Sunteți pe pagina 1din 57

Cuprins

CAP I INTRODUCERE

OBIECTIVELE ACOPERIRII CU FILM

AVANTAJELE ACOPERIRII CU FILM

CAP II COMPRIMATE ACOPERITE.COMPRESSI OBDUCTI(F.R.X)

CAP III CONDITII DE CALITATE A COMPRIMATELOR SUPUSE ACOPERIRII CU FILM


POLIMERIC

CAP IV TIPURI DE FILME POLIMERICE

CAP V MECANISMELE FORMARII FILMULUI IN SISTEME DE ACOPERIRE

CAP VI MATERIALE UTILIZATE LA ACOPERIREA CU FILM POLIMERIC

CAP VII INVELISURI FILMATE CONVENTIONALE

CAP VIII TEHNICI DE APLICARE LA ACOPERIREA CU FILM POLIMERIC

TOBE DE ACOPERIRE CONVENTIONALA

SISTEME DE TOBE PERFORATE

SISTEME DE PAT FUIDIZAT

CAP IX TESTAREA STABILITATII PRODUSELOR INVELITE

ASIGURAREA IDENTIFICARII COMPRIMATELOR FILMATE

DEFECTELE FILMULUI

CAP X CONCLUZII
CAP.I INTRODUCERE
Acoperirea cu film este un proces complex, care foloseşte tehnologii asociate cu chimia polimerilor, a
adezivilor industriali şi a coloranţilor, cât şi cele folosite în ingineria chimică. Procesul învelirii cu film
poate fi definit simplificat, ca reprezentând un proces ce implică aplicarea unor învelişuri polimerice
subţiri (între 20-200 µm) bazate pe polimeri, pe un substrat potrivit (tablete, pulbere, granule, capsule).

Procesul de învelire cu film polimeric este o descoperire relativ recentă comparativ cu drajefierea. Cea
mai veche referire la acest proces în literatura de specialitate datează din 1930 iar primele comprimate
filmate disponibile pe piaţă au fost produse de Laboratoarele Abbott în 1954.

Aceste învelişuri se deosebesc de convenţionalele învelişuri zaharoase prin natura materialelor folosite
şi prin grosimea învelişului. Cele mai multe învelişuri filmate sunt realizate prin depunerea unui polimer
sau a unor combinaţii de polimeri, formatori de film, dând naştere la învelşuri care în mod normal nu
reprezintă mai mult de 2 - 4% din greutatea finală a comprimatului filmat.

I. 1.Obiectivele acoperirii cu film

1. Protecţia substanţelor împotriva luminii, aerului şi umidităţii

2. Stabilitate mecanică crescută în timpul fabricării, ambalării şi a transportului.

3. Protejarea nucleului împotriva influenţei sucului gastric.

4. Asigurarea eliberării controlate a substanţei active.

5. Identificarea mai uşoară a produsului medicamentos.

6. Mascarea gustului şi mirosului neplăcut al unor substanţe farmaceutice.

7. Prvenirea unor interacţiuni medicamentoase.

I. 2.Avantajele acoperirii cu film

Învelirea cu film a înlocuit drajefierea ca metodă aleasă pentru învelirea formelor farmaceutice solide
dozate, datorită avantajelor prezentate în continuare:

- Reducerea substanţială a cantităţii de material de învelire (2-4% pentru acoperirea cu film comparativ cu
50-100% pentru drajefiere).

- Timpi rapizi de procesare.

- Proces simplificat (comparativ drajefierii) ce facilitează automatizarea.

- Posibiliatea de a fi aplicat unei game largi de produse farmaceutice (ex: comprimate, capsule, granule,
pudre, cristale medicamentoase).

- Reducerea timpului de învelire şi a costului materialului folosit.

- Creşterea nesemnificativă a greutăţii tabletei.


- Durabilitate şi rezistenţă la manipulare.

- Protecţie eficientă împotriva luminii, aerului şi umidităţii.

- Evitarea efectelor adverse în momentul dezintegrării.

- Eleganţă farmaceutică.

- Posibilitatea folosirii soluţiilor de învelire neapoase.


CAP.II COMPRIMATE ACOPERITE.COMPRESSI OBDUCTI(F.R.X)
II.1. Generalitati

A. Definitie

Medicamentele solide acoperite sunt forme farmaceutice solide (unidoza sau multidoza) acoperite cu unul
sau mai multe straturi aderente (nedetasabile) formate din amestecuri de diverse substante.

Aplicarea unui strat de acoperire la suprafata preparatului reprezinta o etapa suplimentara in procesul de
fabricare a produsului farmaceutic. In principiu, orice forma farmaceutica solida (pulbere, granule, gume
de mestecat, comprimate, capsule) poate fi supusa, dupa obtinere, operatiei suplimentare de acoperire. In
acest caz, produsul supus acoperirii se mai numeste si nucleu (substrat sau sambure), iar stratul de
acoperire, invelis. de regula, masa invelisului nu trebuie sa fie mai mare decatmasa nucleului.

Avant in vedere ca scopul sau motivele pentru care se efectueaza acoperire, se definesc urmatoarele
categorii de preparate farmaceutice:

 forme farmaceutice acoperite: acoperirea are drept scop protectia substantei medicamentoase fata
de actiunea factorilor externi, identificarea mai usoara a preparatului sau imbunatatirea unor
calitati organoleptice; cedarea substantei active din preparat este considerate o ,,cedare clasica”,
nemodificata, ce are loc dupa dizolvarea sau dispersarea invelisului; exemple:
- granule acoperite, de uz oral;
-peletele (minigranule sferice) acoperite;
-comprimate acoperite, de uz oral;
-comprimate filmate pentru solutii orale;
-comprimate filmate pentru dispersii orale;
-comprimate acoperite de mestecat;
-gume de mestecat medicinale acoperite, de uz bucal;
-capsule moi acoperite, de uz oral;
-capsule tari acoperite, de uz oral;
-capsule moi rectale acoperite in invelisuri lubrifiante;
-comprimate filmate vaginale.
 forme farmaceutice gastrorezistente: sunt preparate de uz oral cu eliberare intarziata la care
acoperirea are scopul de a determina rezistenta preparatului la actiunea sucului gastric si
eliberarea substantei active in sucul intestinal (se mai numesc preparate enterale sau
enterosolubile); de exemplu:
-granule acoperite gastrorezistente;
-capsule acoperite gastrorezistente;
-comprimate acoperite gastrorezistebte.
 forme farmaceutice acoperite cu eliberare modificata (eliberare prelungita, eliberare intarziata,
eliberare secventiala): acoperirea se efectueaza cu scopul de a modifica viteza, locul sau
momentul eliberarii substantei active; cedarea substantei active din astfrl de preparate care
influentata, printre altele, de proprietati stratului de acoperire, care este astfel formulat, incat sa se
obtina o cedare controlata a substantei active din preparat; exemple:
-granule acoperite cu eliberare modificata;
-comprimate acoperite cu eliberare modificata, de uz oral;
-capsule acoperite cu eliberare modificata, de uz oral.
 forme farmaceutice mucoadezive: acoperirea se realizeaza cel mai adesea prin presare
(comprimare), obtinandu-se astfel comprimate multistrat; stratul de acoperire contine polimeri
hidorfili care, prin umectare, produc hidrogeluri flexibile, aderente de mucosae, prin care
substanta active este eliberata si apoi absorbita systemic de-a lungul unei perioade de timp
prelungite; de exemplu:
-comprimate bucale mucoadezive.

Formele farmaceutice acoperite se utilizeaza caatare (de exemplu: granule acoperite, comprimate
acoperite, capsule acoperite) sau se folosesc ca materie prima la obtinerea actor forme farmaceutice (de
exempku: granule de comprimate sau capsule). Preparatele acoperite sunt destinale, cel mai adesea,
administrarii pe cale interna (per oral, prin inghitire), mai rar pe alte cai, cum ar fi calea rectala sau calea
vaginala.

Forma farmaceutica clasica supusa cel mai frecvent operatiunii de acoperire o reprezinta comprimatele,
singura forma farmaceutica la care FR X face anumite diferentieri in functie de modul in care se
realizeaza acoperirea.

Conform FR X, in cazul comprimatelor acoperite (Compressi obducti), daca nucleele obtinute se acopera
cu unul sau mai multe straturi continue si uniforme constituite din zahar sau din alte subtante dulci,
acestea se numesc drajeuri, iar daca nucleele se acopera cu pelicule subtiri din diferite substante, se
numesc comprimate filmate. Ca exemple, FR X oficializeaza 44 de comprimate, dintre care 11 sunt
comprimate acoperite.

Conform supl. 2004 al FR X, comprimatele acoperite sunt comprimate acoperite su unul sau mai multe
straturu formate de amestecuri de diverse substante: rasini natural sau sintetice, gume, gelatin, adaosuri
insolubile inactive, zaharuri, substante plastifiante, polioli, ceruri, coloranti autorizati si uneori
aromatizanti si substante active. Cand acoperirea este constituita dintr-un film foarte subtire de polimer,
comprimatul se numeste comprimat filmat.

B Istoric

 În uzanta obisnuita avem cuvântul Ädrajeu´ care este utilizat pentru aceasta forma pentru prima data în
literatura franceza în anul 1391., cuvântul facând referire la anumite produse decofetarie.  În anul 1560
produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de Ädrajele´. Cuvântul drajeu deriva din cuvintele
grecesti Äagemata´ = dulciuri si Äago´ = muscatura, în Termenul Äobducti´ deriva din cuvântul
Äobducere´ = acoperire utilizat pentru prima data înFarmacopeea elvetiana în editia a V-a.

C. Avantaje

  Aceasta forma prezinta urmatoarele avantaje:

- mascarea gustului, mirosului neplacut a unor substante medicamentoase;

- protectia substantelor active fata de factorii externi;


- evitarea unor icompatibilitati printre cele component asociate in acelasi preparat, prin incorporarea
separate a acestora in nucleu, respectiv in invelis;

- rezistenta marita fata de solicitari mecanice;

-identificarea mai usoara a produsului medicamentos si implicit cresterea sigurantei de administrare

-facilitarea curgerii in liniile de fabricatie sau de ambalare

D. Dezavantaje

 Pe lânga multiplele avantaje prezentate aceasta forma prezinta si câteva dezavantaje si anume:

-fiind o etapa tehnologica suplimentara, acoperirea impune dotare cu utilaje adecvate, consum de energie
si material care conduc la cresterea pretului de cost al prosului

- biodisponibilitatea acestei forme este inferioara comprimatelor.

E. Clasificare

Formele farmaceutice solide acoperite pot fi clasificate dupa diferite criteria:

E1.Modul de contitionare:

- unidoza;

-multidoza.

E2. Dupa modul de formulare:

- forme farmaceutice oficinale;

-forme farmaceutice industriale.

II. 2. Formularea comprimatelor acoperite

In principiu, acoperirea unui produs consta in aplicarea unei compozitii de acoperie pe un nucleu
(substrat), printr-o anumita metoda tehnologica, in vederea obtinerii unui invelis adherent (strat de
acoperire), continuu si uniform.

Aplicarea unui invelis aderent la suprafata unui produs solid poate prezenta:

-o etapa intermediara in tehnologia de preparare a produsului (de exemplu: obtinerea peletelor, obtinerea
granulelor acoperite care intra in compozitia comprimatelor sau capsulelor);

-o etapa finala, suplimentara, in procesul de fabricare a unor forme farmaceutice dozate (de exemplu:
granule. comprimate, capsule acoperite).
II. 3. Prepararea comprimatelor acoperite

Comprimatele acoperite se pot obtine prin urmatoarele metode:

- prin operatia de drajefiere clasica (drajefiere umeda);

- acoperirea prin comprimare (drajefiere uscata);

- acoperirea cu pelicule (peliculizare).

A. Drajefierea clasica (drajefierea propriu-zisa)

Drajefierea este operatia prin care nucleele reprezentând diferite forme farmaceutice suntacoperite dintr-
un strat, în principal compus din zahar. Pentru a realiza drajeuri corespunzatoare,nucleul trebuie sa
îndeplineasca anumite conditii:

- rezistenta suficienta pentru a nu se sfarâma prin miscarea din turbina de drajefiere si subgreutatea masei
de nuclee existenti în turbina;

- sa aiba un timp de dezagregare corespunzator;

- sa aiba masa sub 0,5 g;

- sa aiba o forma biconvexa pentru a rula usor în toba de drajefiere.Pentru efectuarea acestei operatii
(drajefiere) se utilizeaza tobele de drajefiere.Toba de drajefiere este confectionata din metal (inox, cupru
cositorit, fier galvanizat) care sa transmita bine caldura, si sa prezinte inertie fata de diferite substante
chimice si sa aiba o rezistenta mecanica corespunzatoare.

Turbina de drajefiere are o forma elipsoidala având diferite marimi si anume diametrul cuprins între 70-
150 cm. Aceasta se roteste în jurul axului, pe care estefixata, cu o viteza de 12-40 rot/min. Axul pe care
este fixata este înclinat la diferite unghiuri înfunctie de faza de drajefiere. Pentru început toba este fixata
la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rotatie se poate regla în functie de faza de lucru si este mai
mica în fazele initiale urmând sa se foloseasca viteze mai mari în fazele finale ale drajefierii (lustruirea
drajeurilor).

Turbina de drajefiere este prezentata în figura 6.25.


Figura 6.25. Turbina de drajefiere(dupa Adriana Ciurba si Emese Sipos Tehnologie farmaceutica pentru
asistentii de farmacie, 2003)

Nucleele drajeurilor care sunt introduse în turbina sunt separate de praf apoi în turbina esteintrodus
siropul de acoperire în care sunt suspenda si diferiti auxiliari. Auxiliarii pot fi introdusi si sub forma de
pulberi care pot fi adaugati alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevazuti cusisteme de
ventilatie si caldura corespunzatoare.

Nucleele drajeurilor sunt mentinute în turbine pân când stratul de acoperire este corespunztor. Operatia de
drajefiere este delicata si dureaza timp îndelungat. În timpul operatiei de drajefiere încalzirea cazanului
poate fi realizata în mai multemoduri:

- încalzire directa la flacara;

- încalzire cu vapori de apa care circula prin serpentinele care înconjoara turbina;

- folosind aparate care emit radiatii infrarosii si care actioneaza de la o distanta relativ mica de 20-25 cm;

- sau prin introducerea unui curent de aer cald în turbina de drajefiere.Prin introducerea aerului cald în
timpul rotatiei turbinei se mareste viteza de evaporare a apei. Pentru ca operatia sa fie satisfacatoare unele
turbine sunt prevazute cu dispozitive deaspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed si unele pulberi
formate în timpul miscarii turbine datorita frecarii nucleelor.

Umplerea cazanului cu nuclee trebuie sa fie facuta cu multa atentie. Îngeneral, volumul ocupat de
nucleele drajeurilor trebuie sa fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O
supraîncercare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sfarâmarea unor sâmburi si de
asemenea la pierderea unei parti din material în timpul miscsrii turbinei. O umplere cu cantitati mai mici
de nuclee face ca frecarea sa fie redusa iar învelisurile rezultate sa fie neuniforme.

Miscarea de rotatie a turbinei are loc în sens invers acelor deceasornic ceea ce permite o interventie
usoara în timpul operatiei de drajefiere. Procesul dedrajefiere se deruleaza în urmatoarele etape:

- predrajefierea;

- stratificarea;

- colorarea;

- uniformizarea;

- lustruirea.

A1.Predrajefierea este operatia prin care nucleele sunt învelite cu un strat care are rolul dea proteja
substantele medicamentoase continute în nucleu de patrunderea umiditati în fazele urmatoare a drajefierii
si de asemenea opreste trecerea unor componente din nucleu în învelisul drajefiant.

