PRODUCCIÓN DE PENICILINA G A PARTIR DE PENICILIUM CHRYSOGENUM

Rodríguez T. Angela P., Rubiano A. Alejandra, Sánchez B. Oscar F., Santana P. Edison A.

RESUMEN

La síntesis de penicilina G, se puede llevar a cabo a partir de diferentes microorganismos, pero no con todos se
logra una producción a escala industrial, ya que los microorganismos no responden de la misma forma cuando
dicha capacidad se aumenta. Después de un barrido bibliográfico de diferentes artículos se eligió Penicilium
chrysogenum del cual se han logrado no solo los mayores rendimientos de producción para abastecer la
demanda mundial de dicho antibiótico, sino también la reducción de costos en cuanto a su producción,
teniendo en cuenta la cinética de la reacción que se llevara a cabo en el bioproceso, el modelo que se ajusta al
diseño de datos experimentales proporcionados por los artículos base y la proyección que tendría una planta
de Penicilina G.

INTRODUCCIÓN Alexander Fleming, bacteriólogo precursor de la

Las sustancias químicas producidas por un ser vivo
o algún derivado sintético, se le denomina
antibiótico, actualmente muchos antibióticos son
indispensables para tratar diferentes tipos de
enfermedades en el mundo, como es el caso de la
penicilina tipo G, el cual según la OMS presenta un
desabastecimiento en reservas de más de 18 países
a lo largo del mundo, dentro de estos E.E.U.U,
Canadá, Portugal, Francia y Brasil. La penicilina es
necesaria para tratamiento de enfermedades como
enfermedad reumática del corazón y sífilis. En 2012
se reportó la muerte de más de 53 mil bebes en el
mundo por no poder acceder al medicamento para
sus tratamientos. Es por eso que es necesario
desarrollar y optimizar los diferentes procesos en la
fabricación de penicilina tipo G.
La producción de penicilina G se realiza a partir del
desarrollo de un hongo del tipo penicillium en el
que se encuentran más de 150 especies, pero no
todas sintetizan este antibiótico, así que se van a
analizar algunas especies que hasta el momento
hayan manifestado un alto rendimiento en su
producción, para ser comparadas y así elegir
aquella que tenga una desarrollo óptimo a las
condiciones ambientes para minimizar costos y no
requerir de equipos extras para brindarle
condiciones diferentes.
penicilina, hizo su descubrimiento por casualidad,
tras haber olvidado limpiar una cámara de Petri
que contenía ciertos microorganismos con los que
pretendía obtener un crecimiento, pero esto no se
dio, debido a la presencia de la Penicillium
Notatum, como se denomina el hongo que impidió
la multiplicación de dichas bacterias y que el
bacteriólogo descubrió. Después de haber
investigado este microorganismo, se dio cuenta
que a partir de este se podía sintetizar la penicilina
G, exponiendo públicamente un artículo sobre el
antibiótico, siendo este el fin de su aporte.
Fue uno de los más grandes hallazgos en la historia
de la medicina, que llego a competir con las
sulfamidas que hasta esa época habían sido la
revolución más grande, hasta su progreso hoy en
día.
Antiguamente era casi imposible aumentar los
rendimientos, incluso Ingenieros químicos fueron
capaces de identificar la molécula, pero
presentaron dificultad para producirla en masa,
hasta que Margaret Hutchinson Rousseau cultivo el
hongo penicillium en grandes tanques aireados y
agitados constantemente, desarrollando el cultivo,
a partir de una cepa que fue obtenida de melones
mohosos, en el cual el microorganismo detectado
fue la Penicillium Chrysogenum NRRL1951, donde
el elemento central fue el éxito de la producción en
masa de la penicilina, ahí comenzó a ser un
fármaco practico y rentable hasta la actualidad.
Luego de esto, varios científicos modificaron la
cepa genéticamente por medio de rayos x y luz
ultravioleta para crear cepas mutantes que
produjeran rendimientos más elevados, la que se
conoció posteriormente a la Penicillium
Chrysogenum NRRL1951 fue la cepa WisQ176,
alcanzando en 1943 casi 21 billones de unidades y Nombre PENICILINA G
en 1945 alrededor de 7025 billones de unidades.

