MINISTERUL SĂNĂTĂŢII al REPUBLICII MOLDOVA

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie ''N. TESTEMIŢANU''

Catedra Farmacologie si Farmacologie Clinica

Sef catedra: Nicolae Bacinschi, doctor habilitat, prof.univ.

Conducatorul grupei:

Referat:
Nefrotoxicitatea medicamentelor

Studentul examinator:
Grupa M

CHIŞINĂU 2020
Din cauza incidenţei în creştere, patologia renală medicamentoasă reprezintă o
problemă stringentă pentru specialităţile medicale şi farmacologia clinică şi
necesitând o abordare multilaterală.
Elucidarea şi analiza mecanismelor nefrotoxicităţii medicamentelor, ale proceselor
care le influenţează şi ale biomarkerilor specifici care permit depistarea precoce a
leziunilor renale reversibile vor permite reducerea semnificativă a consecinţelor
nedorite ale medicamentelor asupra rinichilor.
Revizuirea medicamentelor nefrotoxice şi a mecanismelor patogenetice
responsabile va permite elaborarea principiilor de monitorizare, prevenire şi
corectare a afecţiunilor renale, care va completa compartimentul de
farmacovigilenţă al farmacologiei clinice.

Incidenţa nefrotoxicităţii produse de medicamente este determinată de creşterea

numărului de preparate utilizate, inclusiv a celor eliberate fără prescripţie medicală
(lista OTC). În circa 14-26% dintre cazuri, insuficienţa renală acută (IRA) este
cauzată de administrarea medicamentelor, care creşte până la 50-66% la pacienţii
cu afecţiuni cardiovasculare, diabet zaharat şi politerapie sau
polipragmazie(1,5,9,10,11,14,16,17).
O analiză a articolelor din PubMed privind nefrotoxicitatea a relevat o creştere
continuă a rapoartelor de cercetare în domeniul nefrotoxicităţii induse de
medicamente, de la 80 de articole în anii 1930-1969 până la peste 5000 în anii
2010-2018 (figura 1)(15).
Afectarea numeroaselor tipuri de celule ale nefronului poate induce leziuni renale
şi insuficienţă renală. Cauzele insuficienţei renale pot fi intrinseci sau extrinseci.
Cauzele extrinseci includ maladii cardiovasculare, obezitate, diabet zaharat, sepsis,
insuficienţă pulmonară şi hepatică. Cauzele intrinseci includ glomerulonefrita,
boala polichistică renală, fibroza renală, calculii renali şi ischemia rinichilor.
Numeroase medicamente, poluanţi de mediu şi substanţe naturale pot produce
leziuni toxice ale rinichilor. Acestea pot determina leziuni renale acute şi boală
renală cronică, în funcţie de deficienţa funcţională şi de durata în care funcţia
renală este diminuată.
S-a constatat că există mai multe verigi patogenetice comune între nefrotoxicitatea
medicamentoasă şi patologia renală. Important este că ambele sunt cauzate de
modificări în structura nefronului şi includ leziuni ale glomerulelor, tubulilor,
interstiţiului şi vaselor intrarenale. Structurile respective asigură procesele de
filtrare şi epurare a deşeurilor din sânge, menţinerea echilibrului hidroelectrolitic şi
a pH-ului sângelui, controlul hormonal al producţiei eritrocitelor, reglarea tensiunii
arteriale şi a homeostaziei organismului(2,18).

Mecanismele care mediază moartea celulelor renale induse de substanţele

nefrotoxice şi cele implicate în patologiile renale sunt în mare parte similare.
Astfel, insuficienţa renală acută (IRA) indusă de preparatul antitumoral cisplatină
şi cea indusă de ischemie implică mecanisme similare, precum depleţia adenozin
trifosfatului (ATP), stresul oxidativ, moartea celulelor tubului proximal, afectarea
membranei bazale şi polarizarea celulelor. Nefrotoxicitatea indusă de substanţele
de contrast se caracterizează prin stres oxidativ, pierderea ATP şi moartea celulelor
tubului proximal, manifestări depistate şi în nefropatia diabetică. Furosemidul, D-
penicilamina şi preparatele aurului produc proteinurie, fibroză glomerulară şi
fibroză interstiţială, leziuni renale similare cu cele cauzate de hipertensiunea
arterială şi hiperglicemie(2,18).