Operatia are rolul de a rotunji nucleele astfel încât drajefierea sa fie cât mai uniforma, si se realizeaza în
urmatorul mod:
- dupa separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse în cazanul dedrajefiere peste
care se aduce în fir subtire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau încalzit la aproximativ
600C (drajefiere la cald) pâna în momentul în care nucleele încep sa se aglomereze (sa se lipeasca unele
de altele) moment în care se adauga pulberea de umplutura,pâna în momentul în care nucleele se rotesc
din nou liber. În continuare, în turbina se introduce uncurent de aer cald care realizeaza uscarea.

Ca sirop de acoperire se poate utiliza siropul de zahar de concentratie 55-60% în care sunt încorporate
cantitati mici de carboximetilceluloza sodica,gelatina etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaza
amestecuri de zaharoza + talc + bioxid desiliciu etc. În locul solutiei de acoperire se poate utiliza
suspensia care contine pulberile amintiteanterior iar ca mediu de dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea
acestor suspensii creste viteza delucru deoarece pulberile sunt introduse deodata cu siropul utilizat.

Predrajefierea consta înacoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pâna când acestea sunt acoperite uniform.
Când în nucleele drajeurilor avem substante higroscopice predrajefierea se realizeaza cu o solutie
hidrofoba si anume continând: acetoftalat de celuloza, serlac, zeina.

A2.Stratificarea. Este faza în care se produce îngrosarea si rotunjirea comprimatelor prin adaugarea
unui strat compact de zahar care formeaza corpul drajeului. Stratificarea decurge în acelasi mod ca si
prestratificarea diferenta constând în faptul cc se adauga mai multe straturi de învelis drajefiant astfel
încât masa (grosimea) învelisului sa ajunga pâna la 30-50% din masa drajeului.

A3.Colorarea. Operatia consta în adaugarea unor solutii continând diferiti pigmenti. Uneori colorarea
are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). Înainte de colorarea drajeurile trebuie sa aiba peretii
uniform lustruiti deoarece orice asperitate poate conduce la obtinerea de drajeuri cu suprafete
neuniforme.Colorantii utilizati la drajeuri sunt cei admisi în industria alimentara si anume: galben
detartrazina, albastru de alizarina, albastru de metilen, albastru de anilina cu eventuale adaosuri depulberi
ca: aerosil, talc, amidon etc.Siropul pentru colorare se adauga încalzit la 40-500 iar dupa terminarea
operatiei drajeurile sunt uscate la temperaturi cuprinse între 40-500C timp de câteva ore.

A4.Uniformizarea. Netezirea. În aceasta faza se urmareste ca suprafata drajeului sa devina uniforma si


foarte neteda. În acest scop se utilizeaza un sirop de acoperire foarte diluat.Pentru realizarea operatiei în
conditii optime viteza de rotatie a cazanului este mica iar pozitia turbinei este aproape orizontala. Pentru
reusita operatiei este foarte important ca peretiicazanului sa fie perfect netezi.

A5.Lustruirea. Este ultima faza din procesul drajefierii care are scopul de a conduce ladrajeuri cu aspect
lucios, placut, suprafata devenind perfect neteda si stralucitoare. Pentru lustruire se utilizeaza emulsii sau
solutii care contin grasimi, ceruri ca de exemplu: ceara de carnauba, ulei de cocos, ceara alba de albina,
parafina etc.Lustruirea se poate realiza în acelasi cazan în care s-a facut drajefierea cu conditia caacesta sa
fie în prealabil curatat si spalat. Pentru a reusi în conditii cât mai bune aceasta operatie,este indicat ca
lustruirea sa aiba loc în turbine speciale de lustruire care au peretii turbinei captusiti cu material textil
(postav, pâsla) impregnat cu o solutie sau emulsie de diferite substante grase.Drajefierea clasica are
câteva dezavantaje si anume:

- operatia dureaza mult;

- creste considerabil masa drajeului;


- nu se poate realiza întotdeauna conservarea substantelor active datorita prezentei umiditatii si
temperaturii;

- produsul final nu este întotdeauna identic ca forma si greutate.

Pentru o reusita mai buna a operatiei s-a propus înlocuirea solutiilor de zahar cu alte solutii,de exemplu:
carboximetilceluloza sodica, polietilenglicol etc.

B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare

Operatia este numita si drajefiere uscata iar comprimatele rezultate sunt numitecomprimate cu
manta.Metoda prezinta avantajul fata de drajefierea clasica prin faptul ca operatia de acoperire dureaza
mai putin si este evitata prezenta umiditatii. De asemenea, pot fi asociate substante incompatibile între ele
prin plasarea uneia în nucleu iar a celeilalte în învelisul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de
acoperire se realizeaza cu masini perfectionate care lucreaza în 6 timpi si anume:

a) în prima faza se aduce o mica cantitate de material în matrisa, material care va forma stratul inferior al
drajeului;

b) în faza a II-a se aduce în centrul matrisei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit;

c) în faza a III-a se comprima nucleul împreuna cu învelisul drajefiant inferior;

d) în faza a IV-a se introduce în matrisa o noua cantitate de material care va forma stratul superior de
acoperire al comprimatului;

e) în faza a V-a urmeaza o noua comprimare obtinându-se astfel comprimatul acoperit ;

f) în faza a VI-a comprimatul este expulzat din matrisa, matrisa fiind disponibila pentru a fi umpluta cu o
noua cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire.

Fazele drajefierii pe cale uscata sunt prezentate în figura 6.26.:

Figura 6.26. Fazele drajefierii pe cale uscata prin comprimare(dupa Popovici Adriana,Tehnologie
farmaceutica, 2004)
Din punct de vedere tehnic masinile pentru comprimare difera, si anume:

- masini care efectueaza doar acoperirea nucleelor comprimatelor;

- masini mai perfectionate care realizeaza ambele operatii, atât obtinerea comprimatului cumanta cât si
acoperirea propriu-zisa.

C. Acoperirea cu pelicule (peliculizare)

Metoda este din ce în ce mai extinsa în industria farmaceutica. Peliculele utilizate audiferite scopuri:

- protectie fata de mediul extern;

- dirijarea absorbtiei (pelicule enterosolubile sau gastrosolubile);

Peliculele au fost studiate si în capitolul ÄPilule´.

Peliculizarea are urmatoarele avantaje fata de drajefierea clasica:

- procesul este de scurta durata;

- comprimatele îsi pastreaza forma initiala;

- cresterea în volum este nesemnificativa;

- produsul obtinut prezinta stabilitate ridicata;

- se poate dirija absorbtia;

- creste rezistenta mecanica;

- se realizeaza un aspect placut, elegant al comprimatelor respective.

Ca substante întâlnite în peliculizare amintim:

- derivati de celuloza (metilceluloza, etilceluloza etc.);

- derivati de polivinil (polivinilpirolidona, alcool polivinilic etc.);

- poliacrilati E, L, S).

În afara de agentii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaza si alte substante cudiferite roluri în
formarea peliculelor acoperitoare:

- pastifianti, care stimuleazt elasticitatea filmului;

- tensioactivi, substanye care stimuleaza umectarea;

- coloranti, corectori de gust si miros;


- agenti de lustruire;

- agenti hirofilizatori, substante care favorizeaza dezagregarea comprimatelor acoperite.

C 1. Acoperirea cu pelicule gastrosolubile

Pentru realizarea acestui gen de pelicule se utilizeaza substante macromoleculare care produc o crestere
de aproximativ 3% a masei comprimatului iar grosimea filmului este de ordinulmicronilor. Ca substante
formatoare de film amintim urmatoarele:

a) Hidroxipropilmetilceluloza.Substanta solubila în solutii apoase, acide si alcaline cât si în solvensi


organici. Aceasta substanta formeaza filme elastice, stabile, rezistente si nu influenteaza negativ
dezagregarea. Substanta se poate utiliza prin pulverizare sub forma de solutie fina în turbina de drajefiere
sau prin pulverizare peste nucleele suspendate într-un curent de aer;

b) Hidroxipropilceluloza.Este derivat solubil de celuloza, fiind cel mai corespunzator dintre toti derivatii
din aceasta clasa deoarece este solubil în lichidele gastro-intestinale.Inconvenientul acestei substantei este
ca filmul rezultat devine lipicios dupa uscare. Prin adaos deplastifiati si agenti tensioactivi acest
inconvenient este diminuat în mare masura;

c) Carboximetilceluloza sodica. Este un polimer hidrosolubil al celulozei si insolubil în solvent organici


utilizat în asociere cu alsi agenti formatori de film pentru obtinerea peliculelor gastrosolubile.

d) Etilceluloza. Este un derivat al celulozei insolubil în apa, utilizat totusi pentru obtinereade pelicule
gastrosolubile datorita formarii unui strat permeabil pentru apa prin întreruperea filmului acoperitor în
urma adaugarii unor adjuvanti. Aceasta substanta este solubila si într-o gama largade al si solventi;

e) Polivinilpirolidona. Este un produs higroscopic, solubil în apa, în lichidele gastrointestinale si în


solventi organici. Dupa uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenientcare poate fi contracarat prin
adaos de plastifianti.;

f) Polietilenglicolii.Sunt substante solubile în apa si cu solubilitate limitata în solvent organici dar au


inconvenientul ca sunt higroscopici. Prin adaos de adjuvanti acest dezavantaj esteatenuat într-o oarecare
masura. Polietilenglicolii se utilizeaza de obicei, în combinatie cu alti agenti formatori de film;

e) Eudragit E.Este o substanta solubila în solutii cu pH acid datorita gruparilor aminoter si are din
structura acestora, grupari care au caracter slab bazic:

C 2 . Acoperirea cu pelicule enterosolubile

Operatia este importanta atât din punct de vedere a dirijarii absorbtiei cât si pentru a proteja în unele
cazuri substantele active de pH-ul acid din stomac. Diferitele substante care sunt utilizatepentru
peliculizarea enterosolubila pot fi clasificate dupa mai multe criterii ai anume: structura chimica, origine,
cât si în functie de comportarea agentului formator de film ca învelis enteric. Înfunctie de acest
comportament agentii de acoperire enterosolubili pot fi clasificasi în urmatorul mod:

- substante a caror descompunere este asigurata de fermentii digestivi intestinali la unpH ridicat;

- substante rezistente la actiunea pepsinei din stomac dar care sunt digerate în intestin;
- substante care se dezagrega la un pH ridicat.Pentru ca materialele utilizate în peliculizare sa poata fi
utilizate acestea trebuie sa îndeplineasca urmatoarele conditii:

- sa fie solubile într-un solvent adecvat pentru ca operatia de acoperire sa se poata realiza în conditii
optime;

- sa produca un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.;

- sa poata fi asociate cu diferiti auxiliari (coloransi etc.);

- sa prezinte stabilitate fata de agentii atmosferici si fata de substantele medicamentoase din nucleul
comprimatului acoperit.

Pentru enteropeliculizare se utilizeaza urmatoarele substante:

a) Serlacul Este un produs natural cu compozitie neunitart. Principalii constituenti a acestui produs sunt:
poliesteri ai diferitilor alcooli cu acizi hidroxicarbonici (acid aleuritinic, acidtrihidroxipalmitic etc.);

- ceruri;

- diferite substante colorate.Solubilitatea în lichidele intestinale este conditionata de structura de esteri a


constituentilor principali. Serlacul utilizat ca atare da pelicule friabile, de aceea este important adaugarea
unor plastifianti, de exemplu: acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc.

b) Acetoftalatul de celuloza Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile.Pentru a se
asigura o actiune enterica (desfacerea în intestin) este necesar ca 1/2 din gruparile OH libere ale glucozei,
din molecula celulozei sa fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din gruparile OH sa fie esterificate cu acid
ftalic.Solubilitatea substantei la pH alcalin se datoreaza gruparilor CO OH (carboxil) libere de laacidul
ftalic. Ca solvent pentru aceasta substanta se utilizeaza: acetona, clorura de metilen,izopropanol etc.
Acetoftalatul de celuloza este utilizat în solutii de 10-15% iar ca palstifiant se poate adauga dietilftalat în
concentratie de 0,5%.

c) Polimeri ai acidului metacrilic si esteri ai acidului metacrilic. Aceste combinatii suntcunoscute sub
denumirea comerciala de ÄEudragit´ si sunt considerate cele mai corespunzatoare substante pentru
enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaza varietatile ÄEudragit L´ care este
solubil la u pH = 6 s´ Eudragit S´ solubil la un pH = 7. Prin amestecareacelor doua varietati se obtin
învelisuri enterosolubile cu proprietati dorite a caror solubilitate la pH-ul alcalin poate fi controlata de
raportul componentelor.

d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare. Pentru obtinerea acestor pelicule semai pot utiliza
si alte substante, de exemplu: derivati de celuloza (metilceluloza,carboximetilceluloza natrica,
hidroxietilceluloza etc.) în asociere cu ulei de silicone si ulei de ricinhidrogenat sau zeina cu acid oleic si
acid stearic în solutii alcoolice.Grosimea stratului de film trebuie sa fie corespunzator si anume:

- grosime prea mica poate determina o dezagregare a comprimatului filmat în stomac;

- o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel încât continutul de substanta activa sa
fie eliberat tardiv si absorbit partial.Literatura de specialitate indica drept corespunzatoare pelicule
enterosolubile cu o grosime cuprinsa între 30-80 microni si aceasta în functie de agentul formator de film
utilizat.

C 3.Plasticizarea

Plasticizantii sunt substante cu punct de fierbere ridicat care determina schimbarea unor proprietati fizice
si mecanice a anumitor molecule de peliculizanti. Un materialrigid, friabil prin adaugare de plastifiant
poate fi transformat într-un material elastic. În industriachimica sunt cunoscute doua modalitati de
plasticizare:

- plasticizare externa realizata prin adaosul unor substante la agentul formator de film;

- plasticizare interna prin transformarea chimica a macromoleculelor utilizate pentrupeliculizare astfel


încât sa creasca rezistenta si elasticitatea peliculelor rezultate. În industria farmaceutica utilizam astfel de
plastifianti.Pentru a fi un bun plastifiant o prima conditie este ca structura si proprietarile fizico-chimice
sa fie asemanatoare polimerului utilizat ca peliculizant.Plasticizanti utilizati în practica farmaceutica se
pot clasifica în urmatoarele grupe dupa cum urmeaza:

- esteri ai acidului ftalic (reprezinta aproximativ 50% dintre plastifiantii utilizati în industriafarmaceutica);

- esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitata);

- adipati, oleati sunt utilizati pentru a îmbunatatii calitatile polimerilor de vinil;

- produsi epoxi sunt produse obtinute prin reactia dintre peroxid de hidrogen si uleiuri vegetale nesaturate
sau acizi grasi nesaturasi;

- esteri ai acizilor grasi (sunt utilizate mai mult produse naturale continând aceasta structura);- derivati de
glicol sunt utilizasi pentru îmbunatatirea proprietatilor peliculelor formate din derivati de celuloza si
alcool polivinilic.Plastifiantii utilizati influenteaza permeabilitatea fata de apa a peliculei respective în
functie de caracterul hidrofil sau hidrofob al acestora.Pentru a fi mai corespunzatoare din punct de vedere
economic operatia de peliculizare sepoate realiza nu numai prin adaosul unor solutii de polimeri în
solventi organici (procedeu maicostisitor din punct de vedere economic) ci si prin adaosul alternativ a
unui strat de solutie continând polimerul peliculizant alternând cu adaosul de pulberi fine insolubile.

