Néphrologie & Thérapeutique (2009) 5, 68—83

EXPERTISE MÉDICALE CONTINUE EN NÉPHROLOGIE

Exploration des fonctions tubulaires rénales§

Exploration of renal tubular functions
Anne Blanchard a,b,c,*, Rosa Poussou d, Pascal Houillier a,b,c

a
Faculté de médecine, université Paris-Descartes, Paris, France
b
Département de physiologie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France
c
Inserm U 652-IFR 58, Paris, France
d
Service de néphrologie pédiatrique, CHU de Rouen, Rouen, France

MOTS CLÉS Résumé Le rôle vital des reins est intimement lié à leur fonction dans l’homéostasie du milieu
Tubule rénal ; intérieur, permettant de protéger les cellules vis-à-vis des conséquences des variations envi-
Test dDAVP ; ronnementales de l’organisme. L’atteinte des fonctions tubulaires, qu’elle soit primitive ou
Charge acide ; secondaire, met en péril cette homéostasie. L’étude des fonctions tubulaires trouve deux
Réabsorption du grandes indications : la recherche et la caractérisation d’un déficit primitif d’une ou plusieurs
phosphate ; fonctions tubulaires et la détection des altérations précoces des fonctions tubulaires au cours des
Réabsorption du maladies rénales glomérulaires. Après un bref rappel physiologique, cet article décrit la
glucose ; démarche du diagnostic positif et étiologique d’une altération tubulaire, que celle-ci soit
Charge en bicarbonate ; détectée à partir de l’analyse étiologique d’un désordre métabolique ou spécifiquement
Désordres recherchée à l’aide d’un test dynamique. Les principaux critères d’interprétation pour déter-
hydroélectrolytiques miner l’origine rénale ou extrarénale des désordres métaboliques sont rappelés. Sont exposés le
principe général, l’indication et l’interprétation des explorations les plus couramment utilisées
pour l’exploration des réabsorptions tubulaires proximales (calcul ou mesure des capacités
maximales de réabsorption ou Tm, du glucose, du phosphate ou du bicarbonate), des réabsorp-
tions distales de chlorure de sodium (réponse aux diurétiques, test de charge en chlorure de
sodium hypotonique), de concentration/dilution (tests de restriction hydrique avec ou sans
administration de dDAVP, test de charge aqueuse) ou d’acidification distale des urines (charge
acide, charge en bicarbonate, test au furosémide). Finalement, un exposé sur l’exploration
tubulaire ne serait pas complet, s’il ne concluait pas sur la possibilité d’accéder en routine au
diagnostic génétique de la plupart des tubulopathies héréditaires (syndrome de Bartter/Gitel-
man, diabètes insipides néphrogéniques, acidoses tubulaires distales, syndromes de Lowe et
de Dent).
# 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.

§
Cet article est paru initialement dans EMC-néphrologie, II-2006, volume 1, 18-012-A-10, 14 pages. Nous remercions la rédaction de
EMC-néphrologie pour son aimable autorisation de reproduction.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : anne.blanchard@egp.ap-hop-paris.fr (A. Blanchard).

1769-7255/$ — see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.nephro.2008.03.004
Exploration des fonctions tubulaires rénales 69
Summary The vital role of the kidneys is closely related to their interior homeostatic function
KEYWORDS that provides a protection to the cells regarding the consequences of environmental variations of
Renal tubule; the organism. Any primary or secondary damage caused to the tubular functions may impair this
dDAVP test; homeostasis. Two indications justify an analysis of these functions: the search for and char-
Phosphate; acterization of a primary defect of one or several tubular functions and the detection of early
Glucose Tm; alterations of tubular functions in glomerular renal diseases. Following a brief overview of
Bicarbonate load; physiological aspects, the positive and aetiologic diagnosis of a tubular alteration is described,
Hydroelectrolytic whatever the way the disorder have been detected, aetiologic analysis of a metabolic disorder or
disorders specific screening using a dynamic test. Main criteria used to determine the renal or extrarenal
origin of the metabolic disorders are reviewed. General principles are described, together with
the indication and interpretation of the most current investigation procedures for proximal
tubular reabsorption (calculation or measurement of bicarbonate, phosphate, or glucose Tm),
distal NaCl reabsorption (response to diuretics, hypotonic saline load test), concentration/
dilution (dDAVP water restriction test, water load test) or distal urinary acidification (acid load,
bicarbonate load, furosemide test). Last, as a conclusion, we highlight the possibility of
performing routinely genetic diagnosis of most hereditary tubular diseases (Bartter/Gitelman
syndrome, nephrogenic diabetes insipidus, distal tubular acidosis, and Lowe and Dent syn-
dromes).
# 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.