Cabe resaltar que la decisión que se pretende IDENTIFICADORES

tomar está basada en un barrido bibliográfico de
Número CAS 61-33-6
diferentes artículos, como fuente de información
para cada uno de los sustratos y biomasas con las Código ATC J01CE01
que se puede generar la penicilina G.
PubChem 5904
¿QUÉ ES LA PENICILINA G?
DrugBank DB01053
La penicilina G, es un tipo de penicilina natural,
ChEBI 18208
derivada de los antibióticos betaláctamicos, que se
caracteriza por poseer en su estructura un anillo b- DATOS QUÍMICOS
lactamico, el cual es inhibidor específicos de la
Fórmula C16H18N2O4S
síntesis de peptidoglicano, componente principal
de la pared celular bacteriana. La producción de Peso Molecular 334,4 - 356,34 g/mol
este se da por una fermentación en la que no se
DATOS FÍSICOS
adicionan precursores, excepto la procaína y la
benzatina. Para este proceso es importante Densidad 1,41 g/cm3
controlar los productos de la fermentación que se
P. de Ebullición 97 °C (207 °F)
lleva a cabo, ya que dependiendo de la
combinación de los precursores de diferentes Solubilidad en 0,285 mg/mL (20°C)
cadenas que se agregan, se van a obtener diversas Agua
penicilinas, donde la mayoría de ellas son
sintéticas. Actualmente, el 38% de la penicilina FARMACOCINÉTICA
natural producida tiene un uso en la medicina
Biodisponibilida 60 - 70 % (humanos),
humana, el 12% en veterinaria y el 43% restante se
d 30% animales
usa como material de partida para penicilinas
semisintéticas. Unión proteica 50 - 80 % albícina
CARACTERÍSTICAS DE LA PENICILINA [1] Metabolismo Hepático

Vida media 30 min a 56 h

Excreción Renal
Algunas de las características de inóculos de los
cuales se sintetiza la penicilina se citan en la
siguiente tabla.
TIPO DE CARACTERISTICA azulados en
PRODUCTIVIDAD
INOCULO S cadenas, sin
ramificar, con
Colonias de Se determinó,
un penacho o
crecimiento según Heatley y Tabla 1: Características generales de los
rápido, vellosas, Florey que la
microorganismos
aterciopeladas, productividad
verdosas con era de 4 PROCESO DE PRODUCCIÓN DE LA PENICILINA
una corona unidades por
radial ancha y mililitro, Dentro del proceso de producción en masa de
Penicilium Notatum

blanca, a 25 °C aproximadamen penicilina G, se usan cultivos sumergidos en

(no crecen o te 2,4 [g/ml]. tanques, los cuales tienen un dimensionamiento
crecen que oscila entre los 40 y los 200 metros cúbicos.
pobremente a Este último no se puede superar ya que el
37 °C). Reverso
microrganismo utilizado, que es la penicillium
habitualmente
chrysogenum requiere de oxígeno para su
amarillento o
cremoso.
metabolismo, con un pH de 6,5 y velocidad de
Esporulación aireación dependiente del volumen del biorreactor
abundante. debe estar entre los 0.5 y 1.5 vvm (volúmenes de
Olor aromático, aire por volumen de lecho por minuto). Para
especiado o asegurar una mezcla óptima la agitación debe estar
afrutado. entre los 120 y 150 rpm. La temperatura del
microorganismo se encuentra entre los 25 y los 27
°C, lo cual nos indica que es aproximadamente la
Hongo temperatura ambiente, de lo cual se prescinde de
filamentoso equipos extra, esto implica una reducción en costos
que presenta
Posterior al y mantenimiento de la cepa.
conidióforos
tabicados de penicillium
Para inocular el microorganismo, se utilizan esporas
pared lisa (200- notatum, este
liofilizadas, las cuales tienen varias etapas de
Penicilium Chrysogenum

300 µm), tipo de hongo

por medio de crecimiento que llegan a la cantidad y
ramificado al
proceso concentración deseada para iniciar el cultivo de
final, con
sumergido, producción teniendo en cuenta que la penicilina es
métulas (de 8-
12 µm) y produjo de 70 a un metabolito secundario, lo cual indica que solo se
fiálides en 80 unidades por produce durante la fase estacionaria, así que su
forma de mililitro, modo de operación más adecuado es el “fed -
botella (de 7-12 aproximadamen batch”. Su fase de producción toma un tiempo
µm), donde te 42 a 48 desde 120 hasta 200 horas (aproximadamente
nacen conidios [g/ml]
entre 5 y 9 días).
lisos,
elipsoidales (de El medio de cultivo en el que se da este crecimiento
2,5-4 µm) varía según la cepa utilizada. las fuentes tenidas en
azules o verde- cuenta son citadas en la siguiente tabla:
Fuentes de carbono como posibles sustratos:

