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Aproximaciones

Terapéuticas y
Fisiopatología:
Enfermedad de von
Willebrand

Integrantes:
Andrea Orozco Cardona
Nicolás Felipe Torres España
Ángela Rosero Pantoja
Laura Patricia Valenzuela
Jennifer Vélez Restrepo

Cesar Augusto Aguirre Arango


Biólogo Celular y Molecular
Natalia García Restrepo
Medica Genetista

1 APROXIMACIONES TERAPEUTICAS: ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND


UNIVERSIDAD DE MANIZALES
RESUMEN / ABSTRACT En los años 50 se descubrió que la sangre de
La enfermedad de von Willebrand es la las personas con la enfermedad de von
trombopatia hereditaria más común, causada Willebrand no tenía una cantidad normal de
por el déficit del factor von Willebrand y que FVIII. Asimismo, las plaquetas de estos
puede afectar toda la población tanto pacientes no podían pegarse a los vasos
hombres como mujeres. En este artículo se sanguíneos dañados debido a la falta de
especificara las características de este algún componente. Este componente
padecimiento, además de lograr hacer sanguíneo se llamó Factor von Willebrand
algunas aserciones terapéuticas basadas en la (FvW). Se aprendió que, además de ser la
revisión bibliográfica y explicar los causa de la adherencia de las plaquetas, el
componentes básicos de la fisiopatología FvW también sirve como portador de
incluidos allí los aspectos moleculares y proteínas y protege al FVIII en el flujo
genéticos. sanguíneo. Así, si falta FvW en la sangre
puede haber también una deficiencia de
PALABRAS CLAVES / KEY WORDS FVIII. Sin FVIII el segundo paso de la
Enfermedad de von Willebrand, Factor VIII coagulación no se produce debidamente.
de la coagulación, Factor de von Willebrand,
Erick von Willebrand. ANTECEDENTES [11]
La enfermedad de von Willebrand fue
INTRODUCCIÓN descubierta en 1926 por el médico finlandés
El FvW está involucrado en la hemostasia Erick von Willebrand en el archipiélago de
primaria y secundaria, por lo que el cuadro Aaland en Finlandia, donde las personas
clínico es muy variado, con sangrado padecían hemorragias que afectaban a
principalmente mucocutaneo. Existen tres hombres y mujeres. Erik Adolf von
tipos con características específicas. Para la Willebrand fue avisado para examinar a una
mujer esta es una enfermedad que puede niña de 5 años que tenía alguna clase de
significar perder la vida o arriesgarse durante trastorno hemorrágico. El Dr. von
el embarazo y los periodos cercanos a este; Willebrand examinó no sólo a la niña sino
es así que existe mayor número de mujeres también a muchos miembros de su extensa
sintomáticas, no tratadas, con incremento en familia. En el transcurso de varios años,
el número de abortos y/o sangrado post encontró que 23 de los 66 miembros de la
parto que pueden llegar a ser fatales. familia tenían similares problemas de
coagulación.
Hoy en día, existen muchas maneras de
diagnostico e incluso el prenatal. Estos El Dr. von Willebrand notó varios detalles
pacientes diagnosticados, tienen buen que le llevaron a darse cuenta de que este
pronóstico, pues existe tratamiento y la trastorno no era hemofilia. Primero, el
expectativa de vida es similar al resto de la trastorno afectaba por igual a hombres y
población, aunque tienen una gran mujeres, al contrario de la hemofilia que
posibilidad de transmisión a su progenie. afecta, casi únicamente, a varones. Segundo,
su trabajo de laboratorio mostró que

