae)
• 10-300 nm
• formate din protruziuni ale membranei externe (= organite
E. coli enterotoxica
periplasmice), constitutiv și în condiții normale.
• rol în patogenitate, invazivitate, răspuns la stress, formarea
biofilmului.
• conținut periplasmic, bogat în molecule patogenice (PAMPs -
pathogen-associated molecular patterns), factori de virulență,
adezine, toxine, lipopolizaharide.
• mecanisme posibile:
• membrana externa crește mai mult și nu e stabilizată de
peptidoglicani
• în spațiul periplasmic se acumuleaza material -> presiune
asupra membranei
• acumulare de LPS -> respingere electrostatica - > presiune
asupra membranei
Referințe:
• Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. 2014. Essential cell biology, 4th Ed, Garland Science, Taylor & Francis Group, pp: 307-310, 177-
178, 282-284, 286.
• Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. 2010. Essential cell biology, 3rd Ed, Garland Science, Taylor & Francis Group, pp: 221-227, 335-
337.
• Alberts B, Johnson A, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, Walter P. 2015. Molecular biology of the cell, 5th Ed, Garland Science, Taylor & Francis Group, pp: 18-19, 468-469.
• Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky L, Darnell J. 2003. Molecular Cell Biology, 5th Ed. Freeman, W. H. & Company, pp: 7, 136-142, 414-
423, 940-941.
• Taylor MR, Simon EJ, Dickey JL, Hogan KA, Reece JB. 2017. Campbell Biology: Concepts & Connections, 9th Ed, Pearson.
• Muntean V, 2017. Microbiologie medicală. Presa Universitară Clujeană. pp:259-357
• http://www.virology.ws/2015/01/14/viroids-infectious-agents-that-encode-no-proteins/
• Flores R, Gas ME, Molina-Serrano D, et al. Viroid replication: rolling-circles, enzymes and ribozymes. Viruses. 2009;1(2):317-34.
• Sogo JM, Koller T, Diener TO. 1973. Potato spindle tuber viroid. X. Visualization and size determination by electron microscopy. Virology. 55(1): 70–80.
• https://www.britannica.com/science/exosome
• McGough IJ, Vincent JP. 2016. Exosomes in developmental signalling. Development, 143:2482-2493; doi: 10.1242/dev.126516
• Arbeitskreis Blut, Untergruppe «Bewertung Blutassoziierter Krankheitserreger». Influenza Virus. Transfus Med Hemother. 2009;36(1):32-39.
• Thorley JA, McKeating JA, Rappoport JZ. Mechanisms of viral entry: sneaking in the front door. Protoplasma. 2010;244(1-4):15-24.
• Kuritzkes DR. HIV-1 entry inhibitors: an overview. Curr Opin HIV AIDS. 2009;4(2):82-7.
• Allers, K.; Hutter, G.; Hofmann, J.; Loddenkemper, C.; Rieger, K.; Thiel, E.; Schneider, T. (2010). "Evidence for the cure of HIV infection by CCR5 32/ 32 stem cell
transplantation". Blood. 117 (10): 2791–2799.
• Clare Wilson (May 6, 2017). "Immune war with donor cells after transplant may wipe out HIV". New Scientist.
• Okamoto K, Miyazaki N, Song C, MaiaFRNC, Reddy HKN, Abergel C, Claverie JM, Hajdu J, Svenda M, Murata K, 2017, Structural variability and complexity of the
giant Pithovirus sibericum particle revealed by high-voltage electron cryo-tomography and energy-filtered electron cryo-microscopy, Scientific Reports 7: 13291.
• JiwajiM, MatcherGF, de BruynM-M,AwandoJA, MoodleyH, WaterworthD, et al.(2019)Providencevirus:An anima lvirus that replicates in plants or a plant virust that infects and
replicates in animal cells? PLoSONE 14(6):e0217494. https://doi.org/10.1371/journal.
• Balique F, Lecoq H, Raoult D, Colson P. Can plant viruses cross the kingdom border and be pathogenic to humans? Viruses. 2015 Apr 20;7(4):2074-98. doi: 10.3390/v7042074.
• Sobhy H. Virophages and Their Interactions with Giant Viruses and Host Cells. Proteomes. 2018 May 22;6(2):23. doi: 10.3390/proteomes6020023.
• https://viralzone.expasy.org/1951
• Xu J, Xiang Y. Membrane Penetration by Bacterial Viruses. J Virol. 2017 Jun 9;91(13):e00162-17. doi: 10.1128/JVI.00162-17. PMID: 28404851; PMCID: PMC5469264.