D. Tehnologia utilizata pentru acoperirea cu pelicule

Pentru acoperirea comprimatelor cu agenti formatori de film se utilizeaza diferite metode s iinstalatii
pentru efectuarea acestor operatii si anume:

D1. Acoperirea în turbine. Tehnica si conditiile de lucru sunt dependente de cantitatea nucleelor care
trebuiesc acoperite. Când avem o cantitatea mica de nuclee se utilizeaza turbine decapacitate mica în care
peliculizarea se realizeaza utilizând pistoale care pulverizeaza Solutia continând agentul formator de film
peste nucleele aflate în turbina care se misca circular.Pulverizarea lichidului se realizeaza utilizând aer
comprimat la o presiune între 1,5-3 atm. Când avem cantitati mari de nuclee (aproximativ 50 kg) se
utilizeaza turbine de capacitate mare si pulverizatoarelor utilizate lucreaza la presiuni ridicate cuprinse
între 50 si 150 atm. Uneori seutilizeaza instalatii de pulverizare care lucreaza în absenta aerului. Pentru
îmbunatatirea procesului se pot îmbunatati conditiile de peliculizare din turbine utilizând anumite tehnici
specialesi anume: conducta de IMERSIE. Aceasta conducta are forma cilindrica având partea terminala
inferioara usor curbata si orientata în sens invers miscarii turbinei. Prin conducta respectiva se introduce
aer sub presiunecare usuca nucleele acoperite de solutia continând formatorul de film introdusa în turbina
cu ajutorul pistolului de pulverizare. Datorita presiunii aerului introdus la iesire din partea inferioara
atubului se formeaza o punga de aer care grabeste uscarea nucleelor pulverizate din imediata apropiere.
Prin miscarea turbinei noi nuclee ajung în zona de pulverizare operatie fiind grabita datorita curentului de
aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbina printr-o alta conducta.

Schita acestei instalatii este prezentata în figura 6.27.

Figura 6.27. Toba de drajefiere având conducta de imersie(dupa


Popovici Adriana,Tehnologie farmaceutica, 2004)

D2. Acoperirea prin imersie. Pentru efectuarea operatiei de acoperire utilizând aceasta metoda se
foloseste dispozitivul de imersie în forma de spada dispozitiv prezentat în figura 6.28.

Figura 6.28. Dispozitiv de imersie în forma de spade (dupa Popovici


Adriana,Tehnologie farmaceutica, 2004)

Acest dispozitiv este format din doua camere care se introduc în masa de nuclee care vor fiacoperite. Prin
utilizarea dispozitivului are loc un schimb intens de aer, prin una din camere avândloc admisia aerului iar
prin cealalta camera evacuarea. Utilizând aceasta metoda randamentul esteridicat iar operatia de
peliculizare este realizata în câteva ore.

D3. Acoperirea prin suspendare în aer. Conform acestei metode sâmburii sunt adusi într-un recipient
cilindric unde sunt mentinuti în plutire într-o anumita zona, cu ajutorul unui curent de aer vertical
puternic. Fluidul pentru acoperire este introdus cu ajutorul unei duze de pulverizareacoperind nucleele
aflate în miscare datorita curentului de aer cald realizându-se astfel oevaporare rapida a solventului si
respectiv o peliculizare rapida. Schema unei astfel de instalatii este prezentata în figura 6.29.
1 evacuare; 2 camera de decantare; 3 cilindru de drajefiere; 4 recipient pentru
solutia de drajefiere; 5 duza depulverizare; 6 amortizor pneumatic; 7 agregat de încalzire; 8 suflanta

Figura 6.29. Aparat de drajefiere prin tehnica suspensiei în aer (dupa Popovici Adriana,Tehnologie
farmaceutica, 2004)

Pentru reusita operatiei este foarte important ca presiunea si temperatura curentului de aer sa fie exact
stabilite si respectate. Operatie de peliculizare utilizând aceasta tehnica are avantajul ca se realizeaza
rapid si poate fi aplicata la majoritatea tipurilor de comprimate.Dezavantajul metodei ar fi solicitarea
mecanica intensa a comprimatelor datorita presiuniicurentului de aer ceea ce impune ca nucleele sa aiba
rezistenta mecanica corespunzatoare. Un alt inconvenient al acestei metodei este costul economic ridicat
datorita consumului de energietermica, pe de o parte si datorita utilizarii unor instalatii costisitoare din
punct de vedere economicpe de alta parte.

Conditii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urmatoarele:


CAP III CONDITII DE CALITATE A COMPRIMATELOR SUPUSE
ACOPERIRII CU FILM POLIMERIC

III. 1.Descriere (aspect).

Comprimatele acoperite au forma de discuri (sau alte forme) cu suprafata plana sau convexa, continua,
lucioasa, intacta fara fisuri vizibile albe sau colorate,aspect uniform, fara pete si pot prezenta pe una sau
pe ambele fete diferite inscriptionari.

III. 2.Dezagregarea.

Operatia se realizeaza în solutie acidulata continând pepsina pentru comprimatele acoperite neenterice. În
urma determinarii comprimatele neeterice, trebuie sa se dezagrege în cel mult o ora în aceasta solutie daca
monografia nu prevede altfel.Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie sa se dezagrege în solutie
acida depepsina timp de doua ore dar trebuie sa se dezagrege, în solutie alcalina de pancreatina în celmult
o ora daca monografia nu prevede altfel.

III. 3.Uniformitatea masei .

Pentru determinarea acestui parametru se cântaresc 20 decomprimate carora li se face masa medie.
Aceleasi comprimate sunt cântarite si individual iar masele individuale pot prezenta abaterile procentuale
prevazute în tabelul urmator.Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar
pentru cel mult 2comprimate sunt admise abaterile din coloana B.

Masa medie a comprimatului Abatere admisa


A B
Pana la 150mg +-10% +-15%
150mg pana la 300mg +-7,5% +-11%
300mg si mai mult de 300mg +-5% +-7,5%

III. 4.Dozarea.

Pentru determinarea acestui parametru se procedeaza în acelasi mod ca si la comprimatele neacoperite iar
continutul de substanta activa pe drajeu poate prezenta fata devaloarea declarata abaterile procentuale
prevazute în urmatorul tabel:

Continutul declarat în substanta activa pe Abatere admisa


comprimat
Pâna la 10 mg +-10%
10 mg si pâna la 100 mg +-7,5%
100 mg si mai mult de 100 mg +-5%
III. 5. Conservarea comprimatelor acoperite

Comprimatele acoperite se pastreaza în ambalaje bine închise, ferite de lumina, umezeala si caldura. În
general, termenul de valabilitate a acestora în cazul unei conservari corespunzatoare este de 3-4 ani.

Calitatile filmului format, eficienta si costul acoperirii si, implicit, eficienta si costul produsului acoperit,
depend in mare masura de proprietatile polimerului. Un polimer ideal trebuie sa aiba urmatoarele
calitatie:

 Solubilitatea in cat mai multe sisteme de solvent, stabilitatea, compatibilitate si capacitate de


stabilizare a colorantilor si a celorlalti aditivi asociati;
 Sa fie netoxic, inert sis a nu necesite procedee de invelire complicate;
 Capacitatea de a produce un film continuu, resistant, care sa fie neted, uniform si elegant, lipsit de
gust sau cu un gust acceptabil, inodor si incolor;
 Proprietati care sa confere o buna biodisponibilitate(solubilitate in toate conditiile de pH din
tractul gastrointestinal sau solubilitate numai la anumite valori de pH);
 Stabilitate in prezenta caldurii, luminii, umiditatii, aerului, si a substratului pe care il acopera, cu
pastrarea proprietatilor pe toata perioada de stocare a produsului.

Nici un produs disponibil commercial nu indeplineste toate aceste contitii ale unui material ideal de
acoperire, motiv pentru care se formuleaza o compozitie lichida de acoperire care sa indeplineasca
anumite proprietati (viscozitate acceptabila pentru tehnicile de acoperire existente, evaporare rapida a
solventului, valori scazute ale temperaturii necesare formarii filmului etc.)

Polimerii utilizati in tehnicile de acoperire snt disponibili, in general, sub forma de pulberi solide
caracterizateprin:

 gradul gradul de polimerizare, exprimat prin masa relative(Mr);


 proprietatile de solubilitate;
 capacitatea viscozifianta intr-un anumit solvent, exprimata prin gradul de viscozitate.

Din punct de vedere structural, cei mai preferati polimeri pentru acoperire se pot imparti in doua clase:
DERIVATI DE CELULOZA (semisintetici) tab.1 si DERIVATI DE ACID METACRILIC (sintetici)
tab.2 .
Tabelul 1. Polimeri de acoperire derivati de celuloza

Structura chimica generala a derivatilor de celuloza


Tipul de polimer Tipul gruparilor R din structura
MC -CH3
HPC -CH2-CH(OH)-CH3
HPMC -CH2-CH(OH)-CH3
-CH3
MHEC -CH3
-CH2-CH2-OH
HEC -CH2-CH2-OH
CMC-Na -CH2-COONa
CAP (AFC) -CO-CH3
-CO-C6H4-COOH
HPMCP -CH2-CH(OH)-CH3
-CH3
-CO-C6H4-COOH
CMEC -CH2-COOH
-CH2-CH3
HPMCAS -CH2-CH(OH)-CH3
-CH3
-CO-CH3
-CO-CH2-CH2-COOH
-CH2-CH(O-CO-CH3)-CH3
-CH2-CH(O-CO-CH2-CH2-COOH)-CH3
EC -CH2-CH3
Tabelul 2. Polimeri de acoperire derivati de polimeri acrilici

Structura chimica generala a polimerilor acrilici


Categoria Produse Tipul gruparilor R, R’ din structura
Copolimeri de Eudragit E -CH3
aminoalchilmetacrilati -CH2-CH2-N(C2H5)2
-C4 H9
Copolimeri de acid Eudragit L si Eudragit S -H
metacrilic -CH3
Eudragit L 30D-55 -H
Eudragit L100-55 -C2H5
Copolimeri de esteri EudragitRLsi EudragitRS -CH3
metacrilic -C2H5
-C4H9-CH2-CH2-N+(CH3)3C1-
Eudragit NE 30D -CH3
-C2H5

CAP IV. TIPURI DE FILME POLIMERICE


Filmele de acoperire constau, in principal, din polimeri formatori de film care sunt aplicati pe nucleu sub
forma de solutii sau dispersii si alti excipienti dizolvati sau suspendati. Dupa indepartarea soventului sau
a vehiculului de dispersie,, polimerii si ceilalti excipienti raman pe nucleu sub forma unui film continuu si
uniform. Ceilalti excipienti pot constituiuneori chiar mai mult de 60% din stratul de acoperire, in functie
de capacitatea de acoperire a polimerului. Alaturi de polimerul formator de film, sunt necesari:
plastifianti, coloranti,glisanti, lubrifianti, agenti de dispersare, selventi sau vehicule etc.

Polimerii folositi trebuie sa fie usor solubili in solventul folosit, sa permita o flexibilitate in formulare, sa
prezinte o buna capacitate de acoperire sis a fie solubili in lichidele gastrointestinale, pentru a nu
compromite biodisponibilitatea substantei active. Greutatea moleculara a polimerilor are o mare
importanta si trebuie luara in considerare in selectionarea procesului de acoperire. Aceasta influenteaza
diferitele proprietati ale materialului de acoperire si performantele produsului acoperit, de exemplu;
viscozitatea solutiei pentru acoperire, rezistenta mecanica si flexibilitatea filmului.
Calitatea filmului poate fi modificata prin plasticizare interna sau externa. Plasticizarea interna se obtine
prin modificari chimice aduse polimerului de baza, modificari care ii afecteaza proprietatile fizice. Astfel,
in mod characteristic fiecarui polimer, prin controlul gradului I tipului de substitutie si a lungimii lantului,
proprietatile polimerului pot fi modificate semnificativ. Cel mai adesea insa, se recurge la plasticizarea
externa, prin adaugarea in formularile de acoperire a unor plastifianti. Acestia pot fi lichide nevolatile sau
alti polimeri sau compusi care, adaugati la polimerii formatori de film, maresc flexibilitatea invelisului,
reduc riscul de crapare a acestuia si uneori imbunataresc aderarea filmului la substrat. Dupa indepartarea
solventului, majoritatea substantelor polimerice au tendinta de a se grupa intr-un aranjament
tridimensional, cu forma de figure.

Plastifiantii trebuie sa prezinte o buna compatibilitate cu polimeri formatori de film sis a fie retinuti in
invelis pe toata durata conservarii. Plastifiantii utilizati in mod current sunt glicerolul, propilenglicolul,
polietilenglicolii, monogliceridele acetilate, triacetatul de glycerol, esterii acizilor organici, esterii ftalici,
agentii tensioactivi (polisorbanti, esteri ai sorbitanului) etc. Uneori, pentru obtinerea efectului dorit, este
necesar sa e realizeze combinatii de plastifianti. Tipul si concentratia utilizata de plastifiant depinde de
mai multi factori:

 Viscozitatea lui si influenta asupra viscozitatii solutiei de acoperire;


 Efectul asupra permeabilitatii, flexibilitatii si solubilitatii filmului;
 Compatibilitatea cu celelalte component ale formularii de acoperire;
 Metoda de aplicare
 Parametrii tehnologici; uneori modificarea vitezei de uscare si cresterea temperaturii poate
influenta plasticizarea;
 Prezenta dioxidului de titan, a colorantilor sau aromatizantilor.

Colorantii se adauga pentru imbunatatirea aspectului si pentru a facilita identificarea produsului. Se


prefer coloranti insolubili in apa, de tipul lacurilor. Acestia se dizolva in solvent sau se suspenda sub
forma de pulbere fina. Concentratia colorantului depinde de nuanta dorita, de tipul de colorant si de
concentratia agentului de opacifiere. Aceasta din urma are rolul de a inbunatatii capacitatea de acoperire,
de a masca culoarea nucleului sau de a furniza invelisuri albe. Cel mai adesea, se utilizeaza ca opacifiant
dioxidul de titan, dar mai poy fi folositi si alti compusi, ca de exemplu talc, silicat de aluminiu, carbonat
de magneziu, sulfat de calciu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu etc.

Solventii au rolul de a dizolva sau dispera polimerul formator de film si ceilalti component si de a
permite aplicarea acestora pe substrat. Cei mai flositi solvent, singuri sau in asociere, sun tapa, alcoolul
etilic, alcoolul metilic, alcoolul izopropilic, acetone, metiletilcetona, clorura de metin, clorura de etilen
etc.

Desi o serie de polimeri formatori de film sunt insolubili in apa, fapt care necesita utilizarea solventilor
organici, apa este solventul cel mai preferat, atat pentru polimerii solubili, cat si pentru cei insolubili in
apa.

Aplicarea polimerilor insolubili poate fi realizata cu bune rezultate sub forma de dispersii apoase. In
ultimul timp, solventii organici sunt inlocuiti din ce in ce mai mult cu apa, datorita problemelor pe care le
implica utilizarea lor: Inflamabilitate, toxicitate, poluare a mediului, cost ridicat.
Uneoru, sunt necesare modificari minore de o anumita formula de acoperire, care a fost folosita anterior
sau a fost obtinuta din literature. Modificarile formulei de baza au, de obicei, ca scop cresterea adezivitatii
filmului de substrat, a rezistentei filmului sau imbunatatirea oricaror proprietati considerate a fi deficente.
In scopul ameliorarii formularilor, in ultima perioada, au fost intens studiate si frecvent aplicate planurile
de experienta. Realizarea studiului experimental implica o caracterizare a unui fenomen printr-o serie de
raspunsuri care variaza sub influenta a numerosilor factori. De exemplu, incazul acoperirii, se pastreaza
compozitia de acoperire si se modifica conditiile procesului. Masurarea proprietatilor filmului de
acoperire este dificila. Este mai usor de analizat un film polymeric liber, neaderat la substrat. Odara aderat
la substrat poate fi analizat, dar erorile sunt mult mai mari. In modelele de optimizare, se exprima relatia
de dependent a raspunsului de diferiti parametrii experimentali sub forma unei ecuatii matematice si se
obtin parametrii optimi de preparare.

