Carte CH Fizica Semm 2 PDF

Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cuprins
CUPRINS
Prefaţă…………………………………………………………. 3
Cuprins…………………………………………………………. 5
Introducere…………………………………………………….. 9
Principale simboluri şi notaţii utilizate………………………... 14
Capitolul 1 Noţiuni de cinetică formală ………………………………….… 15
1.1 Viteza de reacţie…………………………………………... 15
1.2 Ecuaţia de viteză - Legea fundamentală din cinetica
chimică…………………………………………….………. 20
1.3 Ordin de reacţie şi molecularitate………………….……… 21
1.4 Clasificarea reacţiilor în cinetica chimică………….……… 22
Bibliografia capitolului………………………………………… 24
Capitolul 2 Factorii care influenţează viteza de reacţie…………………….. 25
2.1 Influenţa temperaturii asupra vitezei de reacţie………….. 25
2.1.1 Ecuaţia lui Arrhenius……………………………….…….. 26
2.1.2 Influenţa temperaturii în reacţiile chimice ale
sistemelor farmaceutice……………………………..……. 28
2.1.3 Cinetica proceselor de relaxare cu salt de
temperatură…………………………………………..…… 33
2.2 Teorii ale reacţiilor chimice……………………..………. 36
2.2.1 Teoria activării prin ciocniri……………………….…….. 37
2.2.2 Teoria complexului activat sau a stărilor de tranziţie…..… 41
2.3 Influenţa presiunii asupra vitezei de reacţie……………… 49
2.4 Influenţa mediului de reacţie supra vitezei de reacţie….…. 50
2.5 Influenţa constantei dielectrice asupra vitezei 52
de reacţie…………………………………………….…….
2.6 Influenţa tăriei ionice asupra vitezei de reacţie…….…….. 53
Bibliografia capitolului………………………………………..… 55
Capitolul 3 Cinetica formală a reacţiilor simple…………………………..…. 56
3.1 Tipuri de reacţii simple 56
3.1.1 Reacţii de ordinul 1………………………..…………..…. 56
3.1.2 Reacţii de ordinul 2………………………..……………... 62
3.1.3 Reacţii de ordinul 3………………………..….……...….. 73
3.1.4 Reacţii de ordin zero………………………..……………. 77
3.1.5 Reacţii aparent de ordin zero………………..……………. 78
3.1.6 Reacţii de ordin fracţionar şi superior………………….. 79
3.2 Metode de determinare a ordinului de reacţie şi a
constantei de viteză ……………………………………. 83
3.2.1 Metode prin integrare………………………..…………... 83
3.2.1.a Metoda invariabilităţii constantei de viteză k…….…..…. 83
5
3.2.1.b Metoda timpilor parţiali de reacţie…………………….. 84

3.2.2 Metoda diferenţială a lui van’t Hoff…………………… 85
3.2.3 Metode bazate pe degenerarea ordinului de reacţie…. 86
3.2.3.1 Metoda izolării a lui Ostwald……………. ………… 86
3.2.3.2 Metoda concentraţiilor iniţiale parţial constante………. 87
3.2.4 Metoda parametrilor adimensionali (Powell)…………. 88
3.3 Cinetica formală în condiţii dinamice…………………. 90
3.3.1 Reactorul tubular………………………………………. 90
3.3.2 Reactorul cu agitare perfectă…………………………… 94
Capitolul 4 Cinetica formală a reacţiilor complexe………………………. 99
4.1 Cinetica reacţiilor opuse……………………………… 100
4.1.1 Cinetica reacţiilor opuse de ordin 1…………………… 102
4.1.1.a Reacţii opuse de ordinul 1 la compuşii farmaceutici…… 103
4.1.2 Cinetica reacţiilor opuse de ordin 2……………………. 106
4.1.3 Cinetica reacţiilor opuse de ordin 1 şi 2……………….. 107
4.1.4 Influenţa temperaturii asupra reacţiilor opuse…………. 109
4.1.5 Reacţii reversibile întâlnite în procese industriale de
obţinere a unor medicamente………………………… 110
4.2 Cinetica reacţiilor paralele ireversibile………………... 113
4.2.1 Cinetica reacţiilor gemene sau jumelate………………. 114
4.2.1.a Reacţii paralele la compuşii farmaceutici……………... 116
4.2.2 Cinetica reacţiilor concurente sau competitive………... 119
4.2.2.a Reacţii paralele competitive în sinteza unor
medicamente ………………………………………….. 121
4.3 Cinetica reacţiilor succesive…………………………... 126
4.3.a Studii cinetice ale reacţiilor succesive date de
sistemele farmaceutice………………………………... 132
4.4 Cinetica reacţiilor cu preechilibru……………………... 139
4.5 Metoda stării quasi-staţionară…………………………. 142
Capitolul 5 Cinetica reacţiilor în soluţie…………………………………….. 149
5.1 Cinetica reacţiilor dintre moleculele neutre în soluţie….. 152
5.2 Cinetica reacţiilor dintre ioni şi dintre dipoli
în soluţie.………………………………………………. 156
5.3 Factorii care influenţează cinetica reacţiilor în soluţie... 160
5.3.1 Influenţa tăriei ionice asupra vitezei de reacţie în
soluţii ………………………………………………….. 160
5.3.2 Influenţa temperaturii şi a presiunii asupra vitezei de
reacţie în soluţii……………………………………… 163
5.3.3 Influenţa substituenţilor asupra vitezelor de reacţii în
soluţii………………………………………………….. 165
6

Capitolul 6 Mecanisme de reacţie – aplicaţii ale teoriei
complexului activat…………………………………………... 169
6.1 Reacţii monomoleculare………..……….………………. 169
6.2 Reacţii bimoleculare……………..…….………………... 173
6.2.1 Reacţii de adiţie…………………..…….………………… 174
6.2.2 Reacţii de schimb…………………..….………………… 178
6.3 Reacţii de oxido-reducere………..…….………………… 183
6.4 Reacţii cu transfer de proton……..…….………………... 186
6.5 Reacţii trimoleculare……………..…….…………………. 192
Capitolul 7 Cinetica reacţiilor în lanţ………………………………………. 195
7.1. Mecanismul reacţiilor înlănţuite………………………... 195
7.1.1 Etapele reacţiei în lanţ………………………………….. 196
7.1.2. Viteza de reacţie şi lungimea lanţului………………….. 198
7.2. Cinetica reacţiilor cu lanţuri drepte…………………….. 201
7.3. Cinetica reacţiilor cu lanţuri ramificate………………… 207
7.3.1 Reacţii în lanţ ramificat în cadrul sistemelor
farmaceutice……………………………………………. 212
7.4 Cinetica reacţiilor polimerice………..…………………... 218
7.4.1 Mecanismul reacţiilor polimerice…….….……………… 218
7.4.2 Compuşi polimerici farmaceutici…….………………….. 223
Capitolul 8 Cataliza omogenă a sistemelor farmaceutice ………………….. 229
8.1. Generalităţi privind cataliza şi catalizatorii………………... 229
8.2 Mecanisme în cataliza omogenă………………………….... 231
8.3 Cataliza acido-bazică la hidroliza esterilor…………….….. 234
8.4 Hidroliza unor compuşi farmaceutici cu caracter de baze
slabe sau acizi slabi ………………………………………... 240
8.5 Cataliza generală acido-bazică şi factorii care o
influenţează.………………………………………………... 244
Bibliografia capitolului…………………………………..……… 247
Capitolul 9 Cataliză enzimatică………………………………………..…….. 248
9.1 Generalităţi despre enzime……………………….………. 248
9.2 Ecuaţii de viteză în cataliza enzimatică……………….…. 250
9.3 Ecuaţia de viteză în cinetica enzimatică
în prezenţa unui inhibator………………………………… 253
9.4 Influenţa diverşilor factori asupra reacţiilor
catalizate enzimatic……………………………………… 255
9.5 Sisteme farmaceutice obţinute prin reacţii în cataliză
enzimatică…………………………………………..…… 259
Bibliografia capitolului…………………………………………. 266
7
Capitolul 10 Cataliza heterogenă a sistemelor farmaceutice…………….…. 267

10.1 Date generale………………………………………….….. 267
10.2 Mecanismul reacţiilor catalitice heterogene……………… 268
10.2.1 Reacţii simple……………………………………………. 269
10.2.2 Inhibitori, otrăvuri, promotori………………………… 272
10.3 Influenţa temperaturii asupra reacţiilor de suprafaţă… 274
10.4 Tratări cinetice în cataliza heterogenă
a unor procese industriale farmaceutice………………… 275
Bibliografia capitolului……………………………………….. 286
Capitolul 11 Cinetica reacţiilor fotochimice……………………………. 287
11.1 Fotochimia şi legile ei……………………………….. 287
11.2 Procese fotochimice primare şi secundare……………… 288
11.3 Mecanismul reacţiilor fotochimice……………………… 290
11.3.1 Procese monomoleculare………………………………… 290
11.3.2 Procese fotofizice de dezactivare ale stării excitate……… 292
11.3.3 Dezactivarea prin procese chimice bimoleculare………… 294
11.4 Cinetica reacţiilor fotochimice a
substanţelor medicamentoase…………………………… 298
11.4.1 Reacţii fotochimice directe………………………………. 298
11.4.2 Reacţii fotochimice sensibilizate………………………… 300
Bibliografia capitolului…………………………………………. 302
8
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 1 Noţiuni de Cinetică formală
14
Capitolul 1
NO IUNI DE CINETIC FORMAL
1.1 Viteza de reac ie
Cinetica formal este parte din cinetica chimică care se ocupă cu studiul
vitezei de reacţie şi dependenţa sa de diferiţi factori.
Viteza a fost definită ca variaţia unei mărimi în unitatea de timp. În
hidrodinamică viteza este definită ca fiind variaţia spaţiului în unitatea de timp.
Prin comparaţie, în cinetica chimică viteza de reacţie este dată de variaţia
concentraţiei în unitatea de timp.
Fie o reacţie chimică de tipul:
1 A1 + 2 A2 + . . . . + i Ai   /1 A/ 1 +  /2 A /2 + . . . . +  /i A /i (1.1)
sau în formă restrânsă:
 i Ai = 0 (1.1a)
unde: i este coeficientul stoechiometric al substanţei Ai , semnul (-) este
atribuit pentru reactanţi deoarece ei se consumă în reacţie, iar semnul
(+) este atribuit pentru produşii de reacţie deoarece ei se formează în
reacţie.
Bilanţul de masă conform legii proporţiilor definite este:
ni = n0i + Ni (1.2)
15
unde: ni reprezintă numărul de moli de substanţă Ai existenţi la timpul t , n0i

este numărul iniţial de moli existenţi la timpul t = 0 , iar Ni reprezintă
numărul de moli transformaţi din componentul Ai .
Viteza de reacţie este :
1 dNi 1 dn
vi =  =   i (1.3)
V dt V dt
Dacă volumul sistemului este constant, atunci:
ni dci
 ci iar vi   (1.4)
V dt
În cazul ecuaţiei (1.3) se constată că deşi numărul de moli este o mărime
extensivă, depinzând de mărimea sistemului ales, raportarea mărimii Ni la
unitatea de volum a sistemului, face ca viteza de reacţie să devină o mărime
intensivă, independentă de dimensiunile sistemului.
Din ecuaţiile (1.3) şi (1.4) se constată că viteza de reacţie a fost definită prin
mărimi dependente de coeficienţii stoechiometrici, adică prin variaţia
numărului de moli, sau a concentraţiei, raportate la unitatea de timp. Se pot lua
în consideraţie însă şi alte variabile de reacţie, independente de coeficienţii
stoechiometrici, (cum ar fi avansarea reacţiei).
Avansarea reacţiei este definită prin raportul dintre numărul de moli
transformaţi Ni şi coeficientul stoechiometric i din ecuaţia chimică:
Ni
X (1.5)
i
Viteza de reacţie exprimată cu ajutorul avansării X este unică pentru toţi
componenţii (avansarea reacţiei fiind o mărime unică) şi este redată prin
ecuaţia:
16
1 dX
v  (1.6)
V dt
Foarte des folosită este avansarea relativă a reacţiei sau gradul de
conversie sau conversia .
Pentru definirea acestei mărimi se scrie bilanţul de masă pentru
componentul limitativ al reacţiei, care este reprezentat prin acel reactant care în
cursul reacţiei poate fi transformat complet. Practic, reactanţii nu se află la
început toţi în aceeaşi proporţie stoechiometrică, deci nu toţi vor fi transformaţi
în întregime, atunci când reacţia decurge până la capăt. Componentul limitativ
este acela care la începutul reacţiei se află în proporţia cea mai mică.
Să notăm cu indicele " l " mărimile care se referă la acest component:
nl = nl0 + iX (1.7)
iar la sfârşitul reacţiei avem:
0 = nl0 + iXmax (1.8)
Gradul de conversie  este definit prin fracţiunea de component limitativ
transformat:
X n
   1 l (1.9)
X max ni
nl
unde: este fracţiunea încă netransformată din componentul limitativ, iar
ni
 este o mărime adimensională şi variază între 0 şi 1.

Viteza de reacţie este definită ca :
d
v= (1.10)
dt
17
O altă variabilă utilizată în expresia vitezei de reacţie este variabila de

X
conversie: x  . Această mărime este întotdeauna pozitivă (ca şi avansarea
V
reacţiei X). Variabila de conversie exprimă avansarea reacţiei prin concentraţia
transformată, raportată la coeficientul din ecuaţia chimică, [1].
Viteza de reacţie este definită în acest caz prin:
dx
v= (1.11)
dt
În cazul reacţiilor heterogene, uneori este mai convenabil să se raporteze
viteza de transformare nu la unitatea de volum ci la unitatea de masă de
catalizator m (în cataliză heterogenă), sau la unitatea de suprafaţă s (în
procesele de electrod), prin expresii de tipul:
1 dX
v=  (1.12)
m dt
1 dx
v=  (1.13)
s dt
În demonstraţiile ce vor urma vom utiliza pentru viteza de reacţie expresii
de tipul:
,
1 d [ A 1] 1 d [ A 2] 1 d [ A i] 1 d [ A 1] 1 d [ A 2' ]
v      ....         ...
1 dt  2 dt i dt 1 ' dt  2 ' dt
1 d [ A i']
..   
i ' dt
(1.14)
18
Exemplificare, [2] :
 Să considerăm formarea acetatului de etil din alcool etilic şi acid

acetic: C2H5OH + CH3COOH  CH3COOC2H5 + H2O
viteza de reacţie poate fi determinată în raport cu reactanţii care dispar din
mediul de reacţie ce se desfăşoară în timp:
d [C 2 H 5OH ] d [CH 3COOH ]
v=- 
dt dt
fie în raport cu produşii de reacţie ce apar în mediul de reacţie:
d [CH 3COOC2 H 5] d [ H 2O]
v= 
dt dt
 În acest al doilea exemplu să presupunem că viteza de formare a NO
în reacţia :
2NOBr (g)  2NO (g) + Br2(g)
are valoarea 1,6 10-4 mol L-1 s-1. Se cere să se calculeze viteza de reacţie şi
viteza de consumare a NOBr.
Rezolvare:
Reacţia se poate scrie formal:
2NO(g) + Br2(g) - 2NOBr(g) = 0
viteza de reacţie va fi:
1 d [ NO] 1
vNO=    1,6 x10-4mol L-1.s-1= 8,0 x10-5mol L-1.s-1
2 dt 2
d [ NOBr ]
vNOBr= NOBr   -2 x 8,0 x10-5mol L-1s-1 = - 1,6 x10-4mol L-1 s-1
dt
19
deci viteza de consumare a NOBr este 1,6 x 10-4mol L-1s-1

Discuţie : Viteza de formare a substanţei este egală şi de semn contrar
cu viteza de consumare. De notat că vitezele de reacţie sunt în mod obişnuit
exprimate în moli / Litru secundă (mol L-1 s-1).
1.2 Ecua ia de vitez - Legea fundamental

din cinetica chimic
Cinetica formală ia în consideraţie studierea influenţei concentraţiei

reactanţilor asupra vitezei de reacţie:
v = f ( T, compoziţie)
Fie o reacţie chimică scrisă în formă generală - vezi ecuaţia (1.1) - la
o temperatură constantă. Ecuaţia fundamentală din cinetica formală se scrie sub
forma :
  3 i
v = knC1 1C2 2C3 . . . Ci (1.15)
unde : - C1, C2, . . . Ci reprezintă concentraţiile reactanţilor A1 , A2 , . . . Ai

- exponenţii 1 ,2 , . . . i se numesc ordine parţiale de reacţie,
- n se numeşte ordin total de reacţie,
- constanta de proporţionalitate kn se numeşte şi constantă de viteză,
constantă cinetică sau viteză specifică.
20
Constanta de viteză reprezintă viteza de reacţie pentru concentraţii ale

reactanţilor egale cu unitatea. Dimensiunile constantei de viteză depind de
ordinul de reacţie.
1.3 Ordin de reac ie şi molecularitate
S-a arătat mai sus că ordinul parţial de reacţie este exponentul

concentraţiei unui reactant în ecuaţia de viteză.
Suma ordinelor parţiale de reacţie a tuturor reactanţilor este egal cu
ordinul total de reacţie:
i  n (1.16)
i
Suma coeficienţilor stoechiometrici ai reactanţilor din ecuaţia (1.1) este
egală cu molecularitatea, m, a reacţiei.
Cele mai simple forme ale ecuaţiilor de viteză se obţin în cazul reacţiilor
omogene în fază gazoasă. Multe din regularităţile lor se regăsesc şi în cazul
reacţiilor omogene din fază lichidă.
Astfel în multe cazuri, valoric, ordinul total de reacţie este egal cu
molecularitatea reacţiei iar ordinele parţiale de reacţie sunt egale ca valoare
algebrică cu coeficienţii stoechiometrici ai reactanţilor, deşi aceste mărimi au
sensuri fizice diferite [3].
Să luăm de exemplu cazul oxidării monoxidului de azot, care în anumite
condiţii decurge după ecuaţia:
2NO(g) + O2(g)  2NO2(g)
v = knNO2O21
21
- ordinul total de reacţie este: n = 2+1=3

- molecularitatea reacţie : m = 1 + 2 = 2+1= 3
Dacă reacţia de oxidare se realizează în prezenţa unui mare exces de
oxigen, concentraţia acestuia rămâne practic invariabilă şi poate fi inclusă în
constanta cinetică:
vl = knlNO2
în acest caz:
- ordinul total de reacţie n = 2
- molecularitatea reacţiei m = 3
Se spune că reacţia decurge cu degenerare de ordin de reacţie.
Constanta cinetică knl = knO2 este o constantă aparentă întrucât a fost
inclusă şi concentraţia reactantului în exces.
1.4 Clasificarea reac iilor în cinetica chimic
Alături de cunoscutele clasificări ale reacţiilor chimice în reacţii

omogene şi heterogene, reacţii de formare, de descompunere, de substituţie, în
fază solidă, gazoasă şi lichidă, în cinetica chimică, se pot realiza clasificări
diferite. Astfel, reacţiile chimice se pot clasifica după diferite criterii specifice
cineticii chimice. În tabelul 1 sunt prezentate schematic diferitele tipuri de
reacţii funcţie de diverse criterii.
22
Tabelul 1 Clasificarea reacţiilor chimice în cinetica formală

Nr. Criteriul
Crt. de clasificare Tipul de reac ie Exemple
1 După ordinul de reacţie - reacţii de ordin 0
- reacţii de ordin 1:
- reacţii de ordin 2: A  Produşi
A + B  Produşi
- reacţii de ordin 3: 2A  Produşi
A + B + C  Produşi
2A + B  Produşi
- reacţii de ordin superior 3A  Produşi
- reacţii de ordin fracţionat
2 După molecularitate - reacţii monomoleculare
- reacţii bimoleculare
- reacţii trimoleculare etc.
3 După gradul de - reacţii simple
complexitate - reacţii complexe:
- opuse
- paralele
- succesive
- de preechilibru
- reacţii elementare
- reacţii izolate
- reţele de reacţii
Scopul final al cineticii chimice este de a studia reacţiile chimice până la

etapele elementare şi de a preciza structura complexului activat pentru fiecare
etapă elementară. Se ştie că etapa limitativă de proces este etapa cea mai lentă.
Studiul cinetic poate fi uneori deosebit de greu, de exemplu este foarte
dificil să se distingă între o reacţie elementară şi una individuală compusă din
mai multe etape. Adesea reacţiile socotite elementare s-au dovedit a fi reacţii
izolate, care ascultau în mod aparent de legi cinetice simple. Un exemplu
frapant îl oferă descompunerile aparent monomoleculare ale etanului sau ale
23
aldehidei acetice, în care s-au putut pune în evidenţă radicali liberi, atestând
astfel complexitatea acestor reacţii.
În cinetica chimică etapele reacţiilor individuale care nu se pot
descompune mai departe se numesc reacţii elementare.
Succesiunea de reacţii implică existenţa unor intermediari (sau centre
active) sau radicali liberi, care datorită reactivităţii lor nu se acumulează în
cursul reacţiei în concentraţii apreciabile, dar pot fi puşi în evidenţă prin diferite
metode fizice sau chimice. De exemplu, rolul de intermediari activi mai poate fi
jucat de complecşi, de locuri active pe catalizatori solizi, de molecule sau ioni
de catalizatori în sisteme omogene. Biocatalizatorii sau enzimele sunt de
asemenea intermediari activi cu rol important în diferitele reacţii din
organismele vii. Şi în cazul reacţiilor elementare apar ca intermediari unii
complecşi cu viaţă foarte scurtă, cu timp de înjumătăţire de ordinul 10-13 s,
adică de ordinul perioadei vibraţiilor moleculare. Intermediarul din reacţiile
elementare se numeşte complex activat sau stare de tranziţie. Durata lui de
existenţă fiind atât de scurtă, a putut fi pus în evidenţă doar prin dovezi
indirecte. Complexul activat este însă accesibil prin calcul.
În cazul unei reacţii, analiza cinetică începe cu stabilirea reacţiilor
individuale, identificarea intermediarilor stabili, se continuă cu studiul legilor
cinetice care guvernează reacţiile individuale şi cu identificarea intermediarilor
activi pentru a putea ajunge la reacţii elementare şi găsirea complexului activat.
Bibliografia capitolului
1. G.Niac, E.Schönberger, Chimie fizică, Ed. Tehnică, Bucureşti, 1970, 320-327;
2. A. Martin, J. Swarbrik, A. Cammarata, Physical Pharmacy, Third Edition, Lea &
Febiger Philadelphia, 1983, p. 352-359;
3. Şt.Moisescu, Chimie fizică, Ed. Universitară Carol Davila, Bucureşti, 2002, p.208
24
14
Capitolul 1
1 A1 + 2 A2 + . . . . + i Ai   /1 A/ 1 +  /2 A /2 + . . . . +  /i A /i (1.1)
 i Ai = 0 (1.1a)
reacţie.
ni = n0i + Ni (1.2)
15

1 dNi 1 dn
vi =  =   i (1.3)
V dt V dt
ni dci
 ci iar vi   (1.4)
V dt
Ni
X (1.5)
i
ecuaţia:
16
1 dX
v  (1.6)
V dt
nl = nl0 + iX (1.7)
0 = nl0 + iXmax (1.8)
transformat:
X n
   1 l (1.9)
X max ni
nl
ni

d
v= (1.10)
dt
17

X
V
dx
v= (1.11)
dt
1 dX
v=  (1.12)
m dt
1 dx
v=  (1.13)
s dt
de tipul:
,
1 d [ A 1] 1 d [ A 2] 1 d [ A i] 1 d [ A 1] 1 d [ A 2' ]
v      ....         ...
1 dt  2 dt i dt 1 ' dt  2 ' dt
1 d [ A i']
..   
i ' dt
(1.14)
18

v=- 
dt dt
v= 
dt dt
în reacţia :
2NOBr (g)  2NO (g) + Br2(g)
Rezolvare:
2NO(g) + Br2(g) - 2NOBr(g) = 0
1 d [ NO] 1
2 dt 2
d [ NOBr ]
dt
19


din cinetica chimic

forma :
  3 i
v = knC1 1C2 2C3 . . . Ci (1.15)

20


i  n (1.16)
i
2NO(g) + O2(g)  2NO2(g)
v = knNO2O21
21

vl = knlNO2
în acest caz:

22

Nr. Criteriul
A + B  Produşi
2A + B  Produşi
- opuse
- paralele
- succesive
- de preechilibru
- reacţii izolate

23
24
14
Capitolul 1
1 A1 + 2 A2 + . . . . + i Ai   /1 A/ 1 +  /2 A /2 + . . . . +  /i A /i (1.1)
 i Ai = 0 (1.1a)
reacţie.
ni = n0i + Ni (1.2)
15

1 dNi 1 dn
vi =  =   i (1.3)
V dt V dt
ni dci
 ci iar vi   (1.4)
V dt
Ni
X (1.5)
i
ecuaţia:
16
1 dX
v  (1.6)
V dt
nl = nl0 + iX (1.7)
0 = nl0 + iXmax (1.8)
transformat:
X n
   1 l (1.9)
X max ni
nl
ni

d
v= (1.10)
dt
17

X
V
dx
v= (1.11)
dt
1 dX
v=  (1.12)
m dt
1 dx
v=  (1.13)
s dt
de tipul:
,
1 d [ A 1] 1 d [ A 2] 1 d [ A i] 1 d [ A 1] 1 d [ A 2' ]
v      ....         ...
1 dt  2 dt i dt 1 ' dt  2 ' dt
1 d [ A i']
..   
i ' dt
(1.14)
18

v=- 
dt dt
v= 
dt dt
în reacţia :
2NOBr (g)  2NO (g) + Br2(g)
Rezolvare:
2NO(g) + Br2(g) - 2NOBr(g) = 0
1 d [ NO] 1
2 dt 2
d [ NOBr ]
dt
19


din cinetica chimic

forma :
  3 i
v = knC1 1C2 2C3 . . . Ci (1.15)

20


i  n (1.16)
i
2NO(g) + O2(g)  2NO2(g)
v = knNO2O21
21

vl = knlNO2
în acest caz:

22

Nr. Criteriul
A + B  Produşi
2A + B  Produşi
- opuse
- paralele
- succesive
- de preechilibru
- reacţii izolate

23
24
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 3 Cinetica formală a reacţiilor simple
Capitolul 3
CINETICA FORMAL A REAC IILOR SIMPLE
3.1 Tipuri de reac ii simple
În cinetica formală reacţiile simple sunt tratate prin considerarea funcţiilor

ce exprimă dependenţa vitezei de reacţie de variabilele sale de stare v = f (T,
compoziţie), urmate de integrarea ecuaţiilor de viteză.
3.1.1 Reac ii de ordinul 1
Acest tip de reacţie decurge după o schemă generală de tipul:

A  Produşi (3.1)
Exemplificările sunt regăsite în reacţii cum ar fi descompunerile termice sau
reacţiile de izomerizare, unele reacţii radioactive, etc.
Considerând schema 3.1, viteza de reacţie va fi:
dc A
  kcA (3.2)
dt
dx
sau  k (a  x) (3.3)
dt
56
unde: x - conversia, a - concentraţia iniţială la timpul t0 a substanţei A,
a-x – concentraţia substanţei reactante la timpul t.

Se separă variabilele,
dx
  kdt (3.4)
ax
x t
dx
Se integrează: 0 a  x  0 kdt (3.5)
Rezultătul integrării este:

ln(a  x)  k1t  ln a (3.6)
sau dacă se trece de la logaritm la număr, avem:
a  x  ae k1t (3.7)
şi x  a 1  e k1t  (3.8)
Ecuaţiile (3.6) şi (3.7) sunt cunoscute în literatura de specialitate ca ecuţii

cinetice integrale,[1] şi atestă faptul că, concentraţia reactantului scade
exponenţial cu timpul. Ecuaţia (3.8) atestă faptul că variabila de conversie este
funcţie explicită de timp. Ecuaţiile (3.6) şi (3.7) pot fi rescrise în funcţie de
concentraţiile c0 si c la timpii t =0 si t:
(3.6a)
ln c  ln c0  k1t
sau k1t (3.6b)
log c  log c0 
2,303
şi c  c0  e k1t (3.7a)
k1t

sau c  c0  10 2,303
(3.8)
57
Constanta cinetică în reacţiile de ordin 1 se poate obţine din ecuaţia (3.6)

şi are expresia:
1 a
k1  ln (3.9)
t a  x 
Dimensiunile constantei de viteză pentru acest tip de reacţie sunt de
timp
1
. În SI unitatea de măsură este s 1 .
Practic, după unităţile de masură ale constantei de viteză se poate

recunoaşte ordinul de reacţie al procesului chimic studiat.
Reprezentarea grafică, [2], a variaţiei concentraţiei reactantului, cât şi a
produsului de reacţie în timp, permit obţinerea curbelor cinetice, atestând o
variaţie exponenţială (vezi figura 3.1).
În reacţiile de ordinul 1 variaţia ln(a-x) cu timpul este liniară (vezi figura 3.2),
k1
iar panta dreptei tg   permite calculul constantei de viteză prin
2.303
metode grafice,[2].
În practica studiilor cinetice o mărime deosebit de importantă o reprezintă
timpul parţial de reacţie tf. El reprezintă intervalul de timp în care concentraţia
reactantului se reduce la o fracţiune f din valoarea sa iniţială.
Adică, t  tf avem a  x  fa
Substituind în expresia constantei de viteză, se obţine:

1 1
tf  ln (3.10)
k f
1
Dacă intervalul de timp f  , acesta se numeşte timp de înjumătăţire.
2
58
Fig.3.1 Curbele cinetice ale Fig. 3.2 Variaţia ln(a-x) cu timpul

reacţiilor de ordinul 1 în reacţii de ordinul 1
Substituind în ecuaţia (3.10), se obţine:

1 0.693
t1  ln 2  t 1  (3.11)
2 k1 2 k1
În cazul reacţiilor de ordinul 1, se constată că timpul de înjumătăţire nu depinde
de concentraţia iniţială (vezi figura 3.3)
Fig. 3.3 Variaţia concentraţiei reactantului

cu timpul în reacţii de ordinul 1,[2]
59
Exemplificările reacţiilor de ordinul 1:
În fază gazoasă:
C2 H 5Cl 
400 C
 C2 H 4  HCl
0
CH 3CHCl2 
400 C
 CH 2  CH 2  HCl
490oC
ciclopropa n 
 CH 3  CH  CH 2
4500C
ciclobutan 
 2C 2 H 4
În soluţii la temperatură obişnuită:

CH 3COOC2 H5  H 2O 
H
 CH 3COOH  C2 H5OH

zaharoza  H 2O 
H
 glucoza  fructoza

2 H 2O2 
I
 2 H 2O  O2
În fază solidă în sisteme eterogene:
ZnCO3 
250 C
 ZnO  CO2
2 HI 
pePt
 H2  I2
Reac ii tipice de ordinul 1 sunt nu numai reacţiile monomoleculare de

descompunere termică dar şi procesele de dezintegrare radioactivă spontană,
difuzia pasivă a medicamentelor prin membrane biologice, procesele de
absorbţie şi de eliminare a medicamentelor din organism, unele procese
catalitice care decurg practic cu degenerare de ordin, reacţiile de izomerizare
(izomerizare cis-trans,    , racemizarea, tantomerizarea, etc), inversia
zahărului, etc.
60
Exerc iul 1
Descompunerea catalitică a H 2O2 poate fi urmărită prin măsurarea
volumului de oxigen eliberat din reacţie. Din fiecare experiment s-a regăsit că
după un timp de 65 de min., concentraţia exprimată ca volume în mL pentru
peroxidul de hidrogen rămas este de 9,60 mL din concentraţia iniţială de 57,90
mL [4].
a) Calculaţi constanta de viteză
b) Cât peroxid de hidrogen rămâne nedescompus după 25 min ?
Răspuns:
2,303 57,90
a) k log  0,0277 min.1
65 9,60
2,303 57,90
b) 0,0277  log ; c  29,01
25 c
Exercitiul 2
O soluţie a unui medicament conţine 500 unităţi per mL când este
preparată,[4]. După o perioadă de 40 de zile soluţia acestui medicament a fost
analizată şi s-a găsit că ea conţine 300 unităţi per ml. Considerând că procesul
de descompunere a medicamentului respectiv decurge după o cinetică de
ordinul 1, care este timpul de înjumătăţire a acestui medicament?
R spuns:
2,303 500
a) k  log  0,0128zile1
40 300
2,303 500
b) t1  log  54,3zile
2
0,0128 250
61
Reacţiile de ordinul 2 sunt reacţiile în care viteza de reacţie este

proporţională cu produsul concentraţiilor a doi reactanţi diferiţi sau cu pătratul
concentraţiei unui singur reactant conform schemelor:
A  B  Produşi (3.12)
2 A  Produşi (3.13)
Să analizăm cinetic prima schemă conform ecuaţiei (3.12). Considerăm că

a şi b sunt concentraţiile iniţiale ale reactanţilor A şi B la timpul t = 0, iar x este
conversia până la timpul t. Pentru simplificarea calculelor presupunem că
procesul chimic respectă stoechiometria 1A :1B în tot timpul reacţiei.
Viteza de reacţie va fi:
dx
v  k2 (a  x )(b  x ) (3.14)
dt
când la t = 0, a  b , separând variabilele se obţine:
dx
 k2dt (3.15)
(a  x )(b  x )
Operând matematic prin metoda separării în fracţii simple şi integrând prin părţi
se obţine:
1 b(a  x )
k2t  ln (3.16)
a  b a (b  x )
sau
62
2.303 b(a  x )
k2t  log (3.16a)
a b a (b  x )
Când la t = 0 avem a = b, procesul chimic decurge după schema (3.13) iar
viteza de reacţie este:
dx
v  k2 ( a  x ) 2 (3.17)
dt
Separând variabilele şi integrând se obţine:
dx
 k2dt (3.18)
(a  x )2
x
şi k 2t  (3.19)
a a  x 
Din ecuaţia (3.19) se poate deduce concentraţia în produs la un moment dat:

k 2 a 2t
x (3.20)
1  k2at 
precum şi pentru reactant:
a
ax (3.21)
1  k2t
Ecuaţia (3.21) repezintă o hiperbolă,[5], aşa cum rezultă şi din figura 3.4:
Fig. 3.4 Reacţii de ordinul 2.

