Efectos metabólicos del ejercicio

Resumen

El ejercicio tiene una poderosa acción sobre el metabolismo, y la adaptación del cuerpo a los
cambios inducidos por el ejercicio es fundamental para poder proporcionar la energía requerida
para la contracción muscular y las funciones fisiológicas de los tejidos vitales. Dependiendo de
la intensidad y duración del ejercicio, se requieren diferentes mecanismos para hacer que la
energía esté disponible, y bajo control homeostático, esto está garantizado por cambios rápidos
y coordinados en la secreción de varias hormonas. Los mecanismos moleculares que controlan
la función muscular y el fenotipo de fibra están relacionados con el modo específico de
activación muscular. Podemos distinguir entre dos tipos fundamentales de actividad física,
ejercicio de resistencia y ejercicio de fuerza, aunque existe un continuo entre estas
modalidades de ejercicio. Además de los cambios agudos inducidos por una sola sesión de
ejercicio, el ejercicio regular puede inducir adaptaciones crónicas, mejorar la capacidad de
ejercicio y afectar el metabolismo energético. Notablemente, aunque los efectos metabólicos
agudos del ejercicio se deben principalmente a efectos independientes de la insulina, el
entrenamiento físico puede mejorar la sensibilidad muscular a la insulina y se considera una
herramienta clave en la prevención y el tratamiento de los trastornos metabólicos. Este capítulo
se centra en la bioquímica del suministro de energía al músculo en ejercicio, en los
mecanismos moleculares involucrados y en la fisiología del metabolismo energético durante el
ejercicio en sujetos sanos y pacientes con resistencia a la insulina y / o diabetes.

La bioquímica del suministro de energía al músculo en ejercicio

El ejercicio es uno de los moduladores más potentes del metabolismo. Un corredor de maratón
de 70 kg puede cubrir 42 km en menos de 130 minutos. Mientras tanto, gasta
aproximadamente 3.000 kcal, oxida 600-700 g de carbohidratos y 30-40 g de grasa, utiliza
alrededor de 600 litros de oxígeno y descompone y reforma más de 150 mol de trifosfato de
adenosina (ATP), que pesan unos 63 kg.

Dependiendo de la intensidad y duración del ejercicio, se requieren diferentes mecanismos

energéticos para proporcionar energía a los músculos y a todo el cuerpo. Cada proceso que
requiere energía en la célula es posible gracias a la disponibilidad de un portador único de
energía libre: ATP. Esta molécula es generada por la oxidación de los macronutrientes
(carbohidratos, lípidos y proteínas) y se utiliza como moneda energética común, gastada para
sintetizar proteínas, transportar moléculas dentro y fuera de las células, proporcionar
contracción muscular y garantizar el crecimiento y mantenimiento de los tejidos. Aunque el ATP
representa la fuente inmediata para realizar procesos dependientes de la energía, su
concentración en los tejidos es bastante baja: 2–6 mmol / kg. Por esta razón, las células
pueden mantener constantes las concentraciones de ATP durante procesos lentos como la
oxidación de los alimentos, pero no en los músculos durante la transición del reposo al ejercicio
máximo. Durante un sprint, por ejemplo, el requerimiento de ATP en el músculo puede
aumentar más de 100 veces en comparación con los valores necesarios en reposo. Si no se
restaura de manera adecuada e inmediata, el contenido de ATP de todas las células
musculares puede suministrar energía durante solo 2-3 s durante la actividad de alta
intensidad. Sin embargo, el ejercicio sostenido es posible por el hecho de que el ATP
hidrolizado se vuelve a sintetizar de inmediato. La tasa de hidrólisis de ATP durante el ejercicio
máximo puede ser tan alta como 0.5 kg / min.

El ATP se puede volver a sintetizar a partir del ADP a través de tres formas diferentes: (a) por
fosfocreatina (PCr; sistema anaeróbico aláctico); (b) por glucólisis anaerobia (sistema
anaeróbico láctico), y (c) por fosforilación oxidativa (sistema aeróbico).

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Sistema de fosfocreatina
Para evitar el consumo inmediato de ATP durante la contracción muscular máxima, otro
compuesto de fosfato intracelular de alta energía, PCr, puede restaurar rápidamente el ATP.

En humanos, el 92-96% del PCr total del cuerpo se almacena en los músculos esqueléticos, y
su concentración es 3 a 4 veces mayor que la del ATP (18-20 mmol / kg de músculo). PCr
transfiere su fosfato a ADP para crear ATP y creatina, y este proceso es catalizado por la
creatina quinasa:

ADP + PCr + H+ ↔ ATP + Cr.

Esta vía también se llama anaeróbico aláctico, porque no requiere oxígeno y no conduce a la
producción de lactato. PCr es el principal donante de ATP durante los primeros segundos de
actividad física intensa.

Camino glucolítico
Si el esfuerzo máximo continúa, más allá de 10 s, la energía para la resíntesis continua de ATP
debe originarse en un catabolismo menos rápido de los macronutrientes almacenados:
triacilglicerol y moléculas de glucógeno almacenadas dentro de las células musculares, glucosa
en sangre (derivada del glucógeno del hígado durante el ayuno), ácidos grasos libres (AGL;
derivado del triacilglicerol almacenado en el hígado y los adipocitos), y esqueletos de
aminoácidos intramusculares y de carbono derivados del hígado.

