ANEMIA FERIPRIVĂ

Introducere
Deficitul de fier (Fe) apare când aportul si absorbtia de Fe sunt insuficiente pentru a reface pierderile organismului.
Epuizarea rezervelor de Fe determină scăderea hemoglobinei (Hb) şi anemie feriprivă (AF).

I. Metabolismul FE
A. Distribuţia FE
Compuşii Fe sunt prezenţi în toate celulele şi în plasmă.
Se găsesc în fracţiunea hem a unor proteine (Hb, Mb)
Legati de o proteină (transferina, feritina, hemosiderina).
<0,2% se află în plasmă, sub formă de transferină (Tf), proteina de transport a Fe, 70% din Fe în proteinele care
conţin hemul.
Hb conţine 67% din cantitatea totală de Fe din organism.
Mb conţine 3%, proteinele care conţin hemul: (citocromii, catalaza, peroxidaza) până la <1%.
1
Restul de Fe este stocat sub două forme: feritina si hemosiderina.
Feritina, formă de depozit a Fe, reprezintă Fe disponibil pentru utilizare de către organism.
Are un înveliş proteic şi un miez cu 4500 de atomi de Fe.
Hemosiderina contine agregate de feritina care au pierdut partial învelişul proteic.
Este o formă puţin accesibilă şi solubilă a depozitului de Fe.

B.Prezentare generală
Fe este folosit în principal pentru sinteza Hb.
Este transportat prin plasma legat de transferină.
Cea mai mare parte provine din distrugerea zilnica a 20 ml de eritrocite (E), care eliberează 20 mg de Fe.
5 mg provin din depozitele de Fe şi din absorbţia gastro intestinală (GI).
Fe plasmatic este rapid preluat de tesutul eritropoietic din maduva osoasa (MO).

2
C.Ciclul Fe
Absorbţia Fe. Cantitatea de Fe din dieta zilnica este de 7mg /1000kcal (10-15 mg/zi), doar 10% este absorbita.
Fe organic se absoarbe la nivelul intestinului (duoden).
Fe anorganic este mai slab absorbit.
Inainte de a fi absorbit, Fe feric (Fe 3+) este redus la Fe feros (Fe 2+).
Fe anorganic se leagă de alimente bogate în fitaţi şi fosfaţi .
Gradul de absorbţie al Fe este afectat de depozitele de Fe.
Cu cât este mai mare deficitul de Fe, cu atât creşte absorbţia Fe.
Activitatea eritropoietică crescută (anemii hemolitice), creşte absorbţia de Fe.

3
Folosirea Fe de catre celule
Fe legat de transferină (Tf) este eliberat către E şi se leaga de receptorii specifici ai transferinei (TfRs).
Complexul este internalizat, Fe este eliberat în citosol şi Tf înapoiată în plasmă.
Majoritatea Fe (80-90%) este folosit pentru Hb, mioglobina, şi citocromi.
O mica parte este folosit pentru enzimele non-heminice si stocat ca şi feritina.

Pierdere/eliminare a Fe
Nu exista un mecanism fiziologic prin care Fe este eliminat din organism.
Se pierde prin degradarea celulelor (celulele epiteliale de la nivel GI, tegumentului, tubilor urinari şi menstruaţie).

4
II.Epuizarea rezervelor, deficitul de Fe şi AF

Se deosebesc trei stadii până la epuizarea Fe din organsim:

•Stadiul iniţial, depozitele de Fe sunt epuizate, dar este suficient Fe, încât producţia de E şi Hb rămâne normală.
•Fe din ţesuturi rămâne normal, feritina începe să scadă.
Dacă nivelul Fe din organism continuă să scadă, se epuizează şi Fe din ţesuturi, dar nu apare anemie.
Feritina este scazută, nivelul Tf este ridicat, Hb, MCV sunt în limite normale.
•În stadiul în care depozitele de Fe s-au epuizat în totalitate, nu este destul Fe pentru producţia E, apare anemia.
E devin hipocrome şi microcitare.

5
 III.Prelevanţa deficitului de Fe
AF este cea mai obişnuită boală hematologică la nivel mondial, afectează 500 milioane pană la 2 miliarde de
indivizi, mai frecvent copii şcolari si preşcolari, femeile în perioada de fertilitate,vîrstnici.

IV. Cauze ale deficitului de fier

A. Cauze gastrointestinale ale deficitului de Fe
Pierderile de sânge de la nivel GI se iau în considerare la barbatii cu deficit de Fe şi la femeile la menopauza.
Colonoscopia, gastroscopia sunt investigaţiile de început, daca sunt negative, se indica endoscopie cu video-
capsula.
Deficitul de Fe este mai frecvent la vegetarieni.

6
Cauze de sîngerare GI:
1.Esofagite
2.Varice
3.Ulcere
4.Gastrite
5.Ectazia vasculară gastrică antrală (sindrom GAVE)
6.Malformaţii arterio-venoase
7.Polipi
8.Tumori
9.Boală inflamatorie intestinală
10.Infecţii parazitare
11.Diverticul Meckel
12.Enteropatia indusă de lapte (la copii)

7
B.Cauze ale deficitului de Fe la copii
-Depozitul de Fe inadecvat la nastere (deficitul de Fe matern) şi prematuritatea
-Jumătate din depozitul de Fe la sugari este acumulat în ultima lună a vieţii fetale
-Hemoragia maternofetală
-Cantitatea inadecvată de Fe în dieta
-Copilul in crestere are nevoie de 0,5-1 μg de Fe pe zi, care nu poate fi furnizat doar de laptele matern.
Alte cauze ale deficitului de Fe:
1.Ginecologice
2.Alăptarea
3.Neoplasme ale vezicii urinare
4.Epistaxis
5.Donarea de sînge
6.Hemoglobinuria
7.Sîngerarea autoindusă (auto-flebotomie)
8.Hemosideroza pulmonară
9.Telangiectazia hemoragică ereditară
10.Anemia alergătorilor
11.Pierderea de Fe prin urină în caz de hemoliză intravasculară cronică 8
 C.Cauze ale deficienţei de Fe la femeile aflate în perioada fertilă
Pierderea lunara la menstruatie la femeile sănătoase variază intre 10-180mL.
Cantitatea maxima de Fe intr-o dieta normala (20 mg/zi) poate inlocui Fe din 60 ml sânge menstrual.
Pierderi de Fe in timpul sarcinii si la nastere, cu fiecare sarcina, se pierde 500-700mg de Fe; 250 mg acumulează
fătul, restul se pierde prin placentă şi hemoragie.
Femeile insarcinate au nevoie de Fe suplimentar 20-30 mg / zi, necesar şi în timpul alăptării.

Manifestări clinice
Pacienţii pot fi asimptomatici sau prezintă semne / simptome de anemie:
-oboseala
-paloare
-palpitaţii
-vertij
-cefalee
-dispnee de efort.
9
Semne / simptome legate de efectele directe ale deficitului de Fe asupra ţesuturilor:

1. Glosită (limba rosie, netedă, lucioasă, cu atrofia papilelor).

2. Cheilită unghiulară (ulceraţii,fisuri la colturile gurii).
3. Modificări şi stricturi esofagiane (la joncţiunea dintre hipofaringe şi esofag).
4. Coilonichie (unghiile sunt concave în loc de convexe).
5. Sclerotica albastra.
6. Atrofie gastrica.
7. Pica (consumul obsesiv de substanţe fără valoare nutritivă; gheata, amidon).
8. Sindromul picioarelor neliniştite-incidenţă mare la cei cu deficit de Fe.
9. Trombocitoza din motive inexplicabile.
10.La copii, afectare psihomotorie şi dezvoltare mintală anormala.

10
 Explorări paraclinice
Hemograma.
-Primul semn este creşterea RDW-ului, urmată de scădere a MCV.
-Anemia apare ulterior.
Frotiu de sange periferic.
-Prezente E hipocrome, microcite, cu aniso-şi poikilocitoza, celule în semn de tras la ţintă
-Trombocitele pot fi crescute.
Dinamica deficitului de Fe.
-Nivelul seric al Fe scade, creşte CTLF, iar depozitele de Fe din organism sunt epuizate.
O saturaţie a transferinei <10%, cu o CTLF crescută, confirmă dg deficitului de Fe la o persoană altfel
sănătoasă.
Feritina serică.
-Reflecta depozitul de Fe al organismului. Dacă este <12 mg exprimă deficit de Fe.
Biopsia osteomedulară (puncţie MO).
Confirmă dg. demonstrează lipsa Fe intracelular în normoblastii din MO.
11
 Dg diferenţial: anemia provocată de bolile cronice
În conditii inflamatorii, citokinele sechestrează Fe departe de circulaţia sângelui, anumite microorganisme folosesc
Fe ca un factor de creştere.
Aceste citokine cresc producţia unei peptide numită hepcidină.
Hepcidina:
-scade absorbţia Fe din intestin
-diminuă exportul Fe din depozitul hepatic
-scade nivelul transferinei şi CTLF.
În anemia din bolile cronice scad nivelele serice de Fe, transferina şi CTLF.
Feritina poate fi normala sau crescută.

12
Alte condiţii microcitare care mimează un deficit de Fe:
Thalasemia (alfa sau beta)
Alte Hb-patii (Hb Lepore, Hbc C, HbE)
Anemie sideroblastică (dobîndită sau congenitală)
Congenitală (X-linked)
Dobîndite: sindroame mielodisplazice
Indusă de alcool
Intoxicaţia cu plumb
Deficit de Vitamina B6
Izoniazida
Anemie provocată de boli cronice

13
 Tratamentul deficitului de Fe vizează substituţia cu Fe şi corectarea cauzelor.
Substituţia orală este tratamentul cel mai folosit.
Dozele sunt de 150-200 mg Fe elementar/zi.
Fe administrat pe cale orală provoacă tulburări GI (greaţă şi constipaţie),scaun de culoare neagră Se
administrează înainte de masă, se creşte treptat doza şi frecvenţa.
Lipsa de răspuns ridică următoarele suspiciuni:
-hemoragie în curs de desfăşurare
-non-aderenta la tratament medical
-malabsorbţie de Fe
-altă cauză a anemiei (deficit de acid folic)
-dg initial incorect.
După ce nivelul Hb se normalizează, Fe administrat pe cale orală se continuă încă 6 luni pentru refacerea
depozitelor de Fe.

14
Fe parenteral.
Se indică:
-când pacientul prezintă intoleranţă la Fe administrat pe cale orală
-când există malabsorbtie de Fe
-sau o pierdere de Fe din tractul GI, care nu poate fi menţinută prin substituţie pe cale orală.
-există risc semnificativ de anafilaxie şi alte reacţii legate de perfuzie.
-exista preparate care conţin fier sucroză, fier dextran, sau complex de gluconat-sodiu si Fe.

Transfuziile de sange.
Fiecare unitate de sânge are 1 mg/ml de Fe şi va ridica valoarea Hb cu aproximativ 1 g/dL.
Transfuzia este rezervata in cazul semnelor şi simptomelor clinice cardiovasculare şi a anemiei severe.

15
 ANEMIILE HEMOLITICE DOBÂNDITE
I. Principii generale
A. Anemia hemolitică (AH)
Hemoliza: se referă la supravietuirea scurta a E, în circulaţia sângelui înainte de a atinge Dv normal.
MO poate să crească producţia de E de 6-8 ori, proces care implică creşterea producţiei de eritropoietină.
Anemia: defineşte cantitatea de E, măsurată ca Hb sau Ht, aflată sub limita inferioară a valorii normale pentru
populaţia examinata.
Hemoliza poate apărea în absenţa anemiei când MO compensează rata de pierdere a E, cu un nivel echivalent de
producţie a acestora.

16
B. Manifestări clinice ale AH

Anemia (simptome nespecifice pentru hemoliza):

-oboseală/dispnee
-paloare.
Simptome si semne care pot fi legate de hemoliza:
-icter
-apariţia calculilor biliari
-splenomegalie.
Hemoliză extravasculară asociată cu:
-icter
-splenomegalie.
Hemoliză intravasculară:
-asociată cu febră/frisoane
-tahicardie
-insuficienţă renală
-dureri lombare. 17
C. Explorări paraclinice
Hemograma completa pentru determinarea Hb şi a indicilor eritrocitari.
Hb şi Ht stabilesc intensitatea hemolizei, în comparaţie cu capacitatea de compensare a MO.
Volumul eritrocitar mediu (MCV) al E poate fi crescut datorită unui număr crescut de reticulocyte (Rt).
Numarul Rt:
-hematii tinere, mai puţin mature decât majoritatea E normale circulante.
-reprezintă nivelul eritropoiezei MO
-rata de intrare a E în sângele periferic.
LDH severa crescută, eliberată din E distruse
Hb liberă în ser creşte în cazuri de hemoliza intravasculară:
-apare devreme în cursul hemolizei
-se leagă de Haptogl pentru a fi înlăturată din fluxul sangvin
-este identificata când nivelul de Haptogl a fost epuizată
-asociata cu hemoglobinurie, dacă mecanismele de conservare (Haptogl) au fost consumate
Testul antiglobulinic direct (T.Coombs).
-detectează prezenţa IgG sau a complementului C3 pe membrana E, semn distinctiv al AH mediate autoimun.
Test antiglobulinic indirect (T.Coombs).
18
-detectează prezenţa Atc direcţionaţi împotriva E din serul pacienţilor cu hemoliza mediată imun.
Teste dg pentru evaluarea hemolizei
Hemograma completa (Hb / Ht)
Numar de Rt
LDH
Bi serica- totala si indirecta
T antiglobulinic direct (T Coombs)
T antiglobulinic indirect (Coombs)
Haptoglobina serica
Hemoglobina serica libera
Analiza de urina (Hb, urobilinogen)
Hemosiderină urinara
Aglutinine la rece
Atc Donath-Landsteiner
Atc anti-nucleari
Frotiul de sange periferic
Flow citometria
Punctie medulara aspiratorie si biopsie 19
 Bi serica neconjugată (indirectă).
Creşte ca urmare a eliberării sale din E distruse.
Este eliminată prin conjugare cu acidul glucuronic.
Analiza frotiului de sânge periferic:
-prezenţa E policromatofile (nuanţă albastră)
-a Rt
-a E nucleate demonstreza compensarea de către MO prin eliberarea de celule eritroide progenitoare.
Haptoglobina plasmatică (Haptogl).
Eliminată din circulaţie, după ce leagă Hb liberă din sânge. Scade odata cu hemoliza intravasculara.
Hemosiderina urinara.
Rezultă din Fe eliberat din E distruse, care se depoziteaza in celulele epiteliale renale (tubul proximal) înainte de a fi
excretată în urină.
Hb liberă în ser.
Rezulta din Hb eliberata din E în vase, este crescută în hemoliza intravasculara.Se găseşte la scurt timp după ce
începe hemoliza sau când nivelul de Hb liberă este mai mare decât Haptogl disponibila pentru a lega Hb.
Prezentă în analiza de urina (Hb, urobilinogen). 20
 Teste speciale.

Testul aglutininelor la rece.

Detectează anticorpi (aglutinine) la rece ( IgM), în serul pacientului.
Aglutinarea apare când este prezent un Atc aglutinant.
Atc anti-nucleari, relevă boli autoimune care stau la baza hemolizei.
Punctia aspiratorie medulară şi biopsia.
Rar sunt necesare:
-relevă hiperplazie eritroidă,
-evaluează răspunsul MO la hemoliză
-evaluează procesele de infiltrare a MO.
Sideremia, CTLF, feritina: Deficitul de Fe apare cand hemoliza este prelungită sau cronică.
Teste pentru Atc Donath-Landsteiner.
Atc IgG care se leaga de E la temperaturi scăzute, fixeaza complementul şi apoi E sunt distruse prin liza mediata de
complement.
Prezenti, în hemoglobinuria paroxistica la rece, din diferite boli infecţioase. 21
 II. AH mediata imun (autoimună)
A. Tipuri de boală

• AH autoimună cu Atc la cald.

• AH autoimună cu Atc la rece: boala aglutininelor la rece.
• Anemie cu Atc Donath-Landsteiner. Hemoglobinuria paroxistica la rece

B. AH autoimună cu anticorpi la cald.

• Atc se leaga direct de antigenele de pe suprafaţa E la 37 ° C, nu sunt capabili să aglutineaze E.

•Atc care se leaga de E sunt eliminati din circulaţie de către macrofagele splenice.
Porţiunea Fc a Atc se leaga de monocite/macrofage în circulatia splenică şi complexul anticorp-eritrocit este eliminat
din circulaţie.

•Atc sunt de tip IgG.

•Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru IgG.
22
•Frotiul de sange periferic: microsferocite.
 Localizarea primară a hemolizei: splina (extravasculară).

• Boli subiacente asociate:

-Idiopatica.
-Boli limfoproliferative (LLC, LNH).
-Boli ale ţesutului conjunctiv (LES).
-Deficienţe ale sistemului imunitar (HIV, imunodeficienţa comuna variabila).
-Droguri (alfa-metil dopa, folosit în tratamentul HTA).
Manifestări clinice:
-icter, splenomegalie, simptomele / semnele asociate cu boala subiacentă.
Diagnostic:
Se bazează pe semne/simptome şi explorări paraclinice ale unei AH, extravasculare cu T Coombs pozitiv.

23
 Tratament:
Acid folic (utilizat pentru a evita deficitul odată cu formarea Rt).
În AH autoimune secundare este esenţial tratamentul bolii de bază.
În formele severe, acute sunt necesare transfuziile de MER.
Corticoterapia se administrează pentru scăderea producţiei de Atc şi pentru inhibarea distrugerii E în macrofagele
splenice.
Se utilizează Prednisonul, în doze de 1 mg/kgcorp. în caz de răspuns, doza se scade treptat şi se opreşte.
Splenectomia este linia a doua de tratament, după eşecul corticoterapiei sau contraindicaţii ale corticoterapiei.
Îndepărtează principalul sediu al distrugerii E, scăzând producţia de Atc.
Tratamentul imunosupresiv cu ciclofosfamida (100-200mg pe zi) şi Azatioprina (100-200 mg pe zi) utilizate în
scăderea producţiei de Atc.
Alcalozii de Vinca Roseea (Vincristina, Vinblastina) în perfuzii lente de 3-6 ore, pot “paraliza'’ temporar
macrofagele scăzând distrugerea E.
Plasmafereza, îndepărtează temporar o parte din Atc în hemolizele acute.
Doze mari de Ig intravenoase (IVIg), l-5g/kg corp timp de 5 zile.
Mabthera - Atc monoclonal anti CD20, în cazuri refractare. 24
 C. Boala aglutininelor la rece

Boli în care un autoanticorp IgM (aglutinare la rece), este îndreptat împotriva E, se leaga de acestea la temperaturi
scăzute (4-18 ° C).
După legarea de membrana E, autoanticorpii IgM activează cascada complementului pe membrana E, determină
legarea complementului C3b la membrana E si fagocitoză .
Severitatea bolii se corelează cu titrul de Atc şi cu abilitatea de a activa complementul.

•Localizarea primară a hemolizei: macrofagele hepatice (extravascular).

•Atc sunt de tip IgM, direcţionaţi împotriva antigenului I/i.
•T antiglobulinic direct: pozitiv pentru C3, negativ pentru IgG.

25
 •Există două forme de boală a aglutininelor la rece:
Boală cronică, la persoane vastnice (decada a 5-a-8-a), adesea asociată cu LLC, LNH, BW.
Boală acută, la persoane mai tinere, are curs auto-limitat.Asociată cu boli infecţioase: micoplasma pneumoniae
(anti-I), mononucleoza infecţioasă (anti-i).
Manifestări clinice: Aglutininele la rece induc acrocianoza
(coloraţie violacee a degetelor, degetelor de la picioare, a nasului, lobulul urechilor şi ulceraţii când expunerea la frig este
severă şi prelungită).
Se constată icter, splenomegalie friabilă, simptomele / semnele asociate bolii subiacente.

26
 Explorări paraclinice.

Se constată aglutinine la rece ( proba de sânge trebuie ţinută la cald după recoltare), Bi serica şi LDH crescut, Rt , T
Coombs pozitiv pentru complement C3, frotiu de sânge periferic relevă aglutinarea E, policromatofilie, sferocite.

Diagnosticul.
Este al unei AH cu aglutinine la rece (mai ales intravasculare).

Tratament.
Se administrează acid folic, tratarea bolii de bază. Se pot utiliza: agenţi alchilanţi (Ciclofosfamida şi Clorambucilul), α-
Interferonul, rituximab, fludarabină.
Corticoizii nu dau rezultate, splenectomia este ineficientă (hemoliza are loc mai ales intravascular).
Plasmafereza rezervată cazurilor grave.

27
 D. Hemoglobinuria paroxistica la rece.

Tulburare rară, 1% din AH autoimune.

Apare mai frecvent la copii după o infecţie virala recenta, sau la persoanele cu sifilis terţiar sau congenital.
Este rezultatul unui Atc circulant IgG, care se leaga de E la sistemul antigenic P la temperaturi scăzute, care fixează
complementul Cl şi C2 şi după încălzirea la 37 ° C, activeaza cascada complementului care produce hemoliză.
Manifestări clinice.
Simptomele apar după expunerea la frig.
Se constată:febră, dureri lombare, ale membrelor inferioare, crampe abdominale, rigiditate, hemoglobinurie,
insuficienţă renală.
Explorări paraclinice.
T Coombs negativ, pentru că celulele acoperite cu Atc au fost lizate, Atc Donath-Landsteiner pozitivi.
Tratament: Evitarea temperaturilor scazute.Tratament suportiv.

28
 DEFICITUL DE VIT-B12 ŞI ACID FOLIC

A.Consideraţii generale

Vitamina B12 (vit B12)şi folaţii sunt esenţiali pentru biosinteza nucleotidelor purinice şi pirimidinice.
Sinteza defectuoasă a ADN-ului in celule rapid proliferative, hematopoietice/epiteliale- GI /gonadale/fetale
determină formarea celulelor megaloblastice cu valori crescute ale ADN-ului, care nu se divide, cu consecinţe clinice asupra
celulelor afectate.
Celulele megaloblastice au “disociere nucleo-citoplasmatică” (nucleu mare “imatur” cu citoplasma relativ matură).
Deficitul de vit B12 sau folati determină A megaloblastica, deficitul de vit.B12 poate avea fenomene
neuropsihiatrice.

29
 B.Epidemiologie
1. Vit B-12.
Doza zilnică recomandată de vit.B12: barbati / femei = 2,4 μg; femeile gravide = 2,6 μg; femeile care alăptează = 2,8 μg.
Cobalamina este prezentă în:
-alimente de origine animală (carnea> 10 μg/100g; peşte, produse lactate, galbenuş de ou, 1-10 μg/100g;
-dieta non-vegetarienilor (5-7 μg/ zi);
-lacto-ovo-vegetarienii consumă <0,5 μg / zi
-vegetarienii <0,1 μg / zi).
Vit B12 este depozitata (2000 - 5000 μg), 50% în ficat.
Pierderi zilnice = 1 μg, modificări în aportul de vitB12 se manifesta clinic după 5-10 ani.
Ciclul zilnic al vit B-12 (5-10 μg/zi), se desfăşoară prin circulaţia entero-hepatica, cu 75% reabsorbţie, întreruperea
acestui ciclu (rezectia ileala) determină pierderi prin fecale; simptome clinice apare la ~3-4 ani.

2. Acidul folic (AF)

Doza zilnică: barbati adulti / femei = 400 μg; femeile gravide = 600 μg pentru făt şi ţesuturile materne, femeile care
alăptează = 500 μg.
30
Dieta echilibrata previne deficitul de AF.
 Clasificarea deficitului de vit B12 si deficit de AF
1.Deficitul de vit B12

A. Deficit nutriţional de vit B12. Vegetarieni, sărăcia. Copii alăptaţi de mame cu anemia pernicioasa
B. Evenimente intragastrice anormale (proteoliza inadecvată a alimentelor). Gastrită atrofică, cu hipoclorhidrie.
Inhibitori de pompă de protoni, blocante H2
C. Pierderea / atrofia mucoasei gastrice (deficit FI).Gastrectomie totală sau parţială, distrugerea caustică.Anemie
pernicioasa a adultului şi juvenilă.
D. Evenimente anormale în lumenul intestinului subtire
•Protează pancreatica inadecvată, (insuficienţă pancreatica), inactivarea proteazei pancreatice- (sindromul Zollinger-
Ellison). Modificarea mediului luminal al vitB12 în caz de bacteriemie în sindroame de staza (anse oarbe, pungi de
diverticuloza, stricturi, fistule, anastomoza), tulburari de motilitate intestinală (sclerodermie), hipogamaglobulinemie şi
Diphyllobothrium latum
E. Anomalii ale mucoasei ileale/receptorii FI vit B12 (receptori Cubam)
•Receptori cubam absenţi sau diminuaţi- bypass ileal/rezectie/fistula
•Funcţie anormală a mucoasei / sprue tropical/ nontropical, boala Crohn, ileita tuberculoasa,
amiloidoza
•Defecte ale receptorilor Cubam- sindromul Imerslund Grasbeck ereditar
•Efecte ale medicamentelor- metformină, colestiramină, colchicină, neomicină
F. Anomalii în transportul vit B12 plasmatică – deficienţă congenitală TCII, legătură defectuasă a RTCII-vitB12 (rară)
G. Anomalii metabolice – Erori enzimatice înnăscute (rare)
H. Tulburări dobândite: inhalarea oxidului de nitrat.
31
 2. Deficienţa de folaţi
A.Cauze nutriţionale
•Dietă incompletă -sărăcie şi foamete, boli psihiatrice / boli cronice, hrănire a sugarilor cu lapte de capră, diete de
slăbire
• Dieta incompletă şi cerinţele sporite:
• Fiziologice-sarcină şi alăptare, prematuritate, hiperemeza gravidică, copilarie
• Patologice -Boli hematologice intrinseci (hemoliza cu eritropoieza compensatoare), hematopoieza anormală,
infiltrarea MO cu boli maligne; -Boli dermatologice- psoriazis
B. Malabsorbţia folaţilor
•Cu mucoasă intestinală normală
•Droguri: sulfasalazine, pirimetamină, inhibitorii pompei de protoni
• Malabsorbţie deficitară ereditară de AF (rar)
•Cu anomalii ale mucoasei – sprue tropical/nontropical, enterita regională
C. Utilizare celulară inadecvată
• Transport defectiv de AF în lichidul cerebrospinal- deficit cerebral de AF
• Deficit ereditar enzimatic
D.Medicamentele. Antagonistii AF (metotrexat), alcool, sulfasalazină, triamteren, pirimetamină, trimetoprim-
sulfametoxazol, difenilhidantoina, barbiturice

3. Anemii megaloblastice neprovocate de deficitul de vit B12 sau de AF

A.Tulburări congenitale ale sintezei ADN-ului, aciduria orotică, sindromul Lesch-Nyhan, anemia diseritropoietica
congenitală
B.Tulburări dobândite ale sintezei ADN-ului: deficit de tiamină, tumori maligne-eritroleucemie, medicamentele 32
antineoplazice care inhiba sinteza ADN-ului.
 C. Fiziologia Vit B12

1. Transportul şi absorbţia normală

Cele doua coenzime (deoxiadenosilcobalamin şi metilcobalamin) din produsele alimentare sunt eliberate de proteina
transportoare, prin digestia peptică la pH gastric scazut înainte de absorbţie.
Vit B12 eliberată, se leagă de proteina salivară / gastrică R (haptocorrin) digerată de proteazele pancreatice, vit B12
este transferată factorului intrinsec (FI) gastric.
Complexul FI-vit B12 se leaga de receptorii FI-vit B12(receptori Cubam) la nivelul mucoasei ileale.
În interiorul enterocitelor, vit B12 este transferată Transcobalaminei (TC)-II şi eliberată în sânge.
Complexul TC-II-vit B12- se leaga de receptorii TC-II, internalizati prin endocitoza mediata de receptori.