Variaţia concentraţiei reactantului în timp.
63
Reprezentarea grafică liniarizată a datelor experimentale dă posibilitatea

evaluării constantei de viteză k prin metode grafice.
Fig.3.5 Ecuaţia cinetică pentru o Fig.3.6 Ecuaţia cinetică pentru

o reacţie de ordinul 2 când a = b reacţie de ordinul 2 când a  b
x
Când a = b, se reprezintă grafic în funcţie de timp (din ecuaţia
a  x
3.19) şi se obţine o dreaptă ilustrată în figura 3.5. Din panta dreptei ce trece prin
b a  x
origine se determină k2. Când a  b, se reprezintă grafic log în
a b  x 
funcţie de timp (din ecuaţia 3.16 sau 3.16a) şi se obţine de asemenea o dreaptă
k a  b
ilustrată în figura 3.6. Din panta dreptei egală cu , se determină k2.
2.303
După cum reiese din ecuaţiile (3.16) şi (3.19) constanta de viteză k2 are ca
dimensiuni concentraţie-1 timp-1 iar unităţile de masură în SI sunt
kmol 1 m3 s 1 . Dacă concentraţiile sunt exprimate în mol/L, constanta de viteză
are unităţile L/mol s, sau Lmol-1s-1.
64
Timpul parţial de reacţie, tf în cazul reacţiilor de ordin 2, definit ca

intervalul de timp în care concentraţia a-x se reduce la fracţiunea f din
valoarea iniţială, adică a - x = fa (am luat în considerare cazul cel mai simplu
când a = b) este:
1 1 f
tf  (3.22)
k2 fa
În cazul particular când timpul este egal cu timpul de înjumătăţire t f  t 1 ,

2
1
relaţia (3.22) devine: t1  (3.23)
2
k2a
În cazul a  b pentru determinarea timpului de înjumătăţire se reia ecuaţia
(3.16) care poate fi scrisă şi sub forma liniarizată:
ax a a b
log  log  k2t (3.24)
b x b 2.303
În acest caz, luând în consideraţie semnificaţia timpului de înjumătăţire
(intervalul de timp în care concentraţiile reactanţilor se reduc la jumătate), se
1 2b  a
obţin: t1  ln (3.25)
2 k2  b  a  b
Se constată că în reacţiile de ordinul 2, spre deosebire de reacţiile de

ordinul 1, timpul parţial de reacţie depinde de concentraţiile iniţiale.
În cazul reacţiilor de ordinul 2, care nu se desfăşoară monomolecular, ci
decurg după o schemă de tipul:
A  B  Produşi (3.26)
Studiul cinetic se face astfel: se notează cu b’ concentraţia iniţială a lui B, cu x
concentraţia lui A care s-a transformat şi cu nx aceea a lui B transformat.
Astfel,
65
dx
 k2'  A B   k2'  a  x  b '  x  (3.27)
dt
sau
dx  b' 
 k2'  a  x    x  (3.28)
dt  
ceea ce se reduce la cazul precedent ( a  b ) , cu condiţia să se noteze:
b'
k2   k2' şi b . (3.29)

Un caz special, care se poate întîlni, este acela al concentraţiilor
reactanţiilor puţin diferite de unitate,[5]. În aceste condiţii ecuaţia cinetică
stabilită nu se mai aplică deoarece fracţiile de sub logaritm sunt puţin diferite de
unitate. Pentru ridicarea nedeterminării ecuaţia (3.16) se poate scrie sub forma:
1   a b  a  b 
k2t   ln 1    ln  1   (3.30)
a b   a   a  x 
Se înlocuieşte b  a    şi dacă se dezvoltă în serie de puteri de
termeni logaritminici se obţine :
1   1       
2 2
1  
k2t      .....      .....   (3.31)
  a 2  a    a  x 2  a  x 
   
1  1 1
sau, k2t  1  a  x        ..... (3.32)
a 2   a  x 2 a 2 
Expresia (3.32) se reduce la ecuaţia (3.19) :

1 1
k 2t   când   0 sau a=b. (3.33)
ax a
66
Un alt caz particular apare când un reactant, fie B, se află în exces în masa de
reacţie. În aceste condiţii concentraţia sa rămâne practic constantă în cursul
reacţiei, iar expresia ecuţiei cinetice (3.16) se modifică deoarece

b  x   1
b
(x este neglijabil în raport cu b). Deci, se obţine:
1 ax a
k2t   ln sau k2bt  ln (3.34)
b a ax
Dacă se notează: k2b  k ' , avem :
a
k 't  ln (3.35)
ax
1 a
sau t ln (3.36)
k 2b a  x
Ecuaţia (3.36) este ecuaţia cinetică a unei reacţii de ordinul 1 cu o
constantă k '  k2b . Reducerea ordinului de reacţie datorită prezenţei unui exces
mare de reactant se numeşte degenerare de ordin. Acest caz particular apare
când una din substanţe joacă rol simultan şi de reactant şi de solvent, cum este
cazul unor hidrolize din chimia organică sau din chimia complecşilor. Practic
nu se poate stabili ordinul reacţiei în raport cu dizolvantul, decât dacă se poate
efectua reacţia într-un alt dizolvant. Degenerarea ordinului de reacţie se mai
poate produce şi în reacţiile în care se menţine în mod artificial constantă
concentraţia unui reactant pe masură ce acesta reacţionează.
Exemple tipice de reacţii de ordinul 2 ce decurg după schema 3.13 sunt, [5]:
 descompunerea termică în fază gazoasă a acidului iodhidric:
2HI  H 2  I 2
67
 descompunerea termică în fază gazoasă a NO2 :
2 NO2  2 NO  O2
 descompunerea în fază lichidă a ionului ClO  :

2ClO  2Cl   O2
 dimerizarea ciclopentadienei, fie în fază gazoasă, fie în fază lichidă
2C2 H 6  C10 H12
 formarea perfluorciclobutanului în fază gazoasă:
F2 C CF2
2C 2 F4 
F2 C CF2
Exemplificări pentru reacţii de ordinul 2 ce decurg după schema 3.12

sunt:
 formarea în fază gazoasă a acidului iodhidric
H 2  I 2  2HI
 reacţiile radicalilor liberi cu molecule, de exemplu:
H  Br2  HBr  Br 
 sinteza ureei din ionii NH 4  şi CNO 

 hidroliza esterilor organici în medii neapoase
 reacţia aminelor alchil terţiare cu halogenuri alchilice obţinându-se
din săruri cuaternare de amoniu:
R3 N  R' X  R' R3 N   X 
 unele reacţii autocatalitice în care rezultă catalizatorul care activează
reacţia. În acest caz în loc să se menţină constantă, concentraţia
68
catalizatorului creşte în cursul reacţiei. Aceste reacţii pot fi tratate

formal după ecuaţiile cinetice de ordinul 2,[5]. Viteza de reacţie este:
dx
v  k2  a  x  c  x  (3.37)
dt
unde : c este concentraţia catalizatorului.
Analizând viteza de reacţie se constată că aceasta prezintă un maxim
ac
pentru (a-x) = (c+x) adică pentru x . Dacă la începutul reacţiei
2
concentraţia catalizatorului este neglijabilă, iar reactanţii respectă proporţiile
a
stoechiometrice, maximul vitezei se află la x  , iar curba concentraţie-timp
2
c 
în acest caz ,   0  , este simetrică în raport cu această axă.
a 
În figura 3.7 sunt reprezentate curbele concentraţie funcţie de timp, pentru
reacţia dintre oxidul de propilenă (OX) şi propilen tioglicol (M):
C3 H 6O  HS  C3 H 6  OH  S C3 H 6OH 2
(OX) (M) (T)
Rezultă propilen tiodiglicol (T), care are rol de catalizator. Diferitele

curbe se referă la concentraţii diferite de catalizator. Din studiile realizate,
urmărind variaţia concentraţiei reactantului în funcţie de timp, se constată că se
înregistrează un punct de inflexiune (vezi figura 3.7).
Curba Vmax reprezintă locul geometric al punctelor de inflexiune pentru
curbele ce corespund la diferite cantităţi iniţiale de catalizator T (mol/L).
69
Acelaşi fenomen cu prezenţa curbelor cu punct de inflexiune, este

prezentat şi în figura 3.8. În acest grafic se regăsesc mai multe curbe pentru
diferite valori ale concentraţiei iniţiale a catalizatorului c.
Prezenţa punctului de inflexiune prezintă un interes deosebit deoarece
permite recunoaşterea reacţiilor autocatlitice.
Fig 3.7 Curbe cinetice pentru Fig 3.8 Curbe cinetice în

reacţia oxidul de propilenă (Ox) reacţii autocatalice
cu propilentioglicolul (M)
Integrala ecuaţiei cinetice diferenţiale pentru reacţiile autocatalitice duce la :

1  a c 
k2t   ln  ln (3.38)
ac  ax c  x 
sau
1 a c  x 
k2t  ln (3.38a)
a  c c a  x 
Ecuaţia locului geometric al punctelor de inflexiune este:
70
1 a
k2t  ln (3.39)
2 a  x  a  2x
Ecuaţia (3.39) fixează în fiecare caz abscisa punctului de inflexiune în funcţie

ac ac
de ordonata sa: x  , iar concentraţia netransformată este a  x  .
2 2
Este important de evidenţiat faptul că această proprietate permite să se
recunoască dacă un punct de inflexiune constatat în curba cinetică reprezintă
efectiv un fenomen autocatalitic sau el se datorează unei erori în experiment sau
o interferenţă de mai multe reacţii.
Calculul timpului de înjumătăţire se realizează prin următoarea ecuaţie,
unde este luată în consideraţie şi concentraţia reactantului şi cea a
catalizatorului:
1 2c  a
t1  ln (3.40)
2 k2  a  c  c
Când c a ecuaţia (3.40) devine :

1 a
t1  ln . (3.41)
2
k2 a c
Exemple tipice de reacţii autocatalitice sunt hidrolizele esterilor care dau
un acid catalitic activ.
Exerciţii:
Walker [6] a investigat reacţia de saponificare a acetatului de etil la 250 C :
CH3COOC2 H5  NaOH  CH3COONa  C2 H5OH
Concentraţiile iniţiale atât a acetatului de etil cât şi a hidroxidului de sodiu
în amestec au fost 0,01000 M. Modificările concentraţiei x pentru
71
hidroxidul alcalin într-un interval de timp de 20 min. au fost de 0,00566

moli/L. Concentraţia rămasă netransformată este:
(a-x)=0,01000 – 0,00566 = 0,00434.
Calculaţi:
a) constanta de viteză,
b) timpul de înjumătăţire al reacţiei.
R spuns:
1 0.00566
a) k2    6.52 L  moli 1 min 1
0.01  20 0.00434
b) timpul de înjumătăţire al reacţiei de ordinul 2 este:
1
t1 
2
ak2
1
t1   15.3min
2
0.01  6.52
Observaţie:
Se poate aplica această formulă de calcul pentru timpul de înjumătăţire
numai atunci când concentraţiile iniţiale ale reactanţilor sunt identice.
72
Reacţiile de ordinul 3 pot decurge după una din următoarele scheme:
A+B+C Produşi (3.42)

A+2B Produşi (3.43)
3A Produşi (3.44)
În cazul schemei (3.42) ecuaţia de viteză este:
v  k 3[ A][ B][C ] (3.45)
Considerăm concentraţiile iniţiale ale reactanţilor a, b şi respectiv c şi x
conversia. Pentru simplificare, am luat cazul reacţiei ce decurge mol la mol, cu
stoechiometria: 1[ A] : 1[ B] : 1[C ]
 k3 a  x b  x c  x 
dx
v (3.46)
dt
Aplicând aceeaşi tratare matematică ca şi în cazul reacţiilor de ordinul 1 şi 2,
prin separarea variabilelor şi integrare obţinem:
x
dx
k 3t   C (3.47)
0
a  x b  x c  x 
Pentru efectuarea integrării se aplică metoda descompunerii în fracţii simple.
Rezultatul conduce la o ecuaţie cinetică sub formă integrală:
k3 
1 
b  c ln a  x  c  a ln b  x  a  bln c  x 
a  bb  c c  a   a b c 
(3.48)
73
Din ecuaţia (3.48) se obţine expresia constantei cinetice k3.

In cazul schemei (3.43) , considerând concentraţiile iniţiale ale reactanţilor a şi
respectiv b şi x conversia pentru reactantul A, ecuaţia de viteză se poate scrie:
d A d B 2
   k3 AB (3.49)
dt 2dt
 k3 a  x b  2x 2
dx
sau (3.50)
dt
Separând variabilele şi efectuând integrarea prin descompunere în fracţii
simple, se obţine:
1  22a  b x ab  2 x 
k 3t    ln
ba  x  
(3.51)
2a  b  bb  2 x 
Ecuaţia (3.51) permite determinarea constantei de viteză:
1  22a  b x ab  2 x 
k3    ln
ba  x  
(3.52)
t 2a  b   bb  2 x 
Acest tip de reacţii, de ordin total 3, care se desfăşoară cu ordinul 2 în raport cu
un reactant şi cu ordinul 1 în raport cu celălalt reactant, este mai des întâlnit.
Pentru schema:
2 A  B  Produşi (3.53)
tratarea matematică este aceeaşi, iar în cazul nostru se poate obţine permutând
concentraţiile a şi b între ele. Constanta de viteză în acest caz devine:
1  22b  a x ba  2 x 
k3    ln
ab  x  
(3.54)
t b  2a 2  aa  2 x 
In cazul schemei (3.44), când cei trei reactanţi sunt în concentraţii egale
a = b = c , viteza de reacţie devine:
74
v  k3 a  x 3  k3 a  x 3
dx
sau (3.55)
dt
Integrând şi ţinând seama de condiţia iniţială se obţine forma integrală a
ecuaţiei cinetice:
1 1 1 
k3     (3.56)
2t  a  x 2 a 2 
1
Reprezentând grafic în funcţie de timpul t se obţine o dreaptă
a  x 2
cu panta 2k3 , (vezi figura 3.9):
Fig.3.9 Variaţia funcţiei 1

a  x 2
cu timpul
Dimensiunile constantei cinetice în reacţiile de ordinul 3 sunt unităţi de
timp 1 concentrat ie2 adică, L2mol-2s-1 sau cm6mol-1s-1

Timpul de înjumătăţire este dat de relaţia :
 
 
1  1 1  3
t1    (3.57)

2k 3  2 
a  2k 3 a 2
2
  a  a 
2
  2 
75
şi se constată că t 1 depinde de inversul puterii a doua a concentraţiei.

2
In general reacţiile de ordinul 3 sunt rar întâlnite. In literatura de specialitate se

regăsesc totuşi studii cinetice pentru reacţii de acest tip.
 Trautz [7] a studiat reacţia :
2 NO  Cl 2  2 NOCl
în fază gazoasă la temperaturi cuprinse între 8 - 283C.
 altă reacţie trimoleculară, de ordin 3, este şi reacţia de oxidare a
monoxidului de azot studiată de Bodenstein şi Lindner [8]
2 NO  O2  2 NO2
 Reacţia bromului cu monoxidul de azot a fost studiată de Trautz şi
Dalal [9] , fiind tot o reacţie de ordinul 3:
2 NO  Br2  2 NOBr
 Reacţia hidrogenului cu monoxidul de azot a fost studiată de
Hinshelwood şi Green [10]:
2 NO  H 2  N 2 O  H 2 O N 2  H 2O2 
Aceste reacţii au fost studiate în fază gazoasă, măsurându-se presiunile
parţiale iniţiale ale celor două gaze şi diminuarea de presiune. In cazul ultimei
reacţii, Hinshelwood şi Green au înregistrat complicaţii în desfăşurarea reacţiei
la presiuni coborâte. Reacţii de ordin superior în fază gazoasă nu se întâlnesc,
ciocnirile între mai mult de 3 molecule în fază gazoasă fiind evenimente foarte
puţin probabile. Cele mai frecvente sunt ciocnirile bimoleculare.
In fază lichidă un exemplu este oxidarea în cataliză acidă a ionului I-
după reacţia: 2H   3I   H 2O2  2H 2O  I 3
76
3.1.4 Reacţii de ordinul 0
In categoria acestor reacţii intră reacţiile pentru care viteza nu depinde de

concentraţia reactantului. Viteza de reacţie este condiţionată de o etapă
determinantă, în care concentraţia nu intervine. Exemple sunt: procesele
electrolitice în care viteza reacţiei este determinată de intensitatea curentului,
procesele fotolitice în care viteza de reacţie este determinată de intensitatea
luminii, reacţiile radiolitice, etc.
Ecuaţia cinetică diferenţială pentru o reacţie de ordinul zero este:
dx
 k0 (3.58)
dt
Ecuaţia integrală pentru reacţia de ordinul zero este:
k0t  x (3.58a)
Constanta de viteză este:
x
k0  (3.59)
t
şi are dimensiunile : unităţi de timp  concentrat ie  . In S.I. constanta de
1
viteză se măsoară în m 3 L1 s 1 sau în C.G.S. în moli.L1 s 1 .
Timpul de înjumătăţire t 1 este când x  a :

2 2
a
t1  (3.60)
2 2k 0
deci este proporţional cu concentraţia reactantului.
Exemple pentru acest tip de reacţii sunt:
 reacţii heterogene ce au loc pe suprafaţă, de exemplu reacţiile de
descompunere pe fir de platină încălzit:
77
2 N 2Og   2 N 2 g   O2 g 
sau 2 NH 3 g   N 2 g   3H 2 g 
 descompunerea N2O5 (g) ce se află în echilibru cu N2O5 (solid)
N 2 O5  N 2O4  1 O2
2
PN 2O5 rămâne constantă căci vaporii se refac din solid. In acest caz:
dx
 kPN 2O5  k 0 se produce degenerare de ordin, reacţia urmând o
dt
cinetică de ordin zero.
3.1.5 Cinetica aparentă de ordin zero
Se pot întâlni reacţii care decurg aparent după ordinul zero. Un exemplu
îl constituie reacţiile în suspensie. Concentraţia substanţei ce reprezintă faza
dispersată în mediul de dispersie la o anumită temperatură depinde de
solubilitatea ei în mediu la o temperatură dată.
In cazul medicamentelor ce se descompun în soluţie, pe măsura
descompunerii, noi cantităţi de substanţă medicamentoasă vor trece din faza
dispersată în soluţie, astfel încât concentraţia ei în mediul de dispersie rămâne
constantă. Această concentraţie este condiţionată de solubilitatea la echilibru a
medicamentului într-un solvent dat la o temperatură dată. Particulele
suspendate de medicament funcţionează ca un rezervor de substanţă solidă. In
absenţa particulelor în suspensie, descompunerea substanţelor în soluţie în
mediul de dispersie ar fi urmat o cinetică de ordinul 1, adică :
78
d A
  k1 A (3.61)
dt
unde: A este concentraţia medicamentului care rămâne nedescompus în
perioada de timp t, iar k1 este constanta de viteză pentru reacţia de
ordinul 1.
Intrucât în cazul suspensiei medicamentului, concentraţia substanţei A
este constantă, se poate scrie k1A  k 0 şi deci ecuaţia cinetică devine:
d A
  k 0 , o ecuaţie aparent de ordin zero, producându-se şi în acest caz o
dt
degenerare de ordin. După ce întreaga cantitate de substanţă a trecut în soluţie,
descompunerea urmează din nou o cinetică de ordinul întâi.
3.1.6 Reacţii de ordin fracţionar

şi de ordin superior
In literatura de specialitate se regăsesc exemple de reacţii studiate cinetic

care decurg ca fiind de ordin fracţionar sau de ordin superior [5,11]. De
exemplu:
 reacţia de transformare a orto-para-hidrogen are ordinul 3/2
 reacţia de formare a fosgenului : CO  Cl 2  COCl2 are un ordin 3/2
în raport cu Cl2 şi ordinul 1 în raport cu CO deci un ordin total 5/2
 multe reacţii în fază gazoasă heterogenă au diverse ordine fracţionare.
Dintre reacţiile de ordin superior, mai rar întâlnite, este cunoscută reacţia
iodură - iodat:
IO3  5I   6H   3I 2  3H 2O
79
Care are ordinul global 5 . Ecuaţia cinetică este de forma:

d I 2 
dt
    2
 k IO3 . I  H  2
Reacţii cu ordine superioare se mai întâlnesc printre reacţiile de oxido -

reducere în soluţie, dar în aceste cazuri procesele chimice nu sunt simple, nici
stoechiometria reacţiilor nu rămâne constantă şi uneori nici mecanismul acestor
reacţii nu este pe deplin clarificat.
Ecuaţia cinetică generală pentru o reacţie de ordinul n (întreg sau
fracţionar) este:
dc
  knc n (3.62)
dt
Dimensiunile constantei de viteză sunt : timp 1 concentrat ien1 , iar
timpul de înjumătăţire:
 k a  x n
dx
sau (3.63)
dt
Prin integrare se obţine :
1  1 1 
knt     (3.64)
n  1  a  x n1 a n1 
Constanta cinetică are valoarea :
1  1 1 
kn     (3.65)
t n  1  a  x n1 a n1 
iar timpul de înjumătăţire este dat de relaţia:

2 n1  1 1
t1   (3.66)
2 n  1k a n1
Ecuaţiile sunt valabile pentru orice n  1 .
80
Tabelul 3.1 Expresii cinetice ale diferitelor ecuaţii de viteză

Ordin Ecuaţia vitezei Dimensiu
de
reacţie
nile Timpul
constantei de
Diferenţială Integrală de viteză înjumă
tăţire
dx a
0  k0 k 0t  x t 1  conc
dt 2k
 k1 a  x 
dx a 1
1 k1t  2,303  lg t 1 ln 2
dt ax k1
 k 2 a  x 2
dx 1 1 1 1
2 k 2t   1
t  conc
1 
dt ax a k2 a
2 dx 2,303 ba  x  1 1
 k 2  a  x  b  x  k 2 t   lg t 1  conc 1 
dt a b ab  x  k2 a
dx
 k3 a  x 3 1  1 1  t 1  conc 2
1

3
3 k 3t      2k a 2
dt 2  a  x 2 a 2 
dx
 k3  a  x   b  x 
2   1 2
1

3
3
dt   t  conc 2k a 2
 
1  x 
k 3t    
b  a a a  x 
 
 2, 303 a  b  a  
  b  a lg b a  x 
  
 n 1
1  1  t conc
n 1
 a  x n
dx 1 2
n 1
1 1
n1 knt     
dt n  1  a  x n1 a n1   n  1 k n
a
n 1
Concluzionând, în tabelul 3.1 sunt prezentate ecuaţiile vitezelor de reacţie

şi expresiile timpilor de înjumătăţire pentru reacţii simple ireversibile.
81
In figura 3.10 sunt prezentate grafice pentru reacţii de diverse ordine,

evidenţiindu-se curbe cinetice şi diverşi parametri cinetici,[1].
Fig.3.10 Curbe cinetice pentru reacţii de diferite ordine
Din comparaţia curbelor concentraţie - timp pentru reacţii de ordin diferit,

reiese că pentru aceeaşi concentraţie iniţială, reacţia se desfăşoară cu atât mai
repede, cu cât ordinul este mai mic. Toate reacţiile cu ordinul < 1 au un timp
finit de reacţie. Cele cu ordinul 1 şi mai mare decât 1 nu se termină teoretic
niciodată, deoarece concentraţia substanţelor reactante (a componentului
limitativ) tinde către zero, doar pentru t   .
82
3.2 Metode de determinare a ordinului de reacţie

şi a constantei de viteză
Nu există o metodă generală pentru determinarea ordinului de reacţie.

Literatura de specialitate 5,11 evidenţiază mai multe metode, dintre care
amintim:
 metode prin integrare, care iau în considerare diferitele expresii ale
variaţiei vitezei unui reactant sau produs de reacţie în funcţie de timp şi
se urmăreşte dacă acestea corespund variaţiilor observate;
 metode diferenţiale, care folosesc expresia vitezei de reacţie sub forma:
 k a  x  b  x  ......
dx
dt
fără a apela la expresiile integrale.
3.2.1 Metode prin integrare
3.2.1.a Metoda invariabilităţii constantei de viteză k
Metoda constă în verificarea diferitelor ecuaţii de viteză în forme

integrale cu datele experimentale obţinute la o temperatură constantă. Dacă
constanta cinetică are aceeaşi valoare pentru toate punctele experimentale,
atunci reacţia are ordinul propus. Dacă însă apar variaţii ale constantei cinetice
care depăşesc limita erorilor experimentale, atunci trebuie încercată altă
presupunere. Se poate apela şi la rezolvări grafice pentru constanta cinetică,
folosind ecuaţia integrală în formă liniarizată. In acest caz constanta de viteză
se obţine din panta dreptelor.
83
3.2.1.b Metoda timpilor parţiali de reacţie

( Metoda timpilor de înjumătăţire )
Această metodă a fost propusă de W. Ostwald, [12] şi se bazează pe
expresia timpului de înjumătăţire, luând în considerare şi concentraţia iniţială:
2 n1  1
log t 1  log  n  1 lg a (3.67)
2 n  1k
Reprezentând grafic log t 1 în funcţie de lga pentru diferite concentraţii
2
iniţiale, se obţine o dreaptă cu panta -(n-1) ceea ce permite obţinerea lui n.

Din ordonata la origini se obţine valoarea lui k aşa cum reiese şi din figura 3.11.
Forma analitică a lui n se poate obţine din ecuaţia anterioară (3.67 ) :
 
t 1 
 2 1
log
 
t 1 
 2 2
n  1 (3.68)
a2
log
a1
unde: indicii 1 şi 2 se referă la timpi de înjumătăţire corespunzători la două
concentraţii iniţiale diferite.
De exemplu, această metodă s-a aplicat la descompunerea acetaldehidei
la 518C:
CH 3CHO  CH 4  CO 
când se obţine o valoare a timpului de înjumătăţire independentă de inversul
presiunii iniţiale, ceea ce arată că reacţia este de ordinul 2, iar valoarea
constantei de viteză este k  6,7  10 6 s 1mm1 .
84
Fig.3.11 Variaţia log t 1 în funcţie de Fig. 3.12 Variaţia concentraţiei

2
lga la diferite concentraţii reactantului (a-x) în timp.
3.2.2 Metoda diferenţială (van't Hoff)
In acest caz se valorifică rezultatele viteză - concentraţie. Se consideră că

viteza de reacţie depinde numai de concentraţia reactantului A, deci ecuaţia
cinetică este:
 k a  x n
dx
v
dt
Această ecuaţie se scrie pentru două valori ale timpului t1 şi t2:
v1  k a  x1 n şi v2  k a  x2 n (3.69)
Se logaritmează:
lg v1  lg k  n lga  x1  şi lg v2  lg k  n lga  x2  (3.69a)
Prin diferenţă se poate obţine n :
85
lg v2  lg v1
n (3.70)
lga  x2   lga  x1 
Astfel pentru calculul ordinului de reacţie sunt necesare vitezele v1 şi v2
care se obţin din curbele experimentale (a - x) în funcţie de timp (vezi figura
3.12), fiind pantele tangentelor la curba (a - x) = funcţie de t la timpii t1 şi t2 .
Având valorile vitezelor determinate, se trasează graficul lg v în funcţie de
lg(a-x) şi se obţine o dreaptă cu panta n şi ordonata la origine lg k. Ordinul
de reacţie n se poate obţine şi prin calcul analitic folosind ec. (3.70) - cu
înlocuirea valorilor vitezei şi a concentraţiilor.
O altă cale este utilizarea metodelor de derivare grafică cu reprezentarea
dc
grafică directă a ecuaţiei diferenţiale:   kcn în coordonate logaritmice:
dt
 dc 
lg    lg k  n lg c (3.71)
 dt 
obţinându-se atât ordinul de reacţie cât şi constanta de viteză.
3.2.3 Metode bazate pe degenerarea ordinului de reacţie

3.2.3.1 Metoda izolării a lui Ostwald
Ostwald a luat în considerare ecuaţia vitezei de reacţie, [12]:
v  k A B (3.72)

pentru care a folosit reactantul B în exces, concentraţia sa putând fi considerată
constantă. Deci ecuaţia se reduce : v  k ' A (3.72a)
unde : k '  k B
86
Astfel se poate evalua ordinul de reacţie n în raport cu reactantul A.

Metoda se aplică pentru exemplificare la hidroliza esterilor în cataliză acidă,
când se lucrează în mare exces de apă:
H
ester  apa 
 acid  alcool
 
v  k ester  H 
dacă se menţine constantă şi concentraţia acidului catalizator: v  k ' ester 
 
unde : k'  k H  . Se constată că reacţia este de ordinul 1 în raport cu esterul.
3.2.3.2 Metoda concentraţiilor iniţiale parţial constante
Fie reacţia: 1 A   2 B  1' L   2' M (3.73)

iar viteza de reacţie este:
v  k A B (3.74)

Se consideră două concentraţii iniţiale diferite a şi a' pentru reactantul A,
concentraţia b pentru reactantul B care rămâne constantă, iar x concentraţia lui
A transformată în timpul t. În acest caz avem:
 

     2 
v  k a  x   b  2 x  v'  k a' x  b   x  (3.74a)
 1   1 
Dacă se compară vitezele la doi timpi diferiţi, se obţine:
 
2    

vj  k a xj  
 b   x j   
v 'j  k a' x j   b' 2 x j 
1 
(3.74b)
 1  
87
  
lg v j  lg v' j   lg a  x j  lg a' x j  (3.74c)
Ordinul de reacţie  în raport cu A este:

 vj 
lg 
 v' j 
   (3.75)
a xj
lg
a ' x j
În cazul în care, se menţine a constant şi se consideră diferite valori ale

concentraţiilor iniţiale ale lui B, b şi b' se determină ordinul de reacţie  .
3.2.4 Metoda parametrilor adimensionali (Powell)
Powell a propus o rezolvare grafică, utilizând parametri adimensionali,

[11]. Dacă a este concentraţia iniţială a reactantului şi (a-x) concentraţia după
un timp t se poate defini şi o concentraţie relativă a reactantului:

a  x  sau a x  a (3.76)
a
Ecuaţia de viteză integrală este:
1  1 1 
kt   n1 n1  n1 
n  1  a a 
sau
1  1 
kt    1 (3.77)
n  1a n1  n1 
88
Se defineşte un timp nedimensional , prin relaţia:
  kan1t (3.78)
Ecuaţia cinetică devine:
 n  1   1n  1 (3.79)
valabil pentru orice n  1
In cazul reacţiilor de ordinul 1 ecuaţia se reduce la:
ln    (3.80)
Ecuaţiile ultime (3.79) şi (3.80) nu cuprind pe a sau k , deci există o relaţie
unică între  şi  . Se reprezintă grafic valorile  în funcţie de lg t, vezi
figura 3.13
Fig. 3.13 Variaţia concentraţiei

relative a reactantului în funcţie de
lg t
Pentru reacţia studiată se determină ordinul de reacţie din reprezentarea

 - lg t folosind ecuaţia:
lg   lg t  lg kan1 (3.81)
Curbele   f lg t  vor avea aceeaşi formă ca   f lg   dar au suferit o
translaţie de  lg kan1 paralelă cu axa absciselor. Deci deplasarea de

translaţie depinde de k , a şi n .
89
Dacă reacţia are un ordin ca cel din fig. 3.13 , curba experimentală se va
suprapune cu una din curbele teoretice cu deplasarea menţinută de-a lungul axei
lg t . Dacă se cunoaşte ordinul se poate calcula şi k din ecuaţia (3.81).
3.3 Cinetica chimică în condiţii dinamice
In condiţiile automatizării proceselor în industria farmaceutică, în

procesele tehnologice de fabricaţie se folosesc reactoare în care procesele se
desfăşoară dinamic.
Investigaţiile cinetice, din care se obţin informaţii fundamentale, se
realizează de obicei în regim static. Cu ajutorul metodei statice se pot studia
însă numai reacţiile relativ lente.
Metoda dinamică se aplică de obicei proceselor mult mai rapide.
In practica industrială farmaceutică se întâlnesc cel mai adesea reactorul
tubular şi reactorul cu agitare perfectă. In studiile cinetice ale proceselor
tehnologice trebuiesc cunoscute şi corelate avantajele reacţiilor ce se desfăşoară
în condiţii dinamice, [1,5,11].
3.3.1 Reactorul tubular

Majoritatea proceselor industriale farmaceutice nu corespund unor
funcţionări discontinui, ci amestecul de reacţie trece prin spaţiul de reacţie
într-un curent continuu.
90
In practică, se utilizează reactorul tubular - vezi figura 3.14 - în care

reactanţii se introduc la un capăt, pe măsură ce amestecul de reacţie avansează,
compoziţia lui variază continuu de la un punct la altul de-a lungul tubului.
Conducerea reacţiilor în flux continuu asigură continuitatea procesului,
folosirea cu mare eficienţă a reactorului şi prezintă posibilitatea ca procesele să
fie controlate şi automatizate. In condiţiile dinamice reacţiile chimice se
clasifică după modul în care se realizează condiţiile în reactor.
In cazul unor condiţii ideale de deplasare, în reactorul tubular are loc
amestecarea longitudinală sau transversală (laterală) în curentul de gaz care
reacţionează. In condiţii de amestecare ideală valoarea concentraţiilor tuturor
reactanţilor în orice punct al reactorului este egală cu concentraţiile la ieşirea
din reactor, ca rezultat al unei amestecări puternice.
Fig. 3.14 Schema reactorului tubular
Să considerăm că amestecul de reacţie este trecut prin reactor cu un debit

volumic u prin elementul de volum dV şi să presupunem pentru simplificare că
viteza de reacţie depinde de concentraţia unui singur reactant c.
Pentru o reacţie de ordinul n viteza de dispariţie a reactantului este:
dc
v  kcn (3.82)
dt
91
In volumul dV viteza de dispariţie a reactantului va fi kcn dV . După un

timp, se realizează în sistem o stare staţionară, în care nu mai are loc
modificarea în timp a concentraţiei reactantului. La realizarea stării staţionare
contribuie următoarele procese:
 moleculele de reactant intră în elementul de volum prin faţa din stânga,
iar numărul de moli ce intră în timpul dt este ucdt;
 moleculele părăsesc elementul de volum prin faţa din dreapta, iar
numărul de molecule ce-l părăsesc este u( c+dc )dt;
 moleculele dispar din reacţia chimică, iar pentru o reacţie de ordinul n,
numărul de moli (- dn) care dispare în timpul dt este kcn dVdt .

Ecuaţia cinetică a stării staţionare se obţine din bilanţul:
ucdt  uc  dc dt  kcn dVdt (3.83)

dc dx
 k (3.83a)
cn u
Se integrează pentru tot volumul reactorului V0 .
La intrare în reactor V 0 şi c  ci (concentraţia iniţială), iar la sfârşit
V  V0 iar c  c f (concentraţia finală a reactorului)
cf
dc kV
  n

u 0
dV (3.84)
ci c
Când n = 1 se obţine:
kV0
cf kV 
ln  0 sau c f  ci e n (3.85)
ci u
Dacă se compară această ecuaţie cinetică cu cea din regim static
92
 a  V0
 kt  ln  se constată că mărimea t este înlocuită cu .
 a x u
V0
Mărimea se numeşte timp de contact al reacţiei şi este timpul mediu
u
necesar ca moleculele să treacă prin reactor.
Prin micşorarea timpului de contact (folosind o viteză mai mare de
curgere şi un volum mai mic), pot fi studiate şi reacţiile rapide în regim
dinamic, ce nu pot fi cercetate în regim static. Pentru n  1, ecuaţia cinetică
integrală va fi :
 
1  1 1  V
 k 0
n  1  c n1 cin1  u
 f 
(3.86)
In deducerea acestei ecuaţii s-a presupus în mod tacit că în cursul reacţiei
nu se produce modificarea de volum (astfel s-ar produce o modificare a vitezei
de curgere prin reactor, fapt ce ar complica mult ecuaţiile). Ecuaţia cinetică
(3.86) stă la baza dimensionării reactoarelor tubulare. Dacă analizăm această
ecuaţie se vede clar că la un debit de alimentare dat u şi la o compoziţie dată a
amestecului de alimentare ci (temperatura menţinându-se constantă),
concentraţia finală, cf , este funcţie numai de volumul reactorului V0 . Invers,
dacă se urmăreşte o anumită conversie, la o viteză de alimentare dată şi la un
amestec iniţial dat, aceasta determină în mod univoc volumul reactorului V0 ,
care trebuie folosit.
Procese tipice ce decurg prin această tehnică sunt reacţiile de alchilare
catalitică, de polimerizare, de cracare termică, de hidrogenare şi
dehidrogenare a hidrocarburilor, dehidrogenare şi deshidratare a alcoolilor,
reacţii de halogenare, de nitrare cu oxizi de azot, etc.
93
3.3.2 Reactorul cu agitare perfectă
În practica industrială farmaceutică este necesar uneori să se lucreze cu

sisteme dinamice deschise, când se poate produce un transfer de masă între
reactor şi mediul exterior. În acest caz se utilizează reactorul cu agitare perfectă
- vezi figura 3.15 -.
Fig 3.15 Schema reactorului cu

agitare perfectă
Pentru simplificare, considerăm cazul simplu al unei reacţii de ordinul 1:
k
A  B (3.87)
La intrare în reactor concentraţia substanţei A este A0 , iar la ieşire este A .
Considerăm că amestecul de reacţie este trecut prin reactor cu debitul volumic
u . Variaţia în timp a concentraţiei lui A este :
d A uA0  uA
 vr   (3.88)
dt V V
unde: vr  k A este viteza reacţiei chimice iar V este volumul reactorului.
Sau:
94
d A
 k A  A  A
n u
(3.89)
dt V V
cu n A  uA0  , numărul de moli ce intră în reactor în unitatea de timp.
Dacă se integrează în raport cu A se obţine o ecuaţie exponenţială

ca în figura 3.16 . Şi din figura 3.16 se constată că se atinge un regim
exponenţial când d Adt  0 şi deci: A  Ast
Dacă se integrează ecuaţia (3.89) se obţine :
  u 

 
   V  k 
A  nA
 A 
nA
e (3.90)
 u  0  u 
Vk   Vk  
 V   V 

Fig. 3.16 Variaţia concentraţiei

constituienţilor în timp
Când t   se obţine:
Ast 
nA
(3.91)
kV  u
95
Ultima relaţie se poate obţine şi direct din ecuaţia (3.90) punând condiţia
d A
 0 Pentru substanţa B se poate scrie de asemenea :
dt
d B
 k A  B
u
(3.92)
dt V
considerând concentraţia sa la intrarea în reactor, B0  0
Pentru regimul staţionar avem:
k Ast  Bst  0
u
(3.93)
V
rezultă Bst 
kVn A
(3.94)
u kV  u 
Ast  Bst 
nA
 kV  u   A  A0
n
(3.95)
kV  u  u
Cum Ast u  n A,st Bst,u  n B,st (3.96)
se obţine ecuaţia transferului de masă într-un reactor continuu în care are loc
reacţia A  B şi nB  0
adică : n A,st  n B,st  n A (3.97)
Pentru constanta de viteză k se poate scrie :

Bst
u  A 
k   0  1 A0
V  Ast 
u
k  (3.98)
V  B st 
1  
  A0 
96
Exemplificare
 Reacţia de descompunere termică a acetatului de etil (A) în acid acetic

(B) şi etilenă (C) în reactor cu agitare perfectă:
CH 3COOC2 H 5  CH 3COOH  C2 H 4
Volumul reactorului este V = 330 cm3. Dacă debitul volumic este u = 4,5
cm3/s, în sistem se stabileşte o concentraţie staţionară în acid egală cu 2,85%
din A0 . Intrucât reacţia se desfăşoară în exces de azot, variaţia de volum ce
intervine în cursul reacţiei din cauza lui C este neglijată.
Bst
Deci  0,0285 , iar constanta de viteză k este:
A0
4,5 0,0285
k   4  10 4 s 1
330 1  0,0285
Să stabilim concentraţiile staţionare pentru compuşii A şi B:
A0  u kV A0
Ast  şi Bst  (3.99)
kV  u kV  u
Influenţa debitului asupra compoziţiei staţionare se poate obţine din

ecuaţiile :
d Ast A0  u A0 kV A0
    0 (3.100)
du kV  u 2 kV  u kV  u 2
d Bst kV A0
  0 (3.101)
du kV  u 2
97
Fig.3.17 Variaţia concentraţiei Fig.3.18Variaţia concentraţiei

reactantului în funcţie de timp produsului dereacţie în funcţie
la diferite debite de timp la diferite debite
Se pot trasa grafice pentru a pune în evidenţă dependenţele

concentraţiilor reactantului (vezi figura 3.17) şi respectiv a produsului de
reacţie (vezi figura 3.18) în funcţie de timp şi de debit.
1. G.Niac, E.Schönberger, Chimie fizică, Ed. Tehnică, Bucureşti, 1970, p. 330-448;

2. Şt. Moisescu, Chimie fizică, Ed. Universitară Carol Davila, Bucureşti,2002, p.211-212;
3. V.Popescu, Cinetica chimică, Ovidis University Press, Constanţa, 2000, p. 12-24;
5. S. Stenberg, O. Landauer, C. Mateescu, D. Geană, T. Vişan, Chimie Fizică, Ed.
Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1981, p.388-404;
6. J. Waker, Poc. R. Soc. , 78,1906, p.157;
7. M. Trutz, Z. Anorg. Chem., 88, 1914, p. 285;
8. M. Bodenstein, Lindner, Z. Anorg. Chem., 100,1922, p. 90;
9. M. Trautz, V. P. Dalal, Z. Anorg. Chem., 102,1918,p.149;
10. C.N. Hinshelwood, T. E. Green, J. Chem. Soc., 1926, p. 730;
11. I.G.Murgulescu, Tatiana Oncescu, E.Segal, Introducere în Chimia Fizică, Cinetica
Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, 1981, p 40-83;
12. W.Ostwald, Lehrbuch der allgemeinen Chemie, II,2. Leipzig,1902, p.238.
98
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 4 Cinetica formală a reacţiilor complexe
Capitolul 4
CINETICA FORMALĂ A REAC IILOR