Los carbohidratos son los únicos macronutrientes capaces de proporcionar ATP

anaeróbicamente, especialmente durante el ejercicio máximo. El primer paso de la degradación
de la glucosa es una serie de reacciones de fermentación llamadas glucólisis. En el
metabolismo muscular, hay dos sustancias de partida para la vía glucolítica: glucosa y
glucógeno. El glucógeno está fácilmente disponible en los músculos y puede usarse
rápidamente para alimentar la glucólisis. Tanto la glucosa (a) como el glucógeno (b) generan
los mismos productos; La única diferencia es que una unidad de glucosa a partir de glucógeno
produce un ATP neto más que una unidad de glucosa libre:

(a) Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ → 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+

(b) Glucógeno n + 3 ADP + 3 Pi + 2 NAD+ → glucógeno n – 1 + 2 piruvato + 3 ATP + 2 NADH + H+

El piruvato obtenido por glucólisis tiene dos destinos metabólicos principales: puede oxidarse
dentro de la mitocondria en el proceso de fosforilación oxidativa o convertirse en lactato por la
enzima lactato deshidrogenasa:

Piruvato + NADH + H+ ↔ lactato + NAD+

Cuando el piruvato se convierte en lactato, todo el proceso (desde glucógeno o glucosa a

lactato) se llama glucólisis anaeróbica, debido a la ausencia de oxígeno en la producción de
ATP. Por el contrario, cuando el piruvato entra en una mitocondria, se metaboliza a dióxido de
carbono y agua; todo el proceso se llama glucólisis aeróbica porque requiere oxígeno. La
oxidación del piruvato es una rica fuente de ATP: cada unidad de glucosa puede producir dos
moléculas de piruvato y su oxidación completa suministra 25 moléculas de ATP.

La regeneración de NAD+ (en la reducción de piruvato a lactato) mantiene la glucólisis continua

en condiciones anaeróbicas. Si NAD+ no se regenerara, la glucólisis no podría proceder.

La glucólisis anaeróbica es una ruta metabólica característica de las fibras musculares de

contracción rápida, donde puede preservar la disponibilidad total de ATP durante
aproximadamente el primer minuto de actividad. Las reacciones anaeróbicas de la glucólisis
liberan solo alrededor del 5% de la energía almacenada dentro de la molécula de glucosa. En

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presencia de oxígeno, que es obligatorio para una contracción muscular más prolongada, las
reacciones glucolíticas ocurren a un ritmo más lento y participan con una contribución menor al
suministro de ATP.

Vía aeróbica
Se puede extraer mucha más energía aeróbicamente por medio del ciclo del ácido cítrico (o
ciclo de Krebs) y la cadena de transporte de electrones (o cadena respiratoria). El punto de
entrada a esta vía oxidativa es el acetil coenzima A (CoA), que puede formarse dentro de las
mitocondrias por la descarboxilación oxidativa del piruvato:

Piruvato + NAD+ + CoA → acetil CoA + CO2 + NADH.

El grupo acetilo puede derivarse de cualquier tipo de molécula de combustible. Inicialmente, el

glucógeno intracelular y los AGL son los principales sustratos para ingresar a la vía oxidativa.
Sin embargo, si el ejercicio se prolonga, la oxidación de la glucosa circulante y los AGL se
convierten en la fuente prominente de ATP. La contribución de los aminoácidos y proteínas de
cadena ramificada, en general, a la formación de ATP durante el ejercicio es muy limitada:
<2%; solo si las reservas de glucógeno se agotan severamente, esta fracción puede aumentar
hasta un 10%.

El ciclo del ácido cítrico produce electrones en forma de coenzimas reducidas (principalmente
NADH). Estos electrones se alimentan en la cadena de transporte de electrones y pasan a
través de una serie de portadores al oxígeno. La adición de electrones al oxígeno le permite
combinarse con dos protones (H+) para producir agua. La energía libre producida en la cadena
de transporte de electrones se utiliza para fosforilar ADP a ATP. El acetilo puede surgir de la
descomposición de los ácidos grasos (AG) mediante la β-oxidación. El acetilo también se
produce en las mitocondrias a partir del piruvato producido durante la glucólisis.

El número de moles de ATP que se pueden formar por cada mol de combustible oxidado en la
celda es así:

C6H12O6 + 6 O2 + 32 (ADP + Pi) → 6 CO2 + 32 ATP + 38 H2O (glucosa);

C16H32O2 + 23 O2 + 106 (ADP + Pi) → 16 CO 2 + 106 ATP + 122 H2O (ácido palmítico, AG
típico).

Mecanismos moleculares subyacentes a los efectos metabólicos del

ejercicio
Los mecanismos moleculares que controlan la función muscular y el fenotipo de fibra están
relacionados con el modo específico de activación muscular. En este sentido, podemos
distinguir entre el entrenamiento de resistencia y el entrenamiento de fuerza, aunque estas dos
modalidades representan los extremos de un continuo de protocolos de ejercicio.

El ejercicio de resistencia regular resulta en una mayor expresión de miosina más lenta,
asociada con un cambio de tipo de fibra hacia el fenotipo tipo 1. El tiempo de retraso para estos
cambios puede ser de aproximadamente 1 semana. El área de la sección transversal de la fibra
apenas se ve afectada, mientras que la capilaridad muscular aumenta y el número y el tamaño
de las mitocondrias aumentan.