SUSTRATO CARACTERISTICAS
químico dependen del tipo de
Monosacárido con fórmula almidón del que provienen.
Glucosa molecular C6H12O6, es el Tabla2: Características de los posibles sustratos
azúcar más simple de todos.
Teniendo en cuenta las características dadas para
cada sustrato se determinó cómo fuente de
Carbohidrato disacárido sustrato almidón de maíz, ya que su rendimiento
Lactosa formado por dos azucares en comparación con los demás sustratos y
simples, glucosa y galactosa. disponibilidad son óptimas y rentables.

Fuente principal de nitrógeno:

Es un disacárido que se
Sacarosa encuentra formado por
glucosa y una fructosa
Mezcla compleja que contiene
Melaza de sacarosa, azúcar invertido,
caña de sales y otros compuestos
azúcar solubles en álcali que están
presenten en el jugo de caña.
Como fuente de nitrógeno se determinó Liquido de
maceración de maíz. Este aumenta el rendimiento
de la producción de penicilina G al suministrar
aminoácidos y factores de crecimiento.
Otras alternativas es la implementación de semillas
de algodón, extractos y las peptonas y la harina de
soja, entre otros, los cuales son de costos altos.

Compuesto alcohólico con tres

DIAGRAMA DE FLUJO DE LA PRODUCCIÓN DE
grupos hidroxilos, se
PENICILINA G
Glicerol encuentra en todos los tipos
de aceites, así como en las
grasas animales o vegetales

Está formado por dos

polímeros de glucosa: amilasa
Almidón de y amilopectina. Estas
Maíz moléculas se organizan en
anillos concéntricos para
originar la estructura granular.
Figura 1: Monografía Microbiología Industrial.
Es un carbohidrato con la Universidad Ben Gurion. Prof. José Merchuk. Beer
misma fórmula que los Sheeva, Israel. 1968.

Dextrinas almidones. Se produce por la ANÁTOMIA DEL DIAGRAMA DE FLUJO DE LA

hidrólisis del almidón vía PRODUCCIÓN DE PENICILINA G
temperatura y ácidos. Su
naturaleza y comportamiento