CHIMICE COMPLEXE
Cinetica formală a reacţiilor chimice tratează reacţiile complexe ca fiind

sisteme ce sunt condiţionate de desfăşurarea simultană a mai multor etape
elementare. Ea se bazează pe legile cinetice chimice ale reacţiilor elementare,
chiar dacă acestea nu se desfăşoară izolat ci fac parte dintr-un sistem complex
de reacţii. Datorită suportului matematic foarte bogat analiza cinetică a
reacţiilor complexe apelează la o serie de afirmaţii şi principii, pe baza cărora
ecuaţiile cinetice pot fi simplificate considerabil.
De exemplu aproximaţia de staţionaritate (conform căreia concentraţia
centrilor activi într-o secvenţă este constantă) a permis eliminarea concentraţiei
cunoscute a centrilor activi, ajungându-se astfel ca în ecuaţiile cinetice să fie
regăsite numai concentraţiile cunoscute ale reactanţilor şi produşilor de reacţie.
O altă simplificare majoră este faptul că în general, într-o secvenţă de mai multe
etape elementare există întotdeauna o etapă lentă limitativă, care este
determinantă de viteză.
În acest context se consideră că viteza întregului proces se reduce la
viteza etapei limitative. Un alt principiu ce este foarte util în cinetica formală a
reacţiilor complexe este principiul echilibrului detaliat care poate fi considerat
şi un caz particular al principiului reversibilităţii microscopice. Conform
acestui principiu, într-un sistem în echilibru, fiecare etapă elementară decurge
99
cu aceeaşi viteză în ambele sensuri. În cinetica chimică acest principiu a fost

folosit sub următoarele forme, [1]:
1. Dacă o etapă elementară dintr-un proces chimic este limitativă în
secvenţa directă atunci ea este limitativă şi în secvenţa inversă.
2. Într-un proces chimic reversibil, de etape elementare, atât secvenţa
directă cât şi cea inversă, decurg prin aceeaşi intermediari.
Reacţiile complexe pe care le vom analiza în detaliu în acest capitol sunt:
 reacţiile opuse;
 reacţiile paralele;
 reacţiile succesive;
 unele combinaţii ale lor, cum sunt reacţiile cu preechilibru.
4.1 Cinetica reac iilor opuse
Acest tip de reacţii, numite opuse sau antagoniste, se caracterizează prin

faptul că produşii reacţionează între ei pentru a reface substanţele iniţiale.
Schema generală este :

k

Reactanţi 
 Produşi (4.1)
unde: k este constanta reacţiei directe, iar k este constanta reacţiei inverse.
Viteza procesului este dată de diferenţa dintre vitezele celor două reacţii,
directă şi indirectă:
   
v= v - v = k Cr - k Cp (4.2)
100
Când viteza globală este nulă atunci v = 0, adică s-a atins starea de
echilibru :
   
v = v sau k Cr = k Cp (4.3)
Aceste reacţii sunt cunoscute în termodinamica chimică ca reacţii de
echilibru, fiind caracterizate de cele două procese chimice ce decurg în ambele
sensuri cu acceaşi viteză.
Reacţia reversibilă este un proces chimic dinamic. Se notează cu indicele
e mărimile caracteristice stării de echilibru. Constanta de echilibru K, este
definită cinetic prin raportul constantelor de viteză ale reacţiilor directă şi
inversă:
(C r ) e k
K = = (4.4)
(C p ) e k
Ecuaţia (4.4) este într-o strânsă legătură cu principiul microreversibilităţii,

[1], conform căruia orice influenţă care acţionează asupra reacţiei într-un
sens, dar nu schimbă constanta de echilibru, acţionează în aceeaşi măsură şi
asupra reacţiei opuse. De exemplu, în cazul utilizării unui catalizator, dacă
acesta favorizează reacţia directă, va favoriza în mod egal şi reacţia inversă.
Un al principiu care este aplicat la calculul vitezei de reacţie pentru
procesul direct şi invers este: principiul independenţei diferitelor reacţii, care
se emite astfel, [1]: “Dacă în sistem se petrec concomitent mai multe reacţii,
viteza dintre ele este direct proporţională cu concetraţiile reactanţilor şi
independentă de alte reacţii “ [1]. Mai mult chiar, variaţia totală a concentraţiei
unei substanţe este suma tuturor acestor variaţii independente.
Reacţiile opuse pot fi: reacţii opuse de ordinul 1, opuse de ordinul 2 şi
opuse mixte de ordinul 1 şi 2.
101
4.1.1 Cinetica reac iilor opuse de ordinul 1
Schema generală este cea din ecuaţia (4.1). Ordinele parţiale de reacţie
sunt egale cu 1. Iniţial concentraţia reactantului este a iar pentru produsul de
reacţie concentraţia b = 0 . Notăm cu X conversia. Pentru vitezele de reacţie se
poate scrie: v = k (a-x); v =k x (4.5)
şi v = k (a-x) - k x
La echilibru viteza globală este nulă iar concentraţiile reactantului şi a
produsului de reacţie ating valorile de echilibru:
k
k (a-x e ) = k x e ; k = (a  xe ) (4.6)
xe
Substituind ecuaţia (4.6) în (4.5) se obţine :
x k k
v = = [(x e (a-x)-(a-x e )x]= a (x e -x) (4.7)
t xe xe
La integrare se obţine ecuaţia cinetică ce dă valoarea lui k în funcţie de
k x
a şi x e : at  ln e (4.8)
xe xe  x
  k
Întrucât la echlibru k (a-x e )= k x e , atunci a  k  k deci :
xe
xe
(k  k )t  ln (4.9)
xe  x
Ecuaţia (4.9) este o ecuaţie cinetică tipică prin reacţiile de ordinul 1.

ka
Valoarea mărimii x e este : xe= (4.10)
k k
102
k Ka
sau dacă K, x e devine: xe = ; (4.11)
k 1 K
timpul de injumătăţire t 1 este:
2
1 xe
t1 = ln (4.12)
2 k k x  a
e
2
sau dacă se ţine cont de ecuaţia (4.12) şi (4.11) se poate scrie pentru timpul de
înjumătăţire:
1 2K
t1 = ln (4.13)
2 1 K 1
k (1  )
K
Dacă la începutul reacţiei, (t=0), produsul de reacţie era prezent în sistemul
reacţional cu o concentraţie b, atunci:
x
v= = k ( a  x )  k (b  x ) (4.14)
t
ka  kb Ka  b
iar la echilibru : xe= (4.15) sau xe= (4.16)
k k K 1
4.1.1.a Reac ii opuse de ordinul 1 la compuşii farmaceutici
În chimia farmaceutică se găsesc numeroase exemple de compuşi

medicamentoşi care urmează o cinetică de ordinul 1 la echilibrele ce apar în
structurile sistemelor farmaceutice. Dintre acestea amintim:
103
 Tetraciclinele şi o parte din derivaţii lor suferă o epimerizare într-un

domeniu de pH 2÷6. Mc Cormick şi colaboratorii săi [2], au studiat
echilibrul de distribuţie al izomerilor, conform schemei:
Autorii au arătat că în solventul dimetilformaldehidă, ce conţine

soluţie apoasă de NaH 2 PO 4 1M la 25 C, echilibrul de distribuţie a
celor 2 izomeri este de 32% izo-7-clorotetraciclină şi izo7-4-epi-
tetraciclină, iar constanta de echilibru este de 31.
 Derivaţii barbiturici prezintă două forme tautomere cu structuri lacta-
malactinice. Schematic structurile lor pot fi redate în modul următor, în
funcţie de pH-ul mediului de reacţie, [3].
104
În funcţie de pH-ul mediului, în soluţii apoase, derivaţii barbiturici au

comportament diferit: la pH<10,5 se comportă ca acizi monobazici
slabi, iar la pH12 devin acizi dibazici foarte slabi.
 Fenazona (DCI), antipirina sau 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolonă este un
intermediar mult folosit în sinteza derivaţilor de pirazolonă cu acţiune
analgezică şi antipiretică foarte bună. În acest medicament nucleul de
bază, pirazolona, în funcţie de pH prezintă trei forme tautomere, [4]:
La pH = 6,2÷6,6 se formează forma metilenică care în mediu neutru trece în

forma iminică (izopirazolonă), iar la pH acid în formă enolică (pirazol). Prin
metilare, forma iminică a pirazolonei formează antipirina (fenazona) care
105
este o substanţă albă, cristalină, fără miros, cu gust amărui , p.t.= 113 oC ,
solubilă în apă, alcool, cloroform, insolubilă în eter.
4.1.2 Cinetica reac iilor opuse de ordinul 2
Acest tip de reacţii urmează o schemă de tipul:

R1 + R 2  P1 + P 2 ( 4.17)
Pentru simplificare, considerăm cazul simplu când reactanţii se găsesc
inţial în concentraţii egale a, reacţia decurge mol la mol, iar concentraţiile
iniţiale ale produşilor de reacţie, b sunt nule. Considerând ordinele parţiale
egale cu 1, viteza globală de reacţie va fi:
x
v= = k (a  x )2  kx 2 (4.18)
t
La echilibru ecuaţia devine:
x k
V= = 2 [(a-x) 2 x e2 -(a-x e ) 2 x 2 ] (4.19)
t x e
x ka (2 xe  a ) axe
Sau v= = ( xe  x )(  x) (4.19a)
t xe2 2 xe  a
Prin integrare se obţine ecuaţia cinetică a reacţiei opuse de ordinul 2:

xe x(a  2 xe )  axe
kt  ln (4.20)
2a(a  xe ) a( xe  x )
Exemple de reacţii opuse de ordinul 2, [1, 5]:

 Reacţia de esterificare:
CH 3 COOH + C 2 H 5 OH  CH 3 COOC 2 H 5 + H 2 O
106
 Reacţia de disociere a acidului iodhidric studiată de Bodenstein, [6]:

2HI  H 2 + I 2
 Reacţia dintre acid sulfuric şi dietilsulfat:
H2SO4+ (C 2 H 5 )2SO 4  2C 2 H 5 SO 4 H
4.1.3 Cinetica reac iilor opuse de ordinul 1 şi 2
În cazul acestui proces chimic, i se poate asocia următoarea schemă:


R1 + R2 
k P (4.21)
unde: R 1 şi R 2 sunt reactanţi cu concentraţia iniţială egală cu a, iar P 1 are
concentraţia iniţială b=0.
Reacţia directă este o reacţie de ordinul 2, pe când reacţia inversă este o reacţie
de ordinul 1. Viteza de reacţie este:
dx  
La k=0 v=  k (a  x) 2  k x (4.22)
dt


2
  k (a  x) 2
La echilibru devine: k (a  x)  k xe sau k  (4.23)
xe

dx k  a2
 [(a  x) 2 xe  (a  xe )2 x]  k (  x) (4.24)
dt xe xe
xe xe (a 2  xe x )
La integrare se obţine: kt  ln (4.25)
a 2  xe 2
a 2 ( xe  x )
Exemple de reacţii de ordinul 2 şi 1, [1] sunt:
 Izomerizarea cianat-ureei în soluţie:
107
NH2
¯ +
O=C=N + NH4  OC
NH2
 Dimerizarea perfluoretilenei în fază gazoasă la 300 ÷ 400 C.
 Pot exista şi reacţii directe de ordinul 1 şi inverse de ordinul 2 care
decurg după schema: R1  P1 + P 2 (4.26)
Un exemplu îl constituie dehidrogenarea etanului:

k

C2H6 

C2H4+ H2
k
Fig. 4.1 Variaţia vitezei de reacţie Fig. 4.2 Variaţia vitezei de reacţie
cu conversia la dehidrogenarea etanului cu temperatura
Reacţia are loc la 700 C şi decurge cu următoarele constante:
K =4,7 ·10 2 s 1 şi K =5,7 ·10 2 atm. 1 s 1

În fig 4.1 se poate urmări variaţia vitezei de reacţie cu conversia pentru această
reacţie chimică.
108
4.1.4 Influenţa temperaturii asupra reacţiilor opuse

În cazul reacţiilor opuse, aşa cum reiese din relatările anterioare,
complexitatea fenomenelor ne conduce la ideea analizării infuenţei variaţiilor
diverselor temperaturi asupra constantelor de viteză, ţinând cont că reacţiile
reversibile sunt şi ele însoţite de efecte calorice. Influenţa temperaturii asupra
constantelor de echilibru este redată de ecuaţia lui van’t Hoff, [1]:
 ln K r H T0 k
 ; dar K= (4.27)
T RT 2 k
 ln k  ln k r H T0
adică:   (4.28)
T T RT 2
Dacă corelăm cu ecuaţia lui Arrhenius fiecare termen din membrul stâng al
 
 ln k E  ln k E
ecuaţiei 4.28, obţinem:   (4.29)
T RT 2 T RT 2
Deci căldura de reacţie este diferenţa energiilor de activare a reacţiei
directe şi inverse. E - E = r H T0 (4.30)

Ecuaţia 4.30 serveşte la determinarea energiei de activare a uneia dintre
etape (directă sau indirectă) dacă se cunoaşte energia de activare a celeilalte
etape şi valoarea căldurii de reacţie. În figura 4.2 se evidenţiază variaţia vitezei
de reacţie cu parametrul T. Deoarece energiile de activare sunt diferite,
temperatura va influenţa diferit viteza reacţiilor ce constituie echilibrul.
Temperatura exercită deci o dublă influenţă asupra reacţiilor opuse. O
creştere de T acţionează atât asupra vitezei de reacţie cât şi asupra conversiei de
echilibru (în mod favorabil, sau nu, după cum procesul chimic este endoterm
sau exoterm). Mai mult chiar, întrucât energia de activare a reacţiei endoterme
109
este mai mare decât a celei exoterme, viteza reacţiei endoterme este mai mult
influenţată de temperatură decât de a celei exoterme.
4.1.5 Reacţii reversibile întâlnite în procese industriale de

obţinere a unor medicamente
Un exemplu de reacţii reversibile îl constituie reacţia de esterificare a

acidului izonicotinic pe care o întâlnim în sinteza industrială a izoniazidei.
Aceasta este un medicament folosit în toate formele de tuberculoză, uneori
asociată cu rifampicină sau cu PAS, cu streptomicină sau cu alte medicamente
cu acţiune sinergică. Ea a fost introdusă în terapeutică după anul 1952 ca
urmare a descoperirii acţiunii antimycobacterium tuberculosis, [7]. Se poate
obţine prin următoarele moduri:
110
Procedeul industrial pentru izoniazidă, (1) este cel de obţinere a

esterului acidului izonicotinic, (3), prin esterificarea acidului izonicotinic, (2)
cu alcool, şi apoi condensarea esterului cu hidrat de hidrazină.
Procedeul industrial comportă trei faze şi anume: obţinerea esterului
acidului izonicotinic, (3), prin esterificarea acidului izonicotinic, (2) cu alcool,
condensarea esterului cu hidrat de hidrazină şi purificarea izoniazidei, (1),
obţinute. Procesul reversibil al esterificării acidului izonicotinic are viteza de
reacţie descrisă prin ecuaţiile:
CE CR
v  k 2 (C AC B  )
kC
C X (C  C Ao X A )
v  k  2 [C Ao (1  X A )(C Bo  C Ao X A )  Ao A Ro ]
KC
XA C X (C  C Ao X A )
v  k  2 [C Ao C Bo (1  X A )(1  )  Ao A Ro ]
M KC
k 2  k o e  Ea / RT
unde: k+2 este constanta de viteză la esterificare; k-2 este constanta de viteză la
hidroliza esterului; CAo, CBo, CRo, sunt concentraţiile molare iniţiale ale
acidului izonicotinic, alcoolului şi apei; CA, CB, CE, CR, sunt
concentraţiile molare ale acidului izonicotinic, alcoolului, esterului şi
apei; M raportul molar între acid şi alcool; Ea este energia de activare a
reacţiei de esterificare; T este temperatura reacţiei de esterificare, în
grade K; R este constanta universală a gazelor; Ke este constanta de
echilibru la esterificare.
Ecuaţiile de mai sus arată că viteza de reacţie creşte pentru valori
constante ale concentraţiilor, cu scăderea energiei de activare şi cu creşterea
temperaturii. Prin folosirea catalizei acide se poate realiza micşorarea energiei
111
de activare. În acest sens s-au pus la punct procedee de esterificare a acidului

izonicotinic cu alcool etilic folosind drept catalizatori acidul sulfuric cu adaos
de sulfat de magneziu, săruri ale acizilor sulfonici (benzensulfonic,
toluensulfonic), acid clorsulfonic, sau acid sulfuric în prezenţa benzenului care
îndepărtează azeotrop apa rezultată din reacţie. Utilizarea catalizatorilor
generează însă o serie de dezavantaje, printre care:
- operaţii de neutralizare, spălare, extracţii şi distilare, care măresc
consumul de utilităţi, solicită manoperă suplimentară şi un fond
suplimentar de timp;
- operaţii suplimentare de purificare şi de îndepărtare totală a ionului
SO42  din produs, toate acestea conducând la creşterea preţului de

cost al esterului.
Pentru a evita utilizarea catalizatorilor acizi cu toate dezavantajele lor, s-
au luat în consideraţie acţiuni asupra parametrului temperatură. Relaţia dintre
temperatura de reacţie şi constanta de echilibru este stabilită prin ecuaţia van’t
Hoff conform ecuaţiilor (4.27) şi (4.29). Deoarece esterificarea este un proces
endoterm, rezultă că la creşterea T creşte conversia la echilibru, iar pentru
deplasarea echilibrului spre formare de ester se recomandă şi distilarea apei
rezultată din reacţie. Industrial, tehnologia de fabricare constă în obţinerea
esterului butilic al acidului izonicotinic la temperaturi ridicate în absenţa
catalizatorilor. S-a ales alcoolul butilic pentru esterificare deoarece are o
tensiune de vapori mai mică (p.f. 116 C) şi necesită presiuni mai mici
comparativ cu alcoolul metilic sau etilic. La un raport molar între acid
izonicotinic: butanol de 1:6, randamentul în ester depinde de temperatură şi de
timpul de reacţie (vezi figura 4.3 şi figura 4.4). Creşterea randamentului în
112
funcţie de temperatură este sensibilă numai până la 210 C, iar în funcţie de
timp numai în primele 6 ore. Ridicarea temperaturii peste această valoare sau
prelungirea procesului nu este justificată economic.
Fig.4.3 Variaţia randamentului Fig. 4.4 Variaţia randamentului

în izonicotinat de butil cu în izonicotinat de butil în funcţie
temperatura de timp la 210 C şi 14 atm.
4.2 Cinetica reacţiilor paralele
Reacţiile chimice în care simultan se produc mai mulţi compuşi se

numesc în general paralele. Reacţiile paralele pot fi de două tipuri:
 Reacţii gemene sau jumelate, când reactanţii sunt aceeaşi iar produşii
sunt diferiţi:
A  D; AF sau A + B  D; A+B F
 Reacţii concurente sau competitive, când nu toţi reactanţii sunt comuni:
A + B  D ; A + D  F sau A + A D; A+C F
113
Reacţiile paralele necesită un studiu aprofundat, fiind condiţionate de

importanţa alegerii condiţiilor de desfăşurare a reacţiei (temperatură,
catalizator).
În sinteza de medicamente, existenţa reacţiilor paralele pot produce
neajunsuri mari: pe de o parte scăderea randamentelor de reacţie pentru
produsul dorit şi pe de altă parte, apar probleme la separarea compuşilor
obţinuţi care au proprietăţi fizico-chimice asemănătoare.
4.2.1. Cinetica reacţiilor gemene (jumelate)
Schema reacţiei chimice în cazul unui reactant unic este:

nk
A  D
(a-x) y (4.31)
n'k '
A   F
z
Sau în cazul unui amestec stoechiometric este :
nk 
A + B  D
(a-x) (b-x) y (4.31a)
nk
A + B F
z
unde: k şi k' sunt constantele de viteză iar n şi n’ sunt ordinele de reacţie.
Viteza de transformare a reactantului este suma vitezelor reacţiilor gemene:
 d (a  x) dx
  k (a  x) n  k ' (a  x) n (4.32)
dt dt
Viteza de formare a produşilor este:
114
dy
 k (a  x )n (4.33)
dt
dz n
 k (a  x )n (4.34)
dt
Fracţiunea de reactant transformat în orice moment în produs de reacţie se redă
prin ecuaţia următoare:
dy
dt  dy  k (a  x )n
(4.35)
dx dx k (a  x )n  k (a  x )n
dt
dy k
 (4.36)
dx k  k (a  x )n n
Când n = n’ (reacţia steoechiometrică) avem:

dy k dy k
 iar  (4.37)
dx k  k  dz k 
[ D] k [ D] k
sau  iar  (4.37a)
[ A] k  k ' [F ] k
Ecuaţiile (4.37) şi (4.37a) arată că produşii de reacţie sunt formaţi în
orice moment, în raport dat de constantele lor de viteză, iar proporţia dintre
produşi nu depinde de timpul de desfăşurare al procesului global. În aceste
cazuri randamentul în produsul dorit nu poate fi mărit prin prelungirea timpului
de reacţie, sau modificarea concentraţiei, ci prin activarea unor catalizatori
specifici.
Când n  n’ ordinul reacţiilor nu este acelaşi, atunci fracţiunea dintr-un anumit
produs depinde de durata reacţiei. Ecuaţia (4.37) se poate integra pentru orice
valoare a ordinelor de reacţie, însă funcţia ce rezultă este mult mai complexă.
Pentru exemplificare, dacă n = 1 şi n’ = 2 ecuaţia (4.37) devine:
115
dy k k dx
 sau dy =  (4.38)
dx k  k (a  x ) k k
k   (a  x )
Prin integrarea ecuaţiei se obţine:
k ( k )  a
y = ln k (4.39)
k  ( k )  (a  x )
k
Daca n=1 si n’= 3 atunci ec. (4.37) devine:
dy k
 (4.40)
dx k  k (a  x )2
4.2.1.a Reacţii paralele la compuşii farmaceutici
În industria de sinteză a medicamentelor sunt multiple exemple de reacţii

paralele:
 Reacţiile de substituţie la nucleul aromatic, cum ar fi clorurarea
catalitică a toluenului (cu urme de iod) când se obţine orto-clortoluen şi
para-clortoluen.
 Reacţii de nitrare, reacţia dintre fenol şi acid azotic, obţinându-se orto-
şi para-nitrofenol.
 Reacţii de adiţie la dubla legătură ale HCl.
 Un alt exemplu de reacţii paralele jumelate după o cinetică de ordinul 1
îl constituie degradarea în mediu alcalin al trimetadionei, [8].
116
Trimetadiona sau Trepalul, este un produs cu miros camforat, solubil în

apă, alcooli şi solvenţi obişnuiţi. A fost introdus în terapeutică ca
anticonvulsivant, utilizat şi în epilepsiile „petit mal”.
 Un alt exemplu este descompunerea în cataliză bazică a
prednisolonului ce decurge ca un
proces tipic de reacţii paralele, [9].
Prednisolonul este un steroid
(glucocorticoid sintetic) cu acţiune
antiinflamatoare, indicat în
reumatism acut şi cronic, în
poliartrită reumatoidă, în forme
severe de hepatită acută virală, în
meningită tuberculoasă, în
leucemie acută, în afecţiuni inflamatorii şi alergice ale ochiului.
117
Guttman şi Meister, [10], au investigat degradarea prednisolonului în

soluţii apoase ce conţin drept catalizator NaOH. Procesul se desfăşoară la
35 C, după două reacţii paralele de pseudo-ordin 1. Mecanismul reacţiei
poate fi reprezentat după schema:
unde: P reprezintă concentraţia

prednisolonului, A şi N reprezintă
concentraţiile produsului acid şi
respectiv neutru.
Ecuaţiile cinetice sunt de pseudo-ordin 1, [9], iar valorile constantelor

cinetice ale reacţiilor de degradare în cataliza bazică la 35 C sunt redate
în tabelul 4.1 .
Tabelul 4.1 Constantele cinetice de degradare în

cataliza bazică a prednisolonului
NaOH k k1 k2
-1 -1
normalitate ore ore ore-1
0,01 0,108 0,090 0,018
0,02 0,171 0,137 0,034
0,03 0,233 0,181 0,052
0,04 0,258 0,200 0,058
0,05 0,293 0,230 0,063
118
4.2.2 Cinetica reacţiilor concurente sau competitive
Reacţiile concurente sau competitive se desfăşoară după schema:

n,m,k
A + B  D (I)
(a-x) (b-y) y
n ' m' k '
A + C  F (II)
(a-x) (b-z) z
(4.41)
Unde reactanţii A, B, C au concentraţiile iniţiale a, b, c. Reacţia (I) are
constantă k ordinul n în raport cu A şi ordinul m în raport cu B. Reacţia (II) are
constantă k' ordinul n’ în raport cu A şi ordinul m’ în raport cu C. Vitezele de
formare ale produşilor de reacţie sunt:
dy
 k ( a  x ) n (b  y ) m (4.42)
dt
dz
 k (a  x )n (c  z )m (4.43)
dt
Gradul de avansare a celor două reacţii concurente este dat de raportul celor
două viteze:
nn ' (b  y )
m
dy k
 ( a  x) (4.44)
dt k ' (c  z ) m '
Ecuaţia (4.44) se poate simplifica, dacă se consideră cazul n=n’ (adică
reacţiile sunt de acelaşi ordin în raport cu A). În acest caz se separă variabilele
şi se integrează separat:
dy k (b  y )m
 (4.45)
dt k  (c  z )m
pentru m= m'=1
119
b
ln
 bz
b k c k
ln = ln sau (4.46)
b  y k c  z k' c
ln
cz
b
ln
k b y
pentru m = 1 şi m’= 2 avem  (4.47)
k 1

1
cz c
1 1 1
[ 
 m1 ]
k m  1 (b  y ) m 1
b
În general,  (4.48)
k' 1 1 1
[  ]
m '1 (c  z ) m'1 c m'1
Analizând, se poate concluziona faptul că reacţiile concurente pot degenera în
reacţii paralele sau independente, în funcţie de ce constituienţi sunt în exces:
1. dacă b >> a şi c >> a, adică concentraţiile lui B şi C rămân practic
constante, uneori avem:
dy kbm dy k1
 şi  (4.49)
dt k ' c m' dz k1
Ecuaţia este asemănătoare cu cea a reacţiilor gemene.
2. dacă a >> b şi a>> c, adică concentraţia lui A rămâne practic constantă,
atunci:
dy
 kb(a  x )n  k1(a  x )n
dt
dz
 k c(a  x )n  k (a  x )n (4.50)
dt
În ecuaţia 4.50 se constată transformarea în reacţii practic independente.
Din analiza ecuaţiei (4.32), dacă se neglijează unul din termenii
membrului doi, se constată că în cazul reacţiilor paralele, fie ele gemene, fie
ele concurente, cinetica globală este determinată de reacţia mai rapidă.
120
4.2.2.a Reacţii paralele competitive în sinteza

unor medicamente
Un exemplu din practica farmaceutică industrială îl constituie cinetica

procesului de clorosulfonare a acetanilidei din sinteza compusului CAS (clorura
de acetilsulfanil sau p-acetil aminobenzensulfonic). CAS-ul constituie materia
primă la sinteza industrială a sulfamidelor. Obţinerea CAS-lui se realizează prin
acţiunea acidului clorosulfonic asupra acetanilidei. Aceasta este o reacţie de
substituţie care are loc în două faze:
- în prima fază, acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare şi
se formează acidul N-acetilsulfanilic;
- în faza a doua, acidul clorosulfonic are rol de agent de clorurare şi
se formează CAS-ul. În această etapă, V. Zotta, [4], susţine
necesitatea unui exces de acid clorosulfonic, considerând procesul
reversibil:
Oniscu analizează însă atent cinetica procesului de clorosulfonare ce se petrece

în sistem omogen, [7]. El îl descrie ca pe un proces bazat pe o serie de reacţii
paralele competitive şi consecutive care conduc la obţinerea acizilor sulfonici şi
a sulfoclorurilor. Pe lângă aceste produse se mai formează şi derivaţi
polisulfonaţi, produse de oxidare şi de substituţie în catena laterală. Aceste
produse fiind în cantităţi mici, s-au putut neglija în analiza cinetică. Procesul
121
este complex, dar notând cu ArH reacţiile principale ce au loc, pot fi

schematizate astfel:
k
ArH + HOSO2 Cl 
1
Ar – SO2 H + HCl
k
ArH + 2HOSO2 Cl 
2
Ar – SO2 Cl + HCl + H2 SO4
k
Ar-SO3 H + HOSO2 Cl 
3
Ar – SO2 H + H2 SO4
k
Ar-SO3 Cl + H2 SO4 
4
Ar – SO3 H + HCl + SO3
Aceste reacţii sunt descrise de următorul set de ecuaţii de viteză:

v1  k1 (C Ao  C As )(C Bo  C As )
v2  k 2 (C Ao  CsC1 )(C Bo  2CsC1 )
v3  k3C As  (C Bo  C As  2CsC1 )
v4  k 4CsC1 (CCo  CsC1 )
unde: v este viteza de reacţie, k1, k2, k3, k4, sunt constantele de viteză pentru
setul de reacţii, CAo este concentraţia iniţială a acetanilidei, CBo este
concentraţia iniţială a acidului clorosulfonic, CCo este concentraţia
iniţială a acidului sulfuric, CAs este concentraţia momentană a acidului
sulfonic, CsC1 este concentraţia momentană a sulfoclorurii.
Din tratarea cinetică se poate obţine viteza totală de apariţie a acidului
sulfonic,v5, care este redată prin ecuaţia:
v5  k1 (C Ao  C As )(C Bo  C As )  k 3C As (C Bo  C As  2C sC1 )  k 4 C sC1 (CCo  C sC1 )
iar a sulfoclorurii, v6, este redată prin ecuaţia:

v6  k 2 C As (C Ao  C sC1 )(C Bo  2C sC1 )  k3C As (C Bo  C As  2C sC1 )  k 4 C sC1 (CCo  C sC1 )
122
Până la consumarea întregii cantităţi de acetanilidă procesele decurg după

o cinetică de reacţii paralele, în momentul în care toată acetanilida a fost
transformată în acid sulfonic şi sulfoclorură (CAo = 0) primele două reacţii
încetează (v1 = 0, v2 = 0), şi vor continua să se desfăşoare numai ultimile două
reacţii dacă se lucrează în exces de acid clorosulfonic, adică CBo  2CAo. În
această nouă situaţie vitezele de acumulare a acidului sulfonic şi a sulfoclorurii
vor fi:
v5  k 3C As (C Bo  C As  2C sC1 )  k 4 C sC1 (CCo  C sC1 )
v6  k 3C As (C Bo  C As  2C sC1 )  k 4 C sC1 (CCo  C sC1 )

Pe parcursul proceselor se ajunge la o stare de pseudo-echilibru când v5 = 0 şi
v6 = 0 (în masa de reacţie se acumulează la început acid sulfonic, iar
concentraţia acestuia scade pe măsură ce creşte concentraţia în sulfoclorură).
Pentru caracterizarea echilibrului interesează raportul concentraţiilor
sulfoclorurii şi a acidului sulfonic, care este determinat de raportul constantelor
de viteză a ultimelor două reacţii din setul studiat:
C sC1 k 3 C Ao ( M  1)  C sC1

C As k 4 CCo  C sC1
Această ecuaţie descrie distribuţia calitativă a produselor de reacţie în procesul
de clorosulfonare a acetanilidei cu acid clorosulfonic. Pentru a deplasa sistemul
spre formarea de sulfoclorură ( raportul CsC1/CAs să fie mai mare, deci CsC1
mare) este necesar ca M să fie mare (M= CBo /CAo), adică CBo 2CAo, iar acidul
clorosulfonic utilizat să conţină cât mai puţin acid sulfuric (CCo 0). Practica
arată că pentru diminuarea efectelor nedorite produse de acidul sulfuric se
recomandă adăugarea de anhidridă sulfurică sau de clorură de pirosulfuril.
Oniscu arată că în analizele cinetice ale proceselor industriale au fost şi ecuaţii
123
cantitative de calcul a concentraţiei maxime a sulfoclorurii, dacă sunt

satisfăcute anumite condiţii şi anume:
- raportul M să aibă valoarea optimă;
- temperatura să asigure inegalitatea k3  k4;
- procesul să fie optim în momentul atingerii pseudoechilibrului.
Ecuaţia cantitativă stabilită de C. Oniscu [7], este:
CCo  C Ao MK  (CCo  C Ao MK ) 2  4( K  1)C Ao

2
K ( M  1)
C sC1 
2( K  1)
unde: K = k3 / k4, este constanta de pseudoechilibru format.
Randamentul în CAS este influenţat de o serie de factori, cum sunt adăugarea
de anhidridă sulfurică sau de clorură de pirosulfuril, raportul M = CBo/CAo,
parametrul temperatură. S-au realizat şi reprezentări grafice a procesului de
clorosulfonare – vezi figurile 4.5 şi 4.6. În figura 4.5 apar pe axa timpului
câteva puncte caracteristice şi anume:
 punctul 1, în care viteza de acumulare a acidului sulfonic se anulează,
iar viteza de acumulare a sulfoclorurii este diferită de zero, el
corespunde cantităţii maxime de acid sulfonic format (curba b), în
practică se determină greu;
 punctul 2, corespunzător transformării totale a acetaldehidei, nu
prezintă importanţă în practică;
124
 punctul 3, corespunde momentului în care în masa de reacţie se găseşte

cantitatea maximă de sulfoclorură. Este punctul de pseudoechilibru şi de
echilibru real, deoarece după acest punct predomină reacţia de
transformare a sulfoclorurii în acid sulfonic. Pentru practică
determinarea acestui punct (partea haşurată pe grafic) prezintă
importanţă deosebită deoarece după acest timp se consumă sulfoclorura
formată, iar sistemul se deplasează spre un echilibru stabil în care se va
găsi acid sulfonic.
Fig. 4.5 Vitezele de reacţii în procesul de clorosulfonare(I).