Introduction avec le degré d’insuffisance rénale ou si elles sont dispro-

Le rôle vital des reins est intimement lié à leur fonction dans
l’homéostasie du milieu intérieur, permettant de protéger
les cellules vis-à-vis des conséquences des variations envi-
ronnementales de l’organisme. Les reins éliminent les pro-
duits métaboliques terminaux (urée, protons, acide urique,
créatinine, bilirubine, etc.), un grand nombre de substances
exogènes comme certains médicaments et additifs alimen-
taires et une quantité ajustée d’eau et d’électrolytes. Les
fonctions tubulaires jouent un rôle central dans cet ajuste-
ment au jour le jour de la composition de l’urine finale,
ajustement dont elles constituent, à quelques exceptions
près, l’étape limitante. Ce n’est qu’à un stade tardif de
l’insuffisance rénale que la diminution du débit de filtration
glomérulaire (DFG) devient suffisante pour altérer par elle-
même les capacités d’homéostasie hydroélectrolytiques.
Cependant, les fonctions tubulaires sont fréquemment
altérées à un stade précoce des néphropathies glomérulaires
et ces altérations présentent un intérêt prédictif sur l’évo-
lution vers l’insuffisance rénale chronique. En effet, il a pu
être montré que la vitesse de décroissance du DFG au cours
des néphropathies glomérulaires était mieux corrélée à
l’importance des lésions fonctionnelles et morphologiques
tubulo-interstitielles (fibrose tubulo-interstitielle ou atro-
phie tubulaire) qu’aux lésions glomérulaires elles-mêmes
[1].
L’étude des fonctions tubulaires trouve donc deux grandes
indications :
 la recherche et la caractérisation d’un déficit primitif
d’une ou plusieurs fonctions tubulaires ;
 la détection des altérations précoces des fonctions tubu-
laires au cours des maladies rénales glomérulaires.
Un déficit tubulaire primitif congénital ou acquis doit être
distingué des atteintes tubulaires non spécifiques d’une
néphropathie tubulo-interstitielle. En présence d’une insuf-
fisance rénale, l’exploration des fonctions tubulaires doit
donc déterminer si les anomalies observées sont en rapport
portionnées au degré d’insuffisance rénale, suggérant alors
une atteinte tubulaire primitive.
Point fort
L’exploration des fonctions tubulaires rénales est
indispensable, non seulement pour le diagnostic
des déficits tubulaires primitifs, mais aussi pour la
détection d’altérations tubulaires précoces au
cours des glomérulopathies.
Rappel physiologique
Segmentation fonctionnelle du tubule rénal
Avant d’envisager l’étude des fonctions tubulaires, il
convient d’effectuer quelques rappels de physiologie rénale,
que le lecteur pourra compléter par la lecture d’ouvrages
spécifiques en langue française [2,3] ou anglaise [4].
Très schématiquement, le tubule se subdivise en trois
parties fonctionnelles : le tubule proximal, l’anse de Henle
et le néphron distal, qui s’étend du tubule contourné distal
au canal collecteur, inclus (Fig. 1).
Le tubule proximal réabsorbe la quasi-totalité des acides
aminés et du glucose, 70 % de l’eau, du sodium, du phos-
phate et 80 % du bicarbonate filtré par les glomérules. Il est
également le site principal de réabsorption du calcium, de
réabsorption/sécrétion des anions et cations organiques et
participe à la réabsorption du magnésium. Finalement,
le tube proximal est le siège d’une activité d’endocytose
et de dégradation lysosomale intense [5,6]. Généralement,
une altération proximale partielle ou totale (syndrome de
Fanconi) des fonctions tubulaires altère de manière impor-
tante la capacité maximale de réabsorption (Tm) d’un ou
plusieurs électrolytes et s’accompagne d’une protéinurie
tubulaire.
70
Figure 1 Segmentation fonctionnelle du tubule rénal. 1 :
tubule proximal : réabsorbe 100 % du glucose, des acides
aminés ; de 60 à 70 % de l’eau, du sodium, des phosphates et
des bicarbonates ; endocytose des protéines filtrées ; 2 : anse de
Henle : complète la réabsorption proximale pour ajuster le débit
d’eau, de sodium, de magnésium et de calcium délivrés au
tubule distal ; initiation de la création du gradient osmotique
de potassium et de NH4+ ; 3 : tube contourné distal : réabsorption
quantitativement faible (moins de 10 % de la charge filtrée), mais
qualitativement importante (ajustement des bilans) ; 4 : canal
collecteur : site majeur de l’excrétion hydrique, potassique et
de la sécrétion acide distale (dépendant du gradient osmotique,
de potassium et de NH4+).
La branche fine descendante ainsi que la branche fine et
large ascendante de l’anse de Henle réabsorbent de 20 à 30 %
du sodium, de 15 à 20 % du bicarbonate, 30 % du calcium et
70 % du magnésium filtrés par le glomérule. L’anse de Henle
est le site initiant la constitution du gradient corticopapil-
laire, qui repose sur l’accumulation interstitielle dans la
médullaire externe et interne d’osmoles (urée, sodium et
potassium) et de NH3/NH4+. La réabsorption de chlorure de
sodium (NaCl) dans la macula densa, localisée à la fin de
l’anse de Henle, est l’étape initiale du feed-back tubuloglo-
mérulaire qui permet d’ajuster le DFG pour maintenir
constant le débit de fluide et de NaCl délivré au néphron
distal. L’anse de Henle détermine donc l’environnement des
cellules des segments plus distaux en ajustant non seulement
la composition et le débit du fluide délivré à ces segments,
mais également la composition du fluide interstitiel qui les
entoure. Une altération des transports tubulaires à ce site a
une répercussion importante sur l’état hydroélectrolytique
A. Blanchard et al.
en altérant qualitativement et quantitativement les capa-
cités tubulaires de réabsorption, comme illustré par la perte
hydroélectrolytique majeure du syndrome de Bartter (cf.
infra) [7].
Le néphron distal réabsorbe moins de 10 % de la charge
filtrée en eau et électrolytes, mais joue un rôle déterminant
dans l’ajustement des bilans. Une altération à ce site, illu-
strée par le syndrome de Gitelman [8] (cf. infra) ou par les
pseudohypoaldostéronismes de type 1 [9], a des consé-
quences moins quantitatives que qualitatives et peut
entraı̂ner des désordres électrolytiques sévères sans altérer
de manière significative les capacités maximales de réab-
sorption tubulaire de sodium et de bicarbonate ou le pouvoir
de concentration des urines.
Fonctions tubulaires rénales
Endocytose proximale et distale
L’endo/exocytose est un processus complexe qui permet aux
cellules de capter des macromolécules exogènes pour les
dégrader dans les lysosomes ou au contraire de délivrer des
protéines néosynthétisées à la membrane plasmique ou dans
les milieux extracellulaires [10]. Dans le tubule rénal, l’endo-
cytose apparaı̂t comme une des multiples facettes de la ou
plutôt des, fonctions tubulaires épithéliales. Dans le tubule
proximal, l’endocytose des protéines filtrées permet indi-
rectement de préserver le capital en acides aminés essentiels
de l’organisme et d’épurer le fluide tubulaire de peptides
biologiquement actifs issus de la filtration glomérulaire [11].
Tout au long du néphron, les mécanismes d’endo/exocytose
seraient impliqués dans la régulation de l’expression des
protéines de transport à la membrane plasmique. Dans les
cellules intercalaires du canal collecteur, ils pourraient jouer
un rôle protecteur vis-à-vis des microcalcifications [12] et des
invasions bactériennes. Il n’existe pas d’exploration spécifi-
que de cette fonction, dont le déficit proximal est indirecte-
ment apprécié par l’analyse quantitative et surtout
qualitative de l’excrétion urinaire des protéines, avec une
excrétion préférentielle des protéines de bas poids molécu-
laire (a1et b2 microglobulines) par rapport à l’albumine [13].
Point fort
La fonction d’endocytose tubulaire proximale des
protéines filtrées peut être appréciée indirecte-
ment par l’étude qualitative de l’excrétion pro-
téique urinaire.
Réabsorptions et sécrétions tubulaires
L’excrétion urinaire de chaque substance est la résultante de
trois processus : sa filtration glomérulaire ; sa réabsorption
et sa sécrétion tubulaires [14]. La formation de l’urine
commence par la filtration d’un volume proche de 170 l
par 24 heures, dont la composition est très proche de celle
du liquide plasmatique. La plupart des substances qui doivent
être éliminées de l’organisme ne sont pas réabsorbées
(comme la créatinine) ou peu réabsorbées et sécrétées
(comme certains médicaments) et, par conséquent, sont
éliminées en grande quantité dans l’urine. Inversement,
Exploration des fonctions tubulaires rénales
les électrolytes comme les ions sodium, chlore et bicarbo-
nate sont très fortement réabsorbés et leur excrétion frac-
tionnelle est très faible. Si la réabsorption est en règle
générale quantitativement plus importante que la sécrétion
tubulaire, cette dernière peut jouer un rôle déterminant
dans l’ajustement de la quantité finale excrétée dans l’urine.
Ainsi, l’adaptation rénale à des apports potassiques élevés
consiste en une stimulation de la sécrétion distale de potas-
sium et non en une inhibition partielle de sa réabsorption
proximale.
Point fort
La composition finale de l’urine est la résultante
de processus de filtration glomérulaire, de réab-
sorption tubulaire et d’excrétion tubulaire dis-
tincts pour chaque substance et adaptables en
permanence.
Régulation de la volémie
Les reins d’un sujet sain filtrent quotidiennement plus de
25 000 mmol de NaCl par 24 heures. L’excrétion urinaire de
sodium dans l’urine définitive ne représente qu’environ
150 mmol par jour, soit moins de 1 % de la charge filtrée
et reflète, à l’état stable, l’apport alimentaire de sodium.
La valeur régulée du bilan de sodium est la volémie
efficace, définie par le volume sanguin artériel. La baisse
de la volémie efficace (qu’elle soit liée à une hypovolémie
vraie, à une diminution du débit cardiaque ou à une baisse
des résistances périphériques) entraı̂ne une stimulation des
facteurs antinatriurétiques (système sympathique, axe
rénine—angiotensine—aldostérone) qui stimulent la réab-
sorption tubulaire rénale de NaCl et diminuent l’excrétion
sodée.
Point fort
L’excrétion urinaire de sodium est inférieure à 1 %
de la charge filtrée. La valeur régulée du bilan de
sodium est la volémie efficace.
Régulation de l’état acide/base
Chez le sujet normal, le pH extracellulaire est maintenu
sensiblement constant (entre 7,37 et 7,43), de même que
le pH cellulaire dont la valeur, généralement inférieure, varie
selon le tissu considéré de 6,8 à 7,2. Le rein élimine, sous
forme de NH4+ et d’acidité titrable, la charge en acides fixes
d’origine alimentaire. Il filtre quotidiennement plus de
4500 mmol de bicarbonate qu’il doit réabsorber totalement,
sous peine d’induire une acidose métabolique par perte
rénale de bicarbonate. Enfin, en cas de perte extrarénale
de bicarbonate ou d’apport exogène d’acides, le rein est
capable de générer du NH4+ et du bicarbonate, permettant
de restaurer le stock de tampons de l’organisme ayant permis
transitoirement de tamponner la charge acide et d’excréter
la charge acide sous forme d’ammoniurie essentiellement
[15].
71
Point fort
Le rein réabsorbe la totalité du bicarbonate filtré,
soit plus de 4500 mmol par jour.
Régulation du bilan de l’eau
La prise de boisson physiologique et l’alimentation exposent
l’organisme à des altérations importantes du contenu hydri-
que et osmotique de l’organisme. Le rôle du rein est d’élimi-
ner la quantité d’eau et d’osmoles appropriée pour
maintenir un contenu hydrique et osmotique de l’organisme
[16]. Les sorties rénales d’eau sont la cible majeure de la
régulation des sorties hydriques de l’organisme, principale-
ment sous le contrôle de l’hormone antidiurétique. À l’état
stable, la diurèse est équivalente aux apports d’eau exogènes
qu’elle reflète. L’intégrité de la régulation du bilan d’eau
repose sur trois éléments qui doivent être évalués
parallèlement :
 la sécrétion d’hormone antidiurétique et la soif, qui doi-
vent être stimulées par l’hyperosmolarité et inhibées par
l’hypo-osmolarité ;
 les capacités rénales de concentration/dilution de l’urine
intrinsèques du rein ;
 les apports osmotiques, qui modulent les capacités
d’excrétion hydrique minimales et maximales.
Point fort
À l’état stable, la diurèse est équivalente aux
apports hydriques exogènes.
Explorations tubulaires rénales
Principes d’exploration
Le plus souvent, les explorations tubulaires sont motivées par
un désordre hydroélectrolytique faisant suspecter une perte
(ou plus rarement une rétention) rénale primitive sélective
ou non sélective d’eau ou d’électrolytes (pertes rénales de
bicarbonate, glucose, phosphate, sodium, potassium, cal-
cium ou magnésium). Des tests simples réalisés en ambula-
toire peuvent donner des indications sur les altérations de
certaines fonctions tubulaires. Cette analyse suppose de
connaı̂tre la réponse normale à une diminution ou, au
contraire, à une augmentation brutale des apports en eau,
minéraux et électrolytes. Le Tableau 1 résume les critères
de jugement principaux pour déterminer la présence
ou l’absence d’une perte rénale hydroélectrolytique ou
minérale.
L’étude du comportement tubulaire d’un soluté consiste à
mesurer la quantité filtrée (produit de la concentration
ultrafiltrable du soluté et du DFG) et celle excrétée dans
l’urine au cours de l’administration aiguë de cette substance.
Ce type d’épreuve permet par exemple de déterminer le Tm
du glucose ou du bicarbonate au cours de l’analyse des
72 A. Blanchard et al.

Tableau 1 Critères de jugement pour déterminer la présence ou l’absence d’une perte rénale hydroélectrolytique.

