Lucrare practică nr.

An III, sem II

Preparate injectabile

(Iniectabilia)

FR X: 510
Definiţie:
„= soluţii, suspensii sau emulsii sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un
solvent steril înainte de folosire. Sunt repartizate în fiole sau flacoane şi sunt administrate prin
injectare.”
Modul de administrare impune exigenţe deosebite, şi anume:
1. Sterilitatea;
2. Apirogenitatea;
3. Izotonia;
4. Izohidria - Toleranţa;
5. Lipsa de particule insolubile în soluţie.

Aceste condiţii sunt îndeplinite prin asigurarea purităţii materiilor prime (fizico-chimice,
microbiologice), prin efectuarea operaţiilor de preparare şi condiţionare primară în spaţii
special amenajate şi într-un flux tehnologic continuu.
În formularea preparatelor injectabile, există 3 condiţii obligatorii impuse formelor
farmaceutice: sterilitatea, apirogenitatea şi lipsa particulelor insolubile în soluţie (condiţie
obligatorie în cazul soluţiilor injectabile).

Sterilitatea (FR X: 1071) = lipsa microorganismelor vii în formă vegetativă sau sporulată,
capabile să se dezvolte în condiţii accelerate.
Sterilizarea = distrugerea sau îndepărtarea microorganismelor vii.
Metoda de sterilizare se alege în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale componentelor
din preparatul parenteral. FR X prevede următoarele metode de sterilizare:
→ Preparare pe cale aspetică;
→ Sterilizare cu vapori de apă sub presiune;
→ Sterilizare cu căldură uscată;
→ Sterilizare prin filtrare;
→ Sterilizare cu gaz.
Prepararea pe cale aseptică se aplică pentru preparatele parenterale ce nu pot fi sterilizate
în recipientul final, deoarece conţin componente termolabile.
Prepararea pe cale aseptică se face în boxe sau blocuri sterile, folosind instrumentar anterior
sterilizat, iar personalul pătrunde în echipament steril.
Sterilizarea cu vapori de apă sub presiune se foloseşte pentru preparatele ce conţin
substanţe termostabile. Se aplică preparatelor apoase şi pansamentelor chirurgicale.
121° C – 15 min
115° C – 30 min
Ca indicator biologic se foloseşte Bacillus Stearoteromphilus.

1
 Sterilizarea cu căldură uscată se realizează la etuvă şi se aplică în general preparatelor
neapoase (produse uleioase, pulberi) şi materialelor de laborator din sticlă sau porţelan sau
pentru instrumentarul metalic.
160° C – cel puţin 3 ore
170° C – cel puţin 1 oră Bacillus subtilis
180° C – cel puţin 30 min
Sterilizarea prin filtrare se aplică preparatelor parenterale care conţin substanţe
termolabile. Se realizează îndepărtarea microorganismelor prin filtre bacteriologice sterile sau
prin membrane filtrante sterile. Operaţiile se realizează în boxe sterile, iar în final filtrele se spală
şi se sterilizează pentru refolosire.
Sterilizarea cu gaz se realizează cel mai des cu oxid de etilen, însă metoda prezintă o serie
de dezavantaje (formează amestec inflamabil cu aerul – se foloseşte diluat cu un gaz inert; preţ
de cost ridicat).

Izotonia = caracterizarea unei soluţii de a avea presiunea osmotică egală cu cea a serului
sanguin.

Presiunea osmotică este o proprietate ce depinde de numărul de particule (ioni sau

