C1.

ANEMII
DEFINITIE
afectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile normale pentru vârsta si
sex (adult, barbati < 13 g%, femei < 12 g%).

Adaptarea organismului la anemie

1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a glicolizei si cresterea
producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu scaderea afinitatii hemoglobinei pentru O2.
Curba de disociere a oxiHb se deplaseaza spre dreapta, tesuturile primind o cantitate > de O2.
2. adaptarea extraeritrocitara se face prin:
a) redistribuirea sângelui în organism spre zonele “nobile” (cord, creier, rinichi)
b) cresterea volumului plasmatic pentru compensarea volumului sanguin
c) cresterea debitului cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a volumului - bataie.
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA
I. Anemii prin consum exagerat de eritrocite
1. prin pierdere de sânge acuta sau cronica
2. prin distrugere crescuta a hematiilor (hemoliza)
II. Anemii prin productie insuficienta de hematii
1. prin deficit nutritional de Fe, vit B12, acid folic (anomalie calitativa a eritropoiezei)
2. prin defect al sintezei hemoglobinei
3. prin reducerea precursorilor eritroizi în:
a) aplazia medulara - pura - anemia aneritroblastica / globala
b) infiltratia MO în: - leucemii, limfoame, MM, MMM, carcinoame
4. prin eritropoieza ineficienta
a) în boli cronice
b) în insuficiente endocrine: hipofizara, tiroidiana
c) în insuficienta renala cronica
d) în talasemii
III. Anemii prin mecanisme multiple
ex: în cancere pierdere de sânge + infiltratia MO + anemie de tip inflamator
în talasemii prin hemoliza + hematopoieza ineficienta

CLASIFICAREA DUPA MORFOLOGIA ERITROCITULUI

 
I. Anemie normocitara si normocroma. VEM = 85 - 100 3
CHEM = 31 - 35 g/100 ml
1. Anemie prin sângerare acuta
2. Anemii hemolitice
3. Anemii inflamatorii
4. Anemii prin insuficienta medulara
a) anemia aplastica
b) anemia aneritroblastica
c) anemii prin infiltrarea maduvei cu celule maligne, mielo-fibroza, granulomatoza,
d) displazii congenitale sau dobândite
e) anemia din insuficienta renala cronica
f) anemii din boli endocrine

II. Anemie microcitara si hipocroma VEM < 85 3

CHEM < 30 g/100 ml
1. anemia feripriva
1
 2. anemia inflamatorie
3. anemia sideroblastica ereditara sau dobândita
4. hemoglobinopatii (talasemii)

III. Anemie macrocitara si normocroma VEM > 100 3

CHEM = 31 - 35 g/100 ml
1. anemii megaloblastice
a. prin deficit de vitamina B12
b. prin deficit de acid folic
c. altele
2. anemii macrocitare nemegaloblastice
CLASIFICARE IN FUNCTIE DE SEVERITATE
I. Anemie usoara Hb = 10 - 12 g%
II. Anemie moderata Hb = 7 - 10 g%
III. Anemie severa Hb < 7 g%

SIMPTOMATOLOGIA GENERALA A SINDROMULUI ANEMIC

Este în functie de:

- severitatea anemiei
- ritmul instalarii anemiei
(anemia instalata rapid este mai prost tolerata)
- vârsta bolnavului
- starea aparatului cardio-vascular
-capacitatea de transport a oxigenului
(ex: hemoglobina S asigura o mai buna oxigenare a tesuturilor)

Simptome:
- astenie
- cefalee, vertij
- tulburari de vedere
- zgomote auriculare
- dispnee
- palpitatii
- angina pectorala

Semne clinice:
- paloarea tegumentelor si mucoaselor
- polipnee initial la efort, apoi si în repaus
- tahicardie
- suflu sistolic functional
- edeme

- Medulograma:
-raportul dintre celule si spatiile grasoase este de 15 - 40%

-Examinarea maduvei ososase este obligatorie cind exista:

- reactie leucoeritroblastica (sugereaza invazie neoplazica)
- dispunerea eritrocitelor in rulouri (gamapatie monoclonala)

2
 - reticulopenie + pancitopenie
+/- hipocromie (pentru analiza fierului medular)
- prezenta unui numar mic de mieloblasti (pentru diagnosticul diferential intre o leucemie
acuta si un sindrom mielodisplazic).

CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME

A. Tulburari in sinteza hemului
I. Afectarea metabolismului fierului
1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism: anemia feripriva
2. Repartitia anormala a fierului in organism
a. blocarea fierului in macrofage
- anemia din bolile cronice
- anemia din hemosideroza pulmonara
b.anomalie in transp. Fe: atransferinemia congenitala/ dobindita
c. blocarea R de fier a eritroblastilor: anemia Shahidi - Diamont
II. Tulburarea sintezei protoporfirinei
1. Anemii sideroblastice ereditare
2. Anemii sideroblastice dobindite
3. Anemii sideroblastice secundare
B. Tulburari in sinteza globinei
I. Talasemii
II. HbC, HbE

ANEMIA FERIPRIVA
• Cantitatea de fier din organism =4 g

• Fe în structura Hb, mioglobinei, enzime (catalaze, citocrom), transferinei, feritinei si hemosiderinei,

ultimele doua fiind forme de depozit.

• Aportul zilnic de fier =10 - 20 mg/zi ; se absoarbe 10% (1 mg)

• Necesarul de fier > în timpul sarcinii si alaptarii (2-3 mg/zi, necesitând administrare suplimentara
fata de dieta) si în perioadele de crestere.

• Alimentele bogate în fier sunt:

- carnea rosie ( 3 - 4 mg/100 g)
- ficatul (5 - 10 mg/100g)
- galbenusul de ou (8 mg/100 g)
- fasolea, legumele uscate (5-8 mg/100 g)
- vinul (5 - 10 mg/l)

• Pierderile de fier sunt de 1-2 mg/zi.

• Sarcina si nasterea pierd aproximativ 1 g de fier, iar lactatia 1 mg/ zi.

• Fierul din alimente Fe3+  Fe 2+ în prezenta acidului ascorbic care are rol de agent reducator si
formeaza un complex molecular cu fierul, complex care este rapid rezorbabil

3
• Fierul este transportat legat de o proteina plasmatica, transferina.

• Numai 1/3 din transferina leaga fierul restul de 2/3 fiind libera.

Indicatorii utilizati în diagnosticul anemiei feriprive:

- feritina 40 - 140 ng/ml (scade în anemia feripriva sub 12 ng/ml)

- transferina 1 - 2,5 mg/ml
- capacitatea latenta de legarea fierului (CLLF)
- sideremia + CLLF = CTLF
- capacitatea totala de legarea fierului (CTLF) 300 - 400 g/100 ml
- sideremia / CTLF = coeficient de saturare al transferinei N = 35% (scade în anemia feripriva sub 16%)
 
ETIOLOGIE:
I. 1. Pierderi în exces prin sângerari cronice
- pe cale genitala
- pe cale digestiva (ulcere, hernii hiatale, esofagite, cancere, polipoze, diverticuloze, colite
inflamatorii, hemoroizi, parazitoze)
- pe alte cai (urinara, respiratorie)
- donatori de sânge (o donare de 400 - 450 ml pierde 200 - 250 mg fier)
2. Hemoliza intravasculara cronica cu hemoglobinurie si hemosiderinurie
3. Pierdere prin transferinurie (în sindromul nefrotic) .
 
II. Deficit de aport - regim vegetarian strict
- regim lactat prelungit la sugari
III. Malabsorbtia - globala (aclorhidrie, gastrectomie, boala celiaca)
- selectiva pentru fier (sindrom Riley)
IV. Carente relative prin dezechilibru între aport si necesitati (sarcina, alaptare, prematuritate, perioade
de crestere).

PATOGENIE: 

• Fe este un constituient al hemului, scaderea lui blocând eritropoieza.

• Sideropenia evolueaza în 3 timpi:

1. scaderea rezervelor de Fe cu cresterea siderofilinei
2. scaderea Fe seric
3. afectarea eritropoiezei.

• Anemia feripriva =aregenerativa, se datoreaza unui defect de sinteza a hemoglobinei

• Fe de depozit este legat de hemosiderina si feritina, hemosiderina fiind evidentiata prin coloratia
Perls (30 - 90% din Fe de depozit e în maduva).

• Fe intra si în structura unor proteine si enzime (citocromi, catalaze, peroxidaze implicate în

procesele de oxidoreducere celulara) explicând suferinta celulara generalizata.

4
• Scaderea alfa-glicero-fosfat-dehidrogenazei (Fe-enzima) determina scaderea tolerantei la efort a
bolnavului si în lipsa anemiei.

• Scaderea activitatii monoaminoxidazei (MAO) determina tulburarea dezvoltarii nervoase si

intelectuale la copii.

• Sideropenia determina atrofia mucoasei din portiunea superioara a tractului digestiv, gastrita
atrofica cu aclorhidrie histamino-refractara.

TABLOU CLINIC
Simptome:
- astenia se datoreaza scaderii hemoglobinei cu scaderea aportului de oxigen tisular si scaderii
activitatii enzimelor Fe-dependente.
- dispnee de efort, tahipnee
- palpitatii
- sufluri cardiace
- cefalee, acufene
Semne clinice:
- modificari epiteliale: stomatita angulara
glosita atrofica
disfagie prin atrofia mucoasei esofagiene
+ dureri retrosternale = sindrom Plummer - Vinson
+ anorexie, dureri epigastrice, diaree,ozena, pica
- modificari ale fanerelor: par uscat si friabil
unghii friabile, plate (platonichie), exavate (choilonichie)
- splenomegalie (în 10% din cazuri)
- semnele bolii de baza

TESTE DE LABORATOR
- scaderea Hb si Ht
- numarul de eritrocite este proportional <scazut decit Hb
- microcitoza VEM < 80 3 (prin exces de mitoze eritroblastice)
- hipocromie, eritrocite palide, anulocite
- poikilocitoza, anizocitoza prin eritropoieza ineficace
- nr de reticulocite N/scazut -  leuco-trombocitoza (prin stimulare
datorita sângerarii cronice)
- sideremie scazuta
- feritina serica scazuta < 10 g/l
- CTLF crescuta
- CS a transferinei scazut < 16%
- PEL crescuta (prin scaderea sintezei hemului)
– coloratia Perls (cu ferocianura de potasiu sau albastru de Prusia) arata absenta rezervelor
medulare de Fe (hemosiderinei)

– Ebl mici, zdrentuiti, maduva normo/hiperplazica, cu sideroblasti

< 10% (N = 30 - 50%)
-  aclorhidrie gastrica
- absorbtia intestinala a Fe crescuta > 50% (N=5-30%)

5
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1) Anemii prin tulburari in transportul fierului (atransferinemii).
a. congenitala
Se transmite autosomal recesiv.
Transferina serica este scazuta/absenta (prin  sintezei sau  distrugerii) Fierul absorbit se depune
in ficat  hemocromatoza.
Fierul nu ajunge in MO, hemosiderina medulara fiind absenta.
Fierul seric este scazut.
CTLF este foarte scazuta (prin scaderea transferinei).
b. secundare
- sindromul nefrotic
- eritroleucemie
- infectii urinare cronice
- transferina este anormala functional prin legare cu IgG (poate lega fierul dar nu se leaga
de receptorul pentru transferina de pe membrana eritroblastului).
Tratament - plasma proaspata sau transferina purificata (cronic).
c. anemia prin deficit de cupru

Cuprul= o feroxidaza, mentine fierul legat de transferina.

Anemia este microcitara, hipocroma, hiposideremica
+ neutropenie, osteoporoza, fracturi de corpi vertebrali, leziuni similare celor din scorbut.
In - malnutritie,
-alimentatie parenterala prelungita,
- enteropatii exudative,
- boala Wilson

Diagnosticul -dozarea ceruloplasminei ( < 12 mg/dl)

- Cu seric ( < 70 g/dl).
Tratamentul - saruri de Cu 0,2 mg/kgc.