Perturbation Critère Interprétation

Hypovolémie Natriurèse > 30 mmol/24 heures
Natriurèse < 20 mmol/24 heures
Hypokaliémie Kaliurèse > 40 mmol/24 heures
Kaliurèse < 20 mmol/24 heures
Hypernatrémie Osm U < 800 mOsm/kg d’eau a
Hyponatrémie hypotonique Osm U > 150 mOsm/kg d’eau
Acidose métabolique hyperchlorémique pH Urinaire5,5 et/ou
ammoniurie < 70 mmol/24 heures
Hypophosphatémie TmPi/DFG < 0,76 mmol/l
Hypomagnésémie Magnésurie > 1 mmol/24 heures
TmPi : capacité maximale de réabsorption des phosphates ; DFG : débit de filtration glomérulaire.
a
Critère à réviser à la baisse en fonction du degré de polyurie.
Perte rénale de sodium
Perte extrarénale de sodium
Perte rénale de potassium
Perte extrarénale de potassium
Défaut de concentration des urines
Antidiurèse inappropriée
Acidose tubulaire
Perte rénale de phosphate
Perte rénale de magnésium

fonctions tubulaires proximales [14] ou de caractériser le
comportement tubulaire d’autres solutés comme le calcium
[17], le magnésium [18].
Pour détecter et/ou caractériser une anomalie d’adapta-
tion tubulaire rénale, en particulier lorsqu’il n’existe pas de
désordre hydroélectrolytique à l’état basal, il est souvent
nécessaire de tester la réponse rénale à un « stress
métabolique ». Les trois épreuves les plus couramment
utilisées sont :
 le test de charge acide, qui apprécie la fonction d’aci-
dification distale de l’urine [19] ;
 l’épreuve de restriction hydrique avec administration
de 1-désamino-8-D-arginine vasopressine (dDAVP), qui
estime le pouvoir de concentration des urines [20,21] ;
 le test de charge aqueuse, qui estime le pouvoir de
dilution.
Ces épreuves peuvent être complétées par des tests
pharmacologiques, afin de localiser la ou les anomalies tubu-
laires et d’en déterminer les mécanismes. Cet aspect est
illustré par exemple par l’étude de la réponse natriurétique à
différents diurétiques comme outil de localisation du défaut
de réabsorption de NaCl au cours des syndromes de Bartter/
Gitelman [22] ou du défaut de réabsorption des cations
divalents caractérisant certaines tubulopathies héréditaires
[22].
Points forts
Il est possible d’explorer par des tests simples,
réalisables en ambulatoire, les principales fonc-
tions tubulaires ;leur interprétation correcte sup-
pose une bonne connaissance de la physiologie
tubulaire.L’étude du comportement tubulaire
consiste à mesurer la quantité filtrée et excrétée
d’une substance donnée. En l’absence d’anoma-
lies à l’état stable, une anomalie des processus
d’adaptation du tubule rénal est recherchée après
administration d’une dose de charge ou création
d’une situation de restriction. Ces épreuves sont
complétées, le cas échéant, par des tests phar-
macologiques.
Analyse des désordres hydroélectrolytiques et/
ou du métabolisme minéral
Pertes rénales de potassium et/ou de chlorure de
sodium
Une perte rénale de sodium peut facilement être mise en
évidence en confrontant l’excrétion rénale de sodium
mesurée sur un échantillon d’urines ou dans les urines de
24 heures à l’état du volume extracellulaire [23]. En pré-
sence d’un tableau de contraction du volume extracellulaire
d’origine extrarénale, la réponse normale du rein, sous
l’influence de l’hyperaldostéronisme secondaire essentielle-
ment, est de réabsorber la quasi-totalité du sodium filtré par
le glomérule. Dans ce cas, l’excrétion urinaire de sodium est
effondrée, inférieure à 10 mmol/l dans un échantillon ou à
20 mmol par 24 heures.
Pertes rénales de chlorure de sodium hypokaliémiques
La présence simultanée d’une hypovolémie clinique et/ou
d’un hyperaldostéronisme secondaire (élévation de la rénine
et de l’aldostérone en dehors de tout traitement capable
d’influer sur leur sécrétion) et d’une natriurèse supérieure à
30 mmol par 24 heures permet d’affirmer l’existence d’une
perte rénale de NaCl. Dans les situations intermédiaires
(excrétion urinaire de sodium entre 20 et 30 mmol/
24 heures), on peut d’abord corriger la déshydratation extra-
cellulaire en apportant du NaCl, puis imposer ensuite une
restriction des apports de NaCl pendant quelques jours
(apports de moins de 20 mmol par 24 heures). Le rein normal
adapte son excrétion urinaire de sodium aux apports (natriu-
rèse inférieure à 20 mmol par 24 heures) en 2 à 4 jours, ce qui
n’est pas le cas d’une situation de perte rénale de sodium où
le rein s’adapte sur une période beaucoup plus longue,
expliquant l’apparition d’une déshydratation extracellu-
laire. C’est le cas des atteintes spécifiques médullaires
(polykystoses rénales, pyélonéphrite chronique, uropathie
obstructive, etc.), mais aussi de l’insuffisance rénale chro-
nique, en particulier dans le cadre du syndrome d’hyporéni-
némie—hypoaldostéronisme.
Une kaliurèse inférieure à 20 mmol par 24 heures
contemporaine d’une hypokaliémie signe l’origine extraré-
nale de cette hypokaliémie. Inversement, une kaliurèse
supérieure à 40 mmol par 24 heures signe l’origine rénale
de cette hypokaliémie [24]. À noter qu’il existe une zone
d’incertitude qui justifie de répéter cette exploration après
Exploration des fonctions tubulaires rénales
administration orale ou intraveineuse de potassium, mais
avant correction totale de cette hypokaliémie. Une fois la
perte rénale établie, il convient d’en analyser les méca-
nismes et en particulier de rechercher si cette hypokaliémie
s’associe à une perte rénale ou extrarénale de NaCl. Si la
kaliurèse est évaluée sur un échantillon, il est préférable de
calculer le gradient transtubulaire de potassium (GTTK ;
abréviation anglo-saxonne : TTKG), qui tient compte de
l’état d’antidiurèse des patients et donc de l’élévation de
la concentration urinaire du potassium liée à la concentra-
tion des urines [25].
L’association d’une perte rénale de NaCl à une alcalose
hypokaliémique d’origine rénale évoque une diminution de la
réabsorption de sodium dans un segment localisé en amont du
canal collecteur : branche ascendante large ou tubule
contourné distal. Cette perte de NaCl peut être liée à
l’utilisation de diurétiques capables d’inhiber spécifique-
ment la réabsorption de sodium dans ces segments : diuré-
tiques de l’anse de type furosémide pour la branche
ascendante large ou diurétiques thiazidiques pour le tube
contourné distal. Des tableaux similaires sont observés dans
des pathologies héréditaires congénitales : les syndromes de
Bartter et de Gitelman. Les cinq sous-types de syndrome de
Bartter décrits à ce jour correspondent à des défauts génét-
iques portant sur des protéines directement ou indirecte-
ment impliquées dans le transport cellulaire de NaCl dans la
branche ascendante large de l’anse de Henle, tandis que le
syndrome de Gitelman est généralement secondaire à une
inactivation génique du cotransport NaCl thiazide-sensible
ou, plus exceptionnellement, du canal chlore basolatéral
ClCKb. Ces syndromes peuvent être différenciés entre eux
par la précocité des signes, la présence d’un hydramnios
anténatal, d’un défaut de concentration des urines, d’une
néphrocalcinose et/ou d’une hypercalciurie (caractéristiques
du syndrome de Bartter) ou d’une hypomagnésémie qui est
plus sévère dans le syndrome de Gitelman (pour revue [7,26]).
La chlorurie est conservée au cours des prises de diuré-
tiques hypokaliémiants et dans les syndromes de Bartter/
Gitelman. Elle permet de différencier ces états de la perte de
sodium et de potassium induite par des vomissements profus
qui s’associent à une chlorurie inférieure à 10 mmol/l [25].
Dans cette dernière situation, la perte extrarénale d’acide
chlorhydrique correspond pour l’organisme à une perte de
chlore associée à un apport brutal de bicarbonate, que le rein
élimine en association avec du sodium et du potassium. La
déplétion chlorée stimule la réabsorption rénale de chlore,
dont témoigne la chlorurie effondrée (inférieure à 10 mmol
par 24 heures) alors que la natriurèse est conservée et le pH
urinaire alcalin supérieur à sept. À l’arrêt des vomissements,
l’hypovolémie précédemment constituée stimule la réab-
sorption rénale de sodium et la natriurèse devient adaptée
à l’hypovolémie (natriurèse inférieure à 10 mmol/l ou
20 mmol par 24 heures). En revanche, l’hyperaldostéronisme
secondaire qui stimule la sécrétion distale de potassium
explique que la kaliurèse demeure inappropriée à l’hypoka-
liémie qui s’est antérieurement constituée tant que la volé-
mie n’est pas corrigée.
La répétition des mesures de la natriurèse et de la chlo-
rurie est donc un élément important dans le diagnostic
étiologique d’une hypokaliémie rénale. La natriurèse reste
constamment inappropriée à l’hypovolémie dans les syn-
dromes de Bartter et de Gitelman. Au contraire, la prise
73
de diurétiques et les vomissements intermittents entraı̂nent