Curbele cinetice obţinute prin integrare grafică (II)
Din figura 4.6 reiese clar că valoarea optimă a timpului de reacţie

(corespunzător conversiei maxime) depinde de temperatură.
125
Fig.4.6 Influenţa timpului de reacţie

asupra randamentului în CAS la
25 0C (1), 40 0C (2) şi 65 0C (3),
Astfel, din analizele cinetice s-a tras concluzia că la temperatura de

60÷65 0C durata optimă a procesului este de 2 ore, iar randamentul
procesului, pentru un raport molar acid clorosulfonic: acetanilidă de 4,5:1,
este de 70%. Acest fapt a fost confirmat şi în practică.
4.3 Reacţii succesive sau consecutive
Studiul cinetic al reacţiilor ce se desfăşoară succesiv (sau consecutiv) este

foarte important pentru obţinerea dorită a unui produs intermediar cu randament
maxim, sau pentru precizarea vitezei de formare a produsului final, dacă acesta
interesează.
Studiul reacţiilor succesive poate merge până la reacţii elementare, dar nu
totdeauna acest ideal este realizabil şi, de obicei, o reacţie complexă este redusă
la o succesiune de reacţii cu o cinetică simplă. Reacţiile izolate care se succed
şi care formează o succesiune de reacţii se numesc etape. Reacţiile izolate pot
avea diferite ordine şi diferite constante de viteză; studiul cinetic fiind uneori
126
ingreunat de modul de determinare a acestora. Cel mai simplu caz de reacţii

consecutive, [11], este:
k k
A 
1
B 
2
C (4.51)
(a-x) y z
unde fiecare etapă este ireversibilă de ordinul 1.
Considerăm că la timpul t = 0, concentraţia lui A este a iar a substanţelor
B şi C este zero. La un timp oarecare t, concentraţia lui A este (a + x), a lui B
este y iar lui C este z şi se poate determina concentraţia fie direct, fie prin
diferenţă, dacă se cunoaşte concentraţia celorlalte două.
Cele 3 viteze sunt legate prin relaţia:
dx dy dz
  (4.52)
dt dt dt
 k1 a  x 
dx
(4.53)
dt
dy
 k1 (a  x )  k2 y (4.54)
dt
dz
 k2 y (4.55)
dt
Ecuaţia (4.53) prin integrare conduce la: (a - x) = a e  k1t

Această expresie înlocuită în ecuaţia (4.54) conduce la:
dy/dt + k 2 y = k 1 a e  k1t (4.56)

Ecuaţia (4.56) este o ecuaţie diferenţială neomogenă de gradul întâi ce are o
soluţie generală de forma: y   e  k 1 t   e  k2 t (4.57)

unde  şi  sunt constante care se pot determina în modul următor:
127
dy
 k1t e k 1 t  k 2  e k2 t (4.58)
dt
Se introduc ecuaţiile (4.57) şi (4.58) în ecuaţia (4.56) şi se obţine:
k1
  (4.59)
k 2  k1
Parametrul  se înlocuieşte în ecuaţia (4.57):

k1
y=  e  k 1 t   e  k2 t (4.60)
k2  k1
Din condiţiile iniţiale la t=0, y=0 se obţine:
k1
  (4.61)
k1  k 2
În această situaţie se obţine relaţia pentru concentraţia intermediarului B:
ak1  k1t
y= e  e  k2 t  (4.62)
k2  k1  
Concentraţia constituientului z se obţine din diferenţa z = x – y :

 k2 k1 
z =  1  e k1t  e  k2 t  (4.63)
 k2  k1 k2  k1 
Fig.4.7 Curbe cinetice pentru reacţii

succesive
128
Se pot reprezenta grafice pentru curbele (a + x), y şi z funcţie de timp, ca în

figura 4.7. Analizând aceste grafice se poate constata că în toate reacţiile
succesive, indiferent de ordinul diferitelor etape, concentraţia intermediarilor
trece printr-un maxim. Valoarea timpului maxim se obţine din condiţia :
dy/dt = a
k1
k2  k1

k1e k1t  k2e k2t = 0 
deci : k 1 e k2t max = k 2 e k2t max (4.64)
Logaritmarea ecuaţiei (4.64) permite obţinerea unui tmax :

ln k1  ln k2
t max = (4.65)
k1  k2
dacă se notează k 2 / k 1  r se poate scrie:
ln r
t max = (4.65a)
 r  1 k1
Conform ecuaţiilor (4.65) şi (4.65a) timpul necesar ca intermediarul să
ajungă la concentraţia maximă depinde numai de constantele de viteză ale
reactanţilor (adică de natura reactanţilor), nu şi de concentraţii.
Prin substituirea ecuaţiei (4.65a) în expresia lui y (ecuaţia (4.62), se
poate obţine concentraţia maximă a intermediarului:
ln r ln r
a r 
y max = (e r 1  e r 1 ) (4.66)
1 r
Valoarea concentraţiei maxime a intermediarului B nu depinde de
valorile absolute ale constantelor de viteză ale celor două reacţii ci numai de
raportul lor. Cu cât t 1 va fi mai mare şi k 2 mai mic, cu atât concentraţia
intermediarului t max va fi mai mare. Produsul de reacţie nu se pune în evidenţă
un timp oarecare, acest timp fiind numit perioadă de inducţie.
129
Tot referitor la intermediari, cu cât aceşti intermediari sunt mai activi,

cu atât ei reacţionează mai repede iar concentraţia lor este mai mică, şi maximul
se aplatizează pe perioade de timp tot mai lungi. Când concentraţia trece printr-
un maxim, viteza globală de reacţie a intermediarilor este nulă, fiind neglijabilă
pe intervale de timp cu atât mai întinse, cu cât maximul se aplatizează tot mai
mult. Astfel, se realizează concentraţii staţionare ale acestor substanţe.
Dacă pornim de la ecuaţia (4.54), pentru maxim dy/dt = 0, deci k 1 (a-x) = k 2 y,
se poate scrie că:
y max =(k 1 / k 2 )(a-x) max (4.67)
Dacă se ia în considerare dependenţa de temperatură a constantelor de

viteză conform ecuaţiei lui Arrhenius, se obţine:
A 1 e  E 1/ RT
y max =  E 2 / RT
a  x max (4.68)
A2 e
Reacţiile succesive considerate fiind de ordinul 1, se poate admite că

factorii sunt aproximativ egali:
A 1  A 2 deci y max  e  E1  E2  / RT a  x max (4.69)
Ecuaţia (4.69) atestă faptul că pentru intermediar concentraţia maximă
depinde în primul rând de diferenţa dintre energiile de activare caracteristice
celor două procese succesive. Dacă intermediarul este mai reactiv decât
reactantul, atunci E 1 > E 2 , iar diferenţa (E 1 - E 2 ) va fi cu atât mai mare cu cât
intermediarul este mai reactiv. În concluzie, dacă se urmăreşte obţinerea unor
concentraţii mai mari în intermediar, trebuie mărită temperatura de reacţie.
Curba de formare a produsului C are un punct de inflexiune care coincide cu
timpul de acumulare maximă a lui B. Din analiza ecuaţiei cinetice integrale
130
z = f (t), se constată că în două cazuri limită, ea se reduce la două cazuri simple:
- pentru k 1 >>k 2 , z = a(1-e  k2 t )
- pentru k 1 <<k 2 z = a(1-e  k1t )

Cinetica globală coincide în primul caz cu cea a reacţiei a 2-a, iar în al
doilea caz cu cea a primei reacţii. Concluzia aceasta se poate generaliza pentru
un şir mare de reacţii, nefiind limitată în ceea ce priveşte ordinul reacţiilor.
Cinetica globală în procesele succesive este determinată de etapa cea mai
lentă. Prin aceasta se simplifică foarte mult tratarea cinetică a reacţiilor
succesive, atunci când una dintre etape este mult mai lentă decăt celelalte.
În cazurile practice, în succesiunile proceselor chimice, se întâlnesc
deseori procese cum ar fie cele de transport (difuziune, conductibilitate termică,
curent electric, flux luminos). Se întâmplă frecvent ca tocmai aceste procese
fizice să dicteze cinetica întregii reacţii. În alte procese, cum sunt cele
electrolitice şi fotolitice, în care aportul de electroni, respectiv de fotoni, este
constant, ordinul global al reacţiei va fi zero. Sunt frecvente cazurile în care
etapa lentă o constituie aportul reactanţilor la locul reacţiei prin difuzie.
Dacă procesul se realizează sub gradient constant de concentraţie, reacţia
globală va fi de ordinul 1. În aceste situaţii, ecuaţiile cinetice nu mai sunt
integrabile analitic. Sunt necesare metode de calcul numeric mult mai
complicate pentru calculul constantelor de viteză şi a ordinelor de reacţie.
131
4.3.a Studii cinetice ale reacţiilor succesive

date de sistemele farmaceutice
S-au efectuat numeroase studii cinetice asupra reacţiilor succesive din

necesităţi clar expuse în capitolul anterior. Sistemele farmaceutice dau şi ele
foarte adesea astfel de reacţii.
 Un exemplu clasic de reacţii succesive de ordinul 1, îl constituie reacţiile
de dezintegrare radioactivă. Dezintegrările sunt staţionare. Ele se
regăsesc într-un ”echilibru radioactiv”, cu excepţia elementului care
generează seria şi a celui care o încheie, [12]. În acest caz apar două
noţiuni diferite: o concentraţie de echilibru şi o concentraţie staţionară .
Concentraţia de echilibru se referă la cazul în care produşii unei reacţii se
retransformă în substanţele iniţiale (în mod exclusiv).
Concentraţia staţionară se întâlneşte la procese ireversibile când produşii finali
ai unei reacţii se transformă (chiar dacă nu exlcusiv) mai departe, fără a reforma
substanţele iniţiale. Alte exemple sunt, [1, 11]:
 Reacţia de dehidrogenare a acetonei:
(CH 3 ) 2 C=O  CH 2 =C=O + CH 4
 Reacţia de hidroliză a diacetatului de glicol. Degradarea glucozei. Se
constată că sunt cuprinse procese complexe, reversibile, paralele şi
consecutive, [9].
Polizaharide
Glucoză Produşi coloraţi
5-HMF
Acizi formic şi levululinic
132
La concentraţii scăzute ale glucozei şi ale acidului catalizator, formarea

polizaharidelor poate fi neglijată. Procesul succesiv poate fi schematizat
astfel:
K K
A 
1
B 
2
C
unde: A este glucoza, B este 5-HMF (5-hidroximetilfurfurol) şi C sunt
produsele finale.
Studiile cinetice arată că descompunerea glucozei este o reacţie de
ordinul 1. Când glucoza este descompusă, concentraţia lui 5-HMF creşte
rapid la începutul reacţiei, pentru ca apoi creşterea să se producă cu
viteze mai mici la timpi progresivi. Descompunerea lui 5-HMF creşte
încet la început indicând o perioadă de inducţie largă pentru ca apoi ea
să se desfăşoare cu viteze crescute.
Studiile cinetice au diverse aplicaţii în farmacie în urmărirea stabilităţii
medicamentelor.
 Un proces destul de studiat, bazat pe o serie de reacţii de ordinul 1
consecutive şi ireversibile este clorurarea acetaldehidei în sistem
heterogen gaz-lichid, la obţinerea industrială a sulfastiazolului (D.C.I.)
prin condensarea 2-aminotiazolului cu CAS, (clorura acidului p-acetil-
amino-benzensulfonic) în soluţie apoasă în prezenţa alcaliilor şi
hidroliza ulterioară, în prezenţa hidroxidului de sodiu a intermediarului
format, conform reacţiilor, [4]:
133
2-Aminotiazolul necesar acestei sinteze se obţine industrial prin clorurarea

acetaldehidei şi condensarea cu tiouree. Procesul industrial se poate realiza
într-un reactor cu agitare (când determinant de viteză este reacţia chimică)
sau într-un turn de clorurare (când determinant de viteză este procesul de
dizolvare şi transferul de masă al clorului). Seria de reacţii consecutive la
clorurare este următoarea, [7]:
k
CH3-CHO + Cl2 
1
Cl-CH2 – CHO + HCl
(l) (g) (l) (g)
k
Cl-CH2 – CHO + Cl2 
2
Cl2 -CH – CHO + HCl
(l) (g) (l) (g)
134
Studiul cinetic este foarte necesar pentru obţinerea dorită a unui produs
intermediar cu randament maxim, (în cazul de faţă a cloracetaldehidei).
Obţinerea şi a altor produşi nu este dorită a fi realizată cantitativ, ea micşorând
randamentele sintezei. Oniscu, [7], arată că ecuaţiile de viteză ale reacţiilor de
clorurare sunt de ordinul 1:
d CA d CCA d C DA
  k1C A ;  k1C A  k 2 CCA ;   k 2 CCA ;
d d d
unde: CA este concentraţia acetaldehidei, CCA este concentraţia
cloracetaldehidei, CDA este concentraţia cloracetaldehidei.
Tratarea cinetică conduce la o ecuaţie liniară diferenţială de ordinul 1:
d CCA k 
 k 2 CCA  k1C Ao e 1
d
Soluţia ecuaţiei ne dă concentraţia cloracetaldehidei:
 e k1 e k2 
CCA  C Aok1  
 k2  k1 k1  k2 
 
Timpul maxim la care apare concentraţia maximă în cloracetaldehidă este:
ln( k 2 / k1 )
 max  , iar din expresia valorii maxime a cloracetaldehidei
k 2  k1
rezultă dependenţa numai de valorile constantelor de viteză k1 şi k2:
k1 k2 / ( k2 k1)
CC A max  C Ao ( ) .
k2
Raportul k2 / k1, variază cu temperatura după ecuaţia lui Arrhenius:
135
Fig. 4.8 Curbe cinetice la

clorurarea acetaldehidei
k 2
E a1  E a 2
ln  ln (cons ) 
k 1 RT
Se concluzionează faptul că procesul de clorurare trebuie condus la

temperaturi joase. Temperatura optimă este între 15 ÷ 20 0C. Depăşirea
acestui domeniu conduce la acumularea de cantităţi mari de
dicloracetaldehidă care este un produs nedorit în această sinteză. În figura 4.8
este redată reprezentarea variaţiei concentraţiei cloracetaldehidei funcţie de
raportul constantelor de viteză.
 Un alt exemplu cunoscut îl constituie degradarea penicilinelor. Toate
penicilinele sunt foarte sensibile la atacul agenţilor nucleofili, electrofili
şi oxidanţi. E. Ciorănescu, [13] prezintă următoarea schemă de reacţii
consecutive pe care o dau penicilinele la hidroliză. Se poate vedea că
prin hidroliza acidă la cald, penicilinele trec în penicil-amină (un tio-
amino-acid) şi acid penaldic care apoi trece într-o penilo-aldehidă (care
diferă în funcţie de natura radicalului R) şi CO2.
136
Penilo-aldehida se descompune mai departe prin hidroliză (şi oxidare) în

glicocol şi un acid (care diferă pentru fiecare penicilină). Prin hidroliza alcalină
penicilina adiţionează o moleculă de apă şi trece în acid peniciloic (biologic
inactiv). El se poate descompune sub influenţa clorurii mercurice tot în penicil-
amină şi acid penaldic. Acidul peniciloic poate fi redus cu închiderea ciclului
lactamic formând acid penilic. Degradarea prin atac nucleofil sau electrofil al
137
penicilinelor se desfăşoară după scheme mult mai complexe. Oniscu prezintă de

asemenea scheme pentru astfel de procese, [7], care atestă relativa stabilitate a
acestor medicamente. Astfel, urmărind cinetica procesului de inactivare în
mediu acid, a penicilinelor G (activă bacteriostatic şi bactericid faţă de bacilii şi
cocii grampozitivi) şi a penicilinei V (cu acelaşi spectru dar mai activă în
infecţiile stafilococice), se constată că valorile constantelor de viteză diferă
foarte mult, aşa cum rezultă şi din tabelul 4.2. Spre deosebire de acestea,
valorile energiilor de activare pentru cele două peniciline sunt foarte apropiate
(vezi tabelul 4.3).
Tabelul 4.2 Valorile constantelor cinetice la inactivarea penicilinelor G şi V
Temperatura pH Penicilina G Penicilina V

Constanta cinetică Constanta cinetică
0
C k k
30 2 52,5x104 3,26x104
35,1 2,5 40,1x103 1,92x103
Tabelul 4.3 Valorile energiilor de activare la hidroliza penicilinelor G şi V

pH Energia de activare Ea
J/mol
Penicilina G Penicilina V
2,0 72,314 73,568
2,5 71,060 71,896
3,0 85,272 80,256
Din analiza cinetică se confirmă reducerea vitezei de inactivare în mediu acid a

penicilinei V , în comparaţie cu penicilina G. De asemenea, se concluzionează
că acest fapt nu se datorează energiei de activare ci factorului preexponenţial
din ecuaţia lui Arrhenius.
138
4.4 Reacţiile complexe cu preechilibru
Acest tip de reacţii, considerate a fi din categoria reacţiilor succesive şi

opuse, pot fi schematizate, [11, 14]:
3 k
A + B 
1 k
C  P (4.70)
 
k2
(a-x) (b-x) y z
unde x reprezintă concentraţia transformată din A şi din B, iar y concentraţia lui
C şi z concentraţia lui P.
dx dy dz
Bilanţul va fi x = y + z iar prin derivare se obţine :   (4.71)
dt dt dt
În situaţia în care cele trei constante de viteză sunt comparabile, concentraţia
intermediarului y, va fi departe de valoarea de echilibru ye, deoarece o parte din
C nu se mai retransformă, în substanţele iniţiale. Constanta de echilibru este:
k1 ye
K= = (4.72)
k 2 a  x b  x 
Raportul similar în care este trecută concentraţia actuală y în loc de ye, este:
y
K'= (4.73)
(a  x) (b  x)
Acest raport nu va fi constant, ci depinde de gradul de avansare al reacţiei şi de
valoarea constantelor de viteză. Se poate exprima K ' prin K dacă se foloseşte un
factor subunitar:
K'='K şi y = 'ye (4.74)
139
Sistemul se apropie de echilibru, adică y se apropie de y e , pe măsură ce
constantele k 1 şi k 2 cresc în raport cu k 3 . La limită:
k1 , k r   ,  '  1 , iar y e  y şi K '  K

În această situaţie expresia vitezei de reacţie este:
dz
 k3 y  k3K (a  x )(b  x ) (4.75)
dt
Deşi reacţia (4.70) are ordinul 1 in etapa lentă, ea apare ca având ordinul 2 în
raport cu substanţele iniţiale. Deci preechilibrele duc la creşterea ordinului de
reacţie în raport cu substanţele iniţiale.
Preechilibrele oferă deseori explicaţia pentru ordinele de reacţie mai mari,
obţinute experimental. Un alt caz frecvent întâlnit îl constituie reacţiile
complexe, ce implică echilibrul în etapa a 2-a, conform schemei, [14]:
k
A 
1
 BC (4.76)
(a-x) y z
respectiv o reacţie lentă urmată de un echilibru.
Concentraţia lui A netransformat la un timp oarecare t este :
(a - x) = a e  k1t (4.77)
Viteza de formare a lui C este:
dz
 k2 [ B]  k3[C ] (4.78)
dt
Pentru că x = y + z se poate scrie :
dz
 k2 ( x  z )  k3z  k2 x  (k2  k3 ) z (4.79)
dt
Înlocuind pe x din ecuaţia (4.77) se obţine o ecuaţie integrabilă:
140
dz
 (k2  k3 ) z  k2a(1  ek1t ) (4.80)
dt
Se constată că reacţia este terminată când [A] = 0, iar B şi C sunt prezente în
concentraţiile de echilibru: pentru t   se poate scrie:
[C ]e k c
K 2  e (4.81)
[ B]e k3 be
Fig. 4.9 Curbe cinetice pentru

ABC
În figura 4.9 sunt redate curbele concentraţie / timp pentru sistemul A  B  C.

Cinetica reacţiilor cu preechilibru este interesantă, mai ales că s-a descoperit că
însăşi reacţiile elementare conţin un echilibru premergător, [1].
Exemple
 Se întâlnesc frecvent la reacţiile în soluţie unde echilibrele ionice de
disociaţie acidă sau bazică, sau de formare de complecşi, preced
deseori reacţiile de substituţie sau de transfer electronic;
141
 Un alt exemplu este reacţia în fază gazoasă de formare a NO 2 din

NO şi O 2 . Ea decurge după schema :
[ N 2 O2 ]
2NO  N2O rapid cu K= (4.82)
[ NO] 2
k
N 2 O 2 + O 2 
 2 NO2 lent
Ecuaţia cinetică se redă sub forma:
v = kc N 2O2 c O2 sau v = k K c 2NO C O2 = k ' C 2NO C O2 (4.83)
unde: k' = k K
 Un alt exemplu sunt reacţiile de oxido-reducere în soluţii ce decurg cu
preechilibre premergătoare: cum ar fi oxidarea tiosulfatului cu ioni de
Fe cu formarea unor complecşi cu viteză foarte mare:
Fe 3  S 2 O32 

k
FeS 2 O3
FeS 2 O3 

k
Fe 2 + ½ S 4 O62
4.5 Metoda stării quasi-staţionare
În studiile cinetice, neputându-se apela la soluţii analitice, au fost găsite

diverse metode de soluţionare cât mai aproape de realitatea diverselor situaţii
întâlnite in practică. Astfel, s-a considerat că în cazul unor reţele de reacţii,
oricât de complicate ar fi, dacă toţi intermediarii reţelei sunt substanţe active, în
cursul reacţiei concentraţiile lor devin staţionare.
142
Această ipoteză stă la baza metodei stării staţionare, care este o metodă
de calcul introdusă de Cristiansen, [15]. În literatura de specialitate mai este
cunoscută şi ca metoda quasi-staţionară, [1, 11, 14, 16].
Substanţele intermediare, datorită reactivităţii lor mărite, nu se pot
acumula în mediul de reacţie în cantitate foarte mare în comparaţie cu reactanţii
şi produşii de reacţie, iar concentraţia lor este mică şi relativ constantă. Se poate
scrie:
d [ x]
0 (4.84)
dt
Rezolvarea problemei se face în modul următor:
- se scrie ecuaţia vitezei în conformitate cu schema de reacţie propusă
pentru fiecare intermediar;
- se egalează cu zero fiecare viteză, obţinându-se un sistem de ecuaţii;
- se rezolvă acest sistem de ecuaţii şi se obţine concentraţia
intermediarilor în funcţie de substanţele iniţiale;
- se înlocuiesc aceste valori în ecuaţia vitezei şi se ajunge la o formă
uşor de verificat experimental, deoarece ea conţine numai
concentraţii măsurabile.
1 k
Fie schema: A + B  X + Z I şi I '

k '1
k
A + X  2
 D + Z’ II (4.85)
Se aplică metoda stării quasi-staţionare:
d[x] /dt = k 1 [A] [B] - k 1' [X] [Z] - k 2 [X] [A] = 0 (4.86)
k1[ A] [ B]
unde [X] = (4.87)
k 2 [ A]  k1' [ Z ]
143
Viteza de apariţie a lui [D] este :
d [ D] k k [ A]2 [ B]
 k 2 [ X ][ A]  1 2 (4.88)
dt k 2 [ A]  k1' [ Z ]
Dacă k 2  k1  , atunci se poate scrie:
d [ D] k1 [ A]2 [ B]
 k2 ' (4.89)
dt k1 [ Z ]
Intermediarul X reacţionează lent în raport cu viteza sa de formare , deci
echilibrul A + B  X + Z are timp să se realizeze, iar k 1 / k 1' = K, constanta de
echilibru, se poate scrie:
d [ D] [ A]2 [ B]
 k2 K (4.90)
dt [Z ]
Când nu există intermediarul Z, termenii în [Z] sunt egali cu 1.

Deoarece viteza are la numitor [Z], acesta are rol de inhibitor (creşterea lui [Z]
producând o scădere a lui [X] prin deplasarea echilibrului), în afară de cazul
când k2  k1’ .
Exemple
Metoda stării quasi-staţionară se poate aplica la aproape toate

reacţiile catalitice omogene, la unele reacţii în lanţ, precum şi la majoritatea
reacţiilor în care intervin produşi intermediari foarte reactivi.
1. Un exemplu practic îl constituie aplicarea metodei quasi-staţionare
la hidroliza derivaţilor organici halogenaţi, care este o reacţie tipică
de substituţie nucleofilă SN.
144
Să considerăm că reacţia decurge după schema:

R  Cl  HO   ROH  Cl  (4.91)
Ordinul de reacţie este în funcţie de natura radicalului R: de
exemplu poate fi de ordinul 2 dacă R este primar şi de ordinul 1 dacă
R este terţiar. Mecanismul substituţiei nucleofile necesită analize
cinetice specifice. În cazul mecanismului SN 2 schema generală este
dată în figura 4.10:
Fig. 4.10 schema generală a substituţiei nucleofile SN 2
Între reactivul nucleofil HO  şi substratul R  Cl se realizează o

stare de tranziţie (care poate fi considerată şi un complex activat), iar
mecanismul este bimolecular SN 2. Ecuaţia de viteză corespunde la o
reacţie de ordinul 2. Cazul concret care corespunde acestei situaţii este
pentru halogenurile ce se regăsesc la carbon primar, cum este
CH 3  Cl . Mecanismul de reacţie rămâne bimolecular, dar se
produce o degenerare de ordin, de la ordinul 2 la ordinul 1, dacă
asupra substratului R  Cl acţionează solventul însuşi luat în exces
(aşa cum este cazul solvolizei în general).
În cazul mecanismului SN 1, reacţia are loc în trei etape: (I), (I’)
şi (II).
145
R+ + Cl -
k
R-Cl 
1 (I) (I’)


k '1
R  OH  
k2
 ROH (II) (4.93)
viteza procesului opus (I) şi (I’) este:
d  RCl 
v  k1   RCl   k '1  R   Cl   (4.94)
dt
Metoda quasi-staţionară impune condiţia:
d[ R  ]
 k1[ RCl ]  k1, [ R  ][Cl  ]  k 2 [ R  ][OH  ]  0 (4.95)
dt
Viteza de reacţie se obţine din combinarea ultimelor două reacţii,
(4.95) cu (4.94):
d [ ROH ]
v  k 2 [ R  ][OH  ] (4.96)
dt
Din ecuaţia (4.95) valoarea lui [R+] este:
k1[ RCl ]
[ R]  (4.97)
k '1 [Cl  ]  k 2 [OH  ]
Ecuaţia (4.97) introdusă în (4.96) conduce la expresia vitezei:
k1k 2 [ RCl ][OH  ]

v (4.98)
k '1 [Cl  ]  k 2 [OH  ]
Se pot întâlni următoarele cazuri:

 k2  k1’  v = k1 [RCl] (4.99)
Molecularitatea reactantului nucleofil OH¯ nu intervine în expresia
vitezei v, reacţia este de ordinul 1, iar prima etapă în care se formează
ionul R+ (carboanion) este determinantă. Practic acest caz se întâlneşte
146
la hidroliza unei halogenuri cu carbon terţiar (cum ar fi clorura de

t-butil).
k1 k 2 [ RCl ] [OH  ]
 k2  k1’ v (4.100)
k1' [Cl  ]
pentru o halogenură la carbon secundar (cum ar fi clorură de s-

propil), intervin cele două mecanisme SN 2 şi SN 1 şi apar două
reacţii paralele. Apa fiind un solvent polar, [5, 14], importanţa
mecanismului SN 1 creşte cu molaritatea apei şi sunt facilitate astfel
etapele de ionizare (I) şi (I’).
Observaţie
Pentru elucidarea mecanismului probabil de reacţie studiul cinetic nu
este suficient. Interpretarea trecerii de la SN 2 la SN 1, pentru hidroliza
clorurilor la carbon primar, secundar apoi terţiar, trebuie să ţină cont şi de
condiţiile de împiedicare sterică; pe măsură ce complexitatea substituenţilor R1 ,
R2 şi R3 creşte, apropierea reactantului OH  şi formarea complexului activat
devine din ce în ce mai dificilă.

Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, (1981), p.423-439;
2. J.R.D. McCormick, J. Am. Chem. Soc. 79,(1957), p. 2849;
3. E.Haţeganu, Chimie Farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti, (1999), p.13;
4. V. Zotta, ChimieFfarmaceutică, Editura Medicală, Bucureşti, (1985), p.38, p.46, p.396;
Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, (1981), p. 214-255;
147
6. M. Bodenstein, Z.Phys. Chem. 29, (1899), p.295, şi pentru acest subiect lămuriri în
C.N. Hinshelwood , Reaktions kinetik gasförmiger system, Leipzig,(1925), p39;
7. C. Oniscu, Chimia şi tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1988),
p.40-48, p.54-55, p.86-87, p. 147-154;
8. Şt. Moisescu, Chimie fizică, Ed. Universitară „Carol Davila”, Bucureşti, (2002), p.
222-230;
Febiger Philadelphia, (1983), p. 364-369;
10. D.E.Guttman, P.D.Meister, J.AM. Pharm Assoc. Sci. Ed. ,47,(1958), p.773;
11. G.Niac, E.Schönberger, Chimie fizică, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1970), p. 353-359;
12. xxx, Enciclopedia de Chimie, Ed. Ştiinţifică şi enciclopedică Bucureşti, (1986),
p.97-100;
13. Ecat. Ciorănescu, Medicamente de sinteză, Ed. Tehnică Bucureşti, (1957), p.576-479;
14. P.W.Atkins, Physical chemistry – Six Edition – Oxford University Press, Ed.tehnică,
Bucureşti, (1996), p. 789-820;
15. J.A. Cristiansen, Z.Phys. Chem. 113, (1924), p. 35;
16. S.W.Benson, The Fondations of Chemical Kinetics, New Zork, Toronto, London,
(1960), p.36-38.
148
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 5 Cinetica reacţiilor în soluţii
Capitolul 5
CINETICA REAC IILOR ÎN SOLU II
Datorită prezen ei solventului în mediul de reac ie, cinetica reac iilor în

solu ii prezintă o serie de specificită i, întrucât moleculele reactante sunt
înconjurate în orice moment de un număr variabil de molecule vecine, de la 4 la
12 ale solventului, ce poate împiedica mişcarea liberă. În practică există o
varietate foarte mare de reac ii în solu ie.
O reac ie chimică ce se desfăşoară în solu ie poate să nu fie influen ată de
prezen a solventului, dacă acesta este în cantitate mare, în expresia vitezei
concentra ia solventului nu apare, fiind practic constantă. În majoritatea
cazurilor însă solventul influen ează mersul reac iei, fie având rolul unui mediu
fizic ce înconjoară moleculele de reactant, fie participând direct la schimbul
chimic fără să se regenereze la sfârşitul procesului. Desfăşurarea unei reac ii
chimice în solu ie necesită succesiunea a trei procese, datorită efectului de
cuşcă ce creează o barieră de poten ial al solventului, [1, 2]:
 ieşirea din cuşcă şi difuzia reactan ilor unul către celălalt;
 reac ia propriu-zisă între reactan i;
difuzia produşilor cu refacerea cuştii în jurul moleculelor de produşi.
Efectul de cuşcă a fost dovedit experimental cu izotopi radioactivi şi are
consecin e importante, de exemplu în cazul reac iilor fotochimice în solu ii.
Conform teoriei ciocnirilor, o reac ie bimoleculară decurge în solu ie
după schema, [3]:
149
kd
k
A + B  [A…..B] 
c Pr (5.1)
k-d
unde: [A…..B] este perechea de difuziune din cuşca solventului.
dcPr k c c
Viteza reac iei este:  kc d A B (5.2)
dt k d  k c
Când transformarea cinetică este lentă, comparativ cu difuzia kd  kc:

dcP r k
 kc d (5.3)
dt k d
kd
Dar  k[ A... B ]  0,4 - 1 M-1, iar ecua ia (5.3) devine determinantă de viteză
k d
şi ia forma:
dcPr
 k c c Ac B (5.3a)
dt
Când transformarea cinetică este foarte rapidă, comparativ cu difuzia, adică se
produce la prima întâlnire a reactan ilor, kc  k-d:
dcPr
 k d c A c B (5.4)
dt
viteza este determinantă de difuzia reactan ilor în cuşca solventului.
O tratare simplă a reac iilor rapide controlate de difuziune, a realizat-o
Smoluchowski, [4], prin ecua ia ce îi poartă numele:
8RT
kd   (5.5)
3000
unde: este coeficientul de vîscozitate.
Valoarea lui Kc este cuprinsă între 109 ÷ 1010 M-1 s-1 pentru reac iile între
molecule şi 1010 ÷ 1011 M-1 s-1 pentru reac iile între ioni.
150
Fa ă de cele de mai sus şi inând cont de influen a solventului, reac iile

chimice care decurg în solu ii se pot clasifica astfel, [5]:
 reacţii foarte rapide care pot decurge fie între ioni, de exemplu:
Ag   Cl   AgCl
H   OH   H 2 O
fie cu transfer de proton la un anion sau la o moleculă neutră, de
exemplu: H 3O   OH   2H 2 O
H 3O  CH 3 3 N  H 2O  CH 3 3 N  H
 reacţii rapide ce au o valoare mare a factorului steric (106÷108), care

se petrec între ionii complecşi cu modificarea legăturilor covalente şi
au reactivitate mare, de exemplu:
Cr H 2O6  3  CNS   produşi

 reacţii normale ce au un factor steric de maxim 103 şi o energie de
activare joasă. La aceste reac ii se înregistrează o scădere a constantei
de viteză cu creşterea concentra iei, de exemplu:
C2 H 5ONa  CH 3 I  C2 H 5OCH 3  NaI
 reacţii lente care au un factor steric mai mic ca unitatea. Menshutkin,
[6], este cel care a studiat astfel de reac ii, în mod special formarea
sărurilor cuaternare de amoniu din amine ter iare şi halogenuri alcaline
în diferi i solven i. În tabelul 5.1 sunt redate rezultatele ob inute pentru
constantele de viteză [6].
Se poate observa influen a naturii solventului asupra vitezei de reac ie.
151
Tabelul 5.1 Date cinetice a unor reac ii tip Menshutkin

Constanta de
Reac ia Solvent viteză
k cm3/mol s
(C2H5)3N +C2 H5Br C6H6 2,8 x 102 e-42,8/RT
CH3 COCH3 8,5 x 103 e-49,0/RT
50%C6H6 şi 50% CH3 COCH3 7,2 x 103 e-50,4/RT
C6H5N(CH3)2 + C2H2Cl4 2,1 x 104 e-48,9/RT
C6H5CH2OH 7,0 x 106 e-60,2/RT
+ CH3I
5.1 Cinetica reac iilor dintre moleculele

neutre în solu ie
Să considerăm o reac ie de forma: A +B  [AB]*  produşi

unde: A şi B sunt moleculele de reactan i. Se poate scrie constanta de viteză,
conform teoriei complexului activat:
k BT 
k  K (5.6)
h
unde: K* este constanta de echilibru pentru sistemele ideale.
În acest caz ecua ia (5.6), pentru sistemele ideale, se poate scrie sub forma:
k B T AB 
k (5.7)
h AB
Pentru sistemele neideale, se introduc activită ile termodinamice, respectiv
coeficien ii de activitate termodinamică, iar constanta de viteză se poate scrie
sub forma:
152
kB T AB  
k K 0  k0 A B
h     (5.8)
AB AB
k BT
unde: - se numeşte factor universal de frecven ă, este independent de
h
natura substan elor care reac ionează, iar la temperatura camerei este
de aproximativ 6 x 1013 s –1;
- K 0 este constanta de echilibru pentru cazul ideal; k 0 este constanta

de viteză la dilu ie infinită;
 A B
- =  - raportul coeficien ilor de activitate termodinamică, este
 AB *
definit ca şi coeficientul de activitate cinetic.

Ecua ia (5.8) este cunoscută ca ecuaţia Brönsted şi Bjerrum, [7]. Ea
constituie o bază de discu ie pentru analizarea influen ei diferi ilor factori
asupra vitezei de reac ie în solu ii.
 Dacă  A B  AB   1 , atunci k  k 0 , cazul este întâlnit când
reactantul şi complexul activat au structuri asemănătoare, sau la reac ii

monomoleculare când raportul  A  A  1 . Exemplul se poate
eviden ia urmărind desfăşurarea reac iei de descompunere a

pentoxidei de azot în diferi i solven i, [5], în tabelul 5.2 .
 Gradul de solvatare al reactan ilor şi a complexului activat
influen ează de asemenea mărirea vitezei de reac ie. Conform ecua iei
(5.8), reac ia în care reactan ii nu sunt solvata i de solvent, dar
complexul activat este, coeficientul de activitate al complexului este
mai mic decât într-un solvent care nu solvatează complexul, iar reac ia
153
va avea viteză mai mare decât într-un solvent ce nu solvatează

complexul activat. Exemplul evident îl constituie valoarea mare a
vitezei de reac ie de formare a sărurilor cuaternare de amoniu în
solvent de nitrobenzen, în compara ie cu benzenul. Complexul activat
este o substan ă polară care este solvatată în nitrobenzen, dar nu şi în
benzen.
 Dacă însă reac ia se desfăşoară într-un solvent care solvatează
reactan ii mai mult decât complexul activat, (coeficien ii A şi B

sunt mici), reac ia se va desfăşura cu o viteză mai mică decât într-un
solvent în care reactan ii nu sunt solvata i.
Tabelul 5.2 Date cinetice pentru descompunerea N2O5 în diferi i solven i
k x 105 E
Solvent (la 25 0C) lg A kcal
Faza gazoasă 3,38 13,6 24,7
Tetraclorură de carbon 4,69 13,6 24,2
Cloroform 5,54 13,7 24,6
Nitrobenzen 3,13 13,5 24,5
Penta-cloretan 4,30 14,0 25,0
Acid azotic 0,147 4,8 28,3
O altă ecua ie care permite lărgirea bazei de discu ii o constituie ecuaţia

lui Langmuir, care stabileşte dependen a coeficientului de activitate de
temperatură:
  T 1 2 e  RT (5.9)
unde:  este o constantă aproximativ egală cu 5 pentru lichidele neasociate, iar
  este căldura de vaporizare a substan ei.
Introducând ecua ia (5.9) în ecua ia (5.8) se ob ine:
154
 A   B  
AB  )
A B  A  B 1/ 2 (
k  k0  k0 T e RT
  
AB  AB
(5.10)
Ecua ia ( 5.10) atestă faptul că: dacă interac iunile dintre moleculele de solvent
şi de reactant sau de complex activat sunt mici, la T = const., mărimile
 A   B   sunt mici, de câteva kilocalorii, iar energia de activare
AB
nu se modifică sensibil. Însă dacă interac iunile sunt puternice, se produce o
modificare a suprafe ei de energie poten ială şi deci o modificare a vitezei de
reac ie.
Fig.5.1 Varia ia energiei poten iale în

func ie de coordonata de reac ie
Analizând influen a energiei poten iale, se constată că :

 atunci când se produce solvatarea reactan ilor, se produce şi creşterea
energiei de activare (vezi figura 5.1 a );
 atunci când se produce solvatarea complexului activat energia de
activare scade cu căldura de solvatare a complexului activat (vezi
figura 5.1 b).
155
5.2 Cinetica reac iilor între ioni şi

între dipoli în solu ie
Reac iile în solu ie pot avea loc între ioni, ion-dipol, dipol-dipol şi sunt
în general reac ii complexe.
Aplicând teoria Debbye-Hückel, [8], pentru evaluarea coeficientului de
activitate al ionului înconjurat de „norul ionilor” de semn contrar, expresia
constantei de viteză pentru o reac ie între ioni devine:
k
ln  2A Z AZ B I (5.11)
k0
unde: ZA şi ZB sunt sarcinile electrice ale ionilor reactan i; I este tăria ionică
a mediului, datorită prezen ei electroli ilor străini iner i; k0 este
constantă de viteză la tărie ionică nulă.
Ecua ia (5.11) pune în eviden ă efectul salin primar prin care o reac ie
interionică poate fi accelerată sau încetinită de prezen a electroli ilor străini,
după cum ionii reactan i au sarcini identice sau de semn opus. Ea nu dă însă
seama de posibilitatea reac iei între ioni şi solvent şi nici a formării „de perechi
de ioni” cu al i ioni de semn opus prezen i în solu ie.
Kirkwood, [9], este cel care a elaborat un model, concordant cu
experien a, cu aplicare la reac ii în solu ie. El pleacă de la energia liberă de
încărcare a unui ion, asimilată cu lucrul de încărcare al unei sfere (ini ial
neîncărcată), prin transferul individual de sarcini până la realizarea sarcinilor
totale, cu o anumită distribu ie pe sferă, ob inând pentru constanta de viteză
următoarea expresie:
156
k Ne 2  1  Z 2 Z 2 Z 2  3  1     2  2  2   
ln    1   AB    2  2  2  
A B A B AB
 
k 0 2RT    rA rB rAB  8    1  rA rB rAB  
(5.12)
unde :  este momentul de dipol; r  raza reactan ilor A, B sau a complexului
activat AB*; k0 este constanta de viteză pentru   1; (cum ar fi faza
de gaz);  este constanta dielectrică a mediului.
Primul termen al ecua iei 5.12 redă constanta de viteză a unei rela ii
între doi ioni într-un mediu cu constanta dielectrică  , când de obicei, termenul
al doilea are un aport neglijabil. Acest al doilea termen se ia în considera ie în
cazul unei reac ii între ioni cu momente de dipol mari. Mai mult, constanta de
viteză variază liniar cu 1/, aşa cum rezultă din experimentarea pe diferite medii
de constante dielectrice variate. În figura 5.2 se constată abateri foarte mici de
la liniaritate şi numai pe anumite domenii ale constantelor dielectrice.
Fig. 5.2 Varia ia lg k în func ie de 1/

pentru reac ia în solu ie apoasă a
bromacetatului cu tiosulfat de etil.
Pentru reac iile dintre doi dipoli în soluţie, când Z A e, Z B e, Z e  0,

