Contrôle de la qualité des médicaments

I-DEFINITIONS
Assurance de la qualité
Somme des activités et des responsabilités destinées à assurer que les médicaments qui parviennent au patient
sont sans danger, efficaces et acceptables.
Contrôle de la qualité (CQ)
Le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication définit le contrôle de la qualité comme étant la vérification ou le
contrôle de la conformité aux spécifications.

L’Organisation Mondiale de la Santé le définit, de façon plus détaillée, comme étant toute mesure prise, incluant
: mise au point de spécifications, échantillonnage, analyse, et traitement des données analytiques, afin de
confirmer que les matières premières, les produits intermédiaires, les articles de conditionnement et le produit
pharmaceutique final sont conformes aux spécifications établies d’identification, dosage, pureté et autres
caractéristiques.

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

Document officiel émis par l’autorité compétente de réglementation pharmaceutique, destiné à autoriser la
commercialisation ou la distribution gratuite d’un produit après évaluation de son innocuité, de son efficacité et
de sa qualité. Sur ce document doivent figurer entre autres : le nom du produit, la forme galénique, la formule
(avec les excipients) donnant les quantités par dose unitaire (en se servant des dénominations communes
internationales ou des noms génériques dans le pays lorsqu’ils existent), la durée de vie, les conditions de stockage
et les caractéristiques du conditionnement. Cette autorisation comporte également des informations agréées
destinées aux professionnels de la santé et au public, la catégorie de vente, le nom et l’adresse du détenteur de
l’autorisation et la durée de validité de celle-ci.
Les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments
Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments constituent un des éléments de l’assurance de la
qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité
adaptées à leur emploi. Les BPF s’appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité.
Les BPF représentent donc un ensemble de textes réglementaires qui doivent permettre d’assurer, dans les
meilleures conditions de faisabilité, la qualité d’un produit donné.

1
 Contrôle de la qualité des médicaments

II-Les essais de contrôle de qualité sont réalisés sur des échantillons représentatifs du lot contrôlé. Ces essais
sont réalisés dans les laboratoires de contrôle des industries pharmaceutiques et dans les laboratoires de contrôle
dirigés par les autorités de réglementation pharmaceutique.
Les référentiels pour le contrôle de la qualité d’un médicament sont soit la pharmacopée, soit la partie
pharmaceutique du dossier d’AMM qui renferme les spécifications du lot prototype de ce médicament.
La méthodologie du contrôle de la qualité d’un médicament peut se résumer à la vérification de la conformité des
caractéristiques de ce médicament, à des normes préétablies qui sont celles des pharmacopées et/ou du dossier
d’AMM.
II--1-Essais exigés par les pharmacopées
Les essais exigés par les pharmacopées pour contrôler la qualité des médicaments peuvent être regroupés en 4
catégories à savoir :
• essais pharmacotechniques (Cp non enrobés);

• essais liés à la nature du PA;

• essais d’identification et de dosage de diverses impuretés ;

• essais microbiologiques.
II--1-1- Essais pharmacotechniques
Les différents essais pharmacotechniques préconisés par les pharmacopées pour contrôler la qualité des Cp non
enrobés sont :
Test de sécabilité ;

Test de dureté ou de résistance à la rupture ;

Test de friabilité ;

Essai d’uniformité de masse ;

Essai d’uniformité de teneur ;

Test de désagrégation ;

Test de dissolution in vitro.

Les méthodes d’identification du PA les plus citées par les pharmacopées sont :
→ la spectrophotométrie d’absorption dans l’infrarouge ;
2
 Contrôle de la qualité des médicaments

→ la spectrophotométrie d’absorption dans l’ultraviolet et le visible ;

→ la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ;

→ Chromatographie sur couche mince ;

→ Les réactions chimiques caractéristiques du PA (réactions colorées en tube par exemple).

II-1-2-Dosage du PA

Le test du dosage du PA permet de s’assurer que la quantité moyenne du PA déterminée sur un certain nombre
de Cp d’un même lot, se trouve dans les limites de concentration exigées par les pharmacopées, pour obtenir
l’effet thérapeutique.

Les pharmacopées proposent dans la monographie de chaque préparation, une méthode analytique validée qui
permet de doser le PA avec spécificité et précision. La méthode analytique la plus préconisée par les
pharmacopées est l’HPLC.