In alegerea formularilor, trebuie avut in vedere scopul pentru care se realizeaza acoperirea, daca se
urmareste protejarea nucleului, mascarea gustului, mirosului sau a culorii produsului, protejarea fata de
factorii atmosferici prin aplicarea filmelor enterosolubile sau insolubile care realizeaza o cedare
prelungita in timp a substantei active.

Dupa rolul pe care il au, polimerii formatori de film se imaret in doua grupe:

 O prima categorie, mai rar folosita, serveste la obtinerea filmelor de izolare a nucleului, atat in
acoperirea cu zahar, cat si in cea cu film. Filmul de izolare are rolul de a proteja nucleul fata de
penetrarea solventilor, dar si de a creste rezistenta mecanica a acestuia. Filmul de izolare nu
trebuie sa intarzie substantial dezagregarea nucleului, odata ce filmul de invelire s-a dizolvat. Din
acest motiv, grosimea stratului de izolare trebuie stabilita cu mare grija;
 A doua grupa de polimeri, cei formatori de filme de acoperire se impart dupa capacitatea lor de
dizolvare, permeabilitatea si dezagregarea lor dupa administrare, in trei categorii:
- Cu dezagregare rapida in apa sin in mediul acid al stomacului;
- Insolubili in mediul acid sub pH=4,5-5
- Insolubili, dar permeabili in fluidele digestive

Invelisurile cu dezagregare rapida constau din polimeri solubili in apa sau din amestecuri de polimeri
solubili si polimeri insolubili in apa. Cei mai utilizati polimeri formatori de film solubili in apa sunt eterii
de celuloza, cum ar fi HPMC, MC, HPC, HEC, CMC-Na, sarurile polimerilor enterosolubili,
polivinilpirolidona si copolividona. Ca si component insolubili, se utilizeaza etilceluloza si
polimetacrilati. Asocierea polimerilor solubili cu cei insolubili in apa face posibila ajustarea
permeabilitatii filmului, la vapori de apa si a rezistentei acestuia la umiditate.

Pentru filme cu rol de corectare a gustului preparatului, se utilizeaza esteri metacrilici cu grupari amino
care nu se dizolva in saliva, ci doar se imbiba, dizolvandu-se apoi doar in mediul acid al stomacului, cum
ar fi Eudragit E 100 si Eudragit E 12,5.

Polimerii formatori de filme insolubile, dar permeabile in fluidele digestive permit difuzia substantei
active prin membranele permeabile, avand loc o intarziere a cedarii acesteia. In aceasta grupa, intra
etilceluloza (EC) si esterii polimetacrilici de tipul Eudragit RS si RL.
Studiul adsorbţiei de proteine cu ajutorul spectroscopiei de forţă atomică O altă aplicaţie a polimerizării în
plasmă la presiunea atmosferică o reprezintă funcţionalizare vârfurilor AFM cu scopul de a măsura forţa
de adeziunie dintre albumina bovină serică, imobilizată pe vârf şi o suprafaţă de polietilen tereftalat (PET)
utilizând tehnica de spectroscopie de forţă atomică al AFM-lui.

Identificare albuminei bovine serice (BSA) imobilizată pe vârfurile de AFM s-a realizat cu ajutorul
tehnicilor de spectroscopie de fotoelectroni X (XPS), microscopiei electronice cu baleaj (SEM) şi
microscopiei de fluorescenţă.Spectrele XPS prezintă semnale corespunzătoare siliciului, carbonului şi
oxigenului. După polimerizarea în plasmă, vârful a fost acoperit cu un strat de polistiren, iar structurile
observabile au fost cele corespunzătoare carbonului si oxigenului, rezultând o acoperire totala a acestuia.
Imobilizarea albuminei a fost demonstrată prin prezenţa grupărilor aminice corespunzătoare la 399 eV.

Curbele de deflexie în funcţie de distanţă, după fumcţionalizarea vârfurilor AFM prezintă evenimente de
rupere ale moleculelor de BSA. Forţa de adeziune dintre moleculă şi suprafaţa de PET a fost calculată cu
ajutorul ecuaţiei lui Hooke.

Fad  kx unde k reprezintă constanta elastică a lamelei, iar ∆x deplasarea tubului piezoceramic în nm.
Valorile forţelor de adeziune astfel calculate sunt de ordinal sutelor de pico-newtoni. Astfel s-a putut
concluziona că valoarea forţei de adeziune pentru o singură molecula este cuprinsă în jurul valorii de 760
pN [8].

Figura 3.3. Curbe de deflexie în funcţie de distanţă în lichid


pentru un vârf polimerizat în plasmă 5 min şi imersat in BSA

Studiul adsorbţiei de proteine cu ajutorul microbalanţei cu cuarţ

Pentru măsurarea cantităţii de BSA şi Concanavalina A (Con A) adsorbite pe subrafeţele filmelor


obţinute în condiţii de plasmă la presiunea atmosferică s-a utlizat o mocrobalanţă cu cuarţ (QCM). În
acest scop, electrozii standard din aur au fost curăţaţi cu soluţe pirania şi etanol, apoi uscaţi în flux de
azot, urmând a fi funcţionalizaţi prin acoperirea acestora cu straturi polimerice de pEG, pST şi pSTEG.

Pentru măsurătorile de QCM debitul soluţiei tampon a fost menţinut constant la 25 μl/min, iar timpul de
injecţie al soluţiilor de proteine a fost de 60s. După saturarea semnalului de adsorbţie ∆F, suprafaţa
electrozilor a fost curăţită cu o soluţie de dodecil sulfat (SDS) 3 % şi cu o soluţie de PBS la un pH de 7,4.
Astfel, s-a putut observa că după spălarea suprafeţei cu SDS, semnalul de bază ∆F revine la aceeaşi
valoare la care a fost înainte de injectarea soluţiei de proteine, ceea ce ne confirmă că suprafaţa
polimerilor utilizaţi este stabilă, iar natura interacţiunilor dintre proteine şi suprafaţa este una fizică
(legături de H, legături de tip Van der Walls).

Comparând modificările în fracvenţă la aceeaşi concentraţie de protein (10 μM) pentru toate tipurile de
suprafeţe obţinute, s-a putut observa că suprafeţele de polistiren obţinut în plasmă adsorb cantitatea cea
mai mare de biomolecule, în comparaşie cu suprafeţele de polistiren comerciale obţinute în mod
convenţional.

Diminuare adsorbţiei de proteine pe suprafeţele de polistiren obţinut în condiţii de plasmă s-a realizat
prin introducerea simultană în descărcare a unui procent de 75% etilen glicol în raport cu monomerul
utilizat (stiren). În cazul suprafeţelor de polietilen glicol obţinut în condiţii de plasmă, după cum se poate
observa şi din Figura 3.4, cantitatea de proteine adsorbite este minimă în comparaţie cu celelalte tipuri de
suprafeţe, demonstrând astfel faptul că aceste filme îşi păstrează caracterul de respingere a moleculelor
biologice.

Calculând constanta de afinitate (Ka), se observă ca valoarea minimă a acesteia pentru toate tipurile de
proteine utilizate se găseţe pentru etilen glicol (pPEG), iar valoarea maximă pentru polistiren (pST),
ambele suprafeţe fiind obţinute în condiţii de plasmă la presiunea atmosferică. Cantitatea de proteine
adsorbite poate fi controlată prin introducerea simultană în descărcare a unei canităţi de etilen glicol.

Toate cele trei tipuri de polimeri (pST, pPEG şi pST-EG) obţinuţi prin polimerizarea în plasmă la
presiunea atmosferică au fost testaţi din punct de vedere al absorbţiei de proteine la suprafaţă cu ajutorul
microbalanţei cu quarţ (QCM).

Absorbţia maximă de proteine la suprafaţă o prezintă filmul de pST, aceasta fiind mai mare decât filmele
de polistiren (PS) obţinute prin "spin coating" pentru ambele tipăuri de molecule (ConA şi BSA). Acest
lucru este datorat prezenţei legăturilor de tip C-O şi C=O, legături evidenţiate prin spectroscopia de
fotoelectroni X. Minimul de absorbţie îl prezintă filmele de pPEG, aceste fiilme fiind cunoscute prin
proprietatea lor de a minimiza absorbţia de proteine şi cellule la suprafaţă.

Astfel putem concluziona ca suprafeţele de polistiren obţinute în plasma la presiunea atmosferică absorb
la suprafaţa lor un număr mai mare de molecule decât cele obţinute prin chimia convenţională. Această
cantitate de molecule adsorbită la suprafaţă putând fi micsorată prin introducerea concomitentă în
descărcare a unui procent de etilen glicol.

CAP V. MECANISMELE FORMARII FILMULUI IN SISTEME DE


ACOPERIRE
Mecanismul prin care medicamentul este eliberat depinde de modul de formulare al sistemului transportor
și de calea de administrare. Administrarea pe cale orală, în funcție și de natura polimerului cu care este
asociat principiul activ, va determina, în aparatul digestiv, fie o eliberare prin degradarea totală (enzime)
chimică sau enzimatică a matricii, fie o eliberare guvernată de un process difuzional, conform legii lui
Fick [166]. De regulă, acest din urmă tip de eliberare este mai mult sau mai puțin perturbat de interacția
medicamentului cu matricea polimeră, de porozitatea (dimensiunea porilor) acesteia sau de densitatea de
reticulare.
Simplitatea cu care se pot realiza lipozomii, biocompatibilitatea de care dau dovadă, lipsa toxicităţii
[168], similitudinea lipozomilor cu celulele şi organitele celulare interne atât din punct de vedere al
dimensiunilor cât şi a compoziţiei chimice [169-171], mărimea veziculelor ce poate fi modificată în
funcţie de specificul aplicaţiei [172], posibilitatea înglobării atât a principiilor hidrofobe cât şi a celor
hidrofile, alături de sensibilitatea la stimuli ca temperatură, pH, lumină şi câmp magnetic, fac din aceste
formaţiuni bistratificate biomimetice o arie de interes ce deschide noi orizonturi în domeniul
nanotehnologiilor şi implicit în cel biomedical.

V. 1 Mecanismul formarii structurii stratificate

Structura invelisului realizat din zahar, zaharuri si polioli (xylitol, maltitol, manitol, sorbitol etc.) este
alcatuita din multiple straturi uniforme, care pot fi identificate prin sectiune in produsul acoperit.

Mecanismul de formare a straturilor de invelire consta in procesul de cristalizare a substantelor de


acoperire folosite. Aceste substante solubile in apa se aplica sub forma de solutii calde sau reci In
procesul de uscare, are loc crstalizarea acestora si prin aceasta, se formeaza straturile de acoperire
individuale.

Fig.1. Mecanismul formularii structurii de acoperire cu zahar, zaharuri si polioli

In cazul in care se utilizeaza solutii viscoase de zahar cu aglutinanti sau numai de aglutinanti, acestea se
aplica in excess i de impune adaugarea de pulberi de acoperire. In astfel de situatii, nu se formeza o
structura stratificata mai putin cristalina sau mai amorfa, folosind zaharuri de porumb sau inhibitor de
cristalizare (glucoza, lactoza, zahar invertit etc.). Obtinerea structurii stratificate sau a matritei de
acoperire nu este de dorit sa se realizeze doar din zahar, ci se prefer utilizarea si a altor substante. Totusi
nu este dorita o inhibare prea puternica a cristalizarii, pentru ca aceasta determina lipirea nucleelor in
etapa de acoperire.

Exista si alte mecanisme de legare implicate in formarea straturilor de acoperire de zahar. Sub presiunea
masei, spatiile capilare sunt compactizate si astfel cresc fortele de coeziune. Prin dizolvarea aglutinantilor
de tipul gelatinei, derivatilor de celuloza, gumei arabice, se formeaza legaturi adezive. Acelasi fenomen
are loc si prin topirea sau sinterizarea unor compusi formatori de invelis. Fortele Van der WAALS au un
rol secundar, atat timp cat ele devin eficiente la o distanta mai mica de 10 mm de particule. Alt
mechanism cu rol in acoperirea cu zahar este formarea de fibre sau ace in timpul pulverizarii pulberii de
acoperire, dar acest fenomen are o importanta mai redusa.

V. 2. Mecanismul formarii filmului

Formarea filmului din solutie consta in indinderea picaturilor pulverizate pe suprafata nucleului si
coalescenta acestora.

Fig.2.Mecanismul formarii filmului de acoperire

Pentru a asigura un contact bun cu substratul, trebuie, evitata evaporarea solventului in timpul pulverizarii
si cresterea viscozitatii picaturilor.

Intinderea picaturilor depinde de tensiunea interfaciala dintre suprafata substratului si solutia de acoperire
si poate fi controlata prin masurarea unghiului de contact ,,α”. Cu cat unghiul de contact este mai mic, cu
atat se va intinde mai bine picatura de suprafata si prin urmare, distributia invelisului pe nucleu va fi mai
buna. Odata ce picaturile s-au intins, se evapora restul de solvent in care a fost dizolvat polimerul. Filmul
devine din ce in ce mai puternic si se contracta in acelasi timp.
Fig.3. Unghiul de contact solid- lichid

In cazul dispersiilor polimerice de tip latex, apare un mechanism special de formare a filmului. In
momentul in care apa din mediul de dispersie se evapora, particulele de latex se aranjeaza mai intai in
aglomerari sferice stranse. Pe masura ce uscarea continua, acestea se contopesc, respectand conditia ca
particulele polimerului sa fie sufficient de fine, process numit coalescenta. In acest stadiu, apa ramasa
este extrasa total si se formeaza un film omogen, insolubil in apa. Formarea filmului este perturbata, daca
apa este absorbita de o suprafata poroasa. Acest fapt reduce timpul de producer a coalescentei. In timpul
formarii filmului din dispersii, exista mai putina contractie decat din solutiile polimerice, deoarece
continutul de apa dintre pachetele sferice ale particulelor de apa mai redus. Filmele din sistemele de talex
sunt practice fara pori si pot fi chiar mai putin permeabile decat cele obtinute din aceeasi compozitie in
solvent organic. Datorita continutului mai mare de materie solida a formularilor de latex, in mod normal,
sunt necesare mai putine straturi individuale.

V.3. Mecanismul acoperirii prin comprimare

In timpul comprimarii materialului de invelire in jurul nucleului, are loc micsorareavolumului sub
actiunea presiunii. Se produce rearanjarea particulelor, deformarea in punctele de contact, fracmentarea
unor particule si legarea acestora. Fortele de legatura care apar intre particule pot fi primare, de tipul
legaturilor covalente si electrovalente (mai rar), sau forte de atractie intermoleculare (Van der WAALS,
legaturi de hidrogen). Locul de formare a legaturilor in constituie suprafetele nou create prin fragmentare.

CAP VI. MATERIALE UTILIZATE LA ACOPERIREA CU FILM


POLIMERIC
In functie de rolul pe care il indeplinesc in invelis, substantele auxiliare utilizate la apropierea cu
invelisuri filmate sunt de doua categorii:

Materiale necesare formarii filmului Alti adjuvanti si aditivi


Agenti formatori de film Lubrifianti
Solvent Opacifianti
Plastifianti Coloranti
Aromatizanti
Stabilizanti
Agenti dispersanti

VI.1. Agenti formatori de film

Agentii formatori de film sunt, un general, substante polimerice care dispersate intr-un solvent potrivit si
aplicate in mod corespunzator pe suprafata nucleului de acoperit, formeaza dupa evaporarea solventului o
pelicula aderenta la nucleu, denumita si film. Aceasta are rol de acoperire si prezinta proprietati
caracteristice: elasticitate, rezistenta, aderenta, capacitate de eliberare a substantei active din nucleu (prin
dezagregarea si dizolvarea filmului sau prin permeabilizarea filmului de mediu apos).

