Infect Dis Ther

https://doi.org/10.1007/s40121-020-00300-x

REVISIÓN

Vacunas para el SARS-CoV-2: lecciones de otras cepas de

coronavirus

Eriko Padron-Regalado

Recibido: 27 de marzo de 2020

El autor (es) 2020

ayudando al desarrollo de vacunas efectivas contra COVID-19.

RESUMEN

La aparición de la cepa del coronavirus SARS-CoV-2 (coronavirus 2

del síndrome respiratorio agudo severo) y su impacto en la salud
mundial han hecho imprescindible el desarrollo de vacunas eficaces y Palabras claves: Coronavirus; COVID-19; MERS; SARS; Vacuna

seguras para esta cepa letal. El SARS-CoV-2 ahora se suma a la lista

de enfermedades por coronavirus que han amenazado la salud
mundial, junto con los coronavirus SARS (síndrome respiratorio
Puntos clave de resumen
agudo severo) y MERS (síndrome respiratorio del Medio Oriente) que
surgieron en 2002/2003 y 2012, respectivamente. A partir de abril
Esfuerzos de desarrollo de vacunas actuales y pasados ​para
coronavirus SARS y MERS.

Desarrollo actual de vacunas para COVID19 (SARS-CoV-2).

2020, no hay vacuna disponible comercialmente para estas cepas de
coronavirus. Sin embargo, el conocimiento obtenido de los esfuerzos
Correlaciones de protección y otras características
de desarrollo de vacunas para MERS y SARS puede ser de gran
inmunológicas que rodean las cepas de
valor para COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019). Aquí,
coronavirus.
revisamos los esfuerzos de desarrollo de vacunas pasados ​y en curso
para cepas de coronavirus clínicamente relevantes con la intención de Implicaciones para el desarrollo de vacunas efectivas
que esta información ayude en el desarrollo de vacunas eficaces y para coronavirus clínicamente relevantes.
seguras para COVID-19. Adicionalmente,

la información de individuos y modelos animales expuestos

naturalmente a cepas de coronavirus se describe con el mismo
propósito de
INTRODUCCIÓN
Características digitales Para ver las características digitales de este artículo, vaya a https://doi.org/10.6084/m9.
fi gshare.12123771 . Los coronavirus son un grupo de virus que pertenecen a la familia. Coronaviridae
[ 1 , 2 ] Estos son virus envueltos con un genoma de ARN
E. Padron-Regalado (&) monocatenario de sentido positivo y una nucleocápside de helicoidal
Departamento de Medicina de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford,
Oxfordshire, Reino Unido correo electrónico:
simetría. Su tamaño del genoma es
eriko.padronregalado@gmail.com

