MINI REVIEW publié: 12 mars 2020 doi: 10.3389 / fcimb.2020.

00094

Mécanismes despathogènes de Candida

espècespour échapper à l'attaque du complément
hôte
Dhirendra Kumar Singh 1, Renáta Tóth 1 et Attila Gácser 1,2*
1Département de microbiologie, Université de Szeged, Szeged , Hongrie, 2 MTA-SZTE Lendület Mycobiome Research Group, Université de Szeged, Szeged,
Hongrie Les
Candida espèces desont des colonisateurs courants de la peau humaine, du vagin et de l'intestin. En tant que commensaux
humains, les Candida espèces dene causent aucun dommage notable chez les individus en bonne santé; cependant, dans
certaines conditions, ils peuvent déclencher un large éventail de maladies telles que la candidose chronique disséminée,
l'endocardite, la vaginite, la méningite et l'endophtalmie. L'incidence des infectionsCandida causées para augmenté dans
le monde entier, avec des taux de mortalité dépassant 70% dans certaines populations de patients. C. albicans, C.
glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosiset C. krusei sont responsables de plus de 90% des infectionsCandidaliées à.
Fait intéressant, la réponse immunitaire de l'hôte contre ces champignons étroitement apparentés varie. Danscadre du
système immunitaire inné,protéines jouent un complément Edité par: Rebecca Drummond, Université de Birmingham,
rôle crucial dansdéfense dehôte,protectionl'hôte paragents pathogènes ou lyser en augmentant leur phagocytose
parphagocytes par opsonisation. Cette revue résume les interactions au Royaume-Uni
des protéines du complément de l'hôte avec despathogènes Candida espèces de, y compris C. albicans et par: réviséeMeiqing
Shi, Université du Maryland, College Park,
desnon-espèces de Candidaalbicans telles que C. parapsilosis. Nous mettrons également en évidence les différentes
façons d'activer le complément, décrirons les effets antifongiques des cascades du complément
aux États-Unis
et explorerons les mécanismes adoptés par les membres despathogènes de Candida espècespour Melanie Wellington, Université de
l'Iowa, États-Unis qui
éludent l'attaque du complément.
* Correspondance:
Mots clés: Candida, protéases sécrétées, système du complément, infection fongique, réponse immunitaire innée, pathogenèse d'Attila Gácser
gacsera@bio.u-szeged.hu
Section spécialisée:

INFECTIONS PROVOQUÉES PAR LESCANDIDA ESPÈCES Cet article a été soumis à la pathogenèse fongique,
espèce Candida sont des colonisateurs communs de diverses surfaces muqueuses, y compris celle de laorale
sectionde ladu journal
cavité, de l'intestin ou du vagin; cependant, dans le cadre de certaines conditions prédisposantes, ils sont capables
de seaux frontières de la microbiologie cellulaire et des infections
propagerdans tout l'hôte. L'incidence croissante des maladies fongiques invasives est un phénomène mondial (Park
et al., 2009; Thomas et al., 2010; Vallabhaneni et al., 2016; Tóth et al., 2019). Reçu: 25 novembre 2019
C. albicans, en tant que cause la plus fréquente de candidose, est étudiée de manière plus approfondie que
n'importe quelle autre Accepté: 24 février 2020 Publié: 12 mars 2020
Candida. Néanmoins, une augmentation de l'incidence de la candidémie causée par des espèces de Candida non
albicans (NAC) a également été signalée au cours de la dernière décennie, ce qui a conduit à l'augmentation des
enquêtes du NAC Citation:
(Andes et al., 2016; Strollo et al., 2016) . Leur potentiel à provoquer des épidémies, une résistance plus élevée aux
mécanismes Singh DK, Tóth R et Gácser A (2020) des espèces pathogènes de Candida pour échapper à l'attaque du complément hôte. De face. Cellule. Infecter.