Cei mai multi polimeri utilizati la obtinerea invelisurilorfilmate sunt de natura amorfa. O caracteristica a
acestor polimeri este aceea ca, la o anumita temperature, sistemul macromolecular manifesta proprietati
caracteristice materialelor sticloase anorganice: duritate, rigiditate si fragilitate. Aceasta temperature este
definite ca ,,temperature de vitrificare “ (engl.glass transition temperature-Tg) temperature la care
viscozitatea unui polimer thermoplastic sau termoelastic topit creste considerabil prin racier sau scade in
mod semnificativ prin incalzire. Temperatura Tg este caracteristica fiecarui polimer. Atingere Tg in
timpul procesului de acoperire este esentiala pentru formarea filmului. Intrucat Tg a multor polimeri
folositi la acoperirea cu filme este mai mare decat temperature folosita in procesele obisnuite de invelire,
de cele mai multe ori, este necesara modificarea proprietatilor polimerului astfel incat materialul final de
acoperire, sa capete o rezistenta mai buna la conditiile la care va fi supus, in timpul procesului tehnologic,
iar filmul obtinut sa aiba o rezistenta sporita.

Clasificarea polimerilor in functie de proprietatile lor de dizolvare in apa:

1. Polimeri solubili in apa distilata:


-eteri solubili de celuloza: MC, HPMC, HPC, HEC, CMC-Na;
-derivati de vinil: PVP, COPOLIVIDONA;
-saruri de polimeri enterosolubili;
-polietilenglicoli (PEG).
2. Polimeri solubili in apa numai la pH < 5,0:
-copolimeri de aminoalchil metacrilati (Eudragit E).
3. Polimeri solubili in apa numai pH >5,0:
-derivati de celuloza: CAP, HPMCP. CMEC, HPMCAS, CAT;
-dericati de acid alginic: AAP, AAS;
-polimetacrilati: COPOLIMERI AI ACIDULUI METACRILIC (Eudragit L);
-derivati de vinil: PVAP;
-alti derivati:
4. Polimeri insolubili, dar permeabiliin apa:
-eteri insolubili de celuloza: EC;
-copolimeri de esteri polimetacrilici: Substante neuter (Eudragit NE 30); substante
hidrofile (Eudragit RL si Eudragit RS);
-alti derivati:

Filmele au o mare capacitate de incorporare a colorantilor si o buna capacitate si de mascare a gustului.


Spre deosebire de ceilalti, tipul NE nu necesita plastifianti si poate incorpora coloranti in raport de 1:3,
care actioneaza ca si plastifianti.

VI.2. Solventi

In procesele de acoperire prin filmare, solventii au un dublu rol: dispersarea cat mai omogena a
polimerului formator de film si a celorlalti aditivi prezenti in amestec respective transportul
componentilor materialului de acoperire si depunderea lor controlata la suprafata substratului astfel incat,
dupa uscarea si evaporarea solventului, sa se obtina un film adherent si coeziv.

Astfel, solventii necesari pentru filmare trebuie sa aiba atat capacitatea de solubilizare mare, cat si
proprietati bune de volatilizare si eliminare din system. Puterea de solvatare a solventilor pot fi definite
prin parametrul de solubilitate exprimat in (cal/ml)1/2, iar volatilitatea, prin punctual practice de fierbere.
In formularea finala, solventul sau sistemele de solvent selectati repezinta un compromise intre
termodinamica, cinetica si factorul de volatilitate.

Se considera un solvent ca fiind ideal daca:

-dizolva sau disperseaza usor atat polimerul formator de film, cat si ceilalti component asociati;

-dispersiile obtinute cu concentratii mici de polimeri (2-10%) nu au viscozitate mare (> de 300 mPa.s_,
care ar crea dificultati de procesare;

-sunt incolori, inodori, insipici, ieftini, netoxici, inerti si neinflamabili;

-se usuca rapid si nu au impact negative asupra mediului inconjurator.

Dependent de solubilitatea lor, formatorii de film se pot dizolva in apa, solvent organici sau in amestecul
lor. Majoritatea solventilor utilizati apartin uneia dintre urmatoarele clase: alcooli, cetone, esteri,
hidrocarburi clorurate, apa. Cei mai utilizati solvent, singuri sau asociati, sunt: apa, alcoolul etilic,
alcoolul metilic, alcoolul izopropilic, cloroformul, acetone, metilcetona, clorura de metilen si clorura de
etilen.

Din considerente de protective a mediului si de economizare a procesului tehnologic, apa este solventul
de prima alegere. Dispersiile apoase au avantajul ca pot fi pulverizate, chiar daca au concentratii mari de
substante solide, atat timp cat viscozitatea este independent de masa moleculara a polimerului sau atat
timp cat solutiile au viscozitati situate in limite acceptabile. Dezavantajul apei, si anume temperature ei
mai mare de evaporare, fata de cea a solventilor organici, poate fi astfel compensate, dar pe de alta parte,
dispersiile apoase ridica problem de stabilitate.
Sunt insa si polimeri care nu pot fi aplicati sub forma de dispersii apoase sau sunt cazuri de nuclee care
necesita o izolare prealabila cu un film protector fata de umiditate. In astfel de cazuri, este obligatory
aplicarea solutiilor organice. Utilizarea sistemelor de acoperire cu solvent organici este in continua
scadere, din cauza unor dezavantaje majore ale acestora, cum ar fi: costuri suplimentare pentru eliminarea
aerului sau recuperarea solventilor (din motive de protective a mediului); necesitatea eliminarii
solventilor reziduali din produsul filmat; costuri legate de protectia contra pericolului de explozie,
protectia personalului lucrative fata de efectul toxic al solventilor; costuri ridicate ale solventilor organici;
contitii speciale de pastrare ale cantitatilor mari de solvent inflamabili; respectarea prevederilor legale
suplimentare referitoare la solventii organici. Este insa putin probabil ca solventii organici sa fie complet
eliminate din tehnologiile de filmare.

Din punct de vedere al rolului pe care il indeplinesc, solventii se pot impartii in trei categorii:

- Solventi activi- contin grupari care participa, in mod efectiv, la dispersarea si dizolvarea polimerului;

- Solventi latent- contin grupari dispersate, dar singuri nu sunt capabili sa disperseze sis a dizolve
polimerul, ei putand fi activati prin adaosul unui solvent active sau al unui nonsolvent;

- Solventi diluati- Lichide cu puncte de fierbere scazute care e adauga pentru a reduce viscozitatea
solutiei, si de a fi mai usor de procesat.

Astfel se explica motivul pentru care, de multe ori, este necesara utilizarea amestecurilor de solvent, ceea
ce implica o selectare prealabila a solventilor si stabilirea raporturilor optime de amestecare. Pentru
atingerea conditiilor optime de formulare, trebuie luate in considerare si schimburile ce pot sa apara in
timpul procesului de aplicare a materialului de acoperire pe substrat. Este necesar sa se aleaga un system
in care toate componentele amestecului sa fie buni solvent pentru polimeri, intrucat echilibrul
termodinamic solvent- polimer se modifica pe masura ce evaporarea inainteaza. Daca polimerul este
solubil numai intr-un component mai volatile, polimerul poate fi precipitat inainte ca filmul sa se formeze
sau solubilitatea polimerului in solventul ramas poate fi ineficienta in a forma un film coeziv. In astfel de
situatii, este esentiaza utilizarea emstecurilor azeotrope de solvent, a caror compozitie nu se schimba in
timpul evaporarii.

Prosucatorii de polimer sau de sisteme de acoperire faciliteaza mult etapa de formulare prin indicarea
enumitor proprietati specific, recomandand, de regula, si solventul sau sistemul de solvent cele mai
potrivite.

VI. 3. Plastifianti

Plastifiantii sunt considerati aditivii in formula filmului avand rolul de a imbunatati anumite proprietati
ale peliculei. Prezentamoleculelor de plastifianti interpose intre moleculele polimerilor determinate
reducerea interactiunilor dintre acestea din urma, avand loc astfel o scadere a tensiunii interne din film.
Acest efect se manifesta prin scaderea modulului elastic ,cresterea capacitatii de intindere a filmului,
scaderea tensiunii de forfecare si scaderea temperaturii de trecere a polimerului din starea amorfa in starea
vitroasa(tg). Respectiv trecerea polimerului reciculat intr-o forma de tip cauciuc. Aceste modificari care
altereaza structura filmului sunt favorabile fie procesului tehnologic, de exemplu, prin scaderea
temperaturii necesare de procesare, fie imbunatatesc anumite proprietati ale filmului format: cresterea
flexibilitatii, scaderea riscului craparii filmului, facilitarea distributiei pe substrat prin cresterea
adeziuni,modificarea permeabilitatii filmului, prin facilitarea difuziuni substantelor prin film.

Plastifiantii pot fi introdusi in structura polimerului prin doua tehnici:

-Tehnica plastifierii interne- care se refera la modificarea chimica a polimerului, prin substituirea unor
grupari din lantul polymeric cu molecule de plastifiant.Proprietatile fermatorului de film pot fi astfel
controlate prin modificarea gradului de substitutie, tipul de substitutie si lungimea lantului moleculeleor
de plastifianti introduce (de exemplu: obtinerea copolimerilor utilizati ca formatori de film);

-Tehnica plastifierii externe-prin adaugarea plastifiantilor ca aditivi in formula solutiei de acoperire


pentru a obtine efectul dorit asupra filmului. Un plastifiant extern poate fi un lichid nevolatil sau un alt
polimer,care se adauga formatorului principal de film si trebuie dispersat cat mai omogen posibil in
acesta.Plastifianti sunt, de obicei, lichide cu puncte de fierbere ridicate si greutate moleculara mica.

Alegerea plastifiantului depinde de capacitatea plastifiantului de a solvate polimerul si de a schimba


interactiunile polimer-polimer. Uneori, chiar si solventul utilizat pentru prepararea formulei de acoperire
sau ceilalti aditivi (coloranti, antiaderenti, etc) se pot comporta ca si plastifianti.

Plastifiantii utilizati in scopuri farmaceutice trebuie sa fie incolor,inodor, nevolatul, termostabil, stabili
chimic, sa nu migreze in film si sa fie lipsiti de toxicitate. Pentru ca un plastifiant sa fie eficient, el trebuie
sa fie solubil in sistemul de solvent utilizat pentru dispersarea agentului formator de film, iar plastifiantul
si formatorul de film trebuie sa fie cel putin partial solubili unul cu celalalt. Plastifierea este necesara, mai
ales, in cazul utilizarii polimerilor sub forma de dispectie, pentru a fi sigur ca se formeaza suficiente spatii
libere intre macromoleculele polimerului care sa asigure formarea unui film continuu, la temperature
normal de procesare.

Plastifiantii mai des utilizati pentru acoperirea prin filmare pot fi clasificati dupa structural or astfel:

-Polioli: gliceroli, propilenglicoli, polietilenglicoli (PEG 200- 400), copolimeri de polixietilena-


polixipropilena;

-Esteri organici: esteri ai acidului ftalic (dietil,dibutil, dimetil, dioptil, etilftaloil si butilftaloil,
etilenglicolat); Sebacat de dibutil; Esteri citrati (trietil, acetiltrietil, acetiltributil) triacetina; Esteri tartrici
(dibutilpartrat);

-Lipide (glicerolesteri):ulei de ricin, ulei de susan, monogliceride acetilitate, ulei de cocos fractionat,
gliceroldiacetat, gliceroltriacetat);

-Agenti tensioactivi: polisorbati, esteri de sorbitant.

Alegerea tipului de plastifianti si proportia care se adauga se raporteaza la polimeri si se are in


vedere:viscozitatea plastifiantului si influenta lui in Solutia de acoperire; efectele lui asupra
permeabilitatii, dispozitatii, flexibilitatii, solubilitatii si gustului simplu; compatibilitatea cu ceilalti
component din formula de acoperire; stabilitatea filmului si a invelisului final obtinut, atat la prepararaea
produsului, cat si in decursul socarii lui.
Pentru acoperiri in mediul apos se utilizeaza, de regula, plastifianti hidrosolubili (de exemplu:
polietilenglicol, propilenglicol), iar pentru acoperiri in solutii organice, se prefer plastifianti hidrofobi (de
exemplu:ulei de ricin, span- uri).

Concentratia necesara de plastifianti depende de multi factori, printre care se numara si: structura
chimica a polimerului, metoda de aplicare, tipul si concentratia celorlalti component prezenti in sistem.
Chiar si schimbarea vitezei de uscare sau utilizarea de temperature inalte pot schimba efectul
plastifiantului. Optimizarea concentratiei de plastifianti trebuie sa se bazeze pe prezenta celorlalti aditivi,
stiut fiind ca cei mai multi formatori de film tolereaza numai o anumita incarcatura cu aditivi; peste
aceasta limita proprietatile filmului fiind afectate in mod negative. Nivelurile recomandate de plastifianti
exprimate fata de polimerul de plastifiat, se pot incadra intre 1- 50% din greutatea formatorului de film.
De exemplu, CAP necesita adaugarea de 3-50% triacetate de glicerol, esteri ftalici sau esteri citrici, pentru
a scade temperature Tg a polimerului care altfel este prea inalta (aproximativ 175 grade C) ; HPMCP
necesita ados de 5-10% dietilftalat sau triacetina pentru flexibilizarea filmului; HPMCAS necesita 15-
30% plastifiant triacetilacetat, care se stabilizeaza apoi prin ados de HPC; Eudragit L necesita adaos de
10-25% esteri de acid citric, PEG 6000 sau ftalat de dibutil pentru flexibilizarea filmului. Este posibil ca
atunci cand se folosesc aplicatii sub forma de dispersii apoase, cantitatea de plastifiant necesara sa fie mai
mica, intrucat si apa poate actiona ca plastifiant (de exemplu, dispersiile apoase de Eudragit L30 D55 care
necesita numai 10% plastifiant fata de Eudragit-ul L 100 sau Eudragit-ul S 100 care necesita 30-50%
plastifianti).

VI. 4. Alti adjuvanti si aditivi

Agenti antiadezivi au rolul de a reduce adeziunea substantelor de acoperire in timpul formarii invelisului
filmat sau de a preveni distrugerea peliculei proaspat aplicate odata cu separarea nucleelor acoperite lipite
intre ele. Avand in vedere ca aceste fenomene pot compromite intregul lot fabricat, se recomanda adaosul
de substante antiadezive, cum ar fi: talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, Syloid (acid silicic amorf
micronizat), aerosoli, caolin. Aceste substante pot fi introduce in formula de preparare a invelisului sau
pot fi aplicate direct in camera de acoperire.

Colorantii se adauga in ultimele portiuni de material de acoperire aplicat, cu rol de protective sau cu rol
cosmetic. Necesita uneori si antioxidanti cu rol in fixarea culorii.

Aromatizantii sunt uneori necesari, cu toate ca in majoritatea cazurilor, invelisurile aplicate mascheaza
sufficient de bine mirosurile neplacute. Se folosesc in cazul in care invelisurile filmate nu pot sa acopere
un gust sau un miros foarte intens al nucleului, cand invelisul filmat are un gust propriu sau pentru a
provoca o atitudine favorabila fata de produs. Trebuie avut insa in vedere ca aromatizantii sunt volatile,
instabili si pot migra in structura filmului. Ca urmare, ei trebuie testate sa fie solubili si compatibili cu
ceilalti component. Ei pot actiona ca si plastifianti ai polimerilor in cazul invelisurilor filmate sau pot
afecta solubilitatea si cedarea substantei din produs. Adaosul lor este mai putin important in
medicamentele destinate inghitirii, dar este important in cazul celor destinate mestecarii sau sucului. Mai
frecvent utilizat sunt: esentele de fructe, uleiurile volatile, salicilatul de metil, vanilia, cacao, ciocolata.