II-1-2-3- Identification et dosage des substances apparentées et des produits de dégradation du PA

Cet essai consiste à identifier et/ou doser les substances apparentées et les produits de dégradation du PA. Les
substances apparentées et les produits de dégradation du PA proviennent respectivement des étapes de synthèse
du PA et des mauvaises conditions de conservation du PA. Ils sont considérés comme des impuretés qui peuvent
avoir des effets toxiques sur le consommateur. Cet essai permet donc de:
→ s’assurer que les teneurs en substances apparentées et produits de dégradation dans les medicaments, se situent
dans les normes de concentrations tolérées par les pharmacopées et

→ d’évaluer la qualité de la matière première (PA) utilisée pour la production des formes galéniques.

Les pharmacopées proposent dans la monographie de chaque préparation, des méthodes validées d’identification
et/ou de dosage des substances apparentées au PA, suivies de leurs critères d’acceptation. L’HPLC est l’une des
méthodes d’analyse les plus utilisées pour identifier et /ou doser les substances apparentées au PA.

II-1-4- Essais d’identification et de dosage de diverses impuretés

En dehors des substances apparentées au PA, d’autres impuretés peuvent être recherchées dans les médicaments.
Il peut s’agir de :
→ L’eau pouvant provenir des matières premières utilisées pour la fabrication des Cp, du procédé de granulation
utilisé (voie humide) ou de l’humidité atmosphérique. L’eau est considérée comme une impureté dans les formes

3
 Contrôle de la qualité des médicaments

pharmaceutiques sèches que sont les Cp non enrobés, car en plus d’être un facteur d’instabilité pour certains PA,
elle peut faciliter la prolifération des micro-organismes.

→ Solvants résiduels (éthanol par exemple) ayant été utilisés à une étape quelconque de la production des Cp.

→ D’autres impuretés suspectées (métaux lourds dans le PA, impuretés provenant des excipients, etc.) peuvent
être recherchées par des méthodes analytiques appropriées.

II-1-4- 1Détermination de la teneur en eau

La détermination de la teneur en eau peut se faire par :
→ La méthode de microdosage de l’eau ou méthode de Karl Fischer appliquée aux Cp non enrobés. Cette
méthode analytique est un titrage coulométrique de l’eau qui repose sur une réaction quantitative de l’eau
contenue dans un Cp avec du dioxyde de soufre et de l’iode dans un milieu anhydre, en présence d’une base qui
présente une capacité tampon suffisante. La quantité d’eau contenue dans le Cp est directement proportionnelle à
la quantité d’électricité
jusqu’au point de fin de titrage. Le dosage se fait dans un appareil décrit dans les pharmacopées.

→ La méthode de perte à la dessiccation qui consiste à peser une quantité spécifiée de poudre de matière
première, avant et après un procédé de séchage et à exprimer la perte de masse en pourcentage de la masse initiale
de poudre séchée. La perte de masse correspond à la quantité d’eau s’étant évaporée au cours du séchage. Le
séchage peut se faire de différentes manières (chaleur sèche, chaleur sèche sous vide, infrarouge, déshydratant
sous vide) dans un appareil incluant une balance de grande sensibilité.
II-1-5- Détermination de la teneur en solvants résiduels [8] [41, 42]
Cet essai permet de rechercher d’éventuelles traces de solvants qui auraient pu subsister après fabrication.

Les teneurs en solvants résiduels sont habituellement déterminées par des techniques chromatographiques telles
que la chromatographie en phase gazeuse.

II-2- Essais microbiologiques

Ces essais permettent de contrôler la qualité microbiologique d’un lot de produit pharmaceutique, en vérifiant
que les limites de contaminations microbiennes, par lot contrôlé ne sont pas dépassées. Pour contrôler la qualité
microbiologique d’un lot fabriqué (sans matières premières d’origine naturelle), les pharmacopées préconisent :
→ Le dénombrement des germes aérobies viables totaux (bactéries, moisissures et levures) par la méthode de
filtration sur membrane ou par dénombrement sur plaque. La recherche de ces germes se fait sur des échantillons

4
 Contrôle de la qualité des médicaments

de lots prélevés. L’échantillonnage se fait suivant plusieurs facteurs (taille du lot, risque sanitaire présumé et
autres).