Mecanismele nefrotoxicităţii:

Numeroase studii s-au concentrat asupra mecanismelor biochimice şi moleculare

ale nefrotoxicităţii, care induc moartea celulară prin apoptoză, autofagie şi necroză.
Apoptoza şi autofagia celulelor renale prin căi intrinseci şi extrinseci pot fi induse
de preparate antitumorale, antibiotice, ciuperci, mucegai, metale (mercur etc.) şi
oxidanţi. O gamă variată de compuşi induc necroză la nivelul rinichilor, dar şi
apoptoză sau autofagie. Mecanismul exact depinde de tipul de celule implicat, de
doză şi de durata expunerii, dar şi de factorii dependenţi de pacient (sex, vârstă,
maladii concomitente etc.). Concomitent, acţiunea nefrotoxică se poate reflecta
asupra mai multor tipuri de celule şi se poate dezvolta pe fundalul hipertensiunii
arteriale, al obezităţii, al maladiilor hepatice, pulmonare, cardiace sau al abuzului
de substanţe chimice (alcoolul, fumul de ţigară, drogurile etc.)(2).
Nefrotoxicitatea indusă de medicamente poate fi dependentă de doză (reacţii de tip
A) sau independentă de doză (reacţii de tip B). Toxicitatea dependentă de doză este
previzibilă, determinată de efectele farmacologice ale preparatului şi de gradul de
expunere în timp la medicamente şi parametrii farmacocinetici/toxicodinamici,
precum concentraţia maximă (Cmax), aria de sub curba concentraţiei (ASC),
perioada de înjumătăţire (T0,5) şi capacitatea de cumulare. Nefrotoxicitatea
medicamentelor dependentă de doză poate fi atenuată prin reducerea dozei sau
suspendarea/ajustarea terapiei. Toxicitatea independentă de doză este reprezentată
de reacţiile idiosincrazice care apar în orice moment în timpul terapiei şi sunt
variabile de la pacient la pacient. În cazul IRA induse de medicamente nefrotoxice,
expunerea la medicament ar trebui să preceadă modificările funcţiei renale,
alterarea nivelului creatininei şi/sau volumul de urină cu cel puţin 24 de ore, pentru
a fi considerate responsabile de afectarea renală(6).
Există diferite mecanisme de nefrotoxicitate, inclusiv alterarea hemodinamicii
intraglomerulare renale, toxicitate tubulară renală, inflamaţie (glomerulonefrită şi
nefrită interstiţială), leziuni glomerulare, nefropatie cauzată de cristale, sindrom
nefrotic şi microangiopatie trombotică (tabelul 1)(1,8,10,11,16,17).

Alterarea hemodinamicii intraglomerulare renale:

Insuficienţa renală mediată de dereglările hemodinamice survine când sunt afectate
mecanismele de menţinere a presiunii intraglomerulare: diminuarea fluxului renal,
vasoconstricţia arteriolelor aferente sau vasodilataţia arteriolelor eferente
glomerulare. Autoreglarea presiunii intraglomerulare este esenţială pentru
menţinerea ratei filtrării glomerulare (RFG) şi a producţiei de urină determinate de
prostaglandine (vasodilataţia arteriolei aferente) şi angiotensina II (vasoconstricţia
arteriolelor eferente). Prin urmare, AINS (diclofenac etc.), blocantele receptorilor
angiotensinici (valsartan) şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(captopril etc.) pot determina deteriorarea severă a presiunii intraglomerulare şi
reducerea RFG. Ciclosporina şi tacrolimus provoacă vasoconstricţia dependentă de
doză a arteriolelor aferente(1,8,10).