relativamente grande para virus de ARN, entre 27 y 34 kB [ 3 ] Los
coronavirus infectan a los mamíferos y las aves, causando síntomas
variados, como enfermedades del tracto respiratorio y diarrea. En
humanos, se ha demostrado que las infecciones por coronavirus son
potencialmente letales. Este es el caso de los coronavirus del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y del síndrome
respiratorio del Medio Oriente (MERS).
En 2002-2003, el mundo experimentó lo que se convertiría en el
primero de una serie de infecciones letales por coronavirus. La
enfermedad denominada síndrome respiratorio agudo severo (SRAS)
se caracterizaría por fiebre alta, que eventualmente se transformaría
en falta de aliento y neumonía [ 4 4 ] Originada en el sur de China, la
enfermedad más tarde causaría 8096 casos, resultando en 774
muertes en 26 países [ 5 5 ] A pesar de los esfuerzos de la comunidad
científica, no se comercializó ninguna vacuna y los casos de SARS
dejaron de notificarse desde 2004 [ 4 4 ]
En septiembre de 2012, el mundo experimentó la aparición del
coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS).
Originada en Arabia Saudita, la enfermedad infecciosa se caracteriza
por síntomas respiratorios leves, pero estos podrían convertirse en
síndrome de dificultad respiratoria aguda y muerte [ 6 6 ] La
enfermedad ha afectado a 27 países, resultando en 2494 casos y 858
muertes [ 7 7 ] Todavía se informan casos de MERS, pero no se ha
declarado ningún brote importante desde 2015 [ 8 ] Como en el caso
del SARS, no hay vacuna comercial disponible para MERS.
Las razones de la falta de vacunas comerciales y efectivas para
el SARS y el MERS son variadas. En el caso de MERS, es probable
que el desarrollo de la vacuna se haya retrasado debido a la escasez
de modelos de animales pequeños adecuados y rentables durante la
experimentación preclínica. Además, es probable que no se haya
administrado una vacuna debido al bajo interés en invertir en una
vacuna para una enfermedad que ha producido casos relativamente
bajos y geográficamente centralizados (en comparación con otras
enfermedades infecciosas más globales y persistentes, como la gripe,
el VIH y tuberculosis). Este último factor también podría haber
contribuido a la falta de una vacuna contra el SARS, en el sentido de
que se consideraba inútil continuar invirtiendo en un
Infect Dis Ther
vacuna para una enfermedad cuyos casos dejaron de notificarse en
2004.
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una
pandemia actual causada por el coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV-
2) Los primeros casos fueron reportados desde Wuhan, China, en
diciembre de 2019 [ 9 9 , 10 ] Según la Organización Mundial de la
Salud (OMS), la enfermedad se ha informado en 213 países y
territorios hasta el 11 de abril de 2020, con evidencia de transmisión
local en curso [ 11 ] Según la misma organización, hay 1,669,595
casos confirmados y 106,138 muertes asociadas con la enfermedad.
Los síntomas de COVID-19 son leves e incluyen fiebre, tos y
dificultad para respirar. Sin embargo, la enfermedad puede progresar
a neumonía severa e insuficiencia multiorgánica predominantemente
en ancianos y personas con otras enfermedades subyacentes [ 9 9 , 12 ]
Aunque no hay vacunas disponibles comercialmente para el
SARS y el MERS, los esfuerzos de desarrollo de vacunas anteriores y
actuales contra estas enfermedades podrían ser de gran valor para el
desarrollo de una vacuna eficaz para COVID-19. La presente revisión
tiene como objetivo describir estos esfuerzos. Además, describimos
las posibles implicaciones de crear una vacuna eficaz contra la toma
de COVID-19 como punto de partida de los resultados obtenidos de
otras cepas de coronavirus clínicamente relevantes. Centramos
nuestra revisión en los enfoques de inmunización activa, ya que esto
ofrece la posibilidad de una prevención a largo plazo de estas
enfermedades. Este artículo se basa en estudios realizados
previamente y no contiene ningún estudio con participantes humanos
o animales realizado por ninguno de los autores.
VACUNAS PARA EL SÍNDROME
RESPIRATORIO AGUDO GRAVE (SARS)
CORONAVIRUS
Después de la epidemia de SARS en 2002–2003, varios laboratorios
de todo el mundo comenzaron a realizar estudios de desarrollo de
vacunas para prevenir la enfermedad. La mayoría de las vacunas de
subunidades (vacunas basadas en una proteína específica que
constituye el virus [ 13 ]) apuntó a la glucoproteína espiga (S) del virus.
El SARS-CoV usa esta glicoproteína para unirse e ingresar a las
células huésped
Infect Dis Ther
[ 14 ] Por lo tanto, una vacuna que induzca fuertes respuestas inmunes
contra esta proteína tendrá un efecto significativo en la disuasión de
la entrada del virus a las células huésped durante la infección natural.
Se estudiaron las vacunas basadas en un virus vivo atenuado o
inactivado, vectores virales recombinantes, ADN, partículas similares
a virus (VLP) y proteínas solubles, principalmente en estudios
preclínicos. Los virus vivos atenuados e inactivados se basan en el
uso de todo el SARS-CoV como vacuna. El virus se ha convertido en