molecule) dizolvate într-un anumit volum de soluţie = presiunea exercitată de particulele
dizolvate asupra unei membrane semipermeabile.
Presiunea osmotică a serului sanguin este de aproximativ egală cu cea a unei soluţii de NaCl
9 ‰.
S-a observat că o soluţie este izotonică cu serul sanguin dacă nu modifică dimensiunile şi
forma eritrocitelor.
Soluţiile mai diluate au o presiune osmotică mai mică decât cea a serului sanguin şi se
numesc hipotone. Cele mai concentrate se numesc hipertone.
Prin introducerea unor eritrocite într-o soluţie hipotonică de NaCl, apa din soluţie are
tendinţa de a pătrunde în interiorul eritrocitelor. Acestea îşi măresc volumul, devin turgescente
şi are loc hemoliza. Printr-un mecanism invers, la introducerea unor eritrocite într-o soluţie
hipertonă, pentru a egaliza concentraţiile de-o parte şi de alta a membranei hematiei, apa din
interiorul acesteia iese în soluţie, iar eritrocitele capătă un aspect crenelat, zbârcit. Fenomenul
este reversibil în acest caz, şi de aceea soluţiile hipertone sunt mai bine suportate de organism.
FR X prevede că izotonizarea este obligatorie când soluţia se administrează în volume de cel
puţin 5 ml. Soluţiile coloidale nu se izotonizează.
Izotonizarea soluţiilor injectabile apoase se face cu ajutorul substanţelor izotonizante,
precum NaCl sau glucoza. Masa de izotonizant se calculează conform formulei:

0,2308 – (Ci + C1i1 + ...+ Cnin)

m‰= ∙ Mr
i’
unde
m ‰ = g substanţă folosită pentru a izotoniza 1000 g soluţie,
0,2308 = concentraţia molară a unei soluţii izoosmotice de glucoză,
C, C1, ..., Cn = raportul dintre concentraţia ‰ şi Mmolec ale substanţelor din soluţia de
izotonizat = concentraţia molară pentru fiecare substanţă din soluţie;
i, i1, ..., in = coeficienţii de disociere ai substanţelor din soluţia de izotonizat.
pentru o substanţă care nu disociază, i = 1;
pentru o substanţă care disociază în 2 ioni, i = 1,5;

2
 pentru o substanţă care disociază în 3 ioni, i = 2;
pentru o substanţă care disociază în 4 ioni, i = 2,5;
i’ = coeficientul de disociere al substanţei folosite pentru izotonizare;
Mr = masa moleculară relativă a substanţei izotonizante.

Cantitatea de NaCl ce se poate dizolva în apă pentru a obţine o soluţie izotonică:

m ‰ = (0,2308 / 1,5) X 58,5 = 9.

Izohidria = proprietatea unei soluţii de a avea un pH egal (cât mai apropiat de) cu cel al
sângelui (7,35 – 7,4).
În cazul în care soluţia care se injectează în volum mic are un pH slab acid sau slab alcalin,
aceasta va fi bine suportată de organism, deoarece sângele are capacitate de tamponare proprie.
În cazul în care volumul administrat este mai mare, poate apărea senzaţia de durere şi o uşoară
inflamaţie, cauzată de coagularea proteinelor în jurul soluţiei administrate.
Se utilizează corectori de pH = substanţe fiziologic compatibile cu calea de administrare şi
cu substanţele administrate şi care au capacitate de tamponare pentru un anumit interval de pH
(acid citric, acid lactic, acid fosforic, etc.).
În general, pH-ul final la care se aduce soluţia asigură atât stabilitatea substanţei active, cât
şi o tolerabilitate acceptabilă a preparatului.

Apirogenitatea
Pirogenele sunt produşi metabolici (endotoxine bacteriene) ce nu pot fi îndepăraţi prin
metode obişnuite (antrenabile cu vapori de apă). Dacă aceste impurităţi sunt prezente într-un
preparat în momentul administrării, ele vor produce modificări patologice în organism –
hipertermie, apariţia frisoanelor.

Lipsa particulelor insolubile în soluţie

Această condiţie de calitate este valabilă numai pentru soluţiile injectabile. După preparare,
soluţiile injectabile se filtrează prin materiale corespunzătoare, pentru a se îndepărta
eventualele particule rămase în suspensie.

Prepararea soluţiilor injectabile

Pregătirea spaţiului de lucru şi a materiilor prime

- tăierea vârfului fiolelor;
- spălarea, pentru îndepărtarea impurităţilor solide şi a alcalinităţii peretelui de sticlă,
se realizează de 2 – 3 ori, cu apă distilată încălzită la 60 – 70° C;
- uscarea şi sterilizarea concomitentă a fiolelor în casete metalice, la etuvă sau prin
tunele de uscare;
- uneori signarea (inscripţionarea) fiolelor;
- umplerea fiolelor.
Controlul calităţii – determinarea capacităţii fiolei, a transparenţei, a rezistenţei termice şi
chimice, a etanşeităţii.
Controlul rezistenţei termice (al rezistenţei la sterilizare) se realizează pe 30 de fiole spălate
şi uscate, în care se aduce soluţie de NaCl 9 ‰. Fiolele se închid şi se sterilizează la autoclav. Se
introduc în soluţie rece de albastru de metilen 0,1 %, iar soluţia colorată nu trebuie să pătrundă
în fiole.
Controlul stabilităţii chimice