Citotoxicitatea tubulară renală

Tubii proximali renali joacă un rol major în eliminarea deşeurilor din organism,
inclusiv a medicamentelor şi a metaboliţilor acestora. Mecanismele de secreţie
activă şi reabsorbţie împreună cu capacitatea de biotransformare fac ca celulele
tubulare proximale să fie sensibile la toxicitatea indusă de medicamente şi la
leziunile renale acute ulterioare. De asemenea, epiteliul tubului proximal exprimă o
gamă largă de transportori funcţionali şi enzime metabolice care acţionează în
concordanţă cu eliminarea renală a medicamentului. Transportorii renali de
medicamente sunt foarte condensaţi, contribuind la sensibilitatea relativ ridicată a
tubilor renali proximali la agenţii toxici, cum ar fi medicamentele antiretrovirale şi
cisplatina(1,8,16,17).
Glomerulonefrita şi nefrita interstiţială
Afectarea renală în glomerulonefrită se datorează reacţiilor inflamatorii, infiltrării
proteinelor şi proceselor imune celulare. Acest mecanism poate fi cauzat de
preparatele aurului, interferoni, AINS, litiu, hidralazină, ampicilină, rifampicină,
foscarnet şi pamidronat. Răspunsul alergic la medicamente poate provoca nefrită
interstiţială ca în cazul alopurinolului, rifampicinei, sulfamidelor, lansoprazolului
şi chinolonelor. Unele medicamente, precum ciclosporina, plante medicinale
chinezeşti şi AINS, pot provoca nefrită interstiţială cronică. Antibioticele b-
lactamice, vancomicina, AINS şi inhibitorii calcineurinei pot dezvolta nefrite
interstiţiale acute alergice, mediate de reacţii inflamatorii la nivelul tubilor renali şi
interstiţiului(1,8,16,17,18).

Necroza tubulară acută

Se caracterizează prin lezarea celulelor tubulare ca urmare a efectelor ischemice,

datorate expunerii la aminoglicozide şi amfotericină B. Celulele tubulare au cea
mai mare expunere la toxinele circulante, deoarece concentrează şi reabsorb
filtratul glomerular. Necroza tubulară este mediată de alterarea funcţiei
mitocondriilor, de stresul oxidativ sau de formarea de radicali liberi. Necroza
papilară este asociată cu utilizarea analgezicelor neopioide: acetaminofen şi
AINS(8,10).

Nefropatia obstructivă prin cristalurie

Unele medicamente şi metaboliţii acestora pot produce cristale insolubile în urină

şi precipitate în tubii renali distali, care provoacă reacţie interstiţială şi obstrucţie.
Cele mai frecvente medicamente care generează cristale sunt sulfamidele,
ampicilina, aciclovirul, ciprofloxacina, triamterenul şi metotrexatul. Majoritatea
dintre acestea sunt precipitate în principal în urina acidă, cu dezvoltarea
nefropatiei, iar tratamentul cu antitumorale cauzează liza tumorii, cu producerea
semnificativă a acidului uric şi a calciului, care induce formarea cristalelor şi
insuficienţă renală acută(1,8,9,10,17).

Microangiopatia trombotică

Microangiopatia indusă de medicamente se datorează unei reacţii imune, care duce

la purpura trombocitopenică trombotică şi la activarea trombocitelor, care produc
citotoxicitate endotelială. Prin acest mecanism pot acţiona ticlopidina, ciclosporina
şi chinina(1,8,9,17,18).

Rabdomioliza
Statinele, alcoolul, heroina, ketamina, metamfetamina, metadona,
benzodiazepinele, haloperidolul, amitriptilina, difenhidramina şi cocaina pot
produce efect rabdomiolitic prin leziuni ale muşchilor scheletici, din cauza
efectului toxic direct asupra miocitelor, cu liza miocitelor şi a mioglobinei
intracelulare şi a creatininkinazei. Mioglobina duce la leziuni renale din cauza
toxicităţii directe şi a obstrucţiilor tubulare(1,8,10,17).