Figura 2: Identificación de las etapas del
bioproceso.
RUTA METABÓLICA
Figura 2: Esquema del metabolismo de la
producción de penicilina G. Tomado de: Planta
industrial para la producción de penicilina G (tesis
de pregrado). Universidad de Cádiz. Pág. 27
GENERALIDADES DEL BIOPROCESO
Este proceso se centra en la obtención de penicilina
G a partir de la inoculación del microrganismo
penicillium chrysogenum con el fin de generar altos
rendimientos y llevar a escala industrial a través de
una fermentación aerobia en el que el
microrganismo entra en contacto con el almidón de
maíz como sustrato y fuente de nitrógeno para dar
lugar a la penicilina G.
Dentro de la selección del sustrato se tuvo en
cuenta el rendimiento de producto con respecto al
microrganismo el cual es mayor para almidón de
maíz, el cual cuenta con un PH entre 4,5 y 5,0
manteniendo una afinidad con el medio, el hongo
es introducido estérilmente el cual permite un
crecimiento óptimo de dicho hongo (penicillium
chrysogenum)
Debido a que el microrganismo presenta un tiempo
de adaptación con el medio antes de su etapa de
crecimiento es necesario hacer uso de modos de
operación en batch y feed batch, los cuales estarán
presentes durante su proceso de producción. En la
etapa de adaptación el microrganismo interactúa
con el medio, las condiciones de operación se
encuentran en estado estacionario, es necesario
mantener condiciones de:
Luego pasa a modo feed batch en el cual el
microorganismo pasa de una etapa estacionaria a
una de crecimiento, los resultados de producción
son condicionados por factores de PH,
Temperatura, Nivel de Oxigeno y agitación,
remplazando continuamente el alimento, la
biomasa implementada es la glucosa como fuente
de carbono también llamado medio pharma para
suministrar nitrógeno y una mezcla de líquido de
macerado de maíz (75%) y extracto de levadura
(25%) como fuente de nitrógeno, ya que aumenta
los rendimientos de producción de penicilina, ya
que suministra compuestos como aminoácido,
factores de crecimiento, precursores de cadena
lateral además de otro elementos entradas.
Dada la variabilidad del producto, los problemas de
suministro y la especificación de precursores de
cadena lateral se buscaron productos alternativos
como harina de semillas sin embargo son más
costosos e igualmente variables.
Microorganismo penicillium chrysogenum es un
hongo, sus esporas son fáciles de encontrar
ESTEQUIOMETRÍA Y CINÉTICA
¿Qué debe incluir?
Estequiometria del biproceso, Balances
elementales, relaciones adicionales empleadas,
rendimiento del proceso, si es el caso coeficiente
de respiración RQ
Determinación de parámetros cinéticos que
caractericen el proceso. Algoritmo de solución para
determinar los parámetros cinéticos en operación
batch y continua, incluyendo los modelos
matemáticos seleccionados
DISEÑO, SIMULACIÓN Y CONTROL
Detalles de la operación y diseño: Selección y
descripción del reactor que se va a utilizar, modo
de operación (batch, continuo, alimentación
intermitente, operación con recirculación),
Condiciones de operación, etapas del proceso (1
reactor, multireactores) requerimientos y celosos de la tecnología que utilizan para producir
modificaciones de diseño que favorezcan al
bioproceso.
Esquematizar el proceso en términos del
bioprocesos, pretratamiento y postratamiento.
Control del proceso, instrumentación requerida,
lazos de control, y tipos de lazos de control.
Escenario de simulación del proceso.
Modelamiento en función de la concentración de
biomasa, sustrato y producto.
Descripción del pre tratamiento y pos tratamiento.
Descripción de las operaciones unitarias y los
fenómenos de transferencia involucrados.
Condiciones de operación, equipos.
MODOS DE OPERACIÓN Y DISEÑO
La penicilina fue producida en botellas de leche,
debido a que ya existía la tecnología para manejar y
rellenar un gran número de estos contenedores.
Sin embargo, más adelante se desarrolló la
tecnología necesaria que permitió el uso de
grandes tanques fermentadores, lo que llevo a un
gran salto en la eficiencia y productividad del
proceso. La fabricación con éxito y el desarrollo de
la penicilina G demostró que los microorganismos
podían producir compuestos médicamente útiles y
también iniciar la búsqueda de nuevos antibióticos
que ha continuado hasta el presente día. La mayor
parte a partir de Streptomyces. Cada año se
producen cientos de toneladas de los productos
más populares, aproximándose el valor total
mundial de los mismos a 750 millones de libras, con
penicilinas y cefalosporinas comprendiendo más
del 70% del mercado. Estos son descubiertos o en
su forma natural o como derivados semisintéticos.