AB
157
ecuaţia lui Krikwood devine :
k 2 Ne 2  1     2
 2
 AB
2

 

ln   A
 2  2

8RT  1    
2
k0  rA r rAB  
(5.13)
Ecua ia (5.13) prevede o varia ie liniară a constantei de viteză k cu frac ia
1 
, cu panta negativă sau pozitivă, după cum complexul activat este mai
1 
polar sau mai pu in polar decât reactan ii .
Pentru reac iile dintre un ion şi un dipol în soluţie, este luată în
considera ie ecua ia (5.12), în care ZB = 0 iar ZAB*  ZA.
În acest caz se ob ine:
k Ne 2  2  1  1 1  3  1     A2  2  AB
2

ln  Z A   1      

 (5.14)
k o 2 RT     rA rAB   8  1    r 3 r 3 r 3  
  A   
Acest gen de reac ie se întâlneşte în tipuri foarte variate ca: reacţii de

substituţie, de transfer de electroni, de transfer de protoni, de polimerizare, etc.
În cazul reacţiilor în soluţie trebuie luate în considera ie şi influen ele
semnificative datorate for elor electrostatice ce se manifestă atât între ioni cât şi
între solvent şi reactant. Reluând expresia constantei de viteză în lumina teoriei
complexului activat, se poate scrie:
K BT G / RT
k e (5.15)
h
K BT
unde: este factorul de frecvenţă; G  entalpia liberă standard de activare,
h
iar  este un factor de transmisie.
158
Factorii de frecven ă ai reac iilor ionice depind de sarcinile ionice. Pentru

reacţii între ionii cu semne opuse, factorii de frecvenţă sunt mai mari decât
„normal”, în timp ce pentru ionii de acelaşi semn factorii de frecvenţă sunt
anormal de mici.
În cazul reacţiilor între ioni, interac iile electrostatice aduc o contribu ie
importantă la entalpia liberă de activare G  . Considerând că entalpia liberă
standard este o sumă de mai mul i termeni se pot analiza şi contribu iile
acestora. Astfel, ea cuprinde:
 G0 entalpia liberă de activare în absen a for elor electrostatice.
 Ges entalpia liberă de activare datorată interac iunii electrostatice
dintre moleculele de reactan i, ea depinde de constanta dielectrică a

mediului.
 G entalpia liberă de activare datorată interac iunii electrostatice
dintre moleculele de reactan i şi alte particule cu sarcină electrică care

nu participă la reac ia chimică, ea depinde de tăria ionică a solu iei.
Deci: G   G0  Ges  G (5.16)
Prelucrând ecua ia (5.16) cu înlocuirea G      TS  , se ob ine pentru

constanta de viteză următoarea expresie:
S   
K T 
k  e R
e RT
(5.17)
h
Ecua ia (5.17) redă importan a entropiei standard de activare şi a energiei
standard de activare.
159
Se constată că în solu ii apoase entropia de activare scade de 10 ori

pentru fiecare unitate Z A Z B . Se poate astfel evalua energia de activare
standard. De asemenea factorul de frecvenţă pentru solu ii apoase este
S 

propor ional cu e R
sau 10 S * / 4.57 , rezultă că factorul de frecvenţă va
scădea de aproximativ 100 de ori pentru fiecare unitate Z A Z B .
Tabelul 5.3 Valorile factorilor de frecven ă şi ale entropiilor de activare

Valori Valori calculate
experimentale
Reactan i A, S* A, S*
Lmol-1s-1 Lmol-1s-1
[Cr(H2O)6]3+ + CNS- 1019 30 1019 30
Co(NH3)5Br2+ + OH- 5x1017 22 1017 20
CH2 BrCOOCH3 + S2 O32- 1x1014 6 1013 0
CH2Cl COO- + OH- 6x1010 -12 1011 -10
ClO- + ClO2 - 9x108 -20 1011 -10
În tabelul 5.3 se constată concordan a bună între datele experimentale şi cele

calculate pentru o serie de reactan i pentru factorul de frecven ă şi pentru
entropia de activare, [5].
5.3 Factorii care influen ează reac iile în solu ie

5.3.1 Influen a tăriei ionice
În solu ii, şi mai ales în solu ii diluate, tăria ionică influen ează viteza de
reac ie. Această influen ă se poate constata comparând, la o tărie ionică dată,
valoarea constantei de viteză k, cu valoarea ei în solu ie foarte diluată. Se reia
160
k BT   A B  A B
ecua ia: k  k0 sau în forma logaritmică: lg k  lg k 0  lg .
h  
Conform legii lui Henry, în solu ie diluată  i  1 , iar expresia constantei de
k BT 
viteză devine: k 0  k 0 . Conform teoriei Debye-Hückel, coeficientul de
h
activitate termodinamică al unui ion este func ie de valen a sa şi de tăria
ionică, I, prin expresia:
lgγi  Q Zi2 I (5.18)

unde Q este un coeficient, iar I este tăria ionică introdusă de Lewis:
1
I=  zi2 Ci (5.19)
2
unde: Z i este sarcina ionului, iar C i este concentra ia ionului.
inând cont de valoarea lui Q la temperatura de 25 o C şi de faptul că
Z   Z A  Z B , ecua ia constantei de viteză devine:
lgk = lgk0 + 1,02 Z A Z B I (5.20)
Fig. 5.3 Varia ia lg (k / k0) func ie de

I pentru diferite reac ii ionice
161
Din reprezentarea grafică lg k în func ie de I se ob ine o dreaptă cu

panta 1,02 Z A Z B cu ordonata la origine lg k 0 , aşa cum rezultă şi din figura 5.3.
În figura 5.3 sunt prezentate graficele lg k / k 0 în func ie de I pentru

următoarele tipuri de reac ii ionice:
A: CoNH 3 5 Br  2  Hg 2  H 2O  2 CoNH 3 5 H 2O 3  HgBr2

cu Z A Z B  4
2
B: CH 2 BrCOO   S 2 O3  CH 2 S 2 O3COO 2  Br 
cu Z A Z B  2
 2
C: NO2  N  COOC2 H 5  OH   N 2 O  CO3  C2 H 5OH
cu Z A Z B  1
D: H 2 O2  2H   2Br   2H 2 O  Br2
cu Z A Z B  1
E: CoNH 3 5 Br  2  OH   CoNH 3 5 OH  2  Br 
cu Z A Z B  2
Din analiza graficului se constată că:
 valoarea lui k creşte cu I , dacă ionii sunt de acelaşi semn;
 valoarea lui k scade cu I , dacă ionii sunt de semn opus;
162
 valoarea lui k este independentă de I dacă unul din reactan i este o

moleculă neutră, iar Z A Z B  0 (de exemplu hidroliza alcalină a
acetatului de etil).
Varia iile liniare ale constantei k sunt cu atât mai mari cu cât Z A Z B sunt
mai mari, [10]. Influen a tăriei ionice asupra constantei de viteză este cunoscut
ca efect primar de sare. Acest efect se manifestă între ionii ce provin din
disocierea electroli ilor slabi, când tăria ionică influen ează prin valoarea sa
concentra ia acestor ioni.
Se cunoaşte şi un efect de sare secundar, care se manifestă atunci când
reac iile se desfăşoară cu preechilibre, când tăria ionică influen ează şi în cazul
reac iilor dintre ioni şi moleculele neutre, [11].
5.3.2 Influen a temperaturii şi a presiunii asupra

vitezei de reac ie în solu ii
Pentru reac iile în solu ie se poate studia influen a parametrilor asupra

constantei de viteză, în condi iile în care aceste modificări nu schimbă
mecanismul de reac ie. În cazul temperaturii, reluând teoria complexului
S  
K T 
activat, se poate scrie: k  B e R e RT
h

d ln k 1 
Logaritmând se ob ine:   (5.21)
dt T RT 2
d ln K E
Prin analogie cu ecuaţia lui Arhenius: 
dt RT 2
163
se constată că: E  H   RT (5.22)

Ecua ia (5.22) redă rela ia dintre energia de activare experimentală şi varia ia
termodinamică a entalpiei, cu contribu ia termenului de temperatură. În cazul
influen ei presiunii se constată că este valabilă ecua ia:
V  P
ln k  ln k0  (5.23)
RT
În cazul reac iilor în solu ii, ecua ia (5.23) arată că:
 dacă V   0 , adică formarea complexului activat are loc cu o scădere
de volum, constanta de viteză creşte cu presiunea;.
 dacă V   0 constanta de viteză a reac iei descreşte la creşterea
presiunii.
În figura 5.4 se poate urmări reprezentarea grafică a ecua iei (5.23) pentru
reac ii de hidroliză alcalină ale esterilor şi amidelor.
Fig. 5.4 Varia ia lg (k / k0) cu

presiunea
M. Perin, luând în considera ie valorile volumelor şi a entropiilor de

activare ale reac iilor în solu ie, a clasificat reac iile în felul următor, [5, 12]:
164
 Reacţii lente, cum sunt reac iile bimoleculare cu factori de frecven ă

foarte mici, cu V   14  16cm 3 / mol şi S  cu valori negative, a
căror viteză de reac ie creşte cu presiunea.
 
Reacţii normale cu factor de frecvenţă normal  1010 L / moli , S  
apropiat de zero, V  are valoare uşor negativă, sunt uşor accelerate de
presiune.
 Reacţii rapide cu S  şi V  pozitive, sunt încetinite cu creşterea
presiunii. V  are valori de max 8  10 cm 3 / mol .
5.3.3 Influen a substituien ilor asupra vitezelor

de reac ii în solu ii
Se constată că substituien ii exercită influen e semnificative asupra vitezei

de reac ie. Din acest motiv s-au aplicat rela ii de corelare care redau raportul
dintre valorile constantelor de viteză pentru o anumită serie de reac ii analoge,
cu unele caracteristici ale reactantului, sau ale reac iei, care pot fi uşor
măsurate. Astfel se recunoaşte dependenţa liniară dintre logaritmul constantei
de viteză k i şi constanta de echilibru K i ,[5, 12]:
lg k i  A   lg K i (5.24)
unde A şi ρ sunt constante pentru o serie de reac ii.
De asemenea este cunoscută rela ia liniară a entalpiei libere:

Gi  G0   Gi0  G00  (5.25)
165
Relaţia lui Hammett este o altă rela ie de corelare, ce se aplică pentru calculul
constantelor de viteză a reac iilor din lan ul lateral al nucleului benzenic – de
exemplu reac iile de hidroliză a esterilor ce derivă de la acidul benzoic
substituit:
Substituientul X trebuie să fie în pozi ia meta sau para. Pentru deriva ii

substitui i în orto ecuaţia Hammett nu se aplică. Ecuaţia Hammett este ecua ia
simplă:
ki
lg   i (5.26)
k0
unde: ρ este constantă de reacţie, iar  se numeşte constantă de substituient.
În tabelele 5.4 şi 5.5 sunt redate diferite valori pentru ρ şi . Exemplele
date se întâlnesc în majoritatea sistemelor farmaceutice. Constanta de
substituient  are valori negative pentru substituien ii ce duc la creşterea
densită ii electronice, şi valori pozitive pentru substituien ii ce scad densitatea
electronică a centrului reac ional. Constanta de reacţie ρ este constantă pentru
seria de reac ii de acelaşi tip şi diferă pentru reac ii de tipuri diferite.
166
Cinetica chimică a sistemelor farmaceutice Cap. 5 Cinetica reacţiilor în soluţii
O altă rela ie de corelare o constituie corelaţia Taft aplicată compuşilor

alifatici:
k
lg     (5.27)
k0
unde: k este constanta de viteză pentru un anumit membru al seriei, k 0 este
valoarea compusului de referin ă (de obicei metil),  0 constantă de
reac ie şi * constanta substituientului polar.

În tabelele 5.6 şi 5.7 se regăsesc câteva exemple pentru valorile constantelor
ecuaţiei Taft, [5].
Tabelul 5.4 Valorile constantelor Tabelul 5.5 Valorile constantelor de

de substituien i după ec. Hammett reac ie  după ec. Hammett
Consta
Grupa  Reac ia nta de
reac ie
meta para 
CH3 -0,07 -0,17 Ionizarea acidului benzoic 1,000
C2H5 -0,04 -0,15 în apă (echilibru)
OH 0,00 -1,46 Ionizarea fenolilor în 2,113
OCH3 0,12 -2,27 apă (echilibru)
Cl 0,37 0,23 Hidrolizaalcalină a metil- 2,460
-benzoa ilor în 60%acetonă
NO2 0,71 0,78
Hidroliza acidă a etil- 0,144
N(CH3)3+ 0,91 0,86
-benzoa olr în 60% etanil
Benzoilarea aminelor 2,781
aromatice în benzen
167
Cinetica chimică a sistemelor farmaceutice Cap. 5 Cinetica reacţiilor în soluţii
Tabelul 5.6 Valorile Tabelul 5.7 Valorile constantelor de

constantelor de substituien i reac ie *, după ec. Taft
*, după ec. Taft
Reac ia *
Grupa * RCOOH + H2O  RCOO – +
+ H3O+ 1,72
CH3 0,00 RCH2OH + H2SO4 
C2H5- -0,10  RCH2OSO3H + H2O 4,60
izo-C3H7 -0,19 C6H5COCHR2 + Br2
ter -C4H9 -0,30 OH  1,59
H 0,49 -
 C6H5COCR2Br +
+ Br
C6H6 0,60
RCH - CH2 + H2O
C6H6CH2- 0,22
1,83
CH3 CO- 1,65
O
Cl3C- 2,65
HClO

4
 RCHOHCH2OH
237-239;
3. xxx,Enciclopedia de Chimie, Ed Ştiin ifică şi enciclopedică Bucureşti,(1986), p.97-98;
4. M.V. Smoluchowski, J. Phys. Chem., 92, (1917), p. 129;
Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, (1981), p. 466-480;
6. N. Menshutkin, Z. Phys. Chem., 6, (1890), p. 41;
7. N. Bjerrum, Z.Phys. Chem.,108,(1924), p. 82; 118, (1925), p. 252;
8. P. Debye, Z. Phys, 21, (1920), p. 178;
9. G. Kirkwood, J.Chem. Phys.,2, (1934), p.351;
11. P.W.Atkins, Physical chemistry – Six Edition – Oxford University Press, Ed.tehnică,
Bucureşti, (1996), p. 813-820;
Febiger Philadelphia, (1983), p. 364-369.
168
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 6 Mecanisme de reacţie
Capitolul 6
MECANISME DE REAC IE – APLICA II ALE

TEORIEI COMPLEXULUI ACTIVAT
Cercetarea cinetică implică stabilirea mecanismului după care se

desfăşoară un proces fizico-chimic, adică descifrarea etapelor, identificarea
intermediarilor, a complecşilor critici şi a etapelor elementare, etc. Tratările
privind mecanismele de reacţie sunt vaste şi de obicei complexe. În acest
capitol vom trece în revistă diverse tipuri de mecanisme de reacţii şi vom
încerca explicitarea lor.
6.1 Reac ii monomoleculare
Reacţiile monomoleculare se întâlnesc în cazul izomerizărilor şi a

descompunerilor. Ele au fost tratate, în mod paradoxal, ca reacţii de ordinul I.
Dacă formarea complexului activat nu se datorează iradierii (singura cale de a
excita o moleculă), atunci procesul este unul bimolecular, de ciocnire a 2
molecule iar cinetica este de ordinul 2.
În 1922 Lindemann, [1] şi mai târziu Cyril Hinshelwood, [2], au explicat
169
mecanismul reacţiilor monomoleculare ca fiind o succesiune de 2 procese: unul

fizic (de activare în urma ciocnirii a 2 molecule) şi unul de descompunere.
Ordinul total de reacţie este 1, dacă etapa limitativă de proces este
descompunerea. Dacă însă ciocnirile devin frecvente, aşa cum se întâmplă la
presiuni mari, ordinul global este 2. Experimental s-a verificat această ipoteză
în toate cazurile în care reacţia este o descompunere simplă ce se desfăşoară în
tuburile cu undă de şoc. Această reacţie curge în unele reacţii la presiuni şi
temperaturi joase.
Teoria lui Lindemann, [1, 2], propune următoarea succesiune de etape :
A*  A
2 k
A  A 
A* 
1 k
produşi
(6.1)
k 2'
A*  A  A A
A*  A* 
 A  A*
Moleculele activate au o viaţă foarte scurtă, astfel că la scurt timp după

începerea reacţiei, concentraţia lor devine staţionară. Aceasta face ca ultima
reacţie să fie neglijabilă. În aceste condiţii, în urma ciocnirilor, prima reacţie
este de activare, a doua este de transformare, iar ultima este de dezactivare:
d [ A]
  k1 [ A* ] (6.2)
dt
d [ A* ]
 k 2 [ A2 ]2  k1 [ A* ]  k 2' [ A* ][ A* ]  0 (6.3)
dt
170
k 2 [ A]2
[ A* ]  (6.4)
k1  k 2' [ A]
sau
d [ A] [ A] 2
  k1k 2 (6.5)
dt k1  k 2' [ A]
 Dacă reacţia are loc la presiuni înalte, se produce dispariţia moleculelor
activate datorită dezactivării prin ciocniri, iar la numitor se poate neglija k1.
Ecuaţia (6.5) devine de ordinul 1, caracteristică procesului chimic:
d [ A]
  K k1 [ A] (6.6)
dt
 Dacă reacţia are loc la presiuni joase, dezactivarea prin ciocniri devine
neglijabilă, iar în ecuaţia (6.5) la numitor se poate neglija al 2-lea termen.
Ecuaţia devine de ordinul 2, caracteristică procesului de activare:
d [ A]
  k 2 [ A]2 (6.7)
dt
Au existat diverse teorii care au încercat să calculeze constanta k1, [3 6].
Teoria vitezelor absolute de reacţie explicitează satisfăcător schema lui
Lindemann pentru cazul presiunilor înalte. În acest caz reacţia se scrie:
A  produşi
 A*  (6.8)
şi
S  
d [ A] k BT R  RT
  e e (6.9)
dt 
Structura complexului activat este ca a unei molecule neactivate, cu
excepţia legăturii care se rupe, iar în acest caz entropia de tranziţie nu diferă de
entropia moleculei normale. Factorul preexponenţial A, se reduce la factorul de
171
Frecvenţă  1013 s-1. Se cunosc exemple care respectă valoarea lui A, [4, 6]:
- izomerizările ciclobutenei la 1,3 –butadiena

- izomerizările cis-izo-stilben la trans-izo-stilben
- descompuneri ale halogenurilor de alchil
lgA = 13,4
CH 3  CH 2  CH 2  Cl 
 CH 3  CH  CH 2 + HCl
- bromură de izo-butil 
 izobutenă  HBr lgA = 13,05
- bromură de n-butil 
 butenă –1  HBr lgA = 13,18
- formarea de radicali C2 H 5O  OC2 H 5 

 2C2 H 5O lgA = 13,3
Sunt şi exemple când valoarea factorului de frecvenţă este mult mai mare:
 propilenă
- izomerizarea ciclopropan  lgA = 15,7
- izomerizarea cis-ciclopropan d2 
 trans-ciclopropan d2 lgA = 16
- descompunerea ciclobutanului 
 C2H4 lgA = 15,6
- descompunerea vinilciclohexenă –3 n -butadienă lgA = 15,7
- formarea de radical C2H6  CH3 + CH3 lgA = 17,3
Explicaţia a fost dată de teoria vitezelor absolute prin formarea unor
complecşi activaţi cu entropie crescută faţă de substanţele iniţiale. Există şi
cazuri în care valoarea factorului de frecvenţă este mai mică, [4, 6]:
- izomerizarea cis-trans etilenică
- izomerizarea maleat de metil  fumarat de metil lgA = 5,11
- CH 3CH (OOCCH3 ) 2 
 CH 3CHO  (CH 3  CO) 2 O lgA = 10,3
- ClCOOC2 H 5 
 C2 H 5Cl  CO2 lgA = 10,7
172
În cazul izomerizărilor cis-trans etilenice s-au propus chiar 2 mecanisme:

 unul ce implică torsionarea dublei legături, deci o entropie de activare
mică dar cu o mare energie de activare, şi
 al 2-lea proces, care implică ruperea dublei legături cu formarea unui
bi-radical şi rotirea în jurul legăturii simple.
6.2 Reac ii bimoleculare
În categoria reacţiilor bimoleculare sunt cuprinse :

 reacţiile de adiţie;
 reacţiile de schimb.
Mecanismul Lindemann – Hinshelwood nu reuşeşte să explice modul în
care molecula se poate excita înainte de realizarea reacţiei, [3, 4, 6]. De
exemplu la izomerizarea ciclopropanului, etapa hotărâtoare este ruperea unei
legături C-C, care se petrece atunci când legătura este înalt excitată vibraţional.
Acest fapt implică o schemă monomoleculară de tipul:
 A 
A*   P
cu o constantă de viteză pentru fiecare etapă.
S-au dezvoltat şi alte teorii. În teoria Rice-Ramsperger-Kassel (Teoria
RRK), [7, 8], a reacţiilor monomoleculare, expresia constantei de viteză ţine
cont de numerele cuantice de vibraţie şi de frecvenţă. Mai târziu Slater, [6],
permite trecerea la un mecanism bimolecular, explicând acest fapt prin scăderea
energiei de activare odată cu scăderea presiunii.
173
6.2.1 Reac ii de adi ie
În accepţiunea principiului microreversibilităţii reacţiile de adiţie sunt

inversul reacţiilor de descompunere, putându-se evidenţia chiar caracteristici
comune, ca de exemplu existenţa a două etape distincte în desfăşurarea reacţiei,
[3, 5]. Acestea sunt:
 asocierea celor 2 reactanţi pentru a forma o moleculă cu energie
mare (care subsumează atât energia de activare cât şi căldura de
reacţie în întregime);
 dezactivarea prin ciocniri cu alte molecule.
În cazul primei etape, viaţa formaţiunii asociate va depinde de
posibilitatea de repartizare a energiei în interior. La moleculele mari energia se
poate repartiza asupra gradelor de vibraţie iar posibilitatea de a se concentra din
nou asupra legăturii este mică. În cazul moleculelor mici această posibilitate nu
există, iar viaţa formaţiunii asociate este de durata ciocnirii. Dacă, în acest
interval de timp, o a treia moleculă nu ciocneşte asociatul, acesta se va
descompune din nou în moleculele iniţiale.
Şansa de a produce dezactivarea prin ciocnire este mare la presiuni mari,
iar etapa I este determinantă de viteză. Acest fenomen este valabil şi în cazul
reacţiilor în soluţii, unde dezactivarea moleculei formate este rapidă.
La presiuni joase ciocnirile sunt rare, ele determină viteza de reacţie iar
aceasta se desfăşoară după o cinetică de ordinul 3. Schema simplificată se poate
scrie astfel:
174

K
1 
A  B 
 D*
K1 (6.10)

* K2
D  M  D  M
unde: M este o moleculă oarecare care preia energia suplimentară a formaţiunii
asociate D*.
Se constată că uneori M poate fi chiar unul din reactanţi. Prelucrarea
matematică cu ajutorul metodei staţionare permite obţinerea vitezei de reacţie
sub forma :
d [ D]  [ M ][ A][ B]
 k 2 [ D * ][M ]  k1k 2  (6.11)
dt k1  k 2 [ M ]
Ecuaţia (6.11) redă schimbarea ordinului reacţiilor de adiţie în fază
gazoasă, cu presiune.
La presiuni înalte concentraţia moleculelor M este mare iar la numitor se

poate neglija k1 pe lângă k 2 [ M ] , obţinându-se viteza de reacţie
corespunzătoare ordinului 2, sub forma :
d [ D] 
 k1 [ A][ B] (6.12)
dt

La presiuni joase, sau la valori mari ale lui k1 , se poate neglija termenul
k 2 [ M ] , iar expresia vitezei devine cea a unei reacţii cu preechilibru de

ordinul 3:
d [ D]
 k1k 2 [ A][ B][M ] (6.13)
dt

Viteza de disociere a moleculei D* în substanţele iniţiale (dată de K )
este cu atât mai mare cu cât căldura de reacţie este mai mare, adică cu cât D*
175
este mai bogat în energie. În reacţiile ce se produc în faza gazoasă, unde apar
atomi şi radicali liberi, apare o mare dificultate la recombinare căci deseori
dezactivarea se produce pe pereţii vasului ca o reacţie eterogenă. Reacţiile de
recombinare ale atomilor şi radicalilor liberi nu necesită energie de activare. În
schimb căldura de reacţie este foarte mare şi aceasta împiedică o recombinare
durabilă bimoleculară.
Reacţiile de adiţie la dublă legătură au loc în 2 etape iar cele două
legături care trebuie să se formeze se obţin succesiv. Se cunosc astfel două
mecanisme:
1. mecanism nucleofil, când participanţii sunt numiţi reactanţi nucleofili şi
dispun de o pereche de electroni neparticipanţi pe care îi pot pune în
comun cu un alt atom şi producându-se un atac nucleofil, ca de exemplu
adiţiile la o legătură C = O;
2. mecanism electrofil, când participanţii sunt numiţi reactanţi electrofili,
având afinitate pentru o pereche de electroni şi se produce un atac
electrofil, ca în cazul adiţiei la dubla legătură C = C.
Exemplificările decurg după următoarele scheme:
 adiţia nucleofiă la legătura C=O se desfăşoară astfel :
  
etapa 1 lentă 
y :  C  O  
y   C    O 
 y  C  O 
  
 
 
etapa 2 rapidă y C  O  H  y  C  OH
 
176
Exemplu concret - adiţia acidului cianhidric la aldehide, reacţie ce se

întâlneşte în multe sinteze în industria farmeceutică.
 adiţia electrofilă la legătura C = C este o reacţie succesivă cu mecanism

heterolitic, favorizată de mediile ionizante. Exemplu concret - adiţia
bromului la dubla legătură etilenică se produce cu formarea
intermediară a unei perechi de ioni:
Reacţiile 1 şi 3 sunt rapide iar reacţia 2 este lentă în ambele sensuri.

Dacă în mediu de reacţie s-ar afla alţi ioni, de exemplu Cl  sau NO3 , s-ar
obţine produşi de tipul ClCH 2  CH 2 Br sau O2 NOCH2  CH 2 Br , ceea ce

atestă faptul că reacţia are loc în 2 etape.
Alte exemple de reacţii care decurg ca reacţii de asociere sunt reacţiile
la care participă acizi Lewis şi bazele.
 reacţii de formare de complecşi;
 reacţia BF3 cu amoniacul şi aminele terţiare;
 formarea apei;
 formarea moleculelor nedisociate de acizi şi baze din ioni.
177
6.2.2 Reac ii de schimb
Reacţiile de schimb şi de dublu schimb sunt des întâlnite. Reacţiile de

schimb de atomi sunt cele mai simple. G. Niac şi E. Schönberger au arătat
că din această categorie mai fac parte şi reacţiile dintre ioni şi molecule în
faza gazoasă, [3].
Tabel 6.1 Date cinetice pentru reacţii de schimb cu atomi şi radicali liberi [3]
Reacţia lg A E T
o
kcal C
H+H2= H2+H 13,7 7,5 25-700
D+D2=D2+D 1/2lgT+12.4 8.2 -
H.+CH4 = H2 + CH3. 10.5 6.6 99-163
H.+C2H6 = H2 + C2 H5. 12.5 6.8 80-163
H.+O2 = HO + O. 14.1 18.8 450-600
Cl + H2 = HCl + H. 13.9 5.5 25-727
Cl +CH4 = HCl + CH3. 13.4 3.9 0-215
Cl +NOCl = NO + Cl2 13.6 1.06 25
Br + H2 = HBr + H 13.8 17.6 162-310
Br. .+ CH4 = HBr + CH3. 13.7 18.3 210
K + HBr = HBr + H - 3.4 -
OH + H2 = H2O+H 14.15 10.0 600-1100
OH + CO = CO2 + H 13.1 7.0 75-250
OH + C2H6 = H2O+ C2 H5. 14.1 5.5 75-250
OH + HCHO = H2O+HCO 1/2lgT+ 9.8 0.5 -
O + H2 = OH +H 1/2lgT+11.04 6.0 -
HO2 + H2 = H2O+OH 1/2lgT+12.3 24.0 -
HO2 + H2O = H2O2 + OH 1/2lgT+13.8 27.0 -
CH3. + C2 H6 = CH4 + C2H5. 11.5 14.3 350-525
CH3. + C2H6 = CH4 + C2H5. 11.33 10.4 25-340
CH3. + C6H6 = CH4 + C6H5. 10.15 9.2 70-340
CH3. + NH3 = CH4 + NH2 10.95 10.0 70-340
CH3. + CH3OH = CH4 + CH2OH 10.75 8.2 70-340
Astfel de reacţii se produc la descărcările electrice în gaze, în urma

iradierii cu radiaţii ionizante, în flăcări sau în interiorul spectrometrelor de
178
masă. Autorii au selectat o gamă largă de reacţii de schimb cu atomi şi radicali

liberi (vezi tabelul 6.1), pentru care se cunosc datele cinetice care permit
calculul constantei de viteză.
Analizând datele din tabelul 6.1, [3], se remarcă valorile mici ale
energiilor de activare (de ordinul a câtorva mii de calorii). Ele sunt foarte
importante în reacţiile în lanţ.
Cele mai cunoscute şi studiate reacţii de schimb sunt reacţiile de
substituţie nucleofilă (SN) sau electrofilă (SE), care decurg după schema:
R – Z + :X → R – X + :Z 6.14)
ce este valabilă pentru substituţia nucleofilă când nucleofilul X este donor de
electroni şi atacă molecula R – Z în punctul cu cea mai slabă densitate de
electroni, sau:
R:Z + X → R:X + Z (6.15)
când avem o substituţie electrofilă, datorată electrofilului X cu orbitală de
energie joasă vacantă care atacă molecula R:Z în punctul de cea mai mare
densitate de electroni. Se cunosc două mecanisme de desfăşurare pentru fiecare
din aceste tipuri de substituţie şi anume:
 mecanism disociativ monomolecular (SN1) respectiv (SE1);
 mecanism bimolecular (SN2) respectiv (SE2).
Pentru exemplificare luăm în discuţie substituţia nucleofilă. În cazul unui
mecanism SN2 se produce un proces concomitent de rupere şi de formare de
legătură într-o singură etapă:
179
k
RZ + X 
SN 2 RX + Z (6.16)
cu formarea unui complex activat cu structură dipolară, cu un număr mai mare
de coordinaţie ca al reactantului RY:
- + -
Z………C………Z
În cazul mecanismului SN1, procesul de rupere şi formare a noii legături se

desfăşoară în două etape:
kSN1 +X-
R-Z R+ + Z - R- X + Z - (6.17)
lent rapid
În acest caz viteza etapei lente este dată de ecuaţia:

d [R  Z ]
  k SN1 [ R  Z ] (6.18)
dt
Pentru cazul reacţiilor ce decurg în soluţie Inglod, [9], a arătat că reacţia de
substituţie decurge printr-un proces de echilibru după schema :
k1 +X-
R-Z R+ Z - RX + Z- (6.19)
k2
Studiile cinetice privind influenţa solventului şi a efectului salin au condus la
ideea desfăşurării reacţiei de substituţie după trei procese, [ 3, 5]:
 formarea perechii de ioni în contact;
 solvatarea perechii de ioni;
 formarea ionilor disociaţi.
180
Realitatea atestă faptul că cele mai multe reacţii se încadrează între cele
două mecanisme. În acest sens Weiner şi Sneen, [10], au propus un mecanism
de competiţie între substituţia nucleofilă şi solvoliză, având comună etapa
intermediară de formare a unei perechi de ioni:
ksolv.
k1 R+(solv) + Z-
R-Z R+ Z - (6.20)
k2 -
(X )
RX + Z-
kSN
Studiul cinetic conduce la obţinerea unui raport al constantelor de viteză

în prezenţa şi în absenţa agentului nucleofil dat de expresia:
k2 k [ X }
(  1)(1  SN
kt k solv k solv
 (6.21)
kt[ X  ]0 k k [X  ]
( 2  1)  SN
k solv k solv
unde:
(k solv  k SN [ X  ])k1 k1k solv
kt  iar k 
k 2  k solv  k SN [ X  ] t[ X  ] k 2  k solv
(6.22)
Practic se pot deosebi două cazuri limită oferite de ecuaţia (6.21):

1. k2  ksolv , deci k2 / ksolv   , ceea ce corespunde mecanismului SN2
2. k2 ksolv , deci k2 / ksolv  0 , ceea ce corespunde mecanismului SN1
În literatura de specialitate reacţiile de tip Menshutkin, [11], constituie un

exemplu clasic de substituţie nucleofilă ce se pot desfăşura în solvenţi de
181
polaritate diferită. În cazul acestor tipuri de reacţii mecanismul SN2 decurge cu

formarea unui complex activat în care se separă sarcini:
+ -
R3N + R’X [ R3N…… R ….…X ] R3R’N + + X -
(6.23)
Ecuaţia (6.23) este caracteristică reacţiilor dipol-dipol. Studiile cinetice arată că
reacţiile de substituţie sunt influenţate de mediul de reacţie. Efectul mediului
asupra vitezei de reacţie este în principal de natură electrostatică. Acest fapt
este susţinut de următoarele aspecte :
 reprezentarea grafică a ecuaţiei (6.23) conduce la o dreaptă cu panta
negativă, fapt ce atestă formarea unui complex activat mai polar decât
reactanţii;
 ca urmare a ordinii locale introdusă de solvatarea puternică a
complexului activat cu caracter de dipol, variaţia entropiei de activare
înregistrează valori negative;
 formarea unui complex activat dipolar conduce la scăderea energiei de
activare cu creşterea polarităţii;
 cu creşterea presiunii externe se produce accelerarea reacţiei şi apariţia
unui volum de activare negativ. Acest fapt sugerează că se formează un
complex activat solvatat cu un volum mai mic decât al reactanţilor
datorită fenomenului de electroconstricţie. Acest fenomen este explicat
prin crearea interacţiilor ion-dipol, dintre complexul activat şi
moleculele de solvent mai puternice decât cele dipol-dipol între
reactanţi şi solvent.
182
Cinetica chimică a sistemelor farmaceutice Cap. 6 Mecanisme de reacţie
6.3 Reacţii de oxido-reducere
Reacţiile de oxido-reducere constituie de asemenea o categorie de

reacţii des întâlnite. Procesele redox pot fi privite ca procese în care are loc
migrarea unuia sau mai multor electroni între doi ioni simpli sau complecşi.
Atunci când, în succesiunea de procese care are loc, etapa de migrare este
determinantă de viteză, reacţia de oxido-reducere este denumită ca „transfer de
electron” sau „schimb de electron”, şi sunt implicate două stări de oxidare
diferite ale aceleiaşi specii. Cunoaşterea numărului de electroni care se schimbă
într-un proces elementar, nu înseamnă şi cunoaşterea mecanismului. În cazul
reacţiilor redox s-au stabilit trei mecanisme de transfer electronic mai
importante, [3, 5]:
1. transferul electronic prin suprapunerea orbitalilor;
2. transferul electronic prin sfera exterioară, în care se încadrează ionii
complecşi inerţi la substituţie, când electronul trebuie să străbată
bariera de potenţial a sferei liganzilor şi a păturii de hidratare pentru
a ajunge la oxidant. În general acest proces este foarte rapid;
3. transferul electronic prin sfera interioară, când complexul activat
implică modificarea sferei de coordinare, cei doi reactanţi legându-
se printr-o punte formată de unul din liganzi, care reduce forţele de
repulsie dintre ionii metalici şi permite delocalizarea orbitalilor
acestora.
S-a constatat că cele trei mecanisme sunt influenţate în mod diferit de
diverşi factori fizici şi structurali. De asemenea există şi factori care pot
183
influenţa viteza de reacţie indiferent de mecanismul pe care îl urmează. În acest

sens, pentru reacţiile cu transfer de electroni, îl au structura sferei de liganzi şi
cea de solvatare, precum şi starea electronilor de spin. În ceea ce priveşte
influenţa structurii sferei de liganzi şi de solvatare, în explicitarea rearanjării
acestor structuri în timpul reacţiei redox s-a făcut apel la principiul lui Franck
şi Condon, [3]. Conform principiului lor „tranziţia electronică are loc mult mai
rapid decât vibraţia atomilor, astfel că în cursul transferului nu se schimbă
structura combinaţiei”.
În cazul în care distanţele interatomice ale liganzilor din cele două stadii
de oxidare diferă foarte mult, atunci noile combinaţii formate vor fi foarte
bogate în energie. Transferul electronilor nu se va produce decât atunci când, în
cursul vibraţiei, cele două configuraţii, cea a formei reduse şi cea a formei
oxidate, se apropie. Acestă nouă reorganizare a structurilor necesită o energie
suplimentară de activare, fapt ce face ca procesul să fie încetinit cinetic.
Influenţa stării de spin a ionilor este explicată de mecanica cuantică ce
prevede că atunci când se produce un transfer electronic între două nivele
energetice acestea trebuie să aibă acelaşi spin total. În situaţia în care odată cu
transferul de electroni se produce schimbarea stării de spin, teoretic transferul
este interzis de principiile mecanicii cuantice, iar în realitate se va produce cu o
foarte mică probabilitate. Exemplul clasic studiat de Taube şi colab.[4] este:
( NH3 )5 CoCl 2   Cr ( H 2O)36   5H   [( NH3 )5 Co........Cl.......Cr ( H 2O)5 ] 4 
 Co( H 2O)62   CrCl ( H 2O)52   5 NH 4
(6.24)
Această schemă atestă transferul electronic prin sfera interioară.
184
Tot din studii cinetice privind transferul electronului prin sfera

interioară reiese că prin liganzii organici bilaterali cu duble legături conjugate,
electronul poate fi transferat cu uşurinţă la distanţe considerabile.
 În acest sens, acidul fumaric, acidul benzen-p-dicarboxilic şi acidul
p,p-bifenil-dicarboxilic sunt astfel de liganzi.
18
 Un alt exemplu îl constituie transferul de O de la permanganat la
sulfat în cursul oxidării sulfitului şi tiosulfatului, când se transferă
puntea de oxigen.
Pentru reacţiile ce se produc cu transferul electronic prin sfera
exterioară se poate aplica riguros teoria lui Marcus [13, 14]. Schema acestor
reacţii este:
k1
AB  X 
k 1
k2
X   X (6.25)
k2
3 k
X  produsi
unde: X este complexul activat ce se transformă în intermediarul X când are
loc transferul de electron şi acesta mai departe în produşi.
Stările X şi X au aceeaşi configuraţie atomică dar configuraţie electronică
diferită. Studiul cinetic al sistemului de reacţie conduce la constanta de viteză
globală, bimoleculară, k b,i :
k1
k b ,i  (6.26)
k k
1  1 (1   2 )
k2 k3
185
Ecuaţia (6.26) presupune cunoaşterea constantelor de viteză pentru toate etapele

individuale. Marcus, [13, 14], a dezvoltat acest studiu cinetic apelând la tratarea
matematică a polarizării de neechilibru.
Dacă se consideră că procesul k2 este mai probabil k2  k1, iar ecuaţia (6.26)
devine: k b,i  k 1 (6.27)
În acest caz reacţia de oxido-reducere devine de ordinul 1.
 Exemple de astfel de reacţii sunt reacţiile de schimb izotopic:
MnO 4  MnO4
- 2-

[ Fe(CN ) 6 ] 3   [ Fe(CN ) 6 ] 4 

3 2
Ir Cl 6  IrCl6
 Reacţiile redox date de [Co(NH3)6] 3 +
6.4 Reacţii cu transfer de proton
Reacţiile cu transfer de proton reprezintă un tip special de reacţii ionice.