no replicante y la infectividad se ha reducido considerablemente
mediante la eliminación de componentes del genoma del virus o
mediante el uso de métodos físicos o químicos [ 15 ] En el caso de los
vectores virales recombinantes, los virus diferentes del SARS-CoV
que son capaces de infección de la célula huésped han sido
modificados genéticamente para expresar componentes del
SARS-CoV [ dieciséis ] Las VLP son estructuras multiproteínas no
infecciosas formadas a partir de proteínas virales que se
autoensamblan en estructuras similares a virus [ 17 ] Mesa 1 resume
estas vacunas y el resultado de los estudios preclínicos y clínicos.
Hasta donde sabemos, solo las vacunas basadas en un virus
SARS inactivado, ADN y proteínas solubles basadas en la
glucoproteína S del SARS alcanzaron una etapa clínica (fase I) [ 18
años - 20 ] Es deseable en el campo del desarrollo de la vacuna saber
con certeza si una vacuna puede proporcionar protección contra la
infección por virus y los signos clínicos. Esto generalmente se realiza
exponiendo (desafiando) individuos vacunados y modelos animales al
virus en cuestión. Debido a la virulencia del coronavirus del SARS, no
se realizaron estudios de desafío en humanos; por lo tanto, no se
evaluó la eficacia protectora de las vacunas.
VACUNAS PARA EL SÍNDROME RESPIRATORIO
DEL MEDIO ORIENTE (MERS) CORONAVIRUS
Se han desarrollado varias vacunas para el coronavirus MERS desde
su aparición en 2012. Como en el caso de las vacunas contra el
SARS, la mayoría de las vacunas de subunidades para MERS se
basan en la glucoproteína S. Vacunas basadas en virus inactivados y
vivos atenuados, vectores virales recombinantes, nanopartículas
(conglomerado de antígenos)
proteínas de tamaño "nano" [ 57 ]), El ADN y las proteínas solubles se
han desarrollado y probado predominantemente en modelos animales
(Fig. 1 ; Mesa 2 ) Hasta donde sabemos, solo una vacuna basada en
ADN ya ha sido probada en ensayos clínicos (fase I) [ 58 ] con otras
vacunas como el MVA (virus vaccinia modificado Ankara) y los
adenovirus que se encuentran actualmente en estudio en esa etapa
clínica [ 59 , 60 60 ]
VACUNA PARA LA ENFERMEDAD DE
CORONAVIRUS 2019 (COVID-19)
Las vacunas para COVID-19 están en desarrollo preclínico y no se ha
completado ninguna etapa clínica debido a la reciente aparición de la
enfermedad (a partir del 13 de abril de 2020). Varias entidades del
mundo han declarado sus intenciones de desarrollar una vacuna para
COVID-19. Según la OMS, se están desarrollando 41 vacunas
candidatas para COVID-19 a partir del 13 de marzo de 2020 [ 93 ] La
información sobre la naturaleza de estas vacunas en desarrollo es
públicamente escasa. Mesa 3 resume estos esfuerzos de desarrollo
actuales con información complementada por otras fuentes públicas.
A partir del 13 de marzo de 2020, solo una vacuna ha comenzado los
ensayos clínicos (fase I). Esta vacuna está siendo desarrollada por
Moderna (EE. UU.) Y utiliza una vacuna basada en ARNm que
expresa la glucoproteína S del SARS-CoV-2 [ 94 ]
HACIA LAS VACUNAS DE PROTECCIÓN PARA LAS
CEPAS DE CORONAVIRUS CLINICAMENTE
RELEVANTES
Los esfuerzos de desarrollo de vacunas para el coronavirus SARS y
MERS deberían ayudar en el desarrollo de vacunas efectivas para
COVID-19. Esta sección tiene como objetivo describir información
importante obtenida de estos experimentos y explorar áreas de
oportunidad para el desarrollo de vacunas efectivas para coronavirus
clínicamente relevantes.
Modelos animales
El desarrollo de vacunas efectivas para el SARS y el MERS se
ralentizó por la falta de
tabla 1 Plataformas de vacunas para SARS-CoV
Vacuna
Virus SARS inactivado ( si-
propiolactona, formalina, irradiación
UV)
Virus SARS vivo atenuado / adaptado al
huésped (E-eliminado)
Objetivo
Todas las proteínas
estructurales del virus.
Todo el genoma (excepto la
proteína de la envoltura)
Salir Efectos secundarios reportados Estado Referencias
Humanos: Humanos: Ensayo [ 18 años , 21 - 29 ]
clínico
Inducción de títulos significativos de anticuerpos Pocos casos de efectos adversos leves, pero que
preclínico
neutralizantes después de dos inmunizaciones se resolvieron en 24 h (dolor local, eritema, dolor
y fase I
(seroconversión al 100% en los participantes). abdominal y diarrea). 4 de 32 individuos
Se demostró que la vacuna era bien tolerada sin informaron altos niveles revertidos de ALT
efectos adversos graves. (alanina aminostransferasa) en una dosis
determinada
Modelos animales: Modelos animales:
Protección completa en modelos de ratón después de dos Evidencia de un grado de inmunopatología pulmonar en
dosis (medida por las cargas virales en los pulmones) modelos de ratón después del desafío
Protección completa en macacos rhesus después de
dos dosis, medida por la eliminación del virus (tampoco
hay evidencia de efectos adversos después del desafío
debido a la vacuna)
¿Inducción de anticuerpos neutralizantes y CD4 / No reportado Preclínico [ 30 - 32 ]
CD8? Respuestas de células T en ratones
Protector contra cepas de SARS adaptadas al
huésped en ratones (protegido de dosis letales)
Infect Dis Ther
tabla 1 continuado