des périodes de perte rénale de sodium espacées par des
périodes au cours desquelles l’arrêt des diurétiques ou des
vomissements permet l’adaptation rénale à l’hypovolémie
dont témoignent les natriurèses périodiquement adaptées.
Points forts
 hypovolémie (et/ou hyperaldostéronisme secondaire
non induit par un traitement) plus natriurèse supérieure
à 30 mmol par 24 heures égale à perte de sel d’origine
rénale ;
 hypovolémie plus kaliurèse supérieure à 40 mmol par
24 heures égale à hypokaliémie d’origine rénale ;
 alcalose hypokaliémique d’origine rénale plus perte de
sel d’origine rénale : rechercher une diminution de la
réabsorption de sodium dans la branche ascendante de
l’anse de Henle ou dans le tube contourné proximal ;
 les troubles hydroélectrolytiques liés à des pertes diges-
tives hautes se caractérisent par leur association à une
chlorurie très basse.
Pertes rénales de chlorure de sodium
hyperkaliémiques
Une perte de NaCl associée à une hyperkaliémie, ainsi qu’à
une acidose métabolique doit faire évoquer en priorité un
défaut primitif (insuffisance minéralocorticoı̈de) ou secon-
daire de sécrétion d’aldostérone dans le cadre d’un
hyporéninémie—hypoaldostéronisme. Dans ce contexte, la
présence exceptionnelle de concentrations élevées de rénine
et d’aldostérone évoque un pseudohypoaldostéronisme de
type 1. Dans le pseudohypoaldostéronisme de type 1, la perte
rénale de NaCl et l’acidose hyperkaliémique s’associent à des
concentrations plasmatiques élevées de rénine et d’aldos-
térone, témoins de la résistance rénale à l’action de l’aldos-
térone. Ces états rares peuvent être secondaires à des
mutations inactivatrices du gène du récepteur aux miné-
ralocorticoı̈des ou de celui du canal EnaC responsable de
la réabsorption de sodium dans le canal collecteur [9].
Point fort
Perte de sel plus hyperkaliémie plus acidose
métabolique : évoquer en premier lieu un syn-
drome hyporénine—hypoaldostérone (primaire ou
secondaire).
Réponse rénale à une acidose métabolique
L’analyse de la réponse rénale à une acidose métabolique est
plus complexe. La première étape consiste à calculer le trou
anionique plasmatique (TAP = [Na]p [K]p [CI]p [HCO3] p,
normale : 17—21 mmol/l). En présence d’une acidose hyper-
chlorémique (TAP normal), l’analyse de la réponse rénale
permet de différencier la surcharge acide avec fonction rénale
normale de la diminution primitive de la capacité d’excrétion
des ions H+, définissant l’acidose tubulaire [15]. Dans l’acidose
extrarénale, le rein normal adapte au maximum sa capacité
74
d’excrétion rénale d’ions H+ et l’excrétion urinaire de NH4+ est
donc toujours élevée, supérieure à 70 mmol par 24 heures, ce
qui témoigne d’une réponse appropriée du rein. Dans l’acidose
rénale, l’excrétion de NH4+ est inférieure ou égale à 40 mmol
d’ions H+ par 24 heures. La mesure du NH4+ urinaire n’étant
pas encore de pratique courante, il a été proposé d’estimer
l’ammoniurie par le calcul du trou anionique urinaire (TAU). Le
TAU est égal à la différence entre anions et cations indosés
de l’urine (TAU : Na + K Cl, la quantité de HCO3 urinaire
étant considérée comme quantitativement négligeable lors-
que le pH urinaire reste inférieur à 6,5). Le principe est
que l’augmentation de l’excrétion de NH4 se traduit par
l’augmentation de l’excrétion de cations indosés et de chlore.
Plus l’ammoniurie est importante, plus le TAU diminue, jus-
qu’à se négativer. Chez un sujet à fonction rénale normale,
sans acidose et soumis à une alimentation occidentale,
l’excrétion urinaire de NH4+est voisine de 40 mmol par
24 heures et le TAU physiologique est positif (environ 30 mmol
par 24 heures). En cas d’acidose métabolique extrarénale,
l’augmentation progressive du NH4 urinaire à une valeur
supérieure à 70 mmol par 24 heures (les autres anions et
cations indosés ne variant pas significativement) explique
que le trou anionique urinaire diminue et devienne négatif.
Lors d’une acidose rénale, il n’y a pas d’augmentation de
l’excrétion urinaire de NH4 et le TAU urinaire reste positif. La
limite de cette approche est que la mesure de la chlorurie est
parfois plus difficile à obtenir en routine que celle de l’ammo-
niurie. L’analyse physiopathologique d’une acidose tubulaire
requiert la réalisation de tests dynamiques : en pratique, un
test de charge en bicarbonate, complété éventuellement d’un
test au furosémide (cf. infra). Finalement, l’absence d’aci-
dose métabolique à l’état basal n’exclut pas un défaut
d’excrétion acide distal (acidose distale partielle) qui néces-
site, pour être objectivé (ou exclu) la réalisation d’un test de
charge acide (cf. infra).
L’insuffisance rénale chronique s’associe à l’apparition
progressive d’une acidose métabolique à trou anionique
plasmatique augmenté, reflet de l’accumulation plasma-
tique d’anions partiellement dissociés au pH plasmatique.
En présence d’une insuffisance rénale, l’apparition d’une
acidose métabolique sans élévation parallèle du trou anio-
nique plasmatique doit faire évoquer une acidose d’origine
extrarénale ou la présence d’une acidose tubulaire proximale
surajoutée.
Points forts
 une acidose hyperchlorémique peut être due à une
surcharge acide ou à un déficit d’excrétion tubulaire
des ions H+ ;
 l’acidose métabolique de l’insuffisance rénale chroni-
que se caractérise par une augmentation parallèle du
trou anionique plasmatique.
Réponse rénale à une variation de l’osmolarité
plasmatique (régulation rénale du bilan hydrique)
Toute analyse du bilan de l’eau doit commencer par l’analyse
de l’état d’hydratation intra- et extracellulaire [16,27]. La
natrémie est le reflet de l’osmolalité efficace, sauf lorsqu’il
existe en quantité notable des substances osmotiques autres
A. Blanchard et al.
que le sodium. La mesure de l’osmolarité plasmatique et le
calcul du « trou osmotique », différence entre l’osmolarité
plasmatique mesurée et celle calculée (natrémie  2) peut
révéler alors un trou osmotique augmenté (supérieur à 10
mOsm/kg d’eau). Il convient alors de mesurer l’urée et la
glycémie et d’évaluer la notion de chronicité d’une éventuelle
hyperglycémie, afin de mieux préciser si l’osmole en cause est
ou non osmotiquement active. Ainsi, une élévation du trou
osmotique par élévation de l’urée non osmotiquement active
est banale au cours de l’insuffisance rénale chronique.
Une hyponatrémie hypotonique correspond nécessaire-
ment à une hyperhydratation intracellulaire, qui doit entraı-
ner un état de dilution. Dans cette situation, une osmolarité
urinaire supérieure à 150 mOsm/kg d’eau signe un état d’anti-
diurèse inappropriée, tandis qu’une osmolarité inférieure à
150 mOsm/kg d’eau signe un apport hydrique dépassant des
capacités d’excrétion hydrique normales ou altérées par des
apports osmotiques faibles. Inversement, une hyperosmola-
rité efficace témoigne d’une déshydratation intracellulaire,
qui doit entraı̂ner une rétention hydrique. Une osmolarité
urinaire inférieure à 850 mOsm/kg contemporaine d’une
hypernatrémie signe une altération du pouvoir de concentra-
tion des urines tandis qu’une osmolarité urinaire supérieure à
850 mOsm/kg contemporaine d’une hypernatrémie signe une
perte hydrique extrarénale ou un apport hypertonique dépas-
sant des capacités d’adaptation rénales normales. Ce dernier
critère de jugement doit cependant être ajusté au degré de la
polyurie éventuellement associée, qui altère en soi le pouvoir
de concentration (cf. infra, test de restriction hydrique avec
administration de dDAVP).
Points forts
 hyponatrémie hypotonique plus osmolarité urinaire
supérieure à 150 mOsm/kg H2O égale à l’antidiurèse
inappropriée.
 hypernatrémie plus osmolarité urinaire inférieure à
850 mOsm/kg H2O égale l’altération du pouvoir de con-
centration des urines.
Exploration du comportement tubulaire d’un ou
plusieurs solutés
Certaines substances comme le glucose et le bicarbonate
sont physiologiquement complètement réabsorbées puisque
les transporteurs spécifiques de ces substances ne sont pas
saturés. Lorsqu’une telle substance est administrée en aigu,
son excrétion urinaire apparaı̂t dès que la concentration
plasmatique atteint une valeur critique qui définit le seuil
rénal de cette substance. Au-dessus de ce seuil, les trans-
porteurs sont progressivement saturés et l’excrétion urinaire
de la substance augmente parallèlement à la charge filtrée,
permettant de calculer la capacité maximale de réabsorption
ou Tm de la substance.
Pour certains solutés cependant, la réabsorption tubulaire
est plus complexe et la capacité de réabsorption tubulaire ne
peut pas être appréciée par un Tm mesuré ou estimé.
L’exemple le plus représentatif est probablement celui du
calcium, dont la réabsorption est progressivement inhibée
Exploration des fonctions tubulaires rénales 75

