POLIMORFISMO

I. INTRODUCCIÓN

El ADN se encuentra en el núcleo de todas las células y, debido a su gran

diversidad, es el responsable de las características propias de cada individuo 1.
Esto supuso un cambio radical en el planteamiento de la genética moderna,
influyendo en la dirección de muchas otras disciplinas e impulsando un gran
avance tecnológico en investigación biomédica. Recientemente se ha llegado a
completar la secuencia del genoma humano, facilitando a su vez un
conocimiento más completo de las bases de la diversidad genómica entre
individuos2.

El ADN de todas las especies de organismos conocidas tiene la misma

estructura química; sin embargo, Cada organismo es completamente diferente
a otro; la diferencia se debe al orden de las bases nitrogenadas en la molécula
de ADN. Los organismos de una misma especie comparten secuencias en su
molécula de ADN, pero aún dentro de la misma especie existen variaciones
entre individuos. Organismos de una misma especie compartirán regiones de
su secuencia hasta en más de 99%, lo que les confiere características
similares; más aún, los familiares cercanos tendrán secuencias con mayor
parecido entre ellos, pero nunca serán iguales, lo que define la variabilidad
genética intra e interespecies. En el caso del ADN humano, las secuencias que
contienen a los genes son poco variables dentro de la especie; no obstante, el
resto de la secuencia es muy propenso a la variabilidad y, debido a que hay
millones de pares de bases por molécula de ADN y un alto porcentaje de ésta
no codifica para una proteína, cada persona tiene una secuencia de ADN
única, lo que permite identificarlo tan sólo por el orden de sus pares de bases. 3.

Estas diferencias en las secuencias de ADN, estimadas en un 0,1%, están

constituidas por marcadores moleculares conocidos como
“POLIMORFISMOS” y son los responsables de la variabilidad genética entre
individuos. La mayoría de estas diferencias son neutras, sin efecto alguno

1
sobre la información hereditaria, ya que afectan a secuencias no codificantes o
no funcionales del ADN, o bien afectan a secuencias codificantes que no
modifican la estructura de la proteína. El resto pueden ser responsables de
gran parte de las variaciones de los rasgos fenotípicos, bien sean diferencias
hereditarias entre individuos o bien determinando diferentes respuestas ante
factores ambientales y farmacológicos, lo que puede dar lugar a individuos más
susceptibles que otros a desarrollar una determinada enfermedad o bien
responder de forma variable a determinados fármacos 2,3.

Gracias al análisis de estos marcadores genéticos, el conocimiento de las

enfermedades genéticas cada vez es mayor. En el futuro se pretende disponer
de más marcadores genéticos para detectar precozmente alteraciones en
genes que pueden desarrollar una enfermedad. Se trata de buscar un perfil
genético que permita identificar las enfermedades a las que podemos estar
predispuestos a presentar. Esta detección precoz permitirá realizar una
medicina predicativa y tomar medidas terapéuticas para disminuir e incluso
eliminar el riesgo de determinadas enfermedades 3.

II. OBJETIVOS
II.1. OBJETIVO GENERAL:
 Investigar acerca de las variaciones genéticas denominadas
“Polimorfismos”.

II.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

 Definir el término de polimorfismo.
 Caracterizar al polimorfismo según los diferentes tipos que
presenta.
 Conocer su utilidad, aplicación, consecuencias y detección del
polimorfismo.

2
III. MARCO TEÓRICO

POLIMORFISMOS
1. DEFINICIÓN
El término “Polimorfismo” significa científicamente como la existencia
simultánea en una población de genomas con distintos alelos para
un locus determinado1.
Los alelos son variaciones de la secuencia del ADN presentes en una
posición definida (locus) en un cromosoma. Consecuentemente, en una
célula diploide cada locus está ocupado por dos alelos, uno de origen
materno y otro de origen paterno, situados en sendos cromosomas
homólogos1.
Los polimorfismos pueden encontrarse en las regiones codificantes del
genoma (regiones que codifican para una proteína), recibiendo el nombre
de “Polimorfismos Génicos”. También podemos encontrarlos en las
regiones no codificantes (regiones que no codifican para ningún producto
génico, pero que pueden tener una función reguladora o simplemente
estructural); entonces reciben el nombre de “Polimorfismos Genéticos”1.