Microbiol. 10:94.
les médicaments antifongiques et la capacité de provoquer des infections récurrentes ont conduit à cet examen plus
approfondi (Lee et al., 2018). Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), environ 25000 cas de
candidémie surviennent chaque année aux États-Unis (Mehta et al., 2018). Le taux de charge annuel actuel au
Royaume-Uni pour la candidose invasive est de 5 000 cas (Pegorie et al., 2017). Pour les autres pays doi: 10.3389 /
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en Europe, les incidences de candidose invasive ont été rapportées à 3,9 / 100 000 en Norvège,
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Singh et al. Candida et Host Complement Interplay
8,6 / 100 000 au Danemark et 8,1 / 100 000 cas en Espagne, COMPLÉMENT
dont l'incidence a également augmenté de 1,88 fois au cours de
la dernière décennie (Rodriguez-Tudela et al., 2015; Lamoth Au et cours des infections, les protéines du complément facilitent la
al., 2018). L'incidence moyenne de la candidémie en Australie est phagocytose des agents pathogènes envahisseurs par
de 2,4 / 100 000, alors que la fourchette régionale variait de 1,6opsonisation,
à déclenchent des réponses inflammatoires et
7,2 / 100 000 habitants (Chapman et al., 2017). Une revue modifient le comportement des cellules B et T (Killick et al.,
récente a résumé les données de 39 articles contenant des 2017). La cascade du complément est activée par trois voies
rapports du monde entier et estimé un total de 159253 épisodes distinctes.
de candidémie en août 2017, y compris une prévalence élevée
La voie classique (CP) est initiée par la liaison des
au Pakistan, suivie par le Brésil et la Russie avec l'incidence la
composants du complexe C1 (C1q) avec les IgM ou IgG liées à
plus faible en Jamaïque, en Autriche et au Portugal (Bongomin et
l'antigène
al., 2017). Parmi les espèces du CNA, C. parapsilosis, C.
ou par la liaison avec d'autres molécules de reconnaissance
glabrata et C. tropicalis ont été fréquemment associées à la
telles que la phosphatidylsérine, la protéine réactive de type C,
candidémie chez les patients cancéreux aux États-Unis, au
les pentraxines, le composant P amyloïde sérique et divers
Portugal et en Australie (Sipsas et al., 2009; Pammi et al., 2013;
récepteurs y compris l'intégrine α2β1 (Roy et al., 2017). C1q et la
Pfaller et al ., 2014; Wu et al., 2017). Dans les pays asiatiques,
liaison des immunoglobulines porteuses d'antigène conduisent
des taux de mortalité plus élevés sont associés aux espèces du
finalement à l'activation des Cls qui clivent C2 et C4 en C2a et
CNA (Ma et al., 2013; Pinhati et al., 2016). En général, les cas de
C2b et C4a et C4b, respectivement. C4b se lie ensuite aux
candidémie ont augmenté de près de 5 fois au cours des 10
surfaces cellulaires et à C2a pour former la C3 convertase
dernières années, l'augmentation la plus élevée de 4 à 15 fois
(C4bC2a) (figure 1). La C3 convertase convertit la protéine
ayant été enregistrée dans les pays en développement où les
complémentaire 3 (C3), le composant central de l'attaque du
épisodes récurrents étaient fréquents (Kaur et Chakrabarti,
complément, en C3a (anaphylatoxine) et C3b (opsonine). Une
2017). Les taux bruts de mortalité chez les patients atteints de
fixation supplémentaire de C3b au complexe C4bC2a génère la
candidose invasive ou de candidémie varient généralement entre
convertase C5. La liaison du C3b à la surface des espèces
40 et 60%, selon les conditions soulignées (Wu et al., 2017). Des
pathogènes facilite leur phagocytose (van Lookeren Campagne
cas croissants de candidémie se sont produits dans les unités de
et al., 2007). C3b subit également un clivage interne pour
soins intensifs pédiatriques, en particulier dans les pays en
produire (inactif) iC3b et C3d. Ces deux fragments C3b agissent
développement où les ressources sont limitées, le manque de
comme des opsonines et se lient et marquent (opsonisent) des
diagnostics avancés, la charge de patients élevée et une
agents pathogènes pour faciliter la phagocytose (van Lookeren
sensibilisation potentiellement limitée aux maladies fongiques
Campagne et al., 2007; Hostetter, 2008). Le dépôt d'iC3b facilite
(Kaur et Chakrabarti, 2017). Étant donné que les infections à
la reconnaissance par le récepteur du complément 3 (CR3), qui
Candida contribuent à une morbidité et une mortalité relativement
améliore la phagocytose, la production d'espèces réactives de
élevées, en particulier chez les patients admis en soins intensifs,
l'oxygène (ROS), le trafic de leucocytes et la migration des
une grande attention a été accordée à la compréhension des
macrophages et des neutrophiles (Hostetter, 2008; Netea et al.,
bases de leur pathobiologie, des facteurs de virulence, des
2008). Les macrophages rénaux et hépatiques participent
conditions prédisposantes ainsi que des réponses immunitaires
également à l'élimination des champignons pathogènes (Lionakis
des individus sains et immunodéprimés . Outre les composants
et al., 2013; Coelho et Drummond, 2019; Sun et al., 2019).