33
 2. Procesarea celulara normală

Peste 95% din vitB12 intracelulară se leaga de deoxiadenosilcobalamin sau metilcobalamin.

Deoxiadenosilcobalamina mitocondriala este coenzima pentru mutaza metilmalonil-CoA (converteşte metilmalonil-
CoA la succinil-CoA, astfel produsele metabolismului propionat (metilmalonil-CoA) sunt metabolizate)).
Metilcobalamina citoplasmatică este coenzima pentru metionin-sintetază (catalizează transferul grupărilor metil de
la methilcobalamină la homocisteină formând metionina; grupul metil- al 5-metiltetrahidrofolat (metil-THF) contribuie la
regenerarea methilcobalaminei formând astfel THF, care susţine metabolismul carbonului in interiorul celulelor).
Când metionina este adenilată la adenosilmetionina-S, poate dona grupul metil pentru reacţia de metilare care
implică > 80 proteine, fosfolipide, neurotransmitatori, ARN şi ADN-ul.

34
 D.Patogeneza deficitului de vit B12

•Deficienţele nutriţionale de vit B12: (vegetarieni şi sărăcia).

•Eliberare inadecvată a vit B12 din proteinele alimentare.
•Secreţia absentă sau inadecvată a FI: (Gastrectomia totală sau parţială).
În anemia pernicioasă, distrugerea autoimuna a celulelor fundusului gastric determină atrofie gastrică, absenţa FI şi
aclorhidrie, urmate de malabsorbţie şi deficit de vit B12 .
Vârsta medie pentru anemie pernicioasa este de 60 ani.
Sunt prezenţi Atc anti-FI ~60% ser; şi ~75% suc gastric, iar 30% au istoric familial pozitiv.
Se asociază cu boli autoimune (Graves, Hashimoto, vitiligo, boala Addison, hipoparatiroidism, miastenia gravis,
diabet zaharat-tipI,hipogamaglobulinemie).
•Evenimente anormale care împiedica absorbţia vit B12. Gastrinom/ sindromul Zollinger-Ellison.
•Tulburări ale receptorilor FI sau ale mucoasei.
Ileonul terminal în porţiunea finală are o mare densitate de receptori Cubam, îndepărtarea / bypass / disfuncţia duce
la malabsorbtie a vit-B12.
•Deficit dobândit de vit B12.
35
Oxidul de azot neutralizează ireversibil vit B12.
 E.Fiziologia folatilor

•Absorbtia normală de AF.

Aproximativ ~50% din folatul alimentar (poliglutamaţi) este bio disponibil după hidroliză la monoglutamat.
Suprafata luminala (duoden/jejun) prin proteina transportoare a AF facilitează transportul de AF în enterocite,
eliberat apoi în plasmă ca metil-THF.
Nivelul de AF seric este determinat de aportul de AF din dietă şi circulatia enterohepatică.

•Transportul normal de folati: Asimilarea celulara rapidă de metil-THF/AF este prin receptorii de suprafaţă de
mare afinitate ai AF.
Receptorii AF-mediază endocitoza, prin transportorii de AF sunt exportaţi folatii din endozomi acidifiati în
citoplasma celulara, din placenta la fetus, din plexurile coroide în lichidul cerebrospinal.

36
 •Metabolism intracelular şi interactiunea vit B12-folati.
Metil-THF trebuie convertit în THF (prin metionin sintetazei), THF poate fi poliglutamat şi păstrat pentru
metabolismul grupării carbonului.
Vit B12 este un-cofactor pentru reacţie. THF este convertit la 10-formil-THF prin biosinteza de novo a purinelor, şi
la metilen-THF.
Odata cu inactivarea metionin-sintetazei în deficitului de vit-B12, metil-THF nu este poliglutamat, se pierde
extracelular, rezultand deficit de THF intracelular.
Metilen-THF este folosit de timidilatsintetază pentru a sintetiza timidina și ADN-ul, sau după conversia la metil-THF
pentru sinteza metioninei.
Deficitul de vit B12-poate răspunde la înlocuirea cu AF, acesta poate fi convertit la THF (prin dihidrofolat
reductazei); alternativ, 5-formil-THF (acid folinic) evita metionin-sintetaza şi poate fi convertit la metilen-THF pentru sinteza
ADN.
Când metionin sintetaza este inhibată (deficit de vit-B12 sau de AF), există o acumulare de aminoacizi din grupul
tiol, homocisteina, nocive asupra organismului.
Receptorii AF din celulele tubulare renale proximale leaga si intorc folatii luminali in sange.
37
 F.Patogeneza deficitului de AF

•Cauze nutriţionale (aport scăzut sau necesităţi crescute).

•Sarcina şi nou-născutul.
Deficitul de AF din perioada maternităţii predispune la prematuritate, greutate scazuta şi dezvoltarea anomaliilor fetale
(defecte de tub neural/buza de iepure, palatoschizis/defecte endocardice), inclusiv anomalii comportamentale în copilărie.
Deficienţa de AF la nivel cerebral: este cauzată de Atc receptorilor antifolat care se leaga de receptorii de AF de pe
plexul coroid şi împiedică transportul de AF în lichidul cefalorahidian.
Acesti auto-anticorpi umani se dezvolta impotriva folatilor legaţi de proteinele aflate in laptele de vacă.
Prezentare neonatală (~6 luni):
-agitaţie / insomnie
-reducerea dezvoltării capului
-retard psihomotor
-hipotonie / ataxie
-spasticitate, dischinezie
-epilepsie
38
-simptome de autism.
 Copiii afectaţi răspund la doze mari de acid folinic şi dieta fără lapte de vacă.

Malabsorbţia ereditară de AF se datorează mutaţiei la nivelul transportorului AF

(intestinul / plexului coroid).
Prezintă anemie megaloblastica, diaree cronica, anomalii neurologice (convulsii / retard mintal).

•Răspunde la doze mari de acid folinic parenteral.

•Sprue (celiac) tropical şi nontropical.
Răspunde la administrare orală (5 mg /zi) de AF timp de ~4-6 luni şi 250 mg de tetraciclină de 2 ori/zi la ~60% dintre
pacienţi.

•Sprue tropical cronic (> 3 ani) asociat cu malabsorbtia de vit B12 şi deficienţă de-fier/piridoxina/tiamina.

•Medicamente
a.Trimetoprim, pirimetamina, sau metotrexat inhiba dihidrofolat reductaza.
b.Sulfasalazina inhibă transportorii de AF (AH cu corpi Heinz).
c.Pirimetamina / inhibitorii pompei de protoni inhibă transportorii de AF
d.Contraceptivele orale cresc catabolismul AF.
e.Anticonvulsivantele reduc absorbţia şi induc enzimele microzomale hepatice.
39
f.Antineoplazicele şi antiretrovirale antinucleoside perturba sinteza ADN-ului independent de folati/vit-B12.
 G. Manifestare clinică a deficitului de AF/vit B12

a.Vit B12 se dezvoltă insidios, iar pacientii cu deficit de AF, hraniti necorespunzător au deficienţe multiple de
vitamine.
b.Condiţia de bază care predispune la deficitul de AF se va manifesta cu ~6-luni inainte, şi domină tabloul clinic.
c.Deficienţa nutritionaă de vit B12 se manifestă cu pancitopenie, hepatosplenomegalie uşoară, febră şi
trombocitopenie, cu manifestări neuropsihiatrice dezvoltate în evoluţie.
d.Megaloblastoza cu hemoliza intramedulara determină paloare şi icter.

40
Manifestările clinice.

Pot fi dominate de condiţia de bază care a cauzat deficitul de vit B12 sau de AF-.
Sunt urmatoarele modificări “sistemice”:

•Pancitopenie hematologica cu MO megaloblastică.

•Insuficienţă cardiacă congestivă secundara anemiei.

•Modificări GI, glosită cu limbă roşie cu suprafaţă netedă,depapilată.

•Hiperpigmentare dermatologica a pielii şi încărunţire prematura.
•Infertilitate, sterilitate, epiteliu cervical megaloblastic imitând displazia de col uterin
•Deficiente psihiatrice
•Manifestarea neurologică sugerează asocierea deficitului de vit B12 sau boala sistemica adiţională (alcoholism).

41
 • Deficitul de vit-B12 prezintă:

•Manifestări hematologice dominante.

•Boala neurologica: demielinizare neuniforma, clinic cu anomalii cerebrale si degenerescenta combinată subacută a
maduvei spinarii.

•Coloana dorsală (segemente toracice) cu implicarea contiguă a tractului corticospinal, spinotalamic şi spinocerebelar şi
neuropatie periferică.

•Paresteziile cu pierderea funcţiei senzitive in degetul aratator; diminuarea sensibilităţii vibratorii; S Romberg;
incontinenţă urinară şi intestinală, pareza nervilor cranieni, demenţă / psihoză/ tulburari de dispozitie.

42
 Pacienţii cu hiperhomocisteinemie cronică (deficit prelungit de vitB12/AF), prezintă:

•Boala ocluziva vasculară (accidente vasculare cerebrale, IR in stadiu uremic, tromboangeita obliterantă, ateroscleroza
aortica, tromboembolism arterial şi venos).

•Boala vasculară ocluzivă a placentei:

-cu complicatii ale sarcinii (preeclampsie, dezlipire de placentă, infarct placentar, avort recurent)
-dezvoltare anormala a sarcinii (nastere prematura, defecte ale tubului neural, cardiace congenitale, retard de crestere
intrauterina).

•Osteopenia cu fracturi osoase.

Manifestările clinice ale pacienţilor cu deficienţe de lungă durată netratate pot fi:
-fracturi de şold şi degenerescenta maculara legata de vârstă
-atac cerebral
-functie cognitiva scăzută la adulti
-tulburări ale auzului pentru sunetele de frecventa joasă la adultul vârstnic.

•Copii născuţi de mame cu deficit de vit B12/AF in timpul sarcinii pot prezenta performanta neurocognitiva redusa şi
anomalii comportamentale. 43
H.Diagnostic.

Există trei etape consecutive:

•Recunoasterea A megaloblastice sau prezentarea neurologica potenţial legată de vitB12.
•Constatarea deficitului de AF/vit-B12 cu relevanţă în tabloul clinic.
•Identificarea bolii de bază şi mecanismul care ar putea provoca deficitul .
I. Examene paraclinice
1.Megaloblastoza.
Hemograma completa (pancitopenie): Anemie macrocitară, cu creşterea MCV-ului (Hb ~ 5g/dl-); reticulocitopenie.
Neutropenie şi trombocitopenie (rar neutrofile <1000 / μL sau trombocite <50000/μL.
Hemoliza intramedulara (LDH şi Bi crescute, haptoge scăzuta).
2. Frotiu periferic.
•Macro-ovalocite
•Neutrofile polimorfonucleare hipersegmentate
•Megalotrombocite.
•Eritroblaşti nucleati
44
•A megaloblastica poate fi mascata de asocierea cu deficitul de Fe/ talasemie .
3.Nivelul AF şi a vit B12 se corelează cu manifestările clinice sugestive.

Daca rezultatele testelor pentru deficit de AF/vit-B12 sunt normale sau ambigue, se utilizează nivelul metaboliţilor.
4.Nivelul metaboliţilor -homocisteina si acid metilmalonic (AMM)
Pentru confirmarea deficitului de vit B12: homocisteina serica şi AMM creste proporţional cu severitatea deficitului.
AMM seric crescut în> 95%, cu confirmare a deficitului de vit B12.
Homocisteina serica ridicata în ambele deficite.
Creşterea ambilor metaboliţii nu poate diferenţia între deficitul pur de vit B12-sau deficit combinat (vit B12/ AF).
5. Examinarea MO.
Hiperplazie triliniara cu hematopoieza megaloblastică .

• Megaloblastoza cu megaloblasti cu nuclei cu structura fina, reticulara, imatur şi citoplasma hemoglobinizata.

• Leucopoieza megaloblastica:metamielocite,gigante,leucocite polimorfonucleare hipersegmentate.

• Megacariocite megaloblastice cu hipersegmentare complexa.
45
 J. Determinarea cauzelor deficitului de vitamine.

Sunt importante istoricul / examinarea fizica şi testele de laborator: Atc anti-FI sunt prezenţi la ~60% pacienţi cu
anemia pernicioasa.
Examen parazitar.
Atc antitransglutaminaza tisulara de tip IgA, lipaza, gastrina, biopsie intestinala.
radiografie de contrast (stază/stricturi/fistule).
Pentru pacienţii tineri (FI gastric /aclorhidria, ADN-ul pentru mutatiile receptorilor cubam / transportorii de AF, sau Atc
antireceptor seric pentru AF.
K. Diagnosticul diferenţial- anemie macrocitară

46
 Anemie macrocitara
Hemograma completa,frotiu periferic si nr.Rt

Raspuns la hemoliza, Rt.>2% Nr. Rt. Normal sau scazut, <0,5% Rt-N, <0,5%
Nr. Rt.
•AH imuna (Atc la cald >2% Macrocite subtiri Macro-ovalocite

si aglutinine la rece) Raspuns la •post-splenectomie •Cobalamina sau deficit de AF

•Hemoliza infectioasa pierderi de •Boala de ficat/alcoolism •Tulburari ale sintezei AND-ului

(malarie) •Anemie aplastica/hipoplastica induse de droguri (anti-neoplazice
sange
•Deficit de G6FDH •SMD (sindrom 5q-) imunosupresoare,antiretrovirale)
•Distrugerea mecanica a E •Anemie mieloftizica •Erithroleucemia (rar)
(valve cardiace,CID) •Hipotiroidism •Tulburari ereditare ale
•Hemoglobinuria •Fumatul, BPCO sintezei AND-ului (rar).
,
paroxistica nocturna (HPN) •Hiperglicemie severa,leucocitoza
47
 L.Tratament.
La pacientul decompensat, imediat după determinarea nivelului AF/ vit B12/nivelul metabolitilor (puncţia
MO) se administrează transfuzie cu o unitate de E şi diuretice pentru a evita EPA.
Administrarea unei doze de vit B12 si folati (1 mg folati şi 1 mg vit B12 parenteral)
Dozajul medicamentelor.
Substituţia vit B12: 1 mg IM / SC cianocobalamina / zi (saptamana-1), 1 mg de două ori pe săpt. (săptămâna 2), 1
mg / sapt timp de 4 săptămâni, apoi 1 mg / luna pentru restul vieţii.
După umplerea rapidă a depozitelor de vit B12 în prima lună, se administreaza 2 mg de vit B12-oral pe zi (1%
absorbit zilnic prin difuziune pasivă).
Pacienţii cu malabsorbtia vit B12 necesita minim 1 mg vit-B12/zi administrata oral.
Vegetarienii /pacienţii săraci: inlocuirea rapida a depozitelor de vit B12 prin administrare orală 2 mg / zi timp de 3
luni, apoi zilnic 5-10 micrograme / zi pe tot parcursul vieţii.
Deficitul subclinic de vit B12, se poate astepta pana la aparitia simptomelor, sau tratament preventiv timp de 6 luni
pe cale orală cu vit-B12 - 2 mg / zi, apoi reexaminare asupra disfunctiilor cognitive.
Acidul folic 1-5 mg/zi asigură un necesar suficient.
48
M. Profilaxia deficitului de vit B12 si AF
Profilaxia cu vit B-12 sau AF
A. Profilaxia cu vit B12:
Copii cu deficit de vitB12-datorat mamelor
Vegetarienii, dieta săracilor (alimente bogate în B12 sau 5-10 μg vit-B12/pe zi oral)
Post-gastrectomie (1 μg / zi, oral pe parcursul vieţii şi Fe)
Malabsorbţia vit B12 indiferent de mecanism (1-2 μg vit B12/zi oral)
B. Suplimentarea periconceptionala cu acid folic *:
Femeile sănătoase aflate in perioada fertila (400 μg de AF / zi)
Femeile cu copii cu defect anterior de tub neural –(4 μg / zi de AF)
Femeile în perioada fertilă care iau anticonvulsivante (1 μg AF/zi).
C. Suplimentarea cu AF administrat zilnic *
Copii prematuri
Mamele care alăptează
Hemoliza cronica / boli mieloproliferative (1 μg / zi)
Pentru a reduce toxicitatea metotrexatului (1 μg / zi). 49
 N. Cauzele răspunsului incomplet.
-Diagnostic gresit
-deficienta asociată netratată (deficienta de fier/tiroidiana)
-infectii (paravirusul B19)
-uremie
-medicamente care perturba ADN-ul (antiretrovirale / antimetaboliţi)
O. Prognostic.
Răspunsul la administrarea de vit B12-este ameliorarea starii generale, hematopoieza megaloblastică revine la normal
în 12 ore.
Neutrofilele polimorfonucleare hipersegmentate rămân 14 zile.
Rt ating un varf în 5-8 zile.
Hemoleucograma se normalizează în 3 luni.
Anomaliile neurologice se îmbunătăţesc la ~90% dintre pacienţii cu degenerare combinată subacută, majoritatea
semnelor/simptomelor sunt reversibile <3 luni.
50
 LEUCEMIA ACUTA SI CRONICA MIELOCITARA,LIMFOCITARA

Leucemiile acute
Cadru nosologic.Definitie. Leucemiile acute (LA), grup heterogen de boli neoplazice care afecteaza celulele stem
hematopoietice(CSH) si celulele partial directionate spre o serie celulara, oprirea intr-un stadiu precoce al diferentierii, proliferare
clonala de celule imature (blasti) in MO si teritoriile extramedulare.
Consecinta fiziopatologica a alterarii functiei MO:
-suspendarea hematopoiezei
-scaderea elementelor sg. mature centrale si periferice
-selectarea celulelor tinere maligne proliferante.
Proliferarea blastica determina:
-supresia clonelor normale
-S. de insuficienta medulara (anemie,infectii si hemoragii).
Dupa celula de origine, LA sunt impartite (cu caracteristici clinic-hematologice si prognostice dinstincte) in:
-LA mieloide (LAM) transformarea maligna a celulei stem mieloide (CSM) sau a progenitorilor mieloizi
-LA limfoblastice (LAL) transformarea maligna a clulei stem limfoide (CSL). 51
 Leucemiile acute mieloide (LAM)
Epidemiologie.
LAM:
-poate afecta toate grupele de varsta
-frecventa la adulti, cu incidenta de 3/100.000/an creste odata cu varsta
-rara la copii sub varsta de 15 ani
-incidenta LA este crescuta in tarile industrializate si in mediul urban
-incidenta mai crescuta la barbati decat la femei,datorita SMD frecvente la barbati (cu evolutie spre LAM), in legatura cu
expunerea la F. ocupationali
Etiopatogenie.Etiologia nu este complet clarificata. Sunt incriminati:
-factori genetici sau constitutionali:
-anomalii Cr. congenitale (S. Down,S. Klinefelter,trisomia X)
-anemia Fanconi
-S. ataxie-teleangiectazie
-deficite immune (S. Wiscott-Aldrich,agammaglobulinemia legata de sex)
-acesti pacienti dezvolta LAM in copilarie. 52
 -factori de mediu:
-agenti fizici (radiatii ionizante si electromagnetice: raze x, gamma, neutron, izotopi radioactivi; in etapa prenatala)
-chimici (medicamente citostatice,cloramfenicol, paracetamol, fenilbutazona)
-expunerea la solvent organici (benzen, toluen)
-ierbicide si pesticide
-coloranti si vopsele,asociata cu A. aplastica si pancitopenie,si dezvoltarea LAM
-expunerea la fumat
-expunerea anterioara la agenti chimioterapeutici (pentru alte cancere); sunt doua tipuri de LAM:
-dupa expunere la agenti alkilanti si o F. de latenta de 3-5 ani (cu o F. de mielodisplazie preleucemica, prezenta 5q- sau
monosomie)
-dupa expunere la inhibitori de topoisomerase 2 (F. de latenta de doar 9-12 l)
-LAM poate fi secundara unui SMD,unei boli cronice mieloproliferative (PV, LMC, TE) sau HPN.
Sunt descrise si cazuri de S. familiale LAM-SMD.

53
 Patogenetic,precursorii nediferentiati patologici provin dintr-o singura CSH (boala clonala) unde apar anomalii
citogenetice ale genelor implicate in cresterea si diferentierea celulara normala.
Procesul de leucemogeneza se desfasoara in etape (multistep); prin modificari, a unor gene codificatoare de F. de
transcriptie, iar ulterior la nivelul unor gene implicate in proliferarea celulara.
Sunt afectate inhibitia de contact intercelulara, celulele NK si alti F. implicati in raspunsul imun.
Proliferarea autonoma si acumularea in organele hematopoietice a celulelor maligne duce la inlocuirea populatiei MO
(cu aparitia anemiei,trombocitopeniei si neutropeniei) si descarcarea blastilor (Bl) in sg. periferic.
In LA promielocitara exista o translocatie t (15;17) cu formarea proteinei de fuziune PML-RARa, cu fixarea receptorului
acidului retinoic (AR) de un F. nuclear corepressor, iar gena AR nu poate fi activata de dozele fiziologice de AR rezulta o
represie/blocare a transcriptiei si a diferentierii celulare.

54
 Clasificarea LAM
Clasificarea morfologica FAB a LAM (Grupul de Lucru Franco-Americano-Britanic) cuprinde:
-MO LA nediferentiata, nu poate fi dg. morfologic, doar prin imunofenotipare; 3% cazuri
-M1 LA mieloblastica fara maturatie (10% promielocite/mielocite sau monocite;pot avea corpi Auer-CA);20% cazuri
-M2 LAM cu maturatie (≥10% promielocite/mielocite; 20% monicite; prezenta de CA; incadreaza forma cu t (8;12);
30% cazuri
-M3 LA promielocitara (30% promielocite hipergranulare; prezinta t (15;17); 10% cazuri; pot exista si F. microgranulare
de boala
-M4 LA mielomonoblastica, cu 20 % blasti si promielocite; ≥20% diferentiere monocitara; 20% cazuri
-M5 LA monoblastica cu component monocitara 80%; 10-15% cazuri
Cuprinde: M5a monoblastica fara diferentiere,cu monoblasti 80% din componenta monocitara; M5b monoblastica cu
diferentiere; monoblasti 80% din componenta monocitara.
-M6 Eritroleucemia acuta: eritroblasti 50% din celulele medulare; mieloblasti 30% din celulele medulare non-eritroide
-M7 LA megacarioblastica (mielofibroza acuta): megacarioblasti evidentiati prin imunofenotipare (CD61, CD41a,
CD42b) sau prin microscopie electronica.
55
Clasificarea OMS a LAM se bazeaza pe analiza citogenetica (rol in prognostic si terapie).

•LAM cu anomalii citogenetice recurente

-LAM cu t (8;21)
-LAM cu eozinofile medulare anormale si inv 16 sau t (16;16)
-LAM promielocitara cu t (15;17) si variantele
-LAM cu anomalii 11q23

•LAM cu displazie multiliniara

-dupa SMD sau SMD/SMP
-fara antecedente de SMD sau SMD/SMP, dar cu displazie in ≥50% din celulele a doua sau mai multe linii

•LAM in legatura cu tratamente efectuate pentru LAM sau SMD

-dupa agenti alkilanti/radioterapie
-dupa inhibitori de topoisomeraza II

56
•LAM neclasificate altfel (corespunzator unor subtipuri FAB)
-LAM cu diferentiere minima (FAB MO)
-LAM fara maturatie (FAB M1)
-LAM cu maturatie (FAB M2)
-LAM mielo-monocitara (FAB M4,M5)
-Eritroleucemia acuta (FAB M6)
-LA megacariocitara (FAB M7)
-LA cu bazofile
-Panmieloza acuta cu mielofibroza (mielofibroza acuta)
-Sarcomul mieloid

57
 Manifestari clinice
Debutul LAM este insidious,rapid progresiv (1-2 saptamani), cu aparitia simptomelor si semnelor.
1.Tabloul clinic este dominat de manifestarile de insuficienta medulara:
-sindromul anemic (astenie, palpitatii, dispnee de efort, paloare) cu agravarea, in 2-4 saptamani (la 4-5 g Hb/100 ml)
-sindromul infectios datorat neutropeniei (sub 1000/mm³), cu febra de tip septic, angina ulcero-necrotica, ulceratii
bucale, amigdalite acute supurate, infectii respiratorii, infectii cutanate, poate fi semnul inaugural al bolii.
Este datorat infectiei cu germeni microbieni (pseudomonas) sau cu ciuperci (candida), iar in cazul infectiilor cutanate
(stafilococi si streptococci).
-sindromul hemoragipar (prin trombocitopenie severa si progresiva sau/si CID) manifestat prin epistaxis, gingivoragii,
echimoze, sufuziuni, metroragii, hemoptizii, hemoragii digestive, cerebrale, meningiene sau retiniene si retroorbitale
In LAM promielocitara apare CID produs de tromboplastina eliberata din granulatiile promielocitelor.

58
2.Pot fi prezente:

•manifestari produse prin infiltrarea leucemica in organe si tesuturi:

-cresterea presiunii in MO (incarcare leucemica mare)
-afectare osteo-articulara cu infiltrarea cavitatii osoase si a periostului

•manifestari cutanate si mucoase in LAM cu component monocitara –M4, M5:

-hipertrofia gingivala
-infiltrarile leucemice cutanate

•semne de leucostaza (peste 100.000/mm.³):

-hipoxie
-confuzie
-hemoragii retiniene
-opacitati pulmonare

•adenopatiile,hepatosplenomegalia,afectarea SNC sunt rare in LAM la adult. 59

 Examinari paraclinice
1.Examenul sangelui periferic. Hemograma:
-anemie de tip aregenerativ progresiva, severa
-nr. de leucocite crescut (30.000-200.000/mm³)
-exista si forme cu valori normale sau chiar scazute (F. leucopenice)
-trombocitopenie progresiva,in F. severe sub 30.000/mm³.
Tabloul sanguin:
-prezenta variabila de blasti, cu nucleu nematurat si nucleoli numerosi si/sau monstruosi cu citoplasma bazofila,
granulatii azurofile (sau CA)
-exista si celule mature, dar lipsesc celulele intermediare (“hiatus leucemic”)
-in unele cazuri (aleucemice) blastii lipsesc din sg. periferic.