Por el contrario, el entrenamiento de fuerza tiene un mayor efecto en el área de la sección

transversal de la fibra muscular, principalmente debido a un aumento en el número de
miofibrillas. Las mitocondrias y la capilaridad se ven poco afectadas.

Como indican los diferentes cambios, mecanismos específicos de adaptación subyacen a estos
fenómenos.

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Entrenamiento de resistencia
Hay evidencia de regulación transcripcional de varios genes metabólicos en respuesta al
ejercicio de resistencia. A este respecto, se descubrió que el ARNm de las proteínas
mitocondriales codificadas, tanto a nivel mitocondrial como nuclear, se incrementó en un grado
similar (1,5 a 1,9 veces).

Varios mecanismos pueden estar involucrados en el inicio de esta respuesta genómica y

pueden participar en la adaptación al entrenamiento de resistencia. Los más importantes se
enumeran a continuación:

 El consumo de ATP, con el consiguiente aumento de la producción de adenosina

monofosfato (AMP), activa la proteína quinasa activada por 5'-AMP (AMPK). Esta serina /
treonina quinasa multisustrato fosforila directamente el receptor activado por proliferador
de peroxisomas (PPAR)-γ coactivador 1α (PGC-1α), que es un activador clave del
programa de biogénesis mitocondrial.
 El aumento de Ca2+ citosólico regula la expresión génica aguas abajo, principalmente a
través de la activación de AMPK. Una vía indirecta también participa en este proceso,
mediada por calmodulina.
 La producción de ROS, que aumenta durante la actividad contráctil, puede contribuir a la
activación de AMPK.
 HIF-1 (factor 1 inducido por hipoxia) se transloca al núcleo durante el estrés hipóxico
celular, determinando la activación del gen PGC-1α, GLUT4 y fosfofructoquinasa.
 SIRT1 (homólogo 1 del regulador de información de tipo de acoplamiento silencioso 2) se
activa por el aumento en la disponibilidad de sustrato (NAD +) y contribuye a la activación
de PGC-1α.
 La disponibilidad intramiofibrilar de los AGL estimula directamente los PPAR, que son
sensores moleculares de estos sustratos.

En esta serie de eventos, PGC-1α actúa como el elemento clave aguas abajo de la mayoría de
las vías de señalización que responden al estrés del ejercicio de resistencia. Se considera el
regulador maestro de la biogénesis mitocondrial en los músculos esqueléticos, activando la
síntesis de todas las proteínas necesarias para la replicación y transcripción del ADN
mitocondrial, y es muy sensible a los cambios en el nivel de ejercicio. La actividad física induce
agudamente PGC-1α, y la inactividad reduce rápidamente sus concentraciones.

Para satisfacer la mayor demanda de oxígeno mitocondrial, también es necesario aumentar el

suministro de oxígeno. En consecuencia, los músculos involucrados en el ejercicio aumentan la
capilaridad durante el entrenamiento de resistencia. En este proceso, PGC-1α nuevamente
juega un papel importante, ya que es un mediador importante para la angiogénesis inducida por
el ejercicio. A este respecto, PGC-1α induce varios factores angiogénicos, como el factor de
crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y la
angiopoyetina-2.

En resumen, la señalización de Ca 2+ y el sistema AMPK parecen ser los principales

determinantes de entrada de la red que contribuyen a la adaptación al ejercicio de resistencia,
mientras que ROS, hipoxia y SIRT1 pueden servir para ajustar la respuesta. Este proceso de
señalización es sensible a la disponibilidad del sustrato, en particular lípidos para PPAR y
glucógeno para AMPK. Todas las vías reguladoras convergen en el coactivador transcripcional
PGC1α. PGC-1α se une y activa múltiples factores de transcripción y receptores nucleares,
puede reclutar complejos de remodelación de cromatina e interactúa con la maquinaria de
empalme coordinando procesos transcripcionales y postranscripcionales, cuyas principales
consecuencias son un aumento en el número y tamaño de mitocondrias y capilaridad.

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Entrenamiento de fuerza
El entrenamiento de fuerza conduce a la hipertrofia muscular, con un aumento en el área
transversal del músculo. El aumento en el volumen / masa muscular se explica
fundamentalmente por un aumento en las miofibrillas. Este proceso es sensible a la acción de
las hormonas sexuales. En particular, los andrógenos interfieren con múltiples vías de
señalización, estimulando el metabolismo celular, mejorando el crecimiento e inhibiendo la
apoptosis. El reemplazo de andrógenos se requiere en hombres hipogonadales para el
aumento en el número de mionúcleos que subyace al efecto hipertrófico inducido por el
entrenamiento de fuerza.