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mientras estas personas tenían el número MARCO TEORICO [9 y 10]
normal de plaquetas, éstas no funcionaban Sus principales síntomas clínicos son:
adecuadamente y el tiempo que tardaba en hemorragias mucocutáneas con epistaxis,
parar la hemorragia en estos pacientes era hemorragias del tubo digestivo, equimosis de
prolongado. También, los “moretones” eran la piel, hematomas y metrorragias.
más comunes en estos pacientes en
oposición a las hemorragias musculares o La EvW se clasifica en tres tipos: 1,2 y 3; 1
articulares, que son comunes en la hemofilia. y 3 se caracteriza por ausencia del FVW y el
Su descubridor llamó a esta extraña tipo 2 por alteraciones en la calidad de la
enfermedad pseudohemofilia hereditaria o proteína.
falsa hemofilia, pero finalmente se conoce
GEN DEL FACTOR DE VON
como Enfermedad de von Willebrand
WILLEBRAND
(EvW). El gen que codifica para el factor se localiza
EPIDEMIOLOGIA en el cromosoma 12p 13.2; contiene 52
exones que originan un mRNA DE 8923
La prevalencia de la enfermedad de EvW es pares de bases.
del 1% en la población mundial.
Generalmente afectan a 100 personas por La secuencia del gen contiene una caja
cada millón de la población. TATA a -30 pb y la caja CCAAT a -22 pb
del sitio de inicio de la transcripción. El gen
también contiene secuencias de elementos
que actúan en la región +155 a +247 que son
sitios obligatorios para los factores de
transcripción GATA Y NFY que
contribuyen a la activación específica del
promotor.

Existe un pseudogen de 23 Kb ubicado en el


cromosoma 22 que tiene una secuencia
parcial y una homología del 97% del gen
FvW, este gen es altamente conservado de
las regiones codificantes del extremo 3’ en
diferentes especies en vertebrados.

El gen codifica para un péptido señal de 22


aminoácidos, un propéptido de 741
aminoácidos y para la proteína madura de
2050 aminoácidos. Las dos primeras
secuencias son modificadas por los 17
primeros exones mientras que la proteína

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madura del FvW es codificado por 35 VARIANTE 1: L a EvW tipo 1 se manifiesta
exones en la porción restante del gen. de forma autosomica dominante con
penetrancia y fenotipo variable. Se describe
EL FACTOR DE VON WILLEBRAND como una deficiencia parcial cuantitativa del
El FvW es sintetizado por células factor.
endoteliales, megacariocitos y plaquetas;
también se encuentra unido a los diferentes Es las más frecuente aproximadamente 70-
tipos de colágeno de la matriz subendotelial. 80% de los casos pero su causa genética no
En la unión y actividad del FvW participan ha sido comprendida a cabalidad. Ninguna
dominios D1, D2, D3, A1, A2, A3, D4, B1, mutación dominante ha sido identificada en
B2, B3, C1, C2, C3, CTCK. gran proporción, solo se han informado
deleciones y algunas mutaciones en cambio
FUNCIÓN DE FVW de sentido por ejemplo: de c1149R en el
El FVW interacciona en su dominio D’ con dominio D3.
el factor FVIII manteniéndolo en su estado
activo pero inhibiendo su actividad sobre la Se ha encontrado que se produce un FvW
trombina y prolongando su vida media en el defectuoso que inhibe su secreción y es
plasma. Otro medio es compitiendo por los retenido en el retículo endoplasmático y solo
sitios de unión a fosfolípidos del FVIII y los homodímeros silvestres son liberados.
evitando que el factor de coagulación sea También se han detectado, mutaciones en los
degradado por la actividad de las proteasas exones 19, 26, 28, 37, y 52.
de serina, incluyendo a la proteína c
activada. VARIANTE 2: En este grupo se incluyen las
diferentes formas de la enfermedad en las
La actividad de FvW en el proceso de que la proteína cualitativamente anormal por
formación del tapón plaquetario es un defecto en la estabilidad, función o
importante ya que las plaquetas se adhieren a distribución de multimeros. La herencia de
las células de la matriz subendotelial por la estas variantes es autosómica dominante con
interacción del FvW con la colágena I Y III, excepción del tipo 2N que es recesiva.
y su dominio A3 y su dominio A1 con la
glicoproteína GPIB-ALFA de las plaquetas. Se han investigado mutaciones que estén
localizadas en los exones que codifican para
VARIANTES DE LA ENFERMEDAD los dominios A1, A2 Y A3.
DE VON WILLEBRAND
La clasificación del a EVW revisada por la VARIANTE TIPO 2A: Caracterizado por un
sociedad internacional de trombosis y defecto cualitativo del FvW de herencia
hemostasia identifica dos categorías de autosomica dominante y con la ausencia de
EvW: L a deficiencia cuantitativa del factor multímeros de elevado e intermedio peso
(tipos 1 y 3); La deficiencia cualitativa (tipo molecular. Se han informado 66 mutaciones
2) de cambio de sentido responsables de este
fenotipo; estas mutaciones se dividen en dos