60
 2.Medulograma confirma dg de LAM (in formele aleucemice) prin evidentierea a cel putin 20% blasti ca infiltratie
leucemica (criteriu obligatoriu de dg) si diminuarea populatiei medulare normale.
MO este de regula hipercelulara, rar hipoplazica.
Dupa aspectul morphologic pot fi descrisi:
-mieloblasti (talie mare,nucleu neregulat, nr. mai mare de nucleoli, prezenta de CA patognomonici)
-monoblasti (nucleu convolut sau lobat, cu 1-4 nucleoli, citoplasma fin granulata)
-promielocite (talie mare, granulatii atipice abundente)
-pot fi prezente modificari displazice multiliniare.
BOM trebuie efectuata (devreme) in LA promielocitara pentru date de flow-citometrie,citogenetica si ex. moleculare
(transcriptul PML-RARa).
Este utila in formele rare de LA megacarioblastica (M7) in care se evidentiaza mielofibroza.

61
 3.Examenul citochimic:
-mieloblastii au reactie pozitiva pentru mieloperoxidaze (MPO) si negru Sudan
-monoblastii pentru a-naftil-esteraza
-monocitele pentru esterazele nespecifice
-megacarioblastii pentru MPO plachetare.

4.Imunofenotiparea, prin flow-citometrie din MO sau sg. periferic, cu Atc monoclonali,evidentiaza atg de suprafata ale
subgrupelor de LAM permitand dg si clasificarea.
-markeri de linie mieloida: CD33, DD13, CD11c, CD34 (precursor precoce); Cd117 (linie mieloida/celula stem)
-markeri monocitari: CD14, CD11b
-markeri eritrocitari: glicoforina A, spectrina, Atg. de grup sanguin
-markeri megacariocitari: GP Ib (CD42b), GP IIb/IIIa (CD41), FvW.
Imunofenotiparea este utila in diferentierea LAM de o LAL.
In cazuri rare,blastii pot exprima markeri imunofenotipici atat de precursori mieloizi, cat si limfoizi pe aceeasi celula
(infidelitate de linie) sau doua populatii celulare distincte imunofenotipic (leucemie bifenotipica), unele cu markeri de limfocit B
(mai frecvent CD19, CD7), altele cu markeri mieloizi si cu t (9;22), (Cr. Philadelphia). 62
 5.Examinari genetice
Se efectueaza in toate cazurile de LAM.
Modificari precum:
-t (8;21)
-t (15;17)
-inv16
-t (16;16) se asociaza cu un prognostic favorabil
-cariotipul normal, trisomia 8 (8+), anomalia 11q23, del(9q), del(7q) trisomia 6 au un prognostic intermediar
-del(5q)
-del(7q),anomaliile multiple se asociaza cu un prognostic nefavorabil.

6.Examinari moleculare medulare (FISH si PCR) evidentiate in cazuri la care cariotipul pare normal (mutatii ale genelor
NPM1, cu prognostic favorabil) sau FLT3 (cu prognostic nefavorabil).
In LA promielocitara vor fi evaluate rearanjarile genelor PML/RARa.
RT-PCR poate evalua boala minima reziduala dupa terminarea terapiei.
Profilul de expresie genica (microarray) permite o clasificare a LAM prin “semnatura” a mii de gene. 63
7.Alte examinari paraclinice:
-timp de protombina (TP) crescut
-valori scazute ale fibrinogenului
-prezenta unei CID in cadrul LA promielocitare (M3).
-hiperuricemie
-valori crescute ale LDH
-lizozimurie (in LAM4, LAM5).
Trebuie efectuate:

•radiografii toracice
-recoltate culturi din sange, alte tesuturi sau medii (la pacientii febrili cu infectie)

64
 Teste HLA sau tipizare de ADH efectuate la pacientii candidati pentru transplant allogen.
Investigarea functiei hepatice si renale este necesara inaintea initierii terapiei.
CT sau RMN in cazul prezentei semnelor sau simptomelor care sugereaza o afectare a SNC.
La cei fara CT sau RMN este indicata punctia lombara.
Evaluarea functiei miocardice (echocardiografie sau scanare MUGA) pentru cardiotoxicitatea unor citostatice sau a
radioterapiei toracice.

Diagnostic
Dg LAM se bazeaza pe aspectul clinic si pe datele ex. morfologice, citochimice, imunofenotipice, citogenetice si moleculare.
Este sugerat de semnele hematopoiezei ineficiente (anemie, infectii, sindrom hemoragipar) si a celor de proliferare si infiltratie
blastica in organe sau tesuturi.
Confirmarea dg este adusa de ex morfologic al MO (prezenta a cel putin 20% blasti atipici, dislocarea MO normale) si
frecvent de ex sg. periferic (20% blasti); imunofenotiparea si ex citogenetic molecular precizeaza tipul de leucemie.
Pacientii cu anomalii clonale recurente genetice precum t (8;21), t (15;17), inv (16), t (16;16) trebuie considerati ca avand LAM
indiferent de procentul de blasti.
65
 Diagnosticul diferential
-leucemia acuta limfoblastica (LAL): proliferare de limfoblasti (LBl) ( B sau T ) cu aspect morphologic si
imunofenotipic characteristic
-SMD cu procent crescut de blasti (RAEB) evolueaza in timp, spre LA; sunt prezente semnele mielodisplaziei si < 20%
blasti
-stadiul de transformare blastica a unei LMC: prezenta splenomegaliei voluminoase, lipsa hiatusului leucemic in F.
leucocitara, evolutia de mai multi ani a bolii
-anemia aplastica: evolueaza cu anemie, trombocitopenie si leucopenie, MO este hipocelulara, inlocuita cu tesut gras;
fara celule atipice (blasti)
-reactii leucemice (stari infectioase,septice,paraneoplazice): hiperleucocitoza, moderata deviere spre stanga in F.
leucocitara (metamielocite,mielocite), absenta mieloblastilor, fara afectarea hematopoiezei generale
-mononucleoza infectioasa (la tineri): evolutie cu febra, angina, adeno si hepato-splenomegalie, absenta hemoragiilor,
neutropeniei si trombocitopeniei, reactia Paul-Bunel pozitiva.

66
Evolutie, complicatii, prognostic
-in absenta tratamentului, evolutia LAM este fatala in saptamani sau 2-3 luni.
-decesul produce repede (zile) prin hemoragii cerebrale.
-cu terapia actuala,se pot obtine RC in 50-70% cazuri.
-supravietuirea la 5 ani atinge 20-40% cazuri.
Factori de prognostic nefavorabil:
-leucocitoza peste 50.000/mm³ la debut
-trombocitopenia
-sindromul CID
-atingerea meningeana initiala
-hipertrofia gingivala
-absenta raspunsului initial la terapie
-varsta inaintata
-LA secundare
-subtipurile M0, M5, M6, M7.
67
 Pe baza profilului citogenetic sunt diferentiate 3 grupe de prognostic:
-prognostic favorabil –t (8;21), t (15;17), inv (16), mutatiile genei NOM1, gena de fuziune PML-RARa
-prognostic nefavorabil- anomaliile Cr. multiple, del(5q), del(7q), 11q23, anomaliile genei FLT3
-prognostic intermediar-cariotipul normal, trisomia 8, alte anomalii Cr.
Pacientii cu LA promielocitara pot fi stratificati in trei grupe de risc:
-risc scazut: leucocite <10.000/mm³ si trombocite 40.000/mm³
-risc intermediar: leucocite <10.000/mm³ si trombocite 40.000/mm³
-risc crescut: leucocite 10.000/mm³
LA promielocitara are un prognostic bun, o rata de curabilitate de 70%.

Recaderile cutanate si in SNC apar in cazurile cu prezenta markerului CD56 in peste 20% din promielocite, are un

prognostic nefavorabil.
In final, toate cazurile de LAM sfarsesc prin complicatii hemoragice sau infectioase; infectiile pot fi bacteriene (Gram

positive si negative) sau fungice (Candida si Aspergillus), rar virale; apar si complicatii metabolice (nefropatia urica, S. de liza

tumorala) sau enterita neutropenica. 68

Tratament
1.In LAM, tratamentul este complex si vizeaza:
-atitudini de urgenta: leucafereza in cazurile cu hiperleucocitoza (100x109/l) sau cu leucostaza
-hidratare intensa si alcanizarea urinei (prevenirea S. de liza tumorala) in cazurile cu nr crescut de blasti in sg. periferic
-antibioterapie (empirica) cu spectru larg pentru sepsisul neutropenic
-reanimare cardiovasculara si respiratorie in socul septic sau hemoragia masiva.

69
 2.Tratamentul suportiv:
-masa eritrocitara pentru corectarea anemiei
-masa trombocitara pentru a mentine nr. trombocitelor 10x109/l (sau la 20x109/l in caz de soc septic pe antibioterapie,
50x109/l in LA promielocitara)
-se pot administra F. de coagulare (plasma proaspata congelata, crioprecipitat) in functie de testele de hemostaza si
manifestarile hemoragice
-antibioterapia profilactica va asocia fluorochinolone (ciprofloxacin, levofloxacin) cu antifungice (fluconazole,
posaconazol)
-in neutropenia febrila (neutrofile 1000/m³, febra 38°C) se asociaza (empiric) cefalosporine (generatia 2-3) cu
aminoglicozide si antifungice, modificarea antibioterapiei, in fuctie de rezultatul ex. bacterieologice (hemocultura, urocultura,
cultura din sputa sau alte medii/tesuturi)
-factorii de crestere (G-CSF sau GM-CSF) nu sunt indicati de rutina, administrarea lor, dupa polichimioterapia
agresiva cu neutropenie sub 500/mm³, reduce perioada de aplazie post-chimioterapie
-hidratare si administrare de allopurinol sau rasburicase pentru prevenirea hiperuricemiei.
70
 3.Chimioterapia se administreaza cu scopul eliminarii CL si pentru obtinerea RC hematologice.
Criteriile unei RC sunt:
-MO cu celularitate normala (5% blasti, reprezentare normala a hematopoiezei triliniare)
-normalizarea sg. periferic (absenta blastilor,neutrofile ≥1500/mm³, Hb 10g/dl)
-absenta organomegaliei si splenomegaliei
-RC nu este sinonima cu vindecarea; CL nu pot fi detectate prin ex morfologic conventional, pot fi identificate prin
tehnici moleculare.
Tratamentul consta in doua faze:
-tratamentul de inductie a remisiunii
Exista multe regimuri de inductie, cel mai utilizat fiind regimul “3+7”: administrarea zilnica, timp de 3 zile a unui
antracicline (daunorubicin, epirubicin, idarubicin) in perfuzie i.v. de 15-30 minute asociata cu citozinarabinozida (ara-C), in
perfuzie continua i.v. timp de 7 zile.
Dupa 3-4 saptamani este evaluata MO (mielograma) pentru aprecierea raspunsului terapeutic.
Lipsa RC impune administrarea a inca 1-2 cure la intervale de 21 de zile.

71
 -tratamentul de consolidare dupa obtinerea RC, cu doze mari (3 g/m²) de Ara-C sau doze standard de Ara-C se poate
asocia la fiecare cicluri de 21 de zile un agent fara reactie incrucisata (etoposid, mitoxantrona, n-amsacrina)
-tratamentul de consolidare reduce in continuare incarcarea leucemica si riscul de recadere a bolii
-in cazurile cu prognostic nefavorabil, tratamentul de consolidare poate include o faza de intensificare sau transplantul
autolog sau allogen
-analiza F. de prognostic permite o stratificare a riscului bolii
-pacientii din grupa de risc redus vor primi tratament cu doze crescute de ARA-C (3 g/m²) in perfuzie i.v. timp de 3 ore
la fiecare 12 ore, in zilele 1, 3 si 5 pentru 4 cicluri de tratament sau numai 2 cicluri urmate de transplant autolog de CSH
-pacientii cu risc intermediar vor primi 4 cicluri aceeasi schema de tratament cu ARA-C sau transplant allogen de CSH
-pacientii cu risc crescut vor fi supusi unui transplant allogen de CSH sau vor fi inclusi in trialuri clinice sau vor primi
tratament cu ARA-C in doze crescute, ca in celelalte grupe de risc.
Recurgerea la un tratament tintit cu Atc monoclonali (Gemtuzumab ozogamicin, anti-CD33) asociati cu ARA-C, poate
imbunatati rata remisiunilor, fara o prelungire semnificativa a supravietuirii.
Bolnavii cu varsta peste 60 de ani, cu rezerva hematopoietica medulara redusa, vor fi supusi unei chimioterapii mai
putin agresive si rareori unui transplant.
Intrucat antraciclinele au un efect cardiotoxic,se va da mitoxantrona (inhibitor de topoizomeraza II, fara potential
cardiotoxic). 72
 La bolnavii in varsta, cu status de performanta precar sau cu F. de prognostic nefavorabil se pot administra doze mici de
Ara-C subcutanat, azacitidina sau decitabina i.v., sau terapie orala cu hidroxicarbamid (hidroxiuree), etoposid sau melphalan.
Bolnavii cu varsta sub 60 de ani vor fi supusi tratamentului cu 4 cure de chimioterapie combinata intensiva; apare o
perioada de 2-3 saptamani de mielosupresie profunda (aplazie postcitostatica), perioada in care este necesara terapia suportiva.
Tratamentul de mentinere nu aduce beneficiu evident si nu este utilizat in LAM.
Tratamentul de mentinere se utilizeaza si este eficient in LA promielocitara.
4.Transplantul allogen de celule stem, de la donator inrudit (din familie), indicat la pacientii mai tineri (sub 45 de ani)
cu LAM cu prognostic nefavorabil, dupa obtinerea primei RC; el poate fi aplicat si la bolnavi mai in varsta, cu utilizarea unui
regim de conditionare de intensitate redusa.
Pentru bolnavii cu F. citogenici de prognostic favorabil, transplantul va fi rezervat ca o terapie de salvare sau in cazul
bolii refractare sau al recaderiilor.
Transplantul allogen reduce riscul recaderilor de boala, are o mortalitate peritransplant de 10-25% si riscul aparitiei bolii
grefa contra gazda.
Transplantul autolog de CSH poate fi aplicat la pacientii sub varsta de 65 de ani,cu risc intermediar sau crescut, in
absenta unui donator compatibil, in prima RC; mortalitatea este mai redusa, nu apare boala grefa contra gazda, are o rata a
73
recaderilor de 40-50%.
 5.Tratamentul recaderilor de boala sau al cazurilor refractare
Pacientii care nu raspund la tratamentul de inductie au un prognostic infaust.
Ratele de raspuns depind de durata primei remisiuni.
Recaderea de boala apare la 50% din cazurile care au obtinut RC dupa chimioterapia conventionala in primii 2-3 ani.
O a doua RC, indeosebi la tineri, se obtine la jumatate din cazuri prin chimioterapie cu doze mari de Ara-C asociate cu
fludarabina, etoposid sau idarubicina si G-CSF (schema FLAG-IDA), combinatia mitomicin+etoposid+Ara-C (MEC) sau
combinatia cladribina+Ara-C+mitoxantrona+filgastrim (CLAG-M).
Terapia de ales ramane insa allotransplantul de CSH si infuzia de limfocite de la donator pentru prevenirea recaderii
post transplant.
6. Tratamentul LA promielocitare
Datorita biologiei sale particulare, prezentei t(15;17) si riscului de dezvoltare a CID inainte de tratament sau dupa
aplicarea acestuia se impune recurgerea la terapie precoce dupa precizarea dg.
LA promielocitara este sensibila si responsiva la tratamentul cu acid all-trans-retinoic (ATRA), agent reversor care
induce diferentierea promielocitelor leucemice in granulocite mature.
ATRA va fi administrat precoce, ATRA singur nu permite obtinerea de remisiuni de durata, se asociaza, in tratamentul de
inductie, chimioterapia cu antracicline (idarubicina).
74
 In cazurile cu risc crescut tratamentul se va face cu ATRA+antraciclina+ARA-C.
Pacientii care nu pot primi antracicline, ATRA se va da in combinatie cu trioxidul de arsen (As₂O₃).
In cazurile cu risc crescut de boala este necesar tratament intratecal cu ARA-C +hidrocortizon in 5 aplicatii saptamanale.
Prezenta CID necesita administrarea de ATRA, masa trombocitara si crioprecipitat (pentru a mentine un nr de trombocite
20.000/mm³ si fibrinogenul peste 100-150 mg/dl).
In cursul tratamentului cu ATRA, in primele 21 de zile, poate sa apara “sindromul acidului retinoic (SAR) sau sindromul
de diferentiere” caracterizat prin febra, hipotensiune, crestere in greutate, distresa respiratorie, serozita cu afectare pleurala sau
pericardica, hipoxemie, IRA, alterarea functiilor hepatice.
Tratamentul SAR se face prin administrare de corticosteroizi i.v.
Dupa inductie este necesara terapia de consolidare (3 cicluri lunare) cu antracicline (idarubicin), iar ulterior tratament de
intretinere (pana la 2 ani) cu ATRA intermitent (15 zile la fiecare 3 luni) si doze mici de citostatice (MTX si purinetol).
Se pot obtine vindecari in 50-70% cazuri.
Varianta de LAM3 cu prezenta t(11;17) este rezistenta la tratamentul cu ATRA.
In aceste cazuri si in recaderile de boala, se recurge la tratament cu As₂O₃, substanta cu efect antileucemic utila si in
formele de LAM cu t(15;17).
Se administreaza in perfuzii zilnice, pana la obtinerea RC, ulterior ca tratament de consolidare timp de 4-5 saptamani.
O varianta a tratamentului de consolidare o reprezinta transplantul de celule stem. 75
 Leucemia acuta limfoblastica
Epidemiologie
LAL este intalnita mai frecvent la copii in varsta de 2-10 ani, cu o varsta medie de 3,5 ani.
Reprezinta 25% din cancerele aparute pana la varsta de 14 ani si 75% dintre tipurile de leucemii in pediatrie.
La adulti apare ca o forma mai rara de leucemie, cu o incidenta de 0,7-1,8/100.000 pe an, cu doua varfuri de incidenta
mai crescuta, in intervalele 15-25 de ani si peste 80 de ani.
Etiopatogenie
Etiologia LAL este necunoscuta.
Sunt incriminati F. din mediul inconjurator sau de predispozitie genetica (susceptibilitate individuala), in parte similari
cu cei descrisi la LAM.
Sunt discutati F. virali ce ar actiona prenatal sau in prima copilarie cu rol in transformarea maligna limfocitara.
Sunt incriminate virusuri precum HTLV-1, Epstein-Barr, virusurile herpetice, virusul cytomegalic.
Incorporarea genomului viral in nucleul celulei gazda (prin actiune directa in cazul virusurilor ADN, sau prin
intermediul unui revers-transcriptaze in cazul virusurilor ARN) duce la anomalii citogenetice intr-o singura CSL, cu selectarea
unei clone leucemice cu avantaj de crestere fata de celulele normale.
Este inhibata hematopoieza normala cu aparitia S. de insuficienta medulara. 76
 Clasificarea LAL
Clasificarea morfologica FAB a LAL cuprinde 3 subtipuri:

•LAL1-forma microlimfoblastica, cu limfoblasti de talie mai redusa, aspect monomorf; intalnita la copii si la 25-30%
dintre bolnavii adulti

•LAL2-forma macrolimfoblastica, cu limfoblasti de talie mai mare, de marimi diferite; intalnita adesea la adulti (70%
cazuri)

•LAL3-forma cu celule Burkitt-like, de talie mare, omogene; reprezinta 1-2% cazuri la adulti.
Clasificarea imunofenotipica (OMS) se bazeaza pe markerii specifici exprimati in diverse F. de dezvoltare de
progenitoriisi precursorii limfoizi B si T.

•LAL de linie B (85%): forma pro-B (5% copii; 10% adulti); forma comuna (65% copii; 50% adulti); forma pre-B (15%
copii; 10% adulti); forma cu limfocite B mature (3% copii; 5% adulti).

•LAL de linie T (15%): forma Pre-T (1% copii; 7% adulti); forma cu limfocit T matur (11% copii; 17% adulti).
Clasificarea OMS include grupele morfologice L1 si L2 cu precursori B sau cu precursori T limfoblastici; subtipul L3
este inclus in grupul de neoplazii ale Lf. B mature ca leucemie/limfom Burkitt.
77
 Aspecte clinice
LAL debuteaza prin aparitia rapida a semnelor de insuficienta medulara:
-sindrom anemic
-sindrom infectios de tip septic cu manifestari la nivel bucal
-perianal
-piele (cauzate de stafilococ, pneumococ, candida)
-febra
-transpiratii
-tulburari respiratorii
-S. hemoragipar (purpura, echimoze, epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii retiniene, digestive sau cerebrale).
Pot sa apara dureri osoase sau articulare, S. de leucostaza (hipoxie, confuzie, insuficienta respiratorie).
Infiltrarea leucemica duce la:
-aparitia adenopatiilor si hepatosplenomegalie usoare sau moderate
-a orhitei leucemice
-afectarea SNC (20% cazuri la debut sau pe parcursul progresiei bolii) la paralizii de nervi cranieni (a nervului facial), tulburari
senzitive si sindrom meningeal.
78
In 10-15% cazuri (indeosebi in LAL cu celule T) poate fi afectat mediastinul sau infiltratiile leucemice cutanate (leucemide).
 Examinari paraclinice
1.Examenul sangelui periferic evidentiaza anemie, trombocitopenie, numar leucocitar crescut normal sau scazut), cu
prezenta de celule imature (limfoblasti) in procent variabil, celule care prezinta citochimic reactie PAS pozitiva.
2.Examenul MO (aspirat ±biopsie) evidentiaza MO hipercelulara si limfoblasti in procent de peste 20% (criteriu necesar
pentru dg).
3.Imunofenotiparea (prin tehnica de citometrie in flux) evidentiaza markeri de Lf. B (CD10, CD19, CD20) sau de Lf. T
(CD3, CD7), ca si markeri de celula limfoida nediferetiata (TdT, HLA-DR), rar markeri de celula stem (CD34).
4.Analiza citogenetica si analiza moleculara ofera informatii prognostice, in peste 80% din cazuri.
Majoritatea sunt:

-translocatii: t(9;22) sau Cr. Ph (cu transcriptul bcr-abl, tip p190) in 20-25% cazuri, fiind un F. de prognostic
nefavorabil
-t(8;14) asociata cu LAL3
-t(10;14); t(4;11) asociata cu boala refractara si recadere precoce
-t(11;19) in LAL cu celule T si avand prognostic favorabil.
Mai pot fi prezente anomalii de nr. (hiperploidie, hipoploidie) sau anomalii structurale.
Analiza profilului de expresie genica poate identifica grupe distincte de LAL, inclusiv pe cele cu risc crescut de
79
dezvoltare a unei LAM in relatie cu chimioterapia aplicata pentru tratamentul LAL.
 5.Examenul LCR (punctie lombara) poate detecta afectarea SNC; inaintea efectuarii punctiei lombare se va face ex FO, CT
cerebral, la nevoie transfuzie de masa trombocitara.
Pentru evitarea insamantarii leucemice, ex. LCR poate fi amanat pana la reducerea nr. crescut de leucocite.
6.Alte investigatii:
-teste pentru aprecierea coagularii (TP, aPTT, fibrinogen, PDF)
-analize biochimice (LDH, acid uric, teste functionale hepatice si renale)
-investigatii radiologice (Rdg. toracica, CT)
-alte functii cardiace (ECK,MUGA)
-efectuarea de culturi (hemoculturi in cazurile febrile sau cu semne de infectie fara febra).
Diagnostic
Dg. LAL se bazeaza pe prezenta celor 3 sindroame (anemie,infectios, hemoragipar), a cel putin 20% limfoblasti in MO si/sau
sg. periferic, fiind sustinut de investigatiile imunofenotipice si genetice.
Diagnosticul diferential se face cu:
-LAM
-anemie aplastica
-mononucleoza infectioasa
-limfoamele cu descarcare de Lf. maligne in sg. Periferic

-LAL cu prezenta Cr. Ph1 trebuie diferentiata de o LAL secundara din F. de transformare blastica a unei LMC. 80
 Evolutie si prognostic
Evolutia LAL este variabila, in lipsa tratamentului decesul se produce in 1-3 l prin complicatii infectioase si hemoragice.
Numai 20-40% dintre adulti cu LAL pot fi vindecati prin regimurile de tratament actuale.
Pacientii cu LAL sunt impartite in 3 grupe de risc: bun, intermediar si nefavorabil.
Prognosticul este bun la copii, cu sanse de vindecare in 70-80% cazuri.

La adulti prognosticul este mai nefavorabil datorita prezentei crescute a F. cu prognostic nefavorabil (varsta peste 60 de ani,
nr. leucocitar crescut 30.000/mm³ in LAL-B si 100.000/mm³ in LAL-T, afectarea SNC, imunofenotip pro-B, pro-T, Pre-B) si toxicitatii
legate de tratamentul citostatic.
LAL cu prezenta de modificari citogenetice precum t(9;22) sau t(4;11), cu CD10 negativ, cand timpul pentru obtinerea RC este
prelungit (4 saptamani), sau cu prezenta bolii minime reziduale dupa inductia sau in timpul terapiei de consolidare, au o evolutie si
prognostic nefavorabile.
Grupul de prognostic favorabil cuprinde varsta tanara (sub 30 de ani), lipsa modificarilor citogenetice adverse, nr. leucocitar
<30.000/mm³, obtinerea de RC in mai putin de 4 saptamani.
Pacientii cu LAL cu celule precursoare B au un prognostic foarte nefavorabil; recurgerea la transplantul allogen poate duce la
supravietuiri prelungite, indeosebi in cazurile cu prezenta t(4;11).
LAL cu celule T este asociata cu varsta mai tanara, sexul masculin, prezenta unei mase mediastinale, valori crescute ale
leucocitelor si Hb, o supravietuire mai prelungita (imunofenotipic se evidentiaza un nr crescut de markeri de limfocit T).
Supravietuirea este mai redusa in formele cu hipodiploidie.
81
Infectiile si hemoragiile sunt principalele complicatii ce duc la decesul pacientilor cu LAL.
 Tratament
Tratamentul LAL are aspecte similare cu cele din LAM in terapia unor situatii de urgenta sau terapia suportiva.
Conduita terapeutica trebuie sa tina seama de prezenta sau absenta Cr. Ph1, precum si de varsta bolnavilor.
Chimioterapia LAL urmareste eliminarea CL si obtinerea unei RC hematologice (nu este sinonima cu vindecarea).
Tratamentul consta in:
Terapia de inductie a remisiunii .
La pacientii cu absenta Cr. Ph1 se recurge la asocierea unei antracicline (doxorubicin) cu vincristin, corticoterapie
(prednison, prednisolon), ciclofosfamida si asparaginaza, administrate in ciclu de 4-6 saptamani.
Se obtin RC in 65-85% cazuri.
In terapia de inductie se folosesc combinatii precum hiper-CVAD cu MTX si ARA-C.
Consolidarea remisiunii pentru reducerea si eliminarea incarcaturii tumorale si a riscului de recadere a bolii, prin
utilizarea alternativa, in doua F. de consolidare, a medicamentelor din ciclurile de inductie sau a altor agenti citotoxici.
Se folosesc doze mari de ciclofosfamida, MTX si citozinarabinozida.
Inductia si consolidarea, ca o chimioterapie intermitenta, dureaza aproximativ 6 luni de zile.
Terapia intratecala, pentru profilaxia determinarilor in SNC si a meningitei leucemice, prin administrare de MTX si
82
citozinarabinozida sau prednisolon: se incepe F. de consolidare si se continua pe perioada consolidarii si in perioada de mentinere.
 Tratamentul de intretinere (pana la 2-3 ani), cu administrarea de doze mici de MTX (saptamanal) si mercaptopurina
(zilnic) asociate cu vincristin si prednison (lunar), precum si MTX intratecal.
In LAL cu prezenta Cr.Philadelphia, la schemele de polichimioterapie se asociaza inhibitori de tirozin-kinaza (TKI),
(imatinib, nilotinib sau dasatinib), urmate de transplant allogen de CSH; daca nu se face transplantul se va continua chimioterapia
asociata cu TKI timp indelungat.
In LAL cu celule B (tip Burkitt), cu exprimarea Atg. CD20, este utila asocierea la schemele de polichimioterapie a
Rituximab-ului (Atc. monoclonal anti-CD20), o doza la fiecare ciclu.
In formele de LAL rezistente la tratament sau in recaderea de boala se administreaza scheme precum Hyper-CVAD
continand doze mari de ARA-C sau MTX, in combinatie cu antracicline (idarubicin sau mitoxantron), corticoterapie,
antimetaboliti (6-mercaptopurina), urmate de consolidare pana la 2 ani.
Pacientii cu LAL bcr-abl pozitiv, aflati pe tratament cu TKI (imatinib, dasatinib sau nilotinib), la recadere pot beneficia
de tratament cu ponatinib, un TKI util in cazurile cu prezenta unor mutatii rezistente (T315I).
La obtinerea remisiunii se poate recurge la transplant alogenic de CSH ce confera o sansa de vindecare de 40-60%;
transplantul autolog poate fi aplicat in lipsa unui donator compatibil.