La composición relativa de los músculos en términos de fibras tipo I y tipo II parece no haber
cambiado después del ejercicio de fuerza. Sin embargo, después del entrenamiento de
resistencia, hay un cambio del subtipo IIX al subtipo IIA. La regulación de la masa muscular
depende más bien de modificaciones de la síntesis de proteínas musculares que de la
degradación de proteínas. La tasa de síntesis de proteínas celulares a su vez depende tanto de
la eficiencia traduccional como de la capacidad traduccional. En este sentido, el objetivo
mamífero de la rapamicina (mTOR) se considera el factor clave que integra los múltiples
estímulos que influyen en la acumulación de proteínas miofibrilares y la hipertrofia de la masa
muscular.

mTOR es una serina / treonina quinasa altamente conservada, que es una proteína reguladora
principal para una serie de procesos celulares, como la proliferación, el crecimiento, la
diferenciación, la síntesis de proteínas y el metabolismo del sustrato. El mTOR se ha
establecido tanto como un componente de la cascada de insulina como un sensor de nutrientes
independiente de la insulina. En particular, mTOR juega un papel clave en la regulación de la
síntesis de proteínas musculares en respuesta al ejercicio y la nutrición, y en la señalización
intracelular muscular. Esta proteína integra los aportes de la insulina y la señalización del factor
de crecimiento, la disponibilidad de aminoácidos y el estado de energía, lo que lleva a la
acumulación de proteínas del aparato contráctil miofibrilar.

En respuesta a estímulos mecánicos, los músculos son capaces de generar factor de

crecimiento similar a la insulina (IGF) -1. IGF-1 estimula su propio receptor en la membrana
celular, activando varias vías de señalización intracelular, principalmente la ruta de la proteína
quinasa B (o Akt) de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Esta se considera la vía principal por la
cual se activa la síntesis de proteínas musculares en respuesta a factores de crecimiento. Las
proteínas Akt son una familia de quinasas específicas de serina / treonina. La activación de
Akt1 induce hipertrofia muscular a través de la señalización aguas abajo y es el regulador
positivo dominante de mTOR. También inhibe la inducción de la señalización de atrofia.

Curiosamente, la carga mecánica per se parece ser suficiente para activar mTOR, y la
activación de mTOR puede ocurrir de manera independiente de PI3K. La señalización
mecanorregulada implicada en la síntesis de proteínas musculares implica una contribución del
citoesqueleto, en la que se ha demostrado que la adhesión focal quinasa desempeña un papel.
Además, los estímulos mecánicos pueden mejorar la actividad de la fosfolipasa D con niveles
intracelulares aumentados de su ácido fosfatídico producto. Esto último también puede inducir
la activación sostenida de mTOR por una vía independiente de PIK3-AKT.

Entrenamiento combinado
Curiosamente, el entrenamiento simultáneo de fuerza y resistencia resulta en una capacidad
reducida para desarrollar fuerza, mientras que no compromete la capacidad de aumentar la
absorción máxima de oxígeno (VO2máx). Por lo tanto, se puede especular que el interruptor
maestro AMPK-Akt puede predominar en la respuesta adaptativa a la combinación de

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resistencia y entrenamiento de fuerza. Curiosamente, a este respecto, aunque los mecanismos
subyacentes a estos hallazgos aún no se han dilucidado por completo, AMPK y la proteína se
regulan en el desarrollo y las respuestas al daño del ADN (REDD1), que es un gen objetivo
HIF-1 y aumenta cuando hay estrés hipóxico en la célula, suprima la actividad de mTOR en los
músculos esqueléticos en condiciones de baja energía / hipóxica. En particular, la degradación
de REDD1 es crucial para restaurar la señalización de mTOR a medida que las células se
recuperan de la hipoxia.

Datos recientes mostraron que los microARN (miARN) también pueden tener un papel en la
respuesta al entrenamiento físico. Los miARN son pequeños ARN no codificantes, que pueden
desempeñar un papel crucial en el silenciamiento del ARN en diversas redes reguladoras. En
particular, se ha demostrado que miRNA-696 está involucrado en la regulación de PGC-1α,
mientras que miRNA-1 participa en la regulación de la cascada de transducción de IGF-1.

Fisiología del metabolismo energético durante el ejercicio

La movilización de sustratos extracelulares depende de la integración de los sistemas
autónomo nervioso y endocrino para coordinar un aumento tanto en la disponibilidad de
carbohidratos como de grasas. Durante la transición del descanso al ejercicio, el sistema
simpaticoadrenal libera catecolaminas y cortisol. Generalmente, durante el ejercicio, el nivel de
insulina arterial disminuye y los niveles de glucagón y hormona de crecimiento aumentan. El
aumento inducido por el ejercicio en la concentración de catecolaminas puede estimular el
catabolismo del glucógeno, liberar glucosa del hígado y aumentar su disponibilidad en los
músculos esqueléticos, y el catabolismo del triacilglicerol, liberar AG y glicerol no esterificados
del tejido adiposo. El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre durante el
ejercicio representa un desafío porque la tasa de utilización de glucosa muscular aumenta
varias veces y los depósitos de glucógeno intramuscular se consumen rápidamente. Durante el
ejercicio, el aumento de los niveles de glucagón y la caída de los niveles de insulina son
importantes para el aumento de la producción de glucosa hepática a través de la
gluconeogénesis, que es un proceso clave para mantener la liberación de glucosa del hígado a
lo largo del tiempo.

El aumento de la actividad nerviosa simpática también afecta en gran medida la función

cardiovascular, igualando la demanda de oxígeno y el suministro de sustrato al músculo que se
contrae al mismo tiempo que hace posible el mantenimiento de una presión arterial adecuada.