Los últimos desarrollos fueron hechos posibles por
el aislamiento del núcleo de la penicilina y su
subsecuente modificación química. La búsqueda de
nuevos antibióticos que existan naturalmente va
acompañada actualmente por un esfuerzo químico
equivalente para producir derivados semisintéticas.
Los fabricantes de antibióticos están naturalmente
sus productos, el objetivo es dar una visión de los
procedimientos que son bien conocidos y
comúnmente utilizados en la industria. Cada
fabricante utiliza un proceso diferente. La
tecnología utilizada derivada de la investigación y
del desarrollo interno de los métodos publicados, y
de los acuerdos sobre permisos de licencias con
otros fabricantes y compañías de consulta.
Tradicionalmente cada fabricante ha desarrollado
sus propias cepas. Sin embargo, desde 1971, se
hizo posible comprar los derechos de uso de cepas
desarrolladas por organizaciones diferentes,
específicamente establecidas para producir cepas
que son competitivas con las cepas comerciales
existentes.
El corolario de utilizar cepas diferentes es la
necesidad de operar en condiciones y con medios
diferentes a fin de obtener la productividad óptima.
El principal componente del medio utilizado será
probablemente muy similar, pero sus proporciones
relativas variarán y diferentes fabricantes utilizarán
una variedad de componentes menores. Casi todos
los antibióticos son producidos en recipientes
agitados mecánicamente y aireados, cuyo diseño es
de importancia crucial para el proceso. El aspecto
más importante de todos los procesos comerciales
es la economía de la operación. A menos que
pueda conseguirse un beneficio, ningún fabricante
estaría en el negocio durante mucho tiempo,
particularmente en un negocio competitivo como la
industria de antibióticos. El énfasis en limitar los
costes del proceso estará presente en muchos de
los aspectos discutidos en este contexto y debería
subrayar la importancia creciente de este aspecto
en cualquier proceso biotecnológico.
Esquema de proceso de producción
El primer sistema de producción de penicilina fue
conocido como:
1. método de superficie:
El hongo crece en la superficie de una capa de
medio de cultivo en bandejas.
2. Método de cultivo sumergido:
El método de fermentación sumergida es el
crecimiento de microorganismos en sistemas
totalmente líquidos (Tavorsky 1992) incrementa la
superficie donde el hongo necesita crecer,
aumentando así la productividad de este, con el
cual logro identificarse el penicillium chrysogenum
como el mayor productor de niveles altos de
penicilina según investigaciones dadas por
Margaret Roseau.
Con el descubrimiento de una nueva especie, P.
chrysogenum, se pudieron incrementar los
rendimientos del producto empleando lactosa
como fuente de carbono y energía, agua de
macerado de maíz (corn-steep liquor) como fuente
de nitrógeno, hizo más rentable el proceso (Demain
& Elander, 1999). Permitiendo disminuir los
requerimientos de espacio y consecuentemente los
costos de producción. Es así como La penicilina G es
producida utilizando cultivos sumergidos en
tanques de fermentación.
Proceso de producción.
Un biorreactor es por definición un recipiente o
sistemas que mantienen un ambiente
biológicamente activo. En algunos casos, un
biorreactor es un recipiente en el que se lleva a
cabo un proceso químico que involucra organismos
o sustancias bioquímicamente activas derivadas de
dichos organismos. Este proceso puede ser aerobio
(requerimiento de oxígeno para sobrevivir) o
anaerobio (no hay requerimiento de oxigeno).
Figura. Fernando Acevedo, Juan Carlos CETINA, Andres Llanes,
fundamentos de Ingenieria Bioquimica, segunda Edicion. Chile.
Ediciones universitarias de Valparaiso. 2004.
Generalmente, un biorreactor está diseñado para
mantener las condiciones ambientales óptimas
para el crecimiento del cultivo microbiano y la
producción del componente deseado. La
complejidad del diseño de este tipo de proceso
radica en el hecho de que la cinética no depende
exclusivamente de las velocidades de reacción y las
variables que la determinan, así mismo de las
cualidades del microorganismo o cultivo, como la
velocidad de crecimiento celular. Los aspectos
básicos en el diseño de un biorreactor son el
tamaño del tanque, tiempo del proceso,
concentraciones iniciales de reactivos, aire,
potencia y la necesidad de retirar o ingresar calor,
de igual manera la determinación de operación del
biorreactor ya sea modo batch, feed batch o
continuo.
Reactor Batch
Tanque agitado cerrado en el tiempo cero, el medio
de cultivo se inocula con la población,
manteniéndose unas condiciones de PH y
temperatura óptimas, se deja que se desarrolle la