83
 Leucemia mieloida cronica
Definitie
Leucemia mieloida cronica (LMC) este o boala maligna a CSH pluripotente caracterizata prin proliferarea S.
granulocitare in toate stadiile de maturatie si prezenta Cr. Philadelphia (PhI) si/sau a rearanjamentului BCR-ABL, anomalie
citogentetica cu rol patogenetic dovedit.
Capacitatea de diferentiere a granulocitelor nu este pierduta, in sg. periferic exista un nr crescut de granulocite si
precursori imaturi ocazional celule blastice (deviatie la stanga a FL).
Epidemiologie
LMC este o neoplazie mieloproliferativa cronica, reprezinta 15-20% din leucemiile adultului.
Incidenta este de 1,5 cazuri noi pe an la 100.000 de indivizi, creste progresiv cu varsta.
Varsta medie la dg este in jurul a 55 de ani, este rara la copii (3-5% din leucemiile copilului).
Este mai frecventa la sexul masculine (1,5:1).
La pacientii tineri se poate constata o forma agresiva de LMC (F. accelerate sau in criza blastica).

84
 Etiopatogeneza
In producerea LMC este dovedita implicarea radiatiilor ionizante.
Factori precum expunerea la benzen, fumatul, diversi virusi, ar avea un posibil rol patogenetic.
Markerul specific al bolii este Cr. PhI, un cromozom 22 scurtat rezultat din translocatii reciproce, t(9;22), t(q34;q11),
intre bratele lungi ale Cr.9 (oncogene ABL) si 22 (oncogene BCR).
El este present in 90-95% din cazurile de LMC.
Translocatia t(9;22) duce la formarea unei gene de fuziune hibride BCR-ABL, raspunzatoare (prin sinteza unui ARN
mesager de fuziune) de producerea unei proteine cu Gr. de 210 kd numita p210, proteina cu intensa activitate tirozin-kinazica.
Proteina p210 activeaza cascade de semnale intracelulare ce influenteaza procesul de crestere si diferentiere celulara.
Celulele cu translocatia BCR-ABL scapa de sub controlul fiziologic asupra cresterii si diferentierii celulare si devin
celule leucemice (CL).
Transcriptul BCR-ABL are un efect antiapoptotic, celulele PhI+ scapa procesului natural de apoptoza (moarte celulara
programata).

85
 Se ajunge la o proliferare MO anormala si necontrolata a celulelor PhI+, cu afectare a liniei mieloide, cu cresterea masei
granulocitare totale (cu implicarea liniilor eritroida si limfoida), cu eliberarea in circulatie de celulele precursoare (leucocitoza) si
migrarea lor catre localizari extramedulare (splina, ficat, tesuturi).
Distrugerea concomitenta a unui nr. mare de granulocite duce la hiperuricemie.
Granulocitele aparent mature, au o citoplasma imatura biochimic, un continut scazut de FAL ca expresie a unui deficit de
maturatie enzimatic.
Aspecte clinice
LMC are o evolutie in doua F: una cronica si alta de acutizare (transformare blastica).
Adesea, este o a treia F., intermediara, F. de accelerare.
1.Faza cronica
Boala debuteaza insidios, cu evolutie mult asimptomatica.
Cand cifra de leucocite nu depaseste 30.000/mm³, LMC poate fi asimptomatica, o descoperire intamplatoare
(hemograma).
Simptomele nespecifice apar dupa cateva luni de evolutie a bolii.
86
Ele pot cuprinde:
-astenie
-fatigabilitate
-scadere ponderala
-balonari
-senzatie de jena sau greutate in hipocondrul stang (splenomegalia)
-mai rar dureri osoase vagi (stern, coaste, vertebre)
-transpiratii accentuate
-subfebrilitati ca expresie a unui hipermetabolism.

87
 Uneori, debutul este aparent brusc, prin complicatii:
-infarct splenic
-crize de guta
-colica renala
-priapism
-hemoragii retidiene
-tromboze
-sindrom de leucostaza (L:200-300.000/mm³) cu manifestari neurologice (paralizii de nervi cranieni, vertij, S. Ménière,
diplopie, AVC)
-insuficienta respiratorie acuta.
Foarte rar, boala este dg doar in F. de metamorfozare blastica, situatie in care sunt prezente:
-sangerari
-petesii
-echimoze
-febra asociata infectiilor
-dureri osoase 88
 •Examenul clinic: splenomegalia creste in paralel cu cifra leucocitara, depaseste cu cel putin 5 cm rebordul costal
stang in momentul dg; la peste 50% cazuri, poate atinge dimensiuni gigante (8-10 kg, pana la creasta iliaca si jumatatea dreapta a
abdomenului), este ferma, nedureroasa, producand fenomene de compresie intraabdominala; hepatomegalie progresiva
(hematopoieza extramedulara ce apare in splina); paloarea mucotegumentara, uneori dureri la compresiunea sternului.
•Examinari paraclinice in F. cronica:
-hemograma: hiperleucocitoza (100.000-300.000/mm³; valori sub 50.000/mm³ pot fi intalnite la debutul bolii); anemie
moderata, normocroma, normocitara; in 40-50% cazuri poate fi prezenta trombocitoza (500-600.000/mm³).
-frotiul periferic este characteristic: prezenta tuturor stadiilor de maturatie granulocitara, de la mieloblasti, mielocite,
metamielocite (deviere la stanga), la granulocitele nesegmentate si segmentate, uneori granulocite hipersegmentate
Bazofilia este constanta, 5-15%, in LMC cu bazofile putand atinge 30-40%.
-fosfataza alcalina leucocitara (scorul FAL) este scazuta sau absenta in toate cazurile de LMC in F. cronica, ea
crescand in F accelerate sau de F blastica
-mielograma: MO, hipercelulara, cu predominanta granulocitelor (80-90%), cu prezenta tuturor formelor de maturatie si
deviere la stanga similara cu cea deschisa in frotiul periferic; S. eritrocitara este procentual redusa, iar S.megacariocitara este
hiperplazica in majoritatea cazurilor.
BOM releva fibroza reticulinica, de grad moderat.
Mielograma ofera posibilitatea evidentierii Cr.PhI. 89
 -investigatii citogenetice si moleculare: evidentierea Cr. PhI din MO (la 90-95% cazuri) si/sau a rearanjamentului
BCR-ABL (MO sau din sg. periferic; in majoritatea cazurilor PhI negative la debutul LMC, tehnici RT-PCR sau FISH pot
evidentia gena hibrida BCR-ABL.
Au fost identificate doua F. ale mutatiei BCR-ABL: b2a2RNA (70% cazuri) si b3a2RNA (30% cazuri); ultima se
asociaza cu o F. cronica mai scurta, trombocitoza si supravietuire mai redusa.
Pe langa Cr. PhI, in 10-15% cazuri, pot fi constatate anomalii aditionale (Cr. PhI dublu, trisomie 8, deletie Y), incidenta
acestora creste pe parcursul evolutiei bolii.
-modificari biochimice: hiperuricemie, cresterea LDH, histaminemiei, Vit. B12 serice.
Anomaliile biochimice apar ca urmare a turnover-ului crescut al celulelor mieloide, a terapiei citostatice si explica
diateza urica (litiaza renala, nefropatia urica, artrita urica), frecventa crescuta a ulcerului gastric/duodenal, pruritul, urticarial la
frig.
Diagnosticul este pus pe baza hiperleucocitozei, a FL cu deviere la stanga (pana la mieloblasti) a S. granulocitare,
bazofiliei, splenomegaliei marcate.
Confirmarea dr este adusa de evidentierea Cr. PhI sau a transcriptului BCR-ABL.
90
 Diagnostic diferential
1.Celelalte neoplazii mieloproliferative cronice (PhI negative), indeosebi mielofibroza idiopatica (MI).
In MI leucocitoza nu depaseste, 40-50.000/mm³ se asociaza cu o splenomegalie voluminoasa; semne de hematopoieza
extramedulara (eritrocite in picatura, eritroblasti, fragmente de megacariocite), in MO hematopoieza este redusa prin proliferarea
fibroblastica; FAL este normala sau crescuta, iar Cr. PhI este absent.
In trombocitemia esentiala (TE) si in policitemia vera (PV) este prezenta trombocitoza pronuntata, respectiv
poliglobulia; apar fenomene tromboembolice si hemoragice, leucocitoza este moderata, fara devierea la stanga a formulei
leucocitare.
FAL este normala, iar Cr. PhI este absent.
Janus-Kinaza (mutatia JAK-2) este prezenta in 90% din cazurile de PV, in 60-70% din cazurile de TE si in 50% din cele
de MI.
2.Reactiile leucemoide (infectii bacteriene, intoxicatii, tumori solide, dupa hemoragii mari): leucocitoza moderata,
usoara deviere la stanga a FL, FAL normala sau crescuta, evidenta clinica a cauzei si disparitia rc. leucemice odata cu disparitia
cauzei.
3.Leucemia acuta (LAM sau LAL), in cazurile de LMC in F. de metamorfozare blastica (LMC depistata tardiv).
Lipsa splenomegaliei pronuntate, debutul clinic acut, evolutia de scurta durata, prezenta hiatusului leukemic, absenta
bazofiliei, lipsa Cr. PhI orienteaza dg spre o LA “de novo”.
91
4.Leucemia mielomonocitara cronica: evolueaza cu monocitoza absoluta, mielodisplazie triliniara, absenta Cr. PhI.
 Evolutie si prognostic
LMC are o evolutie care a suferit schimbari radicale dupa introducerea tratamentului cu inhibitori de tirozin-kinaza
(TKI) de la o supravietuire medie de 3-5 ani la o speranta de viata de 20-25 de ani in prezent.
Stratificarea prognostica:
Scorul Sokal a fost elaborat pentru pacientii cu LMC tratati conventional, se bazeaza pe varsta pacientului, marimea
splinei, nr de trombocite si procentul de blasti in sange in momentul dg, identifica grupa de bolnavi cu:
-risc scazut (scor <0,8) si RCyC 91%
-risc intermediar (scor 0,8-1,2) si RCyC 84%
-risc crescut (scor 1,2) si RCyC 69%.
Scorul Hasford a fost elaborate pentru pacientii tratati cu interferon alfa (a-IFN), adauga bazofilia si eozinofilia la dg la
parametrii din scorul Sokal.
Modelul prognostic combinat incorporeaza modelele anterioare si un anumit nr de F. de prognostic nefavorabil:
-stadiul 1 (0-1 factori)
-stadiul 2 (2 factori)
-stadiul 3 (≥ factori)
-stadiul 4 (dg in F. blastica). 92
Factori de prognostic negativ a LMC:
-varsta peste 60 de ani
-prezenta simptomelor
-statusul de performanta scazut
-splenomegalia la peste 10 cm sub rebordul costal
-hepatomegalia
-un procent 3% blasti in sg. periferic sau MO
-bazofilia peste 7% in sg. periferic sau peste 3% in MO
-anemia
-trombocitopenia sau un nr de trombocite 700.000/mm³
-lipsa PhI sau a BCR-ABL
-scaderea megacariocitelor
-mielofibroza (cresterea reticulinei sau colagenului).

93
 Dupa introducerea tratamentului tintit cu THI, raspunsul citogenetic precoce este un important F. cu valoare prognostica;
-un raspuns citogenetic partial (PcyR) la 6 l de tratament ofera o probabilitate de peste 80% de R. citogenetic complet
(CCyR) la 2 ani
-lipsa unui CyR la 6 l de tratament se coreleaza cu probabilitate de doar 15% de CCyR la 2 ani.
ex molecular (profilul ctogenetic) ofera informatii suplimentare cu valoare prognostica, prin prisma obtinerii unui R.
molecular minor, partial sau complet.
Constatarea unui nivel sub 10% al transcriptului BCR-ABL la 3 lde tratament se coreleaza semnificativ cu supravietuire
mai buna la 5 si la 8 ani.
Faza cronice a LMC are o durata variabila (3-6 ani), este mai prelungita dupa introducerea TKI in tratament.
Se obtin remisiuni hematologice, citogenetice si moleculare de durata.
La un moment dat boala poate evolua inspre o LA terminala (transformare blastica), frecvent constatandu-se o F.
accelerata a bolii, intermediara, neobligatorie.
Cu ajutorul noilor generatii de TKI exista speranta curabilitatii LMC.

94
2.Faza accelerate a LMC
Se concretizeaza prin:
-aparitia rezistentei la tratament
-cresterea progresiva a splinei
-cresterea bazofilelor (20%)
-a blastilor (10-19%)
-a promielocitelor in MO si/sau sg. periferic
-aparitia trombocitopeniei persistente (100.000/mm³) fara relatie cu tratamentul
-a trombocitozei permanente (100.000/mm³)
-cresterea FAL
-cresterea nr de leucocite (cu scurtarea la cateva zile a T. de dublare a leucocitelor)
-evolutia citogenetica clonala, cu aparitia de anomalii Cr. aditionale (duplicarea PhI, trisomia 8, trisomia 19).
Bolnavul prezinta scadere in greutate, febra, transpiratii, dureri osoase persistente, fara alta explicatie.

95
 3.Faza acuta (puseul blastic) a LMC
Poate sa apara dupa F accelerata sau prin tranformarea blastica a F cronice.
Fenomenele care anunta acutizarea sunt:
-aparitia semnelor de insuficienta medulara (anemie, trombocitopenie)
-complicatii infectioase si hemoragice
-dureri osoase
-instalarea rezistentei la tratament.
In sg. periferic si/sau MO se constata o crestere ≥20% a blastilor, iar la BOM grupuri/aglomerari de celule blastice.
Apare o LA mieloida, exista posibilitatea aparitiei unei LA limfoblastice (10-15% cazuri), cu adenomegalii tumorale.
Prezenta formelor intermediare (mielocite, promielocite, metamielocite) diferentiaza puseul blastic din LMC de o LA de
novo (prezent hiatusul leucemic, cu lipsa progenitorilor intermediari).
Poate sa apara o proliferare blastica extra-medulara.
Criza blastica mieloida se asociaza cu anomalii cr. aditionale duplicarea PhI, +8, il7q); in criza blastica limfoida sunt
descrise anomalii ale Cr. 7.

96
Complicatii
•In faza cronica:
-infarcte splenice subcapsulare
-compresiuni intraabdominale prin splenomegalie
-hipersplenism (agravarea anemiei si trombocitopeniei)
-leziuni osoase
-zona zooster
-amenoree
-priapism
-ulceratii peptice cu hemoragii GI
-diateza urica
-tulburari metabolice
Apar manifestari ale leucostazei si hipervascozitatii la valori ale leucocitelor mult crescute (300.000-600.000/mm³).
Ex. FO poate arata un edem papilar, obstructii venoase si hemoragii.
•In F. acuta apar complicatii hemoragice si infectioase, principala cauza de deces.

97
 Tratament
Tratamentul LMC are ca obiective principale:
-scaderea masei granulocitare totale
-controlul manifestarilor hematologice ale bolii
-prevenirea progresiei bolii in F. blastica
-prelungirea duratei de viata a bolnavilor.
Tratamentul trebuie sa suprime clona PhI+ si sa asigure un raspuns therapeutic, a unei remisiuni hematologice,
citogenetice si moleculare.
Raspunsul hematologic complet (RHC) inseamna:
-normalizarea nr de leucocite si trombocite
-absenta celulelor imature in sg. periferic
-lipsa simptomelor si semnelor clinice
-disparitia splenomegaliei palpabile.
Un raspuns citogenetic complet (RCyC) consta in absenta evidentierii Cr, PhI, iar raspunsul molecular complet
(RMC) prin lipsa detectabilitatii transcriptiei BCR-ABL prin RT-PCR (scaderea cu peste 4,5 log a acestuia comparativ cu valoarea
mediana pretratament); o scadere cu 3 log a BCR-ABL caracterizeaza un raspuns molecular major.
Atitudinea terapeutica trebuie adaptata F. evolutive a bolii. 98
 1.Tratamentul in faza cronica a LMC
Terapia suportiva presupune:
-combaterea leucocitozei (leucocite 300.000/mm³): administrarea de Hydroxiuree, leucafereza
-combaterea trombocitozei: administrarea de Hydroxiuree, Anagrelid, afereza
-prevenirea S. de liza tumorala (Allopurinol).
Peste 90% dintre pacientii cu LMC sunt dg in F cronica.
Modalitatile de tratament au fost variate (arsenic, iradierea splenica, fosforul radioactive, monochimioterapie cu
Busulfan sau Hidroxiuree), altele au intentie curative (transplant de CSH, chimioterapia combinata, α-IFN).
Durata F cronice a fost in functie de tratament: de la 2-3 ani (Hydroxiuree sau Busulfan) la 9-10 ani tratamentului cu
α-IFN.
Revolutionarea tratamentului LMC s-a produs cu inhibitorilor de tirozin-kinaza (TKI) cu efect tintit pe mecanismul
patogenetic al bolii: imatinib,mesylate, in tratament din 1999, dupa 2005 TKI de generatia a doua, dasatinib, nilotinib, bosutinib,
iar recent TKI de generatia a treia: ponatinib.

99
 a)LMC cu risc scazut sau intermediar
Terapia standard pentru LMC este reprezentata de TKI.
Tratamentul initial (de prima linie) se incepe cu oricare dintre TKI: imatinib, dasatinib, nilotinib.
Se administreaza per oral, pentru o durata nedeterminata;
-Imatinib mesylate, tablete a 100 mg, se administreaza in doza unica de 400 mg/zi, cu sansa obtinerii rapide (3
saptamani) a unui RHC, a unui raspuns RCyC la 6 luni si a unui RMC la 18 luni de tratament.
Efectele secundare sunt rare, de intensitate redusa: pancitopenie, dureri sau crampe musculare, retentie hidrica, edeme
periferice, rash cutanat, cresterea enzimelor hepatice.
-Dasatinib, tablete de 50 mg sau 70 mg, se administreaza in doza unica de 100 mg/zi (rar 140mg/zi); pancitopenia
(trombocitopenia) si aparitia de efuziuni pleurale sunt principalele efecte secundare.
-Nilotinib, tablete de 100 mg, se administreaza 2x300 mg/zi, fara a se amesteca cu alimentatia.
Efecte secundare importante sunt pancitopenia,diareea, pusee de pancreatita acuta, prelungirea intervalului Q-T pe ECG.
Inainte de inceperea tratamentului cu Imatinib se va administra terapie citoreductoare cu hidroxiuree.

100
 Cazurile rezistente sau recazute dupa tratamentul cu Imatinib, doza se creste la 600-800 mg/zi, sau se trece pe TKI de generatia
a doua: dasatinib 100 mg/zi sau nilotinib 600 mg/zi.
Comparativ cu imatinib, TKI de a doua generatie sunt inhibitori mai puternici ai BCR-ABL si produc rate crescute ale RMM si
ale RCyC si o reducere a ratelor de progresie a bolii.
Raspunsul precoce la tratamentul cu TKI pledeaza pentru un dg. mai favorabil al bolii.
Daca nu se obtine raspunsul droit la tratamentul cu un TKI, se schimba tratamentul cu un alt TKI de prima linie sau se aplica
alte terapii.
Rezistenta la tratamentul cu imatinib poate sa apara prin supraexprimarea BCR-ABL sau prin aparitia unor mutatii.
In aceste situatii, dasatinib si nilotinib (bosutinib, aprobat doar ca tratament de linie a doua) pot fi eficiente impotriva mutatiilor
(cu exceptia mutatiei T315I).
Pierderea raspunsului therapeutic impune detectarea posibilelor mutatii, la baza rezistentei terapeutice.
Ponatinib este TKI de generatia a treia, cu activitate impotriva tuturor mutatiilor BCR-ABL, singurul eficient in rezistenta
mutatia T315I, optiunea terapeutica la pacientii iresponsivi la cel putin doua medicamente TKI; are un risc crescut de complicatii
tromboembolice.
La pacientii cu LMC in F cronica care prezinta (rar) intoleranta la tratamentul initial (de prima linie) recurge la : bosutinib 500
mg/zi per os; ponatinib 45 mg/zi, la cei fara indicatie de alt TKI; α-IFN pegylat cu administrare saptamanala s.c.; transplant de 101
CSH.
 Definitia raspunsului optimal la tratamentul cu TKI in LMC:
-la 3 luni: BCR-ABL 10% sau/si Ph+ 35%
-la 6 luni: BCR-ABL 1% sau/si absenta Ph+
-la 12 luni: BCR-ABL 0,1%
-oricand la peste 12 luni: BCR-ABL 0,1%
Lipsa unui RHC la 3 l, a oricarui Rcy la 6 l, a unui RCyC la 12 l, precum si a unui RM cu BCR-ABL 10% la 6 l, impune
schimbarea TKI.
Monitorizarea raspunsului citogenetic si molecular:
-la dg: ex citogenetic (Ph+) si evaluarea BCR-ABL
-in timpul tratamentului:
-determinarea transcriptului BCR-ABL (RQ-PCR) la fiecare 3 l pana la obtinerea MMR (BCR-ABL % sau MR 3,0 log)
-apoi la fiecare 3-6 l
-si/sau ex. citogenetic din MO la 3, 6 , 12 l pana la obtinerea RCyC
-apoi la fiecare 12 l.
Dupa obtinerea RCyC se va face doar monitorizarea moleculara.
-in caz de lipsa de raspuns sau progresia bolii: RQ-PCR, analize mutationale si ex citogenetic al MO.
In F. blastica se va face imunofenotipare. 102
 Durata tratamentului cu TKI
Nu se cunoaste durata tratamentului cu TKI si daca acesta poate fi intrerupt in siguranta.
Faptul ca TKI nu pot eradica clona de CL impune continuarea pe o durata nedeterminata a tratamentului.
In studii clinice recente se opreste tratamentul la bolnavii care sunt de cel putin doi ani in RMC, cu monitorizarea atenta
a evolutiei.
Scopul final al tratamentului vizeaza inlaturarea MRD, cu obtinerea unei remisiuni fara nevoie de tratament.
Alte optiuni terapeutice:
Monochimioterapia cu hidroxiuree (1-3 g/zi; capsule a 500 mg) se utilizeaza:
-fie de la inceput
-fie inaintea tratamentului cu Imatinib (sau alt TKI) sau a tratamentului cu α-IFN
-fie cand se instaleaza rezistenta la tratamentul cu un TKI.
La pacientii care nu pot urma tratament cu TKI, hidroxiureea este tratamentul de baza.
Produce remisiuni bune, necesita administrare continua.
Efecte secundare sunt tulburarile iritative GI; pe termen lung are efect leucemogen.

103
 Alfa-interferonul, cu activitate antitumorala si imunomodulatoare, duce la obtinerea de RHC in 50-70% cazuri si RCyC
in 10-20% cazuri.
Se administreaza s.c. in doze de 3 MUI/m² de 3 ori pe saptamana timp indelungat (6-12 l).
Poate reprezenta terapia initiala a unei LMC in lipsa TKI la care un TKI nu este indicat:
-din cauza comorbitatilor sau a medicatiei concomitente
-se poate administra la pacientii refractari sau intoleranti la tratamentul cu TKI
-se poate asocia cu TKI (in cazul scaderii raspunsului)
-α-IFN reprezinta o optiune in sarcina.
Principalele efecte secundare ale α-IFN sunt:
-manifestari de tip gripal
-rash cutanat
-prurit
-fenomene depresive.
Asocierea ARA-C+α-IFN poate fi o modalitate de tratament pentru intoleranta la un TKI, pana la trecerea la TKI de alta
generatie.
104
 b)LMC cu risc crescut
La acesti pacienti, tratamentul se va incepe cu un TKI, dupa schema amintita mai sus.
Dupa obtinerea RH si RC, indeosebi la pacienti tineri, se poate transplant allogen de CSH.
In cazul lipsei de raspuns tratamentul cu un TKI se recurge la transplantul allogen de CSH sau se poate trece la
tratamentul cu un alt TKI inainte de efectuarea transplantului.
2.Tratamentul LMC in faza accelerate
Se poate recurge la polichimioterapia de tipul hidroxiuree + Ara-C asociata tratamentului cu imatinib sau cu TKI de
generatia a doua; boala poate fi redusa in F cronica.
Se va avea in vedere cat mai rapid la transplantul allogen de CSH dupa un pretratament cu TKI.
3.Tratamentul F. blastice a LMC este similar cu cel aplicat in LA (mieloide sau limfoblastice), dar cu rezultate mai
slabe si supravietuiri reduse.
Combinatiilor de polichimioterapie se poate asocial un TKI.
Allotransplantul de CSH este indicat si in F. blastica,dar supravietuirile de durata sunt rareori obtinute.

105
 In prezent sunt in studiu si alte substante care ar putea asigura curabilitatea LMC:
-inhibitori multikinazici
-inhibitori de farnesiltransferaza (lonafarnib, tipifarnib)
-agenti hipometilati
-inhibitori de histondeacetilaza
-vaccinuri peptidice
-terapia genica cu oligonucleotide anti BCR-ABL.
In cazurile care prezinta rezistenta sau intoleranta la doua sau mai multe TKI, s-au obtinut rezultate cu tratamentul cu
omacetaxin (inhibitor al sintezei/translatiei proteice) administrat s.c. ca tratament de inductie si de intretinere.