2) Anemii prin tulburari in utlizarea fierului la nivelul membranei eritroblastice

a. congenitala: sindromul Shahidi-Nathan-Diamont
- tulburare genetica cu  sintezei glicoproteinei ce reprezinta receptorul pentru complexul
transferina - Fe de pe suprafata eritroblastilor

b. dobindita
-boala autoimuna cu sinteza de IgM antireceptor al transferinei

3) Anomalii in depozitarea Fe:

A) Anemie inflamatorie (anemia cronica simpla)
- moderata, de obicei normocroma si normocitara/ hipocroma si microcitara

- In: - infectii (TBC, supuratii, osteomielita, EBSA)

- neoplazii
- colagenoze
- alte boli imune

6
- Mecanisme :
- tulburarea metabolismului fierului, cu fixarea lui în macrofage

•  IL I  de apoferitina si lactoferina  blocarea fierului Mcf

• - productiei de transferina circulanta si  nr receptorilor pentru transferina de pe macrofage

- hipoplazie eritroblastica prin scaderea eritropoietinei
- hemoliza usoara prin actiunea unor factori extracorpusulari
- factori inhibitori ai eritropoiezei (durata de viata a er. este sazuta)

Caracteristici:
- sideremie 
- CTLF N/ (prin scaderea transferinei circulante)
- feritina serica 
- saturarea transferinei cu Fe  (dar > de 16%)
- MO- sideroblasti cu numar  si  hemosiderinei din macrofage
- sindrom inflamator ( VSH, fibrinogenului, alfa 2 globuline)
 
Tratament:
- nu necesita tratament cu Fe
- este al bolii de baza
- se discuta oportunitatea tratamentului cu eritropoietina
 
B) Hemosideroza pulmonara idiopatica
- hemoragii intraalveolare, blocarea fierului in macrofagele pulmonare, anemie hipocroma
microcitara severa

+ alte boli cu mecanism imun: LED, PTI, artrite reumatoide, boala celiaca, sindrom Goodpasture,
sindrom nefrotic, gamapatii monoclonale cu IgA.
- tuse, hemoptizie, dispnee, hipertensiune arteriala pulmonara, insuficienta cardiaca
- Macrofagele din sputa sunt incarcate cu Fe.
- Probele functionale respiratorii - CV si a difuziunii oxigenului.
- Administrarea de Fe59 sau Cr51 evidentiaza acumularea izotopului in leziunile pulmonare.
- Tratamentul: +/-feroterapie,
- imunosupresoare (ciclofosfamida, azatrioprina,
corticoterapie, inclusiv inhalatori)

4) Talasemii
Sunt anemii hipocrome si microcitare.
Fe seric este normal sau crescut .
Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei
 
5) Anemia sideroblastica= sindrom mielodisplazic
- anemie diseritropoietica (moartea Ebl prin deficit de sinteza a hemului).
  - sideroblasti în coroana sau inelari > 60%.
- anemia normocitara sau microcitara, hipocroma si aregenerativa
- fierul seric este crescut
a) primara, idiopatica - congenitala (la barbati, transmitere X recesiva)
7
 - dobândita
b) secundara determinata de:
- toxine, etanol, saturnism, cloramfenicol, ciclofosfamida
- în cadrul altor boli: limfom, MM, boli mieloproliferative, neoplazii
- deficitul de vitamina B6
Este posibil ca în evolutie sa se transforme în LA
  Tratament:
- îndepartarea medicamentelor si toxicelor
- vitamina B6 200 mg/zi
-MER în cantitati mici (risc de hemocromatoza)
- acid folic, prednison, androgeni
- interferon, eritropoietina, GM-CSF, interleukina 3, transplant de maduva osoasa (sunt în studiu).

EVOLUTIA ANEMIEI FERIPRIVE

Stadii:
I. Epuizarea rezervelor:
- Fe seric normal
- hemoglobina normala
- feritina scazuta
- transferina crescuta
II. Stadiul de eritropoieza sideropriva:
- sideremie scazuta
- CTLF crescuta > 350 g/100 ml
- CS al transferinei scazut sub 16%
III. Microcitoza, hipocromie
VEM scazut, CHEM scazut
IV. Instalarea anemiei
V. Aparitia modificarilor epiteliale
Evolutia
- în general favorabila în câteva saptamâni daca este tratata
Dupa 5 - 10 zile de tratament se produce criza reticulocitara
8
Netratata  agravarea anemiei si tulburarilor trofice cu malabsorbtie secundara si instalarea unui cerc
vicios
Prognosticul este în functie de cauza anemiei.

Complicatii:
- cardiovasculare: cardiopatie ischemica, insuficienta cardiaca
- neuropsihice
- tulburari gastro-intestinale
- infectii severe (micotice)
- tromboze (ale membrelor inferioare, sinusurilor cerebrale)
- cancer gastric (secundar atrofiei gastrice) si faringoesofagian (favorizat de leziunile inflamatorii
subcricoidiene)

TRATAMENT:
1. Tratamentul bolii de baza
2. Refacerea rezervelor de fier
Preparate de fier per os sub forma de saruri:
Glutamat feros - Glubifer 100 mg /dg, 23 mg Fe / dg
Fumarat feros 100 mg / cp
Sulfat feros - Ferro-Gradumet 105 mg/dj.
Gluconat feros - Ferglurom fiole buvabile 12 (24) mg/fiola
Doza 100 - 200 mg Fe / zi
+/- un acidifiant gastric - vitamina C
RA:- greata, varsaturi, dureri epigastrice, diaree, constipatie
Durata- cel putin 3 luni dupa corectarea anemiei (în medie 6 luni)
Pentru unele boli -toata viata (ex. boala Rendu-Osler)
Lipsa de raspuns la tratament - malabsorbtie
- continuare a sângerarii.
Preparate de fier cu administrare parenterala:
Ex: Fe Haussmann 100 mg/fiola
Jectofer (Fe - Sorbitol)
Venofer ( )
RA: durere, pigmentare, sarcom la locul injectarii, reactii anafilactice severe.
Indicatii: - bolnavi cu tulburari digestive, sindroame de malabsorbtie,
- bolnavi psihici
- bolnavi cu deficit congenital al proteinei transportoare la nivelul celulei endoteliale.
Transfuziile de sânge se fac numai pentru corectarea rapida a anemiei înainte de interventii
chirurgicale sau de nastere.
 
3. Tratament preventiv al carentei martiale
- sarcina se administreaza 50 mg Fe/zi din luna a IV-a
- la prematuri
- la gastrectomizati
- la donatorii de sânge

9
 C2. ANEMII MEGALOBLASTICE

Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid folic
caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului nervos.

Vitamina B12
2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina
- Hidroxicobalamina
- surse: proteine animale,
- necesar: 1 - 3 μg/zi
- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si fundul stomacului si cu
proteinele R
- se absoarbe la nivelul ileonului
- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)
- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml
- este depozitata în ficat 3 - 5 mg
- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale
- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve mari)

Acidul folic
• surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala
(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)
• se distrug prin conservare si fierbere excesiva
• necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare în sarcina)
• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati în
monoglutamati
• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml
• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg
• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila, urina,
transpiratie sau saliva
• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de vitamina
B12.

ETIOLOGIE
Deficitul de vitamina B12
1. aport insuficient (regim vegetarian)
2.tulburare de absorbţie de cauză :
-gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor intrinsec),
- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie selectiva
de vitamina B12 (sindrom Imerslund)
- sau prin insuficienţă pancreatică;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale

(diverticuloze, anastomoze, fistule)
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12
(Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)
5. deficienta ereditara de transcobalamina II
Deficitul de acid folic
10
 1. aport insuficient
2. alcoolismul cronic
(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)
3. malabsorbtie:
boala celiaca, rezectii jejunale,
malabsorbtie selectiva a acidului folic
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic(sulfamide, anticonvulsivante,
colestiramina, HIN, salazopirina)
5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze
6. pierderi exagerate:
anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)
7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-reductaza, metionin-sintetaza)
în cursul unor boli hepatice

Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic

- sindroame de malabsorbtie

Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo
2. anemii congenitale diseritropoietice
3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)
4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina, Hidroxiurea,
Ciclofosfamida, ARA-C).

FIZIOPATOLOGIE
• Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.
• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.

• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat care intervine în

transformarea homocisteinei în metionina.
Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra în structura tecii de
mielina.

• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA intermediar în ciclul Krebs,

furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA sinteza de acizi grasi
anormali încorporati în lipidele neuronale.
Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.

• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în tetrahidrofolat care participa la

sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei.

Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare , cu nucelu
mare si citoplasma în cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte
din eritroblastii anormali sunt avortati în maduva  eritropoieza ineficienta calitativa. Se realizeaza
si o hemoliza periferica.

11
• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si metamielocite
gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului
digestiv).

ANEMIA BIERMER
• Este mai frecventa în Europa de Nord.
• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.

• Se produce printr-un mecanism autoimun.

• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo,
insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie autoimuna.

TABLOU CLINIC
1. Anemie
- astenie
- dispnee
- tahicardie, sufluri cardiace
- paloare, subicter
-  splenomegalie
-  edeme

2. Sindrom digestiv
- glosodinie
- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)
- greata, varsaturi, dureri abdominale
- diaree
- aclorhidrie histaminorefractara
-  hepatosplenomegalie

3.Sindrom neurologic
- neuropatia prin deficit de vitamina B12:
a. neuropatie periferica
b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale
c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:

- parestezii si slabiciune musculara
- pierderea memoriei, depresie, apatie
- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare
- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri
- ataxie
- diminuarea reflexelor osteotendinoase
- alterarea sensibilitatii profunde
- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica,accentuarea ROT, semn Babinski
prezent)

12
PARACLINIC
- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl)
normocroma
- anizocitoza si poikilocitoza
- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)
- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat,leucopenie si
trombocitopenie
- MO (aspect de “maduva albastra”):
- hiperplazie eritroida, megaloblastoza
- metamielocite gigante
- megakariocite hipersegmentate

• vitamina B12 în ser < 100 pg/ml

• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml
- folati eritrocitari < 160 ng/ml
• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore
• homocisteina seria crescuta (test precoce)
• test Schilling
• determinarea factorului intrinsec (laborioasa)
• anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec
• anaciditate gastrica histaminorefractara
• gastrita atrofica
• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara
- bilirubina indirecta crescuta
- Fe seric normal sau crescut
- LDH crescut
- lizozim crescut

Test Schilling
– confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea mecanismului etiopatogenic.
Se administrează 2g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau 58Cr per os.
După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000 i.m. care realizează saturarea celei mai mari părţi din
transcobalamină. Vitamina B12 marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal cantitatea este
peste 10%).
Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin materii fecale, cantitatea din urină fiind
sub 10%.

După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi:

Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică;
dacă testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.

Testul dU supresiei
Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea timidinei tridiate în ADN.
Normal dezoxiuridina determina supresia încorporarii.
În caz de megaloblastoza supresia este redusa.

Test terapeutic
(se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).
Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi timp de 6 zile.
Între ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe seric.

13
 Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul Fe
Testarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2 saptamâni între ele).

TRATAMENT
Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.
a) Anemia Biermer
Vit. B12 pe cale parenterala :
Ex:- 100  / zi ,2 saptamâni apoi,100  de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2 luni apoi100  / luna
toata viata.
- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/săptămănă până la normalizarea
Hb şi apoi 1000/lună toata viaţa

• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum crescut în
faza de eritropoieza accelerata).
• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina patrunderea potasiului
intracelular )
• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)
• Se asociaza tratament cu acid folic.

Răspunsul la tratament :
- dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,
- criza reticulocitară între ziua a 5-a şi a10-a,
- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de trombocite în câteva zile,
- normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la începerea tratamentului

- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase dispar mai târziu, leziunile neurologice
sunt însă mai greu reversibile
b) Carenta de acid folic
• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza).
• În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic- Leucovorin
24 mg/zi.

• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe care favorizează apariţia carenţei:
sarcină, anemie hemolitică, ciroză hepatică.

Tratament etiologic
1. Antiparazitar în botriocefaloza
2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie
3. Întreruperea medicamentelor toxice

EVOLUTIE. COMPLICATII
• Anemia Biermer netratata  exitus.
• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza)
• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.
• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.
• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric (supraveghere
endoscopica anuala)

14
ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA
1. Nou-nascut (fiziologic)
2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)
3. Boli hepatice cronice
4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)
5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)
6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)
7. Sarcina
8. Boli pulmonare cronice
9. Anemie sideroblastica
10. Anemie aplastica.

ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)

Definitie
Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.
Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare
• congenitale - Sdr. Fanconi
Transmitere autosomala recesiva
+ nanism + pigmentare bruna a pielii + microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism
+ anomalii scheletare
• dobindite

Mecanisme
• Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor clone anormale → HPN,
mielodisplazie, LA
• Afectarea elementelor micromediului
• Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8
- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)
• Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

Etiologie
• Agenti fizici sau chimici
a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta,
med. citostatice
b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala (r. Idiosincrazica)
- Cloramfenicol
- Sulfamide (Cotrimoxazol)
- Anticonvulsivante (Fenitoin)
- Fenilbutazona, Indometacin
- Compusi Au, Bi, Hg
- Sedative - Meprobamat, Clordelazin
- Antidiabetice orale (Tolbutamid)
• Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic
• Sarcina
• H.P.N.
• Idiopatice 50%

15
Clinic
Debut insidios
Insuficienta medulara - anemie
- sindrom infectios
- sindrom hemoragic
sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

NU exista hepato-spleno-adenomegalie
(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):
- leucemii
- limfoame
- hipersplenism
- metastaze medulare
- anemia Biermer

• Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),

• aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

• Neutropenie < 500 / mmc= forme severe

• Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

• M.O. - hipocelularitate fara celule maligne

(obligatoriu punctie biopsie medulara)

• creste Fe seric - prin neutilizare

+ depunere in organe

Diagnostic diferential
Cu alte pancitopenii:
1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:
- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.
- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

2) Distructie crescuta in periferie:

- Splenomegalie cu hipersplenism
- LED
- Infectii severe
- HPN

Tratament
Scop - Obtinerea remisiunii
1) Suprimarea agentului etiologic
2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare
- transfuzie de M.E.
- antibioterapie energica
- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)
- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C
- transfuzii de MT

16
 3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5
mg/kg/zi, 3 luni
4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi
5) Imunomodulatoare
- Globulina antilimfocitara (GAL)
- Ciclosporina A
6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori
 Imunosupresoare -> inainte de transplant
Ciclofosfamida + Prednison

Evolutie

Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc

Tr < 100.000/mmc
- completa (10% din cazuri)

