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GENÉTICA E CÂNCER
Uma vez danificado o DNA, há três processos que podem ocorrer na célula: a morte
celular pelo erro em si ou pela ativação da apoptose; o reconhecimento e reparo do dano; ou,
mais raramente, a transmissão do dano para as células descendentes por falhas nos outros
mecanismos. Mesmo que isto ocorra, pode não haver conseqüências importantes para a célula;
no entanto, em alguns casos, danos ao DNA provocam uma alteração celular morfológica e
funcional chamada displasia. A displasia confere vantagem à célula, pois ela passa a
potencializar seu metabolismo anaeróbico, ficando menos susceptível a hipóxia. A displasia
pode ser diagnosticada por estudo anatomopatológico do tecido acometido e tratada
precocemente. Se isso não ocorrer, mais danos no DNA serão acumulados, e a displasia passa
a ser severa, podendo logo evoluir para um tumor maligno.
Para que a carcinogênese ocorra são necessárias algumas condições, entre elas:
- Ocorrência de mutação não-letal que confira algum tipo de vantagem à célula (por
exemplo, vantagem proliferativa);
1. PROTO-ONCOGENES:
O controle das atividades celulares normais é feito por muitos tipos de genes, entre eles
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Alguns exemplos de oncogenes ativados estão listados abaixo, com suas respectivas
funções na célula:
Gene RAS: foi um dos primeiros genes mutantes descoberto. O gene RAS normal codifica
as proteínas G, que se ligam ao GTP para ativar ou inibir a proliferação celular. Quando
mutado, codifica proteína anormal que não mais depende da presença de GTP ligado
para sinalizar e estimular a proliferação celular. Geralmente, a mutação que ocorre nesse
gene é a troca de apenas um par de bases (mutação de ponto).
Genes ABL / BCR: a translocação do proto-oncogene ABL do cromossomo 9 para o 22
(cromossomo Philadelphia) faz com que ele fique em justaposição ao gene BCR,
formando o gene quimérico BCR/ABL. A proteína de fusão bcr/abl, resultante da
translocação, provoca o aumento da atividade tirosina quinase normalmente
desempenhada pela abl. A presença de uma proteína abl hiperfuncional é fator
desencadeante para a leucemia mielóide crônica.
Gene MYC: algumas vezes, este gene sofre uma translocação do cromossomo 8 para o
14, ficando posicionado sob o controle dos elementos regulatórios do gene que codifica a
cadeia pesada das imunoglobulinas. Esse rearranjo provoca uma ativação transcricional
exagerada do gene MYC, desregulando totalmente a sua função. A proteína myc atua
como fator de transcrição e na expressão da telomerase; portanto, estes eventos se darão
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São genes que expressam produtos que regulam negativamente o ciclo celular. Quando
mutados deixam de exercer seus papéis através de processos específicos para cada gene, que
serão vistos adiante. Apesar do meio mais comum de perda de função desses genes se dar
através de mutação na estrutura do DNA, em alguns casos, pode ocorrer silenciamento do
gene por um processo epigenético (não altera a estrutura do DNA), como a hipermetilação do
DNA, que é transmitida de maneira estável por mitose.
Hoje existem dois modelos para explicar a carcinogênese envolvendo genes supressores
tumorais. O primeiro e mais difundido é a HIPÓTESE DE KNUDSON, em que mutações devem
provocar perda de função dos dois alelos. Essas mutações têm caráter recessivo, uma vez que
um único alelo mutado não é capaz de induzir uma neoplasia. O segundo é o MODELO DA
HAPLOINSUFICIÊNCIA, em que apenas um alelo mutado, associado a eventos adicionais
promotores de tumor, seria capaz de induzir a carcinogênese, mesmo com o outro alelo
expressando-se normalmente.