Protonul posedă cea mai mare mobilitate dintre ioni, de aceea reacţiile cu
transfer de proton de la o specie la alta sunt reacţii rapide a căror viteză de
reacţie se poate determina experimental prin tehnici speciale.
Protonul are o rază de  105 ori mai mare decât a altor cationi (fiind total
lipsit de învelişurile de electroni). El are de asemenea o masă mai mică. În
concluzie, reacţiile sale nu necesită vreo energie specială de orientare, este un
agent puternic polarizant, iar în soluţie este foarte solvatat. Procesul de
186
solvatare, conform studiilor lui Richards şi Smith, [15], se produce în două

etape:
1. o solvatare primară, când în soluţii apoase rezultă ionul hidroniu
H3O prin formarea unei legături covalente între proton şi atomul de
oxigen al moleculei de apă. Acest fapt a fost pus în evidenţă prin
rezonanţă magnetică nucleară;
2. o solvatare secundară, când se reunesc trei molecule de apă H2O cu
ionul hidroniu, H3O şi se formează compusul stabil H9O4.
Brönsted a realizat o clasificare a acizilor şi bazelor luând în considerare
transferul de protoni. În conformitate cu teoria sa, orice specie care are tendinţa
de a pierde proton este acid şi orice specie care este capabilă să-l câştige este
bază. Schema generală este:
HX + Y = X + HY (6.28)
unde: HY este acid Brönsted iar Y este bază Brönsted.
Fără a ţine cont de sarcină, ecuaţia (6.28) este cea a unei reacţii acido-bazice.
În opoziţie cu Brönsted, Lewis a emis teoria solvenţilor aprotici, care
consideră că:
- un acid Lewis este un electofil, adică o specie capabilă să câştige o
pereche de electroni;
- o bază Lewis este un nucleofil, adică o specie capabilă să piardă un
dublet de electroni.
Prin folosirea metodelor de relaxare chimică, Eigen şi Maeyer, [16], au
studiat reacţiile de transfer de protoni, propunându-şi explicitarea mecanismului
de reacţie prin existenţa a trei etape succesive:
187
k1 k2 k3
HX  Y 
( HX , Y ) ( X , HY ) 
 HY  X
k1 k 2 k 3
(6.29)
- prima etapă este reprezentată de difuzia reactanţilor, unul către
celălalt, până la distanţa la care e posibilă formarea unei punţi de
hidrogen între donor şi acceptor;
- etapa a doua este cea în care se formează legătura de hidrogen, adică
cea în care se produce transferul protonului;
- etapa a treia este cea în care se separă produşii de difuziune.
Tratarea cinetică a reacţiei de transfer de protoni conduce la următoarea
expresie pentru constanta de viteză a reacţiei globale:
k1k 2 k 3
k (6.30)
k1k 2  k 1k 3  k 2 k 3
În practică ecuaţia (6.30) permite discuţia a trei cazuri limită:
1. k-1k-2 << k2k3, deci formarea intermediarilor XH, Y şi X, HY în cuşca
solventului este mai lentă decât transformarea în produşi, ecuaţia (6.30)
devenind:
k = k1 (6.31)
În acest caz, ceea ce se determină experimental este constanta de
viteză a difuziei reactanţilor pentru formarea perechii de ioni (XH, Y).
2. k2k3 << k-1k-2, deci reacţia de separare a perechii (X, HY) este controlată
de difuzie, iar ecuţia (6.30) devine:
k = k1 k2 k3 (6.32)
188
3. k2 << k-1 şi k-2 << k3, deci procesul cu transfer de proton pentru
formarea produsului final este determinat de viteză, iar ecuaţia (6.30)
devine:
k = k1 k2 (6.33)
Aceste reacţii devin foarte rapide, chiar dacă intervin şi procese controlate
de difuziune care sunt mai lente în succesiunea de etape.
Experimental, studiile efectelor izotopice asupra vitezei de reacţie (în sistemul
proţiu, deuteriu, tritiu) au contribuit la elucidarea mecanismelor cu transfer de
proton.
Întrucât protonul posedă o masă mult mai mică faţă de oricare alt cation, îi
conferă posibilitatea trecerii ca printr-un „tunel” către produşi, fără escaladarea
barierei de potenţial, coborând simţitor energia de activare.
În uşurinţa de formare a punţilor de hidrogen Clark şi colaboratorii au
stabilit chiar o serie [17]:
OH···O > OH···N, NH···O > NH··· N >> CH···O, OH···C (6.34)
Conform seriei (6.34) vitezele etapei a doua , pentru reacţiile care implică specii
diferite, descresc de la OH···O la OH···C.
Există o serie de factori care influenţează reacţiile de transfer de
protoni, cum ar fi rolul solventului în aceste procese.
 Un exemplu de reacţie de transfer de proton este reacţia de
recombinare a ionilor pentru formarea moleculei de apă.
Sunt şi multe alte procese acido-bazice pentru care în tabelul 6.2 sunt
prezentate datele cinetice şi metoda de studiu.
Se constată că toate exemplele din tabelul 6.2 sunt controlate de
difuziune, [4], deci etapa determinantă de viteză nu este procesul propriu-zis de
transfer al protonului, ci procesul de difuziune al reactanţilor pentru formarea
189
perechii de difuziune (vezi valorile constantelor de viteză kR comparativ cu

valorile constantelor de viteză în procesele de difuziune kD).
Influenţa sarcinii şi a legăturii de hidrogen în reacţiile protolitice a fost
de asemenea studiat, iar câteva exemple, [4], sunt redate în tabelul 6.3.
Tabelul 6.2 Date cinetice ale unor reacţii cu transfer de protoni
Reacţia Condiţii kR kD Metoda
H3O+ + HO-  2H2O 298 oK 1,4x1011 2,5x10-5 Salt de câmp

electric
D3O+ + DO-  2D2O J=0 8,4x1010 2,5x10-6 Salt de
temperatură
H3O+ + F-  2H2O + HF J=0 1,0x1011 7x107 Dispersie
câmp electric
H3O+ + HS-  2H2O + H2S J=0 7,5x1010 4,3x103 Dispersie
câmp electric
H3O+ + HCO2-  2H2O + J=0 4,7x1010 8x106 Dispersie
H2CO4 câmp electric
H3O+ + CH3COO-  J=0 4,5x1010 7,8x105 Dispersie
2H2O+ CH3COOH câmp electric
H3O+ + C3N2H4  C3N2H5+ 298 oK 1,5x1010 1,5x103 Salt de
+2H2O J=0,1 temperatură
imidazol
H3O+ + SO42 -  H2O + HSO4- 293 oK 1,0x1011 1x109 Ultrasunete
J=0,1
Ultrasunete
OH- + NH4+NH3+H2 295 oK 3,4x1010 6x105 Dispersie
J=0 câmp electric
OH- + (CH3)3NH+(CH3)3N+ 293 oK 3,7x1010 1,6x107 ultrasunete

H2O J=0
OH- + C6H5OHC6 H5O- + H2O 298 oK 1,4x1010 1,3x106 ultrasunete
J=0
OH- + C3N2H5+ C3N2H4+ H2O 298 oK 2,5x1010 2,5x103 Dispersie
J=0 câmp electric
OH- + C5H12N+C5 H11N + H2O 298 oK 2,2x1010 3x105 ultrasunete
J=0
190
Valoarea constantei de viteză este micşorată în aceste cazuri, deoarece

acumularea de sarcini poate perturba structura legăturii de hidrogen atât de
mult, încât protonul reactant nu mai este legat prin punte cu solventul. De
exemplu avem cazul acidului nitriloacetic şi al acidului etilendiaminotetraacetic
(EDTA). S-a constatat chiar, aşa cum se vede şi în tabelul 6.3, că efectul devine
şi mai puternic atunci când protonul reactant este implicat în legături interne de
hidrogen, ca în reacţiile date de acidul salicilic şi acidul maleic, la care se
adaugă şi repulsia electrostatică dintre reactanţi.
Tabelul 6.3 Influenţa sarcinii şi a legăturii de hidrogen în reacţiile protolitice

Reacţia Condiţii
kR kD Metoda
H+ + (H2 NC2 H4)3 298 oK 5,6x109 2,7 x106 ultrasunete

NH3+++ t J=0
rietilemtetramoniu
H+ + Co(NH3 )5 OH++ 298 oK 4,8x109 3,4 x103 Salt de
 Co(NH3 )5 OH2+++ J=0,1 temperatură
OH- + HPO4-  PO4 + H2O 298 oK 2x109 2 x107 Ultrasunete
J=0,1
OH- +HATP---- ATP----+ 298 oK 1,2x109 5,2 x101 Salt de
H2O(adenozin-5’-trifosfat) J=0,1 temperatură
OH- +HEDTA--- EDTA---- 298 oK 3,8x107 1,1 x104 Salt de
+ H2O J=0,1 temperatură
OH- +NHTA--  NTA--- 298 oK 1,3x107 1,3 x103 Salt de
+ H2O J=0,1 temperatură
OH- 298 oK 3108 7,8 Salt de
+HOOC(CH)=(CH)COO-  J=0,1 temperatură
ionul maleat
OH- + p-NH2 C6 298 oK 1,5107 -- ultrasunete
H3(OH)COO-  J=1
ionul p-aminosalicilat
191
 Un alt caz de reacţii protolitice mai puţin rapide este cel dat de pseudo-
acizii implicaţi într-un număr de reacţii organice în care are loc formarea
carbonionului. Exemplificări în acest sens sunt:
 tantomerizarea enol-cetonă;
 halogenarea substanţelor cetonice;
 reacţiile de condensare.
Murgulescu, [4], arată că deşi ambele procese ale formelor enol-cetonă au loc
cu transfer direct de proton, forma ceto- reacţionează mult mai lent decât forma
enolică. Studiile cinetice arată că stabilizarea de rezonanţă a unui acid sau unei
baze cu conjugata sa provoacă o oarecare reducere a vitezei de reacţie.
6.5 Reacţii trimoleculare
Acest tip de reacţii este rar întâlnit, întucât probabilitatea ca trei

particole să se ciocnească şi să depăşească şi bariera de potenţial din calea
reacţiei este rară. Se pot produce totuşi ciocniri trimoleculare la recombinarea
atomilor şi a radicalilor liberi, unde a treia moleculă este necesară pentru a
prelua surplusul energetic. În fază lichidă însă, probabilitatea de producere a
unei reacţii trimoleculare este mai mare deoarece sfera de solvatare asigură tot
timpul prezenţa moleculelor solventului în zona locului de formare a
complexului activat. În fază gazoasă însă ciocnirile trimoleculare sunt rare, iar
de cele mai multe ori se înregistrează o succesiune de reacţii bimoleculare. În
aceste situaţii entropia de activare este mai favorabilă dar energia de activare
este mai mare.
192
Singurele reacţii trimoleculare studiate intens în fază gazoasă, cu

excepţia celor ce implică atomii liberi, sunt reacţiile oxidului de azot cu
oxigenul şi halogenii. În tabelul 6.4 se regăsesc valori date pentru constantele
cinetice ale reacţiilor monoxidului de azot cu oxigenul şi cu halogenii.
Aceste reacţii au fost studiate atât de Bodenstein, [18], cât şi de Eyring, [19].
Ei au explicat reducerea vitezei de reacţie a reacţiei monoxidului de azot cu
oxigenul prin formarea unui complex activat între molecula de oxigen şi două
molecule de monoxid de azot.
Tabelul 6.4 Date cinetice pentru reacţii trimoleculare

Reacţia Constanta cinetică
k, cm3/mol2s
2NO + O2 =2NO2 7x 109 e300/RT (la 300 oK)
2NO + Cl2 =2NOCl 8,9x 1011 e-7500/RT
În concluzie, este foarte dificilă stabilirea cu precizie a unui mecanism

de reacţie, deoarece metodele cinetice de investigaţie nu sunt suficiente pentru
stabilirea structurii unui complex activat sau a tuturor intermediarilor stabili şi
instabili ce pot interveni într-o reacţie trimoleculră.
1. F. A. Lindemann, Trans Faraday Soac , 17. (1922), p.599;
2. C. N. Hinshelwood, Proc. Roy Soc. A 113, (1926), p.230 „ The Kinetic of Chemical
Change” Oxford (1962),p.78;
5. xxx,Enciclopedia de Chimie, Ed. Ştiinţifică şi enciclopedică Bucureşti, (1986),
193
p.96-100;
7. O/K.Rice H.C. Ramsperger, J. Amer. Chem. 49,(1927),p.161;
8. L.S.Kassel, J.Phys. Chem. 32,225 (1927), p.1065;
9. C.K. Ingold ,”Structure and Mechanism in Organic Chemistry”, Ithaca (1953);
10. N. Wiener, R A Sneen, Jamer. Chem, Soc, 84, (1962), p.3599, 85, (1963), p.2181, 87,
(1965), p.287 , p.292;
11. N.Menshutkin, Z. Phys. Chem. 6, 1940,p. (1940);
222-239;
13. R.A. Marcus, J.Chem Phys., 24, (1964), p.978;
14. R.A. Marcus, „ Solvated Electron, Advances in Chemistry ”, Ser. 50, (1965)p.138-150;
15. R.E. Richards, J.A.S. Smith, Trans Faraday Soc. , 47, (1951), p. 1261;
16. M.Eigen, L.De Maeyer . „Technique of Organic Chemistry” , Ed. Weisberger, vol 8,
part. 2, New York (1963), Z. Electrochim, 39, 1955, p.986, Progr. Reaction, kinetics,
2, (1964), p.285;
17. I. D. Clark, R. P. Wayne, C. H. Bamford, C. F. H. Tipper, ”Comprehensive Chemical
kinetics”, Amsterdam, New York, London, vol. 2, (1969), p.345;
18. M. Bodenstein, Z. Phys. Chem., 13, 1894, p.56. 22,(1897), p.1;
19. H.Eyring, J.Chem Pgys.,3, (1935),p.107, Chem. Rev. 17, (1935), p.65.
194
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 7 Cinetica reacţiilor înlănţuite
Capitolul 7
CINETICA REAC IILOR ÎN LAN
7.1. Mecanismul reac iilor înlăn uite
Explicitarea reacţiilor înlănţuite presupune clasificarea reacţiilor în:

 reacţii în secvenţă deschisă ce se desfăşoară printr-o succesiune de acte
elementare în care centrul activ nu se reproduce în cursul reacţiei;
 reacţii în secvenţă închisă, în care are loc reproducerea centrului activ,
unul din intermediarii importanţi (în general atomi sau radicali) se pot
regenera într-o etapă tranzitorie şi intră din nou în reacţie.
Produsul final rezultă astfel dintr-o suită de acte elementare ce se repetă
ciclic. Acestea se mai numesc şi reacţii în lanţ. Exemple cunoscute de reacţii în
lanţ sunt: clorurările şi bromurările mai multor compuşi, oxidările cu oxigen
molecular denumite reacţii de descompuneri termice, reacţiile de polimerizare.
Caracteristic reacţiilor înlănţuite este faptul că viteza de reacţie este
superioară celei ce este prevăzută de teoria complexului activat. Explicaţia este
dată de faptul că se admite că după actul primar care le declanşează urmează o
serie de cicluri identice foarte lungi în care reactanţii sunt transformaţi în
produşi care multiplică efectul actului iniţial.
195
7.1.1 Etapele reac iei în lan
La o reacţie înlănţuită se disting următoarele etape:

 etapa de iniţiere, în care se generează centri activi;
 etapa de propagare, în care centri activi intră în reacţie cu molecule
stabile şi generează alţi centri activi;
 etapa de întrerupere a lanţului în care centri activi dispar şi se
transformă în molecule stabile.
Un exemplu tipic de reacţie îl constituie sinteza HCl sub influenţa luminii.
Schema acestei reacţii propusă de Nernst, [1], este:
Iniţierea: Cl  h  2Cl 
Propagarea: Cl   H 2  HCl  H 
H  Cl 2  HCl  Cl 
………………………………
Întreruperea: 2Cl  A  Cl 2  A
2H  A  H 2  A
unde: A - suprafaţa specifică a vasului de reacţie.
Observaţie. Chiar pe acestă reacţie pot să fie şi alte mecanisme decât
cele propuse de Nernst, de exemplu iniţierea termică şi întreruperea prin
ciocniri trimoleculare.
Iniţierea este etapa în care se formează formele active. Acestea pot fi:
molecule active, atomi sau radicali, ioni, radicali ionizaţi, complecşi catalitici.
Formarea centrilor reactivi se poate face sub acţiunea luminii, a razelor
196
corpusculare sau a temperaturii. Vitezele de iniţiere pot avea expresii foarte

diferite. Pot apare forme ionice care apoi au un rol de iniţiatori ai lanţului. De
multe ori apare un ion de carboniu, alte ori apare un carbanion care apoi
continuă reacţia.
Propagarea lanţului se realizează printr-o serie de cicluri care pot fi
alcătuite din reacţii unice sau o suită de reacţii elementare. Ciclurile se pot
diferenţia prin numărul de etape şi de forme active, prin natura acestora
(radicali sau ioni), sau forme ionice (ca în polimerizările catalitice). Solvenţii
exercită o influenţă deosebită în etapa de propagare. De exemplu acidul acetic
are efect inhibator în clorurare deoarece dă complecşi cu clorul care sunt mai
puţin reactivi. Tot acidul acetic favorizează însă anumite oxidari, având o
constantă dielectrică relativ mare, pe care o conferă mediului.
Ruperea lanţului conduce la sfarşitul propagării lanţului. Moleculele
activate la întreruperea lanţului pierd surplusul de energie de excitare prin
emisie luminoasă sau prin disiparea sub formă de căldură. Ionii şi radicalii
liberi întrerup lanţul reacţiei de neutralizare reciprocă în urma ciocnirilor
aceloraşi forme radicalice şi a speciilor diferite, în ciocnire dublă sau triplă:
Cl  Cl   M  Cl2  M
R   R  R  R
R  Cl  R  Cl
R  CH  CH 2  R  A  HA  R  CH  CH  R
Peretele şi uneori solventul poate să participe la întreruperea lanţului prin
aşa-numitul transfer de lanţ.
Reacţiile în secvenţă închisă sunt de 2 tipuri:
 reacţii în lanţ – când centrul activ este un reactant, iar el dispare odată
cu terminarea lanţului;
197
 reacţii catalitice – când centrul activ este diferit de substanţele reactante

şi se regăseşte integral la sfârşitul reacţiei.
Reacţiile în lanţ pot fi şi ele de 2 tipuri:
 reacţii cu lanţuri drepte - în care un centru activ poate să genereze
maxim un alt centru activ;
 reacţii cu lanţuri ramificate - în care un centru activ poate să genereze
mai mulţi centri activi. Pentru asemenea centri activi aproximaţia de
staţionaritate îşi pierde valabilitatea.
7.1.2. Viteza de reac ie şi lungimea lan ului
Teoria generală a reacţiilor în lanţ a fost dezvoltată de Semenov, [2].

Contribuţii importante a adus şi Bodenstein, [3]. Conform teoriei lui Semenov,
în cazul unei reacţii cu lanţuri drepte când iniţiatorul de centri activi (de
exemplu iradierea luminoasă) este prezent tot timpul, pot apare n0 centri activi
(atomi sau radicali liberi) pe secundă în tot volumul vasului de reacţie. Dacă se
notează cu  viaţa medie a centrului activ, după  secunde, centrul activ
dispare sau se propagă dând naştere unui nou centru activ.
Presupunând:  - probabilitatea de prelungire a lanţului şi
 - probabilitatea de întrerupere a lanţului,
se consideră :     1.
După un timp oarecare t, în vasul de reacţie se regăsesc n centri activi, iar viteza
de creştere a numărului de centri activi este:
dn / dt  n0  n /  (7.2)
198
Tratarea matematică a ecuaţiei (7.2) permite obţinerea unei expresii matematice

ce permite calculul centrilor activi n existenţi:
n

n  0 1  e  t /

 (7.3)
Reprezentarea grafică n = f(t) este redată în figura 7.1.
Fig. 7.1 Variaţia numărului de centri

activi în timp
Când t   apare starea staţionară, iar nst  no /  .

Viteza de reacţie în stare staţionară este:
n n
v st  st  0  n0 L (7.4)
 
unde: L este lungimea lanţului.
1 1
L  (7.5)
 1
 Când   0 , L  1 , lanţul are un singur termen şi reacţia nu este înlănţuită.
 Când   1, viteza devine infinită.
În cazul reacţiilor cu lanţ ramificat fiecare centru activ din reacţie poate
genera unul, doi, sau mai mulţi noi centri activi, ca în figura 7.2.
199
Multiplicarea centrului activ se notează cu P, iar probabilitatea de ramificare a

lanţului cu  .
Fig. 7.2 Ramificarea unui lanţ de reacţie
Viteza de creştere a numărului de centri activi în reacţii cu lanţuri

ramificate este:
dn n n n
 n0    n0  (    ) (7.6)
dt   
Tratarea matematică a ecuaţiei (7.6) conduce la:
n
n0
 

1  e   t /       (7.7)
Ecuaţia (7.7) pune în discuţie două cazuri şi anume:

1.    când se stabileşte un regim staţionar cu viteza:
n0
v st  (7.8)
 
Este cazul reacţiilor cu ramificaţie rară, când multiplicarea P = 1 este
predominantă, iar probabilitatea de întrerupere  este relativ mare.
2.  <  viteza este legată de concentraţia centrilor activi n:
n
n0


e t /     1  (7.7a)
200
Se constată că la t   , n   , deci numărul centrilor activi suferă o

creştere exponenţială, ca în figura 7.3, nerealizând o stare staţionară. Este cazul
reacţiilor explozive cu lanţ ramificat.
Semenov, [2], în teoria sa, realizează o tratare riguroasă numai pentru
cazul P-1=1, pe care îl consideră aplicabil multor reacţii cu lanţ ramificat.
Fig. 7.3 Variaţia vitezei de reacţie

în timp.
Dacă multiplicarea medie este P > 2, atunci (   )  1 , iar condiţia de

normare la unitate nu mai este respectată. Şi în acest caz curbele v=f(t) au alura
de creştere exponenţială ca în figura 7.3 dar tratarea teoretică este mult mai
complicată.
7.2. Cinetica reac iilor cu lan uri drepte
Pentru a caracteriza această categorie de reacţii să analizăm câteva

exemple clasice.
 Formarea acidului bromhidric din elemente. Reacţia a fost studiată
de Bodenstein în 1906, [3,4], care a stabilit experimental ecuaţia vitezei
de reacţie:
201
d [ HBr ] k[ H 2 ][ Br2 ]1 / 2
 (7.9)
dt [ HBr ]
1 k'
[ Br2 ]
Cristiansen, [5], Hertzfeld, [6] şi Polany, [7], în mod independent au
propus acelaşi mecanism:
k
1 2 Br  A
Br2  M  (1) Îniţierea
unde: A este o moleculă ce conferă bromului energia necesară disocierii, ea
regăsindu-se la sfârşit.
2 k
Br  H 2  HBr  H (2)
k
3 HBr  Br
H  Br2  (3)
4 k
H  HBr  H 2  Br (4) Propagarea
5 Br  M k
şi 2Br  M  2 (5) Întreruperea
(7.10)
unde: M este o moleculă ce preia surplusul energetic de recombinare.
Viteza de reacţie a HBr este:
d [ HBr ]
 k 2 [ Br ][ H 2 ]  k 3 [ H ][ Br2 ]  k 4 [ H ][ HBr ] (7.11)
dt
Tratarea matematică a ecuaţiei (7.11) conduce la expresia:
k1
2k 2 [ H 2 ][ Br2 ]1 / 2
d [ HBr ] k5
 (7.12)
dt k [ HBr ]
1 4
k 3 [ Br2 ]
Ecuaţia (7.12) este identică cu ecuaţia (7.11) găsită de Bodenstein
experimental, dacă:
202
k1 k
k  2k 2 şi k '  4 (7.13)
k5 k3
Observaţie. Mecanismul propus de Cristiansen, Hertzfeld şi Polany

s-a bazat pe principiul celei mai mici modificări de structură (considerente de
ordin energetic şi probabilistic) însă concomitent s-a ţinut cont şi de datele
experimentale. Aşa de exemplu nu s-a admis un mecanism bimolecular de tipul:
H 2  Br2  2HBr
pentru că experienţa arată un ordin de reacţie fracţionar. Sau, reacţia de iniţiere
a fost considerată disocierea Br2 şi nu s-a admis disocierea H2 după reacţia:
H 2  A  2H   A . Aceasta deoarece disocierea H2 este o reacţie endotermă
cu H Hdis2  103,4 kcal, faţă de disocierea bromului, care are H Brdis2  46,1 kcal
etc. De asemenea, pentru procesul de întrerupere a lanţului, s-a admis schema:

Br  Br  M  Br2  M
ca fiind cea mai probabilă, iar etapele de tipul:
H  Br  M  HBr  M
H  H  M  H2  M
nu s-au admis deoarece atomii de hidrogen sunt consumaţi în timpul reacţiei de
propagare a lanţului. Reacţia de iniţiere se poate realiza şi fotochimic:
Br2  h  Br  Br 
Se remarcă următorul fapt: concentraţia [Br] obţinută prin iniţierea
fotochimică este mai mare decât cea obţinută prin echilibru chimic, dar şi viteza
de reacţie este diferită de cea obţinută prin iniţiere termică.
 Un alt studiu cinetic deosebit de util l-a constituit ob inerea din
elemente a altor hidracizi: HCl şi HI. În cazul formării HCl din
203
elemente, reacţia de disociere a Cl2 în atomi este neglijabilă, dar odată

formaţi atomii pe o cale oarecare, reacţia se va desfăşura în lanţ mult
mai uşor decât în cazul HBr.
Cl   H 2  HCl  H  E = 6,0 kcal r H  1,0 kcal
Reacţia fiind slab endotermă, energia de activare nu prea mare, se
desfăşoară uşor cu lanţuri mai lungi decât HBr.
 În cazul formării HI din elemente, atomii de iod nu pot iniţia reacţia,
valoarea experimentală a energiei de activare fiind mai mare, reacţia de
formare a acidului iodhidrihic se produce după un mecanism simplu
bimolecular şi nu printr-o reacţie înlănţuită.
 Reac iile de halogenare a compuşilor organici. Halogenurile
compuşilor organici au loc prin reacţii în lanţ liniar, cu doi centri activi.
Ele pot fi iniţiate atât termic cât şi fotochimic. Benson,[8] şi Laidler,
[9], au studiat aceste tipuri de reacţii şi au propus următoarea schemă
generală, considerând o iniţiere termică:
X 2  RH  RX  HX (7.14)
unde: X este un halogen iar R este un radical organic.
Mecanismul reacţiilor cu lanţuri liniare propuse este următorul:
t
Iniţierea: X2 
 2 X
1


Propagarea: X   RH 
 R   HX
2
3

R X2 
 RX  X 
4
X t
X  X 
 X2
204
XRt
Întreruperea: X  R 
 RX (7.15)
R t
R  R  R2
I. G. Murgulescu, T. Oncescu şi E. Segal, [10], consideră trei cazuri
limită bazate pe cele trei posibilităţi de întrerupere a lanţului şi terminare
a reacţiei. Se constată experimental că cele mai multe halogenări
corespund întreruperii X   X   X 2 , al doilea caz pentru reacţiile ce
decurg la temperaturi ridicate iar al treilea la temperaturi coborâte.
Lungimea lanţului este de asemenea important de apreciat. Pentru reacţii
în lanţ omogene, de bromurare, Br2  RH  RBr  HBr , ce se înscriu în
primul caz cu reacţia de terminare X + X se redau în tabelul 7.1 câteva valori
pentru lungimea lanţurilor.
Tabelul 7.1 Caracteristici pentru lungimea lanţurilor
Substanţa T0K termic

H-H 570 120
CH3-H 570 100
C2H5-H 500 3600
(CH3)3C-H 400 4 109
(CH3)3C-CH2-H 470 2 105
C6H5-CH2-H 440 1 107
 Descompunerile termice ale substan elor organice

Majoritatea descompunerilor termice nu decurg ca reacţii moleculare ci
după mecanisme complexe în lanţ. Rice şi Herzfeld, [11], au propus un
mecanism radicalic:
205
Iniţierea: formarea radicalilor liberi prin ruperea legăturii cea mai slabă:
R2  R   R 
Propagarea: 1) radicalul extrage hidrogen de la reactant formând o
moleculă saturată şi un nou radical (propagare de prim ordin):
R  CH 2  CH 3  R  R  CH 2  CH 2   RH
2) radicalii liberi de tipul R  CH 2  CH 2  se pot

autostabiliza formând etilena:
R  CH 2  CH 2   R  CH 2  CH 2
propagare de al doilea ordin.
Întreruperea: se realizează prin asocierea radicalilor care conduc la
ruperea lanţului.
Reacţia tipică este piroliza etanului care se descompune termic în etilenă
şi H2 între 8000  10000C după o cinetică de ordinul 1.
k
1 2CH 
Iniţiere: C 2 H 6  3
k
2 CH  C H 
CH 3  C2 H 6  4 2 5
k
3 C H H
Propagare: C2 H 5   2 4 (7.16)
5 C Hk
Întrerupere: H  C 2 H 5  2 6
Tratarea cinetică bazată pe principiul stărilor staţionare pentru cele trei centre
active CH 3  , H  şi C 2 H 5  conduce la o viteză de ordinul 1:
d [C 2 H 6 ]
  const [C 2 H 6 ] (7.17)
dt
Nu totdeauna descompunerile termice au decurs după ordinul 1.
206
 De exemplu descompunerea aldehidei acetice decurge după un

mecanism în lanţ de ordin fracţionar. Astfel Rice şi Hertzfeld,[11], au
propus următorul mecanism:
.
1
CH 3CHO 
 CH 3   C HO
.
2
CH 3   CH 3CHO 
 CH 4  CH 3 C O
.
3
CH 3 C O 
 CH 3   CO
4
2CH 3  C2 H 6
2CHO  2CO  H 2 
d [CH 3CO] k
 k 2 1 CH 3CHO
3/ 2
ecuaţia de viteză este:  (7.18)
dt k4
unde ordinul global este 3/2.

Lungimea lanţului este dată de raportul:
viteza globală k2
L  CH 3CHO 1 / 2 (7.19)
viteza de initiere k1k 4
şi ea nu depinde de concentraţia reactantului.
7.3. Cinetica reac iilor cu lan uri ramificate
În studiul cinetic al reacţiilor înlănţuite ramificate se observă că

ramificarea se poate produce la fiecare verigă (ramificare densă) sau numai
unele (ramificare rară). Lungimea lanţului se poate scrie:
207
1
L (7.20)
 
unde:  este probabilitatea de ramificare, iar  probabilitatea de întrerupere a
lanţului.
vi
Viteza de reacţie este: v (7.21)
 
Pentru o probabilitate de ramificare mică, viteza reacţiei va fi finită şi deci
avem o reacţie cu lanţuri drepte. Pentru valori cu   numitorul devine zero
sau negativ, iar viteza devine infinită. Reacţia se transformă în explozie, [12].
Exemple tipice de reacţii în lanţ ramificat sunt arderile care pot duce la
explozii, reacţiile oxigenului cu hidrogenul, cu hidrocarburile, autooxidările.
Arderea unui amestec de reactanţi la o anumită compoziţie, la presiuni
mici, este lentă. Dacă T este constant, la ridicarea presiunii se atinge o valoare a
ei la care se declanşează explozia - limita inferioară de explozie (vezi figura
7.4) notată cu L1.
Fig. 7.4 Studiul cinetic al exploziei

a) variaţia vitezei cu presiunea; b) variaţia limitelor de explozie cu temperatura
208
La presiune mai înaltă se constată o revenire a vitezei de reacţie la valori

mici. Presiunea care corespunde acesteia de la explozie la reacţia lentă se
numeşte superioară de explozie L2.
La presiuni foarte înalte s-a observat producerea din nou a exploziei.
Aceasta se produce peste a treia limită L3 de explozie. La temperaturi joase
explozia nu se produce de loc, iar la temperaturi înalte se gaseşte o singură
limită. Domeniul haşurat corespunde exploziei, iar cel nehaşurat reacţiei lente.
În afară de temperatură şi de presiune, apariţia exploziei este determinată şi de
compoziţie, limitele acesteia numindu-se limite de inflamabilitate.
 Deflagra ia. Explozia declanşată într-un anumit punct al amestecului
gazos produce, [12]:
- radicali sau atomi liberi ce vor difuza în straturile vecine iar
reacţia se va propaga în întreg amestecul de la strat la strat;
- în locul unde se produce reacţia va creşte temperatura care se va
transmite prin conducţie termică;
- creşterea temperaturii va ridica presiunea provocând o undă de
presiune ce se va propaga în restul gazului cu viteza sunetului.
Prin masa de reacţie se va propaga deci o undă numită undă de combustie.
Deplasarea amestecului gazos sub forma undei de combustie se numeşte
deflagraţie. Atunci când gazele care alimentează reacţia se propagă cu o viteză
comparabilă cu cea a undei de combustie se formează o flacară. Temperaturile
atinse sunt foarte înalte, peste 10000C. În aceste condiţii de temperaturi foarte
înalte se produc excitări electronice ale atomilor, moleculelor şi radicalilor
liberi, cu emisie de lumină. În analiza spectrală a emisiei de lumină în flacară
s-au putut identifica şi analiza intermediari cu viaţă scurtă ce joacă rol de centri
activi în reacţie. S-a observat însă şi fenomenul de flacară rece (emisie
209
luminoasă în domeniul în care reacţia se produce lent la temperaturi mult mai

joase decât ale flăcărilor obişnuite). Acesta este un fenomen tipic de
chemiluminescenţă în care produşii ce au apărut într-o stare excitată revin la
starea fundamentală cu emisie de lumină.
 Detona ia. Fenomenul de detonaţie apare atunci când unda de
combustie devine undă de şoc iar aceasta este întreţinută de reacţie. La
detonaţie se realizează temperaturi şi presiuni foarte înalte în timp scurt, iar
unda de şoc se deplasează dincolo de limitele amestecului exploziv. Ea
acumulează şi deplasează o cantitate mare de energie care dezvoltă o capacitate
deosebită de distrugere.
Unda de şoc se formează acolo unde presiunea încălzeşte puţin gazul, ea
trece prin gaz din ce în ce mai cald şi acumulează energia degajată, fenomenul
crescând odată cu viteza de deplasare. Reacţia este condiţionată de forma şi
dimensiunile vasului în care se produce. Astfel, dacă unda de presiune ajunge la
pereţii vasului înainte să se formeze unda de şoc, ea se atenuează. Într-un tub
suficient de lung sau larg detonaţia se poate stinge. În cilindrele motoarelor cu
explozie, la rapoarte mari de compresie, detonaţia se manifestă prin bătăi care
supun piesele motorului la eforturi mari. La arderea hidrocarburilor, cele
ramificate dau detonaţie mai greu decât cele normale.
Există numeroase studii privind arderea hidrocarburilor. Semenov, [2],
este cel care arată că la oxidarea hidrocarburilor se regăsesc numeroşi produşi
finali: apa, bioxidul de carbon, monoxidul de carbon, acizi, aldehide, alcooli,
peroxizi şi olefine, iar reacţiile prezintă mai întâi o perioadă de inducţie (mai
mare sau mai mică) şi apoi o desfăşurare rapidă sau o explozie. Conform teoriei
lui Semenov, ramificarea s-ar datora unui intermediar relativ stabil M cu timp
210
de înjumătăţire de ordinul secundelor. Schema după care se desfăşoară reacţia

ar fi:
Produşi stabili intermediari
M
Radicali liberi
La temperaturi joase, reacţia conduce la formarea de produşi stabili.
Cu creşterea temperaturii se favorizează descompunerea care ar duce la
ramificare.
Fig. 7.5 Variaţia presiunii cu

temperatura la arderea unui amestec
între oxigen şi o hidrocarbură
În figura 7.5 se redă cinetica arderii amestecului hidrocarbură-oxigen. În

cazul hidrocarburilor parafinice şi în general a substanţelor organice cu număr
mare de atomi de carbon la palierul limitei de explozie aşa cum reiese şi din
figura 7.5, se pot forma flăcări reci, unde viteza este foarte mare dar nu are
caracterul unei expolzii. În această zonă apare o luminescenţă slabă ce face
parte din spectrul formaldehidei. Alături de formaldehidă pot apărea şi peroxizi:
R  O2  ROO 
 ROH  R 
ROO   RH 
 ROOR' R  (7.17)
211
Hidroperoxidul ROOH şi peroxidul ROOR se pot izola.