cellulaires du système immunitaire inné et adaptatif, le système
L'activation de CR3 conduit également à une formation NET
du complément s'est également révélé jouer un rôle fondamental
accrue et à une production de cytokines pro- et anti-
dans la clairance des agents pathogènes fongiques, de manière
inflammatoires par les neutrophiles et les macrophages (Löfgren
similaire à celui des bactéries envahissantes. Bien que la paroi
et al., 1999; Huang et al., 2015; Lukácsi et al., 2017). Le clivage
cellulaire épaisse des champignons pathogènes crée un certain
protéolytique de l'iC3b lié à la surface crée en outre le fragment
niveau de résistance à la lyse directe due à l'activation du
opsonisant C3d et C3dg.
complément, la liaison des facteurs du complément à la surface
La convertase C5 mentionnée précédemment, ou
fongique facilite leur phagocytose et modifie les réponses
inflammatoires des cellules immunitaires de l'hôte (Kozel, 1996;C4bC2a (C3b)n, initiera la formation du complexe d'attaque
Cheng et al. , 2012; van Strijp et al., 2015). Dans ce qui suit,membranaire (MAC), donc la voie terminale (Ali et al., 2012). La
nous résumons comment diverses protéines du complémentconvertase C5 clive C5, un composant terminal de la cascade du
façonnent les mécanismes de défense pour empêcher lecomplément en C5a et C5b. C5a est une anaphylatoxine et un
développement d'une candidose disséminée et comment cespuissant médiateur de l'inflammation, tandis que C5b avec C6-
mécanismes pourraient être évités par les espèces de Candida. C7-C8 et C9 est requis pour la formation du complexe du
complément terminal. La signalisation des récepteurs C5a à
C5aR recrute et active également les monocytes, les
APERÇU DE LA CASCADE DU macrophages et les neutrophiles (Roumenina, 2015).
 La deuxième voie d'activation se fait par la voie des complément terminal (Fujita, 2002). La MBL agit comme un
lectines (LP). Cette voie est déclenchée par la liaison des lectines
signal opsonine pour les cellules immunitaires portant des
de liaison au mannane (MBL), de la collectine et des ficolines récepteurs
à du complément ou de la lectine (Takahashi et
une membrane bactérienne / fongique qui exprime les profils Ezekowitz, 2005).
moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) tels que La troisième voie d'activation est par la voie alternative
l'acide lipotéichoïque et les lipopolysaccharides (bactéries Gram-(AP), qui est constitutivement active dans l'hôte à de faibles
positives et Gram-négatives respectivement) ou le β-glucane niveaux. L'hydrolyse spontanée à bas niveau d'une liaison
(champignons). La liaison de MBL ou de ficolines à la surface
pathogène active les sérine protéases associées à MBL (MASP- thioester de C3 forme C3 (H 2O), qui fonctionne de manière
1, MASP-2 et MASP-3). MASP2 clive ensuite C4 et C2 pour
analogue à C3b. C3 (H2O) se lie en outre au complément du
générer C4bC2a (C3 convertase) afin d'amorcer la cascade du
facteur B (CFB), qui est finalement

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Singh et al. Interaction entre Candida et Host Complement
 FIGURE 1 | Compléter l'initiation en cascade après la Candida reconnaissance de. Les trois voies distinctes de la cascade du complément sont appelées classique, lectine et alternative. C.
albicans peut réguler efficacement les cascades du complément soit en sécrétant des aspartyl protéases, soit en se liant avec des régulateurs du complément à sa surface.