Evolutie  leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie

paroxistica nocturna

APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE

Anemie + reticulocitopenie
Etiologie
I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)
II. Dobindite 1) Idiopatice
2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian
3) Medicamente: AZT, Fenitoin
4) Benzen
5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin
6) Boli autoimune - LES, PR
7) Insuficienta renala
8) Malnutritia

17
 C3. ANEMII HEMOLITICE
• Sunt afectiuni caracterizate prin scurtarea duratei de viata a hematiilor (sub 120 zile).
• Hiperhemoliza se evidentiaza prin:
- masurarea duratei de viata a eritrocitelor marcate cu Cr51
- procentajul hemolizei zilnice (N = 1 - 2%)

SINDROMUL HEMOLITIC
• Date clinice
Anemie
+ Icter
Splenomegalie

 Alte semne - ulcere maleolare

- deformatii osoase
- litiaza biliara

 Crize de eritroblastopenie pasagera

(datorita infectiilor cu gram (-), parvov.)
I. Date care evidentiaza distructia crescuta a hematiilor
a) Sânge 1. Hemoglobina, hematocrit scazute
2. Bilirubina indirecta crescuta
3. Haptoglobina scazuta/absenta
4. Hemopexina scazuta
5. Methemalbumine
6. Hemoglobinemie crescuta
7. LDH (izoenzima 2) crescuta
8. Fe seric crescut
  b) Urina 1. Urobilinogen crescut
2. Hemoglobinurie
3. Hemosideremie
  c) Materii fecale
1. Stercobilinogen crescut
II. Date care evidentiaza activitatea eritropoietica crescuta
a) Sânge 1. Reticulocitoza (> 150.000/mm3)
2. Macrocitoza
3. Eritroblastoza
4. Leucocitoza
5. Trombocitoza
 
b) Maduva osoasa 1. Hiperplazia seriei eritrocitare M/E  1
(N = 3 - 4/1)
 
c) Alte date 1. Cresterea turnover-ului plasmatic al Fe
2. Cresterea turnover-ului Fe în eritrocite
 
18
Clasificarea
1. Anemii congenitale 1.A. imune 1.A. extravasculare
2. Anemii dobindite 2.A. nonimune 2. A. intravasculare

I. De cauza corpusculara
a) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative sau cantitative)
- drepanocitoza
- hemoglobine instabile
- talasemii
b) deficit enzimatic cu instabilitate de membrana (enzimopatii)
- reducerea producerii de energie: deficit de piruvat-kinaza
- reducerea potentialului redox: deficit de G6 PDH
c) defect structural al membranei (membranopatii)
- constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza
- dobindite: acantocitoza, HPN (boala Marchiafava - Micheli)

II. De cauza extracorpusculara

a) imunologice
- prin autoimunizare
- prin izoimunizare
- medicamentoase
b) toxice: plumb, medicamente
c) bacteriene
d) parazitare: malaria
e) mecanice
f) arsuri

DREPANOCITOZA
• defect de structura al globinei ce consta in inlocuirea celui de al 6-lea acid aminat din
lantul  (valina in locul acidului glutamic) cu aparitia hemoglobinei S
• Aceasta hemoglobina altereaza forma si rezistenta hematiilor (hematii in secera)
• Hemoliza extra si intravasculara si blocajul microcirculatiei cu hipoxie secundara
• Transmitere autosomal recesiva,
• La rasa neagra, in bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, India
Tablou clinic
• Forma homozigota (HbS > 80%)
- icter hemolitic
- febra
- manifestari articulare: dactilita
- dureri abdominale
- crize de hemoliza repetata si crize de tromboze cu infarcte splenice  atrofia splinei,
infarcte pulmonare, osoase, renale, neurologice.
- + infectii (b +v), hipodezvoltare staturala, deformari scheletale, ulcere cronice
gambiere, litiaza biliara.

19
• Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) = asimptomatica.
- infarctizari in caz de hipooxigenare (saturatia Hb cu O2< 40%)
(anestezie, zbor cu avionul)
Date de laborator:
- Hb ~ 6-9g/dl
- prezenta hematiilor in secera si a poikilocitozei
-test de siclizare in prezenta metabisulfitului/sodium dithionat
- electroforeza hemoglobinei evidentiaza hemoglobina de tip S
Evolutie
Deces in primii 2 ani prin sechestrare splenica acuta sau infectii datorate
hiposplenismului si anomaliilor de opsonizare
- NN: Peniciline zilnic
+ imunizare S. pneumoniae, H. influenzae., Neisseria meningitidis
Tratament
• simptomatic - al infectiilor recurente/Ab empiric
- antalgice
-opioide
- hidratare
- oxigen hiperbar
- suplimentare cu acid folic
- transfuzii de MER in caz de hemolize severe sau sechestrare splenica acuta
- splenectomie in caz de sechestrare splenica
- Prevenirea siclizarii: se evita sursele de infectii, deshidratarea, temperaturile prea crescute
sau prea scazute.
• Terapii noi : medicamente ce cresc Hb F (hidroxiuree, eritropoietina,
5-azacytidina, acizi grasi cu lant scurt-butirat)
+/- Transplant de maduva
• Prevenirea bolii - diagnosticul prenatal prin studiul ADN (trim I/II)

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE (ENZIMOPATII)

     Deficitul de Piruvat-kinază
- Deficitul PK  defect în producerea de energie (ATP)
-  Se transmite autosomal recesiv
-  Hemoliză cronică + pusee acute (poate fi prezenta de la nastere)
- Hematiile au aspect normal sau sunt crenelate
     Diagnosticul se pune prin:
a.  proba autohemolizei la 48 ore – hemoliza este accentuată, nu se corectează la glucoză,
se corectează la ATP
b.    dozarea enzimei
       Tratament – transfuzii
   - splenectomie în caz de sechestrare splenică
+ acid folic
   Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PDH)
• Impiedică NADP+ NADPH (cofactor al glutation peroxidazei).  acumulare de
produşi peroxidici toxici  leziuni la nivelul hemoglobinei (precipitate – corpi Heinz),
membranei eritrocitare (hemoliză) şi spectrinei (rigidizare)
20
• Transmitere recesivă, X –linkata (apare aproape exclusiv la bărbaţi)
• Polimorfism genetic (peste 300 variante moleculare) - tablourilor clinice diverse
2 forme principale:
- forma A (la negri) - nu există hemoliză cronică ci numai crize
hemolitice după oxidanţi;
- forma B, mediteraneeană; activitate enzimatică foarte redusă (< 5%)
 hemoliză cronică + crize hemolitice severe.
    Se manifestă ca:
a.       hemoliză cronică permanentă sau
b.      hemolize paroxistice induse de:
      - medicamente oxidante (incepe la 1-3 zile , maxim la 7-10 zile, risc si severitate
legate de doza)
(antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, Ab: Cloramfenicol, Streptomicină, antimalarice,
tuberculostatice – HIN, antiepileptice, sulfamide, vitamina K, C)
-  boabe de fasole din specia “fava” (dupa ore/zile, poate fi fatala)
   - boli dobândite – hepatita acută virală, pneumonii
- efort fizic
- interventii chirurgicale
• Diagnostic: dozarea enzimei şi det. producţiei de NADPH  (la 6 sapt dupa criza de
hemoliza)      
• Tratament – evitarea medicamentelor oxidative
      - Transfuzii la nevoie
    -Splenectomie–de discutat pentru hemoliza cronică severa.
+ acid folic

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE STRUCTURALE ALE MEMBRANEI

Microsferocitoza ereditară (boala Minkowski-Chauffard)
Transmitere autosomal dominantă. (cel mai frecvent)
Scăderea conţinutului în spectrină (o proteină din structura membranei eritrocitare) şi
defect în interacţiunea cu proteina 4.1.

destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare  microcite şi perturbarea
funcţiei ATP-azei Na+, K+cu aport crescut de Na în celulă, hiperhidratare şi formarea de sferocite
Microsferocitele au o rigiditate crescută  hemoliza cronica.
• Anemie cronică cu pusee paroxistice, care pot fi crize minore sau majore de
deglobulinizare. (uneori induse de infectii)
• Litiaza biliară este frecventă (85% din cazuri)

Diagnosticul se pune prin:

- evidenţierea microsferocitelor pe FSP (>50% din hematii)
- VEM sau N, CHEM
- scaderea rezistentei globulare osmotice
(hemoliza se corecteaza prin adaus de glucoza si nu prin adaus de ATP)
21
 - scaderea conţinutului în spectrină (det. radioimunometrică)
• caracterul familial al bolii.
Tratament
- Splenectomie(nu se face înainte de 5 ani datorită riscului infecţios postoperator).
Se indică - în anemiile severe sau medii,
- dacă există fenomene de compresiune sau infarcte splenice repetate.
- Transfuzii de sânge
- Acid folic
- Colagoge, coleretice

Eliptocitoza ereditara (Ovalocitoza)

- Se transmite autosomal dominant

- Se datorează unor defecte ale citoscheletului, spectrinei şi proteinei 4.1
- Hematiile au forma ovală sau eliptică.
- Manifestările clinice absente sau hemoliză cronică (12%)
 
Acantocitoza
- Hematiile au aspect de hematii cu spiculi
- Forma congenitală se datorează unei a betalipoproteinemii congenitale.
- Există şi o formă dobândită.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (BOALA MARCHIAFAVA-

MICHELI)
• Boală foarte rară (câteva sute de cazuri).
• Dobândită.
• Boală a celulei stem caracterizată prin formarea de Er, L, Tr anormale, cu sensibilitate
exagerată la acţiunea litică a C activat şi a properdinei.
• Hemoliza intravasculara cronică cu accese acute.
• Se datorează unui defect al membranei:
• deficit de DAF (decay accelerating factor), factor responsabil de degradarea C3 –
convertazei→ amplificarea fracţiunii C3 b a C
• deficit de fosfatidil – inozitol care asigură legarea DAF de membrană
• Scăderea nocturnă a pH-ului activează complementul şi explică hemoglobinuria nocturnă,
cu apariţia urinilor negre matinale.
Clinic
- hemoliză cronică sau
- pacienţi aparent sănătoşi cu episoade de hemoglobinurie nocturnă
(urini de culoare neagră,
+ crize dureroase abdominale,
+ tromboze repetitive ;ex: sindrom Budd Chiari, sinus cavernos)
Hemoglobinuria poate apare şi după :
- infecţii,
- exerciţiu fizic,
- transfuzii de sânge.
22
Tablou paraclinic:
- anemie hemolitică
- neutropenie, ↓FAL
- pancitopenie
- trombocitopenie
- MO: hiperplazie eritroidă sau aplazie medulară
- hemoglobinurie şi hemosiderinurie
- hiposideremie (aspect de anemie hipocromă)
- test Ham (hemoliză în mediu acid)
- test Crosby
- test cu sucroză
- AcMo ce detectează structurile legate de fosfatidil-inozitol.
Evoluţie
- gravă cu crize repetate de hemoliză şi tromboze venoase / arteriale
- evoluează spre aplazie medulară şi foarte rar spre leucemie acută (5%)
Tratament
- transfuzii de masă eritrocitară spălată
- preparate de fier per os dacă apare microcitoză secundară hemoglobinuriei cronice
(cu atenţie deoarece pot declanşa crize de hemoliză)
- perfuzii de Dextran în crizele acute (leagă properdina)
- tromboliza + heparina +ACO pe termen lung
- steroizi PDN 60 mg/zi
- androgeni (danazol)
- acid folic
- transplant de MO (< 50 ani, forme severe)

HEMOGLOBINOPATIILE
• cantitative prin defect de sinteză a unui lanţ al globinei ( sindroame talasemice)
• calitative prin înlocuirea unui aminoacid cu altul ( hemoglobinoze).
Talasemiile
• Boli ereditare, transmise autosomal recesiv, caracterizate prin microcitoză, eritropoieză
ineficientă, hemoliză.
• Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei.
• Mutaţii la nivelul genelor care codifică sinteza globinei cu scăderea / abolirea sintezei
anumitor tipuri de lanţuri ale globinei
• Hemoglobina normală a adultului
HbA1 (α2β2) = 95 – 97,5%
HbA2 (α2δ2) = 1,5 – 3,5%
HbF (α2γ2) = până la 1%
• Producţia deficitară a unor lanţuri globinice →↓ cantităţii de Hb şi un exces al celorlalte
lanţuri de globină care vor avea tendinţa la precipitare.
• În funcţie de tipul de lanţ deficitar se disting:
- α - talasemii
- β - talasemii
- δβ – talasemii

23
α – Talasemiile
In Asia de Sud-Est, Asia Centrală, Africa, bazinul mediteranean.
4 gene α, câte 2 pe fiecare crs 16.
Simptomatologia clinică se corelează cu numărul de gene α funcţionale restante
Se notează cu :
• αo – existenţa pe acelaşi cromosom a 2 gene α anormale
• α+ - existenţa pe acelaşi cromosom a unei gene α normale şi a uneia nefuncţionale
Tipurile de α-talasemii :
• Anasarca feto-placentară (hidropsul fetal)
- forma homozigotă (αo/αo) în care fătul nu este viabil.
- Studiul sângelui din CO arată prezenţa exclusivă a Hb Bart (γ4), o Hb cu afinitate
crescută pentru O2 pe care nu îl cedează ţesuturilor
• Hemoglobina H
- Heterozigotul (α+αo) nu are decât o genă α funcţională.
- Gravitate medie, anemie microcitară hipocromă şi splenomegalie.
- Electroforeza Hb - Hb H (β4) - 2-40%
• α – talasemia minoră
- rămân 2 gene α funcţionale: heterozigot (αo/α normal) sau homozigot (α+/α+).
- Anemia este discretă sau absentă.
- Diagnosticul de certitudine se pune prin studii genetice.
• Trăsătura de α talasemie
- O singură genă nu este funcţională. Există o microcitoză discretă

β –talasemiile
• La toate etniile, mai frecventă în bazinul mediteranean, în Orientul Mijlociu şi în
Extremul Orient
• Defectul genei pentru lantul β de pe cromosomul 11
• Scăderea/absenţa lanţurilor β →↓ cantitatea de Hb
• Lanţurile α în exces precipită ducând la distrugerea de eritroblaşti în măduvă şi de
hematii în splină

Mecanismele anemiei :
- scăderea sintezei de hemoglobină, eritropoieza ineficientă, hemoliza intrasplenică şi
hemodiluţia
Anemia → hipoxie tisulară → hiperproducţie de Epo→ hiperplazie eritroidă şi apariţia unor
focare de hematopoieză extramedulară.