3
 Recipientele din sticlă au capacitatea de a conferi pH alcalin soluţiilor ce sunt condiţionate,
ca urmare a alcalinităţii cedate de pereţii interiori ai flaconului (şi a alcalinităţii cedate de
pulbere de sticlă din care e sconfecţionat recipientul).
Această alcalinitate cedată poate fi cuantificată prin procedee colorimetrice (proba cu
albastru de bromtimol, proba cu fenolftaleină) sau titrimetrice.

Prepararea
Substanţele se cântăresc cu exactitate, se dizolvă într-un volum mai mic de solvent, se
completează apoi cu solventul respectiv la volum, obligatoriu se filtrează şi se condiţionează în
fiolele anterior pregătite. După umplere, se închid, se verifică închiderea lor şi se trece la faza de
sterilizare, dacă substanţele sunt termostabile.
Dacă substanţele sunt termolabile, prepararea soluţiilor se face pe cale aseptică, în boxe
sterile, folosind recipiente anterior sterilizate.
Când prepararea se face pe cale aseptică, se pot adăuga şi conservanţi.
FR X nu permite adăugarea de conservanţi în cazul preparatelor care se administrează în
volum mai mare de 10 ml sau care se administrează intracardiac, intracisternal, intrarahidian,
peridusral, intraocular, indiferent de volumul administrat.
Condiţionarea se face în fiole cu denumirea şi concentraţia soluţiei deja inscripţionate.
La prepararea soluţiilor injectabile, ca solvent se poate folosi apa distilată pentru
preparatele injectabile (considerată apirogenă 4 ore de la preparare). Se mai folosesc uleiul de
floarea soarelui sterilizat (3 ore la 140° C) şi neutralizat (indice de aciditate de cel mult 0,2) sau
alţi solvenţi neapoşi.
Substanţele auxiliare folosite: solubilizanţi, agenţi de suspendare, agenţi de emulsionare,
antioxidanţi şi conservanţi antimicrobieni.

Condiţii de calitate:
1. Soluţiile injectabile trebuie să fie limpezi, lipsite de particule în suspensie, şi trebuie
să aibă culoarea componentelor conţinute. O eventuală coloraţie nu trebuie să fie mai
intensă decât cea a unui etalon de culoare.
2. Suspensiile injectabile trebuie să fie omogene după agitare timp de 1 – 2 minute, fără
să lase reziduuri aderente de gâtul flaconului. Suspensia omogenizată prin agitare
trebuie să corespundă probei de pasaj prin acul de seringă nr. 16 (se evacuează forţat,
în jet continuu).
3. Pulberile se agită înainte de introducerea solventului în flacon, pentru dizolvare.
4. Emulsiile injectabile trebuie să prezinte un aspect omogen după agitare, fără a apărea
fenomenul de separare a fazelor.
5. pH-ul
6. Uniformitatea volumului: faţă de volumul de lichid declarat, se adaugă un plus de
volum, pentru a evita pierderile ce apar la prelevarea soluţiei din fiolă.
7. Uniformitatea masei.
8. Determinarea impurităţilor pirogene.
9. Determinarea sterilităţii.
10. Dozarea substanţei active.

4
 Soluţii injectabile cu substanţe greu solubile

Prepararea decurge în acelaşi mod ca la soluţiile de uz intern. Adjuvanţii se aleg cu

discernământ, pentru că nu orice substanţă se pretează la administrarea injectabilă.