clivé par la sérine protéase facteur D (CFD), générant une C3protéinesservent de facteurs cruciaux pour réguler l'activation du
convertase différente (C3 (H2O) Bb) caractéristique de la voiecomplément à deux stades: au niveau des convertases (en
alternative. Ce complexe de convertase C3, de manière similaireclivant les composants convertases C3 et C5), et lors de
à la convertase classique C3, clive les fragments C3 à C3a etl'assemblage MAC. Certains inhibiteurs du complément connus
C3b. La formation de C3 convertase conduit à l'assemblage de latels que le facteur d'accélération de la désintégration (DAF;
convertase C5 (C3bBb3b) initiant l'assemblage du complexeCD55), CR1, le facteur H (FH), la protéine de liaison C4 (C4BP)
MAC à la surface des cellules étrangères, similaire à celui du CPet la vitronectine, sont cruciaux pour restreindre l'activation du
(Dunkelberger et Song, 2009; Ricklin et al., 2010; Merle et al.,complément. Le mécanisme d'action de ces inhibiteurs a été
2015). résumé dans des revues précédentes (Dunkelberger et Song,
2009; Zipfel et Skerka, 2009). Le facteur protéique du
Pour éviter la destruction des auto-composants,
complément H, C3b et iC3b module également le piège
l'activation du complément doit être strictement réglementée et
extracellulaire des neutrophiles (NET) libéré par les neutrophiles
doit être limitée aux surfaces des agents pathogènes ou des
(de Bont et al., 2018).
cellules mourantes. Lesrégulatrices du complément

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Singh et al. Candida et Host Complement Interplay

COMPLÉMENT INITIATION EN CASCADE ET leucocytes polymorphonucléaires (PMN) (Boxx et al., 2010).

SESANTI-CANDIDA EFFETS Les MBL reconnaissent les agents pathogènes à
travers leurs domaines de reconnaissance des glucides
(Takahashi et Ezekowitz, 2005; Auriti et al., 2017). Les MBL se
Plusieurs des composants de la paroi cellulaire fongique (chitine,
glucanes et mannanes) sont reconnus par les composants lient efficacement aux molécules de mannose et de N-
immunitaires innés de l'hôte, y compris les protéines du acétylglucosamine de C. albicans pour activer la voie de la
complément. Dans les pages qui suivent, nous discutons lectine (Van Asbeck et al., 2008). La liaison des lectines à la
brièvement de la manière dont chaque voie peut être impliquée paroi cellulaire de C. albicans inhibe la croissance
dans les réponses immunitaires anti-Candida sur la base des indépendamment de l'activation du complément (Ip et Lau, 2004).
informations actuellement disponibles, puis discutons du rôle de Le dépôt de fragments C3 sur C. albicans active la
certaines protéines du complément (C3 et C5), du système de cascade du complément et améliore l'ophsonophagocytose par
les PMN (Van Asbeck et al., 2008). Les souris dépourvues de C3
clairance terminale et enfin d'un régulateur du complément ( FH)
dans la clairance de Candida. (C57BL / 6 C3-/-) sont très sensibles aux infections fongiques
Pour caractériser la voie du complément induite par (Tsoni
la et al., 2009). Une autre étude a montré que la co-
chitine, des anticorps neutralisants contre le facteur B et C1q ont
incubation de chitine avec du sérum humain ou son injection
été utilisés pour inhiber les voies alternatives et classiques duintratrachéale chez la souris induit la production de C3a (Roy et
complément. Cela a révélé que les anticorps dirigés contre al., le 2013).
facteur complément B mais pas contre C1q inhibent la cascade Les cellules B sont également activées (via
induite par la chitine purifiée, suggérant que principalement l'AP
l'assemblage du complexe récepteur des cellules B) lors de la
est activé par ce composant de la paroi cellulaire (Roy et al., liaison de CR2 (CD21) avec des levures opsonisées en C3d à
2013). leur surface. Cet assemblage abaisse non seulement le seuil
Le glucane, composant de la paroi cellulaire de C. d'activation mais stimule également la production d'anticorps via
albicans, est un autre puissant activateur de l'AP. L'incubation de
un processus dépendant du complément (Lyubchenko et al.,
protéines de voie alternative purifiées avec des cellules de C. 2005; Carroll et Isenman, 2012). L'affinité des protéines du
albicans présentant du glucane déclenche efficacement l'AP complément varie également pour les divers composants de la
(Boxx et al., 2010). Boxx et al. a également révélé l'importance paroi cellulaire du champignon. Par exemple, les facteurs de
des anticorps anti-mannane dans l'ingestion des cellules complément C3b / C3d se déposent plus rapidement sur le β-1,6-
fongiques affichant le mannane et des protéines du complément glucane que sur le β-1,3-glucane. Dans la même étude,
dans l'absorption des cellules affichant le glucane par les contrairement au β-1,3-glucane, il a été démontré que le β-1,6-
glucane améliore l'activation des neutrophiles, grâce à unechromatine, d'enzymes protéolytiques et de protéines de défense
augmentation de la production et de l'absorption de ROS, ce quide l'hôte, sont capables de tuer les cellules de C. albicans (Urban
suggère que le dépôt de C3d / C3d en β-1,6-glucane à la surfaceet al., 2006). La FH agit également comme un pont entre C.