Forma homozigotă majoră (boala Cooley)

• Anemia severă din primul an de viaţă.
• Facies mongoloid, icter, hepatosplenomegalie importantă, întârziere în creştere, infecţii
repetitive şi fracturi osoase ( fragilităte osoasa )
• “Craniu în turn” şi radiologic oasele craniului au corticala redusă, cu aspect de “margine
în perie” (prin hiperplazie medulară)

24
• Hemoliza cronică + transfuziile repetate → hemocromatoza: melanodermie, tulburări de
ritm cardiac, insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, insuficienţă pancreatică, insuficienţă
gonadică

• Anemie microcitară, hipocromă, Fe; Reticulocitoza este moderată.

• FSP : anizocitoză, poikilocitoză, hematii “în picătură” , hematii “în semn de tras la
ţintă”, hematii cu punctaţii bazofile, cu corpi Jolly, Ebl
• Medulograma : hiperplazia seriei eritrocitare cu exces de fier în MO

• Electroforeza hemoglobinei arată: Hb F crescută (până la 90%),

HbA2 N/uşor , HbA1 ↓/ absentă

• Evoluţie gravă (rar ajung la vârsta adultă)

Formele heterozigote
• Forme minore, clinic asimptomatice sau tara de talasemie
• ± anemie minimă +splenomegalie, subicter scleral, boltă palatină ogivală.
• Microcitoza, hipocromie, modificări morfologice Er
• Sideremie N / uşor 
• Electroforeza Hb:  HbA2 >3,5 – 4% şi ↓ HbA.

Forma intermedia
• Forma homozigotă care nu necesită transfuzii sistematice.
• Anemie stabilă, Hb între 7 şi 10 g/dl.

Talasemia δβ şi persistenţa ereditară a HbF =2 variante moleculare caracterizate printr-un nivel

crescut al HbF.
• Forma homozigota δβ realizează un tablou moderat de boală Cooley.
• Heterozigotul are o creştere a HbF în timp ce HbA2 este normală sau scăzută.
TRATAMENT

• În forma majoră de β-talasemie

- transfuzii de MER pentru menţinerea Hb peste 10 g/dl
- Se asociază tratament cu chelatori de fier (Desferoxamină).
acid folic şi medicaţie care să favorizeze drenajul biliar.
- Transplantul medular este indicat la copii care nu au încă complicaţii severe, în general
peste 7 ani.

• Formele minore nu necesită tratament specific.

- evitarea infecţiilor, a efortului fizic mare, a mediului toxic care ar putea agrava
hemoliza

• Persoanele heterozigote trebuie să beneficieze de sfat genetic.

• Se contraindică sarcina în cazul părinţilor heterozigoţi. Diagnosticul precoce prenatal al
homozigoţilor se poate face prin analiza moleculară a ADN din lichidul amniotic.

25
Anemii hemolitice extracorpusculare (extrinseci)
1. Imune
- autoimune
- prin izoimunizare
- medicamentoase

2. Toxice: intoxicaţie cu Pb, Cu, Zn

3. Infecţii şi parazitoze (malarie)

4. Distrucţie mecanică:
(proteze valvulare, hemoglobinuria de marş,
microangiopatii (CIVD, PTT, vasculite).

ANEMII HEMOLITICE TOXICE

• Etiologia - toxice care nu acţionează prin mecanism alergic şi nu provoacă auto-
imunizare.
• Mecanisme:
- alterează metabolismul globular cu formare de corpi Henz care deformeaza
membrana eritrocitului
- agresiune directă asupra membranei
• Etiologie:
- Toxice profesionale sau accidentale: anilină, benzen, nitrobenzen,
naftalină, plumb
- Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetină
- Alţi agenţi terapeutici: O2 hiperbar, apa distilată
- Toxine: venin de şerpi, toxine ale unor ciuperci

ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE ŞI PARAZITARE

• Septicemia cu Bacteroides perfringens, mai rar în septicemii cu coli, streptococi
hemolitici, clostridii, leptospiroze.
• Pot apare şi în malarie (Plasmodium falciparum)

ANEMII HEMOLITICE DE CAUZĂ MECANICĂ

Cauze: -turbulenţă provocata de proteze (mai ales intracardiace)
- pasajul în vase alterate (microangiopatie)
• Etiologie:
- Valve intracardiace, proteze vasculare
- Microagiopatii:
-CID
-SHU, PTT
-cancere cu metastaze (medulare)
-LED, PAN
-HTA malignă
-eclampsia
-angioame gigante
26
• FSP: schizocite (fragmente de hematii cu formă triunghiulară), hematii în formă de
semilună sau microsferocite.
• Gravitatea  afectarea renală (uneori necesită epurare extrarenală)
• Sunt posibile remisiuni spontane şi recăderi

ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZARE

Fetomaternă
- imunizarea mamei împotriva antigenelor eritrocitare ale fătului
- cea mai frecventă şi mai gravă este în sistem Rh
(mamă Rh -, tată Rh+, pentru antigenul D)
- prima sarcină N, în ultimele săptămâni hematii fetale trec în circulaţia mamei, aceasta
dezvoltând anticorpi anti D
- În a 2-a sarcină Ac materni sunt reactivaţi, trec transplacentar şi determină hemoliza
hematiilor fătului
- Poate apare şi la prima sarcină dacă mama a fost imunizată anterior prin transfuzie
incompatibilă cu sânge Rh pozitiv
- Hemoliza poate fi indusă şi de incompatibilitatea în sisteme Kell, Duffy, Kidd, Lews,
ABO sau de alte antigene ale sistemului Rh: c, C, e, E
- Diagnostic – Anemie hemolitică neonatală cu risc de icter nuclear
- Test Coombs pozitiv în sângele din cordonul ombilical
- Anasarcă feto-placentară
- Moarte intrauterină
- Avorturi repetate
• Tratament – preventiv:gama-globuline anti-D ( prod. de Ac anti-D)
- transfuzii intrauterine de hematii Rh –
- plasmafereze repetate pentru epurarea Ac circulanţi
     Posttransfuzională
• Ac formaţi de tip IgM şi vor determina aglutinare, hemoliză + CIVD
• Incompatibilitatea ABO determină hemoliză intravasculară
• Manifestări clinice:
-         congestie facială
-         febră, frison
-         dureri toracice, lombalgii
-         hemoglobinurie
-         scăderea T.A., şoc
-         atingere renală până la anurie

•     Tratament
-         oprirea transfuziei
-         combaterea şocului şi CIVD: plasmă proaspătă
-         diureză osmotică, furosemid, Manitol
-         HHC; Antipiretice
-         Dializă renală

27
ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ MEDICAMENTOASĂ

• Tip haptenă
- la Peniciline în doze mari, cefalosporine, Cisplatin
- mecanism: fixarea medicamentului pe membrana eritrocitară cu apariţia de Ac anti
complex medicament-eritrocit
- test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori şi cu ser anti-C
- tratament – întreruperea administrării medicamentului

• Tip complexe imune

- apare la Rifampicină, Sulfamide, Chinină
- mecanism: medicamentul + o proteină serică, Ac impotriva acestui complex  se va
fixa pe suprafaţa Er  activarea C cu hemoliză
- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C
- Ac tip IgM

• Anemie hemolitică autoimună propriu-zisă

- apare la – Metil-dopa, Acid Mefenamic, Procainamidă, Hidaltoină
- mecanism: inhibiţia LTs cu activarea LB
- Ac sunt de tip IgG activi la cald
- Test Coombs pozitiv (10 – 20%) cu ser antiglobulinic

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE

• Sinteza de Ac împotriva unor antigene normale ale eritrocitelor Complexele Er + antigen
+ C3 fagocitate de macrofage

• Etiologie:
- boli maligne ale ţesutului limfoid: LLC, b. Waldenstrom, limfoame.
- LED, sclerodermie, PR
- Infecţii virale – mononucleoza infecţioasă, CMV, hepatita acută
- Infecţii cu mycoplasme
- Ciroza hepatică
- Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, L-dopa
- Tumori ovariene
- Sifilis
- Cauze necunoscute (50%).

CLASIFICARE
I. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se produce la 37C)
1)     Primare (50% din cazuri)
2)     Secundare:
a)  boli autoimune: LES, PR;
b)  limfoproliferări maligne: leucemie limfatică cronică, LMNH;
c)  neoplazii solide (ex; ovar);
d)  infecţii;
e)  medicamente (ex: metilDOPA).
28
II.  AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se produce sub 37C)
1)      Primare
2)      Secundare:
a)  infecţii: Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, H. influenzae;
b)  limfoproliferări maligne.

III.   Hemoglobinuria paroxistică la frig

1)  Primară
2)  Secundară: sifilis secundar sau terţiar.

ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ CU ANTICORPI LA CALD

• Ac au o activitate maximă la 370C, tip IgG, pot fixa C şi au specificitate antiRh (produc
hemolize IgG1 şi IgG3)

• Apare în - boli de colagen,

- limfoproliferări de tip B,
- după administrare de medicamente

• FSP: sferocite, normoblaşti, un număr crescut de reticulocite

• Tratament:
- tratarea cauzei când se cunoaşte
- transfuzii de sânge
- Prednison 1,5 – 2 mg/kgc/zi –3-4 săptămâni apoi se scade lent
- Splenectomie : eşec al PDN / necesar de doze prea mari
- Sechestrare splenică importantă
- Imunosupresoare în caz de eşec al splenectomiei (AZT, CFM)
ANEMIA HEMOLITICĂ CU ANTICORPI LA RECE
• Ac au activitate maxima la 4oC, de tip IgM, puternic fixatori de C, împotriva antigenelor
eritrocitare I
• Apare în - infecţii virale (virus Epstein-Barr),
-cu micoplasme,
- colagenoze,
- limfoproliferări B

• Clinic: fenomene Raynaud, acrocianoză, hemoglobinurie

declanşată de frig
• FSP: hematii aglutinate în fişicuri
• Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C
• Testul pentru aglutinine la rece este pozitiv

• Tratament
- evitarea temperaturilor scăzute
- imunosupresoare: Clorambucil, Ciclofosfamidă,
- transfuzie de MER(se evită transfuziile de sânge integral -aport de C)
29
 - plasmafereză în formele grave

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA RECE

• Ac sunt de tip hemolizine bifazice.