Metode de preparare a soluțiilor injectabile apoase cu substanțe greu solubile în apă:

a) Transformarea substanţelor greu solubile în apă în săruri solubile

→ Adrenalină + acid tartric;

→ Sulfatiazol + NaOH.

b) Solubilizarea cu ajutorul substanţelor hidrotrope

Se pot obține concentraţii în substanţa activă mai mari decât limita coeficientului său de
solubilitate.
→ solubilizarea gluconatului de calciu cu levulinat de calciu;
→ solubilizarea cafeinei cu benzoat de sodiu.

c) Înlocuirea apei cu un solvent hidrofil, în care substanţa este solubilă. Se vor folosi solvenți cu
tolerabilitate la administrare parenterală.
→ solubilizarea fenobarbitalului în propilenglicol

Soluţie injectabilă de gluconat de calciu 10 %

10 g
Calcii gluconas
Natrii chloridum 0,93 g
Aqua destillata ad iniectabilia q.s.ad 100,00 mL

Gluconatul de calciu (FR X, 182) este uşor solubil în apă la fierbere, puţin solubil în apă (1 :
40 – 2,5 %, în timp şi sub agitare).
Aducerea sa în soluţie se realizează cu ajutorul unui mediator de dizolvare – NaCl. Această
substanţă nu îndeplineşte rol de izotonizant în acest caz, deoarece pentru concentraţia de 10 %
gluconat de calciu, soluţia este hipertonă. Pentru izotonizare, ar trebui mărită cantitatea de
solvent.
Terapia cu calciu necesită punerea la dispoziţia organismului a unor concentraţii mari din
acest ion.
Obţinerea unor soluţii suprasaturate (10 – 20 %) se realizează cu substanţe ajutătoare, ce
cresc solubilitatea gluconatului de calciu prin diverse mecanisme: hidrotropie, reacţii de formare
de esteri, reaţii de formare de complecşi. Substanţele ajutătoare folosite: levulinat de calciu,
lactat de calciu, NaCl, MgCl2, hiposulfit de magneziu.

Preparare:
În 80 mL apă se aduce NaCl şi gluconatul de calciu. Recipientul prevăzut cu pâlnie se aduce
pe sită şi se încălzeşte până la dizolvarea substanţei active. După răcire, se completează cu apă
distilată la 100 mL, se filtrează şi se înfiolează în fiole de 5 sau de 10 mL.
Fiolele se închid şi se sterilizează la autoclav (121°C, 15 min)

5
Observații:
Se obține o soluție suprasaturată de gluconat de calciu din care substanța activă poate
recristaliza.
Recristalizarea este favorizată de:
scăderi bruşte de temperatură ( de aceea răcirea nu se face în jet de apă rece)
impurităţi aflate în suspensie
agitare puternică
Soluția injectabilă de gluconat de Ca 10% este o soluție hipertonică.
Sol. Izotonică de gluconat de Ca:
C ‰ = 0,2308 ∙ M / i = 51,74 g ‰ = 5,174%

Întrebuinţări:
se administrează i.m., i.v. lent, pentru acţiunea hemostatică, antialergică, hipocalcemie,
rahitism.
Nu se administrează la cardiacii digitalizaţi.

Soluţie injectabilă de adrenalină 0,1 %

Epinephrinum 0,100 g
Acidum tartaricum 0,084 g
Natrii pyrosulfurosum 0,100 g
Natrii chloridum 0,800 g
Aqua destillata ad iniectabilia q.s.ad 100 mL

Adrenalina sin. epinefrina este o substanţă toxică ce se păstrează la Venena. Este foarte greu
solubilă în apă (1 : 2500), insolubilă în alcool, eter, cloroform. Se dizolvă în soluţii diluate de acizi
minerali sau de hidroxizi alcalini.
Se transformă în sare cu ajutorul acidului tartric, cantitatea necesară calculându-se
stoechiometric.
Formularea şi modul de preparare urmăresc asigurarea stabilităţii substanţei în soluţie,
deoarece aceasta se oxidează foarte uşor la aer şi lumină (se brunifică). Din acest motiv, în
formulare se asociază pirosulfit de sodiu (antioxidant), cu potenţial redox mai mic decât cel al
adrenalinei (va consuma primul oxigenul).
NaCl prescrisă are rol de izotonizant.