106
 Leucemia limfocitara cronica
Definitie
Leucemia limfocitara cronica (LLC) este o boala monoclonala a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea maligna
si acumularea unei clone de limfocite mici(Lf), morphologic apparent mature, dar incompetente imunologic.
Aceste Lf. prolifereaza la nivelul MO cu descarcare in sg. periferic si cu acumulare la nivelul ggl. limfatici, splinei,
ficatului, altor tesuturi si organe, inlocuind Lf. normale.
In majoritatea cazurilor (95%) proliferarea intereseaza Lf. B, iar in 5% cazuri prolifereaza Lf. T.
Epidemiologie
LLC este cea mai frecventa forma de leucemie, reprezentand 25-30% din totalul leucemiilor cu o incidenta de
aproximativ 2,5/100.000/an.
In majoritatea cazurilor LLC apare dupa varsta de 50 de ani.

107
 Etiopatogeneza
Etiologia LLC este in continuare necunoscuta.
Se sugereaza implicarea unor stimuli antigenici cronici sau a unor F. cunoscuti ca mutageni: radiatii ionizante, agenti
alchilanti, substante chimice industriale sau din agricultura.
LLC este mai frecventa in anumite familii, descendenti de gradul I a bolnavilor cu LLC sau alte boli limfoproliferative
cu un risc de 3-5 ori mai crescut de a dezvolta LLC.
De asemenea 15-20% din rudele sanatoase ale pacientilor cu LLC prezinta o limfocitoza monoclonala cu Lf. B CD5+,
rata de evolutie inspre LLC fiind de 2% pe an.
Au fost incriminate unele virusuri limfotrope precum HTLV I (Human T Leukemia/Lymphoma Virus I).
Patogenetic, clona de Lf. prolifereaza autonom intr-un ritm lent, celulele maligne au o durata de supravietuire mult
prelungita, majoritatea fiind blocate in faza G0 a ciclului celular.
Procesul de apoptoza este dereglat; 90% din cazurile de LLC au valori crescute ale BCL-2 care blocheaza apoptoza.
Celulele leucemice (CL) se acumuleaza in organism crescand masa limfocitara totala.
CL prolifereaza initial la nivelul MO, de unde se descarca in sg. periferic si vor infiltra zonele de tesut limfoid din
diverse organe (ganglioni, splina, ficat, derm, tract digestiv) inlocuind Lf. B si T normale.
108
 Lf. proliferante exprima pe suprafata lor markeri Atg de linie Lf. B (CD20, CD19), dar si Atg. CD5, marker caracteristic
Lf. T.
Celula de origine in LLC pare a fi Lf. B cu memorie, demonstrat de profilul genetic al acestor celule.
Intrucat Lf. B CD5+ normale sunt prezente in zona de manta a foliculilor limfatici, LLC cu celule B este cel mai
probabil o hemopatie maligna cu originea in Lf. de zona de manta.
Expresia Atg. CD5 si CD23 ar fi o modificare secundara, in cursul transformarii maligne limfocitare.
Incompetenta imunologica a Lf. B proliferante explica starea de imunodeficienta caracteristica LLC, cu incidenta
crescuta a infectiilor.
Intr-un procent de 10-25% din cazuri pot fi prezente insa si manifestari autoimmune (An. hemolitice autoimune si
trombocitopenii immune).
Autoanticorpii ar fi secretati de Lf. maligne proliferante sau de limfocitele CD5+ normale.
La 50-80% din cazurile de LLC sunt prezente anomalii citogenetice.
Cele mai frecvente sunt deletia 13q, trisomia 12q, deletia 11q, deletia 17p, deletia 6q.
Aceste anomalii au un rol prognostic: supravietuiri prelungite in cazurile cu del13 si supravietuiri de scurta durata la
pacientii cu de 17q si/sau 11q.
109
 In cadrul celulelor maligne din LLC, genele care codifica regiunea variabila a lanturilor grele de Ig pot suferi sa nu
mutatii (status mutant sau nonmutant) care influenteaza evolutia favorabila sau nefavorabila a bolii, exista in cadrul LLC sa fie
doua entitati nosologice.
In cazurile non-mutante este prezent si F. genetic ZAP-70, o proteina citoplasmatica (o tirozin kinaza), in mod normal,
este exprimata pe Lf. T (ca parte a receptorului Lf. T-TCR); prezenta ZAP-70 sugereaza un prognostic nefavorabil.
Simptomatologie
Debutul bolii este insidios. Unele cazuri evolueaza mult timp asimptomatic si afectiunea este depistata accidental.
Apar simptome generale nespecifice ca astenie, pierdere in greutate, inapetenta, transpiratii profuze nocturne, alterarea
starii generale.
Investigatiile effectuate cu ocazia infectiilor intercurente repetate (bronsite, pneumonii, piodermite, herpes zoster,
tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare pentru t LLC.

110
 Examenul obiectiv:
•Adenopatia generalizata si simetrica este caracteristica.
Ganglionii mariti au volum variabil, de consistenta “de organ” (nu sunt duri) , sunt mobili, neaderenti si nedurerosi.
•Este prezenta si o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (mediastinul superior sau mijlociu, hilii pulmonari, abdomen)
care pot provoca S. de compresiune.
Aceasta hipertrofie poate fi mai precoce decat adenopatia externa si ggl mariti sunt descoperiti cu ajutorul ex. radiologic sau al
ECHO abdominale.
Uneori se produce si hipertrofia amigdalelor.
•Splenomegalia moderata (nu ajunge la dimensiunile din LMC), este prezenta in momentul dg si are tendinta la progresiune.
In anumite cazuri splina atinge dimensiuni enorme, cu fenomene compressive sau infarcte splenice.
Ficatul poate fi moderat marit in 30-40% cazuri.
•Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub forma de dermita pruringinoasa (placarde rosii, tuberozitati, papule
disseminate pe corp, eritrodermie exfoliativa).
•Se pot produce infiltratii in organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare si lacrimale (sindrom Mikulicz)
•Mai pot fi constatate paloarea asociata cu un icter moderat, purpura, sau sunt prezente vasculite, tiroidite sau alte tulburari
autoimune.
•In formele Lf. T leucocitoza (limfocitoza) si splenomegalia sunt foarte pronuntate, in timp ce adenopatiile sunt de dimensiuni
mai reduse. 111
 Examinari de laborator
1.Examenul sangelui periferic
Hiperleucocitoza cu limfocitoza absoluta.
In frotiul periferic se constata un aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90% fiind reprezentate de Lf.,aparent normale.
Sunt foarte frecvente asa numitele “umbre celulare” Gumprecht, rezultate din zdrobirea Lf. cu ocazia intinderii frotiului si al
colorarii.
Granulocitele si monocitele insumeaza cateva procente (nr lor absolut poate fi normal la inceput, scade treptat pe masura
accentuarii insuficientei medulare).
La ex. flow-citometric, pe suprafata Lf. proliferative se pune in evidenta pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20,
negativitate CD10, CD22, FMC7.
Anemia, cu character normocitar-normocrom, de grad moderat si agravare lenta.
La producerea anemiei contribuie mai multi factori:
-liza autoimuna
-hipersplenismul
-scaderea capacitatii de productie medulara
-aparitia unui component hemolitic autoimun, anemia imbraca un aspect mai sever.
Astfel, pe langa S. anemic se constata si S. hemolitic: icter, Bi neconjugata crescuta, hipersideremie, reticulocitoza.
T Coombs evidentiaza Atc antieritrocitari. 112
 Numarul trombocitelor este initial normal, scade treptat in F. avansate ale bolii.
La producerea trombocitopeniei pot contribui aceiasi F. ca si in cazul anemiei.
2.Studiul aspiratului medular si al BOM
MO are un aspect normo-sau hipercelular, infiltratia leucemica depaseste proportia de 30% din totalul celulelor medulare
(criteriu de dg.).
Sunt disclocate celelalte serii celulare ale MO.
Infiltratia leucemica este initial interstitiala, apoi nodulara, pentru ca in stadiile avansate sa fie difuza.
3.Modificarile imunologice sunt prezente in majoritatea cazurilor:

•modificarea competentei imunologice a Lf. B explica deficitul imunitatii umorale.

Proteinograma arata scaderea fractiunilor gamaglobulinelor serice, iar imunoelfo se constata o scadere a Ig normale.
Deficienta producerii de Atc (neutropenia) determina o predispozitie accentuate la infectii.

•exista un dezechilibru al populatiilor de Lf. T reglatoare, cu scaderea pronuntata a Lf. T helper si cresterea Lf. T
suppressor, incat raportul Th/Ts se inverseaza (normal 1,5-2).
Acest fapt explica hipo-gamaglobulinemia (actiunea supresoare a Lf. TS asupra Lf. B producatoare de Atc.)

•manifestari autoimmune: An. hemolitica, trombocitopenie autoimuna. 113

 T Coombs se pozitiveaza in formele cu hemoliza autoimuna; Atc antieritrocitari pot fi IgG sau IgM, cu fixare de
complement, cel mai adesea active la cald.
Mai pot fi prezente reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugata, crioglobulinemie, diversi autoanticorpi (F.
rheumatoid sau antinuclear).
4.Alte teste: in faze avansate de boala apar cresteri ale LDH, acidului uric, a beta-2-microglobulinei.
Ex. citogenetic (modificari cum ar fi del (17p), precum si investigatii pentru definirea statusului mutant sau nemutant
al bolii, eventuala prezenta a CD38 sau ZAP-70, au importanta prognostica si de orientare a tratamentului.
Dg pozitiv se poate sustine in prezenta a cel putin 3 elemente:

•limfocitoza absoluta in sg. periferic, peste 5000/mm³, cu morfologie de tip matur, mentinuta minim 3 l, cu excluderea
limfocitozei reactive

•cel putin 30% Lf. la nivelul medular

•Lf. de tip monoclonal, exprimand pe suprafata nivele scazute de Ig, pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20.

114
 Ex citogenetic pentru evidentierea unor modificari cum ar fi del (17p), precum si investigatii pentru definirea statusului mutant
sau nemutant al bolii, eventuala prezenta a CD38 sau ZAP-70, sunt investigatii importante.
Clinic sunt prezente, in functie de stadiul bolii, poliadenopatia si splenomegalia cu caracterele descrise la simptomatologie.
Stadializarea LLC
LLC evolueaza in 5 stadia (sistemul Rai).
•stadiul 0 – limfocitoza in sange si in MO, cu absenta adenopatiilor si hepatosplenomegaliei (supravietuire peste 10 ani)
•stadiul 1 – limfocitoza si adenopatii (supravietuire 8 ani)
•stadiul 2 – limfocitoza si spleno- sau hepatomegalie (supravietuire 5-6 ani)
•stadiul 3 – limfocitoza si anemie (Hgb sub 11 g%)
•stadiul 5 – limfocitoza si trombocitopenie (sub 100.000/mm³).
In stadiile 3 si 4 supravietuirea este de 1-2 ani.
Caracterul autoimun al anemiei sau trombocitopeniei nu plaseaza boala in stadiul 3 sau 4.
Se considera boala ca fiind in F. avansata atunci cand anemia si trombocitopenia sunt urmarea insuficientei medulare.
O alta stadializare a LLC (criteriile Binet) recunoaste 3 stadii:
•stadiul A – limfocitoza, afectare a mai putin de 3 arii ganglionare
•stadiul B – afectare a mai mult de 3 arii ganglionare + spleno-, hepatomegalie
•stadiul C – prezenta anemiei (Hgb sub 10 g%) si/sau trombocitopeniei (sub 100.000/mm³), independent de nr zonelor ggl.
115
afectate.
 Stadializarea aprobata de OMS combina cele doua stadializari: stadiul A (0 sau 1), stadiul B (2), stadiul C (3 sau 4).
Diagnostic diferential
1.Limfocitozele secundare infectiilor (reactive):

-mononucleoza infectioasa
-toxoplasmoza
-infectia cu virusul cytomegalic
Adenopatiile si/sau hepato-splenomegalia apar in context febril, la varste tinere, leucocitoza este moderata si Lf. nu au
imunofenotipul caracteristic.
Testele imunologice (atc IgM) specific fiecarei infectii vor fi positive.
2.Limfoamele maligne nehodgkiniene cu descarcare leucemica: ex. histopatologic, inclusiv cu analiza
imunofenotipica, este decisiv:

•LNH cu celule din zona de manta este cel mai greu de diferentiat de LLC.
Imunofenotipic exprima CD5, CD19, CD20, FMC7, Slg, CD22 si Cd79b, dar este negativ pentru CD23 si CD38.

•Limfomul splenic cu celule viloase – lipsesc adenopatiile, iar splina este de dimensiuni mari.
Imunofenotipic este pozitiv pentru sIg, CD19, CD20, CD22 si CD 79b, negativ pentru CD5.

•Limfomul folicular cu descarcare leucemica – lipseste CD5 si CD23, dar se pozitiveaza CD10 si CD22. 116
 3.Leucemia mieloida cronica: splenomegalia este mai pronuntata, lipsesc adenopatiile periferice, aspectul frotiului periferic
(deviere la stanga, bazofilie), citogenetic Cr. PhI pozitiv, ex. PCR cu transcriptul bcr/abl.
4.Leucemia cu celule paroase (varianta cu leucocitoza si limfocitoza): predomina pancitopenia si splenomegalia;
imunofenotipic CD11c si CD25 sunt positive, BOM are modificari patognomonice.
Evolutie si complicatii
Se poate vorbi despre doua tipare evolutive diferite in cadrul LLC.
1.LLC caracterizata prin status mutant al genei pentru lantul greu de Ig si cu lipsa marker-ului ZAP70 – boala are o evolutie
blanda indelungata, iar supravietuirea 15-20 ani de la dg (F. relative benigne, cu adenosplenomegalie de dimensiuni reduse, Lf. moderata
si pastrarea functiei medulare).
2.LLC caracterizata prin status nemutant al genei pentru lantul greu de Ig si in care este prezent ZAP70; este o forma
agresiva, cu o evolutie rapid progresiva la varste mai tinere si la femei; semnele generale sunt mai evidente, hipertrofia organelor Lf. mai
importanta, leucocitoza si Lf. mai pronuntate.
Principalele cauze de deces sunt infectiile, An. hemolitica si casexia.
LLC nu se transforma niciodata in LA, asa cum se intampla in LGC.
O posibilitate speciala de evolutie a LLC este aparitia S. Richter; acesta este un Lf. cu celule mari (imunoblastic) apartinand
aceleiasi clase de Lf. ca cele din LLC, dar in unele cazuri celulele Lf. apartin altei clone celulare (este o a doua neoplazie).
LLC este boala maligna in care apare cu incidenta cea mai mare o a doua neoplazie (Boala Hodgkin, Lf. Non-Hodgkin, alte
117
cancere).
 Alte complicatii ale LLC sunt reprezentate de: insuficienta medulara, fenomene compresive abdominale, casexie,
infectii si tulburari autoimune.
Factori prognostici in LLC
1.Factori prognostici clinici:

•stadiul clinic – supravietuirea mediana se coreleaza invers cu stadiul

•modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazia de tip difuz cu evolutie mai rapida
•timpul de dublare a numarului de Lf.: dublarea nr. de Lf. <12 l este considerat F. de prognostic negativ.
2.Factori prognostici moleculari si genetici:
-Statusul mutant/nonmutant al genelor care codifica regiunea variabila a lanturilor grele de Ig
La aproximativ 50% din cazurile de LLC Lf. maligne prezinta mutatie somatica a genelor ce controleaza reg. variabila a
moleculelor de Ig (IgVH).
Cazurile cu absenta mutatiei IgVH (germline IgVH) au o boala mai agresiva, cu prognostic rezervat.
-Markeri imunologici detectati cu ajutorul flow-citometriei
Indicatori ai unui prognostic mai rezervat sunt: expresia membrana a CD38 (40-50% cazuri) si a ZAP70 (asociata cu
absenta mutatiei IgVH). 118
 -Examenul citogenetic:

•deletia de la nivelul bratului scurt al Cr. 17 (del 17p13) este asociata cu pierderea functiei supresoare tumorale a genei
p53.
Boala este agresiva, cu progresie rapida, remisii de scurta durata, supravietuirea redusa, frecvent apare rezistenta la
tratamentul cu agenti alkilanti si analogi purinici

•trisomia 12 – aspect morfologic atipic si boala mai agresiva

•deletia la nivelul 11q22-q23 (19% cazuri) – mase ganglionare voluminoase, boala agresiva, supravietuire redusa
•deletia 13q14 – supraexpresia protooncogenei bcl2; evolutie lenta a bolii.
3.Alti markeri de prognostic negativ: valori crescute ale beta₂-microglobulinei, LDH, valori crescute ale receptorilor
serici solubili CD25, valori crescute ale CD23 eliberat in ser.

119
 Tratament
Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii.
In stadiile A(0 si 1) si B(2) si in formele benigne, cu evolutie lenta, nu este indicata inceperea, dupa stabilirea dg. a
unui tratament activ.
Se recomanda supravegherea bolnavului cu initierea tratamentului in prezenta progresiei bolii:
•simptome generale: scaderea ponderala >10% in ultimele 6 l, astenie marcata, transpiratii nocturne >1 l, febra nelegata
de infectii (febra de boala) >2 saptamani
•insuficienta medulara progresiva cu anemie si/sau trombocitopenie
•limfocitoza progresiva: cresterea nr. de Lf. cu peste 50% in 2 l sau dublarea nr. de Lf. in mai putin de 6 l
•anemie si/sau trombocitopenie imuna non-responsive la corticoterapie
•splenomegalie progresiva sau asimptomatica (compresiva)
•limfadenopatie masiva, simptomatica
•infectii bacteriene recurente, hipo-gamaglobulinemie simptomatica.
Daca este vorba despre forme agresive de LLC sau de boala aflata in stadiul C (3 sau 4) tratamentul se aplica de la
inceput.
El vizeaza reducerea masei Lf. totale, degajarea MO de elemente leucemice si repopularea ei cu celule normale,
120
reducerea adenopatiilor si spleno-hepatomegaliei.
 A.Chimioterapia
1.Analogi purinici. Se utilizeaza in principal fludarabina, mai putin cladribina sau pentostatinul.
Fludarabina se administreaza oral (po) sau i.v.: ca monoterapie, cicluri de 5 zile repetate la 28 de zile, maxim 6 cicluri;
in combinatii, in principal cu ciclofosfamida (scheme FC) si rituximab (scheme R-FC), cu rata superioara a raspunsurilor,
tratament standard de prima linie.
Prin scaderea Lf CD4+ si neutropenia asociata, terapia cu fludarabina predispune la infectii cu germeni oportunisti si
citopenii autoimune.
Pentru a preveni infectiile oportuniste (virusuri herpetice, citomegalovirus, Pnneumocystis jiroveci, toxoplasma), pe
perioada tratamentului + minim 2 l dupa incheierea acestuia se administreaza terapie profilactica cu sulfamethoxazol/trimetoprin
(Biseptol) si antivirale (aciclovir, ganciclovir).

121
 2.Agenti alchilanti. Alkilantii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC.
Sunt indicati in principal la cazurile la care fludarabina este contraindicata (varstnici, fenomene autoimune).
Se poate recurge la chlorambucil, ca monoterapie sau in asociere cu un corticosteroid (dexametazona, prednison,
metilprednisolon) sau rituximab.
Se folosesc scheme, cu administrare zilnica (initial 4-6 mg apoi reducere treptata, in functie de scaderea nr leucocitar)
sau intermitenta (14 mg/zi timp de 10-14 zile lunar, 6-12 cicluri).
Asocierea cu rituximab imbunatateste rata raspunsului si este o optiune de tratament pentru pacientii varstnici, peste 70
ani, care nu tolereaza un tratament mai agresiv.
Poate fi utilizata si ciclofosfamida, in monoterapie sau in combinatii similare celor utilizate pentru LNH (CHOP, COP) si
bendamustin, agent alchilant mai nou, administrat 2 zile consecutiv, repetat la 28 de zile.

122
 3.Anticorpi monoclonali
a.Anti CD20:
•Rituximab – Atc monoclonal himeric uman/soarece, produs prin inginerie genetica; administrare i.v. sau s.c. ca
monoterapie (rar) sau in combinatii cu alte citotoxice: cu fludarabina si ciclofosfamida (R-FC), chlorambucil (R-Chl), mai rar cu
alemtuzumab, idealalisib, alte chimioterapice.
Are eficienta ridicata in combaterea fenomenelor autoimune, fara efect in cazurile cu del17.
•Ofatumumab – Atc monoclonal total umanizat; se administreaza in combinatie cu chlorambucil, in cazuri
intolerante/refractare la combinatiile cu fludarabina.
•Obinutuzumab – Atc monoclonal total umanizat, cu actiune citotoxica directa; in combinatie cu chlorambucil are rezultate
terapeutice si tolerabilitate superioare rituximab-ului.
b.Anti CD52:
•Alemtuzumab, Atc umanizat; indicat mai ales la cazurile cu del17, la care rituximabul nu este eficient; in monoterapie sau in
combinatii.
Eficienta maxima cand boala este localizata predominant medular; cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) raspund
mai putin.
Are indicatie si in schemele de consolidare dupa transplant sau chimioterapie high-dose.
Se administreaza s.c., timp de 18 saptamani, de trei ori pe saptamana in doze crescande, pana la maxim 30mg/doza.
123
Produce risc mare de infectii oportuniste (reactivare virus Citomegalic, Pneumocystis jiroveci).
 4.Inhibitori kinazici
Mecanismul lor de actiune este similar inhibitorilor de tirozinkinaza utilizati in tratamentul LMC.
Au fost introdusi in terapie ibrutinib (inhibitor al kinazei Bruton, preparat oral, bine tolerat, util la varstnici) si idelalisib
(util in combinatii cu rituximab, pentru cazurile cu recadere sau refractare).
5.Imunomodulatori imidazolici
Lenalidomida, singura sau in combinatii, in principal cu rituximab, preparat oral, bine tolerat si de varstnici.
B.Corticoterapia
In cazurile cu MO infiltrata, cu rezerva hematopoietica mica, tratamentul se incepe cu prednison (30-60 mg/zi) la care
se adauga ulterior un citostatic.
Prednisonul este indicat, in formele insotite de citopenii autoimune, de eritrodermie.
Prednisonul scade volumul formatiunilor tumorale ganglionare si al splinei, provoaca o revarsare in circulatie a Lf, unde
sunt usor atacate de citostatice.
Administrarea prelungita a corticosteroizilor favorizeaza infectiile, imunosupresia.
Se va utiliza pe perioade cat mai scurte.

124
 C.Radioterapia
Constituie in prezent un mijloc terapeutic de rezerva.
Iradierea splinei este indicata rar, in forme cu splenomegalie compresiva sau rezistenta la chimioterapie.
Se poate aplica iradiere fractionata cu doze mici (saptamanal), care va duce la distrugerea Lf splenice, inlocuire de alte
Lf din circulatie, ce vor fi la randul lor distruse la o sedinta ulterioara.
Iradierea unor mase ganglionare voluminoase, indeosebi abdominale, rezistente la tratament, inlatura fenomenele
compresive si scad dimensiunile ganglionare.
D. Splenectomia
Este o modalitate terapeutica la care se recurge rar.
Ea este indicata in cazurile rebele de hipersplenism, in formele evolutive cu splenomegalii gigante neresponsive la
tratament.
E.Tratamentul complicatiilor autoimune (AHAI, trombocitopenia imuna)
Se poate recurge la corticoterapie (prednison sau metilprednisolon) per oral, 1mg/kgcorp, 2-4 saptamani, apoi reducere
treptata a dozelor; se pot administra imunoglobuline iv in doza mare – 0,4 mg/kgcorp, intr-o singura doza sau fractionate in 2-4
zile.
Cazurile refractare pot raspunde la imunosupresoare: Ciclosporina 5-89 mg/kg/zi sau mycophenolat mofetil.125
 F.Formele tumorale sau sindromul Richter
Se va recurge la scheme de polichimioterapie utilizate in tratamentul limfoamelor, adaptat subtipului histologic (R-
CHOP).
G.Transplantul medular
Rolul acestuia in tratamentul LLc nu este inca bine conturat.
El este utilizat in principal la pacientii mai tineri, cu status non-mutant al bolii si cu raspuns nefavorabil la tratament.
Se utilizeaza mai ales allotransplantul (standard sau non-mieloablativ).
Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei post-transplant.
H.Tratamentul adjuvant si paleativ
-Aparitia hiperuricemiei presupune administrarea de inhibitori ai xantin-oxidazei (Allopurinol).
Pentru a preveni S. de liza tumorala (cu nefropatia urica si hiperfosfatemie, ce pot evolua spre IRA), pacientilor carora
li se administreaza chimioterapie se va asocia si allopurinol, alcalinizarea urinii, hidratare.
-Infectiile intercurente necesita un tratament antibiotic, antimicotic, antiviral, energic si tintit.
-Prezenta hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu Ig (10-20 g i.v. la 20-21 zile).
Este indicat daca apar infectii bacteriene severe, dese, recidivante.

126
 -Prezenta unui nr foarte mare de leucocite (>300.000/mm³) poate determina aparitia unui S. de hipervascozitate care
necesita leucafereza.
Evaluarea raspunsului terapeutic

•Raspuns complet:
-Dimensiuni sub 1 cm ale tuturor ggl. limfatici
-ficat si splina normale
-lipsa simptomelor generale
-leucocite >1500/mm³
-Lf. B circulante normale
-trombocite >100.000/mm³
-hemoglobina >11 g/dl
-MO normocelulara cu <30% limfocite
-absenta de ggl. limfatici.

127
•Raspuns partial:
-scaderea cu cel putin 50% a ggl. limfatici, a splinei si ficatului
-prezenta oricarui simptom general
-leucocite >1500/mm³ sau ameliorarea acestora cu >50%
-scaderea Lf. B circulante cu cel putin 50%
-trombocite >100.000/mm³ sau cu crestere >50% de la valorile bazale
-hemoglobina >2 g/dl fata de valorile bazale
-MO hipocelulara sau >30% Lf. sau noduli limfatici B.

•Boala progresiva:
-cresterea ggl. limfatici sau a ficatului si splinei cu cel putin 50%
-prezenta oricarui simptom general
-orice valoare a leucocitelor
-cresterea cu cel putin 50% a Lf. circulante
-trombocite scazute cu cel putin 50% fata de valorile bazale
-scaderea hemoglobinei cu >2 g/dl fata de valorile bazale
-MO cu Lf. >30% fata de normal. 128
 LIMFOAMELE MALIGNE

Limfoamele maligne (LM) sunt un grup foarte heterogen de afectiuni maligne ale sistemului imunitar.
In clasificarea OMS, WHO 2008 limfoproliferarile cuprind entitatile considerate in mod clasic ca limfoame maligne,
limfomul Hodgkin (LH) si limfoamele non-Hodgkin (LNH), cat si alte malignitati ale sistemului limfatic cum sunt leucemiile acute
limfoblastice (LA), leucemiile limfoide cronice (LLC) si gamapatiile monoclonale (GM).