Agentii dispersanti se adauga suspensiilor sau emulsiilor reconstituite pentru a preveni sedimentarea fazei
dispersate in timpul procesului tehnologic. De exemplu: nonoxinol 100, kollidon 25, tween 80, span-uri.
Agentii tensioactivi pot actiona si ca agentii antispumanti, fiind indicate pentru a reduce formarea de
spuma la agitarea dispersiilor, evitandu-se astfel aparitia de defecte ale filmului prin inglobarea aerului in
film. De asemenea, solutiile alcaline (solutie de hidroxid de amoniu 30%), adaugate pentru neutralizarea
partiala, la redispersarea in apa a pulberilor polimerilor greu solubili in apa, pot fi considerate stabilizanti.
CAP. VII INVELISURI FILMATE CONVENTIONALE
Invelisul are o compozitie variabila, dependent de procedeul de acoperire utilizat. Materialul de invelire
poate fi constituit din doua categorii principale de substante in functie de rolul indeplinit: substante
medicamentoase (prezente ocazional si nu in mod obligatoriu) si substante auxiliare care au rolul de a
forma invelisul aderent la nucleu.

VII.1 Substante medicamentoase

Formele solide dozate acoperite contin substante active in interiorul nucleului invelit, mai rar in interiorul
invelisului.

 Substante active din invelis

Incorporarea substantei active in invelis se intalneste mai rar in practica. Prin aceasta metoda:

-se pot evita unele incompatibilitati prin incorporarea separata in nucleu si in invelis a substantelor
incompatibile;

-se poate realiza o cedare secventiala a substantei din preparat, prin incorporarea a doua doze de substanta
active (una in invelis cu cedare rapida, iar cealalta in nucleu, cu cedare mai intarziata), obtinandu-se astfel
o reducere a numarului de doze de administrat sau chiar o prelungire a eliberarii substantei active.

In principiu, orice substanta care este incompatibila cu materialul invelisului se poate incorpora in startul
de acoperire. Procesul este insa limitat de grosimea stratului de invelire care este destul de mica, mai ales
in cazul invelisurilor filmate. Metoda poate fi aplicata eventual la acoperirea cu zahar, un astfel de
exemplu fiind fabricarea unui antiacid ce contine trisilicat de magneziu si carbonat de calciu in invelis.
In obtinerea peletelor, substanta active este des incorporata sub forma de straturi de acoperire.

VII.2 Substante auxiliare

Materialele de acoperire pot fi depuse pe nucleu au substrat fie printr-un procedeu fizic (acoperirea cu
ceara, zahar, serlac etc) , fie sub forma unui film continuu cu proprieteti variabile (dependente de
compozitia formulelor de acoperire), fie prin comprimare.

VII.3 Uscarea invelisurilor

Operatia de uscare este o etapa importanta a procesului de acoperire, avand influenta asupra calitatii
invelisului obtinut si a timpului necesar acoperirii. In cazul utilizarii substantelor formatoare de film
dizolvate in solventi organici, uscarea se realizeaza mai usor, deoarece este necesara o energie de
evaporare mai scazuta, spre deosebire de acoperirile cu solutii concentrate de zahar cand, din cazua unui
continut crescut de umiditate, procesul de uscare este mai lent.

In cele mai clasice si simple acoperiri cu zahar este mai suficient sa se sufle aer uscat de-a lungul
suprafetei patului de nuclee.
Fig.1 Flux de aer conventional

Cantitatea de aer necesara pentru uscarea in tobele conventionale difera foarte mult, in functie de tipul de
acoperire. Sunt cunoscute ventilatoare cu aer cald sau rece, cu o capacitate de ventilare intre 90-900m 3/h
pentru tobele conventionale cu o capacitate cuprinsa intre 5-250kg si diametrul in 350-1600 mm. Pentru
echipamentele cu pat fluidizat sau suspensie in aer, se folosesc ventilatoare cu o capacitate de pana la
2000m3/h sau chiar mai mare, in functie de marimea dispozitivului si volumul patului de nuclee.

Echipament Diametrul Capacitatea Capacitatea de


Tobei(mm) Efectiva(kg) Ventilare (m3/h)
Toba Conventionala 350 5 -
575 15 90
950 50 180-360
1200 130 360
1600 250 900
Toba Perforata GLATT-COATER 750 52 1000
1000 96 1500
1250 197 2500
1500 420 4500
1750 800 6000
2000 1250 8000
Pat Fluidizat KUGELCOATER 300 5 180-500
750 50 1500-2000
1050 200 3500-4500
1300 350 4500-6000
1700 700 6000-9000

Imbunatatirea eficientei de uscare si o economie de energie se poate realiza printr-o mai buna utilizare a
aerului de uscare sau prin cresterea temperaturii si a transferului de masa. Tobele de acoperire
conventionale au fost imbunatatite prin alimentarea cu aer uscat prin tuburi de imersie sau lame de
imersie, prin folosirea tobelor perforate sau a sistemelor cu pat fluidizat.
In procesul de acoperire, aerul uscat transfera caldura pe suprafetele nucleelor, care apoi produc o
oarecare cantitate de umiditate superficiala ce se evapora. Aerul uscat preia umiditatea, se amesteca cu
vaporii formati si ii transporta spre exterior, suprafetele nucleelor cu aerul de uscare racindu-se in acest
timp. Procesul de uscare consta in doua etape:

-transferul de caldura;

-transferul de masa/umiditate.

Transferul de caldura se refera la fluxul energiei termice intre sisteme. In procesul de acoperire, are loc
un contact bun intre aerul cald de uscare si nucleele supuse uscarii. Mecanismul de uscare este prin
convective se se desfasoara intr-o maniera dinamica.

Eficienta uscarii respectiv tipul de uscare, depinde in primul rand de doua categorii de factori:

-viteza de curgere sau cantitatea de aer uscat utilizat ca mediu de uscare, umiditatea lui relative si
presiunea vaporilor;

-intinderea suprafetelor destinate a fi uscate, respective grosimea stratului si marimea lotului.

O eficienta mai mare de uscare si economie substantiala de energie se pot obtine prin imbunatatirea
fluxului de aer si cresterea suprafetei supuse uscarii.

Procesele de uscare progresiva pot fi controlate prin masuratori si observatii ale temperaturii patului de
nuclee si / sau ale continutului in umiditate a aerului eliminate.

In cazul folosirii solventilor organici, la formularea lichidelor de acoperire, este important sa se evite
emisia de aer corespunzator si poluarea cu ape reziduale. Aceste inconveniente pot fi eleiminate prin
inlocuirea solventilor organici si utilizarea lor solutii sau dispersii apoase ale polimerilor. Cu toate ca
acestea din urma sunt mai dificil de preparat si necesita sisteme de uscare mai eficiente, au castigat in
importanta.
CAP VIII. TEHNICI DE APLICARE LA ACOPERIREA CU FILM
POLIMERIC

VIII.1. Tobe de acoperire conventionala

Toba de acoperire conventionala este alcatuita dintr-un rezervor care poate avea diferite forme si care se
roteste pe un ax inclinat, asigurand o amestecare a patului de nucleee.

Tobele sunt confectionate din otel inoxidabil, pot


prezenta diameter care variaza intre 350 si 1600mm,
au diferite forme, sunt puse in miscare de un motor
electric cu o viteza de 15-40 rpm, iar axa lor este
inclinata la aproximativ 45o . Tobele pot fi prevazute
cu sicane care faciliteaza atat amestecarea nucleelor,
cat si dispersarea uniforma a solutiei de acoperire
pulverizate. Aceste palete, daca sunt construite
necorespunzator, pot determina deteriorarea
nucleelor si a comprimatelor acoperite in timpil
procesului de rostogolire in toba.

Tobele mai putin adanci sunt mai usor de folosit si


sunt preferate in figura 1. Tobele adanci au o
capacitate mai mare de incarcare si o grosime a
patului de nuclee relative scazuta, dar nuclee tind sa
se aglomereze in partea inferioara. Aceasta datorita
faptului ca, spre deosebire de tobele mai putin atanci la care peretele tobei se misca contrar sensului de
miscare a nucleelor, generand o forta de forfecare sufficient de mare, la tobele adanci, miscarea peretelui
tobei se realizeaza in acelasi sens cu al nucleelor. Axa de rotatie se incruciseaza cu patul de nuclee in
partea de jos a tobei.

Alti factori importanti care trebuie luati in considerare in procesul de acoperire sunt: viteza de rotatie a
tobei, unghiul de inclinatie al acesteia, gradul de umplere cu nuclee, precum si caracteristicile aerului de
uscare.

Procesul de acoperire a nucleelor in tobe consta in turnarea sau dispersarea prin pulverizare a fluidului de
turnare asupra materialului din toba care se roteste. Se directioneaza aerul cald, provenit din diferite surse
in toba, catre suprafata patului de nuclee, iar apoi acesta este eliminate prin intermediul unui tub de
evacuare.

Fig 2. Principiul acoperirii nucleelor in tobe


Dispersarea lichidului de acoperire prin pulverizare (aerosolizare, nebulizare) asigura o distributie mai
rapida si uniforma, reduce durata uscarii in timpul acoperirii cu zahar si permite o aplicare continua in
cazul acoperirii cu filme polimerice.

Introduce in ultimii ani a acoperirii cu solutii sau dispersii apoase de film a ridicat problem legate de
uscarea materialului si de asigurarea integritatii produsului, fapt care a impus modificari serioase asupra
echipamentelor conventionale

Tobe de acoperire conventionale cu eficienta de uscare imbunatatita

Toba PELLEGRINI are o forma angulara, este


prevazuta cu sicane si se roteste pe plan orizontal.
Acest sistem montat pe role este preferat pentru
cazurile in care diametrul tobei depaseste 1800 mm.
Geometria tobei, combinata cu sistemul de sicane,
asigura mai multa uniformitate la amestecare.

Fig.3 Toba PELLEGRINI

Toba este prevazuta cu un distribuitor de aer cald pe


toata suprafata patului de nuclee si este inchisa,fapt care faciliteaza uscarea si controlul automat. In
present, toba este disponibila la capacitate care variaza de la 10 kg (pentru utilizarea in laborator) pana la
1000 kg (pentru productia pe scara larga).

Toba de acoperire cu tub de imersie(figura 4) prezinta un tub


prin care se introduce aerul de uscare in patul de nuclee care se
roteste. Fata de tobele conventionale in care pulverizarea
lichidului de acoperire se realizeaza de sus, la suprafata patului
de nuclee, in toba cu tub de imersie, lichidul de acoperire este
dispersat, direct in patul cu nuclee, de jos in sus, odata cu aerul
de uscare, prin intermediul tubului. Aerul este eliminate printr-
un tub de evacuare, iar viteza de uscare este mare atat la
acoperirea cu zahar, cat si la cea cu film. Dezavantajul acestui
sistem de acoperire consta in paftul ca nucleele sunt expuse in
mod suplimentar unei forte de frecare.

O atentie deosebita trebuie acordata adancimii de patrundere a tubului. Faptul ca dispersarea fluidului si
introducerea aerului in patul de nuclee au loc in aceeasi zona nu repezinta un avantaj. Studiile au
demonstrate o eficenta superioara pentru cazul in care pulverizarea fluidului de acoperire este efectuata
mai sus, intr-o zina cu miscare mai rapida a nucleelor, iar aerul de uscare este introdus sub aceasta zona
de umectare.

Alte echipamente mai modern prevad introducerea aerului cald prin tubul de imersie, care la partea
inferioara prezinta un papuc perforat, incat aerul iese in patul de comprimate. Lichidul de acoperire este
pulverizat cu o duza, la suprafata patului de comprimate aflate in miscare.

In acest caz, fluxul de aer cald pentru uscare este direct, dar el poate fi si in sens invers.

Toba de acoperire cu sabie de imersie se caracterizeaza prin prezenta unui tub care se termina cu un
sistem in forma de sabie, cu doua camera, prevazute cu perforatii. Sabia de imersie patrunde in patul de
nuclee si, prin orificiile primei camera,alimenteaza cu aer de uscare. In urma interactiunii cu patul de
nuclee aflat in miscare, aerul este aspirat prin cea de-a doua camera si eliminate.

Fluidul de acoperire este pulverizat de sus, deasupra patului de nuclee. Sistemul de uscare este mult mai
eficient datorita suprafetei mari prevazute cu numeroase perforatii. Acest echipament este adaptat in mod
current la tobele de acoperire conventionale si la tobele PELLEGRINI.

Fig. 5 Sabie de imersie

Toba de acoperire cu un con interior perforat (figura 6) este prevazuta, in partea inferioara, cu un con
perforat destinat extragerii aerului din patul adanc, numit prescurtat PIC-ES (Perforated Interior Cone
Air Exhaustion System). Interiorul acestui con este divizat in segmente, facand posibila extractia aerului
de uscare, segment cu segment, pe masura ce patul de nuclee este rotit si vine in contact cu acestea.
Astfel, aerul de uscare nu este ventilat numai la suprafata patului de nuclee, ci este chiar impins prin
cufundare de sus in jos in interiorul patului. Metoda de uscare poarta numele de extractia aerului din
patul adanc. Aceasta toba poate fi echipata cu un sistem classic
de pulverizare a fluidului la suprafatya patului sau cu toba de imersie. In cel de-al doilea caz, tubul de
imersie serveste la aprovizionarea cu aer primar. In mod suplimentar, in toba, este directionat aer
secundar, iar capacitatea de exhaustare a conului interior perforat trebuie sa fie dubla fatadecapacitatea de
ventilare a tubului de imersie, pentru a putea indeparta atat aerul primar, cat sic el secundar.

VIII.2. Sisteme de toba perforate

Aceste sisteme de acoperire sunt prevazute cu o toba perforate care se roteste in jurul axei sale in plan
orizontal, intr-o carcasa metalica. Echipamentele include dispozitivele Accela-Coya, Glatt-Coater,
Diacoater si Hi-Coater.

In sistemul Accela-Cota, perforatiile sunt prezente pe intreaga suprafata a tobei,iaraerul cald de uscare
este directionat in toba, traverseaza patul de nuclee care se rotesc si este eliminate in partea opusa prin
perforatiile tobei. Timpul necesar filmarii este scurt,deroarece aerul usuca simultan atat suprafata, cat si
interiorul patului de nuclee. Pierderea materialului de acoperire este mica, deoarece uscarea se realizeaza
in concurrent. Dezavantajul dispozitivului Accela-Cota este dat de consumul mare de energie. Este
necesara o cabtitate mare de aer pentru uscare si o buna parte se pierde prin peretii perforate ai tobei.
Prezenta sicanelor creste eficienta schimbului de aer si scurteaza timpul de uscare. Echipamente
asemanatoare sistemului Accela-Cota sunt Fast Coater. IDA-X, Pro-Coater.

Fig.7. Toba perforata Accela-Cota

O inovatie dezvoltata de firma Eli Lilly cu un avantaj major in tehnologia de acoperire in tobe a
constituit-o introducerea conceptului de toba perforata.
Celemai noi imbunatatiri i-au fost aduse prin dirijarea fluxului de aer introdus in doua moduri: in flux
direct si in flux invers.

Fig.8. Tobe de acoperire perforate ( a. flux direct al


aerului de uscare; b. flux invers al aerului de uscare)

Toba de acoperire perforata Glatt este intalnita sub diferite variante in care aerul, fie patrunde in
interiorul tobei prin perforatiile acesteia, ajunge in patul de nuclee si apoi este evacuate printr-un tub, fie
este directionat in interiorul patului de nuclee, printr-un tub si apoi este eliminate printr-un alt tub de
evacuare. In acest ultim caz, se poate utiliza un dispozitiv asemanator sabiei de imersie, cu ajutorul caruia
se introduce aerul de uscare in patul de nuclee, iar eliminarea lui se realizeaza practice, preapta cu treapta,
cu ajutorul unui ansamblu de dirijare potrivit. In acest dispozitiv,este avitata pierderea de aer si consumul
energetic este mai mic, dar uscarea se produce numai in interiorul patului de nuclee, nu si la suprafata.