• Ac de tip IgG care se leagă de hematii la temperaturi scăzute, fixatori de C
• Hemoliza se produce însă la > 32C

• Testul Coombs + cu ser anti-IgG la temperaturi scăzute şi cu ser anti-C la temperaturi

ridicate

30
 C4. LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
DEFINITIE
• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea progresiva de limfocite cu
aspect matur imortalizate si incompetente d.p.v. immunologic
• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de limfocite mici care se acumuleaza
in MO, ganglioni, splina, ficat, ± in alte organe
• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri si in 5% din cazuri din
limfocitul T.
ETIOLOGIE
• Nu se cunoaste.
• Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)
- mai frecvent la b. cu boli autoimune
• Frecventa mai mare intre 50 - 60 ani.
- 1/100 000 - <50 ani
- 10/100 000 >70 ani
• M:F = 2:1,
• mai frecventa la rasa alba
• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.
CLINIC
• Asimptomatic
• Debut cu astenie , infectii intercurente, frecvent respiratorii.
• Adenopatii - 80% din cazuri
- frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale)
- simetrice
- moi sau mai ferme
- indolore
- necompresive
• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)
• Hepatomegalie
•  Paloare,  Sindrom hemoragipar
•  Infiltrare limfocitara a altor organe
- amigdale, glande lacrimale i salivare = sindrom Mikulicz
- tegumente - aspect de "oameni rosii"
- facies "leonin"
- plamini, pleura
- tub digestiv, oase, SN

PARACLINIC
31
 • Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)
- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma, usor bazofila, fara
granulatii, nucleu cu contur regulat)
- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari
•  Anemie - insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
- pierderi pe cale digestiva
•  Neutropenie ( in faze avansate)
•  Trombocitopenie
• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)
• PBG nu are interes pentru diagnostic(infiltrare Li). 
• Imunofenotiparea
- majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD 19, CD 20, CD 5, CD23 (specifice pentru limfocitul
proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D
• Tulburari imunologice
- Hipogamaglobulinemie  infectii severe
- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)
- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv
- Ac antitrombocitari
- Alterarea imunitatii de tip celular
-  cresterea nr. de Li T supresor
-  numarului de limfocite T Nk si helper
- manifestari de tip hipersensibilitate
- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat
•  LDH (3, 5),  acidului uric, ↑ β2 microglobulina
• Anomalii cromosomiale
- trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic mai prost.
STADIALIZARE
• RAI 1975
- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓
- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar
- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie
- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%)(de cauza centrala)
-Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)

Risc inalt
• BINET
32
 - Stadiul A- limfocitoza cu prinderea a <de 3 arii limfatice
- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice
- Stadiul C - anemie  trombocitopenie
Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali, splina si ficatul.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1.Limfoame maligne leucemizate (limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare
mari si mici)
2. Leucemia cu celule paroase
3. Limfocitoza infectioase benigne
4. Tusea convulsiva
5. Toxoplasmoza
6. Infectii cu virus citomegalic
7. Mononucleoza infectioasa
8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)
EVOLUTIE
• In general lenta
• Chimioterapia 
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)
sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).
• Sunt posibile recaderi
• Evolutie in medie de 8-10 ani
• Evolutii particulare
- transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-10%
- adenopatii voluminoase, localizate
- limfopenie
- celule gigante multinucleate
- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%)
- malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%
COMPLICATII
1. Infectii bacteriene, virale sau fungice
- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat
2. Malignitati secundare – hematologice (BH), solide (melanom, tumori cerebrale,
pulmonare)
3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna.
Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita
4. Transformare
TRATAMENT
• Indicatii de tratament: - adenopatii simptomatice
- interesare de organ
33
 - citopenie,
- fenomene autoimmune
- simptome sistemice
• Stadiul 0 - fara tratament
• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu compresiune
1. Chimioterapie
- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg
(4 - 6 mg/zi)discontinuu
 PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte (riscul de infectii)
- polichimioterapie - CHOP, COP, CHOP - Bleo
- indicatii - mase tumorale ganglionare importante
- localizari viscerale
- insuficienta medulara
Analogi purinici (nucleotidici)
- Fludarabina - pentru cazurile rezistente la Clorambucil
( la tineri remisiuni complete 90%)
– Cladribine similar cu Fludarabina
(Pentostatin - rezultate mai <)
RA– imunosupresie marcata( depresie LiTCD4+)
- infectii oportuniste
- mielosupresie
2. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive
- hipersplenism
- AHAI rezistenta la tratament
3. Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc( vascozitate sg.
4. Tratament simptomatic - antibiotice
- gamaglobuline
- transfuzii MER
- Allopurinol
5. Tratamentul manifestarilor autoimune
- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile
- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize
- acid folic, vitamina B12 in hemolize
6. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)
- la bolnavii sub 40 de ani,care au primit tratament anterior < 1 an
7. Radioterapie paleativa
(splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)
8. Ac Mo – Alemtuzumab (CAMPATH)- anti CD52
 Rituximab (MABTHERA)- anti CD20

34
 Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab/ Fludarabina
+CFM+Rituximab

PROGNOSTIC
• Prost:
- stadiul bolii ↑
-  timpul de dublare al Li < 12 luni
-  numar absolut initial de Li >50 000/mmc
-  cariotip aN (ex: trisomie 12- la 20-25% din pacienti)
 
 Cluster of differentiation 38 (CD38) or Z-chain–associated protein kinase-70 (ZAP-70) may be
surrogate markers of high risk subtype of CLL
1. Deletions of part of the short arm of chromosome 17 (del 17p)
FORME PARTICULARE
1. Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)
- adenopatii mici
- splenomegalie voluminoasa
- leucocitoza importanta >100.000/mm3
- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu citoplasma
mai densa, cu nucleol central
- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,
- citogenetic t (11;14)
- raspunde prost la tratament
- supravietuirea ~ 3 ani

2. Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata
- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta
- poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile
- evolutie rapida
 
3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia
- mai frecventa la barbati >40 ani
- splenomegalie foarte mare
- adenopatii mici si putine
- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)
- infectii frecvente - pancitopenie

35
 - celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB (citoplasma crescuta,
palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina
- MO - spatiul liber in jurul Li
- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata celulelor
- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei
- citochimic- FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat
- Evolutie lenta
- Tratament - alfa-Interferon
- splenectomie
- citostatice ( cazuri rezistente )
(Clorambucil,2CDA- 2 clorodeoxiadenozina – Cladribine, Deoxicoformicina -Pentostatin) )

• 4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: -neutropenie severa – infectii recurente
- splenomegalie + artrita reumatoida
- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)
- febra
- hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta
- anemie si trombocitopenie mai severe
- raspuns slab la tratament

36
 C5. SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE

Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau
multipotenta

Caracteristici:
- se dezvolta din tesutul mieloid
- prezinta splenomegalie
- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele
- exista forme de transformare intre afectiunile din grup
- fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN)
- evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).

LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA

• DEFINITIE
Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:
- cresterea anormala a masei granulocitare totale,
- aparitia de granulocite imature in singe
- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat
• 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)
(oncogenei de fuziune bcr-abl)
- citochimic – FAL scazuta sau 0.

Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).

• In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)
• Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta
rezistenta la tratament (alte translocatii)
• Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)
• Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in
fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara
• Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind
sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o
diviziune celulara permanenta nestopata

37
ETIOLOGIE
1. Radiatii ionizante
(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate
si la supravietuitorii accidentelor nucleare de la Hiroshima si Nagasaki)
2. Substante chimice (Benzen).
3. Infectii virale

EPIDEMIOLOGIE
Leucemii = 3% din toate cancerele
LMC = 15-20% din leucemii la adulti
LMC - 1-2 cazuri/100 000
B:F = 1,4-2,2 : 1
Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)

38
TABLOU CLINIC
• Asimptomatici (~ 40%)
• sau debutul poate fi:
- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in
hipocondrul sting
- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta
• Perioada de stare
Subiectiv:+/- febra
- intoleranta la caldura
- prurit
- dureri osoase si articulare
Obiectiv:
- splenomegalie - 95% din cazuri
- neteda, dura, nedureroasa
- poate determina fenomene de compresiune
- pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in
umarul sting, febra, frecatura splenica
- hepatomegalie
- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)
• Faza de transformare /blastica - leucemide
- nefromegalie, hematurie
- afectarea SN (nevralgii, paralizii)

PARACLINIC
•  nr. de leucocite >50.000 /mm3
•  nr. de granulocite mature si imature
• toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare
• blasti in nr.  (1-5%)
•  nr. de bazofile (5-20%)
• FAL  /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.
• Er. - eritrocitoza tranzitorie initial
- nr. N/  in special in perioada terminala
• Tr - nr.  la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N
- cu talie mare, cu alterari functionale
• MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare  megacariocitare - G/E crescut =
8 - 10.
• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.
• Tehnicile de biologie moleculara
39
 (RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu
imunofluorescenta)
- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-
- stadializarea bolii
- evaluarea bolii reziduale
•  acidului uric in singe si urina
•  LDH - ului seric
•  vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)
•  lizozimului
•  histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD

EVOLUTIE - 3 faze;
1. Faza cronica (~ 5 ani)
2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):
-  splinei
- febra neinfectioasa
-  in greutate cu mai mult de 10%
- rezistenta la tratamentul anterior
- nr de leucocite nu mai revine la normal
- bazofilie > de 10-15 %
-  FAL
- anemie progresiva
-  nr de trombocite
- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)
- aparitia mielofibrozei
3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ):
- Bl in MO > 30%;
- in singele periferic Mbl+ Pro  25-30%.
- transformarea se poate face
- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)
- LA limfoblastica, (25%)
- fenotip mixt (25%)
- intr-un alt sindrom mieloproliferativ
-poate fi extramedulara (mieloblastoame)
- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa
citeva luni
-posibil faza cronica secundara

PROGNOSTIC
Supravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)
40
 - 10 ani (IFN)
-se spera 20 ani (Imatinib)

COMPLICATII
1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic
2. anemii
3. infectii
4. hemoragii
5. ulcere gastro-duodenale
6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta
7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:
- suferinta neurologica,
- insuficienta renala acuta,
- insuficienta cardiaca.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Reactia leucemoida L.G.C.

Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3
Nr. Bazofile absente 5 - 20%
FAL crescute absenta /
Splina normala tumorala
Febra prezenta  (in general scazuta)

2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza

- splenomegalie importanta
-  moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)
- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic
- eritrocite in picatura
- cresterea FAL
- BOM - fibroza.

3.Policitemia vera
-  moderata a nr.de leucocite
- FAL ; Ph1 absent

4. Trombocitemia esentiala -  moderata a nr.de leucocite

5. Leucemie mielo-monocitara cronica
- adenopatii
- infiltratii cutanate
41
 - infectii recidivante
- scaderea nr de trombocite
6. Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)

TRATAMENT
Faza cronica
1. Chimioterapie
Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele progresiv si se
intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa
intrerupere)
RA:
- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)
- scaderea nr. de trombocite
- fibroza pulmonara
- pigmentatie cenusie a tegumentelor
Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)
- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi
- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu    ale nr. de L
2. Interferon alfa  chimioterapie
42
 - 9 MU/zi i.m. sau s.c.
- realizeaza si  nr de celule medulare Ph1
- intirzie acutizarea
3. Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi
- Dasatinib, Nilotinib
4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare
5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)
6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3
7.Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura
splenica

Faza accelerata
- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)
- Hidroxiuree 3g/zi
- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)
Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)
Faza acuta
Se trateaza ca o leucemie acuta

POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)

Cresterea nr.de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie

secundare
Policitemii:
• Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo
(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)
- variante de Hb,
- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza
• Dobindite – secundare hipoxiei
- primare
• Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei)
• Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara
• Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu
hiperplazie eritroblastica secundara
• Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.
TABLOU CLINIC
• hiperviscozitatea determina:
- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,
- prurit dupa baie,
- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.

43
 • hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze,
epistaxis, HDS, postoperatorii
• tromboze venoase si arteriale (infarcte)
• eritroza fetei si mucoaselor
• prurit + semne de grataj
• spleno  hepatomegalie (75%)
• artrita hiperuricemica, litiaza renala,
• eritromelalgie
•  HTA

PARACLINIC
• hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)
• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3
• constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii)
•  L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%,  Tr (<1 000 000/mmc)
• VSH scazut sau 0
• viscozitate sanghina crescuta
• masa globulara 
• MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,
- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate)
• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta
• acidul uric este crescut
• Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9p
DIAGNOSTIC
Criterii de diagnostic:
MAJORE
A. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg
2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92%
3. Splenomegalie
MINORE
B. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie)
2. Trombocite > 400.000/mm3
3. FAL > 100
4. Nivelul vitaminei B12  in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce leaga vitamin

• Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:

A.1 + A.2 + A.3 sau
A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B

Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)

44
 A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)

A2 absenta policitemiei secundare

A3 splenomegalie palpabila

A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)

B1 trombocitoza > .400 000/mmc

B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc

B3 splenomegalie (echo/isotope)

B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice

A1+A2+A3 sau A4= PV Sau A1+A2+2B

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)
- deshidratari, pierderi de plasma
2. poliglobulii adevarate secundare prin:
a.hipoxie tisulara - altitudine
- insuficienta respiratorie cronica
- sindrom Pickwick
- cardiopatii congenitale cianogene
- anomalii ale Hb cu  afinitatii pentru oxigen
(methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3
difosfoglicerat.
b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata
45
 • hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)
•tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine)
•dopaj cu Epo
•stimulare cu androgeni
Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista  masei eritrocitare fara
TRATAMENT
1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile  Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,
- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV
- flebotomiile repetate pierdere de fier
2. Tratament antiagregant – Aspirina 100 mg/zi
2. Tratament citoreductiv
- daca exista complicatii tromboembolice
- pentru necesar crescut de flebotomii
- splenomegalie importanta
- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)
- L >50.000/mm3
- Tr >1.000.000/mm3
Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi
3. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA (nu se mai foloseste)
4. Simptomatic
- prurit –adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie,
anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine,
aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme
refractare)
- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare
5. IFNα 3MU x3/sapt ( PegIFN)
EVOLUTIE
1. faza de eritrocitoza
2. faza de epuizare compensata
3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM
4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%

• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)
• Cauze de deces:
- accident vascular cerebral tromboembolic
- hemoragii digestive superioare
- ruptura de ficat sau splina
- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica
-cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare
46
 - leucemii acute

TROMBOCITEMIA ESENTIALA
• Frecventa maxima intre 50 - 70 ani
  TABLOU CLINIC
2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
1. Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)
2. Manifestari vaso-ocluzive:
- in microcirculatie - eritromelalgia
- vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic
- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare)
- venoase
3. Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie (in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte).
4.  Prurit tegumentar.