2. TIPOS

a) POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLEÓTIDO O NUCLEÓTIDO ÚNICO

(SNP’s):
Los SNP’s son variaciones en un solo nucleótido o par de bases en una
secuencia dada. Estos polimorfismos pueden estar representados por la
deleción, inserción o sustitución de una base nitrogenada en la secuencia
nucleotídica normal. Este tipo de polimorfismo es muy frecuente, y se han
catalogado más de 9 millones de variantes en la secuencia de ADN. Se
describe que los SNP’s se presentan uno cada 200 pares de bases en el
genoma humano. Basados en ello, se esperaría que existieran
aproximadamente 6 millones de SNP’s en el genoma humano 1,4.
Los SNP’s pueden estar presentes en regiones codificantes y provocar un
cambio en un aminoácido; a este tipo de SNP’s se les conoce como “No

3
sinónimos”. Puesto que este tipo de SNP’s afecta directamente la función
de la proteína, muchos investigadores han centrado su atención en estudios
de asociación genética en este tipo de variaciones. Asimismo, existen
variaciones funcionales que pueden producir alguna enfermedad o
susceptibilidad a ésta, pueden estar localizados en la región promotora del
gen, influenciando la actividad transcripcional del gen (modulando la unión
de factores de transcripción), en intrones (modulando la estabilidad de la
proteína), en sitios de “splicing” (sitios donde ocurre la eliminación de
intrones y unión de exones) o en regiones intragénicas. Otro tipo de SNP’s
son los llamados “Sinónimos” (o silenciosos) los cuales no alteran la
conformación del gen; sin embargo, se ha descrito que algunos de estos
polimorfismos pueden tener consecuencias funcionales por algún tipo de
mecanismo aún desconocido4.

Según su localización en el genoma, los SNP’s se clasifican en: iSNP, si

están localizados en regiones intrónicas; cSNP, en regiones codificantes
(exones); rSNP, en regiones reguladoras, y gSNP, localizados en regiones
intergenómicas. Los cSNP pueden estar representados por SNP’s
sinónimos (sSNP) o no sinónimos (nsSNP) Un dato interesante de los
SNP’s es que, a diferencia de otro tipo de marcadores como los
microsatelitales, presentan una tasa menor de mutación por lo que son de
gran ayuda en estudios de genética de poblaciones para tratar de explicar
fenómenos biológicos como la evolución de la raza humana. Un nivel
adicional de variabilidad genética lo constituyen los haplotipos, los cuales
están compuestos por un conjunto de SNP’s a lo largo de un mismo
cromosoma que son heredados como una unidad 4.

La diferencia fundamental entre un haplotipo y los SNP’s individuales, es

que los alelos en los haplotipos son asignados a un cromosoma.
Prácticamente cada individuo tendrá dos haplotipos para un fragmento del
genoma, representados por los cromosomas paterno y materno. Estos
haplotipos son de gran utilidad, ya que proporcionan información acerca de
la recombinación, la cual es el intercambio físico del ADN durante la

4
 meiosis. La información obtenida de este tipo de datos es importante, ya
que nos permite localizar mutaciones que pueden ser causantes de alguna
enfermedad mediante métodos de análisis de ligamiento (proceso explicado
más adelante), además de tener un profundo efecto sobre la extensión de
asociaciones estadísticas entre la presencia de dos SNP’s en el genoma,
conocido como desequilibrio de ligamiento (una propiedad de los estudios
de asociación entre el genoma humano). Este desequilibrio de ligamiento
puede ser entendido como una asociación entre los SNP’s; es decir, los
conocimientos del genotipo en un SNP pueden predecir el genotipo de otro
SNP si la asociación (desequilibrio de ligamiento) es alta entre estos dos
SNP’s4.

Figura N°01: Polimorfismo SNP´s. Representado por el

cambio de una base por otra.

b) POLIMORFISMOS DE LONGITUD DE FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN

(RFLP):
Una contribución importante de la tecnología de ADN recombinante ha sido
la de proporcionar numerosos marcadores genéticos que pueden utilizarse
en el mapeo genético. Estos marcadores son esenciales para la clonación
posicional. Un grupo de estos marcadores son los polimorfismos de longitud
de los fragmentos de restricción (RFLP) Cabe recordar que las enzimas de
restricción cortan las moléculas de ADN en secuencias de reconocimiento
específicas. Esta especificidad de secuencia implica que el tratamiento de
una molécula de ADN con una enzima de restricción debe producir siempre
el mismo conjunto de fragmentos. Esto no siempre es así con las moléculas

5
 de ADN genómico, pues algunos sitios de restricción son polimorfos: existen
como dos alelos y uno de ellos presenta la secuencia correcta para el sitio
de restricción y; por lo tanto, es cortado cuando se trata el ADN con la
enzima; el segundo alelo muestra una alteración de la secuencia de modo
que el sitio de restricción ya no es reconocido. El resultado de la alteración
de la secuencia es que los dos fragmentos de restricción adyacentes se
mantienen unidos después del tratamiento con la enzima, lo que determina
polimorfismos de longitud5.