La utilización del sustrato, en términos de requerimiento de energía, es un producto de la

intensidad y duración del ejercicio. Sin embargo, las contribuciones relativas de estas fuentes
de energía difieren según las características del ejercicio. Romijn et al., quienes emplearon una
metodología de isótopos estable para determinar las tasas de oxidación de carbohidratos y
grasas a intensidades de ejercicio que produjeron 25, 65 y 85% de VO 2máx, estudiaron con
elegancia los efectos de la intensidad del ejercicio sobre la utilización del sustrato. Estos
autores mostraron que al 25% de VO 2máx, la contribución principal al recambio de energía fue a
través de la utilización de AG no esterificada en plasma, con una contribución menor de la
oxidación de glucosa en plasma. La respuesta metabólica al ejercicio al 65% de VO 2máx resultó
en un aumento en la utilización de las reservas intramusculares de glucógeno o triglicéridos.
Curiosamente, se informó que, a esta intensidad, la tasa de oxidación de grasas fue más alta
que 25% o 85% de VO2máx. Por el contrario, la respuesta metabólica al ejercicio al 85% de
VO2máx se basó casi por completo en la utilización de carbohidratos, mientras que la oxidación
de AG contribuyó con menos del 30% de la renovación total de energía.

Regulación de la utilización de grasas

Al comienzo del ejercicio, hay un gran aumento en la absorción y oxidación de los AG de
cadena larga (AGCL) en los músculos, que aumenta hasta 10 veces. Los lípidos utilizados

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como energía en esta condición se originan de diferentes fuentes: AGCL circulantes unidos a
albúmina, triacilgliceroles de lipoproteína de muy baja densidad circulantes (TG), AG de TG
almacenados en la célula muscular y AG liberados del tejido adiposo. La lipólisis de los TG
almacenados en el tejido adiposo se estimula rápidamente por el aumento de las
catecolaminas inducidas por el ejercicio. Existen múltiples sitios reguladores para la utilización
de AGCL durante el ejercicio: (i) suministro de AGCL desde plasma y TG intramusculares en
gotas de lípidos; (ii) actividad de lipoproteína lipasa, que controla el suministro de AGCL
generados a partir de lipoproteínas ricas en triglicéridos circulantes; (iii) transporte de AGCL a
través de la membrana plasmática; (iv) manejo citoplasmático de AGCL, y (v) regulación dentro
de las mitocondrias.

La importancia del transporte de AGCL a través de la membrana plasmática en los músculos

esqueléticos ha sido destacada en varios estudios. El 88 kDa AG translocasa / grupo de
diferenciación 36 (AGT / GD36) es una proteína de unión a AG ubicada en la membrana
plasmática, que actúa como un regulador del transporte transmembrana de AG. Estudios
recientes han sugerido un papel para AGT / GD36 en el aumento agudo de la captación de AG
en los músculos esqueléticos visto en la transición del descanso al ejercicio. Curiosamente, se
descubrió que, cuando la intensidad del ejercicio aumentaba a niveles más altos, la captación
de AG todavía era elevada en comparación con los niveles basales, a pesar de que la
oxidación de AG disminuía a valores de reposo. Este hallazgo respalda la noción de que la
oxidación de AG muscular está principalmente limitada por factores dentro de la célula más que
por el transporte transmembrana.

Una vez que los AGCL han entrado en la célula, se convierten en AGCL-CoA por la acil CoA
sintetasa de cadena larga. Una esterificación eficiente mantiene una baja concentración de
AGCL intracelular y contribuye a la absorción de AGCL. Posteriormente, AGCL-CoA se
transporta a través de la membrana mitocondrial para la β-oxidación final y la generación de
acetil CoA. La regulación del flujo de AGCL-CoA hacia las mitocondrias se debe al hecho de
que los AGCL deben convertirse en sus derivados de acilcarnitina para pasar la membrana
interna mitocondrial. Esta reacción es catalizada por la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1
(CPT1). Malonil CoA es un potente inhibidor de CPT1. Sin embargo, en los músculos
esqueléticos humanos, la disminución de la concentración de malonil CoA desde el reposo
hasta el ejercicio contribuye al aumento de la oxidación lipídica al inicio del ejercicio, pero
desempeña un papel menor en la regulación de la oxidación lipídica durante el ejercicio
sostenido.

La carnitina es un sustrato para CPT1 y se requiere para el transporte de AGCL-CoA activado a

través de la membrana mitocondrial, por lo que es esencial para la β-oxidación. Se ha
propuesto que la carnitina podría actuar también como un aceptor de grupos acetilo a partir de
acetil CoA, al formar acetil carnitina, cuando la tasa de síntesis de acetil CoA a partir de la
glucólisis, a altas intensidades de ejercicio, excede su utilización por el ciclo de Krebs. Se ha
demostrado que la concentración de acetil carnitina dentro de los músculos aumenta después
de aumentar la intensidad del ejercicio. Este fenómeno disminuye la disponibilidad de carnitina
libre, lo que resulta en una baja actividad de CPT1 y una disminución del suministro de AGCL-
CoA a la β- oxidación. Por lo tanto, la carnitina en lugar de la malonil-CoA parece ser un
candidato probable para ajustar la oxidación de grasas durante el ejercicio en humanos.