de C. albicans pourrait également favoriser les effets anti-albicans et CR3, ce qui améliore encore l'élimination des agents
Candida (Rubin-Bejerano et al., 2007). pathogènes (Losse et al., 2010).
La convertase C5 clive C5, un composant terminal de la
cascade du complément en C5a et C5b. Les souris dépourvues
d'une copie fonctionnelle de C5 sont sensibles à l'infectionRÉGULATION DE LA CASCADE DU
invasive à C. albicans (Mullick et al., 2004). Auparavant, il a étéCOMPLÉMENT HÔTE PAR CANDIDA
démontré que pendant l'
Recrutement de régulateurs du complément à la
infection à C. albicans, le C5a active les monocytes humains et
induit également la production de cytokines pro-inflammatoires surface des cellules Selon Meri et al., Outre C. albicans,
IL-1β et IL-6 (Yan et Gao, 2012). Le C5a améliore la réponse des espèces du NAC comme C. glabrata, C. parapsilosis, C.
inflammatoire induite par C. albicans des monocytes par lusitanae la et C. tropicalis se lient également au complément
signalisation C5a-C5aR, ce qui implique l'importance des protéines (figure 2) (Meri et al., 2002). L'activation de la cascade
anaphylatoxines contre la candidose (Cheng et al., 2012). De du complément hôte par détection de Candida inhibe la
plus, C5a améliore l'expression de CR3 (CD11b) sur les PMN et croissance ou facilite la destruction des cellules de levure par
la signalisation C5a-C5aR est également requise pour que les opsonisation. Des études antérieures ont suggéré que C.
albicans
neutrophiles migrent vers les cellules fongiques (Hünniger et al., échappe à l'attaque du complément par deux voies
2015; Sun et al., 2015). possibles: soit en recrutant des régulateurs du complément
[facteur H, protéine de type FH (FHL-1), C4BP, plasminogène] à
Des études antérieures ont également révélé un effet
leur surface (tableau 1) ou en dégradant les protéines du
anti-Candida direct du système du complément terminal. Selon
complément par les protéases (figure 1) (Meri et al., 2002, 2004;
Lukasser-Vogl et al. (2000), la présence de cellules opsonisées
Gropp et al., 2009; Losse et al., 2010; Luo et al., 2013b).
de C. albicans a induit de manière marquée la libération de
Attachées à la surface cellulaire de C. albicans, les protéines
protéines C6 et C7 à partir des PMN, mais pas celle de C8 et C9,
régulatrices du complément conservent leur fonction et laissent le
suggérant un assemblage amélioré du complexe d'attaque
champignon réguler et éviter l'attaque du complément (Luo et al.,
membranaire initial (Lukasser-Vogl et al., 2000). Une autre étude
2013b). Les protéines associées à la paroi cellulaire de C.
a révélé que la présence de protéines C6 / C7 dans le sérum
albicans, la phosphoglycérate mutase (Gpm1p), la
humain normal réduit la croissance, la libération de Sap et les
glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (Gapdh / Gpd) et
capacités d'adhésion des cellules Candida par rapport aux
l'antigène 1 à pH régulé (Pra1p), ont une forte affinité de liaison
conditions appauvries en C6 / C7. Une phagocytose accrue a
avec les régulateurs complémentaires.