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A Hipótese dos Dois Eventos, elaborada por Alfred Knudson, em 1971, leva em
consideração que duas mutações devem ocorrer, uma em cada alelo, para desenvolver a
doença. Nos tumores de caráter hereditário, uma mutação é herdada na linhagem germinativa
e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da vida. Nos tumores esporádicos,
as duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida. Isso explica como alguns tipos
de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, como a polipose adenomatosa
familiar, o câncer de mama e o retinoblastoma. Essa hipótese esclarece também como algumas
doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a
segunda mutação ocorre ao acaso.
Como já citado, os genes supressores tumorais são divididos em dois grandes grupos:
os Gatekeepers e os Caretakers.
Gene p53: presente no cromossomo 17, este gene está mutado em cerca de 2/3 dos
casos de câncer. Ele é responsável pela interrupção do ciclo celular na fase G1 quando
há qualquer alteração na seqüência de DNA, a fim de que o dano seja reparado. Se o
reparo não for feito, o gene induzirá a ativação do mecanismo de apoptose. A disfunção
desse gene faz com que o ciclo celular prossiga mesmo que haja uma mutação no DNA,
permitindo sua transmissão às células descendentes e iniciando um processo neoplásico.
Um exemplo de doença causada por alterações no p53 é a Síndrome de Li-Fraumeni,
condição em que ocorre predisposição a desenvolver câncer em vários locais, como
mama, ossos, cólon, pâncreas, entre outros.
Gene RB1: situado no cromossomo 13, produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular
quando hipofosforilada. Nesta forma, a proteína pRB se liga ao fator de transcrição E2F,
que estimula a síntese de várias outras proteínas necessárias à continuidade do ciclo
celular. Quando o RB1 está mutado, seu produto encontra-se permanentemente
hiperfosforilado, permitindo a progressão do ciclo e dando início a um processo
neoplásico. Apesar desse gene se expressar em vários tecidos além da retina, sua
mutação resulta geralmente em retinoblastoma, hereditário (em 40% dos casos) e
esporádico (em 60% casos).
Gene APC: está localizado no cromossomo 5 e produz a proteína apc,que regula a
quantidade de b-catenina livre no citoplasma. Em condições normais, quando a célula não
precisa se multiplicar, a b-catenina se encontra ligada a E-caderina, inibindo a progressão
do ciclo celular. Se o gene APC estiver mutado, produzirá uma proteína truncada,
responsável por um aumento da porção livre de b-catenina, que é transportada para o
núcleo, ativando a transcrição de genes de proliferação celular, incluindo o MYC.
Mutações no APC provocam polipose intestinal adenomatosa de caráter familiar ou
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· Genes MMR: são genes responsáveis por reparar erros de pareamento do DNA
(mismatch repair genes). Há inúmeros genes de reparo existentes, mas somente alguns
já foram identificados como causadores de tumores como: MLH1, MSH2, PMSL1,
PMSL2 e MSH6. Mutações nesses genes provocam aumento da incidência de mutações
de ponto no DNA e tendência à instabilidade dos microssatélites. Essa instabilidade é
chamada de fenótipo Erro de Replicação Positivo (RER+), que ocorre em vários tipos de
tumores. Alterações nos genes de reparo provocam, mais freqüentemente, câncer
colorretal hereditário sem polipose, mas também são responsáveis por cânceres
intestinais esporádicos.
Muitas descobertas acerca da origem do câncer já foram feitas; todavia, ainda se fazem
necessários estudos mais aprofundados sobre o assunto. Hoje se sabe que a base da doença
é genética e que a chance de desenvolvê-la aumenta ao herdar mutações ou ao se expor a
agentes químicos, físicos e virais que provocam mutações e alterações epigenéticas no DNA.
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futuro a doença será combatida com muito mais sucesso e precisão. A escolha do tratamento
será feita com base em estudos moleculares individuais para cada paciente. Além disso, o
avanço nos estudos sobre o câncer tornará possível não só tratar a doença, mas preveni-la.
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