129
 Clasificarea OMS 2008 a limfoproliferarilor maligne (dupa Swerdlow et al, 2008).
Entitatile mai frecvent intalnite sunt marcate cu “bold”.
Limfoproliferarile de linie B
-Neoplasme cu celule B precursoare
•Limfomul limfoblastic/LA limfoblastica B
-Neoplasme cu celule B mature (periferice)
•LLC B/limfomul limfocitic B
•Leucemia prolimfocitara B
•MW/Limfomul limfoplasmocitic
•Limfomul splenic de zona marginala
(±limfocite viloase)
•Leucemia cu celule paroase
•MM/plasmocitomul solitar
•Limfoamele extranodale de zona
marginala de tip MALT
•Limfomul zonei de manta
•Limfomul folicular
•Limfomul difuz cu celule mari B
(DLBCL)
•Limfomul Burkitt/leukemia acuta
limfoblastica tip Burkitt (LAL3)
Limfoproliferari de linie T/NK Limfomul Hodgkin (LH)
-Neoplasme cu celule T precursoare -LH nodular cu
•Limfomul limfoblastic T/LA limfoblastica T predominenta limfocitara
-Neoplasme cu celule T mature (post-timice, -LH clasic
periferice) •LH tip scleroza nodulara
•Leucemia prolimfocitara T -LH clasic bogat in limfocite
•Leucemia cu celule mari granulare T •LH tip celularitate mixta
•Limfomul/leucemia cu celule T adulte (ATLL)- -LH tip depletie limfocitara
HTVL1-related
•Limfomul cu celule NK/T de tip nasal
•Limfomul cu celule T de tip enteropatie
•Limfomul hepatosplenic cu celule T
•Limfomul subcutan panniculitis-like
•Mycosis fangoides/sindromul Sezary
•Limfomul anaplazic T de tip cutanata
•Limfomul T periferic, non other-wise specified
(NOS)
•Limfomul angioimunoblastic T
•Limfomul anaplazic T sistemic
130
 1.Limfomul Hodgkin (LH)
Definitie
LH este o neoplazie a tesutului limfoid caracterizata prin prezenta celulelor maligne (CM) Reed-Sternberg si Hodgkin,
inconjurate de o populatie reactiva, de Lf. B si T, neutrofile, eozinofile, histiocite, plasmocite.
CM provin probabil din transformarea unui Lf. B din centrul germinativ folicular.
Epidemiologie
LH este o boala rara, incidenta fiind de 2-5 cazuri/100.000 locuitori/an, apare la orice varsta.
Varsta mediana de incidenta este de 38 de ani.
Etiopatogeneza
Etiologia LH este necunoscuta.
Factori de risc pentru aparitia bolii:
a.Infectia cu v. Epstein-Bar (EBV) este una din etapele probabile in aparitia fenotipului malign in LH.
Prevalenta infectiei cu EBV in populatia generala este mare, majoritatea indivizilor avand infectia primara (mononucleoza
infectioasa) in copilarie sau adolescenta, este evident ca EBV nu este capabil sa induca fenotipul LH, sunt necesare alte evenimente
celulare pentru transformarea maligna (patogeneza “multi-step”).
b.Factorul ereditar.
S-a descris o agregare familiala a cazurilor de LH, exista familii cu mai multe cazuri de LH in aceeasi generatie sau in generatii
diferite.
c.Unii autori au propus existenta unui defect imun intrinsic care precede aparitia bolii, s-a observant susceptibilitate crescuta la
131
infectii la unii pacienti vindecati de LH.
 Manifestari clinice
Debutul clinic este insidios, pe parcursul a luni, sau ani de zile, prin aparitia unor adenopatii, in special supradiafragmatice,
frecvent in reg. laterocervicale sau supraclaviculare.
Ganglionii din LH sunt de dimensiuni de peste 2 cm diametru, consistenta ferma, nedurerosi, mobile pe planurile subiacente.
In cazurile avansate, ganglionii au dimensiuni mari, de peste 10 cm (adenopatii “bulky”) se pot fixa pe planurile subiacente.
Jumatate din pacientii cu LH prezinta adenopatii mediastinale, traduse clinic prin tuse seaca, disfonie, edem compresiv (edem
“in pelerina”).

Mai rar, adenopatiile apar subdiafragmatic (inghinal, abdominal), in cazurile avansate apare splenomegalie, hepatomegalie,
infiltrate extraganglionare (perete toracic, glande mamare, leziuni osoase, pleurezie).
Pe langa adenopatii apar semne generale: scaderea in greutate, febra si transpiratiile profuze.
Scaderea in greutate este semnificativa daca pacientul a pierdut mai mult de 10% din greutatea initiala in ultimele 3 l.
Febra specifica LH apare in lipsa altor cauze, are caracter ondulator (febra tip Pel Epstein) pe parcursul a saptamani sau luni de
zile.
Transpiratiile profuze, in special cele nocturne sunt frecvente.
Triada simptomatica slabire-febra-transpiratii este cunoscuta sub numele de simptome B, tipica pentru LH si pentru alte
limfoproliferari maligne.
Prezenta unuia sau mai multor simptome B se asociaza cu un prognostic negativ.
132
Alte semne sunt pruritul, durerea la ingestia de alcool si tuburari neurologice.
 Explorari paraclinice
Cea mai importanta analiza pentru stabilirea dg de LH este biopsia ganglionara (ggl) chirurgicala.
Punctia-biopsie cu ac fin poate orienta dg, dar nu are o sensibilitate si specificitate suficiente pentru un dg de certitudine.
Aspectul histopatologic tipic al biopsiei ggl din LH este acela de “granulom Hodgkin”, evidentiindu-se prezenta CM
Reed-Sternberg si Hodgkin-inconjurate de o populatie reactiva beningna formata din Lf. T si B, granulocite neutrofile si
eozinofile, monocite.
Celula Reed-Sternberg (CRS) este celula maligna tipica din LH.
Este o celula giganta, cu diametrul de 20-50 um, binucleata, cu nucleoli proeminenti, intens bazofili.
Acest aspect a fost asemanat cu un “cap de bufnita”.
Celula Hodgkin (CH) este varianta uninucleata a CRS.
CRS si CH sunt Lf. B transformate, provenind probabil din centrul germinativ al foliculului limfatic.
In LH clasic, CRS si CH au o expresie slaba sau absenta a Atg B tipici (CD19, CD20, CD79a) si o expresie puternica a
Atg de activare CD30, CD15 si uneori a CD25.
In subtipul de LH nodular cu predominenta limfocitara, CRS au un aspect atipic cu nucleu unic lobulat (celule
“popcorn”), cu o expresie puternica a CD20 negative pentru CD15 si CD30.
133
 Populatia reactiva consta din Lf. B, T, granulocite neutrofile, eozinofile, macrophage dispuse in jurul CRS si CH, aspectul de
“granulom:”.
Aceste celule reactive sunt celule normale, mobilizate in ggl interesati de catre citokinele secretate de CRS si CH.
Paradoxal, in structura ggl patologici din LH, CM sunt in minoritate, principal component a celularitatii fiind reprezentata de
populatia reactiva.
OMS 2008, se descriu doua categorii principale si anume LH nodular, cu predominenta limfocitara, forma atipica, rara de LH si
LH clasic, forma tipica, frecventa, de LH.
Principalele caracteristici clinice, histopatologice si imunohistochimice ale acestor subentitati sunt:
1.LH nodular, cu predominenta limfocitara:
•Celule maligne rare, cu nucleu unic lobulat (celule popcorn)
•CD20 pozitiv, CD15, CD30 negative
•Adenopatii localizate, deseori unice
•Evolutie lenta, indolenta, prognostic favorabil
2.LH clasic este compus din patru subtipuri, cu urmatoarele caracteristici:
a.LH clasic, bogat in limfocite (BL):
•Putine CRS si CH
•Populatie reactiva abundenta formata din Lf. T
•Prognostic favorabil. 134
b.Scleroza nodulara (SN).
LH SN este cel mai frecvent subtip de LH, cuprinzand 60-70% din toate cazurile:

•Noduli limfoizi continand CRS si CH in cantitati variabile inconjurati de benzi de fibroza

•Asociat frecvent de prezenta de mase ggl mediastinale
•Prognostic relativ favorabil.
c.Celularitate mixta (CM):

•Nr crescut de CRS si CH

•Stadii avansate la dg. (std. III,IV)
•Prognostic nefavorbail
d.Depletie limfocitara (DL):

•Nr crescut de CRS si CH

•Putine celule reactive
•In stadii avansate la dg
•Prognostic nefavorabil. 135
 Alte modificari de laborator intalnite in LH si care ajuta la conturarea dg si stabilirii prognosticului sunt:
-cresterea VSH cu prognostic nefavorabil
-leucocitoza cu neutrofilie
-eozinofilie
-limfopenie
-rar anemie moderata
-rar trombocitopenie
Alterarea testelor functionale hepatice, in special cele de colestaza (FAS, GGT, Bi. d), ridica suspiciunea infiltrarii
hepatice.
Cresterea LDH are o semnificatie prognostica defavorabila, asemanatoare cresterii VSH.
Alte modificari: Fe seric scazut cu feritina normala sau crescuta (aspect de “anemie cronica simpla”).
BOM este necesara pentru stadializare,infiltrarea medulara cu CRS si CH semnifica un std. avansat (std. IV).
In caz de suspiciune de afectare hepatica sau a altui organ este utila biopsierea acestora (std. IV).

136
 Explorari imagistice
Rdg poate evidentia largirea mediastinului, in special a mediastinului anterior, cu contur policiclic.
O largire a mediastinului la mai mult de 1/3 din diametrul toracic are semnificatie de boala “bulky”, F. de prognostic
nefavorabil.
Ecografia poate evidentia mase ggl. abdominale si infiltrate circumscrise hepatice, splenice.
Explorarea de elective pentru stabilirea gr.de extindere al bolii este ex. CT.
Se efectueaza CT cervico-toraco-abdomino-pelvin.
In cazurile rare in care se suspecteaza determinari cerebrale se cuprinde se efectueaza CT craniu.
Ex. CT se repeta dupa 3-4 cure de chimioterapie pentru aprecierea raspunsului, la finalul tratamentului si oricand exista
suspiciunea unui raspuns nesatisfacator sau a unei recidive.
Metoda de electie pentru aprecierea raspunsului la tratament este ex. PET-CT (positron emission tomography) care
apreciaza si gradul de activitate metabolica a leziunilor descrise la CT.
Examenul PET-CT este important la acei pacienti la care dupa tratament raman mase ggl. vizibile la CT.
Daca aceste mase evidentiaza activitate metabolica la ex. PET, semnificatia este de raspuns incomplet sau recidiva; daca
masele respective nu prezinta activitate metabolica, semnificatia lor este aceea de tesut fibros, “cicatriceal” restant.
Ex RMN nu este indicat de rutina in LH, fiind util la pacientii cu tulburari neurologice. 137
 Diagnostic, stadializare
Biopsia ggl. chirurgicala sau biopsia de organ in cazuri in care nu exista ggl. biopsiabili, este investigatia dg de electie.
Ex histopatologic releva aspectul de “granulom Hodgkin” cu variante descrise mai sus.
Ex imunohistochimic este esential a confirma imunofenotipul CM (pozitivarea CD30 si CD15 pe CRS si CH in LH
clasic).
LH trebuie diferentiat de orice alta afectiune care prezinta adenopatii (infectii, LNH, leucemiile limfoide, metastazele
ggl. ale tumorilor solide, sarcoidoza).
O problema dificila este dg dif dintre LH cu prezentare mediastinala si LNH cu celule B mari de tip primar mediastinal;
desi aspectele clinice si morfologice pot fi similare, dg este transat de imunohistochimie, celulele maligne din LNH B mediastinal
fiind CD20-positive, CD15-negative, CD30-negative sau slab pozitive.
Stadializare
Stadializarea este foarte importanta pentru alegerea unei strategii terapeutice optime, fiind un important F. de prognostic.
Sistemul de stadializare folosit in mod curent in LH este stadializarea Ann Arbor, care ia in considerare nr de arii
limfatice implicate, topografia acestor arii limfatice in relatie cu diafragmul (supradiafragmatic, subdiafragmatic), interesarea unor
organe non-limfatice (determinari extra-limfatice) si prezenta semnelor generale B (febra, slabire in greutate, transpiratii nocturne).
138
 Sistemul de stadializare Ann-Arbor, defineste 4 stadii:
Stadiul I: Doar o singura arie limfatica este interesata
Stadiul II: Sunt interesate doua sau mai multe arii limfatice, de aceeasi parte a diafragmului (de obicei
supradiafragmatic)
Stadiul III: Sunt interesate doua sau mai multe arii limfatice, de ambele parti ale diafragmului
Stadiul IV: Afectare difuza a unui organ extra limfatic cum ar fi ficatul, MO, plamanul, altele.
La datele oferite de cele 4 stadii se mai iau in considerare:
1.Prezenta sau absenta unuia sau mai multor semne generale B – (absenta semnelor generale se noteaza cu “A” , iar
prezenta acestora cu “B”).
2.Afectarea partial a unui organ extra-limfatic, aparuta prin diseminare localizata, prin contiguitate de la o regiune
ganglionara adiacenta (notate cu “E”).
Afectarea extra-ganglionara localizata trebuie diferentiata de afectarea difuza de organ, caracteristica std. IV.
3.Prezenta maselor tumorale mari (“bulky”), mase ganglionare >10 cm in diametru sau un raport mediastin/torace >0,33
(masuratorile mediastinului si toracelui fiind facute la nivelul vertebrelor D6-D7).
Prezenta maselor “bulky” se noteaza cu litera “X”.
139
 Evolutie, factori de prognostic, complicatii
Cu tratament adecvat, majoritatea pacientilor cu LH se vindeca.
Sansa de vindecare depinde de o serie de F. de prognostic.
Urmatorii parametrii sunt considerati F. de prognostic negativ:
1.Stadiile Ann-Arbor III si IV
2.Varsta ≥40 de ani
3.Afectare extralimfatica prin contiguitate
4.VSH >50 mm/ora
5.Prezenta semnelor generale B (cu exceptia stadiului I)
6. >3 arii ganglionare afectate
7.Masa tumorala “bulky”.
Se identifica 3 grupe prognostice:
1.LH precoce favorbail: stadiu Ann-Arbor I-II, fara alti F. de prognostic negativ
2.LH precoce nefavorbail: stadiu Ann-Arbor I-II cu cel putin un F. de prognostic negativ (exceptie stadiul IB fara alti F.
de prognostic defavorabili, care este incadrat in grupul precedent)
3.LH avansat: stadiile III si IV cu sau fara alti F. de prognostic defavorabil. 140
 Complicatiile bolii tin de afectarea mecanica, prin compresiune, exercitata de mase ggl. pe structuri adiacente si de
infiltrarea neoplazica a unor organe non-limfatice.
Masele ggl. voluminoase pot produce staza venoasa si limfatica, cu aparitia edemului regional (edem “in pelerina” in
cazul unor adenopatii mediastinale compresive sau edeme de membru in cazul unor adenopatii axilare, abdominale, inghinale
voluminoase); adenopatiile compresive abdominale cu tulburari de transit, icter mecanic.
Compresiunea pe structure nervoase este rar intalnita.
Infiltratia neoplazica prin contiguitate, in special pulmonara, poate duce la afectare respiratorie (dispnee cu tuse iritativa
pana la insuficienta respiratorie).
Infiltrarea difuza a unor organe extra-limfatice (std. IV de boala) duce la insuficienta de organ: insuficienta hepatica:
icter,hipoalbuminemie, tulburari de coagulare) sau insuficienta medulara (anemie, hemoragii, infectii).
Tratamentul LH
LH poate fi vindecat prin radioterapie, chimioterapie sau combinatia acestora.
Deosebim tratamentul de linia intai, efectuat imediat dupa dg si stadializare si tratamentul de liniile a doua/a treia in
cazurile refractare sau dupa recidive.
141
 1.Tratamentul de linia I (schemele de chimioterapie sunt prezentate la sfarsitul capitolului).
a.LH clasic stadiile I-II favorabil
-Chimioterapie, schema ABVD, 4 cicluri+radioterapie (RT) in doza de 30 Gy pe masele initiale.
b.LH clasic stadiile I-II nefavorabil
-Chimioterapie, schema ABVD, 6 cicluri+RT 30-36 Gy
c.LH clasic stadiile III-IV
-Chimioterapie cu schema ABVD, 8 cicluri, sau cu schema BEACOPP, 8 cicluri
-Radioterapie 30-36 Gy daca au existat mase bulky initiale,sau daca dupa cele 8 cure persista mase reziduale >1,5 cm

Alegerea intre curele ABVD si BEACOOP este un subiect de controversa, schema BEACOOP fiind probabil mai
eficienta in std. avansate, dar si grevata de complicatii frecvente
-La pacientii >60 de ani se opteaza preferential pentru cure ABVD, datorita toxicitatii mai mare a curelor BEACOOP

142
 -La pacientii <60 de ani, urmatoarele trasaturi (F. aditionali de gravitate) ar orienta tratamentul mai degraba spre
BEACOOP decat spre ABVD:
-Stadiul IV
-Albumina <4 g/dl
-Leucocit >15.000/mmc
-Limfocite <6%
-Hemoglobina <10g/dl
-Sexul masculin
-Varsta >50 de ani.
d.LH nodular cu predominenta limfocitara:
-Stadiul IA – se poate opta pentru expectativa, dupa extirparea chirurgicala a ggl. implicat
-Celelalte stadii:
-Atitudine identica cu LH clasic
-Avand in vedere pozitivitatea pentru CD20, se poate adauga Atc monoclonal anti-CD20, rituximab 375 mg/m²
in ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie.
143
 2.Tratamente de linia 2/3
a.Indicatii de tratament de linia 2:
-Lipsa raspunsului clinic dupa 2-3 cure de chimioterapie
-Lipsa RC (clinic si imagistic) la bilantul intermediar (dupa 4 cure)
-Recidiva <12 luni de la obtinerea RC
-Recidiva >12 l, cu stadiu III-IV, sau masa bulky si/sau semne generale
-In caz de recidiva la >12 l, dar cu std. recidivei I-II, fara masa bulky, fara semne generale, se poate folosi schema de
chimioterapie initiala (folosita ca tratament de linia I).
b.Scheme de chimioterapie linia II:
-DHAP sau IGEV, 4 cicluri, urmate in mod ideal, de chimioterapie high-dose+autotransplant de CSH
c.Tratament de linia 3: a doua recidiva sau boala refractara la 2 linii de tratament:
-Se foloseste o schema de linia a doua care nu a fost folosita in prealabil
-Chimioterapia high-dose+autotransplant (daca nu s-a facut in prealabil)
-In rare cazuri se indica transplantul allogenic de CSH.
144
3.Scheme de polichimioterapie folosite mai frecvent in LH:
•ABVD
-Doxorubicin 25 mg/m², zilele 1,15
-Bleomycin 10 mg/m², zilele 1,15
-Dacarbazin 375 mg/m², zilele 1,15
-Vinblastin 6 mg/m², zilele 1,15
Repetat la 28 zile, 4-8 cicluri.
•BEACOOP
-Doxorubicin 25 mg/m², ziua 1
-Ciclofosfamida 650 mg/m², ziua 1
-Etopozid 100 mg/m², zilele 1-3
-Vincristin 1,4 mg/m² (max. 2 mg), ziua 8
-Bleomicin 10 mg/m², ziua 8
-Procarbazina 100 mg/m², zilele 1-7
-Prednison 40 mg/m², zilele 1-14
Repetat la 21 zile, 6-8 cicluri.
145
•IGEV
-Ifosfamida 2000 mg/m², zilele 1-4
-Mesna 900 mg/m², dupa Ifosfamida, la orele 0, 2, 4, zilele 1-4
-Gemcitabina 800 mg/m², zilele 1 si 4
-Vinorelbina 20 mg/m², ziua 1.
-Prednisolon 100 mg, sau Dexametazona 16 mg, zilele 1-4
-G-CSF, 5u/kg, zilele 7-12
Repetat la 21 zile, 4 cicluri.
•DHAP
-Cisplatin 100 mg/m², ziua 1
-Citozinarabinozida 200 mg/m², la 12 ore, ziua 2
-Dexametazona 40 mg, zilele 1-4
Repetat la 21 zile, 4 cicluri.

146
 4.Efectele secundare ale tratamentului LH
Chimioterapia si radioterapia antineoplazica au efecte adverse, care pot sa apara pe termen scurt sau la distanta de
tratament.
Aceste efecte secundare nu sunt specific tratamentului LH, sunt in majoritatea neoplaziilor care beneficiaza de
chimioterapie si/sau radioterapie.
a.Efectele secundare pe termen al chimioterapiei LH constau in greturi, varsaturi, alopecie, neuropatie (alcaloizilor de
vinca – vincristin, vinblastin), efectele corticoterapiei prelungite (schema BEACOOP), toxicitate hematologica (leucopenie,
trombocitopenie, anemie).
Radioterapia poate de asemenea sa provoace greturi, varsaturi, esofagita, traheita, eritem local, pneumonie, toxicitate
hematologica.
b.Printre efectele secundare pe termen lung ale chimioterapiei LH se numara fibroza pulmonara (bleomicina),
cardiomiopatie (antraciclinele-doxorubicina), despresie imuna prelungita, complicatii osoase (osteoporoza, necroza aseptica de cap
femural).
Radioterapia poate sa produca de asemenea fibroza pulmonara, cardiomiopatie, valvulopatii, hipotiroidism,
hipogonadism, mielita.
147
 Malignitatile secundare, complicatiile cele mai temute pe termen lung, putand fi atribuite atat chimioterapiei (agenti
alkilanti), cat si radioterapiei folosite.
Incidenta unui al doilea cancer dupa un tratament initial pentru LH este de aproximativ 3-10%, variind in functie de schemele de
chimio-radioterapie folosite.
Printre malignitatile aparute dupa tratamentul LH, cele mai frecvente sunt LAM si LNH (la 5-15 ani de la tratament).
Mai rar, apar tumori solide, cum sunt carcinoamele pulmonare, digestive, tiroidiene, genito-urinare, cutanate,
sarcoamele, chiar la zeci de ani de la tratamentul initial pentru LH, relatia lor cauzala cu acest tratament fiind neclara.

148
 II. Limfoamele non-Hodgkin (LNH)
Definitie
LNH sunt un grup de neoplazii foarte heterogene d.p.v. biologic si histologic, cu origine in sistemul limfoid.

LNH poate interesa, pe langa ggl. limfatici, splina, ficatul, MO sau orice organ cu tesut limfoid, cum ar fi tubul digestiv,
plamanii, tegumentul, tiroida, SNC.
Gradul de diversitate al LNH se reflecta in clasificarea OMS a limfoproliferarilor maligne.
Epidemiologie
Incidenta LNH este de aproximativ 15/100.000 locuitori/an.
Incidenta LNH creste cu varsta, mediana fiind de 60-65 de ani.
LNH este frecvent la barbati fata de femei.
Atat incidenta totala a LNH cat si incidenta anumitor subtipuri prezinta variatii geografice.
Etiopatogeneza
Nu exista F. etiologici care sa poata fi incriminati singuri in aparitia LNH.

LNH prezinta o patogeneza ,,multi-step,, existand mai multe etape de la initierea proliferarii, la inceput policlonala si
pana la emergenta fenotipului malign.
Exista mai multi F. care sunt implicati in etiopatogeneza bolii in anumite etape. 149
 a.Factori predispozanti:
•Factori genetici,ereditari.
Existenta unei predispozitii genetice este sustinuta de existenta unor agregari familiale de limfoproliferari maligne.
Riscul aparitiei unui nou caz de LNH in familia unui caz cunoscut este mic.
•Factori externi, de mediu:
-Infectii virale:
*Virusul Epstein-Bar (EBV) este implicat probabil in etapele initiale ale transformarii maligne in anumite subtipuri de LNH,
cum ar fi Lf. Burkitt.
*Virusul uman legat de Lf. cu celule T (HTLV-1), este un retrovirus implicat in etiopatogeneza LM/Lf. leucemiei cu celule T
adulte, forma endemica de LNH, cu incidenta crescuta in Extremul Orient.
*Virusul imunodeficientei umane (HIV) duce la scaderea supravegherii imune si la cresterea importanta a incidentei LNH la
subiectii HIV-pozitivi.
*Infectia cronica cu virusuri hepatitice, in special virusul hepatitic C (HCV), a fost corelata cu risc crescut de aparitie a LNH de
linie B.
*Virusul herpetic 8 (HHV-8), sau virusul sarcomului Kaposi, este implicat in etiopatogeneza bolii Castleman multicentrice,
forma rara de LNH aparuta la imunodeprimati.
-Infectii bacteriene:
*Infectia cu Helycobacter pylori (HP) implicata in majoritatea cazurilor de LNH gastrice.
*Infectia cu Chlamidia psitacci implicata in LNH ale anexelor oculare.
150
-Expunerea la radiatii, solventi organici, erbicide are un rol limitat in limfomageneza.
 b.Patogeneza LNH (limfomageneza)
Se considera ca limfomageneza este un proces complex ,,multi-step,,.
Intr-o prima etapa, proliferarea este policlonala, stimulata de anumiti Atg. (externi, infectii virale sau bacteriene
mentionate, sau autoantigeni).
In cadrul acestor clone stimulate, apar subclone cu mutatii la nivelul unor oncogene implicate in cresterea si diferentierea
celulara, subclone cu avantaj de crestere fata de clonele normale care isi vor continua expansiunea autonom, indiferent de prezenta
sau absenta stimularii antigenice initiale.
Printre oncogenele ale caror mutatii se regasesc in subtipuri de LNH sunt:
-Mutatiile oncogenei c-MYC, datorate in special translocatiei (8;14), specifice pentru Lf. Burkitt., si pentru subtipuri
agresive de Lf. B difuz cu celule mari.
-Mutatiile oncogenei BCL-2 (B-cell lymphoma 2), datorate translocatiei t (14;18) specifice pentru LNH folicular.
-Mutatiile genei BCL-1/ciclina D1, aparute dupa translocatia t (11;14) specifice pentru LH cu celule de manta.
-Mutatiile genei ALK, ducand la hiperexpresia acesteia, specifice pentru LNH anaplazic.

151
 Manifestari clinice
Tabloul clinic al LNH este variat, in functie de subtipul histologic.
Clinic, se descriu doua grupuri mari LNH indolente, cu evolutie naturala pe parcursul a ani de zile si LNH agresive cu
evolutie naturala de saptamani sau luni de zile.
Debutul clinic al simptomatologiei in LNH agresive este rapid, in cateva saptamani sau luni si lent, insidios, in cativa ani
in cazul LNH indolente.
Aparitia adenopatiilor este principalul fenomen clinic la debut.
Adenopatiile pot fi localizate sau generalizate, ferme sau de consistenta scazuta, sunt mobile pe planurile subiacente,
nedureroase.
In LNH, regiunile implicate pot fi deseori la distanta unele de altele.
Cazurile in care adenopatiile sunt generalizate sunt mai frecvente in LNH, in special in cele indolente, decat in LH.
Splenomegalia poate fi de dimensiuni mari, chiar giganta, unoeri singurul sediu al bolii.
Modificarile cutanate, constand in eruptii localizate sau generalizate, sau tumori cutanate intalnite in LNH cu celule T,
uneori unicul sediu al bolii.