Sindromul nefrotic

Medicamentele sunt o cauză frecventă a IRA la copiii cu sindrom nefrotic (SN). S-

a estimat că, la mai mult de jumătate dintre copiii spitalizaţi, SN a fost cauzat de
utilizarea unui preparat nefrotoxic, iar la 20% – de cel puţin două medicamente
nefrotoxice. Preparatele medicamentoase responsabile de SN pot fi inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), inhibitorii calcineurinei şi
antibioticele nefrotoxice. Incidenţa creşte la asocierea de medicamente nefrotoxice,
la majorarea duratei şi intensităţii expunerii, cu un risc mai mare pentru IRA(12).

Biomarkerii nefrotoxicităţii

Markerii tradiţionali ai nefrotoxicităţii şi ai disfuncţiei renale sunt rata filtrării

glomerulare, ureea sau azotul ureei, creatinina serică şi volumul urinei, care sunt
specifice, dar cu sensibilitate redusă în detectarea leziunilor renale în stadii
incipiente. Astfel, determinarea precoce a leziunii renale necesită noi biomarkeri,
mai sensibili şi extrem de specifici, care oferă o perspectivă pentru identificarea
localizării afectării renale(1,2,4,5,8,10,12,16,18).
Proteinele urinare pot fi considerate potenţiali markeri ai afectării renale acute şi
cronice, induse de medicamente nefrotoxice. În mod normal, glomerulele
împiedică transportul şi migrarea proteinelor cu greutate moleculară mare din
sânge în lumenul nefronului, dar în condiţii patologice, din cauza disfuncţiei
nefronilor, proteinele cu greutate moleculară mare pot fi detectate în urină.
Proteinele cu o greutate moleculară mare, cum ar fi albumina, transferina şi
imunoglobulina G, sunt proteine mai sensibile în depistarea timpurie a disfuncţiei
filtrării glomerulare, a leziunilor structurilor glomerulare. În mod normal,
proteinele cu greutate moleculară mică sunt reabsorbite la nivelul tubilor proximali
renali, dar creşterea excesivă a concentraţiei acestora duce la suprasolicitarea
nefronilor, cu depăşirea ulterioară a capacităţii de reabsorbţie a tubilor renali
proximali. Prin urmare, deteriorarea tubilor renali proximali duce la o prezenţă a
proteinelor cu greutate moleculară mică din cauza afectării capacităţii de
reabsorbţie(1,8).
Proteinele cu greutate moleculară mică, cum ar fi a1-microglobulina, b2-
microglobulina, cistatina C (Cys C), proteina de legare a retinolului şi molecula-1
de afectare a rinichilor (KIM-1), sunt înregistrate ca fiind principalele proteine care
reflectă baza leziunii glomerulare renale şi/sau tubulare în timpul nefrotoxicităţii.
Agenţii nefrotoxici, cisplatina, AINS şi aminoglicozidele determină creşterea
expresiei KIM-1, din cauza leziunii ischemice. Astfel, nivelul seric al KIM-1 este
corelat cu răspunsul imun al afectării tubilor proximali în timpul nefrotoxicităţii. În
plus, ARNm al KIM-1 este exprimat în mod semnificativ în rinichiul lezat, care
este expus şi apoi eliberat în lumen şi, în cele din urmă, este excretat în urină. Mai
mult, KIM-1 este detectat în sânge, deoarece este stabil şi poate fi identificat
direct(1,4,8,13,16).
Lipocalina neutrofilă asociată cu gelatinaza (NGAL), proteină ataşată de
granulocite, se corelează cu nefrotoxicitatea, deoarece este responsabilă de
inflamaţie în cazul ischemiei renale şi al leziunilor renale acute. Diferite citokine,
cum ar fi interleukina-18 (IL-18), interferonul şi factorii de stimulare colonială
joacă un rol important şi integral în afectarea şi recuperarea tubulară renală, astfel
încât sunt considerate ca biomarkeri ai leziunilor renale în cazul nefrotoxicităţii
induse de medicamente(4,13,16).
Toţi aceşti biomarkeri pot fi detectaţi atât în urină, cât şi în sânge, pentru estimarea
nefrotoxicităţii induse de medicamente. Din acest motiv, măsurarea proteinelor din
urină este considerată un test de bază pentru estimarea nefrotoxicităţii şi a afectării
renale. Astfel, IL-18 a fost descrisă iniţial ca factor inductor al interferonului
gamma, care este activat de caspaza-1 în timpul apoptozei. IL-18 acţionează asupra
receptorilor specifici care se găsesc pe mastocite, celulele dendritice, limfocitele T
şi bazofile şi este implicată în patogeneza obezităţii şi a bolilor inflamatorii
intestinale şi renale cronice. Nivelul seric crescut al IL-18 este asociat cu atrofie
tubulară renală şi fibroză interstiţială şi se corelează cu leziunile renale acute şi cu
nefrotoxicitatea indusă de medicamente, dar poate acţiona şi ca factor de protecţie,
care împiedică evoluţia ulterioară a acestei boli(1,4,8).
Cistatina C a fost determinată ca urmă de proteină în urină şi lichidul
cefalorahidian la pacienţii cu insuficienţă renală. Cistatina C împreună cu ureea şi
creatinina sunt utilizate pentru evaluarea funcţiei renale şi a RFG. Cistatina C este
o proteină cu greutate moleculară mică, excretată prin filtrare glomerulară, iar
creşterea nivelului acesteia este legată de reducerea RFG şi a filtrării glomerulare.
S-a demonstrat că nivelul seric al cistatinei C serveşte ca un prognostic al stadiului
şi evoluţiei bolilor renale. Nivelul cistatinei C este crescut, de asemenea, la
fumători, în cancer, în maladiile neurologice şi în ateroscleroză(1,8).