également été détectée, suggérant l'inclusion active du complexe
terminal dans l'augmentation des effets anti-Candida (Triebel et La phosphoglycérate mutase (Gpm1p), une protéine
al., 2003). cytoplasmique, est impliquée dans la glycolyse et convertit le 3-
phosphoglyérate en 2-phosphoglycérate (Lopez et al., 2014). Le
En ce qui concerne les régulateurs du complément,
mutant de suppression de C. albicans gpm1 a réduit la liaison de
comme mentionné ci-dessus, le facteur H du complément module
la FH et du plasminogène par rapport à la souche de type
la formation du NET. Les TNE, qui se composent de fibres de
sauvage. Attaché à C. albicans gpm1p,

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Singh et al. Interaction entre Candida et Host Complement
FIGURE 2 |CandidaRégulation en cascade du complément hôte médiée par. C. albicans régule l'attaque du complément par deux mécanismes: le recrutement de régulateurs du
complément à sa surface ou la sécrétion d'aspartyl protéases pour cliver les protéines du complément. LesC. albicans protéines de surface cellulaire dese lient aux domaines C3b
et CCP des régulateurs du complément. C. albicans et C. parapsilosis peuvent également sécréter des aspartyl protéases pour cliver les protéines du complément humain.
TABLEAU 1 | LesC. albicans sont protéines associées à la surface cellulaire deimportantes pour la liaison avec les protéines du complément hôte.
C. albicans Protéine deLie à la
protéine
du complément la réponse immunitaire de l'hôte anti-Candida médiée par le complément (Meri et al., 2004). En plus
de FH sur la surface cellulaire de
Références
C. albicans, gpm1p se lie à FHL-1. La FH, qui se compose de 20 domaines de protéine de contrôle du complément
(CCP), se lie à C. albicans via son domaine CCP6-7 et son extrémité C CCP19- Phosphoglycérate mutase
facteur H, FHL-1,
domaine 20 (Meri et al., 2002). Semblable à FH, CCP-6-7 de (Gpm1p / GPM1)
et le plasminogène
FHL-1 peuvent également se lier à C. albicans (figure 2). La liaison de FH et FHL-1 avec les membres du CNA se
produit également; cependant, leurs sites de liaison à la surface des cellules NAC ne sont pas bien connus (figure
 2).
La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (Gapdh / Gpd), qui est présente à la surface des cellules de C.
albicans, semble également se lier au FH et au FHL-1 (Luo et al., 2013a). Sur la surface de C. albicans, FH et FHL-1
attachés avec Gpd conservent leur activité régulatrice du complément, inhibant ainsi l'activation du complément (Luo
et al., 2013a). De plus, C. albicans se lie au plasminogène via Gpd2. Le plasminogène lié à la surface contribue à
compléter l'inhibition et la dégradation des matrices extracellulaires pour aider C. albicans dans l'invasion tissulaire
(Luo et al., 2013a). L'antigène 1 à pH régulé (Pra1p) est soit sécrété par C. albicans, soit associé à la paroi cellulaire.
Les hyphes associées à Pra1p sont fortement glycosylées et induisent une forte réponse immunitaire (Marcil et al.,
2008; Soloviev et al., 2011; Bergfeld et al., 2017). Pra1p se lie également à la FH et à la protéine 1 liée à la FH (FHR-
1) (Luo et al., 2009). Comme il est lié à la surface cellulaire de
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(Poltermann et al., 2007; Lopez et al., 2014)
Antigène à pH régulé 1 (Pra1) C4BP, C3 (Luo et al., 2010,
2011, 2018)
Facteur d'élongation de la traduction 1 (Tef1p)
FH, C4BP , C3d, C3dg (Lopez, 2013)
Glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (Gapdh)
FH et FHL-1, (Luo et al., 2013a)
Transporteur de glucose à haute affinité 1 (CaHgt1p)
FH et C4BP (Lesiak-Markowicz
et al ., 2011; Kenno et al., 2019) La
FH et le plasminogène restent fonctionnels et conservent leur activité protéase (Poltermann et al., 2007). FH sert de
cofacteur du facteur I (FI). FI, une sérine protéase, clive C3b et inactive ainsi la voie alternative du complément.