Tableau 2 Principales causes de syndrome de Fanconi. variation de la concentration plasmatique (glucose, acide
aminé) ou d’une baisse de la concentration plasmatique
Héréditaires Cystinose (phosphore, bicarbonate) avec une excrétion urinaire
galactosémie conservée et donc inappropriée. Une altération globale de
syndrome de Lowe, toutes les réabsorptions tubulaires proximales définit le
syndrome de Dent syndrome de Fanconi rénal, dont les principales causes sont
tyrosinose listées dans le Tableau 2, parmi lesquelles on notera les
intolérance au fructose nombreuses causes médicamenteuses [28].
Atteinte rénale Amyloses
de pathologies syndrome de Sjögren
systémiques myélome multiple Réabsorption tubulaire du phosphate
myélome multiple
myélome multiple La concentration plasmatique de phosphates chez le sujet
transplantation rénale normal (voisine de 1 mmol/l) est supérieure au seuil réel
plasmatique. Il existe donc une excrétion urinaire physiolo-
Médicaments et toxiques Tétracycline périmée gique notable de phosphates qui représente environ 30 % des
streptozotocine phosphates filtrés [29]. La valeur du Tm rapporté au DFG
gentamicine (TmPi/DFG) mesure la capacité de réabsorption maximale de
azathioprime phosphates indépendamment des variations de la charge
cisplatine filtrée, résultant soit d’une variation de la phosphatémie,
plomb soit d’une variation du DFG [30]. Sa valeur est comprise, chez
cadmium les sujets normaux, entre 0,77 et 1,45 mmol/l de filtrat
mercure glomérulaire. L’excrétion fractionnelle et la réabsorption
Idiopathique fractionnelle du phosphate (connue sous le terme de TRP)
ne devraient plus être directement interprétées car elles
sont influencées par la charge filtrée et donc par la concen-
avec l’élévation de la calcémie. L’étude de la relation entre tration plasmatique du phosphate et le DFG. Ainsi, lorsque la
la concentration plasmatique et l’excrétion urinaire permet phosphatémie diminue, l’excrétion fractionnelle diminue et
de comparer l’excrétion urinaire de calcium avec celle obte- la réabsorption fractionnelle augmente et inversement. Leur
nue chez des sujets sains, à calcémie et charge filtrée calcul à partir des mesures de concentrations plasmatiques
identiques et de documenter une éventuelle modification et urinaires de phosphate et de créatinine chez un sujet à
de la réabsorption tubulaire de calcium [17]. jeun permet cependant de déduire le TmPi/DFG à partir d’un
nomogramme [31].
La diminution primitive du TmPi/DFG est généralement
Exploration des fonctions tubulaires associée à une diminution de la phosphatémie et ne doit pas
proximales être confondue avec la diminution du TmPi/DFG à phospha-
témie normale observée en réponse à des apports de phos-
Un certain nombre de constituants du filtrat glomérulaire phates élevés ou au cours de la réduction néphronique. Dans
sont quasi totalement réabsorbés (glucose et acides aminés) ces situations, la baisse du TmPi/DFG représente une adap-
ou de manière prédominante (phosphates, 70 % ; bicarbo- tation par rapport à l’augmentation des apports ou à la
nate, 85 %) dans le tubule proximal. Une diminution de leur charge filtrée de phosphate augmentée par néphron résiduel
capacité de réabsorption dans le tubule proximal s’accom- et ne doit pas être interprétée comme une anomalie primi-
pagne d’une excrétion urinaire anormalement élevée sans tive de la réabsorption tubulaire rénale de phosphates. Les

Tableau 3 Principales causes d’hypophosphatémie.

Redistribution interne Augmentation de la sécrétion d’insuline, particulièrement pendant la renutrition

Alcalose respiratoire aiguë
Correction d’une acidocétose
Mécanismes de réparation osseuse (exemple : après parathyroı̈dectomie)