Vacuna Objetivo Salir Efectos secundarios reportados Estado Referencias

Infect Dis Ther

Virus recombinante atenuado vivo (virus de la S glucoproteína, Inducción de protección contra la replicación viral en Inmunopatología pulmonar mejorada después del Preclínico [ 33 - 37 ]
parain fl uenza, virus de la estomatitis vesicular, proteína los pulmones (p. Ej., Reducción de 236 a 1102 desafío cuando se usa la proteína N codificada

virus de la encefalitis equina venezolana, virus nucleocápsida (N) veces durante el pico de infección) y eliminación del por el virus de la encefalitis equina venezolana

de la enfermedad de Newcastle) virus en monos verdes africanos Protección a corto

y largo plazo contra la replicación viral pulmonar en

ratones Inducción de protección a largo plazo

únicamente en el uso de un CD4? Péptido de

células T, protector cruzado también para

MERS-CoV en ratones (protección contra dosis

letales)

Virus vaccinia ankara (MVA) Espiga Inducción de anticuerpos neutralizantes y protección Altos niveles de ALT, lo que indica una lesión Preclínico [ 38 - 41 ]
recombinante modificado (S) glicoproteína o contra la replicación viral del SARS en los pulmones hepática al expresar la proteína S y la hepatitis

proteína en ratones Inducción de anticuerpos neutralizantes después de la exposición al SARS en hurones

nucleocápside (N) en conejos y monos rhesus Inducción de la

protección contra la eliminación del virus y la

replicación viral de los pulmones en los macacos

rhesus Sin protección contra la replicación viral del

SARS y la eliminación en hurones. Inducción de

anticuerpos neutralizantes contra la proteína S pero

no la proteína N en este modelo animal

tabla 1 continuado

Vacuna Objetivo Salir Efectos secundarios reportados Estado Referencias

Adenovirus recombinante no S glucoproteína / Respuestas inmunes celulares superiores en los En ratones, la reorientación del vector a los bulbos Preclínico [ 42 - 44 ]
replicante (E-eliminado) nucleocapsid (N) pulmones después de la inmunización intranasal y olfativos por administración intranasal

proteína sublingual en comparación con la inmunización

intramuscular en ratones Reducción de la

replicación del virus y la eliminación del virus en

ratones y hurones (protección incompleta)

Vacunas basadas en ADN Pico completo (S) Humanos: Evidencia de un grado de inmunopatología pulmonar en Ensayo [ 19 , 23 , 45 , 46 ]

glicoproteína o modelos de ratón después del desafío clínico

Inducción de anticuerpos neutralizantes (en 8/10
fragmentos preclínico
sujetos) y respuestas de células T (en 10/10
y fase I
sujetos) después de 2-3 dosis. Bien tolerado

Modelos animales:

¿Inducción de anticuerpos neutralizantes y CD4? CD8?