Étonnamment, des membres du CNA tels que C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis et C. tropicalis lient également
FH et FHL-1 avec une affinité similaire à C. albicans, indiquant que les espèces du NAC pourraient également
échapper à
Singh et al. Le Candida et l'hôteinteraction de

complètent l'C. albicans, Pra1p aide à l'évasion du complément des protéines du complément hôte est une autre voie potentielle
médiée par le plasminogène et à l'interaction et / ou à d'évasion la de la réponse de l'hôte. Auparavant, la présence de
dégradation de la matrice extracellulaire (Luo et al., 2009). En protéines humaines de type CR3 était décrite à la surface des
tant que protéine sécrétée, elle régule l'activation du complémentcellules Candida avec une affinité de liaison C3 (Edwards et al.,
en se liant aux protéines du complément. Pra1 se lie à l'hôte C3 1986). Les molécules du champignon de type CR se sont
et bloque la conversion de C3 en C3a et C3b, conduisant également à révélées nécessaires à l'acquisition de fer à partir de
l'inhibition de la cascade du complément (Luo et al., 2010). Il aide
globules rouges enrobés de complément (Moors et al., 1992). En
également C. albicans à échapper à l'attaque du complément en plus de lier C3 d'une manière non opsonisante, les protéines de
se liant à C4bp, un autre inhibiteur de la voie classique. La mêmetype CR3 améliorent également l'adhésion et l'invasion de l'hôte
étude a également révélé que les mutants de délétion pra1 ont (Gustafson et al., 1991).
une réduction significative mais pas complète de la liaison C4bp. C. albicans possède également une protéine de type
Cela suggère que d'autres protéines de liaison à C4bp pourraient intégrine αvβ3 similaire au récepteur de l'intégrine αvβ3 des
être présentes à la surface cellulaire de cette espèce (Luo et al.,
vertébrés (Hostetter, 1999). Cette protéine recrute de la
2010). vitronectine, un inhibiteur de la voie du complément terminal à la
Dans le cas de certains agents pathogènes (par surface de ce champignon, inhibant ainsi la formation de MAC
exemple, les parasites et les virus), le principe du «cheval de (Spreghini et al., 1999).
Troie» a été décrit précédemment, ce qui signifie que l'agent
pathogène initie sa propre absorption par les cellules hôtes via Dégradation des protéines du complément Les
des protéines du complément ou des récepteurs du complément aspartyl protéases partagent un appareil catalytique commun et
comme stratégie alternative d'évasion immunitaire. Un tel ont une séquence «Asp-Gly-Thr» conservée à leur site actif. Le
événement a également été associé à une réponse de l'hôte plus nombre de gènes codant pour la protéase à l'acide aspartylique
douce, par rapport à la réponse suivie d'un processus normal (Sap) varie selon les espèces de Candida, car C. albicans
d'ophsonisation, permettant la survie intracellulaire et évitant possède
la 10 gènes SAP connus, regroupés en 6 sous-familles
niche extracellulaire hostile (Würzner et Zipfel, 2004). À ce jour,
(SAP1-3, SAP4-6, SAP7, SAP8, SAP9 et SAP10), tandis que
on ne sait toujours pas si C. albicans utilise un mécanisme de chez C. tropicalis, il existe 1 sous-famille de quatre gènes
type cheval de Troie pour l'invasion des cellules hôtes, et encore
(SAPT1 – SAPT4) et C. parapsilosis possède trois gènes
moins si un tel événement se produit à l'aide de récepteurs du (SAPP1 – SAPP3) qui ont été identifiés et caractérisés
complément hôte (Swidergall, 2019). Le mimétisme moléculaire fonctionnellement (Pichová et al., 2001; Naglik et al., 2003) . La
plupart des études liées aux espèces pathogènes de Candida al., 2019).
sont principalement centrées sur des souches isolées de la cavité En plus des protéines complémentaires, les aspartyl
buccale, de la lumière vaginale ou de patients immunodéprimés protéases de C. albicans peuvent efficacement hydrolyser, cliver
en USI. Il est intéressant de noter que les activités des PAS ou activer d'autres protéines de défense de l'hôte, y compris la
variaient entre ces isolats. Par exemple, il a été démontré que lactoferrine salivaire, la lactoperoxydase, les immunoglobulines,
des souches dérivées de patients infectés par le VIH atteints de la cathepsine D, l'IL-1β, la grande endothéline 1 humaine, l'α2-
candidose buccale ou de vaginite macroglobuline, etc. (Germaine et al., 1978; Ruchel, 1984;
sécrètent des aspartyl protéases en plus grande quantité que lesKaminishi et al., 1990).