152
 Diareea, constipatia, greturile, varsaturile sunt prezente in cazul interesarii tubului digestiv; dispneea, tusea in cazul
afectarii pulmonare sau mediastinale; edemul de compresiune, toracic sau al membrelor apare in cazul unor adenopatii masive
(mediastinale, axilare, inghinale).
Apar colectii seroase (pleurezie, ascita), fie prin compresiune, fie prin interesare tumorala a seroaselor.
Semnele neurologice (cefalee, tulburari de vedere, afazie, pareze, paralizii) apar in cazul LNH primar cerebrale sau in
cazul diseminarilor cerebrale ale unor limfoame cu punct de plecare in alte zone.
Anemia este frecventa, in special in LNH indolente sau in LNH agresive avansate si este expresia interesarii medulare.
Sindromul hemoragipar, infectiile rare la debut pot aparea pe parcursul evolutiei.
Semnele generale B, descrise si in cazul LH (febra, transpiratiile, scaderea in greutate) sunt prezente in LNH agresive.
In cazul LNH indolente, aparitia simptomelor B poate semnifica ,,accelerarea bolii,, .

153
 Explorari paraclinice
Principala investigatie dg. este biopsia ganglionara sau de organ, efectuata chirurgical.
Ex. morfologic al biopsiei releva prezenta unor infiltrate limfoide anarhice, care inlocuiesc structurile normale ale organului
respectiv.
Spre deosebire de LNH, unde CM sunt relativ putine, in LNH infiltratul este format de CM.
La ex. biopsiei din LNH se iau in considerare urmatoarele aspecte morfologice:
-marimea celulelor maligne (mici vs .mari)
-gradul de diferentiere (nediferentiat, imatur vs. diferentiat, matur)
-aspectul infiltratului limfoid (difuz vs. nodular).
Imunofenotipizarea (imunohistochimia) completeaza dg morfopatologic, esential pentru incadrare precisa a subtipurilor de
LNH.
Urmatorii markeri imunofenotipici sunt utilizati de rutina:
a.Markeri tipici pentru LNH cu celule B (85-90% cazuri de LNH): CD19, CD20, CD22, CD23, CD79, BCL2, ciclina D1.
b.Markeri de linie T (10-15% cazuri de LNH): CD2, CD3, CD7, CD4, CD8, TdT.
c.Markeri de activare: CD30 (Ki-1), CD25
d.Markeri de proliferare: Ki-67, marker nespecific pentru celulele proliferante, aflate in ciclul celular.
In LNH agresive, Ki-67 este in general pozitiv in >50% celule.
154
e.Markeri de clonalitate: lanturile usoare ale Ig (raport k/ƛ).
 Ex. citogenetic si molecular sunt utile pentru identificarea unor subtipuri de LNH, si pentru comfirmarea clonalitatii.
Urmarirea acestor anomalii dupa tratament este utila in aprecierea bolii minime reziduale in cazul obtinerii unor RC.
Ex. citologic al sg .periferic este deseori normal.
Uneori se deceleaza o anemie, rar trombocitopenie.
Nr. de leucocite poate fi normal, crescut sau scazut, iar pe frotiu apar uneori celulele limfomatoase (“leucemizare”).
BOM este obligatorie in toate cazurile pentru aprecierea existentei si a gr. de extindere MO.

Infiltrarea medulara la dg. este semn de boala avansata, mai frecventa in LNH indolente, care, prin tabloul clinic oligo-

simptomatic, au o evolutie relativ lunga pre-diagnostic.

VSH si LDH sunt crescute, corelandu-se cu o agresivitate mare a bolii, si/sau un volum tumoral marit.
Testele functionale hepatice sunt uneori alterate.
Examinarile imagistice (Rdg., CT, RMN, scintigrafia, ex. endoscopice) sunt esentiale in aprecierea extinderii bolii, si
pentru dg.
In limfoamele de tub digestiv, ex. endoscopic este esential in aprecierea macroscopica a tumorii, si pentru prelevarea de
material bioptic.
Ca si in LH, ex. PET-CT este util pentru aprecierea initiala a bolii si detectarea unor focare de activitate dupa tratament.
155
 Clasificarea LNH
Pe parcursul ultimelor decenii mai multe tipuri de clasificari s-au utilizat in LNH.
Clasificarea acceptata este clasificarea OMS revizuita in 2008.
Clasificarea OMS ia in consideratie caracteristicile morfologice, si cele imunofenotipice.
In functie de imunofenotip se descriu doua grupe mari: LNH B si LNH-T/NK (10-15%).
Atat in cadrul limfoamelor B cat si cu celule T/NK, se descriu cate un grup, limitat, de entitati cu celule precursoare
(proliferarea este alcatuita din celule imature, slab diferentiate, cu evolutie rapida, agresiva) si un alt grup, mai extins, de entitati
provenind din celule cu diverse grade de maturizare.
LNH poate fi categorisit in trei grupuri “clinice”:
-LNH indolente, istoria naturala a bolii (evolutia bolii in lipsa tratamentului specific) se masoara in ani
-LNH agresive, istoria naturala se masoara in saptamani-pana la cateva luni
-LNH foarte agresive, istoria naturala se masoara in saptamani-pana la cateva luni.

156
Clasificarea clinica a limfoamelor non-Hodgkin (LNH).
Entitatile mai frecvent intalnite sunt marcate cu “bold”.
De linie B De linie T/NK
LNH indolente (istorie naturala masurata in ani)

Limfomul limfocitic/LLC Leucemia cu limfocite mari granulare (LGL)

Limfomul Mycosis fungoides (LNH cutanat cu celule T)
Limfoplasmacitoid/MW
Limfoamele MALT
LNH folicular grad I (celule mici)
LNH folicular grad II (mixt)

LNH agresive (istorie naturala masurata in luni)

LNH cu celule de manta LNH T periferice NOS*
LNH folicular grad III (celule mari) LNH angioimunoblastic
LNH difuz cu celule mari LNH anaplazic T

LNH foarte agresive (istorie naturala masurata in saptamani-luni)

LNH limfoblastic B/LAL-B LNH limfoblastic T/LAL-T
Limfomul Burkitt Leucemia/limfomul cu celule T adulte (ATLL)
157
 Diagnostic, stadializare
Biopsia ggl. sau biopsia chirurgicala de organ este investigatia dg. de electie.
Ex. morfologic trebuie completat cu ex. imunohistochimice.
Dg. diferential nu trebuie facut doar cu alte afectiuni care evolueaza cu adenopatii (infectii, LH, leucemiile limfoide,
metastaze ganglionare ale tumorilor solide, sarcoidoza), ci cu orice alta neoplazie (carcinoame, sarcoame) sau afectiune
inflamatorie cronica (colagenoze).
Ex. imunohistochimic este esential in diferentierea LNH fata de alte neoplazii.
In afectiunile inflamatorii cronice sunt absenti markerii de clonalitate.
Dg. diferential intre diferitele subtipuri de limfom, in functie de caracteristicile morfologice, imunofenotipice si
citogenetice este esential pentru strategia terapeutica.
Stadializarea LNH este aceeasi ca in LH (stadializarea Ann-Arbor) in majoritatea subtipurilor histologice.
In forme particulare de LNH cum sunt LNH MALT sau LNH cutanat cu celule T (mycosis fungoides) se folosesc alte
sisteme de stadializare.

158
 Evolutie, factori de prognostic, complicatii
Evolutia LNH este foarte heterogena, reflectand diversitatea clinico-patologica.
Astfel, LNH indolente sunt frecvente la persoane in varsta, au o evolutie clinica prelungita, relative ”benigna”, sunt dg.
deseori in std. avansate si sunt rareori curabile.
Limfoamele agreisve si foarte agresive apar la pacienti mai tineri, au o evolutie naturala rapid progresiva, sunt deseori
dg. in std. timpurii si sunt curabile intr-o proportie semnificativa din cazuri.
Factori de prognostic
Doua sisteme de apreciere a prognosticului sunt folosite pe scara larga, in LNH, IPI (International Prognostic Index)
pentru LNH agresive si FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) pentru LNH foliculare.
A.Scorul prognostic IPI se adreseaza LNH difuz cu celule mari B si ia in considerare prezenta a cinci F. cu prognostic
negativ si individualizeaza patru grupe de risc.

159
 Factori de prognostic IPI:
1.Varsta >60 de ani
2.Indicele de performanta
3.Stadiile Ann-Arbor III si IV
4.Interesarea a 2 sedii extra-ganglionare
5.LDH crescuta
Grupe de risc IPI:
1.Risc scazut=prezenta a 0-1 F. de prognostic negativ
2.Risc scazut/intermediar=prezenta a 2 F. de prognostic negativ
3.Risc intermediar/crescut=prezenta a 2-3 F. de prognostic negativ
4.Risc crescut=prezenta a 4-5 F. de prognostic negativ.
B.Scorul prognostic FLIPI a fost adaptat pentru aprecierea prognostica a LNH foliculare si ia in considerare urmatorii
F. de prognostic negativ.

160
 Factori de prognostic FLIPI:
1.Varsta >60 de ani
2.Hemoglobina <12 g/dl
3.Stadiile Ann-Arbor III-IV
4.Interesarea a 5 regiuni limfatice
5.LDH crescuta
Grupe de risc FLIPI:
1.Risc scazut=prezenta a 0-1 F. de prognostic negativ
2.Risc scazut/intermediar=prezenta a 2 F. de prognostic negativ
3.Risc intermediar/crescut=prezenta a 2-3 F. de prognostic negativ
4.Risc crescut=prezenta a 4-5 F. de prognostic negativ.
Complicatiile LNH constau, ca si in cazul LH, in fenomene de compresiune, in cazul adenopatiilor voluminoase,
infiltratie de organ prin contiguitate sau infiltratie difuza de organ extra-limfatic, cu suferinta de organ.
Printre complicatiile mai intalnite sunt:
-insuficienta respirator (prin infiltrate pulmonar sau colectii pleurale)
-insuficienta medulara (anemie, hemoragii, infectii)
-insuficienta hepatica
-fenomenele digestive (diaree, constipatie)
-insuficienta cardiaca (prin colectii pericardice)
-fenomene neurologice (prin compresiune si/sau infiltratie primara sau secundara a SNC).
Tratamentul anti-neoplazic, are toxicitate in special hematologica (aplazie post-chimio-/radioterapie), digestive, cutanata,
cardiaca, accentuarea imunodepresiei, neoplazii secundare. 161
 Supravietuirea si vindecarea la pacientii cu LNH
LNH indolente au o evolutie naturala favorabila, sunt rareori curabile cu mijloacele folosite in curent.
LNH agresive, desi au o evolutie naturala infausta, au o sansa de vindecare de 30-70%, in functie de tipul histologic si
prezenta F. de risc.
In cazul LNH agresive, pacientii in viata la 5 ani sunt cei care au raspuns la tratament si sunt potential vindecati.
Tratamentul LNH
Tratamentul reflecta marea diveristate a entitatilor care compun LNH, fiind adaptat in fuctie de tipul histologic si de F.
de risc.
In unele cazuri asimptomatice de LNH indolent nu se indica tratament, fiind atitudine de expectativa(“watch and wait’’).
In cazurile de LNH agresive si foarte agresive este necesar tratamentul antineoplazic, de la chimioterapie in doze
conventionale la chimioterapie high-dose cu transplant de CSH, radioterapie, imunoterapie.
Schemele terapeutice prezentate reprezinta in mare tratamentul standard actual.

162
 1.Tratamente de linia 1
In LNH de linie B, CD20 positive, atitudinea standard este asocierea Atc monoclonal anti-CD20, rituximab, cu o schema
de chimioterapie.
In LNH de linie B indolente, schema de tratament folosita este R-CVP.
In LNH B agresive, regimul standard este R-CHOP.
Se administreaza 6-8 cicluri de chimioterapie la interval de 21 de zile.
In LNH de linie T, se administreaza aceleasi scheme de chimioterapie, fara rituximab, celulele T limfomatoase nu
exprima Atg. CD20.
2.Tratamente de linia 2
Schemele de chimioterapie de linia a doua, sau de “salvare”, contin doze mai mari de agenti chimioterapici se indica la
pacientii care recidiveaza sau sunt refractari la tratamentele de linia 1.
Aceste scheme se adreseaza LNH agresive, unde se urmareste vindecarea pacientilor.
In LNH indolente, recidivele nu impun administrarea unor tratamente “de salvare”.
Una din schemele de linia a doua folosite in recidivele LNH agresive este schema R-DHAP.
La pacientii sub 65 de ani recidivati/refractari, este utila efectuarea ulterioara a chimioterapiei “high-dose” cu
autotransplant de CSH. 163
 3.Tratamentul unor forme particulare de LNH
A.LNH MALT gastric asociat infectiei cu helicobacter pylori (HP).
In cazurile de LNH gastric HP-pozitive aflate in std. incipient (proliferarea tumorala se limiteaza la mucoasa gastrica),
este uneori de ajuns eradicarea prin antibioterapie specifica a HP.
In aceste cazuri, proliferarea limfomatoasa este conditionata strans de agentul infectios, eradicarea acestuia poate stopa
proliferarea neoplazica.
Daca proliferarea limfomatoasa gastrica este mai extinsa, depasind mucoasa gastrica, eradicarea HP nu este suficienta,
fiind necesara chimioterapia.
B.LNH al SNC poate fi primar, proliferarea neoplazica fiind limitata la SNC, sau secundar, ca determinare SNC in
cadrul unui LNH cu alt punct de plecare.
Deoarece citostaticele folosite in doza standard nu trec bariera hemato-encefalica in cantitate suficienta, este necesara
administrarea de chimioterapie in doze mari, utilizandu-se MTX si citarabina.
Este utila administrarea directa, intratecala sau intraventriculara a unor doze mici din aceste citostatice.
Uneori este recomandata consolidarea prin radioterapie.
164
 C. Limfomul T cutanat (mycosis fungoides)
Acest tip de LNH poate lua diverse forme, de la simple placi cutanate eritematoase, la tumori cutanate disseminate, la
eritrodermie descuamativa extinsa.
Este suficient un tratament non-citostatic, cum ar fi PUVA (psoralen+raze ultraviolet A) si corticoizi administrati topic.
In cazurile avansate, este utila chimioterapie (CHOP), alfa-interferonul, radioterapia cu fascicul de electroni.
Uneori se obtin rezultate dupa administrarea de Atc monoclonali anti-CD25 (alemtuzumab).
D.Limfomul Burkitt si limfomul limfoblastic
Aceste tipuri de LNH, foarte agresive, necesita un tratament intensive decat celelalte tipuri, cu scheme de chimioterapie
tip LAL (HyperCVAD).
In LNH Burkitt si in LNH limfoblastic B se poate adauga rituximab.
4.Scheme de chimioterapie utilizate in LNH
•R-CVP:
-Rituximab 375 mg/m², ziua 1
-Ciclofosfamida 750 mg/m², ziua 1
-Vincristin 2 mg, ziua 1
-PDN 40 mg/m², zilele 1-5
Repetat la 21 de zile, 6-8 cicluri. 165
•R-CHOP:
-Rituximab 375 mg/m², ziua 1
-Ciclofosfamida 750 mg/m², ziua 1
-Doxorubicina 50 mg/m², ziua 1
-Vincristin 2 mg, ziua 1
-PDN 40 mg/m², zilele 1-5
Repetat la 21 de zile, 6-8 cicluri.
•R-DHAP:
-Rituximab 375 mg/m², ziua 1
-Dexametazona 40 mg, zilele 1-4
-Citarabina 2g/m² la 12 ore, 2 doze, ziua 2
-Cisplatin 100mg/m², ziua 1
Repetat la 21 de zile, 4-8 cicluri.

166
 Protocol LNH SNC
-Metotrexat (MTX) 3000-3500 mg/m², ziua 1+folinat de calciu 6 doze (50 mg la 6 ore) la 24 de ore de la inceperea
MTX.
-Masurarea concentratiei serice de MTX (“metotrexinemia”) si cresterea dozelor de folinat in caz de eliminare lenta a
MTX.
-Administrare intratecala de MTX 15 35+Citarabina 50 mg+Dexametazona 4-8 mg in caz de lichid cefalorahidian (LCR)
pozitiv.
Se repeta la 21-28 de zile in functie de toleranta individuala pentru 4 cicluri, apoi reevaluare IRM.
HyperCVAD
1.Ciclul A
-Ciclofosfamida-300 mg/m²/12 ore, zilele 1,2,3
-MTX intratecal (it)-15 mg, ziua 2
-Doxorubicina-50 mg/m², ziua 4
-Vincristin-2 mg, zilele 4,11
-Dexametazona-40 mg, zilele 1-4 si 11-14
167
-Citarabina (it)-70 mg, ziua 7.
2.Ciclul B
-MTX (iv, 24 ore)-1000 mg/m², ziua 1
-Folinat de calciu (la 24 ore de la inceperea MTX)-50 mg, 6 doze la interval de 6 ore
-Citarabina (iv, 2 ore, la 12 ore)-3000 mg/m², zilele 2,3
Se administreaza in total 8 cicluri (4A+4B).
3.Intretinere-schema POMP (intretinerea este indicate in LNH limfoblastic, mai putin in LNH Burkitt):
-Vincristin-2 mg, ziua 1
-Prednison-60 mg/m², zilele 1-5
-6-Mercaptopurina-60 mg/m², zilele 1-5, 8-12, 15-19, 22-26
-Metotrexat-12,5 mg/m², zilele 6, 13, 20, 27.
Se repeta la 28 zile, pana la 30 de luni.

168
 COAGULOPATII DOBÂNDITE

În funcţie de etiologie, diatezele hemoragice dobândite prin defecţiune a

coagulării secundară bolilor extrahematologice se clasifică în:

•coagulopatii dependente de Vit. K;

•coagulopatiile din cursul bolilor hepatice;
•coagularea intravasculară diseminată (CID);
•coagulopatiile din bolile imunologice.
169
 COAGULOPATII DOBÂNDITE DE VITAMINA K

Factorii dependenţi de Vit. K sunt reprezentaţi de FII, FVII, FIX şi

FX, precum şi de inhibitorii coagulării, proteina C şi S.

Deficitul de Vit. K se concretizează printr-o activitate deficitară a F

dependenţi de Vit. K şi a proteinei C şi S.

În anumite condiţii, deficitul de activitate al inhibitorilor coagulării,

proteina C şi S, predomină, determinând o stare de trombofilie.
170
 Deficitul de vitamina K poate fi de cauză alimentară sau prin
tulburarea absorbţiei Vit. K la nivel intestinal (malabsorbţie sau
maldigestie intestinală: sindromul de intestin scurt, celiachia, fibroza
chistică, sindromul postenteritic, enterocolita, sindroamele de
colestază).

Alte cauze de deficit de Vit. K sînt alimentaţia parenterală fără

suplimentarea cu Vit. K şi scăderea producerii endogene intestinale
de Vit. K prin antibioterapia prelungită.

171
 Manifestarea clinică este dominată de sângerări cutaneo-mucoase, uneori şi
viscerale (hemoragii digestive, cerebrală), hemoragii la locul puncţiilor venoase şi al
injecţiilor i.m.

Diagnostic
Prelungirea TQ sugerează o activitate redusă a FII, FVII şi a FX, iar APTT este,
de asemenea, prelungit.
Valorile scăzute ale FV (sinteză hepatică deficitară) pledează împotriva unui
deficit de Vit. K.
Din cauza timpului de înjumătăţire scurt al FVII (3-4 ore), activitatea FVII scade
rapid, atât în deficitul de Vit. K, cât şi în afecţiunile hepatice.
172
 Profilaxie şi tratament
După introducerea profilaxiei pe cale i.m cu Vit. K, în perioada postnatală nu s-au mai
observat cazuri de hemoragii prin deficit de Vit. K.
Pot să apară din cauza absenţei profilaxiei postnatale, sau existenţei unei tulburări de
absorbţie de Vit. K la nivel intestinal.
Tratamentul va consta în administrarea i.v de Vit. K.
Încă din prima oră de la administrarea Vit. K, se va observa o ameliorare a TQ,
datorită existenţei de precursori ai F de coagulare, care necesită, pentru a deveni activi
doar o carboxilare.
În cazul sângerărilor ameninţătoare de viaţă se recomandă utilizarea concentratelor de
complex protrombinic, sau plasma.
173
 COAGULOPATII DIN BOLILE HEPATICE

Ficatul este principalul loc de sinteză pentru majoritatea F de coagulare.

Afectarea severă a funcţiei hepatice se însoţeşte de o scădere a sintezei F de
coagulare şi de apariţia unei coagulopatii.
În bolile hepatice, funcţia ficatului, de epurare a F de coagulare activaţi şi a
activatorilor de plasminogen, este diminuată.
Hemostaza este afectată şi prin pierderea Fde coagulare în lichidul de ascita şi prin
glicozilarea anormală a acestora, în sindromul de colestază, ce poate însoţi bolile
hepatice.
Poate să apară şi un deficit de Vit. K.
174
 Trombocitopenia, funcţia plachetară deficitară, CID şi fibrinoliza accentuată
contribuie la tulburarea de hemostaza din bolile hepatice.

Cauzele sunt reprezentate de:

•hepatita acută infecţioasă
•toxică sau imunologică
•ciroza hepatică
•tulburările de sinteză posttransplant hepatic
•tromboza de vena portă sau de vene hepatice mari (S. Budd-Chiari)
•obstrucţia venelor hepatice mici (boala veno-ocluzivă).
175
 Diagnostic
În insuficienţa hepatică este caracteristică prelungirea timpilor de coagulare:TQ şi APTT.
Factorii, care nu sunt sintetizaţi la nivelul ficatului (FvW sintetizat la nivelul endoteliului
vascular şi în trombocite), sunt în cantitate normală sau chiar crescută.
FVIII, produs la nivel hepatic, este în concentraţie mai puţin scăzută prin rata
de sintetiza a FVIII şi mai puţin prin legarea cu rol protector al acestuia de FvW.
Trombocitopenii de severitate uşoară sau medie apar atât în hepatitele acute infecţioase
şi în bolile hepatice cronice.
În ciroza hepatică şi în tromboza de venă portă sau splenică poate să apară
şi fenomenul de hipersplenism cu trombocitopenie secundară.
176
 Tratament
Tratamentul constă în substituţia F de coagulare vitali prin administrarea de plasmă
proaspătă congelată sau concentrate de complex protrombinic (CCP) alături de antitrombină.
In cazul substituţiei cu CCP se recomandă prudenţă din cauza riscului de tromboza.
FVII recombinant activat s-a dovedit eficient în numeroase cazuri de coagulopatie prin
boli hepatice.
În trombocitopenii se recomandă administrarea de concentrate trombocitare.
Trombocitopenia se poate ameliora în numeroase cazuri după realizarea unei anastomoze
portocave.
În fibrinoliza accentuată se pot utiliza inhibitori ai fibrinolizei, precum (EAC sau acidul
tranexamic).
177
 COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ

Coagularea intravasculară diseminată (CID) este o tulburare dobândită a

hemostazei, determinată de afecţiuni acute sau cronice severe.
În CID apare un proces de coagulare intravasculară sistemică, care constă
iniţial într-o formare de trombi la nivelul microcirculaţiei urmat secundar de
fibrinoliză.
Aceasta determină o scădere prin consum a nr. de trombocite şi a
concentraţiei F de coagulare, generând o tendinţă crescută la sângerare.

178
 CID apare frecvent în infecţii şi sepsă (infecţii cu bacterii gram-negative sau meningococi).
Endotoxinele sau lipopolizaharidele, componentele membranare ale bacteriilor gram-negative,
reprezintă cei mai frecvenţi factori declanşatori ai CID.
Infecţiile virale (varicela), hemoliza brutală, intervenţiile chirurgicale mari, traumatismele,
afecţiunile maligne, bolile vasculare sau circulaţia extracorporeală din timpul intervenţiilor
chirurgicale pot declanşa CID.

179
 Procesul de coagulare activat va fi iniţiat de eliberarea tromboplastinei tisulare,
provenită de la nivelul monocitelor şi al celulelor endoteliale.
Aceasta determină formarea trombinei şi a cheagurilor de fibrină în microcirculaţie.
Trombozarea capilarelor cutanate duce la apariţia necrozelor cutanate tipice
(purpura fulminans).
Alături de trombocitopenie, creşterea D-dimerilor, modificarea coagulogramei
globale, pot să apară şi deficite de proteină S, C şi antitrombină.

180
 Simptomatologia clinică
Ca urmare a dezechilibrului dintre coagularea activată şi fibrinoliză rezultă o
diateză hemoragică (peteşii, echimoze, sângerare abundentă în caz de leziuni
sau la locul injecţiilor).
Din cauza microtrombilor şi a infarctelor apar necroze cutanate şi leziuni
organice (plămân, rinichi).
Microtrombii pulmonari determină o oxigenare deficitară.
Şocul şi anemia hemolitică microangiopatică fac parte din CID acut.

181
 Diagnostic
Stabilirea dg. de CID necesită coroborarea datelor din anamneză, evoluţie clinică şi
examene paraclinice.
În stadiile iniţiale, CID nu se corelează încă cu o coagulopatie, este caracterizată doar
de o activare a coagulării evidenţiată de o generare crescută a trombinei şi de apariţia
produşilor de degradare ai fibrinei.
Testele globale, APTT şi timpul de trombină, sunt normale sau scurtate.
Activitatea F de coagulare II, V şi VIII este crescută.
Fibrinogenul este la limita inferioară a normalului, poate fi crescut ca reactant de fază
acută în cadrul unei septicemii.
Trombocitele sunt, iniţial, la valori normale.
182
 Tabloul complet al coagulopatiei de consum se conturează ulterior şi este
caracterizat de o defibrinare cu coagulare patologică până la lipsa de coagulare a
sângelui.
Testele de coagulare sunt mult prelungite, numărul de trombocite este mult
scăzut.
Parametrii fibrinolizei vor fi crescuţi.
Sugestiv pentru dg. de CID este prezenţa în cantitate mare a DFF sau D-
dimerilor.

183
 Tratament
Tratamentul bolii de bază, care a determinat apariţia CID, este esenţial.
Important pentru întreruperea ciclului „activarea coagulării/ hiperfibrinoliză” este
tratamentul stării de şoc cu reechilibrarea metabolică şi antibioterapia intensivă în
caz de septicemie.
Plasma proaspătă congelată (PPC) poate fi utilizată pentru reechilibrarea
volemică, şi pentru substituţia factorilor coagulării şi a inhibitorilor coagulării.

184
 Frecvent se utilizează heparina, cu scopul de a diminua activarea coagulării.
Administrarea ei este controversată, dacă există trombocitopenie
importantă, deoarece poate accentua tendinţa la sângerare.
Concentratele trombocitare vor fi indicate doar dacă apar complicaţii
hemoragice sau în caz de trombocitopenie semnificativă.
O măsură terapeutică promiţătoare este şi concentratele de proteină C, iar
când antitrombina (AT) este diminuată, se poate efectua substituţie cu
concentrate de AT.
Evoluţia CID clasice, fără tratament, este progresivă, cu prognostic infaust.