PARACLINIC
- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3)
- anizotrombocitoza
- cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)
- leucocite - nr.  (< 40.000/mm3)
- bazofilie
- FAL normala
- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii  Tr.
- hematii “in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)
- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara
- megacariocite voluminoase si polilobate
- acid uric 
-K
- nivelul vitaminei B12 in singe 
-  histaminei in singe
- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs
9p
 cariotip 21 q-.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice
(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute
hemolize
boli maligne
47
 postoperator (postsplenectomie)
rebound (dupa trombocitopenie)
anemia feripriva
2. SMPC
a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)
b. LMC - numar de leucocite mai mare
- splenomegalie mai importanta
- FAL  sau 0; cromosom Ph1
c. MMM - splenomegalie giganta
- tablou leucoeritroblastic
- fibroza reticulinica si colagenica
3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara
- sideroblasti inelari
- del 5 q-

TRATAMENT
1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC
2. fosfor 32
3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi
- Busulfan 2 - 6 mg/zi
-
4. Aspirina - 100 mg/zi – antiagregant
- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive
5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi
6. IFNα 3Mu x3/sapt
Splenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica)
 
EVOLUTIE
Boala evolueaza catre - mielofibroza,
- rar spre o forma de LA ( ~10%)

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA

IDIOPATICA/AGNOGENICA)

Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor elibera factori
stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.

ETIOLOGIE
1. forma primara

48
 2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen
- imunosupresive (Busulfan)
- infectii (TBC, Sifilis)
- neoplazii
- boli de colagen
- raze X
- in evolutia altor SMPC (LMC, PV)
Frecventa maxima intre 40 - 60 ani
TABLOU CLINIC
1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
Debutul bolii:- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting
- rar prin infarct splenic
- paloare, subicter
- purpura
- splenomegalie moderata sau giganta
- hepatomegalie moderata sau giganta
- hipertensiune portala
-  adenopatii
- hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale,
intracranian, in seroase (exudate)
- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.
2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza  eritrocitoza).
2. cu pancitopenie
PARACLINIC
- anemie normocroma, normocitara
- numar de L  (< 40.000/mm3), /N / 
- nr. de Tr.  (< 1 mil/mm3), /N / 
- FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara
- hematii “in lacrima" sau “in picatura"
- eritroblasti
- deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie
- megalotrombocite cu anomalii de granulatie
- nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.
- FAL  / 
 numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)
- MO - punctia sternala frecvent alba
- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk  eritrocitare.
- fibroza reticulinica sau colagenica
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen
• Rx : modificari osoase (osteoscleroza) -  densitatii osului
49
 •  acidului uric
•  histaminei
•  LDH,
•  bilirubinei,
•  fosfatazei alcaline serice.

Proposed WHO criteria for PMF

Major criteria
• Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin
and/or collagen
• WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met
• Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)
Minor criteria
• Leukoerythroblastosis
• Increase in serum lactate dehydrogenase level
• Anemia
• Palpable splenomegaly
• Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. LMC - numar > de leucocite
- cromosom Ph
- mielofibroza mai rara si < exprimata
2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er
- fibroza medulara este mai putin importanta
- sunt prezente celule "paroase“
3. Sindroame mielo-displazice
4. Carcinom metastatic
5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X
6. Leucemia limfatica cronica
7. Limfom primar splenic

TRATAMENT
1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN
Danazol 200-800 mg /zi
- transfuzii MER +/- EPO
- hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi
50
2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar  de L/Tr
- cu splenomegalie giganta
3. Talidomida + PDN (simptome generale)
3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic,
- splina foarte mare cu CI de splenectomie
-anemie hemolitica importanta
- abdomen (metaplazie mieloida peritoneala)
- arii dureroase intense
- tumori fibrohematopoietice extramedulare
4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple
- hipersplenism cu trombocitopenie severa
- hipertensiune portala
- hipercatabolism important
5. IFNα (doze mici)
6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)

LMC MMM PV TE

Splenomegalie ++ +++ + +

Hematii N N  N
“in lacrima”

Leucocite +++ ++ + + /N
Mielemie ++ Mielemie + Ebl

Trombocite  /  

Hiperplazie +++ ++  - ++ ++
medulara granulocitara globala Mgk
In fct de stadiu

Mielofibroza Absenta +  +++ Absenta Absenta

+in evolutie In fct de stadiu + in evolutie +in evolutie

Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2

FAL    /0   

51
 Criza blastica 100% 5-10% 10 10%

Supravietuire 5 – 10 (20) ani 5 10 >15 ani

(ani)

52
 C6. LEUCEMIILE ACUTE

Definitie
Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSH
Proliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare

Etiologie: Necunoscuta
1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini
2. Anomalii cromosomiale:
Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie Fanconi,
sindrom Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie
3. virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza)
4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri
5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II,Cloramfenicol,
Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina,
6. Raze X
7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN

Clinic
I. Semne generale
(astenie, alterarea starii generale +  in greutate)

II. Semne de insuficienta medulară

(prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei ososase cu celule leucemice)
1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee
2. Sindrom infectios - febra, infectii prin granulocitopenie
(frecvent faringiene, perianale, piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)
3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in
organe) - prin scaderea numarului de Tr.

III. Semne de proliferare

(infiltrare cu celule maligne)
- Splenomegalie  Hepatomegalie
- Adenopatie; masa mediastinala (cel T)
- Dureri osoase (spontane si la percutie)
- Rx. - aspect de benzi clare metafizare
- Artralgii
- Tumori - osoase
- testiculare, ovariene
- Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)
53
 - Atingeri de nervi cranieni
- sindrom de hipervâscozitate
- leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm
 
Paraclinic
- Anemie aregenerativa
- Neutropenie - > pot lipsi la debut
- Trombopenie
- Blasti in periferie
Numar de leucocite -  /N /,  + Hiatus leucemic
- Mielograma - blasti > 30%
- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee
 
-  Bilant al hemostazei - CIVD -  fibrinogenul
-  timpul Quick,  APTT
        - PDF
- Acid uric   retentie azotata (IRA) – nefropatia urica
- Prelevari bacteriologice
(in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)
Măduva hipercelulară (examinare > 500 celule > 30% blasti = LA)

II. Diferentierea LAL – LAM

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli

- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile
- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)
- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.
-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranulară

 2. Examenul citochimic

Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza - MPOX
- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3)
Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"
Lbl. -  PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear

PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin
- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)
Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.
3. Ex. M.E.

54
 - MPOX – perinuclear (nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic - ex.
citochimic este negativ )
- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)
- POX plachetara
Granule  - > Mg Kbl.
Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP (nu se evidentiaza in M.O.)

4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali
- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata
-depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie
- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament
LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79
LAL - T - CD3, CD5, CD7
Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)
Monobl. - CD14, CD15
Antiglicoforina A - Ebl. imaturi
CD41, CD42, CD61 - MgKbl.
CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost
 
5. Examene citogenetice si de biologie moleculara
Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil
- nefavorabil
ex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost.
 
CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)
• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima
- blasti agranulari, fara corpi Auer
• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)
- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer
- promielocite  10%
- celule monocitare  10%
• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)
- promielocite 10-20%
- celule monocitare < 20%
- t (8,21)
Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile
• LA M3 - LA promielocitara
- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri
55
 - varianta hipogranulara
- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α
- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)
• LA M4 - LA mielo-monocitara
- Mbl > 20%
- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm3
2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune)
- LA-M4Bazo
• LA M5 - MA monocitara
-  80% celule monocitoide
- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)
- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)
- promonocite + monocite > 20%
- Lisosinurie → afectare tubulara renala
• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo)
3 stadii - eritremia pură
- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate
- Mbl > 30% din cel. noneritroide
- leucemie - aspecte M1, M2, M4
• LA M7 - Megakarioblastica
- > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti
- se poate asocia cu mielofibroza acută.

LEUCEMIE ACUTA MIELOBLASTICA

• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani
• Caracteristici:
- Mai rar - adenopatii
- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA
monoblastica)
Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)
LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti
LAM4-5 - hipertrofie gingivala
- invadare cutanata
- invadare SNC
- ± tulburari de coagulare
Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom)

Tratament
• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina
+ Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO

56
 7-10 zile, 1-2 cicluri
sau ARA-c in doze mari.
Tratamentul  aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini
Necesita tratament de intretinere si consolidare.
Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri.
RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc
 nu sunt celule blastice in SP
 <5% Bl in MO ; fara corpi Auer
 nu sunt focare leucemice extramedulare
Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC (< 55-65 ani)

LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITARA

- Acid all trans retinoic +/- chimioterapie (Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)

Acidul All trans retinoic (ATRA)  maturare si diferentiere celulara

Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)
– febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare
- Tratamentul CIVD
- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic
- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata

Tratament adjuvant (suportiv)

• transfuzii MER
• transfuzii MT
• prevenirea si tratarea infectiilor
- izolare ; cateter multiluminal,
- sterilizarea florei intestinale
- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid)
alergici – Aztreonam, Imipenem sau Piperacilina ± Vanco
+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )
- prevenirea infecţiilor fungice (Clotrimazol, Nistatin)
• factori de crestere celulara
(↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)
• profilaxia / tratarea hiperuricemiei
 

• Factori de prognostic sever:

- virsta > 60 ani, statusul de performanta,
- anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p
- tipuri M4, M5
57
 - aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere
- celule leucemice ce exprima gena 1
( rezistenta la medicamente - antracicline)
Boala reziduala
-RT-PCR (anomalii moleculare)
- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice

LEUCEMIE ACUTA LIMFOBLASTICA

Clasificare FAB
• LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni
- la copil
• LAL2 - la adult
- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta
• LAL3 (rara 1-2%)
- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole
- are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice
 
• LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)
- + masa mediastinala

Clinic
• Adenopatii
• Splenomegalie
• Atingere SNC - invadare meningee
- localizare - encefalica / n. cranieni
- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere
• Frecvente localizari osoase
• Localizari testiculare si ovariene in recidive.
• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1
  - Adenopatii generalizate
   - Hepatosplenomegalie importante
     - Infiltrare cutanata
    - hiperCa + leziuni osteolitice
    - LiT CD4+ pleiomorfice
    - Anemie şi trombocitopenie rare
    - Evoluţie fulminanată
    - Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)
    - Există forme cronice cu leziuni cutanate

Tratament

58
 • Inducerea remisiunii (inducţie):
• 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/sapt
Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza
• + Tratament adjuvant (ca în LAM)
- transfuzii MER, masa trombocitara
- Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)
• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol
• Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti
- > 90% din cazuri la copii
• Tratament de intretinere 3-4 ani
- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza  masei tumorale reziduale
+ cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina
+ tratament preventiv al localizarii la SNC
• Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere
• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni complete , în
special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă
•
Evolutie
• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)
- supravietuire - 5 ani – copil / 1,5 - 2 ani - adult
• in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.
• Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio - daca se obtine
remisiune noua aceasta este mult mai scurta

• Factori de prognostic sever

- virsta > 14 ani (>35 ani)
- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc)
- la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara
- fenotip B
- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19)
- tipul L3
- întârzierea în instalarea remisiunii complete.
 

59
 C7. MIELOMUL MULTIPLU

Definiţie
• Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B
• Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează măduva osoasă
determinând leziuni osteolitice
 
Proliferarea plasmocitelor determină:
1 – formarea de tumori cu plasmocite
2 – leziuni osteolitice (IL-1 şi -TNF) produse de plasmocite
activează osteoclastul
3 – hiper Ca
4 – infiltrarea difuză a MO cu insuficienţă medulară

Sinteza de Ig monoclonale determină:

1.      Hipo policlonală → infecţii
2.      Creşterea volumului plasmatic - falsă anemie
        -falsă hipoNa
3.      Creşterea vâscozităţii (IgG3, IgA)
4.      Interacţiuni cu factorii coagulării → scăderea activităţii lor→
sindrom hemoragipar
5.      Interacţiunea cu celule - eritrocite → fişicuri
     -  alterarea funcţiilor leucocitare
     - alterarea funcţiilor trombocitare
6.      Amiloidoza (IgD)
7.      Crioglobuline
8.      Afectare renală → lanţuri uşoare  → afectare tubulară
Tablou clinic
• Vârsta: 50 – 60 ani
• Asimptomatic: 10 – 15 ani
• Debut - astenie, infecţii repetate, scădere în greutate
- durere lombară - > iniţial discontinui, apoi continui
+ toracică
 sensibilitate osoasă
 fracturi osoase
 tumori osoase
-  Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita reumatoidă)
-  Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune
- polineuropatie sensitivo-motorie
- IRC prin - afectare tubulară = sindrom Fanconi
60
(aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie, uricozurie, bicarbonaturie)
         - depozitarea paraproteinelor în glomeruli
        - amiloidoză
• IRA prin - deshidratare
-   calcemiei
-   acidului uric
- sindroame de hipervâscozitate
- neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie -comă, convulsii
        - oftalmologic: vene, dilatări/îngustări, exudate, hemoragii
        - insuficienţa cardiaca
- hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate
- polidispsie, poliurie
- greţuri, vărsături
- constipaţie
-  anemie
- infecţii recurente
-  sindrom hemoragipar
-  crioglobuline → urticarie, acrocianoză
-   hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (rare)

Date de laborator
• anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri
• numărul leucocite N/ 
• foarte rar plasmocite, eritroblaşti
•   număr trombocite N / 
• M.O.- stern – consistenţă moale
 Pl 10 – 90% (BOM – infiltrate nodulare cu Pl)
•   Electroforeza sanguină-  proteinelor
-    IgG, IgA, IgD, IgE, IgM
-     Lanţuri uşoare (, K)
-     Nesecretant 1 – 2%
•    Proteinurie Bence-Jones
(precipita la 60 C si se redizolva la fierbere)