→ La recherche d’Escherichia coli par une méthode appropriée qui utilise une série bien ordonnée de milieux de
culture sélectifs. Les pharmacopées préconisent que la recherche d’Escherichia coli soit négative : absence
d’Escherichia coli sur 1 g de Cp non enrobés prélevé sur un lot.
Contrôle en cours de procédé (ou contrôle du procédé) « in process control »
Vérifications réalisées pendant la production afin de surveiller et, si nécessaire, d'ajuster le procédé et / ou de
s'assurer que l'intermédiaire ou la substance active sera conforme à ses spécifications.
Stratégie de contrôle
Un panel de contrôles préétablis, basé sur les connaissances acquises sur le produit et le procédé, qui garantit la
performance du procédé et la qualité du produit. Les contrôles peuvent inclure les paramètres liées :
à la substance active, aux matières premières et aux composants du produit

aux installations et conditions de fonctionnement des équipements ;

aux contrôles en cours de fabrication ;

aux spécifications du produit fini ;

ainsi qu’aux méthodes associées et à la fréquence de surveillance et de contrôle (ICH Q10).

II.2. Stabilité
L’étude de stabilité du produit fini permet d’établir sa date de péremption. Dans cette partie sont décrits; le
protocole suivi pour l’étude de stabilité, les conditions des essais et leur durée, la fréquence des prélèvements, les
bulletins d’analyses et le programme de suivi de stabilité après commercialisation.
En résumé, le dossier pharmaceutique d’un médicament est sa « carte professionnel » dans l’entreprise qui
s’appelle « marché du médicament ». Il doit comprendre tous les éléments permettant de justifier :
La qualité du médicament (contrôle)

La reproductibilité de cette qualité d’un lot à un autre (validation)

Le maintien de cette qualité (étude de stabilité)

Un médicament qui ne répond pas aux critères de qualité fixés et énoncés dans le dossier pharmaceutique, est un
médicament non conforme, cela peut engendrer une absence d'effet thérapeutique et provoquer des réactions
indésirables voire toxiques.

5
 Contrôle de la qualité des médicaments

Conception des études de stabilité

La conception des études de stabilité d’un produit fini doit tenir compte des propriétés et caractéristiques
de stabilité de la substance pharmaceutiques, mais aussi des conditions climatiques de la zonz ou elle sera
commercialisée.

Pour les études continues de stabilité, des lots normaux de production devront etre échantillonés selon un
programme pré-établi, par exemple:

-Un lot tous les 2 ans pour les formulations considérés comme stables (un lot par an dans le cas contraire) ;

- Un lot tous les 3 à 5 ans pour les formulations dont le profil de stabilité a été établi, sauf si une modification
importante a été introduite, par exemple dans la composition ou la méthode de fabrication.

Tableau 2.Conditions de l’étude de stabilité accélérée

Zone IV-Pour régions chaudes ou Zone II-Pour régions tempérées et

marché mondial : subtropicales
Température de stockage °C 40±2 40±2
Humidité (%) 75±5 75±5
Durée de l’essai (mois) 6 3

 Etude de stabilité en temps réel

Les conditions de conservation choisies pour l’essai doivent être aussi voisines que possible des conditions réelles
prévues lors de la distribution du produit. Les études en temps réel devraient se poursuivre pendant toute la durée
de validité du produit.

Fréquences de suivi

Pour les études accélérées ; 0 ; 1, 2 ,3 et éventuellement 6 mois ;

Pour les études en temps réel 0 , 6 , 12 mois et une fois par an par la suite.

Définitions
Dossier de lot : Elément essentiel en terme d'assurance de la qualité et de traçabilité de la

6
 Contrôle de la qualité des médicaments

préparation. Le dossier de lot contient toutes les informations et documents relatifs aux matières premières mises
en oeuvre, à la préparation, à son étiquetage, à son contrôle, à sa conservation, à sa dispensation, aux anomalies
et à sa destruction éventuelles.
Echantillonnage : Prélèvement d'une quantité représentative d'un lot de matière première ou
d'une préparation terminée en vue d'en effectuer l'analyse.
Echantillothèque: Ensemble des échantillons de préparations en série conservés dans une zone
particulière en vue d'en faire l'analyse en cas de besoin.
Quarantaine : Situation des matières premières, des articles de conditionnement et des préparations en cours ou
terminées, isolées physiquement ou par d'autres moyens efficaces,dans l'attente d'une décision sur leur libératio n
ou leur refus.