Fig.9. Toba perforata Glatt


Fig.10. Schema tobei perforate Glatt-Coater

In sistemul Driacoater suprafata tobei este nonagonala siprevazuta cu protuberante perforate, orientate
spre interiorul tobei, prin care este introdus aerul cald pe sectoare. In timpul rotirii tobei, protuberantele
patrund in patul de nuclee, aerul traverseaza acest pat si apoi este eliminate printr-un tub de exhaustare. In
toba Driacoater, duzele de aer prin care intra si iese aerul de uscare pot fi situate alaturat in segmentele
tobei. Pe masura ce se roteste toba, alte si alte duze devin libere pentru aer, iar celelalte sunt inchise.

Fig.11. Toba perforata Driacoater

In figura 12, I,aginile de mai sus, se observa ca aerul intra prin duzele aflate sub patul de nuclee si se
elimina pe deasupra, iar in imaginile inferioare, procesul decurge invers. Cand directia de aer este opusa
sensului de pulverizare a solutiei, pierderea de substante poate fi mare.
Fig.12. Circulatia aerului in toba perforata Driacoater

Dispozitivul Hi-Coater are toba cu suprafata partial perforata, in care aerul este introdus prin partea
frontal a tobei si este eliminate sub patul de nuclee. Dezavantajul acestei tobe este dat de riscul ca
materialul de acoperire sa ajunga pe peretele din spatele tobei daca se impune alegerea corecta a vitezei
de intrare a aerului.

Fig.13. Toba perforata Hi-Coater

Cu echipamentele bazate pe tobele perforate,fluxul de aer poate fi controlat in interiorul unor limite largi
(0-5000m3/h) si optimizat pentru diferite paturi de acoperire si procese. Optimizarea depinde de cat de
bine sunt etanseizate conductele de aer. La selectarea unui anumit tip de echipament trebuie sa se tina
cont de etanseitatea sistemului, capacitatea de uscare, forma tobei si influenta insertiilor asupra modului
de operare si acalitatii produsului. Trebuie avute in vedere atat marimea si forma nucleelor, cat si
dimensiunile perforatiilor.

Aceste tobe care se rostesc in plam orizontal, fie ca sunt total sau partial perforate, reprezinta cel mai
eficient si flexibil echipament de acoperire pentru nucleele farmaceutice, fluxul de aer putand fi controlat
cu exacitate, Aerul de uscare este optim utilizat in acest caz, deoarece, spre deosebire de procesul in pat
fluidicat, nu este implicat in asigurarea miscarii nucleelor. Tobele perforate cu rotatie orizontala sunt
astazi cel mai larg folosite in tehnologia farmaceutica caechipament de acoperire a nucleelor si sunt
disponibile pentru loturi cu marimi de la 5 kg la 2000kg.

Dispozitivele de acoperire in care aerul de uscare curge prin patul de nuclee, asigurand astfel o mare
eficienta de uscare, pot fi folosite atat pentru procesele intermitente, cat si pentru cele continue, atat in
acoperirea cu zahar, cat si inb cea cu film. In procesele continue, in care pulverizarea fluidului de
acoperire si uscare sunt realizate simultan, reglarea vitezei de eliberare a fluidului si a fluxului de aer
reprezinta o dificultate, dar nu o imposibilitate. Aceste sisteme de mare eficienta au o buna capacitate de
acoperire si pot fi automatizate.

Unprogres major l-a reprezentat dezvoltarea procesului de acoperire continua cu film. Procesul in current
continuu are la baza o turbine perforata, in care se introduce produsul neacoperit, pe o banda in miscare.
Patul de material este dispersat continuu cu aer cald, iar deasupra sa se pulverizeaza fluidul de acoperire.

In final,la iesirea din toba, produsul esteacoperit complet si uscat.

Fig.15. Procesul continuu de acoperire cu film in toba perforata

Avantajele pe care le ofera acest procedeu sunt:

- cresterea randamentului;

- reducerea timpului de procesare- produsul este mentinut un timp scurt in conditii de stress (frecare,
temperature, umiditate mare), de la mai multe ore, in tobele clasice, la cca. 15minute;

- imbunatatirea distributiei uniforme a materialului de acoperire.

Acest mod de procesare este rezervat pentru produsele cu volum mare de acoperire. In domeniul de 3-4%
(fata de greutatea nucleului).

VIII.3. Sisteme in pat fluidizat

Patul fluidizat, respective tehnica suspensiei in aer patentata de WURSTER, ofera o alternative
importanta acoperirii in tobe.

In acest tip de eschipament, nucleele care urmeaza a fi acoperiti sunt mentinute in stare de plutire cu
ajutorul unor curenti de aer controlati, care traverseaza patul de nuclee de jos in sus. Pentru a se obtine un
pat fluid complet omogen este necesar ca nucleele sa fie de aceeasi marime si greutate. Asupra nucleelor
se pulverizeaza fin fluidul de acoperire, prin intermediul unei duze aflate in partea inferioara, superioara a
dispozitivului cilindric sau tangential. Aerul cald care realizeaza fluidizarea patului de nuclee asigura si
uscarea acestora. Dirijarea aerului de produce cu un debit mai mare in zona central, ceea ce determina
ridicarea nucleelor in partea central a coloanei. Nucleele acoperite incep sa se usuce, coboara pe langa
peretele camerei si reintra in curentul central de aer cald, de la partea inferioara, pentru o noua acoperire.
Cantitatea de aer, necesara pentru a suspenda nucleele aflate in patul fluid, este mult superioara aceleia
necesare pentru uscare. Din acest motiv, acoperirea in pat fluidizat este un process in care este pierduta o
cantitate considerabila de energie termina, aerul de uscare nefiind utilizat in intregime pentru incalzire si
transfer de masa. Temperatura ridicata a aerului eliminate reprezinta, de asemenea, o pierdere energetica
mare.

Fig.16. Sistem de acoperire in pat fluidizat

Diferentele de temperature dintre aerul introdus sic el evacuate reflecta viteza de evaporare a solventiilor
si aceste masuratori ale temperaturii sunt folosite ca indicatori de control al procesului de acoperire. Daca
fluidul de acoperire este aflicat prea rapid, temperature aerului de evacuare este mai mica decat in mod
normal, reflectand o evaporare excesiva in camera de invelire. O termepratura a aerului evacuate
superioara cazului ideal indica faptul ca fluidul de acoperire a fost aplicat in cantitati insuficiente. Alti
factori importanti in procesul de acoperire, aleturi de viteza de pulverizare, sunt marimea picaturilor
dispersate si viscozitatea fluidului de acoperire. Picaturile fine sunt mult mai usor distribuite pe suprafete.
O problema care apare se realizeaza de sus, in concurrent cu directia aerului, este o cantitate apreciabila
de solutie sau dispersie pulverizata este deviate catre dispozitivele de filtrare a aerului de iesire. Din acest
motiv, trebuie stabilita distanta optima dintre duza si material. O pozitie prea apropiata poate cauza
aglomerarea, iar una prea indepartata, determina o crestere a pierderilor lichidului de acoperire.

In sistemele de acoperire in pat fluidizat, apare o miscare mai intense a nucleelor, in comparative cu
tobele rotative, forta de forfecare in patul fluid fiind foarte mare. Ca urmare, acest process este mai
adecvat pentru acoperirea particulelor mici ( pulberi, cristale, pelete, granule, microparticule) decat pentru
comprimate. Acest procedeu de acoperire nu7 este adecvat pentru acoperirea cu zahar.

Cei mai mari producatori de echipamente cu pat fluidizat (Glatt Air Techniques, Vector Corporation si
Niro-Aeromatic) au adoptat principiul de a contrui o unitate de procesare de baza la care sa se poata
adapta modular insertii pentru cele trei variante de aerosolizare ( de sus, de joss i tangential). Unele
modele ale acetor producatori sunt echipate cu insertii pentru imbunatatirea curgerii fluxului de material
( unitatile WURSTER si GLATT-ZELLER) si prezinta camerele mari de expansiune pentru a preveni
trecerea particulelor in filter de aer.
Fig.17. Sistem de acoperire in pat fluidizat- vedere de ansamblu

Desi tendinta generala in industria farmaceutica a fost de o folosi echipamente care se baseaza pe aceste
concept modulare, HUTTLIN a abordat, in mod innovator, procesul de acoperire in pat fluidizat. Aceasta
companie a creat dispozitivul Kugelcoater, in trei configuratii de baza: Duo, Quattro si Turbojet. Primele
doua dispositive au fost concepute pentru acoperirea granulelor, peletelor si a comprimatelor mici, pe
cand Turbojet este mult mai potrivit pentru acoperirea comprimatelor obisnuite.

VIII. 3. 1. Echipamente de acoperire in pat fluidizat de tip WURSTER

Dispozitivul de acoperire in pat fluidizat WURSTER este alcatuit dintr-o coloana vertical cilintrica, la
baza careia se afla o placa perforata prin care curentul de aer poate urca vertical. Orificiile placii sunt mai
mari in zona central, devin mai mici spre periferie, iar apoi din nou mari in cel mai exterior cerc.
Uneori,in interiorul coloanei de acoperire, de gaseste o a doua coloana dispusa concentric in care se afla
duza de aerosolizare. Perforatiile central ale placii de baza permit trecerea curentului de aer cu un debit
foarte mare si asigura ascensiunea nucleelor in flux laminar, in interiorul coloanei central. Pulverizarea
fluidului de acoperire este, cel mai adesea, in concurrent, dar se poate realiza si in contracurent. Nucleele
acoperite intra apoi in zona de expansiune unde vitezascazuta a aerului si gravitatia cauzeaza caderea lor
in spatial dintre cele doua coloane, etapa in care continua procesul de uscare. In momentul in care ajung
la placa de baza perforata sunt atrase in curentul de aer mai puternic din zona central si incepe un nou
ciclu de acoperire.

Fig.18. Camera de acoperire in pat fluidizat WURSTER


Nucleele destinate acoperirii prin aceasta metoda trebuie sa posede o rezistenta mecanica corespunzatoare
pentru a evita sfaramarea sau eroziunea lor, ca urmare alovirilor la care sunt supuse, iar incarcarea cu
material este limitata de obicei la 80-100 kg.

Dispozitivul GLATT-ZELLER se bazeaza pe acelasi principiu de acoperire, dar prezinta unele


particularitati fata de sistemul WURSTER. Camera de acoperire se ingusteaza in partea superioara, iar la
baza, prezinta o placa perforata in centrul careia se afla un con. Curentul de aer urca in zona periferica a
camerei, ridica nucleele de-a lungul peretelui, iar apoi, dupa acoperire, acestea cad in zona central si ciclul
se reia. Fluidul de acoperire este pulverizat laterat sau pe orizontala, cu mai multe duze situate in varful
conului.

Prin utilizareala baza camerei, a unei placi cu perforatii oblice, se asigura suplimentar o miscare in spirala
a nucleelor.

Fig.19. Dispozitivul de acoperire in pat fluidizat GLATT-ZELLER

VIII. 3. 2. Dispozitivele de acoperire in pat fluidizat cu disc rotativ

Granulatorul CF (figura 20), ulitizat initial pentru prepararea grenulelor, a fost adaptat atat pentru
prepararea peletelor
prin stratificare, cat
sipentru acoperirea lor.
Acest dispozitiv consta
dintr-o toba cilindrica
prevazuta cu un disc de
rotatie orizontala in
partea inferioara.

Dispozitivul rotativ de
granulare/acoperire in pat fluidizat poate avea camera de acoperire in forma unui trunchi de con cu o
inclinatie usoara. Discul rotativ are in partea central un con care impiedica ramanerea nucleelor dupa
cadere, in aceasta zona cu forta centrifugala mica. Aerul de uscare este introdus de jos in sus, prin
deschizatura de 1-2 mm dintre disc si peretele tobei. Marimea fantei de aer poate fi modificata prin
urcarea sau coborarea discului de rotatie, putandu-se astefel obtine un control al procesului de uscare, prin
asigurarea unui flux de aer constant. Nucleele destinate acoperirii se toarna pe placa rotativa.

Fig.21. Dispozitiv de acoperire in pat fluidizat cu disc rotativ si


aerosolizare tangentiala

Actiunea combinata a flotarii, gravitatiei si fortei centrifugale (prescuraterea CF provine de la acest


termen) asigurand o suspensie optima a nucleelor in aer, acestea fiint rotite in spirala,realizand omiscare
circular (numita toroidala) mult mai controlata si mai omogena decatcea generate in dispozitivele
conventionale de acoperire in pat fluidizat. Uscarea este foarte eficienta, aceasta particularitate fiind
favorabila in acoperirea cu solutii apoase. Pulverizarea fluidelor de acoperire se realizeaza tangential ( cel
mai frecvent) sau de sus.

Fig.22. Miscarea materialului in forma de spirala toroidala

VIII. 3. 3. Echipamente HUTTLIN

Dispozitivul HKC Kugelcoater este un sistem modern de acoperire in pat fluidizat conceput HUTTLIN si
realizat de Hulltin Coating Techniques, Germania. Este un dispozitiv compact cu o camera de acoperire
aproape sferica. Este destinat, in principat, acoperirii granulelor, peletelor si comprimatelor mici. Prezenta
deflectoarelor si a duzelor de distribuire a aerului asigura glisarea controlata a straturilor pe nucleu. Acest
process se poate desfasura sub vid sau corelat cu un sistem de recuperare a solventului. Dispozitivul
Kugelcoater este disponibil in doua variante, Tipul I si tipul II. Tipul I este preferat pentru particule sau
nuclell mai mari, iar tipul II, oentru particule mai mici. Tipul II difera de I prin urmatoarele caracteristici:

-Duzele au positive dreapta;


-Ecranul deflector este curbat;

-Fluxul particulelor are o intensitate mai mare. Acest element este necesar, deoarece particulele mai mici
au o suprafata specifica mai mare si trebuie ca invelirea sa fie mai eficienta.

Fig.23. Dispozitivul HKC

Un nou model de dispozitiv Kugelcoater este Turbojet, cu asa-numita baza lamelara.Aceasta este un tip
special de morisca care in ansamblu nu se roteste, dar lamelele ei individuale pot fi inchise sau deschise
progresiv prin rasucire. Aerul patrunde oblic de jos in sus prin fante, iar gradul de deschidere al lamelelor
determina debitul de aer si miscarea de rotatie a nucleelor. Duzele de aerosolubilizare se gasesc in partea
inferioara, iar aerul de uscare paraseste sistemul prin partea superioara dup ace a traversat turnul de
filtrare.

Fig.24. Sistem de acoperire Kugelcoater Turbojet


Tabletcoater, un alt dispozitiv al companiei Huttlin, are, in mod similar,o baza lamelara, iar eliminarea
aerului are loc in partea inferioara, fara ca acesta sa strabata un turn de filtrare. Acest sistem asigura in
present cel mai eficient parcurs de aer si este preferat pentru acoperirea nucleelor mai mari.

Fig.25. Sistem de acoperire Tabletcoater


CAP IX. TESTAREA STABILITATII PRODUSELOR INVELITE
IX.1. Asigurarea identificarii comprimatelor filmate

Pentru evitarea confuziei comprimatelor filmate la administrare, acestea trebuie sa fie identificate cu
usurinta dupa aspectullor.

Mijloacele de distinctive ale comprimatelor sunt:

-culoare;

-imprimare;

-forma si dimensiunea.