Diminution de l’absorption Apports alimentaires faibles

intestinale Antiacides à base d’aluminium ou de magnésium (chélation intestinale du phosphate)
Stéatorrhées et diarrhées chroniques
Déficit ou résistance à la vitamine D
Diminution de la réabsorption Hyperparathyroı̈die primaire et secondaire
tubulaire Déficit en — ou résistance à la — vitamine D
Rachitisme héréditaire hypophosphatémique
Ostéomalacie oncogénique
Syndrome de Fanconi
Divers (diurèse osmotique, acétazolamide, expansion volémique aiguë)
76
causes d’hypophosphatémie par diminution de la réabsorp-
tion tubulaire rénale de phosphate sont listées dans le
Tableau 3.
Point fort
Chez le sujet à fonctions tubulaires normales,
0,77 < TmPi/DFG < 1,45 (mmol par litre de FG).
Réabsorption tubulaire du glucose
La valeur plasmatique normale du glucose étant bien infé-
rieure à son seuil rénal, le sujet normal n’élimine pas de
glucose dans les urines. Ainsi, la présence d’une glycosurie
à jeun contemporaine d’une glycémie normale démontre une
glycosurie rénale. Devant une glycosurie sur un recueil uri-
naire de 24 heures, il faut s’assurer que le sujet n’a pas une
intolérance aux glucides en faisant simplement une épreuve
d’hyperglycémie provoquée orale pour vérifier que, lors de
cette épreuve, le glucose plasmatique ne s’élève pas large-
ment au-dessus du seuil, pouvant alors expliquer la glycosurie.
La glycosurie rénale peut rester isolée sans conséquence pour
le patient ; elle peut également s’intégrer dans un syndrome
de Fanconi (Tableau 2). Finalement, une glucosurie précédant
l’apparition du diabète a été décrite dans les diabètes de type
MODY III en rapport avec une mutation du gène HNF1a [32]. La
quantification de cette perte rénale de glucose nécessite alors
la mesure du Tm/DFG du glucose au cours d’une perfusion de
glucose hypertonique. La valeur normale du seuil rénal du
glucose est de 1,4 à 2 g/l (8 à 11 mmol/l), celle du Tm/DFG du
glucose de 3 g/l (16 mmol/l).
Point important
Glycémie normale plus glucosurie à jeun égale à
glucosurie d’origine rénale.
Tableau 4 Causes des hypo-uricémies.
Hypo-uricémie extrarénale
Hypo-uricémie rénale Médicaments
(excrétion fractionnelle
de l’acide urique supérieure à 10 %)
Dans un contexte
clinique connu et évolutif
Syndromes de Fanconi
Hypo-uricémies
idiopathiques familiales
A. Blanchard et al.
Réabsorption tubulaire de l’acide urique
L’acide urique est le produit final de la dégradation des
purines libres. Sa production quotidienne est comprise entre
600 et 800 mg, éliminée pour deux tiers dans l’urine et pour
un tiers dans la bile, l’estomac et principalement l’intestin
où il est dégradé par l’uricase des bactéries coliques. La
clairance urinaire de l’acide urique est de 9  3 ml par
minute, soit un dixième de la clairance de la créatinine.
La présence d’une hypo-uricémie (Tableau 4) relève de
deux mécanismes physiopathologiques qui sont distincts mais
non exclusifs : la diminution de formation de l’acide urique
due à un défaut primaire ou secondaire de l’activité
xanthine—oxydase ; l’augmentation de la clairance rénale
de l’acide urique. En l’absence de phénomène de saturation
apparente de la réabsorption de l’acide urique, son altéra-
tion est évaluée à l’aide de l’excrétion fractionnelle [33]. Ces
deux cadres physiopathologiques peuvent être distingués par
la mesure de l’uricurie qui est effondrée dans le premier cas,
conservée dans le second avec une excrétion fractionnelle
supérieure à 10 %.
La voie de transport d’urate étant commune à plusieurs
anions organiques, de nombreuses substances généralement
exogènes peuvent entrer en compétition avec l’acide urique
sur ses sites de transport (tels que les salicylates à faibles
doses) et exercer en pratique clinique un effet hypo- ou
hyperuricémiant. Après filtration glomérulaire, l’urate subit
un transport complexe bidirectionnel, essentiellement dans
le tubule proximal où il est le siège à la fois d’une réabsorp-
tion et d’une sécrétion. La portion la plus proximale du
tubule proximal (S1) est le siège d’une réabsorption
nette ; la seconde portion (S2) est le siège d’un flux net
de sécrétion, suivie d’une faible réabsorption nette dans les
segments plus distaux (réabsorption dite « postsécrétoire »).
Des tests pharmacologiques ont permis de définir des
modifications « présécrétoires », « sécrétoires » et
« postsécrétoires ». Ils consistent à analyser les réponses
uricosuriques induites par la combinaison d’administrations
aiguës de pyrazinamide (supposé inhiber sélectivement la
Allopurinol
Xanthinurie héréditaire, déficit en xanthine-oxydase
Autres déficits enzymatiques : adénosine-désaminase,
nucléoside—phosphorylase
Benzbromarone, losartan. . .
Urate-oxydase
Nutrition parentérale
Insuffisance hépatocellulaire
Néoplasies : lymphome de Hodgkin,
certaines néoplasies solides
Syndrome d’immunodéficience acquise
Diabète
Syndrome de sécrétion
inappropriée d’hormone antidiurétique
Acquis
Héréditaires
Exploration des fonctions tubulaires rénales
sécrétion d’acide urique) et de benzbromarone (commercia-
lisé en France jusqu’en 2003 sous le nom de Desuric1,
qui inhiberait préférentiellement la réabsorption
« postsécrétoire »).
Point fort
La clairance de l’acide urique est normalement
égale à environ un dixième de la clairance de la
créatinine.
Réabsorption tubulaire du bicarbonate
Chez le sujet normal, 85 % de la charge filtrée de bicarbonate
est réabsorbée dans le tubule proximal. Le seuil réel plasma-
tique du bicarbonate est légèrement supérieur à la concen-
tration normale de bicarbonate plasmatique, l’excrétion
urinaire est donc physiologiquement négligeable. En cas
d’acidose tubulaire proximale, la diminution de la capacité
de réabsorption de bicarbonate entraı̂ne la diminution de la
concentration plasmatique, jusqu’à ce que la baisse de charge
filtrée soit suffisante pour contrebalancer la baisse de réab-
sorption tubulaire. La perte urinaire de bicarbonate s’arrête
alors et un état stable s’instaure, caractérisé par une acidose
métabolique profonde mais un bilan acide équilibré. En effet,
l’excrétion nette acide est égale à la production quotidienne
d’acides fixes, puisque la fonction distale d’acidification des
urines est intacte. Le pH urinaire peut théoriquement être
acide. Cependant, les patients sont souvent explorés alors que
leur acidose est partiellement corrigée par un apport exogène
de bicarbonate. Ce traitement, qui maintient artificiellement
leur concentration plasmatique de bicarbonate au-dessus de
son seuil de réabsorption, explique que le pH urinaire observé
soit fréquemment supérieur ou égal à sept, pouvant faire
conclure abusivement à une acidose tubulaire distale. Le
diagnostic d’une acidose tubulaire proximale repose sur la
mesure du Tm du bicarbonate dans une situation de charge
filtrée normalisée. L’épreuve consiste à corriger la concen-
tration plasmatique de bicarbonate (valeur supérieure à
24 mmol/l), généralement à l’aide d’une perfusion de NaHCO3
hypertonique. Une excrétion fractionnelle du bicarbonate
supérieure à 15 % contemporaine d’une bicarbonatémie nor-
male (24—26 mmol/l) ou mieux un TmHCO3 /DFG inférieur à
20 mmol/l de filtrat glomérulaire permettent d’affirmer
l’acidose tubulaire proximale. À noter que dans l’insuffisance
rénale chronique la diminution de la capacité de réabsorption
de bicarbonate garde toute sa valeur spécifique d’une atteinte
tubulaire proximale car, en dehors de cette situation, l’insuf-
fisance rénale s’accompagne plutôt d’une augmentation du
TmHCO3 /DFG, reflet de la réabsorption augmentée par
néphron résiduel.
Point fort
Le diagnostic d’acidose tubulaire proximale
repose sur la mesure du Tm du bicarbonate après
correction de la concentration plasmatique de
bicarbonate. Il est possible même en cas d’insuf-
fisance rénale chronique.
77
Réabsorption tubulaire des acides aminés
Chez le sujet normal, la concentration plasmatique d’acides
aminés est également au-dessous de leur seuil de réabsorp-
tion. Plus de 98 % des acides aminés filtrés sont réabsorbés
dans le tubule proximal et l’aminoacidurie physiologique est
très faible. On détecte facilement une aminoacidurie patho-
logique avec une chromatographie des urines. Une aminoa-
cidurie pathologique et non sélective implique toujours une
anomalie de la réabsorption tubulaire proximale. En pré-
sence d’une aminoacidurie sélective d’acides aminés diba-
siques (cystine par exemple), neutres (méthionine,
tryptophane, histidine) ou diacides (acides aspartique, glu-
tamique et aminoglycinurie), il devient absolument néces-
saire de vérifier l’absence d’élévation dans le plasma des
acides aminés correspondants. Cette mesure permet de dis-
tinguer une aminoacidurie prérénale par augmentation de la
concentration circulante et de la quantité filtrée, d’un défi-
cit spécifique tubulaire proximal du transport d’un groupe
d’acides aminés.
Point fort
La chromatographie des acides aminés urinaires
permet le diagnostic des troubles de la réabsorp-
tion tubulaire proximale des acides aminés.
Tests de localisation des défauts tubulaires
de réabsorption de chlorure de sodium
Lorsque le contexte clinique et biologique est fortement
compatible avec un syndrome de Bartter ou de Gitelman,
il est possible, par des épreuves appropriées, de mieux
documenter la diminution de NaCl dans le segment de dilu-
tion (qui inclut la branche ascendante large de Henle et le
tubule contourné distal). Les tests peuvent consister en
l’étude de la réponse natriurétique aux diurétiques (réponse
natriurétique au furosémide diminuée dans le syndrome de
Bartter, réponse natriurétique aux diurétiques thiazidiques
diminuée dans le syndrome de Gitelman) [34] ou à estimer
indirectement la réabsorption de NaCl dans le segment de
dilution [35]. Cette dernière épreuve consiste à mesurer la
clairance de l’eau libre et la clairance du chlore au cours
d’une perfusion de NaCl hypotonique [36]. Le principe du test
est que la réabsorption de NaCl dans le segment de dilution
permet de soustraire des osmoles du fluide tubulaire et
d’excréter en situation de charge aqueuse un grand volume
d’eau sans osmole, volume qu’il est possible de quantifier par
le calcul de la clairance de l’eau libre (CH2O). Le débit de