Respuestas de células T en ratones. Protección contra

la replicación viral pulmonar dependiente de

respuestas humorales y no de respuestas de células T

Proteínas solubles / adyuvante Pico completo (S) Protección contra la replicación del virus pulmonar y la Evidencia de mejora de la entrada de virus en Ensayo [ 20 , 47 - 52 ]
glicoproteína o neumonía en hámsters y ratones. células B por suero inducido por vacuna en clínico

fragmentos hámsters y ratones (experimentos in vitro) preclínico

y fase I
Inducción de anticuerpos neutralizantes en

conejos

Partículas similares a virus (VLP) / Espiga Inducción de anticuerpos neutralizantes y protección Evidencia de un grado de inmunopatología Preclínico [ 23 , 53 ]

adyuvante (S) glicoproteína contra la replicación viral del SARS en pulmones pulmonar en modelos de ratón después
Infect Dis Ther

en ratones del desafío

Infect Dis Ther

La tabla resume las vacunas que se desarrollaron para el SARS y los resultados obtenidos de estudios preclínicos y clínicos. Las plataformas de vacunas que han alcanzado ensayos clínicos se destacan en cursiva. "Efectos
Referencias

[ 54 - 56 ]
Preclínico
Estado
Efectos secundarios reportados

Figura 1 Esquema de la estructura de la glucoproteína espiga (S) del

coronavirus MERS utilizado en el desarrollo de vacunas (modificado a partir
de [ 61 ]). La glicoproteína del coronavirus S del MERS se usa
No reportado

predominantemente en el desarrollo de vacunas para los coronavirus. La

glucoproteína S induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes, y la
proteína ha sido frecuentemente explotada en la vacunación de subunidades.
secundarios no informados" significa que los estudios de efectos secundarios no se realizaron o no tuvieron efectos moderados o graves.

En la naturaleza, la glucoproteína S se une al receptor de la célula huésped

DPP4 (dipeptidil peptidasa 4) a través del dominio de unión al receptor (RBD)
de la glucoproteína S [ 62 ] La glucoproteína S se puede dividir en dos
Inducción de títulos significativos de anticuerpos

subunidades, S1 y S2. La subunidad S1 contiene el RBD. La subunidad S2

neutralizantes y respuestas de células T

contiene regiones repetidas de heptad (HR1 y HR2) que el virus usa para la
fusión de membrana y la entrada a la célula huésped. La glucoproteína S es
una proteína de fusión de clase I, y existe como un trímero, como se muestra. DPP4
dipeptidil peptidasa 4, S1

Subunidad S1 de S, S2 Subunidad S2 de S, RBD dominio de unión al receptor. TMD dominio

transmembrana
Salir

modelos animales adecuados para probar estas vacunas. Aunque los

modelos animales desarrollan respuestas inmunológicas a los
Glucoproteína S o

coronavirus SARS y MERS, estos animales muestran una replicación

fragmentos

viral limitada y manifestaciones clínicas de la enfermedad (fiebre, tos,

secreción nasal, falta de aliento, viremia, neumonía), que
Objetivo

generalmente no conducen a la muerte [ 95 ] Esto ha producido ciertas

limitaciones para evaluar la protección conferida por las vacunas.
recombinante, vector viral / péptidos)
(ADN / péptidos, ADN / vector viral
Combinación de enfoques de vacuna

Varios estudios abordaron la cuestión de la falta de un modelo

animal adecuado mediante el uso de modelos animales transgénicos
tabla 1 continuado

que hicieron que estos animales fueran más permisivos para la

infección por coronavirus. Por estos medios, los modelos animales
permitieron la replicación sistémica del virus y el análisis de síntomas
Vacuna

más graves y clínicamente relevantes de la enfermedad.

 Infect Dis Ther

Tabla 2 Plataformas de vacunas para MERS-CoV

Vacuna Objetivo Salir Efectos secundarios Estado Referencias

reportados

MERS-CoV vivo Todos los Aún no probado en vivo Aún no probado en vivo in vitro [ 63 ]
atenuado (E componentes del

eliminado) genoma del virus

(excepto E)

Virus desactivado Glucoproteína S y Inducción de altos títulos de anticuerpos Infiltraciones de eosinófilos Preclínica [ 64 - 66 ]
química o subunidad S1 neutralizantes, protección contra pulmonares mejoradas

físicamente cargas virales pulmonares y daño después del desafío

(MERSCoV, virus patológico pulmonar en ratones

de la rabia) humanizados.