Descompunerea care duce la ramificarea degenerată corespunde cu ruperea
legăturii relativ slabe a oxigenului:
ROOH  RO   HO  şi ROOR'  RO   R' O 
Radicalul RO  poate fi scris sub forma R -CH2O  care printr-o
redistribuire a electronilor se poate scinda în formaldehidă şi radicalul R  .
Se obţine astfel o ramificare în lanţ.
7.3.1 Reac ii în lan ramificat în cadrul

sistemelor farmaceutice
În cadrul sistemelor farmaceutice, care sunt în general sisteme chimice,

se regăsesc numeroase exemple de reacţii ce se desfăşoară în lanţ ramificat.
Vom reda câteva exemple, dintre cele mai des întâlnite:
 Cea mai cunoscută reacţie este reacţia dintre hidrogen şi oxigen.
Bamford şi Tipper, [3], au propus un mecanism format din 12 etape.
Hinshelwood, [14], a propus însă un mecanism format numai din 9
etape:
1. H 2  2H  H  109kcal / mol
2. H  O2  O    OH
3. O  H 2  OH  H 
4. H  O2  M  HO2  M
5. HO2   dezactivare la suprafaţă

6. HO2   H 2  H 2O  OH
212
7.  OH  H 2  H 2O  H 
8. H   dezactivare la suprafaţă
9.  OH  dezactivare la suprafaţă (7.18)
Semenov, [1], propune o iniţiere prin reacţia:
H 2  O2  HO2  H  H  56,3kcal / mol
mult mai plauzibilă din motive energetice. Viteza de formare a apei în aceste
condiţii este:
. 2vi k 2 k 7 [ H 2 ][O2 ]
v  k 7 [O H ][ H 2 ]  (7.19)
k 7 k8 [ H 2 ]  f 8 f 9  2k 2 k 7 [ H 2 ][O2 ]
unde: vi este viteza de iniţiere iar f2, f7, f8, f9 sunt coeficienţii vitezei ce cuprind
termenii concentraţiei pentru reacţiile 2, 7, 8 şi 9.
Se observă că viteza de formare a apei poate avea o valoare finită sau
infinită după ponderea termenilor de la numitor. Se poate atinge limita de
explozie când suma k7 k8 [ H 2 ]  f 8 f 9  k 2 k7 [ H 2 ][O2 ] .
 Oxidările cu oxigen molecular

Când o substanţă reacţionează cu oxigen molecular din aer este cunoscută
şi ca autooxidare. Aceste reacţii se desfăşoară prin radicali liberi după
mecanisme în lanţ. Medicamentele dau numeroase astfel de reacţii. Un exemplu
îl constituie oxidarea aldehidelor lichide (de exemplu oxidarea
benzaldehidelor) care are loc după un mecanism radicalic în lanţ în prezenţa
luminii.
În majoritatea reacţiilor viteza de reacţie este proporţională cu
concentraţia moleculei oxidate dar poate fi independentă de concentraţia
213
oxigenului. Reacţiile sunt de obicei catalizate de cantităţi mici de pulberi fine

ale metalelor uşoare sau peroxizi organici.
 Oxidarea grăsimilor naturale şi a uleiurilor are loc în prezenţa
luminii prin mecanism în lanţ radicalic, [15]:
.
R   R'CH 2  CH  CH  R' '  R' C H  CH  CH  R' '  RH
(7.20)
O O
.
R' C H  CH  CH  R' 'O2  R'CH  CH  CH  R' ' (7.21)
O O
R'CH  CH  CH  R' '  R  CH 2  CH  CH  R 
O  OH
.
 R'CH  CH  CH  R' '  R  C H  CH  CH  R (7.22)
Hidroperoxidul format în reacţia (7.22) ar putea fi îndepărtat prin

descompunere şi reacţia ar continua fără radicalii formaţi în reacţiile (7.21) şi
(7.22). Ruperea lanţului se poate realiza şi prin utilizarea de inhibitori sau
antioxidanţi. Acţiunea inhibitorilor sau antioxidanţilor se bazează pe furnizarea
de electroni sau de atomi de hidrogen către radicalii liberi pentru a stopa reacţia
în lanţ. Exemple de inhibitori sunt grupele OH  şi NH  componente ale
pirogalolului, amoniacului şi al altor amine.
Compuşii polihidroxifenolici ce au multe grupări hidroxil în poziţiile
orto şi para dar nu şi în meta sunt de asemenea antioxidanţi. Forma meta este
inactivă deoarece nu poate forma structură chinoidă. Atomii reactivi de
hidrogen dintr-un antioxidant, de exemplu hidrochinona, sunt donaţi radicalului
R din reacţia (7.20) sau radicalului peroxid din reacţia (7.21).
214
(7.23)
Inhibitorul este transformat într-o semichinonă, care este stabilizată prin

structurile de rezonanţă şi de aceea nu poate fi propagată reacţia în lanţ.
Boozer, 15], a explicat acţiunea inhibitorilor printr-o schemă simplificată
de tipul reacţiei (7.23) deşi procesul este mult mai complicat şi include mai
mulţi paşi pentru formarea unui complex. Acţiunea inhibitoare a
hidrochinonelor este proporţională cu potenţialul de oxidare-reducere al
antioxidanţilor şi uşurinţa cedării unui electron sau atom de hidrogen.
Farmacopeea SUA permite adăugarea unui stabilizator convenabil cum ar fi -
tocoferolului la petrolat pentru a inhiba oxidarea şi râncezirea.
 Un alt exemplu studiat a fost oxidarea acidului ascorbic prin mecanism
înlănţuit. În 1936 Barron şi colaboratorii, [16], au efectuat primul studiu
al auto-oxidării acidului ascorbic la acid dehidroascorbic.
(7.24)
215
Compuşii KCN şi CO rup lanţul prin formarea unui complex stabil cu

cupru. Dekker şi Dickinson, [17], au propus o schemă pentru oxidarea acidului
ascorbic cu ajutorul ionilor de cupru, stabilind ecuaţia vitezei de reacţie:
d [ H 2 A] [Cu 2 ][ H 2 A]
 k (7.25)
dt [ H  ]2
2,303[ H  ]2 [ H 2 A]0
şi k log (7.25a)
[Cu 2 ]t [ H 2 A]
unde: [ H 2 A]0 este concentraţia iniţială, [H2A] este concentraţia acidului

ascorbic la timpul t.
Rezultatele calculate după ecuaţia (7.25) sunt compatibile cu cele
experimentale.
Fig. 7.6 Diferite curbe cinetice pentru descompunerea acidului ascorbic
desfăşurată în condiţii diferite:
1- anaerobic la 67 oC
2- anaerobic la 96 oC
3- în soluţie saturată cu
O2 la 25 oC
4- în soluţie saturată cu
O2 în prezenţă de
CSO4 5x10-5 M la 25
o
C
Este cunoscut de asemenea

faptul că acidul ascorbic se poate degrada ireversibil şi prin hidroliză cu
formarea acidului dicetoglutonic sau prin descompunere în condiţii anaerobe
cu formare de furfural şi CO2. Degradarea acidului ascorbic depinde de pH-ul
mediului şi este maximă la pH = 4. S-a constatat însă că stabilitatea acidului
ascorbic în formele solide de condiţionare este bună dacă este controlată
216
umiditatea, putându-se menţine cca. 5 ani în condiţii normale de umiditate, de

57 % şi temperatura camerei. În prezenţa apei, după degradarea sa în acid
dicetoglutonic, şi acesta poate fi oxidat succesiv cu formarea a trei molecule de
acid oxalic. Acest proces a fost de asemenea studiat cinetic. În figura 7.6 sunt
redate curbele cinetice ale degradării acidului ascorbic în diferite condiţii de
desfăşurare. Stabilitatea în soluţie poate fi însă îmbunătăţită în funcţie de
alegerea judicioasă a vehiculului şi de folosirea unor stabilizatori. Stabilitatea a
mai fost îmbunătăţită prin includerea în siropuri medicamentoase ce conţin
complexul de vitamine B.
 Underberg, [18], a studiat degradarea termică în prezenţa oxigenului
a prometazinei care este un antihistaminic, identificând nouă produşi de
descompunere oxidativă.
Studiile cinetice au arătat că influenţa

pH-ului, ionii metalici şi antioxidanţii
influenţează reacţia care decurge după
un mecanism de degradare oxidativă în
lanţ.
Prometazina
Sunt numeroase exemple de compuşi farmaceutici care se degradează

prin oxidare, dintre care amintim: morfina care se transformă în pseudomorfină
şi în morfin-N-oxid, clordiazepoxidul, vitamina B1, vitamina A, etc.
217
7.4 Cinetica reac iilor polimerice
Reacţiile de polimerizare sunt reacţiile în care se combină molecule de

polimeri şi formează compuşi cu masa moleculară mare. În clasificarea
reacţiilor de acest tip se pot distinge:
1. reacţii de polimerizare – reacţii în care compusul macromolecular
rezultă din multiplicarea merilor (unităţi monomerice ce se multiplică de
n ori);
2. reacţii de policondensare – reacţii în care compusul molecular rezultă
din combinarea mai multor molecule diferite dar cu eliminarea şi a unor
compuşi cu masă moleculară mică – de exemplu apa, amoniacul, acidul
clorhidric, etc.
Reacţiile de polimerizare pot fi:
 reacţii de homopolimerizare – când merii sunt de aceeaşi specie;
 reacţii de copolimerizare – când se combină meri diferiţi.
Reacţiile de polimerizare (ca şi cele de copolimerizare) sunt reacţii în lanţ ce
prezintă unele particularităţi:
 în etapa de propagare produsul de polimerizare creşte continuu;
 etapa de întrerupere este cea în care se formează produsul polimeric.
7.4.1 Mecanismul reac iilor polimerice
În fază gazoasă polimerizarile au loc fie cu participarea radicalilor liberi,

fie prin procese de tip molecular sau în trepte.
218
În soluţie sau în fază lichidă polimerizarea are loc prin mecanism ionic.
Polimerizările reprezintă reacţii tipice care de cele mai multe ori au loc în
soluţii, emulsii sau în polimerii puri, [1].
Iniţierea se produce cu ajutorul unor combinaţii care furnizează cu
uşurinţă radicali liberi prin descompunere termică (de exemplu peroxidul de
benzoil), prin reacţii redox (de exemplu Fe(II) cu apa oxigenată) sau prin
iradiere.
Iniţierea: Y  C  C  YC  C 
Propagarea este etapa în care radicalii liberi reacţionează cu monomerul
dând un nou radical.
Propagarea: YC  C   C  C  YC  C  C  C 
În cazul mecanismului ionic forma reactivă la iniţiere este ionică.
Mecanismele pot fi clasificate în cationice şi anionice.
Schema acestor etape este:
Iniţierea: Z   C  C  Z  C  C
Propagarea: Z - C - C  C  C  Z  C  C  C  C 
Studiul cinetic al unei reacţii polimerice se poate analiza pe următoarea
schemă generală:
1. iniţiere  R 1
2. R1 + M  R 2
3. R2 + M  R 3
…………….. propagare
4. Rn-1 + M  R n
5. Rn + Rm  M n+ m terminare
unde: M este molecula de monomer, R 1 este radical liber produs în etapa

de iniţiere, R n este radical ce constă din R 1 adăugat la lanţ cu (n – 1)
219
molecule de monomer.
Tratarea cinetică se bazează pe principiul stărilor staţionare. Se poate
realiza un număr infinit de ecuaţii iar suma lor este:
vi  kt  Rn  2  0 (7.24)
de unde: Rn   vi / kt 1 / 2 (7.25)

Viteza de dispariţie a monomerului este:
1/ 2
d[M ] v 
  k p  i  [M ] (7.26)
dt  kt 
Ecuaţia (7.26) capătă forme diferite după cum se realizează iniţierea:
 în procesul de polimerizare pur termică, iniţierea poate fi o reacţie de
ordinul 2 între molecule de monomer, iar vi  k i [M ]2 , atunci:
1/ 2
d[M ] v 
  k p  i  [ M ]2 (7.27)
dt  kt 
Reacţia globală este de ordinul 2 în raport cu monomerul.
 Dacă iniţierea implică o reacţie de ordinul 2 între monomer şi
catalizator C (sau un iniţiator capabil să genereze radicali liberi, cum ar
fi peroxidul de benzoil), atunci:
1/ 2
d[M ] k 
vi  k i [M ][C ] iar   k p  i  [C ]1 / 2 [ M ]3 / 2 (7.28)
dt  kt 
Reacţia globală este de ordinul 3/2 în raport cu monomerul şi 1/2 în
raport cu catalizatorul (sau iniţiatorul).
 Dacă iniţierea este de ordinul 1 în raport cu catalizatorul şi de ordin
zero în raport cu monomerul, atunci:
220
1/ 2
d[M ] k 
vi  k i [C ] iar   k p  i  [C ]1 / 2 [ M ] (7.29)
dt  kt 
 Când iniţierea este fotochimică atunci: vi  I (I este intensitatea
luminii absorbite în cuante/mol s) şi
1/ 2
d[M ]  I 
  k p   [M ] (7.30)
dt  kt 
Iniţierea fotochimică se aplică pentru obţinerea valorii kt, folosind
metoda iluminării intermitente.
Terminarea lanţului se poate face prin introducerea unei substanţe cu
valenţe saturate ce pot reacţiona cu radicalii liberi care conduc procesul de
polimerizare, formând radicali ce nu mai continuă lanţul polimeric.
Aceste substanţe se numesc inhibitori. În tratările cinetice, determinând
viteza de consumare a inhibitorului, se obţine constanta de viteză a reacţiei de
iniţiere a polimerizării.
Cinetica polimerizării se complică dacă apar reacţii de transfer al
lanţului, când se produce transferul valenţei libere de la lanţul polimeric la
molecule de monomer sau la solvent ori la impurităţi. În astfel de cazuri
cinetica practic nu se schimbă dar masa moleculară a polimerului scade. Aceste
fenomene au o importanţă deosebită, cu aplicaţii practice concrete mai ales la
prevenirea polimerizării monomerilor în timpul depozitării lor. În aceste situaţii
se adauga inhibitori (chinone, amine aromatice, fenoli, săruri organice de cupru,
fier, zinc sau plumb).
În procesele tehnologice de polimerizare sunt utilizaţi regulatorii – care
sunt substanţe ce pot realiza transfer de sarcină şi sunt folosite la controlul
masei moleculare a polimerului. De exemplu în polimerizarea dienelor se
221
foloseşte ca regulator dodecil-mercaptanul şi structurile tridimensionale ce

modifică proprietăţile de elasticitate şi plasticitate.
În tratările cinetice interesează şi lungimea lanţului notat cu Lc şi definit
prin raportul dintre viteza de creştere sau propagare a lanţului vp şi cea de
terminare vt:
vp
Lc  (7.31)
vt
Gradul mediu de polimerizare definit în condiţiile stării staţionare este:

P  k[ M ][C ]1 / 2 (7.32)
unde: 
k  k p / k t 1/ 2 k i1/ 2 

Dacă se produce şi un proces de transfer, atunci P este invers
proporţional cu suma vitezelor de terminare şi transfer a lanţului:
 vp
P (7.33)
vt  vtr
unde: vtr este suma vitezelor proceselor de transfer a lanţului.


În cazul unui polimer pur la un P mic se poate obţine următoarea ecuaţie:
1  kt  v p  kM
     (7.34)
  2  [ M ]2
P  kp   kp
1  vp 
Ecuaţia (7.34) evidenţiază liniaritatea între în funcţie de   , ordonata
  [M ] 2 
P  
kM k 
la origine este , iar panta este  t .
k2 
kp  p 
222
Ecuaţia (7.34) este verificată de mai multe reacţii de polimerizare, cum ar fi

polimerizarea metil metacrilatului la 500C.
Copolimerizările sunt polimerizări în care produsul cu masă moleculară mare
provine din monomeri de specii diferite.
Schemele generale atestă desfăşurarea reacţiei prin duble reacţii competitive:


M1
R  M1  M1 
.


M1
R  M1


M2
 R  M1  M 2 
.
R


M1
R  M 2  M1 
.


M2
R  M 2


M2
R  M2  M2 
Exemple de copolimerizări sunt:
 esterii maleici cu stirenul;
 anhidrida maleică cu stilben;
 ester fumaric cu izobutena.
7.4.2 Compuşi polimerici farmaceutici
În domeniul farmaceutic se regăsesc multe sisteme cu structuri

polimerice. Vom prezenta anumite structuri polimerice care fac parte fie dintre
compuşii naturali, fie pot fi sintetizaţi, dar care au importanţă farmaceutică.
 Nistatina (Stamicina, Micostatina, Fungicidina) este un antibiotic cu
acţiune antifungică produs de Streptomyces noursei Saureus. Nistatina, [19],
223
are structura polienică, cu 7 legături duble conjugate de care este legată

micosamina.
.
Se prezintă ca o pulbere gălbuie care se descompune la peste 160 oC, este
insolubilă în apă, dar este solubilă în DMF, methanol şi etanol. Este un
antifungic polivalent.
 În practica terapeutică au existat cercetări pentru înlocuitori de plasmă.
Astfel, dintre polimerii naturali se cunosc substanţe care au fost încercate ca
înlocuitori de plasmă. De exemplu dintre polizaharide s-a folosit drept
înlocuitori de plasmă, o soluţie saturată de gumă arabică 6%, sau diferite
pectine şi dextrani. Proteinele, (de exemplu gelatina 5% dizolvată în ser
fiziologic), au fost şi ele încercate ca înlocuitori de plasmă, [20].
224
 Dintre polimerii sintetici solubili în apă, care au dat de asemenea

rezultate bune, sunt alcoolul polivinilic şi polivinil-pirolidona.
Polivinil-pirolidona (PVP) este un polimer al vinil-pirolidonei
foarte uşor solubil în apă. Este un polimer sintetic utilizat ca plasmă sintetică.
Ca la orice fabricaţie a unui polimer, polivinil-pirolidona necesită două etape:
sinteza monomerului şi polimerizarea, [20].
Polimerizarea necesită ca monomerul să fie foarte pur. Ea se face în
soluţie amoniacală cu apă oxigenată ca promotor. În mediu acid sau neutru
vinil-pirolidona se hidratează repede formând pirolidona şi aldehida acesteia. În
final eliminarea urmelor de vinil-pirolidonă rămasă nepolimerizată se face prin
extracţie cu eter sau diclor-metan. Evaporarea soluţiei apoase în vid conduce la
obţinerea polivinil-pirolidonei transparentă şi casantă. Greutatea sa moleculară
este 4000060000. În practica terapeutică se foloseşte o soluţie apoasă de 3,5 +
6% polivinil-pirolidonă ce conţine şi alţi compuşi anorganici: 0,90 NaCl,
0,042 KCl, 0,025 CaCl2 şi 0,005 MgCl2. Plasma sintetică poartă denumiri
diferite, [21]: periston, kollidon, subtosan. Ea aduce presiunea sanguină la
valoare normală dar nu îndeplineşte celelalte funcţiuni ale sângelui (transportul
oxigenului, apărarea organismului, coagularea).
Ea poate însă prelungi acţiunea unor medicamente pe care le absoarbe şi
le reţine un timp îndelungat (de exempu insulina, penicilina etc).
Tot bazat pe proprietatea de vehicul absorbant se bazează folosirea
polimerului vinil-pirolidonă ca agent de detoxifiere în organism. Ea poate
absorbi un număr mare de toxine pe care apoi le elimină, odată cu eliminarea sa
prin rinichi. În acest caz se foloseşte un polimer cu greutate moleculară mai
mică (10000  15000) având avantajul de a se elimina din organism în câteva
ore. Utilizarea ca agent de dezintoxicare s-a realizat în diferite boli cum ar fi:
225
scarlatina, tetanosul, encefalită gripală, arsuri, intoxicaţii cu alte medicamente

sau cu metale grele.
 Dextranul este un alt exemplu de polimer produs din glucoză sub
acţiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides, [20, 21].
Dextranul este format din molecule de glucoză legate α-glicozidic,
legăturile se fac în poziţiile 1,4(II) şi 1,6(I). Pe când în amidon şi glicogen
catena principală conţine legături 1,4 iar catenele laterale, legături 1,6 în
dextran predomină legăturile 1,6. Legăturile 1,4 sunt distruse repede de
enzimele din organism în timp ce legăturile 1,6 sunt distruse mult mai încet.
Numai glucoza din zaharoză se transformă în dextran, fructoza IV este în parte
consumată de microorganisme, iar o altă parte apare în produşii secundari.
226
Dextranul nativ are greutate moleculară de ordinul milioanelor pe când clinic

trebuie să aibă greutatea moleculară 75000  100000. De aceea dextranul nativ
este hidrolizat cu acid clorhidric diluat pentru a rupe lanţul macromolecular.
Purificarea se face prin dizolvare în apă şi precipitare fracţionată cu methanol.
La sfârşit soluţia apoasă este trecută printr-un schimbător de ioni. Prin
evaporarea soluţiei şi uscare se obţine dextranul sub forma unei pulberi albe
foarte higroscopică. Pentru utilizare chimică se foloseşte o soluţie apoasă cu 6%
dextran şi 9% NaCl. Dextranul nu se elimină prin rinichi. El dispare după câtva
timp din ţesuturile în care a difuzat, probabil prin hidroliză, până la glucoză,
care apoi este metabolizată normal.
 Sulfatul dextranului este un alt compus polimeric cu acţiune
analgezică, [21].
 Heparina este de asemenea o substanţă anticoagulantă cu structură
polimerică de tipul acidului mucoitin-sulfuric. Pentru fiecare unitate
monomerică se regăsesc câte trei grupe acide. Ea este un polizaharid format din
glucozamină şi acid glucuronic.
Heparina în organism are un timp normal de coagulare a sângelui. Ea a

fost introdusă în terapie încă din 1937 având un efect coagulant rapid. Este
utizată în profilaxia şi tratamentul trombozelor şi al tomboflebitelor în chirurgia
vasculară. În organism heparina este însă rapid dezactivată.
227

2. N. N. Semenov, Zhur, Fiz. Kim. 17, (1943), p.187;
3. M. Bodenstein, Z. Phys. Chem. 85, (1913), p.329;
4. M. Bodenstein, S. C. Lind. Z. Phys. Chem. 57, (1906), p.168;
5. J. A. Cristiansen, Kgl. Danke, Videnskab. Selkab Mat. Fiz 1. (1913), p.1- 14;
6. K. F. Herzfeld, Z. Electrochem 25, (1919), p.301;
7. M Polanyi, Z. Electrochem 26, (1920), p.50;
8. S. W. Benson, The Fondations of Chemical Kinetics, New York, Toronto, London,
(1960), p. 413;
9. K. J. Laidler, Chemical Kinetics, London, ( 1965), p. 400;
Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, (1981), p. 157-186, p. 259-306;
11. F. O. Rice şi K. F. Herzfeld, J Am Chem Soc 56, (1934), p.284;
13. C. H. Bamford şi C. F. H. Tipper, Chemical Kinetics 2 Amsterdam, London, New
York (1969), p.203;
14. C. N. Hinshehwood, E. A. Moelwyn - Hugnes, Proc. Roy. Soc (London) A. 138,
(1932), p.311;
16. E.S.Barron, R.H. DeMeio, F.Klemperer, J. Biol. Chem. 112, (1936), p.624;
17. A.O.Dekker, R.G.Dickinson, J.Am.Chem. Soc. 62, (1940), p.2165;
18. W.J.M.Underberg, J.Pharm.Sci. 67,(1978), p.1128, p.1131, p.1133;
19. C. Oniscu, Chimia şi tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1988),
p.133;
20. Ecat. Ciorănescu, Medicamente de sinteză, Ed. Tehnică Bucureşti, (1957), p.278-283,
p. 330-331;
21. V. Zotta, Chimie farmaceutică, Editura Medicală, Bucureşti, (1985), p.167, p.638-641.
228
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 8 Cataliza omogenă
Capitolul 8
CATALIZA OMOGEN A SISTEMELOR

FARMACEUTICE
8.1. Generalit ţi privind cataliza şi catalizatorii
Reacţiile catalitice sunt reacţiile la care participă catalizatorii.

Catalizatorii sunt substanţe care accelereză o anumită reacţie chimică sau
biochimică, ei participă la reacţie dar la finalul acesteia starea şi cantitatea lor
rămâne neschimbată. Sunt numeroae sisteme farmaceutice care provin, sau
participă la reaţii catalizate de diverşi catalizatori, reacţiile desfăşurându-se
într-o singură fază.
Reacţiile catalitice sunt reacţii cu secvenţe închise, în care centrele
active nu provin din substanţele iniţiale ci sunt substanţe străine. Catalizatorii
accelerează numai reacţii elementare posibile termodinamic, adică reacţii care
se desfăşoară cu scăderea entalpiei libere, în sensul stabilirii echilibrului. De
aceea se spune că selectivitatea este o caracteristică foarte importantă pentru
catalizatori. Cataliza, [1], se clasifică în:
 cataliză omogenă - când catalizatorul şi reactanţii se află în aceeaşi
fază (lichidă sau gazoasă);
 cataliză heterogenă – când catalizatorul şi reactanţii se regăsesc în
faze diferite iar reacţia are loc la interfaţa solid-gaz sau solid-lichid. În
acest caz, de regulă, catalizatorul este faza solidă;
229
 cataliza enzimatică – când catalizatorul este o enzimă (biocatalizator);

 cataliza negativă – când catalizatorul micşorează selectiv viteza de
reacţie. Inhibitorii sunt de asemenea substanţe care micşorează viteza
de reacţie dar ei se consumă în timpul reacţiei.
Pentru apecierea unui catalizator se iau în considerare:
 activitatea catalitică - exprimată prin numărul de reacţii catalizate
care au loc în unitatea de timp şi în unitatea de spaţiu (pentru cataliza
omogenă în unitatea de volum);
 activitatea catalitică specifică – exprimată prin numărul de reacţii
catalizate care au loc pe unitatea de centru activ sau grupare activă a
catalizatorului în unitatea de timp.
Catalizatorii prezintă o specificitate ce variază în limite foarte largi. De
exemplu acizii catalizează numeroase tipuri de reacţii chimice, pe când
enzimele catalizează în „vivo” un singur proces biochimic bine determinat.
.
Fig.8.1 Variaţia energiei sistemului Fig. 8. 2 Variaţia energiei sistemului

după un mecanism trimolecular după un mecanism bimolecular
al reacţiei cu catalizator şi fără al reacţiei cu catalizator şi fără
catalizator catalizator
230
Catalizatorul care catalizează o reacţie chimică micşorează energia de

activare a procesului prin participarea sa la reacţie
Conform figurilor 8.1 şi 8.2 se evidenţiază clar diferenţa dintre o reacţie
necatalizată şi una catalizată,[2]. În figura 8.1 este redat profilul energetic
pentru un mecanism trimolecular, iar în figura 8.2 este redat profilul energetic
pentru un mecanism bimolecular.
Catalizatorul nu poate influenţa echilibrul chimic ci poate doar accelera
viteza de atingere a acestui echilibru, deci fără modificarea energiei libere de
reacţie ΔG. Echilibrul odată atins, catalizatorul măreşte de acelaşi număr de ori
şi constanta de viteză a reacţiei inverse.
Catalizatorii pot fi impurificaţi de către alte substanţe ce sunt absorbite
puternic de centrii activi unde au loc reacţiile în mod normal. CO este
principala substanţă care impurifică cuprul când acesta este folosit în
hidrogenarea etilenului. Alte substanţe cunoscute sub numele de promotori
măresc capacitatea de cataliză. De exemplu ionii de cupru măresc activitatea
catalitică a ionolor de fier în descompunerea apei oxigenate.
8.2 Mecanisme în cataliza omogen
În cataliza omogenă catalizatorul şi reactantul se află în aceeaşi fază.

Mecanismul reacţiilor catalitice omogene este format din mai multe stadii
consecutive. Reacţia necatalizată adesea nu se desfăşoară sau este foarte lentă.
231
Catalizatorul, participând la reacţie, este consumat în primul stadiu dar se

regenerează în ultimul stadiu. Acest mecenism necesită o energie de activare
mai mică decât procesul fără catalizator, astfel că el accelerează reacţia.
Catalizatorul regenerat este liber să acţioneze din nou. Ca rezultat catalizatorul
produce o cantitate mare de substanţe finale.
Cele mai multe reacţii de cataliză omogenă sunt studiate în faza lichidă.
Mecanismul de reacţie poate fi explicat după următoarea schemă generală,
pentru tipul cel mai simplu de mecanism catalitic,[2]:
1 k
R + C  X

k 1
k
2 PC
X  (8.1)
unde: R este reactantul, C catalizatorul, X un complex intermediar instabil
admis de teoria complexului aditivat iar P sunt produşi de reacţie.
Viteza de apariţie a produsului este:
d [ P]
 k2[ X ] (8.2)
dt
Intermediarul X este foarte reactiv, iar concentraţia sa în amestecul reactant este
mică în raport cu concentraţiile reactantului şi a produsului P. Aplicând metoda
quasi-staţionară se obţine:
d[ X ]
 0  k1[ R][C ]  k 1[ X ]  k 2 [ X ]
dt
k1 [ R][C ] d [ P] k 2 k1 [ R][C ]
deci: [X ]  iar viteza este  (8.3)
k 1  k 2 dt k 1  k 2
Ecuaţia (8.3) arată dependenţa generală a vitezei, de concentraţia
catalizatorului. Ea prezintă două cazuri limită:
232
1. k-1>>k2 când k-1 este foarte mare, descompunerea intermediarului X,

numit intermediar Arrhenius, este etapa determinantă de viteză, iar cea
mai mare parte din complexul X reface reactantul R şi numai o mică
fracţiune conduce la starea finală P. Ecuaţia (8.3) devine:
d [ P] k 2 k1
 [ R][C ] (8.4)
dt k 1
2. k2>>k-1 când formarea complexului X este etapa determinantă de
viteză, iar complexul X este numit intermediar van't Hoff, ecuaţia (8.3)
devine:
d [ P]
 k1[ R][C ] (8.5)
dt
Ecuaţiile (8.3), (8.4) şi (8.5) evidenţiază că viteza globală este proporţională cu
concentraţia catalizatorului.
Dacă se ia în consideraţie faptul că o parte din catalizatorul C este sub
formă liberă, iar restul este angajat în complexul X, în tratarea cinetică se ţine
cont de valorile iniţiale Co ale catalizatorului şi Ro ale reactantului. Atunci:
[C] = [C]o – [X]
[R] = [R]o – [X] – [P] = [R]o – [X] (8.6)
Viteza de reacţie este în acest caz:
d [ P] k 2 k1[ R]0 [C ]0
 (8.7)
dt k1[ R]0  k1[C ]0  k 1  k 2
Şi ecuaţia (8.7) admite două cazuri limită:
1. [C] o<< [R] o catalizatorul este în concentraţie mult mai mică decât
reactantul:
233
 d [ P]  k 2 [ R]0 [C ]0
 dt   (8.8)
  0 [ R]  k 1  k 2
0
k1 k1
Dacă k2 > k1 este mai mic în raport cu alţi termeni, el se poate neglija:
 d [ P]  k 2 [ R]0 [C ]0
 dt   (8.9)
  0 [ R]  k 1
0
k1
Ecuaţia (8.9) arată că dacă [C] o >>[R] o viteza iniţială este proporţională
cu concentraţia catalizatorului. Ecuaţia (8.9) se aplică şi în cataliza
enzimatică (unde este stabilită legea Michaelis-Menten iar k-1/k1= kM
este numită constanta lui Michaelis) dar şi în reacţii de descompunere
pe suprafeţe solide (cataliză heterogenă).
2. [R] o<< [C] o reactantul este în concentraţie mai mică decât catalizatorul.
Ecuaţia vitezei de reacţie devine:
 d [ P]  k 2 [ R]0 [C ]0
 dt   (8.10)
  0 [C ]  k  k 2
0 m
k1
Reacţia catalitică este de ordinul 1 în raport cu reactantul [R] o dar poate
fi de ordinul 1 sau 0 în raport cu [C] o, depinzând de valoarea iniţială a
catalizatorului.
8.3 Cataliza acido-bazic la hidroliza esterilor
Cele mai multe reacţii catalitice omogene se desfăşoară în soluţie.

Soluţiile ce conţin mai multe substanţe suferă descompunere accentuată la
234
adăugarea de baze sau acizi. Când în reacţie au loc schimbări de concentraţie a

ionilor de hidroniu sau a ionilor hidroxil, atunci cataliza se numeşte acido-
bazică. Ca exemplu de cataliză acido-bazică îl constituie dependenţa reacţiei de
hidroliză a esterilor de pH-ul mediului de reacţie, [3].
În soluţie acid hidroliza prezintă un echilibru iniţial între esteri şi ionul
hidroniu urmat de reacţia cu apa. Schema generală este :
S + H+  SH+
SH+ + R  P (8.11)
unde: S este esterul, R este apa iar P este produsul de reacţie.
De exemplu hidroliza acetatului de etil:
OH+
CH3COOC2H5 + H+  CH3 C- + H2 O  C2H5OH + CH3 COOH +
OC2H5 H+
când se obţine alcool etilic şi acid acetic. Viteza de apariţie a produsului este:
d [ P]
= k[SH+][R] (8.12)
dt
Echilibrul stabilit între ester şi ionul hidroniu este caracterizat de constanta de
echilibru, K:
[ SH  ]
K (8.13)
[ S ][ H  ]
Din ecuaţia (8.13) se obţine:
[SH+] = K [S] [H+] (8.14)
Deci:
d [ P]
= kK [S][H+][R] (8.15)
dt
235
Dacă se consideră că apa, care este reactantul [R], este în exces, aceasta face ca
practic, concentraţia [R] să fie constantă. Se pot înlocui toate constantele prin
k1 = kK[R], iar ecuaţia (8.15) devine:
d [ P]
= k1 [S][H+] (8.16)
dt
Ecuaţia (8.16) exprimă ecuaţia de viteză într-o reacţie catalizată specific acid.
Dacă se studiază hidroliza unui ester catalizată de un acid la diferite
concentraţii de H+, în soluţii tampon la diferite valori de pH, se poate obţine
profilul variaţiei pH-lui pentru acest tip de reacţie. Deoarece [H +] = const., la
un pH = const. se observă o reacţie cu cinetică aparentă de ordinul 1:
d [ P]
= kobs [S] (8.17)
dt
unde: kobs = k1 [H+] (8.18)
Prin logaritmarea expresiei (8.18) se obţine :
log kobs = - pH + log k1 (8.19)
Fig. 8.3 Variaţia logaritmului constantei Fig. 8.4 Variaţia logaritmului constantei
de viteză cu pH-ul mediului de viteză cu pH-ul mediului
în cataliză acidă în cataliză bazică
236
Din figura 8.3 se constată o dependenţă liniară a log kobs faţă de pH cu

tangenta = -1, în cataliză acidă.
În soluţie bazic , cataliza specifică a ionului hidroxil asupra esterului S
poate urma schema următoare :
k2
S  OH   P
Viteza de formare a produsului P este :
d [ P]
 k obs[ S ] (8.20)
dt
unde: kobs = k2[OH] (8.21)
Ecuaţia (8.20) atestă o cinetică de ordinul 1.
Dacă se ia în consideraţie produsul ionic al apei kw:
kw = [H+][OH¯ ] (8.22)
k2kw
k obs  (8.23)
[H  ]
Ecuaţia (8.23) se poate exprima şi sub forma logaritmică:
log kobs = pH + log k2kw (8.24)
Din ecuaţia (8.24) şi din figura 8.4 se constată variaţia liniară a log kobs
funcţie de pH-ul soluţiei, panta dreptei fiind +1(pozitivă), în cataliză bazică,[3].
Cataliza specifică acid-bază poate fi analizată pe un domeniu larg de pH.
Să analizăm de exemplu hidroliza esterului atropină. Din figura 8.5a se poate
urmări cataliza specific acidă şi specific bazică a hidrolizei atropinei,[3]. În
domeniul de pH = 1 – 3,7 panta este –1 şi se înregistrează o descreştere a
constantei de viteză kobs (este domeniul specific catalizei acide). La pH 3,7 – 7
panta este pozitivă, înregistrându-se o creştere a constantei kobs, fiind domeniul
catalizei bazice.
237
Fig. 8.5a Variaţia log kobs funcţie de pH Fig. 8.5b Variaţia log kobs funcţie de pH
în cataliză specifică acido-bazică în cataliză specifică acido-bazică
a atropinei a hidrolizei metil-di-orto-fenil-2-
piperidil-acetatului
Moisescu [3], arată că cele două drepte au un punct de minim comun care
nu poate fi atribuit nici participării la reacţie a ionului H+ , nici a ionului OH¯ .
Acest minim indică efectul catalitic al solventului. Ecuaţia de viteză pentru
această valoare de pH este :
d [ P]
 k 0 [S ] (8.25)
dt
În cazul catalizei specifice acido-bazice a hidrolizei metil-di-orto-fenil-2-
piperidil-acetatului se observă şi din figura 8.5b domeniile catalizei acide şi a
catalizei bazice pe întreg domeniul de pH. Astfel în domeniul de pH = 1 – 3,
constanta de viteză scade liniar, desfăşurându-se o cataliză acidă. În domeniul
de pH = 7 – 14, constanta de viteză creşte liniar, corespunzător unei catalize
bazice. Domeniul pH = 3 –7 corespunzător unui palier, atestă cataliza
238
solventului care este principalul tip de reacţie. Pentru această zonă se poate
scrie:
d [ P]
 [k o  k1[ H  ]][S ] (8.26)
dt
d [ P]
 [k o  k 2 [OH  ]][S ] (8.27)
dt
Ecuaţia globală a catalizei acido-bazice este :
d [ P]
 {k o  k1[ H  ]  k 2 [ HO  ]}[S ] (8.28)
dt
d [ P]
sau  k obs[ S ] (8.29)
d
unde: kobs = ko + k1[H+] + k2[OH¯ ] (8.30)
Ecuaţia (8.30) comportă o discuţie privind câteva situaţii de evoluţie a reacţiei
şi anume:
- k1[H+] >> ko sau k1 [H+] >> k2[OH¯ ], la valori joase ale pH-lui
se produce cataliză acidă;
- k2[OH¯ ] >> ko sau k2[OH¯ ] >> k1[H+], la vaori mari ale pH-lui
reacţia este o cataliză bazică;
- când k1[H+] şi k2[OH¯ ] << ko, aşa încât ele pot fi neglijate în sumă,
reacţia este catalizată de solvent;
- dacă k2[OH¯ ] << ko şi k2[OH¯ ] << k1[H+] reacţia este catalizată prin
solvent şi simultan este o cataliză specifică acidă (prin H+).
Analog se produce la un pH al mediului uşor alcalin când se produce
simultan cataliză prin solvent şi specifică prin HO¯ .
239
8.4 Hidroliza unor compuşi farmaceutici cu

caracter de baze slabe sau acizi slabi
Hidroliza sistemelor farmaceutice este una din cele mai des întâlnite
reacţii. Este foarte necesar să fie studiată cinetica acestui tip de reacţii, ea fiind
unul din fenomenele ce afectează stabilitatea medicamentelor. Sunt substanţe
medicamentoase care ele însele sunt acizi slabi sau baze slabe şi care există în
soluţii apoase atât în formă ionizată cât şi neionizată. În soluţie apoasă ele pot
suferi o degradare printr-o hidroliză accelerată prin cataliză specifică acid-bază.
Profilul cinetic a acestor reacţii ca funcţie de pH-ul soluţiei este mult mai
complex decât ceea ce s-a prezentat anterior. Luăm pentru exemplificare două
sisteme: acidul acetilsalicilic şi novocaina, [3,4].
a. Hidroliza acidului acetil salicilic - Cataliza specifică

acid-bază a unui acid slab
Acidul acetilsalicilic (aspirina) este o substanţă cristalină incloră sau o pulbere

cristalină albă, cu caracter acid, cu solubilitate mică în apă, 1:300. La 25oC
prezintă un pka = 3.5. Reacţia de hidroliză poate fi catalizată specific atât acid
cât şi bazic. Fiind un acid slab, ea se regăseşte atât în stare ionizată cât şi
neionizată. Schema reacţiei poate fi:
RCOOH  H  ( H
O)
Produşi (8.31)
2
RCOOH ( H
O)
Produşi (8.32)
2
RCOO  ( H
O)
Produşi (8.33)
2
RCOO   HO  ( H
O)
Produşi (8.34)
2
240
unde: RCOOH este aspirina iar RCOO¯ forma ionizată a aspirinei.