Vitronectina (VTN), glicoproteină sintetizată de hepatocite, circulă în plasmă şi

este asociată cu activarea cascadei complementului (C5b-9) şi cu depozitarea
glomerulară a complexelor imune în patogeneza bolii renale şi în leziuni
interstiţiale. Nivelurile serice ale VTN sunt corelate cu fibroza în maladiile renale.
Mai mult decât atât, VTN se leagă şi prelungeşte timpul de înjumătăţire al
inhibitorului activatorului plasminogenului 1, care duce la creşterea producerii de
plasmină, având un efect protector glomerular în timpul leziunilor renale acute(1,8).
Integrina (ITN) este un receptor transmembranar care asigură adeziunea
extracelulară a matricei şi constă din subunităţi a şi b. ITN reglează funcţiile
celulare critice şi homeostazia în timpul leziunilor glomerulare prin efect
antifibrotic, ceea ce duce la o protecţie glomerulară semnificativă. Pe de altă parte,
ITN a2b1 poate duce la leziuni glomerulare prin creşterea sintezei de colagen.
Inhibitorii ITN a2b1 pot avea o valoare mare în reducerea afectării renale. În plus,
inhibitorii ITN a2b1 atenuează nefrotoxicitatea indusă de ciclosporină, prin
inhibarea producţiei mezangiale de colagen(1,8).

Prin urmare, biomarkerii noi pot ajuta la estimarea leziunilor renale oferind o
imagine importantă despre evoluţia bolii şi rezultatele clinice (figura 2).

Monitorizarea parametrilor respectivi va permite o depistare precoce a

nefrotoxicităţii medicamentelor, cu ajustarea ulterioară a tacticii de tratament. În
tabelele 2 şi 3 sunt reflectate perturbările la nivelul diferitelor segmente ale
nefronului, cu elucidarea preparatelor implicate şi parametrii care necesită a fi
utilizaţi pentru depistarea nefrotoxicităţii.
În figura 3 sunt ilustrate procesele patologice, biomarkerii caracteristici şi
preparatele nefrotoxice responsabile de acestea.
A) Filtrarea pasivă este primul proces care poate fi realizat de glomerulă în cazul în
care modificările hemodinamice şi/sau microangiopatia trombotică, induse de
medicamente nefrotoxice, determină dezvoltarea insuficienţei renale acute.
B) Tubul proximal este ţinta primară a toxicelor, cu dezvoltarea insuficienţei renale
acute care duce la pierderea integrităţii şi cumularea biomarkerilor în urină.
C) Ansa Henle, tubul distal şi tubul colector pot fi compromise în insuficienţa
renală acută, cu dezvoltarea nefritei interstiţiale şi cumularea biomarkerilor în
urină.