Acoperirea cu film a comprimatelor, process ce implica depunerea unui film polymeric subtiner, permite
asigurarea identificarii acestuia prin toate aceste mijloace, dar uneori cu limite.

Forma comprimatelor acoperite prin filmare este generate de forma poansoanelor folosite la
comprimare,iar culoarea acestora, de prezenta sau absenta colorantilor in formularea comprimatelor si/sau
a materialului de invelire.

Imprimarea comprimatelor filmate fie are la baza diferite gravure in suprafata comprimatului destinat
acoperirii care trebuie evidentiate,fie se realizeaza cu cerneala pe suprafata filmului.

Evidentierea gravurii prin filmare se realizeaza prin doua tehnologii:

- PrimulProces are la baza anizotropia privind indicele de refractie a asa-numitilor pigmenti alb-
transparenti (carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu, talc). La aplicarea unei suspensii polimerice
continand astfel de substante pe suprafata comprimatelor filmate colorate si cu o gravura colorata, aceste
material se repartizeaza pe toata suprafata sub influenta frecarii reciproce. Apar irizatii diferite de culoare
pe suprafata colorata negravata fata de zona gravata, datorita indicilor de reflexive diferici ai filmului
polymeric in cele doua zone. Suprafata colorata neteda apare mai lucioasa si maiintens colorata, pe cand
in santurile gravurii, filmul pare opac sau alb. Comprimatele apar caavand gravure albe pe fond colorat.

Fig.1 Comprimate filmate cu gravure evidentiate


Alte combinatii se pot obtine prin aplicarea unui film polymeric colorat pe comprimatele gravate in relief,
albe. In acest caz, comprimatele filmate vor avea culoarea corelata cu coloratul folosit, iar gravurile apar
ca o versiune pala a acelei culori.

- In al doilea process, se presara intr-o toba de acoperire, pe comprimatele gravate acoperite cu film alb
sau colorat, o pulbere alba sau colorata constituita din substante anorganice (talc, dioxid de titan, silicat de
magneziu),amidon, zaharuri, derivati de celuloza (MC. HPMC, HPC), Pihmenti colorati, ceruri, in diverse
asocieri. Excesul de material se indeparteaza prin cernere, lustruire, sub influenta unui flux de aer, prin
axhaustare printr-o conducta de evacuare acoperita cu o retea sau prin alimentarea si evacuarea simultana
a aerului din toba. Pulberea se fixeaza apoi prin supraacoperire cu un film polymeric incolor sau colorat
sau prin incalzire pana la topirea cerurilor.

In cazul evidentierii gravurii,complexitatea imaginii este restrictionata de forma poansonului utilizat la


comprimare. Sunt restrictii date de suprafata de stantat, marimea stantarii, prezenta suprafetelor cu bolta
si modificarea formei catre marginea stantei.

Imprimarea consta in realizarea unei imagini pe suprafata unui comprimat sau a unei capsule gelatinoase
filmate, folosind cerneluricolorate. Si in acest caz, exista doua tehnologii:

- Imprimarea cu tipar in relief, cand cerneala este intai aplicata pe un rulou gravat cu imaginea de aplicat.
Amprenta este transferata apoi prin intermediul unui rulou de cauciuc pe suprafata comprimatului;

- Imprimarea cu jet de cerneala, in carejetul de cerneala esteemis de o duza sub presiune. Modulatia
curentului generat de un convector acustic sau electromagnetic produce picaturi uniforme care
suntincarcate electrostatic in grade diferite. Picaturile mici incarcate sunt tribute printr-un camp
electrostatic unde sunt deviate in modelul de matrita dorit. Capetele de imprimare sunt in permanenta
controlate de calculator.

Fig.2. Exemple de comprimate filmate imprimate cu jet de cerneala

In cazul imprimarii, restrictiile date de suprafata de imprimat nu sunt atat de severe, ca si la stantare, dar
sunt totusi prezente. E cerinta obligatory in procesul de imprimare este alinierea exacta a tabletelor care
vor trece sub ruloul de imprimare sau sub duza imprimantei, astfel incat sa se asigure centrarea imaginii.

Pentru imprimare, estenecesar un echipament aditionalspecializat care trebuie sa fie corespunzator


marimii si formei comprimatelor si sa prezinte un randament maxim. Dispozitivul Image UK LTD cu
tipar in relief are performante de 150.000 de comprimate peora pentru cadouri simple si 84.000 pe ora
pentru cadouri mari, daca se realizeaza imprimarea peo singura fata a comprimatului. Fiecare imagine
necesita un nou set de rulouri de gravare.

In cazul imprimarii cu jet de cerneala, imaginile pot fi schimbate in cateva secunde prin intermediul unui
tablou de comanda.

Inambele cazuri, insa modificari ale marimii comprimatelor necesita, in general, schimbarea
dispozitivului.

Procesul de acoperire cu film a comprimatelor a luat o mare dezvolatre, datorita scurtarii etapelor, care
sunt destul de numeroase in cazul drajefierii.

Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin acoperire cu film este redat in figura de mai jos.

Fig.3. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor filmate

IX.2. Defectele aparute la acoperirea cu film

Defectele filmului apar datorita formularii necorespunzatoare a fluidelor de acoperire, erorilor aparute la
aplicarea acestora, precum si a procesarii incorecte a produselor acoperite.

Craparea filmului este produsa de existent unei tensiuni interioare care depaseste capacitatea de estensie a
acestuia. Tensiunea interioara poate fi micsorata prin modificarea tipului si a concentratiei de plastifiant
sau de pigment. Umflarea nucleului in timpul preocesului de acoperire poate cauza, de asemenea,
craparea filmului.

Detasarea filmului in buzati mai mari sau sub forma de solzi de pe nucleu este o consecinta a faptului ca
filmul nu a aderat suficeint pe suprafata nucleului, fie din cauza lipofiliei substratului sau a lipsei pe
porozitate la suprafata, fie din cauza unui continut prea mare de solide in fluidul de acoperire. Un aceste
cazuri, se impune optimizarea formularii pentru nucleus i/sau invelis. Desfacerea filmului in straturi
seproduce datorita uscarii rapide intre doua aplicatii successive. Pentru a evita acest inconvenienti, se
impune obtinerea unui invelis continuu prin aplicarea materialului in cantitate suficienta de fiecare data
pentru a dizolva portiunea de film precedent si pentru a mari astefel legatura cu materialul de invelire.

Formarea de bule sau goluri este determinate de retinerea in film a unei portiuni din solvent, ca urmare a
pulverizarii solutiei cu mare viteza si a uscarii rapide. Evaporarea solventului prin uscare ulterioara poate
duce la aparitia acestor bule. Aceasta problema poate fi rezolvata prin scaderea vitezei de pulverizare si a
temperaturii aerului de uscare. Formarea de bule in film poate aparea sic a urmare aunei insuficiente
aderari intre film si nucleu.

Perforarea filmului apare cand substantele dispersate in fluidul de acoperire incep sa se topeasca la
temperature patului de nuclee in procesul de acoperire si interfera ci polimerii formatori de film,
producand goluri. In acest caz, este necesara fie inlocuirea acestor substante, fie scaderea temperaturii
patului de nuclee. Prezenta golurilor in filmul de acoperire poate fi determinate si de o pulverizare prea
rapida a lichidului de acoperire, nucleele umectate excesiv incep sa se dezintegreze pe alocuri sis a se
desprinda granule individuale.

Incretirea consta in aparitia a numeroase cute pe suprafata invelisului, fapt care indica uscarea in conditii
improprii sau o tendinta naturala a formatorului de film. Acest fenomen are o amploare mai mare in cazul
unui film cu un continut prea mare in apa.

Exudarea consta in prezenta unui film uleios sau a picaturilor de lichid pe suprafata invelisului, ca urmare
a incompatibilitatii dintre componentele filmului. Plasticizantii si agentii tensioactivi sunt adesea exudati
din film, datorita fortelor de coeziune puternice ale polimerului sau datorita temperaturii mari de uscare.

Arcuirea filmului peste liniile sau monogramele gravate in comprimate este un process in care filmul nu
poate urmari perfect conturul denivelarilor si nu se fixeaza perfect pe substrat. In timpul urcarii, filmul se
aduna si iese din adanciturile substratului, formand un pod peste monograme sau liniile de subdivizare.
Este necesara adaugarea de plastifiant sau modificarea suprafetei substratului. Uneori, aplicarea solutiei
deacoperire in cantitate prea mare poate determina umplerea insemnarilor de pe nucleu si se impune
monitorizarea vitezei de aplicare a fluidului.

Suprafata mata apare in cazul in care, in timpul pulverizarii fluidului de acoperire, incepe evaporarea
solventului din picaturi, acestea devenind prea viscoase, pentru a forma un film neted si lucios. Se pot
aduce imbunatatiri fie prin scaderea temperaturii aerului de uscare si a prsiunii de pulverizare, fie prin
adaugarea de plastifianti. Astfel de forme farmaceutice filmate mate pot fi supuse ulterior lustruirii cu o
colutie de PEG 10%.

Incastrarea particulelor desprinse din nucleu in film apare in cazul unei rezistente mecanice scazute a
nucleului.

Rugozitatea pronuntata a filmului este cauzata de porozitatea nucleelor sau de uscarea unor picaturi
pulverizate, inainte de a atinge nucleul. In ambele cazuri, particule foarte fine se depun la suprafata
filmului. Se impune reducerea gradului de atomizare a fluidului de acoperire si apropierea duzelor de
patul de nuclee. Rugozitatea poate fi determinate si de concentratia prea ridicata de pigment sau polimer
in solvent.
Aspectul de coaja de portocala este datorat unei pulverizari si uscari prea rapide, straturile formate sunt
prea subtiri, iar coalescenta particulelor este incomplete. Uneori, picaturile foartemici sunt uscate inainte
de a se produce coalescenta lor. Acest neajuns poate fi prevenit prin reducerea vitezei de pulverizare sia a
temperaturii aerului de intrare.

Lipirea sau unirea comprimatelor se produce mai ales in cazul celor cu o forma plana sau aproape plana
si este favorizata de o pulverizare excesiva a fluidului deacoperire.

Pigmentarea filmului, respective colorarea neuniforma a lui indica migrarea plastifiantilor, alacurilor sau
a altor aditivi din formula. Acest fapt seintampla atunci cand, in timpul uscarii, solventul aduce material
solubil la suprafata produsului. Pentru a preveni acest fenomen, este necesara prelungirea duratei de
uscare si selectarea corespunzatoare a solutiilor de acoperire.

Umflarea Filmului este datorata, de obicei, conditiilor improprii de conservare. Uscarea accentuate poate
forta evaporarea solventului din invelis prea rapid, pentru ca filmul adeziuni reduse dintre film si
suprafata substratului. Remedierea acestei problem se efectueaza prein reducerea temperaturii de
procesare si prelungirea timpului de uscare.

In tabel sunt retare principalele diferente intre acoperirea cu zahar si cu film.

Caracteristici Acoperirea cu zahar Acoperirea cu film


Comprimate rodunte, cu grad mare de polizare retine conturul zonei originale
1. aspect in mod obisnuit, nu sunt asa de
stralucitoare ca formele acoperite
cu zahar
2. cresterea greutatii data de 30-50% 2-3%
acoperirea cu material
3. lunii de ,,rupare” nu este posibil posibil
4. alte forme solide acoperire posibila, dar cu acoperirea multiparticulelor
importanta industriala mica foarte importanta in formele cu
eliberare modificata
Procese tehnologice procese in multe etape obisnuit, o singura data
1. etape
2.timp de acoperire tipic pentru 8 ore, dar usor de lungit 1,5-2 ore
un lot
3.acoperiri fractionale nu este posibila usor de adoptat pentru eliberarea
controlata
CAP X. CONCLUZII
Reproductibilitatea procesului optim stabilit a constatat in aplicarea sa la nivel industrial prin prepararea
unei serii de produs. Scopul cercetarilor l-a constituit verificarea atributelor de calitate ale produsului
lubrifiant prin urmarea parametrilor de calitate ai comprimatelor nefilmate.

Studiile s-a constituit intr-un preambul la validarea procesului de comprimare. In acest sens, in prealabil,
s-au identificat parametrii critici de calitate ai produsului si procesului, fiind analizat riscul pe care il
reprezinta etapa de comprimare asupra acestora.

Desfasurarea procesului a fost monitorizata intensive, prin prelevari multiple de produs: fie de catre
echipamentul de comprimare, fie de catre personal. In urma evaluarii datelor statistice au fost formulate
urmatoarele observatii:

 Granulatul lubrifiant s-a caracterizat printr-o buna capacitatea reologica, care a facilitate
incadrarea parametrilor de calitate ai comprimatelor (masa medie, dezagregare, friabilitate,
rezistenta mecanica) in limitele de administrare ai specificatiei.
 Gradul de dispersie a datelor a fost restrans.
 Capacitatea procesului de comprimare, redata de indicatie Cpk, a indicat un process stabil.
 Prepararea prin granulare uscata a condus la un produs sigur sub aspectul impurificarfii cu urme
de metale, response de echipamentul de comprimare, a fost foarte mic.

Comprimatele obtinute au fost filmate si studiate in privinta cedarii substantei active. Profilul de dizolvare
comparative a indicat bioechivalenta in vitro a comprimatelor test cu medicamentul de referinta.

Pe baza datelor din cele noua capitole se poate concluziona ca, adoptarea si dezvoltarea farmaceutica a
conceputului de calitate prin design si aplicarea metodelor moderne de formulare, rezolva numeroase
aspecte ale proiectarii proceselor. in acest mod, se asigura documentarea tuturor etapelor de dezvoltare
a produsului, se identifica si se tin sub supraveghere sursele de variabilitate, se stabilesc limitele de
control ale parametrilor critici de calitate ai produsului si ai procesului de fabricatie.
BIBLIOGRAFIE

1. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.c.: Ansel’s Pharmaceutical dosages forms and drug delivery
systems, 8th Ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, app. 247-253.

2. Amorosa M.: Principi di tecnica farmaceutica, Libreria Universitaria, L. Tinarelli, Bologna, 1992.

3. Bauer K.H., Lehman K., Osterwald H.P., Rothgang G.: Coated pharmaceutical dosage forms, CRC
Press, Boca Rotan, Medpharm Scien. Pyblish., Sttutgart, 1998.

4. Bauer K.H., Fromming K.H., Fuhrer C.: Kap.14- Feste arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen
Technologie, 6 aufl. W. V. mbH, Stuttgart, 1999.

5. Leucuta S.E.: Tehnologie farmaceutica industriala, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001.

6. Popovici A., Ban I,. Tokes B. si colab.: Bazele teoretice ale Tehnologiei farmaceutice, Ed Mirton,
Timisoara, 1998.

7. Stanescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medicala, Bucuresti, 1972

8. Stanescu V.: Tehnica farmaceutica, Ed. Medicala, Bucuresti, 1983

9. ***British Pharmacopeia, London, 2004.

10. ***European Pharmacopeia, 5th ed. Strasbourg, 2004

11. ***FR X, Supliment 2004, Ed. Medicala, Bucuresti, 2004.

12. ***Farmacopeea Romana, ed. a- X-a. Ed. Medicala, Bucuresti, 1993.

13.Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp.93 in: Gernnaro A.R.: Remington: The science
and practice of pharmacy, vol.II. 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995.

14. Rowe R. C.,Rowe M.D., Roberts R.J.: Formulating film coatings with the aid of computer
simulation.Pharm. Techn. Eur. 1995,7,2, pp. 27-33

15. *** Pharmaceutical film coating, Sepifilm concept, Sepic, august 1993, pp. 1-11

16.*** GlattR coater, type G.C. 400-2000, GlattR GmbH, process technology, Binzen/ Lorrach, Germany,
1994.