Regulación de la utilización de glucosa

La captación de glucosa muscular está estrechamente regulada por mecanismos hormonales y
no hormonales. Durante el ejercicio, la tasa de absorción de glucosa aumenta varias veces. La
absorción de glucosa al contraer los músculos esqueléticos se ve facilitada por la difusión,
hecha posible por la presencia de GLUT4 en la membrana plasmática y un gradiente de
difusión hacia adentro para glucosa.

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Hay tres sitios principales de utilización de glucosa que pueden regularse: (1) suministro de
glucosa, (2) transporte de glucosa y (3) metabolismo de la glucosa.

La absorción de glucosa in vivo puede medirse por el producto del flujo sanguíneo y la
diferencia de glucosa arteriovenosa. El aumento en el flujo sanguíneo es el componente que
contribuye principalmente al aumento inducido por el ejercicio en la absorción de glucosa
muscular. El flujo sanguíneo del músculo esquelético puede aumentar hasta 20 veces desde el
reposo hasta el ejercicio de alta intensidad. Además del aumento del flujo sanguíneo al
músculo esquelético contraído durante el ejercicio, también existe el reclutamiento de capilares,
lo que aumenta el área de superficie de los vasos disponible para el suministro y el intercambio
de glucosa.

El aumento en el transporte transmembrana de glucosa durante el ejercicio en los músculos

esqueléticos se debe a la translocación de los portadores de glucosa GLUT4 de los sitios
intracelulares al sarcolema. Curiosamente, el GLUT4 reclutado por la contracción muscular
deriva de un grupo que es distinto del grupo GLUT4 dispuesto por la estimulación con insulina.
Además, la contracción parece estimular la translocación de GLUT4 a través de mecanismos
moleculares distintos de los de la insulina. Sin embargo, estas vías convergen, y varias
moléculas de señalización están involucradas en la translocación de GLUT4 activada por la
insulina y la contracción muscular.

Durante el ejercicio, el acoplamiento y la fusión de las vesículas GLUT4 ubicadas en los sitios
de almacenamiento intracelular parecen requerir interacciones complejas entre las proteínas
conocidas como proteínas SNARE (receptores de proteínas de unión al factor sensibles a N-
etilmaleimida solubles) y proteínas reguladoras. Además de las proteínas SNARE, se ha
demostrado que el citoesqueleto de actina desempeña un papel importante en la translocación
de GLUT4.

Además, las vías de señalización aguas arriba que finalmente conducen a la translocación de
GLUT4 pueden incluir la activación del sensor de energía celular AMPK, el óxido nítrico sintasa
y las quinasas calcio / calmodulina dependientes de proteínas quinasas.

Cuando la célula detecta baja energía (disminución de ATP), AMPK parece desactivar las vías
que consumen ATP y activar vías alternativas para la regeneración de ATP. La activación
fisiológica de AMPK ocurre en los músculos esqueléticos activos en respuesta a un aumento de
AMP / ADP y una disminución de ATP. La hipótesis de que AMPK puede tener un papel
importante en los aumentos estimulados por la contracción en el transporte de glucosa
muscular se deriva principalmente de estudios que utilizan 5-aminoimidazol-4-carboxamida
ribonucleósido (AICAR), un compuesto que se absorbe en los músculos esqueléticos y se
metaboliza por la adenosina quinasa para forman un derivado monofosforilado que imita los
efectos de AMP en AMPK. La activación de AMPK por AICAR en los músculos en reposo da
como resultado una mayor absorción de glucosa en los músculos, y este efecto se pierde
cuando las subunidades catalíticas o reguladoras de AMPK son deficientes.

Desarrollos recientes han revelado vías de señalización convergentes entre la contracción y la

acción de la insulina en los músculos esqueléticos. Dichos puntos de convergencia son
proteínas activadoras de GTPasa de la familia de dominios TBC1 (TBC1D1 y TBC1D4). En los
músculos esqueléticos, estas proteínas están dirigidas tanto por Akt como por otras quinasas,
incluida AMPK. Se cree que la vía que une TBC1D1 y TBC1D4 con la translocación GLUT4
involucra proteínas Rab (ras homólogo del cerebro). Estas proteínas Rab están involucradas en
muchos eventos de tráfico de membrana, y las proteínas Rab activas pueden reclutar varios
efectores involucrados en la gemación, unión y fusión de vesículas. Estas interacciones entre la
insulina y las vías de contracción pueden explicar los efectos aditivos de estos estímulos en el
transporte de glucosa y los beneficios del ejercicio sobre la acción de la insulina del músculo
esquelético.

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Una vez que la glucosa ha sido transportada a través del sarcolema, se fosforila a glucosa 6-
fosfato en una reacción catalizada por la hexoquinasa II (HKII). El ejercicio está asociado con
un aumento robusto en la expresión de HKII. La fosforilación de la glucosa es el primer paso en
el metabolismo de la glucosa a través de las vías glucolítica y oxidativa (responsables de la
producción de energía durante el ejercicio) o la síntesis de glucógeno después del ejercicio. La
fosforilación de glucosa es otro sitio de regulación para la utilización de glucosa en el músculo
esquelético. Los estudios en ratones transgénicos mostraron que, durante el ejercicio, la
sobreexpresión de HKII condujo a una mayor absorción de glucosa a niveles normales y
aumentados de expresión de GLUT4. Por el contrario, la sobreexpresión de GLUT4 en sí
misma no condujo a una mayor absorción de glucosa, lo que indica que, en ausencia de
sobreexpresión de HKII, tiene poco efecto sobre la utilización de glucosa muscular. Estos datos
sugieren que la capacidad de fosforilar glucosa podría ser el paso limitante en el metabolismo
de la glucosa durante el ejercicio.