Concluzii
Nefrotoxicitatea medicamentelor necesită o abordare complexă şi minuţioasă,
pentru prevenirea leziunilor renale, diferenţierea dintre acţiunea lezantă a
preparatelor şi afecţiunea renală propriu-zisă, alături de selectarea biomarkerilor
adecvaţi specifici şi timpurii. Elucidarea acestor compartimente va permite o
abordare adecvată şi raţională a tratamentului şi o monitorizare precoce pentru
rezolvarea problemelor nefrotoxicităţii în stadiul proceselor reversibile.

Bibliografie
1. Al-Naimi MS, Rasheed HA, Hussien NR et al. Nephrotoxicity: Role and
significance of renal biomarkers in the early detection of acute renal injury. J
Adv Pharm Technol Res. 2019 Jul-Sep;10(3):95-99.
2. Barnett LMA, Cummings BS. Nephrotoxicity and Renal Pathophysiology: A
Contemporary Perspective. Toxicological Sciences. 2018 August, 164(2),
379–390.
3. Cleto-Yamane TL, Gomes CLR, Suassuna JHR et al. Acute Kidney Injury
Epidemiology in paediatrics. Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.)
2019;41(2):275-283.
4. Devarajan P. Biomarkers for the Early Detection of Acute Kidney Injury.
Curr Opin Pediatr. 2011 Apr; 23(2): 194–200.
5. Divya M, Nivetha SR, Mohan L et al. Drug-induced renal disorder – A Mini
Review. International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 2020,
11(1), 166-172.
6. Downes KJ, Hayes M, Fitzgerald JC et al. Mechanisms of antimicrobial-
induced nephrotoxicity in children. J Antimicrob Chemother. 2020 Jan
1;75(1):1-13. doi: 10.1093/jac/dkz325.
7. Faught LN, Greff MJE, Rieder MJ, Koren G. Drug-induced acute kidney
injury in children. Br J Clin Pharmacol. 2015 Oct; 80(4): 901–909.
8. Girardi A, Raschi E, Galletti S et al. Drug-Induced Renal Damage in
Preterm Neonates: State of the Art and Methods for Early Detection. Drug
Saf. 2015,38, 535–551.
9. Hemalatha S et al. Nephrotoxicity, its mechanism and biomarkers: A
systematic review. IP Journal of Urology, Nephrology & Hepatology
Science. October – December 2019;2(4): 45 – 49.
10.Kim SY, MoonA. Drug-Induced Nephrotoxicity and Its Biomarkers. Biomol
Ther (Seoul). 2012 May; 20(3): 268–272.
11.Lucas GNC, Leitão ACC, Alencar RL et al. Pathophysiological aspects of
nephropathy caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Bras Nefrol.
2019 Jan-Mar;41(1):124-130.
12.Menon S. Acute Kidney Injury in Nephrotic Syndrome. Front. Pediatr. 2019,
6:428.
13.Muhle-Goll C, Eisenmann P, Luy B et al. Urinary NMR Profiling in
Pediatric Acute Kidney Injury – A Pilot Study. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21,
1187, 1-16.
14.Perazella MA. Pharmacology behind Common Drug Nephrotoxicities.
CJASN December 2018, 13(12) 1897-1908.
15.Rankin GO, Valentovic MA. Historical Perspective of Nephrotoxicity.
Toxicol Sci. 2018 Aug; 164(2): 377–378.
16.Sales GTM, Foresto RD. Drug-induced nephrotoxicity. Rev. Assoc. Med.
Bras. 2020; 66(l.), 82-90.
17.Shahrbaf FG, Assadi F. Drug-induced renal disorders. J. Renal Inj Prev.
2015; 4(3): 57–60.
18.Weber EJ, Himmelfarb J, Kelly EJ. Concise Review: Current and Emerging
Biomarkers of Nephrotoxicity. Curr Opin Toxicol. 2017 Jun; 4: 16–21.