NaCl délivré au segment de dilution est indirectement estimé
par la somme de la clairance du chlore (reflet de la quantité
de NaCl délivrée, non réabsorbée et excrétée dans l’urine) et
de la clairance de l’eau libre (reflet du NaCl délivré au
segment de dilution et réabsorbé à ce site). Le rapport
CH2O/(CH2O + CCl) est utilisé pour estimer la réabsorption
fractionnelle de NaCl dans le segment de dilution. Ce rapport
est fortement affecté au cours du syndrome de Bartter et, à
un moindre degré, dans le syndrome de Gitelman. La clai-
rance du lithium, proposée comme reflet de la réabsorption
78
de NaCl dans le tubule proximal, s’avère peu spécifique en
pratique.
Exploration des fonctions tubulaires distales
Étude du pouvoir d’acidification des urines
Épreuve de charge acide
Cette épreuve est inutile et néfaste chez un patient pré-
sentant une acidose métabolique spontanée. En revanche,
dans les anomalies partielles d’acidification des urines, le
défaut d’excrétion peut être compensé par la mobilisation
des tampons osseux. Dans ce cas, la pathologie peut être
révélée par une déminéralisation osseuse ou par des calculs
rénaux. Biologiquement, il n’existe pas d’acidose, mais une
hypocitraturie qui témoignerait de l’acidose intracellulaire
associée à une hypercalciurie. Une anomalie d’acidification
en l’absence d’acidose métabolique spontanée (acidose dis-
tale partielle) peut être recherchée par un test de charge
acide, consistant à administrer 2 mmol/kg de NH4Cl en solu-
tion aqueuse. La réponse est jugée dans les six à huit heures
qui suivent sur deux critères : l’acidification urinaire (le pH
urinaire doit s’abaisser au-dessous de 5,5) et le débit
d’excrétion acide, qui doit augmenter.
Points forts
 il est inutile et dangereux de réaliser une épreuve de
charge acide en cas d’acidose métabolique non
compensée ;
 le test de charge acide consiste à mesurer l’abaissement
du pH urinaire et l’augmentation du débit d’excrétion
acide urinaire dans les six à huit heures qui suivent
l’absorption de chlorure d’ammonium en solution
aqueuse.
Caractérisation du défaut d’acidification des urines
L’acidification des urines nécessite le fonctionnement couplé
des cellules principales et intercalaires du canal collecteur.
Selon le schéma classique, la réabsorption électrogénique de
sodium par les cellules principales est indirectement liée à la
génération d’une différence de potentiel négative dans la
lumière qui stimule la réabsorption de Cl paracellulaire (qui
tendrait elle-même à dissiper la différence de potentiel
transépithéliale), la sécrétion de potassium par la cellule
principale et de protons par la pompe à protons apicale des
cellules intercalaires (H+ATPase). L’acidification de l’urine
crée un gradient de pH entre l’urine et l’interstitium favo-
rable à la diffusion de NH3 qui est piégé et excrété dans
l’urine sous forme de NH4+.
Défaut sécrétoire
Dans le secretory defect, la sécrétion acide par les cellules
intercalaires est primitivement altérée. Ces défauts peuvent
être acquis ou secondaires à l’inactivation génique d’un
transporteur impliqué dans la sécrétion acide distale [37].
Il existe deux formes d’acidoses tubulaires distales hérédi-
taires. La forme autosomique dominante est liée à des
A. Blanchard et al.
mutations hétérozygotes du gène qui code l’échangeur Cl/
HCO3AE1. Les formes autosomiques récessives sont liées dans
80 % des cas à des mutations homozygotes ou hétérozygotes
composites du gène qui code les sous-unités B1et A4 de la
H  ATPase (cf. infra).
Défaut de voltage
Dans le voltage defect, la sécrétion acide par les cellules
intercalaires n’est pas primitivement altérée mais insuffi-
samment stimulée, parce que la réabsorption de sodium est
inhibée (exemple : prise d’amiloride) ou non stimulée
(exemple : hypoaldostéronisme). Ce défaut est corrigé par
les manœuvres qui augmentent la différence de potentiel
transépithéliale lumière négative (charge en bicarbonate,
test au furosémide). Il s’associe généralement à une ten-
dance hyperkaliémique qui inhibe la production et l’accu-
mulation interstitielle de NH3/NH4+. La faible disponibilité en
tampons interstitiels dans les acidoses distales hyperkalié-
miques fait que le pH urinaire peut de manière trompeuse
s’abaisser de manière appropriée en réponse à la charge
acide, alors que l’excrétion acide n’est pas stimulée de
manière appropriée.
Un sous-type de voltage defect est le « shunt au chlore »
décrit dans le syndrome de Gordon, aussi nommé impropre-
ment pseudohypoaldostéronisme de type 2, caractérisé
par une rétention rénale primitive de NaCl avec freination
secondaire de l’axe rénine—angiotensine. On sait mainte-
nant que cette acidose est liée à l’hypoaldostéronisme,
associée à une stimulation de la réabsorption de NaCl
dans le tubule contourné distal qui diminue la charge de
NaCl délivré au canal collecteur. L’anomalie primitive
est liée au déficit d’une protéine régulatrice du cotranspor-
teur NaCl thiazide-sensible du tube distal. La particularité
de ce syndrome est d’être extrêmement sensible aux diuré-
tiques thiazidiques dont de faibles doses corrigent l’hyper-
tension artérielle, l’acidose et l’hyperkaliémie (pour revue
[38]).
Défaut de gradient
Dans le gradient defect, la sécrétion acide par les cellules
intercalaires est conservée, mais il existe une incapacité
tubulaire à maintenir le gradient de pH. Le modèle physio-
pathologique de ce type de défaut est l’acidose tubulaire
induite par l’amphotéricine B.
Tests dynamiques
Ces défauts sont caractérisés à l’aide de tests dynamiques.
Charge en bicarbonate
Elle permet de tester la sécrétion acide en mesurant l’élé-
vation de la pression en gaz carbonique (PCO2) urinaire par
rapport à la PCO2 plasmatique, reflet de la PCO2 du liquide
interstitiel cortical. Le principe de ce test est d’utiliser le
bicarbonate urinaire comme un réactif qui génère du CO2
en quantité proportionnelle au débit de sécrétion acide.
L’épreuve n’est interprétable que s’il n’existe pas de
néphropathie interstitielle avancée (ce dont peut attester
une capacité conservée de concentration des urines) et si
la bicarbonaturie est suffisamment élevée en cours
Exploration des fonctions tubulaires rénales
Tableau 5 Causes des acidoses tubulaires.
Acidoses tubulaires proximales
Acidoses tubulaires distales
hypokaliémiques (secretory defect)
Acidoses tubulaires distales
hypokaliémiques (gradient defect)
Acidose distale hyperkaliémique
(voltage defect, défaut de NH4 interstitiel)
Secretory defect : la sécrétion des ions H+ par les cellules intercalaires est primitivement altérée, en particulier par dysfonction de la
H+ATPase ; voltage defect : la réabsorption électrogénique du Na+ est diminuée et l’électronégativité luminale est réduite ; gradient defect :
l’épithélium est anormalement perméable et incapable de maintenir le gradient de pH.
d’exploration. Une élévation insuffisante de la PCO2 urinaire
(PCO2 urinaire — PCO2 plasmatique inférieure à 20 mmHg)
témoigne d’un défaut primitif de sécrétion acide
(Tableau 5).
Test au furosémide
Il consiste à stimuler la réabsorption distale de NaCl
par l’administration combinée de minéralocorticoı̈de et
de furosémide qui entraı̂ne chez le sujet sain une acidifica-
tion des urines et une stimulation de l’excrétion acide. Une
réponse anormale signe un défaut primitif de sécrétion
acide.
Relation entre ammoniurie et pH urinaire
Elle permet finalement de détecter une acidose tubulaire
distale par faible disponibilité interstitielle de NH3/NH4+
[39].
Points forts
 une élévation de la PCO2 urinaire inférieure à 20 mmHg
après charge en bicarbonate témoigne d’un défaut
primitif de sécrétion acide tubulaire distale ;
 une réponse anormale au test au furosémide signe un
défaut primitif de sécrétion acide tubulaire distale.
79
Isolées héréditaires (mutations des gènes de l’anhydrase carbonique
de type 2 cytosolique CA2 ou du cotransport Na-HCO3, NBC1)
Syndrome de Sjögren, gammapathies monoclonales,
amylose et myélome
Déficit en vitamine D, médicaments et toxiques
Cystinose ++, maladie de Wilson
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique,
métaux lourds (plomb, mercure, cuivre)
Ifosfamide
Héréditaires autosomomiques dominantes (AE1) ou récessives
(sous-unités de la H+ATPase)
Maladies auto-immunes
Syndrome de Sjögren ++
Autres causes d’hypergammaglobulinémie
Amphotéricine B
Déficit en minéralocorticoı̈de (maladie d’Addison, bloc surrénalien,
infection par le virus de l’immunodéficience humaine)
Hyporéninémie-hypoaldostéronisme, héparines,
anticalcineurines, AINS-COXIB, IEC-ARA2
Résistance à l’aldostérone
Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, amiloride)
Pseudohypoaldostéronisme type 1
Néphropathies tubulo-interstitielles (néphropathie diabétique ++)
Uropathies obstructives
Drépanocytose
Étude du pouvoir de concentration/dilution des
urines
Étude du pouvoir de concentration des urines :
tests de restriction hydrique et d’administration de
dDAVP
Une altération primitive de la capacité de concentration des
urines entraı̂ne une déshydratation intracellulaire habituel-
lement limitée par une stimulation de la soif. Le signe plus
précoce d’un défaut de concentration des urines est donc
généralement une polyurie, définie par un volume d’urines
supérieur à 3 l par 24 heures.
Pour tester la capacité de concentration des urines, il
faut interpréter l’osmolarité urinaire en période d’hyperna-
trémie, que celle-ci soit spontanée ou provoquée par une
épreuve de restriction hydrique. L’épreuve de restriction
hydrique habituelle dure de 12 à 16 heures et commence la
veille au soir, en dehors des cas de polyuries majeures
supérieures à 6 l par 24 heures où une surveillance médicale
permanente est nécessaire. La restriction hydrique est
poursuivie jusqu’à ce que l’osmolarité plasmatique dépasse
290 mOsm/kg d’eau (en l’absence de trou osmotique) et
que l’osmolarité urinaire se stabilise sur trois recueils
urinaires successifs de une heure chacun. Chez un sujet
sain non polyurique, l’osmolarité urinaire s’élève au-dessus
du 850 mOsm/kg d’eau et le débit urinaire est inférieur à
0,5 ml par minute. Le bilan d’osmoles, en particulier de
80 A. Blanchard et al.