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grupos: mutaciones V1607D y mutaciones variante se han identificado 85 alteraciones
R1597W Y 61505E. en los genes; deleciones, mutaciones, que
llevan a un corrimiento en el marco de la
Variante tipo 2B: hay una pérdida de los lectura o mutaciones sin sentido. La
multímeros de gran tamaño de FvW y por su mutación 2680 del C terminal es la más
afinidad aumentada por el complejo GP1b-x- frecuente debido a que la región codificante
V. L unión del FVW mutante puede iniciar del FvW contiene 11 codones CGA por lo
trombocitopenia en algunos casos grave; este que los dinucleotidos CG se convierten en
desorden representa menos del 20% de las puntos calientes para sufrir cambio de C a T
variantes tipo 2. La mayoría de las lo que produce un codón de paro.
mutaciones en la variante 2B se deben a
mutaciones en el dominio A1. DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD
La enfermedad debe sospecharse en
VARIANTE 2M: se debe a defecto cualquier paciente con historia familiar de
cualitativo en la función del FvW que no le hemorragias con un patrón de herencia
permite interaccionar adecuadamente con las autosómica; hay que resaltar que la
plaquetas por lo que se observa una hemorragia no es un síntoma específico;
disminución en las funciones de las puede tener diferentes causas.
plaquetas. Se han identificado 18 mutaciones
de las cuales 17 son de cambio de sentido ASESORAMIENTO GENETICO EN LA
pero no hay alguna que sea particularmente EvW
común en esta variante. La mayoría de Se requiere que se determine si una familia
mutaciones han sido localizadas en el está afectada por una variante dominante o
dominio A1 en el asa formada por puentes recesiva. Es importante documentar las
disulfuro entre C1272-C1458 que evita la metrorragias recurrentes porque estas pueden
unión con GPIbIX. llegar a ser muy graves sobre todo en
mujeres embarazadas.
VARIANTE 2N: Hay un defecto en la unión
del FvW sin cambio en la distribución de los El gen es altamente polimórfico por lo que
multimeros del FvW en el plasma. Se han en los estudios genéticos diagnósticos se
informado 16 mutaciones de cambio de utilizan más de 40 marcadores de los cuales
sentido en los exones 18, 19, 21 y 24 que el mas informativo es el repetido de
codifican para la región comprendida entre tetranucleotidos del intron 40 con cerca de
los exones D Y D3. 98 alelos también utilizado en diagnostico
prenatal.
VARIANTE 3: Es la forma clínica más
severa debido a la ausencia o a los niveles
muy bajos del FvW El modo de herencia es
autosómico recesivo, aunque puede haber
homocigocidad o heterocigocidad del alelo
afectado. Se han informado mutaciones en
casi todos los exones del gen FvW En esta

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APLICACIONES A LA BIOLOGÍA CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA
MOLECULAR, GENÉTICA Y AL PROFILAXIS
QUEHACER PROFESIONAL DE LA Personas con EvW del Tipo 3 pueden
MEDICINA. experimentar importantes
hemorragias en las articulaciones, además de
APROXIMACIONES TERAPEUTICAS.
hemorragias de las mucosas. Si las
[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8] hemorragias articulares no se previene con
TRANSFUSION DE CONCENTRADOS eficacia, los pacientes pueden desarrollar
PLAQUETARIOS artropatía hemofílica. Estos pacientes
pueden ser candidatos para ser tratados con
El Objetivo de esta práctica es Corregir o profilaxis pero no son los únicos.
prevenir la hemorragia asociado a
alteraciones cuantitativas o funcionales de Los niños, en particular, con graves formas
las plaquetas. Caracterizado por un de EvW puede tener sangrados frecuentes de
concentrado plaquetario que contiene todas la mucosa de la boca y la nariz, sin grandes
las plaquetas de una unidad de sangre en 50 hemorragias articulares. En estos casos,
CC de volumen. Las Indicaciones se dividen puede ser de suma importancia para
en dos grupos; transfusiones terapéuticas que establecer profilaxis a largo plazo.
se indican tras la presentación de la Graves hemorragias gastrointestinales en
hemorragia y transfusiones profilácticas que algunos pacientes con defectos funcionales
se indican en función del recuento de de FvW, incluyendo los de tipo 2A y 2B de
plaquetas y, por lo general durante los la EvW tipo [4,5], y este grupo se considera
tratamientos aplasiantes. como objetivo para el tratamiento
El tratamiento con concentrados de factor de profiláctico.
von Willebrand contiene factor (FvW) y el La profilaxis con concentrados que
factor VIII (FVIII). contienen FvW es un tratamiento evidente en
CARACTERISTICAS PARA EL varios grupos de pacientes con EvW. Sin
TRATAMIENTO embargo, la experiencia de profilaxis a largo
plazo es escasa y los estudios formales
La profilaxis se debe comenzar a una edad explorar esquemas de dosificación y la
temprana antes de la inicio de la enfermedad documentación acerca de su beneficio es
de las articulaciones. poca.