fermentación, la única agregación es de aire estéril
durante todo el proceso. (Navas López, 2016)
Fed-batch
El sustrato se añade de forma controlada a medida
que avanza la fermentación. Hay un volumen inicial
y un volumen final de cultivo y las concentraciones
de biomasa, sustrato y producto varían con el
tiempo. Este método se utiliza cuando se quiere
ejercer el control externo del crecimiento celular.
(Navas López, 2016)
La penicilina es un metabolito secundario, ya que
solo es producida en la fase estacionaria, teniendo
en cuenta esto, (jorgensen et al. 1995). Propone
fed-batch como el modo de operación más fiable.
La fermentación continua en la síntesis de
penicilina G se ha probado sin mucho éxito debido
a la poca estabilidad de las cepas de producción.
Sin embargo, se ha implementado con éxito un
sistema de producción en semicontinuo por cargas,
en el cual se descarga entre un 20 y 40% del
contenido del fermentador para ser remplazada
con una solución fresca de los sustratos sin verse
afectado el rendimiento en las 10 primeras
repeticiones, por otro lado, investigaciones con
células inmovilizadas comprobó que existen
ventajas usando este sistema, aunque dicha técnica
no ha sido implementada a nivel comercial.
CONDICIONES DE OPERACIÓN
resumir
1. Fermentación
2. resumir
El incremento de presión debido a la acumulación
de aire no disuelto en el medio o por la generación
de gas de dióxido de carbono como resultado del
metabolismo celular, debe ser aliviado por medio
de válvulas de venteo que se incluyen en la
construcción del biorreactor.
3. Separación y recuperación de penicilina G
4. resumir
2da entrega
ESTEQUIOMETRÍA Y CINÉTICA
¿Qué debe incluir?
Estequiometria del biproceso, Balances
elementales, relaciones adicionales empleadas,
rendimiento del proceso, si es el caso coeficiente
de respiración RQ
DISEÑO, SIMULACIÓN Y CONTROL
¿Qué debe incluir?
Detalles de la operación y diseño: Selección
diseño Equipos de planta
Los equipos como biorreactores en fase” batch”
como en “fed-batch” respectivamente deben
satisfacer condiciones del proceso como
 Tiempo
 Concentración inicial de sustrato
 Concentración inicial de biomasa
 Caudal de alimentación
 Composición de alimentación
 PH
 Temperatura
 Velocidad de aireación
 Velocidad de agitación
 Volumen inicial
 Volumen final
 Volumen de CO2 máximo generado
 Calor máximo generado
RESULTADOS
Los resultados obtenidos tras el estudio realizado
se centran en las condiciones de operación del
proceso fermentativo y las características
dimensionales y mecánicas del biorreactor basados
en el artículo que describe con precisión un
proceso a escala industrial en el cual propone un
marco cinético describiendo el crecimiento celular
y la formación del producto en una fermentación
fed-batch de penicillium chrysogenum [J. Yuan et al
2010].
El proceso fermentativo se divide en dos fases:
crecimiento del hongo en modo batch con
condiciones iniciales de operación de biomasa,
glucosa, medio pharma al alcanzar la concentración
deseada en el caldo, se inicia una segunda etapa en
fed batch a condiciones óptimas de temperatura
según la bibliografía [Yuan et al 2010].
Determinando el primer parámetro físico, tamaño.
Considerando un reactor cilíndrico perfecto se
calcula diámetro y altura de este, siguiendo la
literatura las proporciones típicas que suelen tener
los tanques de fermentación, ya que se han
demostrado las configuraciones más adecuadas
para favorecer la mezcla y aireación del sistema,
guardando una relación por heurística de altura de
líquido- diámetro igual a 2, la variable infiere en la
potencia de agitación necesaria.
Se sugiere hacer simulación con respecto a los
modelos matemáticos obtenidos para determinar
la concentración de oxígeno en el sistema durante
todo el proceso al igual que la velocidad de
agitación según [Yuan 2010],los tanques constan de
aperturas ´para corrientes de entrada y salida , con
corrientes de entrada del inoculo, medio inicial,
medio de producción y descarga del caldo se
determinan diámetro usando normatividad ANSI B-
36-10/19, los parámetros mecánicos del tanque
están regidos por la ASME VIII división 1, teniendo
en cuenta las condiciones de operación, adecuadas
al menor tamaño del tanque.
En el siguiente esquema se representan de forma
clara y resumida los aspectos comentados
anteriormente.
Figura. Esquema de variables a controlar en el proceso de
producción en modo “fed-batch”de penicilina G.S Goldrik et a.
The development o fan industrial-scale fed-batch fermentation
simulation journal of Biotechnology 193(2015) 70-82.
Fermentation simulation journal of Biotechnology
193(2015) 70-82.