Adaptaciones metabólicas al entrenamiento físico en músculos esqueléticos

Con el entrenamiento aeróbico, el número de capilares alrededor de cada fibra muscular puede
aumentar en un 20-30%. El fenómeno favorece el intercambio de gases y nutrientes entre la
sangre y el músculo activo. Otro cambio que ocurre con el entrenamiento aeróbico es un
cambio en el tipo de fibra muscular que favorece la oxidación del sustrato (del tipo IIb a IIa e I).
Después del entrenamiento aeróbico, también hay un aumento en el número y tamaño de las
mitocondrias. Como consecuencia, un músculo entrenado tiene una mayor capacidad para
oxidar AG. Otras adaptaciones metabólicas incluyen un aumento en la carnitina transferasa,
que facilita el transporte de AG a través de la membrana mitocondrial, y en las enzimas
responsables de la β-oxidación de los AGCL.

El entrenamiento físico aumenta la sensibilidad a la insulina e induce una mayor expresión de

varias proteínas clave involucradas en el metabolismo de la glucosa estimulada por insulina,
como el transportador de glucosa GLUT4, HKII y la glucógeno sintasa.

Los estudios que compararon individuos antes y después del entrenamiento han demostrado
una relación de intercambio respiratorio reducida con la misma carga de trabajo relativa. Esto
indica carbohidratos reducidos y oxidación de AG incrementada. La mayoría de los datos
disponibles muestran que, para la misma carga de trabajo absoluta, los individuos entrenados
tendrán una tasa de disminución más lenta tanto en los músculos como en el glucógeno
hepático, lo que también dará como resultado una tasa reducida de disminución en la glucosa
en sangre. La utilización más lenta de glucógeno muscular y glucosa en sangre durante el
ejercicio puede ser un mecanismo importante por el cual el entrenamiento físico mejora la
resistencia, ya que el agotamiento de las reservas de carbohidratos y el desarrollo de
hipoglucemia están relacionados con el desarrollo de la fatiga. En este contexto, parece
probable que el principal efecto beneficioso del aumento adaptativo en GLUT4 podría ser la
mayor capacidad para volver a sintetizar rápidamente el glucógeno para reponer las reservas
de glucógeno muscular.

Alteraciones en el metabolismo energético durante el ejercicio en

individuos con resistencia a la insulina y diabetes tipo 2
Como se discutió anteriormente, el ejercicio y la insulina comparten sus efectos metabólicos en
el manejo de la glucosa. Sin embargo, estos efectos reconocen vías específicas y distintas, al
menos en parte. Curiosamente, aunque las personas con diabetes tipo 2 son típicamente
resistentes a la insulina, no son resistentes a los efectos estimulantes del ejercicio sobre la
absorción de glucosa. Por lo tanto, el ejercicio puede ser útil para reducir los niveles de glucosa
en sangre y se considera un elemento clave en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En cuanto
al tipo de ejercicio, tanto el entrenamiento aeróbico como el de resistencia aumentan la

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abundancia de GLUT4 y la absorción de glucosa muscular, incluso en presencia de resistencia
a la insulina.

En sujetos sin diabetes, la glucosa en sangre muestra pocos cambios durante un solo ejercicio
aeróbico moderado, porque la liberación de glucosa desde el hígado coincide con el aumento
en la absorción de glucosa en el músculo esquelético. Por el contrario, a medida que comienza
el ejercicio, la glucosa generalmente tiende a disminuir en sujetos con diabetes tipo 2,
especialmente después del entrenamiento aeróbico submáximo, porque la utilización de
glucosa en sangre por los músculos esqueléticos aumenta más que la producción de glucosa
hepática. Sin embargo, durante el ejercicio de alta intensidad, los niveles plasmáticos de
catecolaminas pueden aumentar notablemente, causando un aumento sorprendente en la
producción de glucosa, que incluso puede superar el aumento en la utilización de glucosa. En
sujetos con diabetes tipo 2, la hiperglucemia puede ser consecuencia de un ejercicio de alta
intensidad, especialmente en pacientes no entrenados, y puede observarse hasta unas pocas
horas después de la conclusión del ejercicio.

Algunos datos sugieren que un solo episodio de entrenamiento aeróbico de intensidad

moderada podría ser mejor para aumentar la captación de glucosa muscular que un período de
entrenamiento de resistencia de intensidad y duración similares. Sin embargo, la información
aún es limitada, y no podemos excluir que las diferencias puedan deberse más bien al gasto
calórico diferente de las sesiones de ejercicio que al tipo de ejercicio en sí.

En particular, debido al efecto sinérgico de la insulina y el ejercicio, las personas con diabetes
tipo 2 en tratamiento con insulina o secretagogos de insulina, especialmente aquellos que
toman sulfonilureas o glinidas, pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia durante el
ejercicio y durante varias horas después de la actividad física. Esto puede requerir la
adaptación de la terapia antidiabética durante las sesiones de entrenamiento físico.