Figura N°02: Polimorfismos genéticos RFLP. Sitio de

reconocimiento de la enzima de restricción en un
fragmento de ADN, mediante el cual se puede evidenciar
segmentos de diferente longitud de acuerdo con el
fragmento de restricción generado.

c) POLIMORFISMOS CON NUMERO VARIABLE DE REPETICIÓN EN

TÁNDEM (VNTR) Y CON REPETICIONES CORTAS (STR):

Un numero variable de repeticiones en tándem (VNTR) o minisatélites y las

repeticiones en tándem cortas (STR), como los dinucleótidos, trinucleótidos
y tetranucleótidos inestables, (GT)n, (CAA)n, o (GATA)n, denominados
microsatélites, son muy variables. Tanto los minisatélites como los
microsatélites se han usado con éxito en los estudios de ligamiento y de
asociación que permiten determinar la localización de los trazos e identificar
genes y loci responsables de los trastornos mendelianos y de rasgos
complejos. Estas repeticiones de secuencias muy polimórficos son muy

6
variables en cuanto al número de copias de sus subunidades repetitivas;
esta propiedad permite el uso de varios de estos marcadores para obtener
un patrón único de genotipos marcadores para cada persona, estos
marcadores han sido útiles para las pruebas de identidad y los análisis
forenses de ADN6.

La mayoría de los casos son 2-4 nucleótidos en la unidad repetida y una

longitud total muy por debajo de 1000 pares de bases, el número de
unidades repetidas, y, por tanto, la longitud del microsatélite, varía entre las
personas. Mientras que los SNP y los RSP solo tiene dos alelos, los
microsatélites más útiles tienen más de dos alelos; los microsatélites
polimórficos producen fragmentos de restricción y productos de PCR de
distinta longitud que pueden separarse mediante electroforesis en gel 7.

Estos polimorfismos no causan enfermedades; sin embargo, cuando una

mutación causante de enfermedad se produce cerca de un sitio polimórfico
en el cromosoma, dicha mutación y el polimorfismo se transmites junto a lo
largo de las generaciones hasta que se divorcian por un entrecruzamiento
meiótico. Por tanto, la herencia de la mutación puede rastrearse haciendo
un seguimiento de la herencia de los marcadores polimórficos con los que
se asocia7.

La fase de ligamiento es diferente en las distintas familias, por ejemplo, la

misma mutación puede surgir cerca de una variante corta de un
microsatélite vecino en una familia y cerca de una variante larga del mismo
microsatélite en otra familia. Por tanto, el ligamiento no puede utilizarse para
el cribado poblacional; solo se puede usar para estudios de familias en las
que se conozcan los genotipos de uno o más individuos 7.

7
d)

POLIMORFISMOS DE PROTEÍNAS:
Figura N°03: Análisis de VNTR. Se muestra el análisis de VNTR en
alelos de diferentes individuos, en el cual se observa la variación en el
Pueden
número realizarse estudios
de secuencias de polimorfismos
repetidas en bloque de o proteínas,
tándem, quemediante
será la
identificación
distintivo parade la secuencia
cada de acuerdo
individuo, de aminoácidos.
con el Esto es especialmente
marcador evaluado. útil
para la diferenciación de isoenzimas en el citoplasma celular, mediante la
detección de mutaciones no sinónimas en el ADN, que ocasionarían que la
estructura primaria de la proteína tuviera variaciones, aunque sin alterar su
acción sobre un mismo sustrato, sino que sólo afectaría su afinidad por el
mismo. Este análisis se lleva a cabo mediante electroforesis, basado en
que, al cambiar en la secuencia un aminoácido por otro con propiedades
fisicoquímicas diferentes (por ejemplo, un aminoácido por uno básico, o
uno polar por uno no polar), la estructura final de la proteína sería diferente
y sus patrones de migración en la electroforesis se verían afectadas, ya
que las cargas e interacciones entre aminoácidos tendrían variaciones.
Estas variantes se consideran “Polimorfismos Codominantes”, ya que
pueden tener función proteica a la par de su homólogo silvestre. Este
análisis es útil para identificar polimorfismos en proteínas que tienen
función enzimática. Las variantes pueden dar diferente respuesta
metabólica y ocasionar que la homeostasis se altere. Hay que considerar,
sin embargo, la influencia ambiental, ya que si ésta es mínima es más
sencillo analizar las consecuencias de un polimorfismo en la actividad de la
enzima. Como ejemplo cabe mencionar las enzimas metabólicas de la
familia citocromo P-450 (CYP450), que intervienen en la transformación,

8
 neutralización y eliminación de compuestos, por ejemplo, de los
medicamentos3.