Tableau 6 Causes des polyuries.

Prises inappropriées de boisson Potomanie (schizophrénie +++)

Diabètes insipides centraux
Diabètes insipides néphrogéniques
Polydipsie primaire
Héréditaires (mutation des gènes codant la neurophysine et
l’hormone antidiurétique)
Post-traumatiques, postischémiques, infectieux (méningite, encéphalite)
Tumeurs, granulomes
Idiopathiques (hypophysite méconnue +++)
Néphrogéniques héréditaires
Lié à l’X (gène du récepteur V2 de l’hormone antidiurétique)
Autosomique dominant ou récessif (gène codant l’aquaporine 2 : AQP2)
Diabètes insipides néphrogéniques acquis
Néphropathies (néphropathie interstitielle chronique, drépanocytose)
Métaboliques (hypercalcémie ++, hypokaliémie)
Médicaments (lithium +++, déméclocycline, foscarnet, méthoxyflurane,
amphotéricine B, antagonistes V2)

sodium, n’est pas modifié ; la perte de poids modérée

correspond à la perte d’eau, environ 500 g. À la fin du
test (ou d’emblée chez un patient spontanément hyperna-
trémique), l’administration dDAVP par voie nasale est utile
pour tester l’origine neurogénique (défaut de sécrétion
d’hormone antidiurétique [ADH]) ou néphrogénique (défaut
de concentration des urines secondaire à l’absence de
réponse rénale à l’hormone).
Dans leurs formes complètes, il est facile de différencier
un diabète insipide néphrogénique d’un diabète insipide
neurogénique. Chez les patients dont la polyurie est secon-
daire à une polydipsie primitive, les urines deviennent fran-
chement hypertoniques après la seule restriction hydrique
contrôlée. Chez les patients avec un diabète insipide
complet, l’osmolarité urinaire ne dépasse pas 200 à
300 mOsm/kg d’eau. L’administration dDAVP entraı̂ne une
réduction brutale du débit urinaire et une augmentation très
significative de l’osmolarité urinaire dans le cas du diabète
insipide neurogénique, mais ne permet pas d’élever de
manière significative l’osmolarité urinaire en cas de diabète
insipide néphrogénique.
Dans les tableaux modérés, plus courants, le diagnostic
étiologique d’une polyurie est souvent beaucoup plus diffi-
cile puisque les sujets conservent alors une certaine capacité
de concentration des urines en restriction hydrique et peu-
vent répondre de manière partielle à l’administration de
dDAVP. Il est alors difficile de savoir si l’anomalie primitive en
cause est un défaut partiel de sécrétion d’ADH ou une
résistance partielle à l’effet rénal de l’hormone (diabètes
insipides neurogéniques ou néphrogéniques partiels). Il est
également parfois difficile d’exclure une polydipsie pri-
maire, même lorsque l’osmolarité maximale en restriction
hydrique ou après dDAVP se stabilise à une valeur inférieure à
850 mOsm/kg d’eau [27]. L’interprétation doit alors tenir
compte de l’effet propre de la polyurie chronique qui altère
considérablement le pouvoir de concentration des urines
(Tableaux 6 et 7). On comprend donc la difficulté de diffé-
rencier sur ce test une polyurie liée à des apports d’eau
primitivement excessifs (polydipsie) d’une polyurie liée à un
diabète insipide néphrogénique ou neurogénique partiel
[40].
Points forts
 la capacité de concentration des urines ne peut être
évaluée qu’en situation de restriction hydrique ;
 le test à la dDAVP vise à distinguer le diabète insipide par
déficit en hormone antidiurétique du diabète insipide
néphrogénique ;
 le diagnostic de diabète insipide peut être difficile,
même après test de restriction hydrique ;
 quelle que soit sa cause, la polyurie chronique peut
induire une altération du pouvoir de concentration des
urines.
Intérêt du dosage de l’hormone antidiurétique et de
l’évaluation de la soif
La sensation de soif peut être mesurée à l’aide d’une échelle
d’autoévaluation. La concentration circulante d’ADH est
mesurée par technique radio-immunologique, dans des
conditions qui permettent de limiter sa dégradation. Dans
les situations de diabète insipide partiel, il est particulière-
ment important de mesurer la concentration circulante
d’ADH : l’osmolarité urinaire maximale est obtenue au prix
d’une sécrétion d’ADH très élevée en cas de diabète insipide
néphrogénique ou au contraire basse dans les diabètes insi-
pides neurogéniques qui s’associent à une sensibilisation
périphérique à l’hormone. Il est parfois utile de caractériser
la réponse de la sécrétion d’ADH et de la soif en réponse à une
hyperosmolarité induite par une perfusion de NaCl hyperto-
nique. Chez un patient avec un diabète insipide néphrogén-
ique ou une polydipsie primaire, la concentration
plasmatique d’ADH s’élève normalement alors que les
valeurs d’ADH restent basses et inappropriées chez un sujet
atteint de diabète insipide neurogénique [27,40].
Point fort
La concentration d’hormone antidiurétique circu-
lante est très élevée dans le diabète insipide
néphrogénique, basse dans le diabète insipide
central.
Exploration des fonctions tubulaires rénales
Tableau 7 Osmolarité urinaire maximale approximative
attendue sous 1-désamino-8-D-arginine vasopressine (dDAVP)
en fonction du degré de polyurie chronique (données obte-
nues chez des patients atteints de polydipsie primitive [40]).
Diurèse les jours Osmolarité maximale
précédant le test attendue
2l > 800 mOsm/kg d’eau
4l 700 mOsm/kg d’eau
6l 600 mOsm/kg d’eau
8l 500 mOsm/kg d’eau
10 l 400 mOsm/kg d’eau
12 l 250 mOsm/kg d’eau
14 l < 200 mOsm/kg d’eau
Étude du pouvoir de dilution par le test de charge
aqueuse
L’organisme possède une capacité d’élimination hydrique
impressionnante, puisque les reins sont théoriquement capa-
bles d’excréter près de 20 % du DFG, ce qui amène la capacité
d’excrétion hydrique théorique à plus de 20 l par 24 heures
comme en témoignent les diurèses extrêmement élevées
exceptionnellement observées en pathologie clinique [41].
Cette capacité d’excrétion hydrique dépend de trois
éléments : le DFG, la capacité de dilution et les apports
osmotiques du sujet, qui doivent être tous trois évalués
parallèlement. Une insuffisance rénale ne peut expliquer
par elle-même l’apparition d’une hyponatrémie que si elle
est sévère (DFG inférieur à 20 ml par minute).
La capacité de dilution est appréciée chez un sujet dont
l’osmolarité plasmatique est inférieure ou égale à
280 mOsm/kg d’eau, qui entraı̂ne chez un sujet sain une
augmentation de la diurèse et une diminution de l’osmolarité
urinaire à une valeur minimale inférieure ou égale à
100 mOsm/kg d’eau, ce qui définit la capacité intrinsèque
de dilution des urines du sujet. Une osmolarité urinaire
supérieure à 100 mOsm/kg d’eau (150 chez la personne âgée)
contemporaine d’une hyponatrémie hypotonique signe une
altération de la capacité de dilution. En l’absence d’hypo-
natrémie spontanée, l’état de dilution peut être induit par un
test de charge aqueuse. L’administration orale d’une quan-
Tableau 8 Causes des hyponatrémies.
Apports hydriques dépassant une
capacité de dilution
normale ou peu altérée
Altération de la Insuffisance rénale préterminale (débit de
capacité d’excrétion hydrique filtration glomérulaire < 20 ml/min)
Stimulus volémique de l’hormone
antidiurétique
Sécrétion inappropriée d’hormone
antidiurétique
81
tité d’eau équivalente à 20 ml/kg de poids corporel en
l’espace d’une demi-heure provoque une diminution atten-
due de l’osmolarité plasmatique de l’ordre de 10 mOsm/kg
d’eau et de la natrémie de l’ordre de 5 mmol/l. Cette
épreuve permet d’apprécier la capacité rénale d’excrétion
hydrique, qui permet normalement d’éliminer 70 % de la
charge hydrique en moins de quatre heures.
Le défaut de dilution est lié à la stimulation de la sécrétion
d’ADH par une hypovolémie vraie ou efficace (stimulus volé-
mique de l’ADH) ou en rapport avec un tableau de SIADH dont
les principales causes sont résumées dans le Tableau 8.
Les apports osmotiques sont évalués par la quantité
d’osmoles excrétées dans un recueil urinaire de 24 heures.
Des apports osmotiques faibles limitent les capacités
d’excrétion hydrique et prennent une importance particu-
lière chez des sujets ayant une petite altération de la
capacité de dilution. C’est ainsi qu’une personne âgée ayant
une légère altération (physiologique) de sa capacité de
dilution (osmolarité urinaire minimale 150 mOsm/kg d’eau)
a une diurèse maximale de 6 l si ses apports osmotiques sont
de 900 mmol par 24 heures (900/150 = 6), mais ne peut
excréter que 2 l d’eau dans les urines si ses apports osmo-
tiques sont faibles, à 300 mmol par 24 heures (300/150 = 2).
Cette personne a alors une propension à développer une
hyponatrémie, pour peu que son alimentation soit essentiel-
lement basée sur des apports liquidiens (soupes, thé, tisanes,
etc.). Ce tableau est décrit sous le terme de tea and toast
syndrome.
Point fort
Le pouvoir de dilution des urines peut être évalué
grâce à une épreuve de charge hydrique.
Diagnostic génétique des tubulopathies
héréditaires
Un grand nombre de tubulopathies héréditaires sont main-
tenant élucidées à l’échelle moléculaire. Les renseignements
concernant ces maladies orphelines, leurs présentations
cliniques, les centres de soins ou de diagnostiques spécialisés
dans ces pathologies sont consultables sur le site Orphanet
Potomanie (schizophrénie)
tea and toast syndrome
Hypovolémie vraie
Hypovolémie efficace (insuffisance cardiaque,
syndrome néphrotique, cirrhose)
Médicaments (Tégrétol1, thiazides, autres...)
Endocrine (hypothyroı̈die, insuffisance en cortisol)
Paranéoplasique
Atteintes neurologiques ou pulmonaires autres
82 A. Blanchard et al.

Tableau 9 Diagnostics de tubulopathies réalisés en routine (département de génétique moléculaire, hôpital européen Georges-
Pompidou, Paris).

Pathologie Mode de transmission Gènes en cause Références

Syndrome de Gitelman Autosomique récessif SLC12A3 [8]
CLCNKB [42]
Syndrome de Bartter Autosomique récessif SLC12A1 [43]
CLCNKB [44]
KCNJ1 [45]
BSND [46]
CASR [47,48]
Diabètes insipides néphrogéniques Autosomique récessif ou dominant AQP2 [49]
Lié à l’X AVPR2 [49]
Acidoses tubulaires distales Autosomique récessif ATP6V0A4 [37]
Autosomique dominant ATP6V1B6 [37]
CLC4A1 [37]
Syndrome de Dent Lié à l’X CLCN5 [50]
OCRL1 [51]
Syndrome de Gordon Autosomique dominant WNK1 [38]
WNK4 [38]
Syndrome de Liddle Autosomique dominant EnaC [38]
Pseudohypoaldostéronisme Autosomique récessif SCCN1A, SCCN1B, [38]
SCCN1G
Autosomique dominant NR3C2 [9]
Hypomagnésémie hypercalciurie familiale Autosomique récessif PCLN-1 [23]

(http://www.orpha.net). Les principaux diagnostics dispo-
nibles à ce jour dans le cadre du réseau de soin « maladies
rénales héréditaires (MARRHEA) » sont résumés dans le
Tableau 9 [8,9,22,37,38,42—51].
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