61
- VSH crescut (> 100 div/h)
-  acidul uric
 -  Ca
  -   FAS
   -   fosfaţii
   - alterarea testelor de coagulare
   -  LDH
    -  2-microglobulina –  proporţională cu volumul tumoral
     Anomalii cromosomiale
     -  Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,vertebre, bazin, femur, humerus –
epifize proximale
- osteoporoză
- osteoscleroză

CRITERII DE DIAGNOSTIC
Majore
1. Plasmocitoza in biopsia tisulara
2. Pl >30% in MO
3. Ig monoclonale – IgG >3,5g%
- IgA >2g%
- Lanturi usoare >1g/24 ore
 
Minore
a. Plasmocitoza medulara 10-30%
b. Ig monoclonale – IgG <3,5g%
- IgA <.2g%
c.   Leziuni litice osoase
d.   ↓ Ig N – IgM < 50mg%

62
 - IgA <100mg%
- IgG <600mg%

Variante de M.M.
1.      MM asimptomatic (smoldering)
2.      Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg.
- poate apare de la început sau în stadiul terminal
3.      M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă celulelor mielomatoase din
M.O.
4.      MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5%
- + adenopatii
- polineuropatie sensitivo-motorie
- trombocitoza
- policitemie
± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare, hipertrichoza
- tratament prin iradiere
5.      M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM
6.      Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe căile respiratorii,dar poate fi în orice ţesut)

Diagnostic diferenţial
63
 A.     Boli cu  - patie monoclonală
I. Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte
-  plasmocite < 10%
-   Ig policlonale normal – limite fiziologice
        - nu există leziuni osteolitice
II. Secundare - Colagenoze
-   Boli cutanate: psoriazis
    - Hiperparatiroidism
      - HC, CH
       - Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI
        - Neoplazii - non B – cancere solide
       - SMP acute/cronice
       - LLC cu celule T
- neoplazii B - LLC cu celule B
- LMNH
B.     Boli asociate cu plasmocitoză
         - TBC
        - Sifilis
        - Cancere metastatice
        - Colagenoze
        - Reacţii la medicamente

C.     Boli asociate cu leziuni osteolitice

         - Metastaze osoase
       - Hiperparatiroidism
Tratament
Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie
1.      Măsuri generale
- evită eforturile fizice
         - antialgice
        - iradiere locală
        -  remineralizare: - vitamina E
         - NaF
         - Anabolizante
         - Calcitonina
         - Bifosfonati (Pamidronat, Clodronat)
(inhiba resorbtia osteoclastica a osului)
2.      Tratamentul hiper Ca
- hidratare
  -  saluretice

64
        - corticoizi în doze mari
        - Calcitonina/  Bifosfonati
- citostatice – Mitramicina
        
3.   Tratamentul hiperuricemiei
Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina
4. Sindromul de hipervâscozitate
Plasmafereză
5.  Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4
       - tratamentul infecţiei urinare
        - diureză corespunzătoare
      - eşec → dializă
6.  Tratamentul IRA
     - hidratare + alcalinizare
        - forţarea diurezei
        - plasmafereză
        - dializă
7.  Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană
    - chirurgical – Laminectomie
8. Citostatice  Interferon α + PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie
Metil-prednidolon 1 g/zi – 5 zile
-         Melphalan
-         Ciclofosfamidă
-         Vincristin
-         Antracicline (Doxorubicină, Daunorubicină)
-         Metotrexat
-         Derivaţi nitroz-uree
 
6.      Transplant de MO
7.      Metode noi: AcMo anti IL6, anti R IL6
8. Forme rezistente / recaderi –inhibitori de proteosomi-Bortezomib
- imunomodulatori –Talidomida, Lenalidomida
Răspuns la tratament = Ig cu 75% şi PBJ  < 10% din valoarea iniţială
 

65
 C8. SINDROAME HEMORAGIPARE

1. Purpure vasculare congenitale sau dobindite.

 
2. Alterarea numarului sau calitatii trombocitelor.

3. Deficite congenitale sau dobindite ale factorilor coagularii

 
4. Activarea fibrinolizei
 
5. Activarea sistemului monocit-macrofag
 
6. Purpura ortostatica, mecanica
 
7. Purpura prin prezenta in exces a anticoagulantilor naturali/dobinditi
 
PURPURE VASCULARE

• Mecanisme:
- defect de endoteliu, matrice din zona subendoteliala sau tesut conjunctiv
- formare de vase anormale

A. Prin malformatii structurale ale vasului si tes. conjunctiv

- anomalii ale colagenului (boala Ehlers- Danlos,
Osteogenesis imperfecta)
- deficit congenital de hidroxilizina
- Pseudoxanthoma elasticum

B. Prin anomalii dobindite ale tesutului conjunctiv

1. Avitaminoza C (scorbutul)
- clinic - gingivoragii + gingii tumefiate si dureroase
- hematoame
- petesii pe fata mediana a bratelor, in jurul foliculului de par
- mecanism - deficit de sinteza al hidroxiprolinei
- tratament - vitamina C 1 g/zi
2. Purpura senila
- mecanism -  colagenului, elastinei si celulelor grase din derm
- localizata pe fata de extensie a bratelor pe marginea radiala a antebratelor,
pe fata dorsala a miinilor si pe git
3. Purpura casectica - prin deficit complex de vitamine
4. Purpura din tratamentul prelungit cu corticosteroizi
- mecanism - catabolism proteic cu subtierea peretelui vascular
C. Purpure vasculare congenitale (leziuni la nivelul zonei subendoteliale)

Boala Rendu-Osler (Telangiectazia hemoragica ereditara)

66
 - Se transmite autosomal dominant.
- Defect al peretelui venos cu formare de fistule a-v pulmonare
- Telangiectazii cu diam. 2-3 mm, rosii purpurice ( fata, urechi, buze, sublingual,
pe marginea limbii, pe palme sau plante, plate, se albesc la presiune, pot conflua)
- telangiectazii pe tractul gastro-intestinal, respirator sau genito-urinar
(epistaxisuri, gastro-intestinale, hemoptizii, singerari cerebrale)
- in evolutie  anemie feripriva
-Diagnosticul : hemoragii repetate + telangiectazii + AHC
Dg. diferential - telangiectaziile din sclerodermie
- boala Fabry (deficit de metabolism glicolipidic -
galactozidaza) cu noduli aproape negrii si luciosi.
Tratament: - simptomatic
- tamponari cu unguente cu Dermatol in epistaxis
- transfuzii de MER; preparate de Fe
- acid folic 10 mg/zi, vitamina B12 1000 la 3 luni
- chirurgical pentru fistulele arterio-venoase abordabile

D. Purpure vasculare prin leziunea celulelor endoteliale

Purpura Henoch-Schonlein
- frecventa la copii si adultii tineri
- precedata de o infectie respiratorie (faringita streptococica) sau asociata cu alergii
alimentare sau medicamentoase (Sulfamide)
- RI prin CI (contin IgA) cu permeabilitatii vasc. hemoragii si exudate - leziuni
cutanate: purpura palpabila /rash urticarian, pe fata de extensie a bratelor si membrelor
inferioare si pe fese
- manifestari articulare si musculare:poliartralgii si/sau artrite acute
frecvent la membrele inferioare.
- manifestari gastro-intestinale: colici abdominale, periombilicale melena sau
perforatie intestinala rara
- manifestari renale: hematurie, proteinurie, edeme GNA focala de tip mezangial
- teste de hemostaza normale; test Rumpel Leede pozitiv
- evolutie buna, autolimitata in medie timp de 1- 6 saptamini in valuri / in 5 - 10% din
cazuri evolueaza cu IRA
- tratament - repaus
- corticoterapie ( manifestari articulare si musculare)
- trofice venoase

Purpure secundare unor boli inflamatorii si metabolice

1. Infectii virale
- virus hepatitic B, virus Epstein - Barr
- bacteriene - purpura fulminans din meningococemii
- Rickettsii
2. Medicamente: Sulfonamide, Penicilina, Alloputinol]
3. Purpura hiperglobulinemica
(boala Waldenstrom, crioglobulinemie mixta, mielom multiplu)
67
 4. Purpura ortostatica sau mecanica.

PURPURA TROMBOCITARA
I. Productie 
1. Numar  de megakariocite in MO
- infiltrarea MO ( leucemii, limfoame, MM, metastaze medulare)
- hipoplazie medulara
- anomalii congenitale (pancitopenia Fanconi, trombocitopenia ciclica)
2. Trombocitopoieza ineficienta
- anomalii ereditare - trombocitopenia autosomal dominanta
- Boala May-Hegglin; Sindromul Wiskott Aldrich
- anemia megaloblastica
- sindroame mielo-displazice
II.  duratei de viata
1. distructie 
- purpura trombocitopenica autoimuna
- purpura postransfuzionala
- purpura neonatala alloimuna
- purpura imunologica secundara
2. consum 
- PTT /SHU/ hemangiom cavernos / infectii acute
III. Sechestrarea trombocitelor in splina ( de hipersplenism)

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA

 
AutoAc (IgG) antiTr  duratei de viata a Tr la 1-2 zile (N = 10 zile)

A)FORMA ACUTA
Frecventa la copiii mici
Etiologia nu se cunoaste (v.gripal, rubeolic, Epstein-Barr, hepatitic, HIV)
Debutul acut cu:
- petesii si echimoze dispuse pe tot corpul
- epistaxis
- gingivoragii
- bule hemoragice bucale
- singerari gastro-intestinale si genitale
- hematurie
Paraclinic - Tr. < 50.000/mm3
- anemie posthemoragica acuta
-  TS
- MO normala cu megakariocite numar N/ 
-  Ig de pe suprafata Tr

Evolutia
- autolimitata pina la 6 luni,
-in 25% din cazuri se cronicizeaza
68
Tratament:
- igiena tegumentelor si mucoaselor
- Prednison 2 mg/kg/zi - perioade scurte, in cazuri grave
- transfuzii masa trombocitara - cazuri foarte grave
- Plasmafereza - daca exista risc de hemoragii cerebrale
- Nu se practica splenenectomia (risc infectios major)
Precedata de vaccinare antipneumococica
- imunoglobuline i.v. in doze mari - 400 mg/kg/zi, 5 zile; sunt indicate in special
la NN, copil si gravide

B)FORMA CRONICA
F:B = 3 : 1
Clinic:
- debut insidios
- astenie
- petesii
- echimoze
- epistaxis
- gingivoragii, bule hemoragice bucale
- singerari gastrointestinale, hematurie mai rare decit in forma acuta
- hemoragie intracerebrala foarte rara
Paraclinic:
-  numarului de Tr
-  scaderea Hb
- MO cu nr.  de magakariocite tinere (x 4- 8 N)
- anticorpi antitrombocitari (fata de complexul IIb - IIIa, Ib)
Tratament:
- corticoterapie - mecanisme - inhiba activitatea fagocitara a Mcf
- scade sinteza de anticorpi
- creste rezistenta capilarelor
- PDN: 1 mg/kg/zi timp de 3 luni, apoi pina la remisiune
pentru nr. de Tr moderat scazut 20- 30 mg/zi, 6 luni
- splenectomie in cazurile rezistente la corticoterapie > 6 luni
- imunosupresoare
Azatriopina  Vinblastin sau Vicristin cel putin 3 l/CFM
in cazurile rezistente la corticoterapie.
- Danazol 600 - 800 mg/zi
- Gamaglobulina i.v. in doza (blocarea sistemului monocit- macrofag)
(400mg/kg/zi, 3-5 zile)
Evolutie:
- indelungata timp de ani
- este posibila evolutia ciclica sau remisiune
- vindecare in 90% din cazuri la copii si 70% din cazuri la adult.

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA SECUNDARA

 
69
Apare in:
1. Lupus eritematos sistemic
2. Leucemia limfatica cronica
3. Limfoame maligne
4. Infectia HIV
- mecanisme: perturba maturarea megacariocitului si determina formarea
de autoanticorpi antiTr
- se trateaza cu Zidovudine (AZT)
Sindromul Evans = AHAI+PTAI

 PURPURA ALLOIMUNA
1. Neonatala
- prin incompatibilitate materno-fetala
- anticorpi antiTr impotriva Ag trombocitare ale fatului
- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hematoame
2. Posttransfuzionala
- la o saptamina dupa o transfuzie de singe
-  numarului de Tr dureaza 2 - 6 saptamini
- anticorpi anti PlA 1
(reactii de aglutinare si RFC pozitive)
- tratament: - Corticoizi
- Plasmafereza
- Exanguinotransfuzie

PURPURA TROMBOCITOPENICA POST-MEDICAMENTOASA

  1. Medicamente care actioneaza la nivelul maduvei:
- Citostatice - Citosin – Arabinosida, Daunorubicina, Busulfan,
MTX,Ciclofosfamida
- Diuretice tiazidice
- Estrogeni
- Etanol
2. Medicamente ce actioneaza prin mecanism imun
- antibiotice
- Chinina si Chinidina
- hipnotice, anticonvulsivante
- arsen
- metil-dopa
- diuretice tiazidice
- saruri de aur
- Heparina
        - Aspirina

Mecanisme de actiune:
a. tip haptena: medicamentele se combina cu proteine plasmatice, se vor sistetiza
anticorpi impotriva acestui complex, complexele imune formate depunindu-se pe Tr

70
indepartate de sistemul reticuloendotelial
(monocit, macrofag).
b. medicamentele se leaga de Tr, se vor forma anticorpi impotriva acestui complex,
rezultatul fiind distrugerea trombocitelor
 
CLINIC SI PARACLINIC
- sindrom hemoragic cutaneo-mucos sever: - petesii, hematoame,
gingivoragii, bule hemoragice bucale
-    numarului de Tr (10.000 - 20.000/mm3)
- in MO  numarul de megakariocite intens trombocitogene

TRATAMENT
- intreruperea medicamentului
- reechilibrarea volemica
- corticoterapie
- plasmafereza
- perfuzie de masa trombocitara.

PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (SINDROMUL

MOSCHKOWITZ)
 
- Cauzele necunoscute
- forme primare (idiopatice)
- forme secundare : sarcina, LES, rejetul de grefa, infectii (E Coli secretoare de
verotoxina, meningococ, mycoplasme, v. Coksackie), neoplazii, contraceptive, Ab, interventii
chirurgicale, vaccinuri, raspuns imun aN)
- Varsta 30-40 ani
- Ocluzie trombotica diseminata a microcirculatiei
- Leziunea anatomo-patologica - trombi hialini cu obstructia arteriolelor si
capilarelor (nu exista necroza fibrinoida /infiltrat perivascular)
TABLOU CLINIC
- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze,
hemoragii gastro- intestinale,
hematurie, hemoragii retiniene
- sindrom neurologic (intermitent, fluctuant):
-cefalee, vertij, convulsii,confuzie, hemipareze, paralizii de nervi cranieni.
- disfunctie renala:
- proteinurie, hematurie, retentie azotata
- anemie hemolitica microangiopatica
- febra
 diverse : aritmii, tulburari gastro-intestinale, dureri abdominale.
PARACLINIC
-  numarului de Tr sub 50.000/mm3
- FSP: schizocite, hematii in coif, microsferocite,
-  numarului de reticulocite
- LDH ,
71
 - hemoglobinurie, hemosiderinurie,
- test Coombs negativ,
- teste de coagulare N (fara PDF)
( in evolutie teste ca in CIVD)
- hematurie, proteinurie, retentie azotata
SHU este asemanator PTT, fara sindrom neurologic

TRATAMENT
-plasmafereza
- splenectomie forme cronice
-Vincristina
- corticosteroizi in doze mari
 antiagregante plachetare
- exsanguinotransfuzie

Evolutie
- mortalitate 80% (fara plasmafereza)
- supravietuire 80% (cu plasmafereza)

TROMBOPATII
Constitutionale
1. Trombastenia Glanzman
- transmitere autosomal recesiva
- absenta unui complex gp membranar care este R pentru fibrinogen cu deficit de agregare Tr

2. Distrofia trombocitara hemoragica Bernard-Soulier

- transmitere autosomal recesiva
- deficit de gp membranara = receptorul pentru f. Von Wilebrand
- sindrom hemoragic precoce si sever

3. Anomalii ale metabolismului acidului arahidonic

- determina tulburari ale agregarii trombocitare

4. Trombopatia pseudo-Wilebrand
- prin aglutinarea trombocitelor (cu factorului 8 si a f. Von Wilebrand)

5. Sindromul Wiskott - Aldrich

- deficit imunitar + infectii + eczema + scaderea numarului de trombocite

Dobindite
1. Medicamentoase: salicilati, AINS, Dipiridamol, Ticlopidina
2. in evolutia SMP, SMD sau IRC

 BOALA VON WILLEBRAND

 
72
 - Cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar
-Transmitere autosomal dominanta, gena pe cromosomul 12
- Factorul Von Willebrand este secretat de celulele endoteliale si de Mgk
- Functii: - favorizare a aderarii Tr la subendoteliul vascular
- transportor /stabilizator al factorului VIII
- Concentratia plasmatica = 10 mg/l
 
TABLOU CLINIC
- Singerari la nivelul mucoaselor digestive si genitale (rar tegumentare),
- hematoame si hemartroze rar, in forme severe
- spontane / dupa traumatisme minore, postoperator sau la nastere

PARACLINIC
- TS alungit
-  concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrand
- absenta agregarii Tr in prezenta ristocetinei
-  activitatii coagulante a factorului VIII

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

 Tipul 1 (cantitativ) 70-80% :
- componentele complexului (f. VIII, f. Von Wilebrand, cofactorul ristocetina,
componenta Ag) reduse cantitativ, dar normale functional
- fenotip usor/moderat
Defect calitativ al legarii VWF –f VIII

73
  Tipul 2 (calitativ):
2A. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara mare si medie din structura VWF si
cofactorul pentru ristocetina
2B. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara foarte mare si bratul antigenic
2M. Defect calitativ al interactiunii Tr-VWF
2N. Defect calitativ al legarii VWF –f VIII (asemanator cu hemofilia A f.moderata)

 Tipul 3 (Forma homozigota, severa,cu absenta factorului Von Wilebrand):

- scadere importanta a tuturor componentelor complexului
- transmitere autosomal recesiva

TRATAMENT
- Substitutie : Concentrate f VIII/VWF, Crioprecipitat
- Desmopresin – sc/iv 0,3 microg/kg , inhalare nazala 300 μg
- in tipul I (CI in tipul 2B - scadere a Tr)
- RA: retentie de apa, hipoNa
- in cazul aparitiei de Ac antifactor Von Willebrand:
- Corticoterapie PDN 40 mg/zi, 6 saptamini
- F VII recombinant , TE
Terapii adjuvante
- Anfibrinolitice (acid aminocaproic, acid tranexamic)- in singerari mucoase severe
- MT (in singerari masive necontrolate de terapia de substitutie cu VWF)
- Estrogeni (in menoragii)
Forme dobindite
- la bolnavi politransfuzati (prin Ac anti-factor Von Wilebrand)
- la bolnavi cu : - tumori limfoide sau tumora Wilms , TE
- boli autoimune,
- valvulopatii
- Mec: formare de Ac, legare de celulele tumorale, scaderea sintezei, proteoliza

HEMOFILII
 
Anomalii congenitale ale factorilor coagularii.

HEMOFILIA TIP A
-Apare la sexul masculin
- Exceptional femei homozigote sau heterozigote cu sinteza  de factor VIII - Gena
legata de cromosomul X
- Boala se transmite ereditar sau se produce prin mutatie spontana a genei responsabile de
producerea factorului VIII
- Factorul VIII - se sintetizeaza in celula hepatica,
- durata de viata de 8 - 12 ore
- Concentratia plasmatica este de 10 microg/l
- Factorul VIII +de factorul Von Wilebrand= complexul are activitate coag

74
 Severitatea bolii este dependenta de % de activitate al factorului VIII:
- forme severe - <1% (0,01 ui/ml) activitate factor VIII
- forme medii - 1-5% activitate factor VIII
- forme usoare - >5% activitate factor VIII
TABLOU CLINIC
Sindrom hemoragipar spontan/dupa traumatisme
- hemartroze - articulatii mari
- in evolutie se produce inflamatia sinovialei, erodarea cartilagiului articular
(osteoartrita), fibroza articulara (anchiloza) si atrofie musculara secundara = artropatia
hemofilica
- hematoame ce pot deteremina fenomene de compresie
- singerari mucoase si intraparenchimatoase
- epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro-intestinale, hematurii, hemoragii in
SNC

PARACLINIC
- TS - normal
- APTT prelungit
- timp Quick normal
- TC alungit
- numar de Tr normal
- activitatea coagulanta a factorului VIII - 
Diagnosticul antenatal -analiza ADN-ului, prin reactia polimerazei (PCR)

TRATAMENT
- Evitarea traumatismelor ; nu se fac injectii i.m.
- Nu va folosi Aspirina
- Supravegherea interventiilor chirurgicale
- Substitutie
- plasma proaspata
- crioprecipitat i.v. are o 1/2 din activitatea f. VIII din plasma proaspata
- concentrat de factor VIII - fiecare unitate de factor VIII va creste factorul VIII
din plasma bolnavului cu 2% /kg
- in perfuzie timp de 3-4 zile
- doze variabile in functie de severitate, localizarea
singerarii si nivelul activitatii factorului VIII seric
- Desmopresin in forme medii si usoare
- Acid epsilonaminocaproic 4 - 6 g x 4 /zi / Acid tranexamic
-preventiv inainte de extractii dentare
-in tratamentul hematuriei (anihileaza activitatea urokinazei)
- este antifibrinolitic (inhiba t-PA care ar creste singerarea)
- Tratament ortopedic

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI:
1. hepatite acute virale B sau C
2. SIDA
75
 3. dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII
- >0,6 u Bethesda = test + ; >10 uB=titru mare
- prevenire: Prednison in doze mici ,4- 6 saptamini / CFM
- factor VII activat recombinant
4. anemie hemolitica prin izoimunizare la bolnavii politransfuzati cu singe proaspat.
 
 HEMOFILIA TIP B (BOALA CHRISTMAS)

- Deficit al factorului IX al coagularii

-20% din numarul total de hemofilii
- Factorul IX este sintetizat in ficat, este dependent de vitamina K, are o durata de 24 ore
- activitatea factorului IX este mai mica de 1%
- Se trateaza cu plasma proaspata sau cu o fractiune plasmatica bogata in complex
protrombinic (supradozarea determina risc de tromboza)

COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA(COAGULOPATIA DE CONSUM)

DEFINITIE
Sindrom in care se produce activarea sistemului de coagulare prin formarea anormala de
trombina cu tromboze secundare, apoi activarea fazei de fibrinoliza cu hemoragii.
Este o diateza trombohemoragica - de consum.

ETIOLOGIE
1. Socul (posttraumatic, toxico-septic, hemoragic, caloric)
2. Infectii grave cu endotoxinemie: BGN, meningococ, stafilococ, streptococ
3. Parazitoze: malaria cu Plasmodium falciparum.
4. Patologie obstetricala:
( deslipirea de placenta, embolia cu lichid amniotic, retentia de fat mort,
eclampsia, mola hidatiforma)
5. Neoplazii:
( leucemia acuta promielocitara, cancere de prostata, de pancreas sau plamin)
6. In cursul interventiilor chirurgicale pulmonare, urinare, cardiace
7. Embolia grasoasa
8. Distructii tisulare mari prin traumatisme sau arsuri mari
9. Leziuni endoteliale:
( anevrism de aorta, sindrom hemolitic si uremic)
10. Malformatii vasculare: - hemangiom cavernos gigant (sdr. Kasabach - Merritt)
11. Hemoliza intravasculara
12. Accidente transfuzionale
13. Ciroza hepatica
14. Intepaturi de insecte, muscaturi de serpi
15. Circulatia extracorporeala

MECANISMELE CIVD

76
TABLOU CLINIC
Asimptomatici (echilibru intre activarea coagularii si a fibrinolizei)
1. Hemoragii: - petesii, echimoze (in harta geografica), hematoame,
- singerari masive, epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro- intestinale,
hematurii, meno-metroragii, hemoptizii, intracerebrale
- sangerari la locuri de punctii, incizii
2. Manifestari secundare trombozelor: - cutanate - necroze, gangrene,
- cerebrale - accidente vasculare trombotice
- renale - necroza corticala
- pulmonare - detresa respiratorie
- gastro-intestinale - ulceratii acute
Forme
- acute (septicemii, LA, soc, postchirurgical, cancere diseminate)
- subacute,
- cronice (metastaze de la cancere de prostata, ciroza hepatica, hemangioame,
retentie de fat mort).
Formele latente pot evolua spre forme acute.

PARACLINIC
- anemie hemolitica microangiopatica
(schizocite, hematii in coif, reticulocitoza)
-  numarului de Tr
- timp Quick, APTT, timp de trombina prelungite
-  fibrinogenului,
77
 -  antitrombinei III (AT III) (N=70-120%)
- exces de produsi de degradare ai fibrinei si ai fibrinogenului
(D-dimeri)
- prezenta de complexe solubile formate din monomeri de fibrina si produsi de degradare
ai fibrinei
(o diferentiaza de fibrinoliza acuta)
-  moderata a timpului de liza a euglobulinelor
(in cazurile de CID+fibrinoliza acuta).

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1.  Alte cauze de trombocitopenie
- timp de protrombina, APTT, fibrinogen = N
2. Coagulopatii asociate cu boli hepatice ;
- fibrinogenul este N/ usor  si nu scade progresiv,
- nu exista monomeri de fibrina 
3. Fibrinoliza primara
- numarul de Tr normal,
- fibrinogen scazut

TRATAMENT
1. Tratamentul de urgenta al cauzei cind este posibil
ex: antibiotice in infectii, cezariana in caz de fat mort, combaterea socului (persistenta
socului poate fi cauza de intretinere a CID)
2. Tratament substitutiv

- transfuzii cu plasma proaspata sau singe proaspat, MT, fibrinogen purificat, crioprecipitat,
AT III ;
3. Anticoagulante - Heparina 100-300ui/h ; 4-5u/kg/h
(doze relativ mici)
- inhiba trombina si plasmina (previne formarea de noi trombi)
4. Tratamentul complicatiilor – combaterea socului
- hemodializa in IRA
- tratamentul detresei respiratorii acute

78