La profilaxis a largo plazo no es muy común El uso de Profilaxis para cirugía y


en la enfermedad de von Willebrand. procedimientos invasivos depende del
procedimiento a realizar, su complejidad,
La mayoría de los pacientes sólo tienen una
duración y la respuesta del paciente a
tendencia al sangrado leve puede ser
medicamentos como desmopresina. La
detenido por antifibrinolíticos y / o
profilaxis en estos procedimientos suelen
desmopresina (DDAVP).
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contener grandes cantidades de ambos FvW reemplazo óptimo de plasma FVW, la
y FVIII y se utilizan con éxito para la adición de transfusiones de plaquetas puede
tratamiento de pacientes que no responden a ser eficaz.
la desmopresina, aunque la respuesta en el
tiempo de sangrado con estos concentrados En el tipo 2N EvW, la respuesta del factor
se ha demostrado que es variable. VIII de desmopresina es muy breve.

Si los pacientes no responden a DDAVP se En pacientes con EvW tipo tres se


usan BPL 8Y (Bio Products Laboratory), recomienda la profilaxis secundaria para
HaemateP/Humate-P (CSL Behring), evitar artropatía.
Alphanate (Grifols) and VHP-VWF Sólo un pequeño número de pacientes
(Laboratoire Francais du Frationement et les tienen fenotipos graves o casos de
Biotechnologies). hemorragia con consecuencias
Otro FvW que contienen productos del potencialmente devastadoras.
factor VIII, también se utiliza en el Parece evidente que un número considerable
tratamiento de EvW y similar a Alphanate, de pacientes con EvW están en necesidad de
es Fanhdi (Grifols). tratamiento profiláctico con FvW que
Para los pacientes EvW sometidos a cirugía contienen concentrados. En el pasado,
mayor, se ha recomendado ristocetina muchos médicos probablemente pensaron
cofactor (RCO) para supervisar FvW En que la indicación de profilaxis no era lo
estos pacientes de debe tener un continuo suficientemente fuerte en EvW cuando se
monitoreo del factor antes, durante y compara con la de la hemofilia severa.
después de la cirugía. El tipo de EvW y el La seguridad de los concentrados para la
tamaño de procedimiento invasivo son de profilaxis ha mejorado en los últimos años.
primordial importancia para la elección del El tratamiento aún es costoso, pero aun no
tipo de profilaxis, su intensidad y duración. hay suficientes estudios dificultado la
introducción de la profilaxis en EvW.
ESTRATEGIAS PARA EL
TRATAMIENTO Los resultados generales entre los pacientes
En el tipo 3 de EvW, los concentrados son el que recibieron profilaxis muestran una
único tratamiento opción para asegurar la sustancial reducción de los episodios de
hemostasia durante y después de la cirugía y sangrado desde el inicio de la
los procedimientos invasivos, como el nivel implementación del tratamiento, y en
de FVIII es muy bajo y FvW es muchos, los síntomas prácticamente han
esencialmente carente en el plasma y cesado.
plaquetas. En los niños que comenzó la profilaxis antes
En los pacientes que continúan sangrando de de la edad de 5 años, han habido reportes de
las superficies mucosas, a pesar de hemorragias articulares o signos de
artropatía.