3. UTILIDAD Y APLICACIONES:

a) FINES DIAGNÓSTICOS: En algunos casos las enfermedades genéticas

pueden ser causadas por polimorfismos. De esta forma, los
investigadores pueden usar los polimorfismos como marcadores de
ciertas enfermedades, por ejemplo, si el presentar ciertos polimorfismos
puede ser causal de riesgo para el desarrollo o progresión de alguna
enfermedad. Los polimorfismos localizados cerca de un “gen candidato”
pueden ser usados para hallar el gen por sí mismo a través de un
mapeo genético. En este proceso el investigador está en búsqueda de
polimorfismos que son heredados junto con la enfermedad, tratando de
delimitar estos polimorfismos en regiones más y más pequeñas del
cromosoma. Así, la región del cromosoma implicada en la enfermedad
puede ser progresivamente delimitada, y el gen responsable finalmente
puede ser localizado. Los biochips o genochips son el fruto de la
fusión de las técnicas de biología molecular con la automatización y la
informática. Esta novedosa técnica será, en el futuro, la revolución del
diagnóstico molecular. Permitirá discriminar de una manera rápida y
sencilla la detección de enfermedades de origen genético mediante la
utilización de marcadores moleculares, entre otros 1,4.

b) HUELLA GENÉTICA: Los VNTR son secuencias repetitivas que

aparecen en múltiples zonas del genoma, organizando bloques
dispersos de repeticiones en tándem. Estos puntos repetitivos dispersos
se pueden detectar simultáneamente en todos los locus en que se
encuentran mediante sonadas de ADN. Cada individuo posee una
combinación única de estas secuencias repetitivas; el patrón resultante
recibe el nombre de huella genética. Sólo los gemelos univitelinos
poseen huellas indistinguibles. Representa una herramienta importante
en medicina forense y en procesos jurídicos. El genotipo de una persona
o su huella de ADN, puede ser determinado a partir de muestras muy

9
 pequeñas (cabello, sangre, células de la piel, etc.). El genotipo de la
muestra encontrada puede ser comparado con el genotipo del individuo
“sospechoso” 1,4,7.

c) ESTABLECER RELACIONES FAMILIARES: También, el análisis de los

polimorfismos puede ayudar a probar la paternidad en situaciones de
disputa. El análisis de RFLP y VNTR permite realizar el seguimiento de
la herencia de determinados alelos y, de esa forma, obtener las
relaciones familiares entre varias personas. Incluso se pueden realizar
estudios evolutivos y antropológicos, como el seguimiento de las
grandes migraciones humanas en la historia y las relaciones con los
antecesores de la especie humana1,4,7.

Figura N°04: Identificación de parentesco. De

acuerdo con el patrón de bandeo de un análisis de
marcadores heredados de padres a hijos se realiza la
identificación del parentesco.
4. CONSECUENCIAS

10
Los polimorfismos pueden tener distinta trascendencia desde el punto de
vista funcional, dependiendo de si afectan a una región codificante del
genoma, a una región reguladora o a una región no codificante 1.

Los polimorfismos en regiones codificantes reciben el nombre de

polimorfismos génicos. Esta clase de polimorfismos pueden tener o no un
efecto sobre el fenotipo. Los polimorfismos génicos, sin efecto fenotípico,
son los más comunes y son los responsables de la diversidad genética
normal entre individuos (p. ej., los polimorfismos existentes en proteínas
plasmáticas como las inmunoglobulinas)1.

Pero cuando un polimorfismo génico (es decir, que afecta a una región del
ADN codificante) da como resultado una alteración fenotípica, en la mayoría
de los casos es perjudicial, ya que puede modificar las características
bioquímicas, fisiológicas e incluso morfológicas de la célula, pudiendo
originar procesos patológicos. Sólo en casos excepcionales, esta variación
o mutación puede ser beneficiosa, dando lugar a una ventaja adaptativa al
individuo, siendo éste el motor de la evolución de las especies 1.

Los polimorfismos con alteración del fenotipo, pero que no influyen a la

susceptibilidad a enfermedades, determinan las características diferenciales
entre los individuos de una misma especie, como la estatura, el color del
pelo y de los ojos, el grupo sanguíneo, etc1.