185
 HEMOFILIILE

Definitie
Hemofiliile A si B sunt cele mai frecvente coagulopatii congenitale severe reprezinta
deficitul de F VIII si F IX din cascada coagularii.
Genele pentru ambii factori sunt localizate pe cromozomul X, sunt afecţiuni X-linkate cu
transmitere recesiv homozigotă afectând exclusiv sexul M.
Baieţii hemofilicilor sunt sănătoşi iar fetele obligator purtătoare.
Ele nu manifestă boala clinic, pot avea concentraţii reduse de FVIII şi FIX, chiar forme
uşoare de hemoragie.
Hemofilia A este de 5 ori mai frecventă decât hemofilia B.
Clinic cele două afecţiuni nu pot fi diferenţiate. 186
 Identificarea se face doar prin măsurarea nivelului plasmatic de F deficitar.
Severitatea simptomelor este direct legată de nivelul plasmatic de FVIII si FIX.

Formă clinică Nivelul de factor VIII/IX Tablou clinic

ui/dl
uşoara >5 Săngerări postoperatorii sau după traumatisme forte

moderată 5-1 săngerări după traumatisme uşoare

severă <1 săngerări spontane

187
Tablou clinic
Dacă mama este cunoscută ca purtătoare sau este o familie cu istoric de hemofilie
baieţii sunt testaţi la naştere .
Pentru ceilalţi pacienţi vârsta de prezentare depinde de severitatea hemofiliei.
Cei cu hemofilie severă prezintă prima sângerare in jurul varstei de 6-9 luni.
Unii pot prezenta hemoragii, cu ocazia unor injectări i.m , intervenţii chirurgicale sau
diverse traume.
În formele severe de boală sângerările apar spontan, fără legătură cu vreun traumatism.
Formele medii şi uşoare au primele sângerări mai târziu, în funcţie de concentraţia
plasmatică a F.
Amigdalectomiile, extracţiile dentare sunt ipostazele, cu ocazia cărora sunt dg baieţii
cu hemofilie uşoară sau moderată. 188
 Hemartrozele sunt cea mai comuna manifestare a hemofiliei.
Articulatii afectate in ordinea frecvenţei: genunchi, coate, glezne, şolduri, umeri.
Hemoragiile apar la nivelul sinovialelor din interiorul cavitaţii articulare şi în
afara acesteia, dacă trauma a produs distrugerea capsulei articulare.
Pacientul resimte apariţia hemoragiei înaintea apariţiei tumefierii si limitarea
mişcărilor.
Hemoragiile netratate conduc la tensiune intraarticulara, tumefacţia si durerea
intensă.

189
 Sângerarea intraarticulară este urmată de o reacţie inflamatorie, vasodilataţie
marcată şi erodarea cartilajului de către enzimele leucocitare, hipertrofia sinovialei care
devine friabilă.
Atrofia muschilor din jurul articulaţiei creeaza probabilitatea apariţiei altor sângerări.
Se creează “articulatia ţintă”,in final cartilajele se erodeaza complet se dezvoltă
osteoartrita secundara.
Pacienţii cu hemofilie severă dezvoltă artroze degenerative a genunchilor, coatelor,
şoldurilor, gleznelor, si anchiloze definitive cu grade variabile de handicap locomotor.
Terapia profilactică, administrări 2-3 ori/sapt., in copilarie, poate preveni
hemartrozele si permite dezvoltarea aproape normală a acestor copii.
190
 Hematoamele musculare sunt o altă caracteristică a hemofiliei.
Cei mai afectaţi sunt muşchii purtători de greutate: ileopsoas, gambieri (cvadricepşi),
glutei, muşchii antebratelor.
Sângerările sunt insidioase, simptomele apărând mai târziu.
Dacă muşchiul este inconjurat de o fascie inflexibilă, apare “sindromul de
compartiment”şi sistarea irigaţiei arteriale, ischemia, necroza, fibroza şi scurtarea musculară.
Sângerarea in muşchiul ileopsoas se prezintă ca o durere in regiunea inghinală, sau in
fosa iliacă, flectarea antalgica a articulaţiei şoldului şi parestezia feţei anterioare a
coapsei, corespunzător traseului nervului femural compresat de hematom.
Această triada simptomatică se datorează compresiei nervului femural, iar flexia coapsei
reduce presiunea din muşchi ce se exercită asupra nervului.
191
 Hemoragiile intracraniene sunt rare, dar severe.
Apar în urma traumatismelor, dar pot aparea aparent spontan,de obicei la
nivelul cerebelului.
Pacienţii prezintă ameţeală, senzaţie de vomă, cefalee şi pierderea conştienţei.
Manevrele chirurgicale la pacienţii nediagnosticaţi se pot complica cu aparitia
de hematoame mari, după aproximativ 3-4 zile.
După extractiile dentare, sângerările se pot prelungi la 3-4 ore, iar uneori pot
persista zile sau săptămâni.

192
Laborator
•testele ce evaluiază hemostaza primară sunt in limite normale
•APTT prelungit, PT si TT normale
•testul de generare a tromboplastinei anormal (TGT):
În hemofilia A, TGT se corectează prin adaos de plasma adsorbită normal.
În hemofilia B, TGT se corectează prin adaos de ser normal.
•dozarea FVIII şi FIX precizează tipul si gradul de severitate al bolii.

193
 Tratamentul se continuă până la sistarea hemoragiei, şi pe perioada mobilizării si
fizioterapiei.
Pacienţii cu forme usoare pot beneficiază de desmopresin (poate creşte nivelul
plasmatic de FVIII) evitând administrarea de concentrate de F de coagulare.
Se impune tratamentul de substitutie cu concentrate de F, preparate din plasma
donorilor sau obţinute prin recombinare genetica.
Factorii derivaţi din plasma conţin predominant FVIII (uneori şi FVW) sau FIX, dar
conţin si cantităţi mici de alte proteine plasmatice inclusiv albumină.
Unii factori recombinaţi conţin proteine umane sau animale, se tinde pentru obtinerea
unor factori recombinaţi absolut puri.

194
 Inhibitorii
Aproximativ 1/3 din pacienţii cu hemofilie severă dezvoltă inhibitori, anticorpi IgG
împotriva FVIII, după tratamentul de substituţie.
Atc sunt tranzitorii, prezenti la titruri mici si dispar spontan după o scurta perioadă, alţii
sunt prezenţi in titruri mari si persistă indefinit.
Tratamentul este dificil la pacienţii cu titruri mari de Atc, deoarece infuzia de FVIII este
urmată de neutralizarea acestora.
Administrarea de FVII recombinat sau concentrat de protrombina activată, poate fi o
solutie.
Este posibilă inducerea tolerantei imune la pacienţii cu inhibitori, prin administrarea
zilnică de doze mari de FVIII, chiar in absenţa hemoragiilor, iar inhibitorii să devina
nedectabili dupa 6-12 luni.
195
 Transmiterea infectiilor prin concentratele de F obtinute din
plasma donorilor
Plasma donorilor este evaluată pentru HIV, VHB, VHC si
atenuată viral fie prin caldură, fie prin folosirea de solvenţi/detergenţi
in cursul procesului tehnologic de purificare.
Unii agenţi infecţioşi cum sunt parvovirusurile si prionii pot
rezista acestei inactivări ramânând posibilă transmiterea acestora prin
transfuzii.

196
 Evolutie , prognostic
Adminstrarea la timp si corect al tratamentului de susbstituţie şi
evitarea traumatismelor printr-un regim de viata adecvat, conduce la o
speranta de viaţa a hemofilicilor asemanătoare cu restul populaţiei.
Calitatea vieţii este dependentă de sechelele artropatice.
Tratamentul de substituţie profilactic în asociere cu tehnici chirurgicale
de corecţie si fiziochinetoterapie pot ameliora mult calitatea vieţii.

197
 MIELOMUL MULTIPLU

Definiţie

Mielomul multiplu (MM) reprezintă proliferarea malignă a celulelor

plasmocitare derivate dintr-o singură clonă.
Tumora, produşii ei, şi reacţia organismului gazdă, determină disfuncţii ale
organelor, dureri sau fracturi ale oaselor, insuficienţă renală, susceptabilitate la
infecţii, anemie, hipercalcemie, anormalii ale coagulării, simptome neurologice, şi
manifestări de hipervâscozitate.

198
 Etiologie

•Cauza MM nu este cunoscută. A apărut la cei expuşi la radiaţiile nucleare,

în al Doilea Război Mondial, după o latenţă de 20 de ani.
•Sunt modificări cromozomiale multiple la pacienţii cu MM; deleţia13q14,
deleţia 17p13, şi 11q anomalie predominantă.
•Supraexpresia myc sau genele ras, mutaţia p53 şi Rb-1 s-au constatat în
câteva cazuri.
•MM s-a observat în rândul agricultorilor, tâmplarilor, tăbăcarilor, şi la cei
expuşi la produse petroliere.

199
 Patogeneză

•Primul pas în patogeneza MM este dezvoltarea clonei MGUS.

•Evenimentul patogenetic la aproape toţi pacienţii MGUS este considerat a fi
apariţia translocaţiei Cr. primare sau hiperdiploidie.
•Cele mai multe din cazurile rămase de MGUS au dovezi de hiperdiploidie.
•Mecanismul pentru evoluţia MGUS spre MM nu este este bine înţeles.
•Modificări în micromediul MO, inclusiv inducerea angiogenezei, şi
modificările citokinelor sunt implicate în tranziţia MGUS spre MM.
•Mutaţiile RAS, metilarea p16, mutaţia p53, anomalii myc, şi translocaţii
secundare sunt asociate tranziţiei spre boala simptomatică.
200
 •Se sugerează că a doua modificare responsabilă pentru progresie este un eveniment
aleatoriu, şi nu o consecinţă a modificărilor cumulative.
•S-au detectat anomalii ale celulelor plasmocitare şi ale micromediului în boală
progresivă.
•Micromediul MO suferă modificări odată cu progresia bolii: inducerea
angiogenezei, suprimarea imunităţii mediate celular, bucle paracrine implicând citokine ca şi
IL-6 şi factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF).
•S-a constatat creştere treptată a gradului angiogenezei MO, de la MGUS la MM
simptomatic.

201
 Patogeneza manifestărilor clinice

Durerile osoase sunt cele mai frecvente simptome în MM, se constată la 70%
din pacienţi, afectând spatele şi coastele.
Spre deosebire de durerea din carcinomul metastatic, care se acutizează
noaptea, durerea în MM este precipitată de mişcare.
Durerea localizată persistentă la un pacient cu MM, semnifică fractură
patologică.

Leziunile osoase sunt cauzate de proliferarea celulelor tumorale, activarea

osteoclastelor care distrug osul, şi supresia osteoblaştilor care formează osul
nou/regenerat.
202
 Osteoclastele răspund la factorii de activare a osteoclastului produşi de celulele MM.

•Producţia acestor F. scade după administrarea glucocorticoizilor şi a interferonului

(IFN).
•Leziunile osoase sunt litice, şi rareori sunt asociate cu formarea osului nou
osteoblastic.
•În urma lizei osoase rezultă mobilizarea calciului din oase, şi complicaţiile
hipercalcemiei .
•Leziunile osoase localizate se pot extinde până devin leziuni de masă, care pot fi
palpate, la nivelul craniului, claviculelor şi sternului, prăbuşirea vertebrelor determină
compresia măduvei spinării. 203
 Susceptabilitatea infecţioasă are câteva cauze:

•Pacienţii cu MM au hipogamaglobulinemia difuză dacă excludem CM.

Hipogamaglobulinemia este asociată cu scăderea producţiei şi cu creşterea distrugerii
Atc. normali.
Funcţiile celulei T în MM în general sunt normale.
•Conţinutul în lizozim al granulocitelor este scăzut, iar migrarea granulocitară este mai înceată.
•Există anomalii în funcţiile complementului la pacienţii cu MM.

204
 Insuficienţa renală apare la aproape 25% dintre pacienţi.

Factorii care contribuie la aceasta sunt:

•hipercalcemia, cea mai comună cauză a insuficienţei renale
•depozite glomerulare de amiloid
•infecţii recurente
•hiperuricemie
•utilizarea frecventă a antiinflamatoarelor nesteroidiene pentru controlul durerii
•utilizarea de substanţă de contrast iodată
•infiltraţii ocazionale ale rinichilor cu celulele mielomatoase.

205
 Deteriorarea tubulară asociată cu excreţia de lanţuri uşoare este prezentă.
Proteinuria nu este acompaniată de hipertensiune, iar proteinele sunt aproape
toate lanţuri uşoare.
În urină este putină albumină, deoarece funcţia glomerulară este de obicei
normală.
Disfuncţia renală cauzată de boala lanţurilor uşoare, nefropatia cu lanţuri
uşoare, şi amiloidoza sunt parţial reversibile cu tratament.

206
 Anemia apare la 80% din pacienţii cu MM.
•Este normocitară şi normocromă, datorată înlocuirii MO normale prin extinderea
celulelor tumorale şi inhibarea hematopoiezei de către factorii tumorali.
•Poate să apară o hemoliză uşoară şi anemie megaloblastică datorită deficienţei de
acid folic sau Vit. B12.
•Granulocitopenia şi trombocitopenia sunt rare.
Anormaliile de coagulare pot fi datorate disfuncţiei trombocitelor prin acoperirea cu
Atc. sau prin interacţiunea CM cu F. de coagulare.
Tromboza venoasă profundă apare în cazul folosirii talidomidei sau lenalidomidei, în
combinaţie cu dexametazon.
Fenomenul Raynaud şi circulaţie defectuoasă apar dacă CM formează crioglobuline.
207
 Hipervâscozitatea este prezentă în MM.
Simptomele neurologice apar la puţini pacienti şi au mai multe cauze:
•Hipercalcemia poate produce letargie, slăbiciune, depresie şi confuzie.
•Hipervâscozitatea poate produce dureri de cap, oboseală, tulburări de vedere şi retinopatie.
Caracteristici clinice
•Pacientul cu MM se prezintă cu dureri în zona inferioară a spatelui, agravate prin ortostatism.
•Anemia este frecventă la prezentarea iniţială.
Boala osoasă
•Boala osoasă este caracterizată prin hipercalcemie, leziuni osteolitice osoase, fracturi patologice ale
scheletului axial, fracturi prin tasarea coloanei vertebrale şi osteoporoză.
•Durerile osoase în zona hematopoiezei active, precum vertebre, pelvis, coaste şi oasele lungi .
•Leziunile litice osoase pot fi observate pe Rdg. clasice, sunt bine definite, cu margini sferoidale şi
netede.
208
 Hipercalcemia şi insuficienţa renală
•Metabolismului osos anormal determină hipercalcemie, şi simptome asociate la 25% din
pacienţii cu MM .
•Insuficienţa renală cronică cât şi cea acută apare la aproape 1/2 din pacienţii .
•Rinichiul mielomatos apare prin daune tubulare exercitate de lanţ uşor ale Ig (proteine
Bence Jones).
Creatinina serică este ≥2mg/dL la 1/3 din pacienţi în momentul dg.
•Aproximativ 3% din pacienţii MM au deficit al proteinei M în ser sau urină la IF, şi sunt
MM nonsecretor.

209
 La examenul obiectiv se constată:
•Paloare, sindrom hemoragipar.
•Prezenţa de tumori osoase (frecvent la nivelul oaselor calotei craniene).
•Rar se constata: hepatosplenomegalie, adenopatii, interesarea pleurei şi a plămânului.
Simptomele date de plasmocitoamele extramedulare, sunt localizate cel mai
adesea în sfera ORL: rinofaringe, sinusuri, sau in: stomac, ganglioni limfatici,
meninge, etc.

210
 Date de laborator

•Anemia este moderată, normocromă şi normocitară.

Pe frotiu apar hematii aglutinate, în "fişicuri" sau "rulouri".
•VSH este accelerat în majoritatea cazurilor.
•Numărul de leucocite este normal sau scăzut, pe frotiu se pot vedea plasmocite.
•Numărul de trombocite este normal sau scăzut.
•MO este de obicei hipercelulară.
Plasmocitoza este variabilă, fiind cuprinsă între 10-90%.

211
•Plasmocitul mielomatos este o celulă de 15-30 u, rotundă sau ovală, cu nucleul rotund
dispus excentric, cu nuclei sau nucleoli multipli.
Nu are dispoziţia cromatinei caracteristică plasmocitului normal (în "spiţă de roată")
şi apare un halou clar perinuclear.
Citoplasmă este bazofilă. Se pot observa sferule hialine (corpusculii Russel),
vacuole ce dau celulei aspectul de "mură" (celulele Mott), sau plasmocite in flacara.
•La BOM se evidenţiază infiltrate nodulare cu plasmocite sau placarde de plasmocite,
(infiltrate plasmocitic sau plasmoblastic).

212
 Anomaliile proteinelor serice:

•În 1-2% din cazuri, MM este "nesecretor".

În restul cazurilor se constată hiperproteinemie.
În 85-90% din cazuri proteina M este o Ig întreagă, în restul de cazuri fiind
doar lanţurile uşoare.
•Electroforeza proteinelor serice şi imunoelectroforeza, precum şi nivelul cantitativ
de Ig sunt importante pentru precizarea dg., alături de testul FLC serice, elfo şi
imunoelfo urinară.

213
 Alte anomalii bioumorale:

•Hiperuricemie în 50% din cazuri, hipercalcemie în 35% din cazuri.

•Fosfataza alcalină serică (FAS) normală sau uşor crescută.
•Alterarea testelor de coagulare (timpul de trombină).
•Creştera LDH în formele cu interesări extramedulare.
•Creşterea proteinei C reactive
•β2m creşte în concordanţă cu volumul tumoral şi în insuficienţa renală.

214
•Anomalii scheletice detectate radiologic sau scintigrafic evidenţiază în 1% din
cazuri osteoscleroză, în 25% din cazuri osteoporoză.
În 80% din cazuri: leziuni osteolitice, la nivelul calotei craniane, coastelor,
sternul, claviculele, omoplaţii, vertebrele, oasele bazinului, epifizele proximale ale
femurului şi humerusului.
Dimensiunile leziunilor osteolitice variază de la câţiva mm la câţiva cm,
au marginile bine delimitate, fară osteogeneză marginală.
•Mai rar apare plasmocitomul solitar osos: leziune osoasă voluminoasă,
polilobată.

215
 Diagnostic

•Dg. de suspiciune al MM are în vedere manifestările clinice în legătură cu

insuficienţa renală, compresiune spinal, hipercalcemia severă sau sindromul de
hipervâscozitate (sângerări gastrointestinale, greaţă, vertij, tulburări de vedere, şi
afectarea psihică).
•Tetrada comună pentru a defini afectarea organelor în MM este CRAB:C =
hipercalcemie, R = insuficienţă renală, A = Anemie, B = Leziuni litice osoase
(CRAB- Calcium, Renal insufficiency, Anemia, Bone lessions).
•Triada clasică a MM este: plasmocitoza medulara (> 10%), leziunile litice osoase
şi prezenţa CM în sânge şi/sau urină.

216
 Diagnosticul diferenţial
Criterii de diagnostic pentru MM, variante ale mielomului

Gamapatiile monoclonale cu
semnificaţie necunoscută (MGUS)
Proteina serică M <30 g/L
Celule plasmocitare în MO <10%
Nici o dovadă a altei tulburări proliferative a celulelor B
Fără mielom care să afecteze organe sau ţesuturi
Mielomul asimptomatic (mielom indolent)
Proteina serică M ≥30 g/L şi/sau
Celule plasmocitare clonale in MO≥10%
Fără mielom care să afecteze organe sau ţesuturi

217
Mielom multiplu simptomatic
Proteina M în ser şi/sau urină
Celule plasmocitare clonale în MO sau plasmocitom
Mielom care să afecteze organe sau ţesuturi
Mielomul nonsecretor
Fără proteină M în ser şi/sau urină la imunofixare
Plasmocitoză clonală în MO ≥10% sau plasmocitom
Mielom care să afecteze organe sau ţesuturi
Plasmocitom solitar al osului
Fără proteină M în ser şi/sau urinăc
Zonă unică de distrucţie osoasă datorită celulelor clonale plasmocitare
MO necompatibilă cu MM
Examinare scheletică normală (RMN al coloanei vertebrale şi a pelvisului)
Fără leziuni ale organelor sau a ţesuturilor
218
 A.Alte boli care evoluează cu gamapatie monoclonală:

1.GM esenţială simptomatică, în cazul prezenţei de Auto Atc.:

•boală von Willebrand câştigată
•Atc. antieritrocitari
•Atc. antitrombină
•Atc. antiinsulinici
•Atc. antireceptori acetilcolinergici

219
 2.GM secundare:
a)Boli diverse care se pot asocia cu GM:
•colagenoze
•boli cutanate: pyoderma gangrenosum, mucinoza papulară, psoriazis
•boli endocrine: hiperparatiroidism
•boala Gaucher
•hepatita cronică, ciroza
•boli infecţioase: tbc, SIDA, endocardita bacteriană, infecţiile cu CMV, infecţiile cu Corynebacterium
•neuropatii
•boli renale
b)Neoplazii non-B:
•cancere solide
•boli mieloproliferative acute sau cronice
c)Neoplazii B –LLC, LNH 220
 B. Boli asociate cu plasmocitoză:
•Tbc
•Sifilis
•Cancere metastatice
•Boli de colagen
•Reacţii la medicamente

C. Boli asociate cu leziuni osteolitice:

•Metastazele osoase (leziunile osteolitice sunt înconjurate de o reacţie osteoblastică)
•Hiperparatiroidism

221
 Sistemul de stadializare pentru pacienţii cu MM (Tabelul 3) este un
sistem cu rol predictiv pentru supravieţuire care se bazează pe teste clinice şi de
laborator.
Sistemul de stadializare Durie Salmon se bazează pe încărcătura
tumorală totală, se corelează mai puţin cu prognosticul.
Pacienţii în stadiul IA au o supravieţuire medie >5 ani, iar cei în stadiul
IIIB aproximativ 15 luni.

222
 Sistem de stadializare a mielomului, sistemul de stadializare Durie-Salmon
Stadiu Criteriu Încărcătura tumorală x 1012 celule/m2
I Toate criteriile de mai jos:
1. Hemoglobina >100 g/L (>10 g/dL)
2. Calciu seric <3 mmol/L (<12 mg/dL)
3. Examinarea osoasă x-ray sau leziuni solitare
4. Nivel scăzut al componentei M <0.6 (scăzut)
a. Nivel IgG <50 g/L (<5 g/dL)
b. Nivel IgA <30 g/L (<3 g/dL)
c. Lanţuri uşoare urinare<4 g/24 h
II Criterii intermediare pentru stadiul I şi III 0.6-1.20(intermediar)

III Unul sau mai multe din criteriile de mai jos:

1. Hemoglobina <85 g/L (<8.5 g/dL)
2. Calciu seric >3 mmol/L (>12 mg/dL)
3. Leziuni litice osoase avansate >1.20 (ridicat)
4. Nivel ridicat al componentei M
a. Nivelul IgG >70 g/L (>7 g/dL)
b. Nivelul IgA >50 g/L (>5 g/dL)
c. Lanţuri uşoare urinare >12 g/24 h

223
 Tratament

Supravieţuirea medie pentru pacienţii dg. cu MM între 1996 şi 2006 a

fost de aproximativ 45 de l.
Utilizarea agenţilor noi a determinat îmbunătăţiri, astfel supravieţuirea
la 3 ani, are o rată de aproximativ 90%.
MM rămâne încă o boală incurabilă.

224
 Masuri de ordin general
•evitarea eforturilor fizice mari.
•mobilizare în funcţie de toleranţă.
Antialgice:
•antiinflamatoare nesteroidiene
•antialgice majore la nevoie
Bisfosfonaţii – clodronat- Bonefos; pamidronat-Aredia, acid Zolendronic-
Zometa.
Bisfosfonaţii, o clasă de substanţe care se absorb la nivelul matricei osoasa,
inhiba activitatea osteoclastului, împiedică distrucţia osoasă, favorizează
remineralizarea osteonului, reduc incidenţa fracturilor patologice.
Bisfosfonaţii au si efect antitumoral, producând apoptoza celulelor 225
 Tratamentul hipercalcemiei: hidratare, saliuretice, corticoizi în doze
mari, calcitonină.
Tratamentul anemiei –Transfuzii, Eritropoietină
Tratamentul hiperuricemiei: Allopurinol: 300 mg/zi.
Tratamentul hipervâscozităţii: plasmafereză.

Tratamentul insuficienţei renale cronice:

•asigurarea unei diureze corespunzătoare

•combaterea hipercalcemiei, hiperuricemiei şi a infecţiilor urinare
•combaterea sindromului de hipervâscozitate
•eventual dializa
•tratamentul antiproliferativ 226
 Tratamentul insuficienţei renale acute:

•hidratare intravenoasă
•alcalinizare
•forţarea diurezei
•plasmafereză
•în caz de eşec, dializă

227
 Chimioterapia:
a)Melfalanul
Se poate asocia corticoterapia.
b)Ciclofosfamida nu prezintă rezistenţă încrucişată cu Melfalanul.
c)Polichimioterapia:
•Schema VMCP: se repetă la 4-6 săptămâni
- Vincristin
- Melfalan
- Ciclofosfamida
- Prednison
• Schema VAD:
- Vincristin
- Doxorubicin
- Dexametazonă 228
 Transplantul de MO (TMO) este o alternativă de tratament, mai ales la tineri şi în
formele refractare.

Transplantul alogenic (AloTMO) este aplicabil la tineri (<55 ani) în prezenţa unui
donator compatibil, doar o proporţie mică din pacienţi (5-10%) pot beneficia de această
procedură.

Transplantul autolog (AutoTMO), este aplicabil la persoane <65 ani, este precedat de
chimioterapie în doză mare (melfalan 140-200mg/m ) cu sau fără iradiere corporeală totală
(8-10 Gy).
In ultimii ani s-au obţinut rezultate bune după tratament cu Thalidomida,cu
efect
229
antiangiogenic.
 Un alt agent antiangiogenic folosit în prezent cu rezultate bune este
Lenalidomida.
Atât în cazul mieloamelor refractare cât şi în tratmentul de primă linie se
utilizează în prezent inhibitori ai proteozomilor Bortezomib –Velcade,Carfilzomib şi
anticorpi Daratumomab.

Se recomandă:
Pacienţii <65 de ani: tratament cu Bortezomib, Lenalidomida, Thalidomida
sau VAD, urmate de doze mari de Melphalan şi autotransplant de celule stem.
Pacienţii >65 de ani, tratament cu Bortezomib, Lenalidomida, Thalidomida
sau combinaţii ale acestora, sau Melphalan-Prednison, VAD etc.
Introducerea de HDT şi Auto-TMO în anii 1980, a demonstrat o îmbunătăţire
a ratelor de răspuns. 230
 Definiţia răspunsului la tratament:
1.Remisiune completă:
•dispariţia CM, menţinută cel puţin 6 săptămâni
•plasmocitoză medulară < 5%
•lipsa progresiunii leziunilor osteolitice
•dispariţia plasmocitoamelor extramedulare
2.Remisiune parţială:
•reducerea cu >50% a proteinei M, cel puţin 6 săpt.
•reducerea proteinuriei Bence-Jones la valori < 10% din valorile iniţiale, sau la valori < 200mg/24 ore
•reducerea cu > 50% a volumului plasmocitoamelor extramedulare
•lipsa progresiunii leziunilor osteolitice
3.Faza de "platou":
•lipsa progresiunii bolii după un răspuns iniţial: proteina M, plasmocitoza, leziunile osteolitice,
staţionare, timp de cel puţin 6 luni. 231