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Parece razonable considerar la profilaxis en de padecer la “falsa hemofilia” o mejor
casos seleccionados, especialmente en el tipo llamada Enfermedad de von Willebrand.
3 en los pacientes que tienen hemorragias en
las articulaciones y en el tipo 2 en pacientes Cuando hablamos de EvW debemos tener
con graves hemorragias gastrointestinales. clara la diferencia con las hemofilias,
básicamente para esto debemos tener en
cuenta 2 características:

1. Se produce en ambos sexos, lo cual


no es muy común porque las
hemofilias normales tienden a ser
predominantemente incidentes en
varones.
2. Produce equimosis y petequias
superficiales, además de hemorragias
de las membranas mucosas;
diferentes a las hemofilias que se
caracterizan principalmente por
hematomas y hemorragias profundas,
a pesar de esto la sintomatología
clínica es similar entre una hemofilia
OPINION PERSONAL y la EvW.
Esta enfermedad es un proceso
fisiopatologico bastante importante en toda
Ahora bien para poder continuar dando datos
la población, de carácter genético en el cual
claves e incluir un poco la concepción de la
existen varias posibilidades de ser
enfermedad debemos saber los factores de
descendientes de alguna familia que posea
riesgo que predisponen a la severidad de la
las características genómicas que
enfermedad y más aun a complicaciones
predispongan a la enfermedad o que la
terapéuticas de la patología, para el caso son:
producen, esto basado en la estadística que
habla que el 1% de la población sufre de esta 1. Inadecuado desarrollo vascular y
deficiencia u alteración. osteomuscular.
2. Falta de educación sobre la patología,
Adquiere aun mayor importancia cuando
su manejo, las contraindicaciones y
hablamos de la enfermedad con ausencia de
la posible prevención.
manifestación o asintomática, la cual pone
3. Malnutrición y efectos adversos a
en riesgo la vida de las personas cuando
causa de la pobreza
sufren traumatismos o simplemente están en
4. Diagnósticos errados o tratamientos
un proceso de concepción de un nuevo ser
inadecuados que lleven a la
vivo, el cual a su vez lleva un peligro claro
complicación clínica de la EvW.

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Para concluir quisiéramos ser asertivos y algunos estadios de la
decir que básicamente lo más importante enfermedad, pero se deben
para el manejo de este tipo de trastornos es realizar más estudios en la
una buena asesoría genética y clínica por población mundial para tener
parte del personal de salud el cual no solo datos suficientes y así tener
incluye al médico, además de brindarle al mejores resultados, ya que estos
paciente las herramientas necesarias para la estudios se realizaron en Suecia y
prevención de las posibles complicaciones en este país hay muy baja
en diferentes aspectos tales como: laboral, incidencia de la enfermedad.
recreativo, social y por supuesto cultural. 4. En la enfermedad de von
Willebrand se han encontrado
resultados similares a los
obtenidos en el tratamiento de la
CONCLUSIONES
hemofilia severa al utilizar la
profilaxis.
1. El Conocimiento de la 5. FvW es un factor clave en la
localización del defecto a nivel hemostasia, responsable de
proteico nos ayudara en el mantener el delicado equilibrio
ejercicio de la profesión médica entre trombosis y hemorragia.
logrando determinar el tipo de Tanto el aumento como el
modificación en la actividad del defecto de la función en esta
factor que ha sido alterado, esto molécula multifuncional puede
dado que se presenta gran conducir a una variedad de
número de mutaciones para La trastornos tales como sangrado o
Patología Denominada Von complicaciones trombóticas.
Willebrand. 6. Debido a la gran importancia de
2. Es evidente la importancia que este factor, se han ido
tiene el conocimiento de cada una implementado el número de
de las manifestaciones clínico estudios y medicamentos
patológicas del la enfermedad de dedicados a corregir los defectos
Von Willebrand, puesto que el que causa su ausencia en la
conocimiento acertado de la circulación, y cada vez es más
etiología nos ayudara a plantear prometedor el uso de terapia
un diagnostico y tratamiento génica para corregir este tipo de
oportuno, generando un mejor trastorno.
pronostico y aumentando la
expectativa de vida.
3. El tratamiento con profilaxis para
la enfermedad de von Willebrand
ha demostrado ser efectivo en

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