Efecto crónico del ejercicio en individuos con diabetes tipo 2

Además de los efectos agudos, similares a la insulina, pero independientes de la insulina, del
ejercicio, el entrenamiento aeróbico regular a largo plazo mejora la sensibilidad a la insulina al
aumentar la expresión y / o actividad de varias proteínas reguladas por la insulina e
involucradas en la eliminación del combustible. El estado del entrenamiento influye en el
manejo de lípidos y carbohidratos durante la actividad física. Es importante destacar que el
ejercicio regular puede mejorar el almacenamiento de grasa y la capacidad de oxidación de
grasa en los músculos, particularmente en obesos resistentes a la insulina y en personas con
diabetes tipo 2.

También se observa un aumento en la densidad capilar en respuesta al entrenamiento

aeróbico, tanto en individuos sanos como resistentes a la insulina. Este fenómeno facilita la
difusión de glucosa desde los capilares hacia las células musculares, particularmente en
sujetos con diabetes tipo 2.

El entrenamiento de fuerza también parece mejorar la acción de la insulina y puede combinarse

con entrenamiento aeróbico en sujetos con diabetes tipo 2. El efecto favorable del
entrenamiento de fuerza puede deberse en parte a la hipertrofia del músculo esquelético, que
aumenta la masa de tejido sensible a la insulina en términos de almacenamiento y utilización
de glucosa. Sin embargo, el ejercicio de fuerza también puede mejorar la acción de la insulina
al estimular la expresión y / o actividad de los receptores de insulina, los transportadores de
glucosa y varias enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa. Las diferencias en los
mecanismos subyacentes a la mejora de la acción de la insulina obtenida por el entrenamiento
aeróbico y de resistencia aún no están claras. Sin embargo, existe evidencia de que, en
individuos con diabetes tipo 2, el entrenamiento físico combinado estructurado puede estar
asociado con una reducción de HbA1c que es mayor que con el entrenamiento aeróbico o de

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fuerza solo. En este sentido, la American Diabetes Association y el American College of Sports
Medicine han declarado que se recomienda una combinación de ejercicios aeróbicos y de
resistencia para mejorar el control de la glucosa en sujetos con diabetes tipo 2. Sin embargo,
debe recordarse que para la pérdida / mantenimiento de peso, en personas diabéticas obesas,
se puede requerir un mayor volumen de ejercicio, y el plan más exitoso es una combinación de
dieta, ejercicio y modificaciones de comportamiento.

Ejercicio e inflexibilidad metabólica

Mientras que los músculos esqueléticos utilizan carbohidratos y AG en reposo y durante las
contracciones, el grado en que depende de estas fuentes de energía depende de varios
problemas, como la disponibilidad de sustrato, la demanda metabólica, la capacidad de
transporte y la utilización del sustrato. Curiosamente, en sujetos con resistencia a la insulina,
existe una inflexibilidad metabólica, es decir, una capacidad reducida de los tejidos para
adaptar su metabolismo a los cambios en las condiciones fisiológicas. Esta anormalidad puede
estar relacionada con la etiología de la obesidad, la diabetes tipo 2 y otras afecciones
caracterizadas por alteraciones en la acción de la insulina. En general, la inflexibilidad
metabólica se ve como el deterioro en la capacidad de los tejidos para pasar de la oxidación de
lípidos a la glucosa al pasar de condiciones de ayuno con bajo contenido de insulina a
condiciones estimuladas con alto nivel de glucosa. Anormalidades similares podrían ocurrir al
pasar de las condiciones de reposo a las de ejercicio, pero ha habido pocas investigaciones
sobre este fenómeno. Durante el ejercicio agudo, con un aumento en la intensidad del ejercicio,
hay un cambio fisiológico de oxidación predominantemente grasa a glucosa casi total. Datos
limitados sugieren que los sujetos obesos con diabetes tipo 2 pueden tener una capacidad
reducida para confiar en AG durante el ejercicio aeróbico de intensidad moderada. Sin
embargo, los resultados son controvertidos. Se necesita más investigación en este campo.

Las alteraciones en la disponibilidad, la absorción y la oxidación de AG son factores

potencialmente clave en la inflexibilidad metabólica y la resistencia a la insulina. Curiosamente,
la capacidad de oxidación de las grasas está positivamente relacionada con el estado del
entrenamiento y la delgadez corporal. Durante las condiciones de ayuno, las personas obesas
muestran una capacidad reducida para la oxidación de AG en comparación con los sujetos de
peso normal, mientras que durante las condiciones estimuladas por insulina tienen una
capacidad deteriorada para aumentar la oxidación de la glucosa. En individuos obesos y
resistentes a la insulina, la pérdida de peso inducida por la dieta mejora la utilización de
glucosa estimulada por insulina, pero no parece ser capaz de alterar la oxidación de las grasas
en ayunas. Sin embargo, curiosamente, en estos individuos, el entrenamiento aeróbico regular
puede aumentar tanto la oxidación de lípidos durante las condiciones de ayuno como la
oxidación de glucosa durante las condiciones estimuladas por insulina. Esto sugiere que la
inactividad física puede ser relevante en la alteración de la oxidación de grasas de la obesidad,
lo que respalda aún más la importancia de agregar entrenamiento físico a los programas de
pérdida de peso basados en la dieta en personas obesas.

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