Los polimorfismos que generan variaciones fenotípicas pueden influir de

forma leve en la susceptibilidad a presentan distintas enfermedades.
Existen polimorfismos con alteraciones fenotípicas que dan origen a la
aparición de un proceso patológico, originando lo que conocemos como
enfermedades genéticas1.

Por otro lado, existen, aunque en muy baja frecuencia, los polimorfismos en
regiones génicas no codificantes, denominados polimorfismos genéticos.
Son los polimorfismos que existen en estas regiones del gen que no
codifican para un determinado producto génico, como las regiones
reguladoras y los intrones. Aunque no codifiquen para un producto génico
concreto, dependiendo de la función que ejercen pueden afectar a la

11
 expresión de una determinada proteína, dando origen a una alteración
funcional1.

La mayor parte de las mutaciones del genoma tienen lugar en las regiones
más abundantes del ADN. Son regiones que no codifican ninguna proteína
y no tienen ninguna función especial conocida. Consecuentemente, no dan
ningún tipo de alteración fenotípica, pero son de un gran interés para la
búsqueda de genes relacionados con enfermedades y para la identificación
genética de individuos. Estas regiones son las responsables de la
exclusividad del perfil genético de un individuo. Éstos son los polimorfismos
que se utilizan para la identificación de individuos y que han dado lugar al
término conocido como huella genética1.

5. DETECCIÓN:
Para la detección de los polimorfismos existen distintas técnicas. La forma
más directa es la SECUENCIACIÓN DEL ADN, pero debido a su
complejidad se utilizan otras técnicas mucho más simples y rápidas, como
el análisis de los RFLP (polimorfismos en la longitud de los fragmentos
de restricción) y los VNTR (polimorfismos en el número de repeticiones
en tándem)1.

Los RFLP se basan en la detección de aquellas variaciones de secuencia

del ADN, que tienen como consecuencia un cambio en una diana de
restricción. Una diana de restricción es aquella región conocida del genoma
que se puede «cortar» con unas proteínas conocidas con el nombre de
enzimas de restricción y que realizan la función de «tijeras». Los fragmentos
que se obtienen, mediante estas enzimas de restricción, serán de diferente
tamaño en función de los alelos que presente. Estos fragmentos de ADN
representan la diversidad del genoma dentro de una población. Se han
detectado un gran número de RFLP en el genoma humano, adquiriendo el
carácter de marcadores genéticos, que tienen múltiples aplicaciones que
veremos más adelante. Un ejemplo de estos marcadores es el polimorfismo
en un solo nucleótido del gen de la betaglobina, lo que permite el
diagnóstico prenatal de la anemia falciforme 1.

12
 Por otro lado, los VNTR son marcadores proporcionan mucha información
para el análisis de ligamiento genético, como los mapas genéticos, y para la
identificación de individuos en pruebas forenses y de paternidad 1.

Los polimorfismos se pueden utilizar médicamente para la detección de la

susceptibilidad frente a procesos patológicos, especialmente en la
prevención de enfermedades complejas1.

IV. CONCLUSIONES

1. El polimorfismo es la existencia simultánea en una población de

genomas con distintos alelos para un locus determinado.

2. Los tipos de polimorfismo son: Polimorfismo de un solo nucleótido o

nucleótido único (SNP’s), polimorfismos de longitud de fragmentos
de restricción (RFLP), polimorfismos con numero variable de
repetición en tándem (VNTR) y con repeticiones cortas (STR) y
polimorfismos de proteínas.

3. Los usos y aplicaciones de los polimorfismos se basan en la detección

de enfermedades genéticas, realizar la prueba de paternidad, identificar
la huella genética.

4. Las consecuencias del polimorfismo se dan cuando hay una alteración

fenotípica en el ADN codificante así pueden influir de forma leve en la
susceptibilidad a las personas en presentar distintas enfermedades y
también dan origen a la aparición de un proceso patológico.

5. Las técnicas más utilizadas para la detección de polimorfismos son el

análisis de los RFLP (polimorfismos en la longitud de los fragmentos de
restricción) y los VNTR (polimorfismos en el número de repeticiones en
tándem).

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V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Rev OFFARM. 2002; 21(5): 122-126.

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Graw-Hill; 2013. pp: 173-179.

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importancia y aplicaciones. Rev Inst Nal Enf Resp Mex [Internet]. 2007
[citado 19 de setiembre de 2019]; 20(3):213-221. Recuperado de:
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