PROBLEMAS Y POSIBLES SOLUCIONES AL PROCESO
DE LA PENICLINA
Respecto al proceso de producción de la penicilina
tipo G, este actualmente se encuentra en crisis
según la OMS[1], ya que tres de los cuatro
productores a nivel mundial se encuentran en
china, y muchos laboratorios han optado por
empezar a comprar a estos productores, algunos
laboratorios europeos han dejado de producirla ya
que alguna de las materias primas tienen que
importarlas, aparte de esto la demanda de la
penicilina como lo declaran algunos medios es por
parte de la gente “pobre”[1] y esto no es atractivo
para las productores ya que, no se tiene una
patente y no genera muchos ingresos, a pesar que
esta es de gran importancia para tratar casos como
la enfermedad reumática del corazón (Imagen 1) y
tratamientos contra la sífilis.
Haciendo una comparación en cuanto al precio de
la penicilina y su variación en el tiempo, en los años
50-60 el mayor productor era estados unidos, con
un 80% de la producción mundial y el otro 20% lo
producía Europa y china, en la actualidad se han
invertido los papeles, china tiene actualmente el
80% de penicilina y el 20% se distribuye entre
estados unidos y Europa. Actualmente los costos
por kilogramo de penicilina son de 10 USD contra
los 300 USD en los años 50-60 [5]. Esto radica en
los bajos costos que implica producirlos en el país
asiático.
Ante esta problemática una posible solución sería
un compromiso por parte de los gobiernos para
financiar estos procesos de producción para ayudar
a cubrir la demanda de la penicilina, aunque
inevitablemente esto representaría un aumento en
el costo final del producto podría representar una
leve solución a este problema.
Si mencionamos otra problemática es la resistencia
bacteriana a la penicilina. Como todo organismo
vivo, las bacterias no son la excepción ya que estas
también están regidas por las reglas biológicas
evolutivas [2], esto desencadena en que estás por
alguna u otra razón ha desarrollado resistencia a
los antibióticos sin ser la penicilina una excepción.
Ya sea por dosis inadecuadas, tratamientos mal
sobrellevados o alguna otra causa, se han
encontrado presencia de mutaciones en las
bacterias. Esto ha llevado a estar en una constante
optimización en el proceso de obtención de
penicilina, recurriendo a varios métodos que se
mencionan posteriormente.
CONDICIONES ÓPTIMAS PARA EL PROCESO DE
PRODUCCIÓN DE PENICILINA.
Desde su descubrimiento la penicilina se ha visto
envuelta en diferentes procesos que han
intervenido en su constante mejoramiento y
optimización del proceso, enfocándose
principalmente en mejoramientos genéticos de las
cepas, así como permitir un mejor control a las
condiciones del medio para su desarrollo, a lo largo
de la historia se han venido haciendo mejoras en el
proceso, como técnicas de recombinación que
tienen cierta ventaja sobre las de mutación.
Técnicas genéticas para el mejoramiento del
proceso.
Otra de las continuas mejoras dentro de los
grandes productores de penicilina radica en las tres
etapas claves del proceso. Elección de la cepa,
fermentación y separación del producto final. [3,4]
Dentro de los factores que afectan el proceso se
destacan el potencial de hidrogeno, la
temperatura, aireación y concentración de
galactosa, así mismo existen ciertos valores que se
han determinados como óptimos para la
producción de penicilina, estos están centrados en
la velocidad específica de producción.
 pH, el pH puede variar entre 5 – 8, pero su
rendimiento óptimo se encuentra en los
valores de ~6,5.
  Temperatura: el valor óptimo para el
crecimiento es alrededor de 30ºC. Para la
producción: oscilar entre 20 -25 °C. En
proceso batch: 25 – 27ºC. En Batch: 23 –
28ºC.
 Aireación: Los niveles de oxígeno son
claves, a la hora de desarrollar un medio de
cultivo idóneo, ya que se está tratando de
un proceso aerobio, sin embargo hay que
tener en cuenta que la cantidad de oxígeno
va a depender de la producción y la forma
de operación del proceso.
CONDICIONES OPERACIONALES PARA EL
PROCESO.
CONDICIONES MÍNIMAS Y MÁXIMAS.
El P. chrysogenum no sólo usa glucosa y lactosa
como fuentes de carbono y energía, también puede
usar sacarosa, almidón, dextrinas, melaza, aceites
vegetales y animales, etanol y glicerol, sin embargo
es necesario destacar que la alimentación de estos
componentes independientemente la fuente sean
de manera continua para evitar la toxicidad de los
mismos sobre la cepa y la hidroxilación por acción
del organismo. [8]
LA CEPA
Penicillium chrysogenum es la especie de hongo
que se utiliza más frecuentemente en la producción
de penicilina. La especie está dentro del
género Penicillium de la familia Aspergilliaceae de
los Ascomycota[7].