Replicación de vacunas S glucoproteína o Inducción de respuestas de anticuerpos El uso de la subunidad S1 en Fase I [ 59 , 67 - 76 ]

virales deficientes en subdominio S1 (que neutralizantes y respuestas de células T una patología pulmonar

vectores (poxvirus, contiene la proteína a largo plazo en modelos animales inducida por vacuna basada

adenovirus, sarampión, de unión al receptor) en adenovirus en ratones

rabia) después de la exposición

Protección contra la replicación viral

pulmonar y la dosis letal de

MERSCoV en ratones humanizados

Protección contra la diseminación viral

en camellos

Vacunas de proteínas Glucoproteína S y Inducción de anticuerpos No reportado Preclínica [ 77 - 87 ]

solubles / adyuvante fragmentos neutralizantes y respuestas de

células T en modelos animales

Protección contra cargas virales

pulmonares y dosis letales en ratones

humanizados Protección contra la

propagación de virus en camellos y

alpacas

Protección parcial en macacos

rhesus (la vacuna no previno

completamente la neumonía)
Infect Dis Ther

Tabla 2 continuado

Vacuna Objetivo Salir Efectos secundarios Estado Referencias

reportados

Nanopartículas Glucoproteína S Inducción de títulos de anticuerpos No reportado Preclínica [ 88 , 89 ]

neutralizantes y reducción de la

replicación viral en pulmones de

ratones

Vacunas basadas S glucoproteína y Humanos: Síntomas moderados y leves Fase I / IIa [ 58 , 76 , 90 - 92 ]

en ADN subunidades en el ensayo clínico de fase (Corea del

Inducción de anticuerpos neutralizantes
I Sur) y fase II
(48% de los participantes) y respuestas
(Medio
de células T (76% de los participantes)
Oriente)
después de tres dosis (ensayo clínico de

fase I)

Modelos animales:

Parcialmente protector en primates no

humanos (observación de cargas

virales pulmonares y neumonía)

Inducción de anticuerpos neutralizantes

y respuestas de células T en ratones.

Además, protege de las cargas virales

pulmonares

Vacunas S glucoproteína y Inducción de anticuerpos No reportado Preclínica [ 78 ]

combinadas subunidades neutralizantes de larga duración

(proteínas y y protección contra la neumonía

ADN) en primates no humanos.

La tabla resume los esfuerzos de desarrollo de vacunas (pasados ​y actuales) para MERS-CoV y los resultados obtenidos de los estudios preclínicos y clínicos. Las
plataformas de vacunas que han alcanzado ensayos clínicos se destacan en cursiva. "Efectos secundarios no informados" significa que los estudios de efectos
secundarios no se realizaron o no tuvieron efectos moderados o graves.

Enfermedades de SARS y MERS [ 31 , 43 , 68 , 69 , 76 , 96 ] Por ejemplo,
se crearon ratones transgénicos para expresar el receptor de células
humanas de SARS-CoV (enzima convertidora de angiotensina
humana 2). Esto permitió mejorar la sensibilidad a la infección y
evaluar la protección contra las dosis letales del virus [ 31 ] Otros
enfoques implicaron el uso de ratón adaptado
cepas de coronavirus que podrían replicarse e inducir afecciones de
salud que se asemejan a la infección humana (p. ej., neumonía grave,
viremia que conduce a la muerte) [ 30 - 32 , 47 ] Los modelos de ratones
transgénicos para SARS y MERS están ahora disponibles
comercialmente.
Los primates no humanos también se han utilizado para
prueba de protección en coronavirus
 Infect Dis Ther

Tabla 3 Vacunas en desarrollo para COVID-19 según la OMS al 13 de marzo de 2020 (adaptado de [ 93 ])

Vacuna Objetivo Entidad productora (país)

Virus inactivado / alumbre Todas las proteínas Sinovac Biotech (China)

estructurales del virus.

Partícula similar a virus (VLP) Desconocido Medicago (Canadá), ExpreS2ion Biotechnologies ApS (Dinamarca),

Grifthth University (Australia)

Proteína nanopartículas / Matrix-M Glucoproteína S Novavax / Biosoluciones emergentes (EE. UU.)

Vector viral no replicante (adenovirus, Glucoproteína S / Altimmune (EE. UU.), Universidad de Oxford (Reino Unido), CanSino Biologics /

chimpancéeadenovirus quimérico, desconocido Instituto de Biotecnología de Beijing (China), Vaxart (EE. UU.), Greffex (EE.

MVA *) UU.), Janssen Pharmaceutical (Bélgica), GeoVax / BravoVax (EE. UU. /

China)
*V
* acuna que expresa un VLP

Vacuna basada en ARN, vacuna de ARN que Glucoproteína S / Moderna / NIAID (EE. UU.), CureVac (Alemania), Imperial College London

codifica VLP desconocido (Reino Unido), Arcturus Therapeutics / DukeNUS Medical School (EE. UU.),

Fudan University / Shanghai JiaoTong University / RNACure Biopharma

(China), China CDC / Tongji University / Stermina ( China), BioNTech /

Fosum Pharma / P fi zer (Alemania / China / EE. UU.)

Vacuna basada en ADN Glucoproteína S / Inovio Pharmaceuticals (EE. UU.), Zydus Cadila (India), Takis Biotech / Applied

desconocido DNA Sciences / Evvivax (EE. UU. / Italia), Sano fi Pasteur / BARDA (Francia /

EE. UU.)