Preparare:
Adrenalina şi acidul tartric se dizolvă în 20 mL apă distilată proaspăt fiartă şi răcită (pentru
dezaerare). Separat, în 50 mL apă se dizolvă NaCl şi pirosulfitul de sodiu şi se reunesc cele 2
soluţii. Se completează la 100 mL cu acelaşi solvent. Se filtrează, se înfiolează soluţia în fiole
brune cu capacitate de 1 mL, în atmosferă de CO2.
Se sterilizează la 100° C, timp de 1 oră, în baia de apă sau în autoclav, cu robinetul pentru
evacuarea vaporilor de apă deschis.

Descriere:
Soluţia obţinută este limpede, incoloră sau slab colorată, pH = 3 – 4.

6
Observații:
sub pH = 3, substanţa activă suferă un proces de racemizare, trecând în forma dextro, mai
puţin activă. La pH > 4, sunt favorizate reacţiile de oxidare, rezultând produşi de degradare
coloraţi (roşu), cu activitate scăzută sau inactivi.

Factorii care
favorizează Măsuri de prevenire a oxidării
oxidarea
Oxigen S. antioxidante (pirosulfit de Na, aceto-bisulfit de Na, ac. ascorbic,
ac. fumaric)
Înfiolarea în CO2
Apă fiartă şi răcită
Lumină Fiole brune
Căldură Sterilizarea la maximum 100° C
Preparare pe cale aseptică
Sterilizare prin tindalizare (după John Tyndall – fierbere 20 min,
răcire, incubare 24 h, se repetă de 2 ori, în final fierbere – distrugerea
org. sporulate – stimularea prin şoc termic a transformării formelor
sporulate în forme vegetative – termosensibile). Metoda funcţionează
doar pe mediile ce stimulează creşterea, nu şi pe apă. Ineficientă
împotriva prionilor (particule infecţioase proteice – afectează
creierul şi ţesutul neuronal).

Acţiune:
Simpatomimetică:
→ vasoconstrictoare: se adaugă în anestezii locale pentru a combate efectul
vasodilatator al anestezicului, ex: procaină
→ stimulatoare la niv. cardiac: adm intracardiacă (stop cardiac)
relaxantă pe musculatura bronhică: adm în crizele de astm
→ midriatică
Se administrează s.c., i.v., intracardiac
C.I. la hipertensivi.

7
Soluţia injectabilă de fenobarbital 10 % (FR X)
Phenobarbitalum 10 g
Propylenglycolum q.s.ad. 100 mL

Fenobarbitalul este o substanţă foarte greu solubilă în apă (1:1100), solubilă în

propilenglicol.

Preparare:
Într-un vas uscat, se dizolvă fenobarbitalul în aproximativ 80 mL propilenglicol, prin agitare
şi uşoară încălzire pe baia de apă. Se completează la volum, se filtrează prin filtru uscat.
Se condiţionează în fiole de 2 mL şi se sterilizează la 100° C, timp de 30 de minute.

Descriere:
Soluţia obţinută este vâscoasă, limpede şi incoloră.

Observații:
Pentru a se realiza o soluţie injectabilă de concentraţie 10 %, ar fi de preferat să se folosească
fenobarbital sodic în locul fenobarbitalului acid, cu o solubilitate de 1 : 1,5 în apă. Însă la
temperaura de sterilizare a soluţiei injectabile, fenobarbitalul sodic este instabil,
descompunându-se hidrolitic până la feniletilacetat de sodiu şi uree, aceasta din urmă
descompunându-se apoi în amoniac şi dioxid de carbon. Stabilitatea soluţiei apoase de
fenobarbital sodic mai este influenţată de pH, de concentraţia soluţiei în această substanţă, de
temperatură şi de durata de sterilizare.
Pentru a realiza o soluţie injectabilă cu un conţinut în fenobarbital de 10 %, s-a recurs la
dizolvarea substanţei în propilenglicol, solvent în care fenobarbitalul este uşor solubil. În
organism, propilenglicolul se descompune în acid lactic şi acid piruvic, compuşi netoxici.

Întrebuinţări
Soluţia se administrează i.m. (dureroasă la administrare), nu se administrează i.v..
Se foloseşte o seringă de sticlă (incompatibilitate a fenobarbitalului cu plasticul); se
utilizează în tratamentul crizelor de epilepsie, ca hipnotic sau ca antidot în intoxicaţia cu
stricnină.