porteurs asymptomatiques (De Bernardis et al., 1992, 1996). Les
isolats de C. parapsilosis provenant de la peau présentent une
activité Sap plus élevée in vitro par rapport aux isolats sanguins
CONCLUSION
(De Bernardis et al., 1999; Trofa et al., 2008). La recherche
soutient la notion d'une forte corrélation entre l'expansion de Les
la
famille de gènes SAP avec la pathogénicité des espèces de
Candida. nouveau-nés, les personnes âgées et les patients ayant un statut
immunodéprimé sous-jacent acquis ou hérité sont les plus
Au sein d'un hôte, les champignons sont capables de
vulnérables à la candidose invasive. Pour lutter efficacement
réguler l'attaque du complément en utilisant des aspartyl
contre les infections à Candida, le système du complément est
protéases sécrétées. Une étude précédente a montré que les
particulièrement important en raison de son interaction directe
Saps, spécialement Sap1, Sap2 et Sap3 sécrétés par C. albicans
avec les cellules fongiques et, par conséquent, d'une réponse
clivent les protéines C3b, C4b et C5, et bloquent également
immunitaire innée ou adaptative efficace. Ces réponses incluent
l'assemblage MAC (Gropp et al., 2009). D'autres Saps, comme
l'activation des macrophages, des neutrophiles et des cellules
Sap9, ne sont pas en mesure de cliver les protéines du
dendritiques ou des cellules B à la suite de l'opsonisation des
complément, seulement les peptides antimicrobiens tels que
agents pathogènes. Le recrutement chimiotactique des cellules
l'histatine5 (Gropp et al., 2009). Sap2 de C. albicans clive
immunitaires sur le site de l'infection est médié par des
également les récepteurs CR3 et CR4 du complément de liaison
anaphylotoxines (C3a, C5a), entraînant de façon concomitante
FH et FH sur les macrophages (Svoboda et al., 2015). Les
une internalisation accrue, une explosion oxydative et la sécrétion
protéases aspartyliques de C. albicans clivent également
de cytokines pro-inflammatoires en activant les récepteurs du
efficacement la plupart des immunoglobulines, y compris les IgG
complément sur les cellules immunitaires sont des mécanismes
(portion Fc) et IgA, qui sont importantes pour l'activation du
de défense communs à médiation par le complément.
complément.
Les espèces de Candida hautement virulentes ont
Récemment, nous avons montré que les aspartyl
développé des mécanismes pour échapper à l'attaque du
protéases sécrétées dans C. parapsilosis, en particulier Sapp1p
complément de l'hôte. Ces processus comprennent la liaison des
et Sapp2p peuvent également cliver C4b, C3b et FH, mais leur
régulateurs du complément à leur surface et la sécrétion de
spécificité et leur capacité de clivage diffèrent. Sapp1p a une
protéases pour dégrader les composants initiateurs de la
capacité de clivage supérieure contre C3b par rapport à Sapp2p,
cascade du complément. Par conséquent, un aperçu des
alors que seul Sapp2p mais pas Sapp1p clive FHR-5 (Singh et

frontières de la microbiologie cellulaire et des infections | www.frontiersin.org 6 mars 2020 | Volume 10 | L'article 94
Singh et al. Candida et complément de l'hôte Interagissent

les interactions multiformes entre les protéines du complément

revu par RT et AG. Tous les auteurs ont lu la version finale et
humain et les espèces de Candida pathogènes peuvent nous approuvé la dernière version.
permettre de développer des approches prometteuses pour desFINANCEME
stratégies thérapeutiques ciblant les protéines du complément
NT
impliquées dans la pathogenèse des infections à Candida.
DS a été soutenu par le programme Stipendium Hungaricum
CONTRIBUTIONS DE (2015-2018). RT et AG ont été financés par les subventions
L'AUTEUR 20391-3 / 2018 / FEKUSTRAT, NKFIH K 123952 et GINOP-
2.3.2.-15-2016-00015. AG a en outre été financé par LP2018-15 /
DS a écrit le manuscrit et préparé les figures. Le manuscrit a été2018.
 471.1996 De Bernardis, F., Mondello, F., San Millàn, R., Pontòn, J., and Cassone,
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Nous remercions Joshua D. Nosanchuk pour la lecture critique3486.1999
du de Bont, CM, Boelens, WC, and Pruijn, GJM (2018). NETosis,
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