Subunidad proteica S glucoproteína y WRAIR / USAMRIID (EE. UU.), Clover Biopharmaceuticals Inc./GSK (China /

péptidos / desconocido Reino Unido), Vaxil Bio (Israel), Generex / EpiVax, EpiVax / Universidad de

Georgia (Canadá / EE. UU.), Sano Pasteur (Francia), Universidad de

Queensland ( Australia), Baylor College of Medicine / New York Blood

Center (EE. UU.), Fudan University (China), iBio Pharma / CC-Pharming

(EE. UU. / China), AJ Vaccines (Dinamarca), Heat Biologics / University of

Miami (EE. UU.)

Virus vivo atenuado Todas las proteínas del virus. Codagenix / Serum Institute of India (Estados Unidos / India)

Replicación del vector viral (sarampión, Desconocido Zydus Cadila (India), Instituto Pasteur / Themis / Universidad de Pittsburg

varicela) (Francia / EE. UU.), Tonix Pharma / Southern Research (EE. UU.)

Desconocido Desconocido Universidad de Pittsburgh (EE. UU.), Universidad de Saskatchewan (Canadá),

Instituto de Investigación MIGAL Galilee (Israel), Instituto Peter Doherty

(Australia), Academia de Ciencias Médicas Militares (China), Universidad de

Tulane (EE. UU.), Universidad de Flinders / Vaxine Pty Ltd (Australia)

Infect Dis Ther
vacunación. En el caso de MERS, los macacos rhesus permiten la
replicación del virus, pero no parecen desarrollar síntomas clínicos
graves (aumento de la frecuencia respiratoria, fiebre, tos) [ 97 , 98 ] Se
ha demostrado que los titíes comunes muestran síntomas graves de
enfermedad, lo que lleva a la muerte [ 99 , 100 ], pero la información
sobre su uso en experimentos de vacunación activa es escasa. En el
caso del SARS, el virus muestra diversas patologías pulmonares y
síntomas clínicos limitados en macacos cynomolgus y monos verdes
africanos.
[ 101 , 102 ] Esta sintomatología
aunque limitado, ha permitido analizar la concesión de
protección contra la vacuna
candidatos
Correlatos de protección
En general, se acepta que los anticuerpos neutralizantes contra el
SARS y las glicoproteínas MERS S juegan un papel predominante en
la protección contra estos coronavirus [ 103 , 104 ] Los anticuerpos
neutralizantes son anticuerpos que se unen y neutralizan la infección
viral de las células huésped [ 105 ] Los animales vacunados y los
enfoques de inmunización pasiva centrados en las glucoproteínas
MERS y SARS S indujeron altos títulos de anticuerpos neutralizantes
que se correlacionaron con la protección [ 39 , 43 , 45 , 49 , 53 , 106 , 107 ] recuperación del paciente. Sin embargo, las respuestas de las células
Sin embargo, todavía está en duda si las respuestas adaptativas de
células T (otro brazo del sistema inmune) también pueden
desempeñar un papel en la protección, con pocos estudios que
aborden este tema. Como ejemplo, un grupo de investigadores
demostró que CD4 específico? y CD8? Los péptidos de células T
contra SARSCoV podrían explotarse para proporcionar protección en
ratones [ 37 , 108 , 109 ] Otro estudio señaló que la protección contra el
SARS-CoV en ratones inducidos por una vacuna de ADN se debía
solo a las respuestas de anticuerpos (el agotamiento de las células T
CD4 / CD8? Y la transferencia de células T adoptivas no tuvo un
efecto sobre la protección) [ 45 ] En MERS, la eficacia de la vacunación
en primates no humanos se ha correlacionado con la inducción de
CD8? Respuestas de células T (además de anticuerpos
neutralizantes) cuando se usan vacunas basadas en ADN [ 78 ] Es
probable que la protección inducida por la vacunación dependa de
diferentes factores, como la plataforma de vacunación seleccionada,
antígenos, modelos animales y vías de vacunación.
Pocos experimentos con animales han abordado la cuestión de si
un determinado régimen de vacunación podría inducir una protección
a largo plazo. En el caso del SARS, los vectores virales y las vacunas
basadas en proteínas que emplean la glucoproteína S han mostrado
un cierto nivel de protección contra la infección (en al menos el 75%
de los ratones) después de 4 a 12 meses de vacunación [ 34 , 35 , 49 ]
En el caso de MERS, se ha demostrado que las vacunas basadas en
proteínas y una combinación de ADN y vacunas basadas en
proteínas inducen un cierto nivel de protección a largo plazo en
ratones y macacos [ 78 , 79 ] En general, estos estudios se centran en
la inducción de anticuerpos neutralizantes persistentes durante la
vacunación, mientras que la contribución de las respuestas de células
T no se aborda con frecuencia.
Infección natural de cepas de coronavirus
La exposición a los coronavirus SARS y MERS también puede arrojar
luz sobre los posibles mecanismos de protección. En humanos, las
respuestas rápidas y fuertes de anticuerpos neutralizantes están
altamente correlacionadas con la gravedad de la enfermedad y la
T también podrían desempeñar un papel en la eliminación del virus
durante la infección, por lo tanto, probablemente también apoyen la
recuperación del paciente [ 110 - 114 ] A partir de estos estudios, la
inducción de ambos brazos de la respuesta inmune es probablemente
necesaria para la eliminación efectiva del virus y la recuperación de la
enfermedad.
En el desarrollo de vacunas, es ideal que una vacuna brinde
protección a largo plazo. Se está debatiendo si se puede lograr la
protección a largo plazo mediante la vacunación o la exposición a
coronavirus, y se necesita más información al respecto. Para el
SARS-CoV, las células T de memoria, pero no las células B, podrían
detectarse 6 años después de la infección en los sobrevivientes
humanos [ 115 ] Sin embargo, un cierto nivel de anticuerpos
neutralizantes puede rastrearse hasta 24 meses después de la
infección, lo que abre la posibilidad de un cierto nivel de protección
durante este período debido a esta respuesta humoral [ 116 ] En el
caso de MERS, se sabe poco sobre la generación de células B de
memoria, pero los anticuerpos neutralizantes son