De acuerdo con el tipo de penicilina que se desea

obtener es importante mantener ciertas
condiciones mínimas y Máximas para la velocidad
de producción de penicilina son:

Temperatura: 20 – 30 °C

pH: 5 – 8

Si bien estas propiedades no se deben mantener

constantes a lo largo del proceso, ya que este
cuenta con diferentes etapas, sin embargo dentro
de las etapas claves para la producción de P. chrysogenum es una especie saprófita. Es capaz de
penicilina y la cepa usada, diversos estudios hacen descomponer materia orgánica para producir compuestos de
carbono simples que utiliza en su alimentación.
énfasis en estas condiciones.
La especie es ubicua (se puede encontrar en
MEDIOS DE MANTENIMIENTO E INÓCULOS.
cualquier parte) y es común encontrarla en
Antes de iniciar el proceso de cultivo es necesario espacios cerrados, el suelo o asociada a plantas.
realizar una exhaustiva evaluación que asegure el También crece sobre el pan y sus esporas son
mantenimiento de las características de la cepa, lo comunes en el polvo.
cual implica determinar el grado de esporulación, la
Las esporas de P. chrysogenum pueden generar
productividad y características morfológicas, lo que
alergias respiratorias y reacciones cutáneas.
incluye ensayos en agitadores y en fermentadores
Además puede producir diversos tipos de toxinas
de laboratorio.[8]
que afectan a los seres humanos.
REQUERIMIENTOS NUTRICIONALES
Esta es cosmopolita. La especie se ha encontrado [2] Navas. M. (Febrero 2016). Planta
creciendo en aguas marinas, así como en el suelo industrial para la producción de
de bosques naturales en zonas templadas o penicilina G (tesis de pregrado).
tropicales. Es una especie mesófila que puede Universidad de Cádiz, Cádiz, España.
crecer entre los 5 – 37°C, con su óptimo a los 23°C. (Pág. 10 – 31)
[6] Además, es xerófila, por lo que puede
[3] Demain, A. L., & Elander, R. P. (1999).
desarrollarse en ambientes secos. Por otra parte,
The β-lactam antibiotics: past, present,
es tolerante a la salinidad.
and future. Antonie van Leeuwenhoek,
Medio de cultivo: Las colonias en los medios de 75(1), 5-19. BP. (2018).
cultivo crecen muy rápidamente. Son de aspecto
[4] Jingqi Yuan, Yinghui Liu, Jun Geng.
aterciopelado hasta algodonoso, con los micelios
Stoichiometric balance based
blancos en los márgenes. Las colonias son de color
macrokinetic model for penicillium
verde azulado y producen un exudado abundante
chrysogenum in fed-batch
de color amarillo brillante. [6] 
fermentation. Process Biochemistry
Para abordar el planteamiento de un modelo de la 45(2010) 542-548.
cinética del proceso, se analizaron los artículos de:
[5] Navas López, Matilde. Planta
(Sathyanarayana et al 2008),(Navas et al 2016) , los
industrial para la producción de
estos se consideran los más relevantes; de los
penicilina G Obtenido de:
cuales se concluye lo siguiente.
https://rodin.uca.es/xmlui/handle/104
El procedimiento para la producción de penicilina 98/18409.
se sintetiza en 5 factores importantes, según el
[6] Birol Gulnur, Santich J,(2001). A
balance pseudo estequimetrico; La Producción de
morphologicall Structured Model for
biomasa, el consumo de sustrato, la demanda de
penicillin Production. Chicago, Illinois,
oxígeno, la generación de producto y la generación
60616.
volumétrica.
[7] Black S, Shinefield H, Ling S, Hansen J,
FiremanB, Spring D, et al. Effectiveness
of hepatavalentpneumococcal
Se analizan los factores de manera independiente
conjugate vaccine in children younger
en los distintos artículos, y todos coinciden en un
than five years of age for preventionof
modelo similar en base a los postulados de Malthus
pneumonia. Pediatr Infect Dis J 2002;
y su ley de crecimiento poblacional.
21 (9):810-5.

[8] González Navarrete, Miguel. Evaluación

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