se sabe que persiste durante 34 meses [ 117 ] En el caso de las células
T de memoria, ¿CD4? y CD8? Se han detectado respuestas de
células T 24 meses después de la infección [ 114 ]
Otros coronavirus humanos pueden ofrecer algunas pistas sobre
la inducción de protección a largo plazo. En los casos de coronavirus
humanos HCoV-229E y HCoV-OC43, estos virus respiratorios no
causan protección de larga duración como sugieren los experimentos
de desafío, incluso cuando se detectan respuestas de anticuerpos a
largo plazo [ 118 , 119 ]
La seguridad
Los estudios sobre la seguridad de las vacunas contra el SARS y el
MERS son relativamente escasos. Existe una preocupación sobre la
inducción de la mejora dependiente de antígeno (ADE) y otros efectos
adversos derivados de la vacunación o la exposición natural. ADE es
un fenómeno que ocurre cuando los anticuerpos no neutralizantes
contra las proteínas de un virus mejoran la entrada de virus a las
células huésped, también aumentan la infectividad del virus [ 120 ]
ADE ya se ha observado en gatos vacunados contra un coronavirus
específico de la especie (coronavirus de peritonitis infecciosa felina) [ 121
] En el caso del SARS, la mejora dependiente de anticuerpos y otros
efectos adversos inducidos por la vacunación en modelos animales
han generado cierta preocupación.
Se ha encontrado que ciertas plataformas de vacunas que
expresan la glucoproteína S del SARS o que usan un virus inactivado
completo indujeron inmunopatología pulmonar y hepatitis después del
desafío en algunos modelos animales [ 23 , 29 , 38 , 40 ] Además, se ha
demostrado que la vacuna contra el coronavirus MERS induce la
infiltración pulmonar después del desafío en ratones cuando se usa
una vacuna MERS-CoV inactivada [ 66 ] Es de destacar que algunos
modelos animales infectados con SARS-CoV no están protegidos de
MERS-CoV (y viceversa), y pueden desarrollar efectos adversos
después de una infección secundaria [ 96 , 122 ] Otros estudios sobre
la transferencia pasiva de anticuerpos en ratones y la
experimentación con primates no humanos no han encontrado
evidencia de ADE o efectos patológicos [ 22 , 26 , 33 , 39 , 55 , 123 , 124 ]
La inducción de ADE utilizando la glucoproteína S se ha
abordado mediante el uso de truncamiento
Infect Dis Ther
versiones de la misma proteína. Se cree que el uso del dominio de
unión al receptor (RBD) o la subunidad S1 de la glucoproteína S
puede conducir a la inducción de anticuerpos neutralizantes mientras
se evita la ADE. La idea es enfocar la inducción de anticuerpos a las
regiones S relevantes para la neutralización eficaz del virus y, al
hacerlo, evitar la inducción de anticuerpos potenciales no
neutralizantes dirigidos a otras regiones de la proteína S. Aunque
parece haber poca evidencia directa que pruebe esta idea, las
vacunas basadas en estas regiones ya se han probado, lo que
permite la inducción de altos títulos de anticuerpos neutralizantes y un
cierto nivel de protección en animales pequeños y primates no
humanos [ 49 , 50 , 56 , 78 ]
El uso de adyuvantes también se ha considerado para evitar los
posibles efectos no deseados de la vacunación contra el coronavirus.
Los adyuvantes son sustancias que potencian y modifican la
inmunogenicidad y la eficacia de protección de las vacunas [ 125 ] Un
grupo de investigadores descubrió que al usar un adyuvante químico
(un delta basado en inulina
polisacárido), pulmón
la inmunopatología observada previamente en ratones después de los
experimentos de desafío con SARS ya no se observó [ 126 ] Se
planteó la hipótesis de que el adyuvante ayudó a evitar una respuesta
polarizada Th2 exacerbada después del desafío causante de los
efectos adversos. Este es un caso en el que un adyuvante no solo
mejoró la protección inducida por la vacuna sino que también ayudó a
minimizar los efectos adversos debido a la vacunación contra el
coronavirus.
Áreas de oportunidad en el desarrollo de vacunas para
coronavirus
Los experimentos que comparan directamente las plataformas de
vacunas y los enfoques para los coronavirus son escasos. Un grupo
de científicos descubrió que, a una dosis determinada, las vacunas
basadas en ADN y MVA que codifican la glucoproteína S del MERS
desarrollan niveles similares de anticuerpos neutralizantes [ 106 ] En
otro estudio, las vacunas basadas en la vacunación heteróloga de
refuerzo primario (ADN seguido de la vacunación basada en
proteínas)
inducido más alto
títulos de anticuerpos neutralizantes y protección que los enfoques de
vacunación homologa de refuerzo primario; esto es en ratones y
primates no humanos
Infect Dis Ther
[ 127 ] Sin embargo, se realizó un número diferente de inmunizaciones
usando diferentes subunidades de la glucoproteína S. Por lo tanto, es
difícil determinar si una plataforma de vacuna dada sería más
inmunogénica y protectora que otras únicamente en términos de la
plataforma de vacuna utilizada. Esta información podría conducir a la
selección de plataformas de vacunas ideales para coronavirus.
Aunque los virus inactivados, el ADN y las vacunas basadas en
vectores virales han sido probados para el coronavirus SARS y MERS
en ensayos clínicos, otras plataformas de vacunas aún no se han
probado. Se está probando una vacuna basada en ARNm, una
tecnología relativamente reciente, para detectar COVID-19 en
ensayos clínicos de fase I [ 128 ] con otras compañías que inician
ensayos clínicos a partir del 11 de abril del año de esta publicación [ 129
129 ] Debido a la aparición relativamente nueva de tales plataformas
de vacunas, su desempeño con las enfermedades por coronavirus
aún no se conoce.
Las diferentes rutas de vacunación también podrían ayudar en el
desarrollo de vacunas efectivas para los coronavirus. Teniendo en
cuenta que el SARS y el MERS-CoV son virus respiratorios, sería
ventajoso inducir respuestas de memoria en el tracto respiratorio. Un
grupo de investigadores descubrió que inducir respuestas celulares y
de anticuerpos en el tracto respiratorio mediante la vacunación
intranasal podría inducir niveles más altos de protección en ratones [ 37
, 43 ]
Aunque apuntar a la glucoproteína espiga en el desarrollo de
vacunas podría ser ideal para inducir anticuerpos neutralizantes, la
selección de otros antígenos también podría ofrecer algunas ventajas.
Por ejemplo, la proteína de la nucleocápside (N) está más conservada
entre las cepas de coronavirus SARS y MERS [ 130 ] Además, la
proteína N induce células T de memoria de larga duración en
humanos [ 131 ] Se ha demostrado que los péptidos derivados de esta
proteína inducen protección cruzada contra el SARS y el MERS en
experimentos con ratones [ 37 ] Por lo tanto, la proteína N podría servir
como una alternativa potencialmente viable para proporcionar
inmunidad cruzada y a largo plazo de células T contra coronavirus.
CONCLUSIONES
Los esfuerzos de desarrollo de vacunas para las cepas de
coronavirus como el SARS y el MERS pueden ayudar a dirigir los
esfuerzos de desarrollo de vacunas para COVID-19. El desarrollo de
vacunas altamente efectivas y seguras para COVID-19 debe
considerar aspectos como la posibilidad de ADE y otros efectos
adversos previamente observados con SARS y MERS. Aunque estas
características solo se han visto en algunos modelos animales y
regímenes de vacunación, todavía existe la posibilidad de considerar
COVID-19. Además, estos esfuerzos de desarrollo de vacunas
deberían abordar la posibilidad de la inmunogenicidad a corto plazo
derivada de los anticuerpos neutralizantes, como también se observó
anteriormente para el SARS y el MERS-CoV después de una
infección natural.
También se debe considerar la posibilidad de explotar las
respuestas de células T para la vacunación contra el coronavirus
(junto con las respuestas de células B). Se ha demostrado que estas
respuestas son persistentes y protectoras en modelos animales.
Además, hay evidencia de persistencia a largo plazo en humanos.
También se deben considerar estrategias tales como adyuvante,
adaptación de la glucoproteína S, diferentes rutas de vacunación y el
uso de plataformas vacunales inexploradas para mejorar la
inmunogenicidad y prevenir posibles efectos no deseados. Vale la
pena mencionar que el empleo de la proteína N del coronavirus para
la vacunación podría tener varios beneficios. Como se mencionó
anteriormente, existe el potencial de proporcionar protección cruzada
a largo plazo cuando se emplea este antígeno. De nota, La evidencia
de inmunogenicidad y protección a corto plazo en individuos
expuestos a coronavirus no significa que no sea posible una vacuna
efectiva. Las vacunas para otras enfermedades ahora erradicadas
que carecen de inmunidad adquirida de forma natural prueban este
punto (por ejemplo, la viruela). La aparición de COVID-19 también
debería servir para elevar nuestra comprensión y experiencia en la
reducción de microorganismos patógenos de importancia para la
salud mundial.

AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Eduardo Gorron de la Universidad de Queensland
(Australia) por proporcionar comentarios útiles durante la redacción
del presente artículo.
Fondos. No se recibió financiación ni patrocinio para este estudio
o publicación de este artículo.
Paternidad literaria. Todos los autores nombrados cumplen con
los criterios del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas
(ICMJE) para la autoría de este artículo, se responsabilizan de la
integridad del trabajo en su conjunto y han dado su aprobación para
que se publique esta versión.
Divulgaciones Eriko Padron-Regalado declara no tener ningún conflicto
de intereses.
Cumplimiento de las pautas de ética. Este artículo se basa en
estudios realizados previamente y no contiene ningún estudio con
participantes humanos o animales realizado por ninguno de los
autores.
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este artículo ya que no se generaron ni analizaron conjuntos de datos
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Infect Dis Ther
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