Viteza globală a reacţiei de hidroliză este:
 d [aspirina]
= k obs[aspirina]total = kH₊[RCOOH] + k'[RCOOH] +
dt
+ k"[RCOO ¯ ] + kOH-[RCOO¯ ][HO¯ ] (8.35)
unde:
kH₊ este constanta de viteză pentru cataliza specific acidă;
kHO– este constanta de viteză pentru cataliza specific bazică;
k' şi k" sunt constantele de viteză pentru formele neionizate şi
respectiv ionizate.
În figura 8.6 se poate observa dependenţa log kobs funcţie de pH-ul soluţiei,[3].
- în domeniul 0-2 de pH, la valori mici de pH, aspirina dă o reacţie
de hidroliză catalizată specific acid;
- la valori mai mari de 9 ale pH-lui aspirina suferă o hidroliză
catalizată specific bazic;
Fig. 8.6 Hidroliza aspirinei în soluţie

apoasă la 25 oC
241
- în domeniul de pH 2-9 profilul cinetic înregistrează o creştere

uşoară (pH = 2-5) şi apoi un palier (pH = 5-9) când reacţia nu este
influenţată de pH iar Garret,[5], a stabilit că are loc hidroliza ionului
carboxil al acidului salicilic cu constanta de viteză k".
S-a constatat că stabilitatea maximă la hidroliză la 25oC se înregistrează
la pH = 2,5.
b. Hidroliza novocainei - Cataliza specifică

acid-bază a unei baze slabe
Novocaina (procaina) este un anestezic local. Structura chimică atestă

caracterul său de bază. Ea este p-amino-benzoatul de dietil-amino-etil.[4].
În soluţie apoasă se stabileşte echilibrul:

Pr + H2O  PrH+ + HO¯
Căruia îi corespunde constanta de bazicitate:
[Pr H  ][ HO  ]
kb  (8.36)
[Pr]
În soluţie apoasă se produce hidroliza în cataliza specific bazică atât pentru
forma ionizată cât şi neionizată:
242
d [Pr]
  k1[Pr][HO  ]  k 2 [Pr H  ][ HO  ] (8.37)
dt
Expresia pentru concentraţia procainei totale este:
 k b [Pr] [ HO  ]  k b
Prtot  [Pr]  [Pr H ]  [Pr]   [Pr] (8.38)
[ HO  ] [ HO  ]
 procaina neionizată:
[ HO  ]
[Pr]  Prtot (8.39)
[ HO  ]  kb
 procaina ionizată:
kb
[Pr H  ]  Prtot  [Pr]  Prtot (8.40)
kb  [ HO  ]
Ecuaţia de viteză globală se obţine prin substituţia în ecuaţia (8.37) a ecuaţiilor

(8.39) şi (8.40):
d [Pr]
  k Prtot (8.41)
dt
unde: constanta de viteză k este:
[ HO  ]2 [ HO  ]kb
k  k1  k2 (8.42)
kb  [ HO  ] kb  [ HO  ]
Se constată căci k depinde de alcalinitatea soluţiei.
În figura 8.7 se poate urmări variaţia constantei de viteză funcţie de pH-ul
mediului în cataliza specific bazică, stabilită de T. Higuchi,[6].
243
Fig. 8.7 Hidroliza novocainei

în cataliza specific bazică
8.5 Cataliza general acido-bazic şi

factorii care o influenţeaz
Dacă speciile catalizate sunt nu numai ionii H+ şi HO¯ ci orice acid sau
bază după teoria lui Brönsted, cataliza se numeşte general .
Astfel dacă într-un mediu se află un acid slab HA şi sarea sa A (baza),
constanta de viteză este dată de ecuaţia:
Kobs = Ko + KH+[H+] + KHO-[HO‾] + KHA[HA] + KA-[A‾] (8.43)
Ecuaţia (8.43) poate fi scrisă şi într-o formă restrânsă:
kobs = ko +  k i ci (8.44)
i
unde termenii ki se numesc termeni catalitici.

Cataliza generală acido-bazică a fost pusă în evidenţă la hidroliza unor
substanţe medicamentoase catalizate în soluţii tampon. De exemplu, în
244
hidroliza unui antibiotic, cum este cazul streptozotocinului catalizat în soluţia

tampon KH2PO4 ∕ Na2HPO4 valorile constantelor de viteză depăşesc pe cele
aşteptate pentru cataliza specific bazică. Acest efect se datoreză catalizei
generale bazice a anionilor fosfat. Este ilustrat şi în figura 8.8, unde alături de
efectul atestat de dreapta caracteristică catalizei specific bazice, se suplimenteză
cu dreapta caracteristică catlizei generale bazice datorat anionilor fosfat.
Fig. 8.8 Variaţia log k funcţie de pH a

streptozotocinului în soluţia tampon de
KH2PO4 ∕ Na2HPO4
Soluţiile tampon de fosfaţi influenţează şi alte reacţii de hidroliză ce se

desfăşoară în cataliză generală, de exemplu hidroliza cloramfenicolului prin
hidroliza funcţiei amidice.
Verificări asupra catalizei generale bazice sau acide şi a influenţei
soluţiilor tampon au făcut Windheuser şi Higuchi,[7]. În figura 8.7 se poate
urmări variaţia constantei de viteză funcţie de pH-ul mediului în cataliza
specific bazică, stabilit de T. Higuchi, prin determinarea valorilor de degradare
a unui medicament într-o serie de soluţii tampon la acelaşi pH, dar care sunt
preparate la concentraţii crescătoare ale speciilor tampon, [8]. De exemplu s-a
245
folosit soluţia tampon CH3COONa ∕ CH3COOH în degradarea tiaminei, [7],

şi s-a constatat că:
- la un pH = 3,9 cu soluţia tampon CH3COONa ∕ CH3COOH la care
componentul principal este acidul acetic, tiamina nu este degradată;
- la valori crescute ale pH-lui viteza de degradare a tiaminei creşte
proporţional cu concentraţia acetatului, ionul acetat fiind
catalizatorul bazic general.
Un alt exemplu de soluţie tampon care influenţează cataliza acido-bazică,
transformând-o în cataliză generală îl prezintă Web şi colaboratorii [9], la
descompunera glucozei, utilizând soluţia tampon HCOONa ∕ HCOOH.
Hendersson-Hasselbalch au stabilit chiar o ecuaţie care leagă pH-ul unei
soluţii tampon de diferite concentraţii de acid-bază conjugată,[3]:
A + H+  HA
[ HA]
[H  ]  K a (8.45)
[ A ]
iar în formă logaritmică se poate scrie:
[acid ]
pH  pK a  log (8.46)
[bazã ]
Un alt factor care influenţează reacţiile catalitice omogene este lumina.
Energia luminoasă, ca şi căldura, poate determina ca o recţie să aibă loc mai
rapid. Degradarea medicamentelor datorată luminii va fi pe larg studiată în alt
capitol. În cataliza omogenă, viteza de reacţie poate fi influenţată de
modificarea tăriei ionice datorată prezenţei sărurilor non-catalitice. De
asemenea sărurile non-catalitice pot modifica şi acţiunea catalitică a
electroliţilor slabi, tot prin modificarea tăriei ionice. Ele pot schimba valoarea
constantelor KA şi KB în ecuaţii de tipul:
246
KA = aKAα pentru acid slab (8.47)

KB = bKA- β pentru bază slabă (8.48)
unde: KA şi KB reprezintă constante de disociere a unui acid, respectiv bază;
a,b,α şi β sunt constante definite de solvent şi de temperatură.
Ecuaţiile (8.47) şi (8.48) au fost stabilite de Brönsted,[10], în 1928 şi care atestă
o relaţie între puterea catalitică măsurată de către coeficienţii catalitici şi tăria
bazelor şi acizilor determinată cu ajutorul constantelor de disociere.
În procesele industriale de sinteză a medicamentelor, cataliza omogenă este des
întâlnită. Exemple pot fi:
 obţinerea sulfametazinei (o sulfamidă activă în infecţii renale), prin
reacţia de condensare a sulfaguanidinei cu acetilacetona în solventcum
ar fi apa, sau alcoolul, cu catalizatori (acid acetic, piperidnă, acetat de
sodiu, clorură de sodiu, metabisulfit de sodiu).
 Esterificarea cu alcool etilic în calaliză omogenă a acidului p-
nitrobenzoic pentru obţinerea anestezinei (anestezic local).
3. Şt. Moisescu,Chimie fizică,Ed.Universitară”Carol Davila”,Bucureşti,(2002),p.243-252;
5. E.R.Garrett, J.Pharm. Sci., 49, (1960), p. 767; J.Am.Chem. Soc. 79, (1957), p. 3401;
6. T.Higuchi, CDBias, J.Am.Pharm.Assoc.Sci.Ed.42,(1953), p.707;
7. J.J.Windheuser, T. Higuchi, J. Pharm. Sci. 51,(1962)p.354;
Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, (1981), p. 157-186, p. 545-603.
9. N.E. Webb, Jr G JSperandio, A.Martin, J.Am.Pharm. Assoc., Sci.,Ed.47, (1958),p.101;
10. J.N.Brönsted, Chem. Rev. 5, (1928), p.231.
247
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 9 Cataliza enzimatică
Capitolul 9
CATALIZA ENZIMATIC
9.1 Generalit ţi despre enzime
Reacţiile din organismele vii sunt catalizate de enzime (sau fermenţi), care
sunt substanţe macromoleculare, proteine, cu masa moleculară cuprinsă între
104 şi 107. Reacţiile enzimatice pot fi: reacţii de oxidare, reducere, transfer de
grupe sau atomi, reacţii de hidroliză, etc.
O proteină este rezultatul unei aranjări, după un anumit cod, a resturilor de
amino-acizi. Pe suportul proteic sunt fixate grupe prostetice, cu rol de centri
activi, grupe de natură amino-acidă, ce au rol determinant în acţiunea catalitică
a enzimei şi care nu pot fi separate prin simplă dializă,[1].
În reacţiile catalizate enzimatic, moleculele reactanţilor sunt denumite
substrat. Enzima se combină cu substratul care apoi se descompune în produşi
de reacţie cu eliberarea catalizatorului enzimatic.
Cinetica reacţiilor catalizate enzimatic este complexă.
Ea decurge printr-un număr de etape elementare, fiecare implicând
interacţiuni complexe între mai multe grupări funcţionale ale enzimei şi
moleculele de substrat.
Enzimele pot prezenta, [1]:
 specificitate absolută – de exemplu ureaza catalizează numai cataliza
ureei;
248
 specificitate de grup – de exemplu enzimele proteolitice catalizează

hidroliza peptidelor;
 specificitate stereospecifică – când sunt catalizate numai anumite forme
ale moleculelor reactante – de exemplu enzimele proteolitice catalizează
numai hidroliza peptidelor formate din aminoacizi în configuraţia L
(levogiră).
Caracteristicile unei enzime sunt cele specifice unui catalizator şi anume, [3]:
 în urma unei reacţii enzimatice, enzima nu suferă o modificare chimică
netă;
 orice enzimă prezintă o anumită specificitate, ea se leagă de substrat
prin centri activi în funcţie de afinitatea sa faţă de acea poziţie a
substratului;
 enzima creşte viteza anumitor reacţii chimice numai dacă acele reacţii
sunt posibile termodinamic;
 în cazul unui echilibru, enzima creşte numai viteza de atingere a
echilibrului, dar ea catalizează atât reacţia directă cât şi reacţia inversă;
 o enzimă micşorează energia de activare fără a modifica bilanţul
energetic al reacţiei globale.
În catalizele enzimatice, în absenţa unor mici cantităţi din anumite
substanţe numite „cofactori”, anumite enzime sunt inactive. Ionii metalici: Fe2+,
Mg4+, Zn2+, Cu2+, Co2+ sunt cunoscuţi drept cofactori, [1,2]. Dacă cofactorul
este o moleculă organică ea este denumită „coenzimă”.
249
9.2 Ecuaţii de vitez în cataliza enzimatic
Aşa cum am arătat mai sus enzimele prezintă o mare specificitate.

Activitatea lor în condiţii optime se exprimă fie prin viteza de reacţie, fie prin
numărul TO. Eficienţa mare a enzimei implică folosirea acestora în cantităţi
foarte mici comparativ cu cantităţile de substrat.
Astfel, în tratările cinetice, se poate aplica aproximaţia staţionarităţii
enunţată de Briggs – Haldane în 1925, [4,5].
Conform postulatului stării staţionare în afara unei foarte scurte faze iniţiale
(de ordinul a câteva secunde) necesară amestecării enzimei cu substratul,
concentraţia complexului enzimă – substrat rămâne constantă până ce
substratul rămâne aproape în întregime epuizat.
Cel mai simplu sistem enzimatic funcţionează după schema,[3]:
k1


E + S 
 ES (9.1)
k 1
2 k
ES  EP (9.1a)
Tratarea cinetică conduce la viteza iniţială a formării produsului de reacţie
v0 , dată de ecuaţia:
 d [ P] 
v0     k2[ ES ] (9.2)
 dt t 0
Complexul enzimă – substrat [ES] poate fi determinat din ecuaţia de
viteză pentru procesul său de apariţie:
d [ ES ]
 k1[ E ][S ]  k 1[ ES ]  k 2 [ ES ] (9.3)
dt
250
În accepţia lui Michaelis – Menten [4,6], echilibrul din prima etapă a

procesului global din ecuaţia (9.3) se poate produce numai dacă k-1>>k2. Din
constanta de disociere a complexului ks, se poate obţine [E][S]. Ecuaţia (9.3) de
formare a complexului enzimă – substrat devine:
d [ ES ]
 k1k s  k 1  k 2 [ ES ] (9.4)
dt
Ipoteza lui Michaelis – Menten nu mai corespunde totdeauna cu realitatea.
Dar în literatura de specialitate este regăsită denumirea de complex Michaelis
dată complexului substrat – enzimă. În accepţiunea postulatului stării staţionare
însă, trebuie respectată condiţia:
d [ ES ]
0 (9.5)
dt
Introducând ecuaţia de bilanţ pentru enzimă se obţine:
[ Etot ]  [ E ]  [ ES ] (9.6)
unde: [E] este concentraţia enzimei libere [ES] – concentraţia enzimei legată în
complex, iar [Etot] este concentraţia totală a enzimei.
Viteza de apariţie a complexului substrat – enzimă se poate scrie:
d [ ES ]
 k1[ E ][S ]  k 1[ ES ]  k 2 [ ES ]  0 (9.7)
dt
Concentraţia complexului substrat– enzimă este:
k1[ S ][ Etot ]
[ ES ]  (9.8)
k 1  k 2  k1[ S ]
Ecuaţia cinetică a reacţiei redă viteza sub forma:
 d [ P]  k [ S ][ Etot ] k [ S ][ Etot ]
v0     s  2 (9.9)
 dt  t 0 k 1  k 2  [ S ] k M  [S ]
k1
251
unde kM se numeşte constanta lui Michaelis:

k  k2
kM = 1 (9.10)
k1
 Dacă [S] >> kM, atunci în ecuaţia vitezei se poate neglija kM şi ecuaţia
devine:
 d [ P] 
v0     k 2 [ Etot ] (9.11)
 dt  t 0
În aceste condiţii [Etot] = [ES]max, iar viteza de reacţie iniţială ia
valoarea maximă vmax:
vmax = k2 [Etot] (9.12)
vmax
Conform ecuaţiei (9.12) k2  este un indice al reactivităţii
[ Etot ]
compusului enzimă – substrat. Viteza de reacţie se poate scrie acum şi
sub forma:
 d [ P]  v [S ] v
v0     max  max (9.13)
 dt  t 0 [ S ]  k M kM
1
[S ]
Aceasta este o ecuaţie de bază în cinetica enzimatică.
 Dacă se consideră [S]  kM rezultă:
 d [ P]  v
v0     max (9.14)
 dt  t 0 2
Constanta kM – constanta lui Michaelis – are semnificaţia constantei de

disociere a complexului enzimă – substrat, fiind o măsură a stabilităţii
complexului:
k k k
kM = 1 2  k s  2 (9.15)
k1 k1
252
Cu cât ks are o valoare mai mică (şi deci şi kM) cu atât afinitatea enzimei
pentru substrat este mai mare.
9.3 Ecuaţia de vitez în cinetica enzimatic

în prezenţa unui inhibator
Reacţiile enzimatice pot fi inhibate de anumite substanţe, în principal prin

două mecanisme: competitiv şi necompetitiv. În cazul inhibiţiei competitive,
inhibitorul se combină cu enzime la centrul activ la care acţioneză substratul,
blocându-l prin următoarea reacţie ce decurge în paralel cu ecuaţia (9.1a):
k1

E + S 
  ES
k 1
k
ES 
2
E+P
k
E + I 
I IE
(9.16)
Viteza iniţială de reacţie, în aceste condiţii, devine:
v0, max
v0, I 0  (9.17)
k  [I0 ] 
1 1  
[ S ]  k I 
Valorificarea ecuaţiei (9.17) prin reciproca sa reprezentată grafic în
1 1
sistemul funcţie de (pentru o concentraţie constantă de inhibitor),
v0, I 0 [S ]
permite calcularea constantei de echilibru KI.
253
Dixon a realizat însă valorificarea ecuaţiei (9.17) prin reprezentarea

1 1
grafică în sistemul funcţie de pentru o concentraţie constantă a
v0 [I0 ]
substratului S, [7,8]. Inhibitorul necompetitiv se combină cu enzima în altă
parte decât centrul activ, rămas liber pentru substrat, dar complexul
trimolecular care se formează ESI este nereactiv.
Sistemul de reacţie în acest caz este:
k
E +I 
I EI
k
E + S M
 ES
k I,
ES + I  ESI
,
kM
EI + S  ESI (9.18)
Tratearea cinetică conduce la viteza iniţială sub forma:
k 2 [ Etot ] v 0,max, Inc
v 0, I nc   (9.19)
 k M  [ I 0 ]  k
1 M
1  1  
 [ S ]  k I  [S ]
din care rezultă că viteza iniţială maximă depinde de concentraţia inhibitorului

necompetitiv. Reciproca ecuaţiei (9.19) permite valorificarea propusă de
Lineweaver – Burk,[8,9]:
1 1 kI
  (9.20)
v0, Inc v0, max, Inc v0, max, Inc [ S ]
1 1
Ecuaţia (9.20) dă o reprezentare liniară a lui în funcţie de , [8,9].
v0, Inc [S ]
Din panta dreptei se poate obţine kI, iar din ordonata la origine se obţine v0,max.
254
Unele reacţii enzimatice prezintă o creştere a vitezei iniţiale cu creşterea

concentraţiei substratului, dar după ce atinge valoarea maximă începe să scadă
datorită fenomenului de autoinhibiţie, care este o inhibiţie necompetitivă prin
strat.
9.4 Influenţa diverşilor factori asupra reacţiilor

catalizate enzimatic
Experienţa arată că reacţiile catalizate enzimatic sunt influenţate de o serie

de factori ce nu ţin de structurile enzimei sau ale substratului. Dintre aceştia cei
mai importanţi sunt: pH-ul şi temperatura de reacţie.
 Când pH-ul mediului se modifică, viteza reacţiei catalizate enzimatic
trece printr-un maxim, fig. 9.1 numit pH optim. Orice enzimă prezintă o
activitate optimă la un anumit pH relativ mic în jurul celui optim, pentru
care forma activă a enzimei nu este distrusă:
H H
E  EH  EH2 (9.21)
(forma activă)
Fig. 9.1 Variaţia vitezei de reacţie cu

pH-ul mediului în cataliza enzimatică
255
La un pH dat cantităţile, cantităţile relative din cele trei forme, depind

de valorile constantelor de disociere ka ale formei acide EH2 şi kb ale formei
neutre EH. Se regăsesc două situaţii:
 la un pk mare domeniul de pH este larg, iar enzima acţionează
în forma sa neutră EH;
 la un pk mic domeniul de pH este foarte îngust.
Fiecare dintre cele trei forme pot interacţiona cu substratul formând un
complex enzimă – substrat conform schemei:
k, k a,
EH2S 
 EHS 
b  ES (9.22)
Euler, Josephson şi Myrrback, [10], au propus o schemă în care forma
EH este singura formă activă şi este implicată în echilibrul de formare a
complexului enzimă – substrat:
EH + P
Din schemă rezultă că se poate intercepta curba experimentală ce
prezintă un maximum. În soluţii acide, echilibrul este deplasat spre
stânga, enzima existând în principal ca EH2 şi complex EH2S. Întrucât
forma reactivă este EHS, viteza va fi mică. În soluţii bazice vor
predomina formele E şi ES, iar viteza va fi din nou mică. La un pH
intermediar, pH-ul optim, concentraţia EHS şi viteza vor avea valoarea
256
maximă. În majoritatea cazurilor valoarea maximă a pH-ului este în

apropiere de domeniul neutru pH  7. Schema de reacţie conduce la
ecuaţia vitezei:
k 2 [ Etot ][ S ]
v0 H 
 k [ H  ]   k' [ H  ] 
k 1  a   [ S ] 1  a 
 [H  ] k b   [H  ] k b' 
 
(9.23)
Pentru valori mai mici ale lui [S] se pot determina constantele de
disociere ka şi kb, iar în condiţiile unei concentraţii mari de substrat,
când enzima este saturată, se determină k a' şi k b' . Aceste valori

sugerează natura grupelor din complex şi din enzima liberă, dând
informaţii despre grupele active.
 Un alt factor care influenţează cataliza enzimatică este temperatura.
Experienţa arată că viteza de reacţie trece printr-un maxim când
temperatura creşte, aceasta se numeşte temperatura optimă. La
temperaturi în jur de 35 0C sau mai mari, de obicei enzima suferă o
dezactivare rapidă în timpul determinărilor cinetice. Procesul inactivării
enzimei se datorează denaturării proteinei. Denaturarea se produce de
cele mai multe ori ireversibil, astfel constanta de viteză creşte mai puţin
sau chiar scade.
Influenţa temperaturii asupra vitezei de reacţie este de natură complexă.
La temperaturi joase (la care dezactivarea nu are loc) poate fi studiat
acest efect al temperaturii asupra catalizelor enzimatice.
257
Ecuaţia lui Arrhenius se poate aplica şi în acest caz pe domenii restrânse

de temperatură. Din ecuaţia:
v  k 2 [ Etot ] (9.24)

unde k2 depinde de T, după ecuaţia lui Arrhenius k 2  Ae  E / RT , 
când se lucrează la concentraţie constantă de enzimă.
Reprezentarea v = f(1/T) este o dreaptă, ceea ce se verifică în multe
cazuri. La concentraţii mici de substrat:
k2
v [ Etot ][ S ] (9.25)
kM
Ecuaţia (9.25) nu dă o dependenţă simplă a vitezei de temperatură. Sunt
două cazuri limită:
1) când k2 >> k1 viteza va avea ecuaţia v  k1[ Etot ][S ] ;
reprezentarea v  f 1 / T  este o dreaptă şi energia de activare

calculată din pantă va corespunde lui k1;
k k
2) când k1 >> k2 viteza va avea ecuaţia v  1 2 [ Etot ][S ] , iar
k 1
energia de activare obţinută din panta dreptei v  f 1/ T  va fi:
E a  E1  E2  E1 (9.26)
unde cele trei energii de activare corespund celor trei procese
elementare, iar E a este energia globală de activare.
258
9.5 Sisteme farmaceutice obţinute prin reacţii în

cataliza enzimatic .
 Obţinerea prin biosintez a penicilinelor G şi V
Penicilina G (benzil-penicilina) folosită în practica terapeutică sub

formă de sare de Na sau K, şi penicilina V (fenoximetil-penicilină) folosită sub
formă de acid liber sau sare Na şi K sunt antibiotice de biosinteză larg
utilizate,[11].
Benzoil-penicilina (penicilina G), este o substanţă albă, cristalină, cu
punct de topire 800C, solubilă în apă şi solvenţi organici, având trei atomi de
20
carbon asimetrici (C3, C5, C7) şi este optic activă,  D  2410 . Este activă
bacteriostatic şi bactericid faţă de bacilii şi cocii gram pozitivi.

Fenoximetil-penicilina (penicilina V) este o substanţă albă, insolubilă în
apă, solubilă în solvenţi, cu punct de topire între 118 0C şi 120 0C şi are
20
activitatea optică,  D  1930 .
Tehnologia de obţinere este comună tuturor antibioticilor de biosinteză şi

cuprinde următoarele faze:
- pregătirea mediilor de cultură şi sterilizarea lor;
- fermentaţia biochimică;
- filtrarea soluţiilor native;
- separarea şi purificarea penicilinelor.
Fiecare fază din procesul de fabricaţie necesită studii cinetice,
termotehnice, de bilanţ de materiale şi de control a parametrilor de compoziţie
259
(temperatura, pH-ul mediului, etc) pentru proiectarea şi realizarea lor în ideea

obţinerii unor procese cu randamentul dorit.
În exemplificarea ce ne interesează, fermentaţia biochimică pentru
procesul de biosinteză enzimatică se realizează cu participarea unor specii de
microorganisme din clasa Penicillium şi Aspergillus şi anume tulpina P.
Crysogenum Q 176.
Compoziţia mediului de cultură are un rol hotărâtor pentru procesul de
biosinteză, întrucât microorganismele au nevoie pentru dezvoltarea lor de surse
de hidranţi de carbon (glucoză şi lactoză), surse de azot, substanţe minerale
(CaCO3, NH4NO3, Na2SO4, MgSO4, KH2PO4, ZnSO4) şi precursori.
Precursorii sunt substanţe care dirijează procesul de biosinteză către o
anume penicilină, constituind catena laterală a penicilinei respective. Pentru
penicilina G se utilizează ca precursori fenilacetamida sau acidul fenilacetic, iar
pentru penicilina V se utilizează acidul fenoxiacetic.
pH-ul mediului influenţează viteza reacţiilor enzimatice, permeabilitatea
membranelor celulare şi gradul de ionizare a sărurilor.
Valoarea optimă a pH-ului este cuprinsă între 6,4  7.
Biosinteza unor molecule aşa de complexe, cum sunt penicilinele, necesită
un flux de energie din exterior, procesul fiind endoterm, biosinteza propriu-zisă
nu se poate realiza decât dacă se desfăşoară simultan şi procese de oxidare a
hidraţilor de carbon, care constituie principala sursă de energie.
Cum viteza de utilizare a hidraţilor de carbon respectă ordinea: glucoză >
acid lactic > lactoză, înseamnă că în faza de creştere a masei celulare se
consumă glucoză, iar în perioada de formare a penicilinei se consumă lactoză.
În concluzie, mediul de cultură trebuie să asigure necesarul de glucoză şi
lactoză pentru desfăşurarea normală a biosintezei.
260
Cinetic, viteza procesului de biosinteză enzimatică a penicilinei este

descrisă de ecuaţia Michaelis – Menten:
dC p v max C s
v  (9.27)
d k M  Cs
unde: v este viteza de acumulare a penicilinei, vmax este viteza maximă de
formare a penicilinei, kM – constanta Michaelis – Menten, Cs –
concentraţia substratului şi de ecuaţia Monod,[11]:
Cs
   max (9.28)
k s  Cs
unde:  este viteza specifică de creştere a masei celulare,  max este viteza
maximă de creştere a masei celulare iar ks reprezintă constanta de saturaţie
Monod.
Din tratarea cinetică a proceselor privind viteza de formare a penicilinelor
sau de acumulare a masei celulare, funcţie de concentraţia substratului se pot
deosebi trei categorii:
1) concentraţia substratului limitativ este foarte mare comparativ cu
constantele ks şi kM, ceea ce face ca viteza procesului să fie maximă
v  v max şi    max (9.29)
2) concentraţia substanţei este apropiată ca valoare de constantele
sistemului (ks  Cs şi ks  Cs) şi avem:
1 1
v v max şi    max (9.30)
2 2
3) concentraţia substratului este foarte mică (Cs << ks şi Cs << kM), iar
viteza procesului este proporţională cu concentraţia de substrat.
261
Necesarul de azot pentru formarea grupelor aminice şi biosinteza amino-

acizilor este asigurat prin sărurile de amoniu, aminoacizii şi peptidele din
extractul de porumb. Substanţele minerale sunt şi ele vitale în procesul de
creştere a masei celulare, ele influenţează permeabilitatea membranei celulare,
echilibrul ionic şi activează sistemele enzimatice.
Un alt factor de care trebuie să se ţină cont este faptul că biosinteza
penicilinei este un proces aerob. Alimentarea cu oxigen trebuie să se facă cu o
viteză controlată, astfel încât să se asigure condiţiile pentru atingerea vitezei
maxime de creştere a masei celulare. Se constată practic că viteza de dizolvare a
oxigenului creşte cu ajutorul agitatorului mecanic care dispersează bulele de aer
şi intensifică transferul în masă al oxigenului, dar aceasta nu poate depăşi
anumite limite deoarece ajunge la deteriorarea mecanică a biomasei.
Fig.9.2 Relaţia timp–temperatură

la sterilizarea mediului de cultură
Temperatura este un perametru care intervine mult în această biosinteză.

La pregătirea mediilor de cultură, care se face în instalaţii prevăzute cu
serpentine de încălzire- răcire, se asigură la început o temperatură de 50  600C,
262
apoi se adaugă extractul de porumb, substanţele minerale şi hidraţii de carbon

(glucoza şi lactoza). Adesea glucoza şi lactoza se dizolvă în apă şi se
sterilizează separat pentru evitarea bazelor Schiff, care sunt nedorite,
Mediul de cultură astfel pregătit se sterilizează prin încălzirea în coloană
la 124 126 0C care se menţine 10 12 minute şi apoi se răceşte la 60 65 0C.
La această ultimă temperatură amestecul este trimis în fermentatorul
intermediar şi cel de regim. Relaţia timp – temperatură se poate regăsi în figura
9.2. Din figură rezultă că degradarea mediului de cutură este favorizată mult de
factorul timp iar sterilizarea de factorul temperatură. Asta înseamnă că soluţia
optimă se obţine când se conduce procesul de sterilizare la temperaturi mai
ridicate şi la timpi mai scurţi. Procesele de inactivare a penicilinelor G şi V au
necesitat şi ele studii cinetice. Urmărind acest proces de inactivare în mediul
acid. C. Oniscu [11], constată că valorile constantelor de viteză la inactivarea
penicilinelor G şi V diferă foarte mult. Valorile energiilor de activare sunt însă
foarte apropiate.
Fig. 9.3 Ecuaţia lui Arrhenius

pentru reacţia de hidroliză a
penicilinei G (linii continui) şi a
penicilinei V (linii întrerupte)
Din figura 9.3 reiese variaţia log k cu 1/T la hidroliza penicilinelor G şi V

(linii continui şi respectiv întrerupte).
263
Se confirmă astfel că reducerea vitezei de inactivare în mediu acid al

penicilinei V în comparaţie cu penicilina G este determinată de scăderea
factorului preexponenţial din ecuaţia lui Arrhenius şi nu de valoarea energiei de
activare.
În mediu bazic, la pH = 9 10, Oniscu arată că viteza de inactivare a
penicilinei V este de 2,2 mai mare decât a penicilinei G. Aceste aspecte sunt
importante la separarea celor două peniciline din soluţiile apoase obţinute la
fermentaţie.
Alte exemple de procese enzimatice sunt:
 Sinteza unor antibiotice cu acţiune citostatică cum sunt Rubomycina şi
Mitomicina C Rubomyicina (Daunomicina, Daunorubicin,
Rubidomycina) este un antibiotic produs de microorganismul
Streptomyces peucetius, varianta carneus, pe un mediu de cultură ce
conţine glucoză 4%, proteine 5%, NaCl 0,2%, KH2 PO4 0,1%, CaCO3
0,1%, şi adaosuri de MgSO4 Zn, Cu, printr-o tehnologie asemănătoare
tuturor antibioticelor, [11]. Se foleseşte sub formă de clorhidrat în boala
Hodgkin, în leucemii acute şi în sarcoame. Mitomicina C se obţine prin
cultivarea microorganismului Streptomyces caespitosus pe un mediu
nutritiv ce conţine hidraţi de carbon, surse de azot organic şi anorganic
şi microelemente. Fermentaţia se realizează în condiţii obişnuite, iar
separarea produsului ce se găseşte în soluţie, se face prin filtre şi prin
extracţie. Deoarece mitomicina C este degradată foarte repede, în
biomasa obţinută după fermentaţie se inactivează enzima prin tratare cu
0,1% lauroil de sodiu, cu asigurarea condiţiilor optime de filtrare.
Separarea mitomicinei C se face din filtrat cu acetat de butil, iar din
extract se realizează prin acidulare cu H2SO4 4-5%. Urmează apoi
264
purificarea şi separarea sub formă de bază pentru utilizarea în practica

terapeutică. Acest medicament se utilizează în terapia diferitelor forme
de cancer, având proprietăţi alchilante.
 Obţinerea Vitaminei B2 (Riboflavina, Lactoflavina, 6,7-dimetil-9-D
ribidil-izoaloxazina) prin biosinteză enzimatică pe tulpini de
Ermothecium Ashbji într-un mediu ce conţine proteine şi hidraţi de
carbon, [11]. Separarea din soluţia apoasă obţinută la fermentaţia
enzimatică ce se face prin reducerea chimică sau biochimică la
dihidroriboflavină, care este insolubilă în apă. Ea apoi se filtrează, se
usucă şi se reoxidează cu aer şi apă oxigenată.
Vitamina B2 (1), este un derivat de izoaloxazină, labil la lumină atât în

mediu bazic - când se formează lumiflavină, (2) - cât şi acid - când se
formează lumicrom, (3). Riboflavina are proprietatea de a se reduce
reversibil formând un leucoderivat. Vitamina B2 este o componentă a
265
coenzimei flavoproteinelor existente în toate celulele. Ea are un rol foarte

important în procesele enzimatice din organism, funcţia sa biologică de
catalizator bazându-se pe transferul de hidrogen între sistemele enzimatice
donor-acceptor, conform schemei:

3. xxx,Enciclopedia de Chimie, Ed. Ştiinţifică şi enciclopedică Bucureşti,(1986), p.102-
103;
252-257;
5. G.E.Briggs, J.B.Haldane, Biochem J. 19 (1925), p. 338;
6. L.Michaelis M. L. Menten, Biochem Z. 49, (1913), p.333;
7. M.Dixon, E.C.Webb, ”Enzymes” London. Cap.V (1958)
Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, (1981), p. 612-645
9. H.Lineweaver, D. Burk, J.Am.Chem.Soc.,56, (1934), p.658;
10. H. von Euler, K.Josephson, K.Myrback, „Catalysis and Inhibition of Chemical
Reactions”, London (1963) p. 94-98;
11. C.Oniscu, Chimia şi tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1988), p.87-
89,223-224,449-459.
266
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 9 Cataliza heterogenă
Capitolul 10
CATALIZA HETEROGEN A SISTEMELOR

FARMACEUTICE
10.1 Date generale
În cataliza heterogenǎ reactanţii şi catalizatorul sunt în faze diferite,

reacţiile producându-se la interfaţa dintre cele două faze, la suprafaţa de contact
dintre catalizator şi reactant.
Acest tip de cataliză mai este cunoscut şi sub numele de cataliză de
contact. Cataliza heterogenă se desfăşoară de obicei între un catalizator solid şi
faza gazoasă sau lichidă. O proprietate importantă a catalizatorilor solizi este
specificitatea lor. Astfel, catalizatorii nu numai că modifică viteza de reacţie cu
câteva ordine de mărime, dar ei pot conduce la diverşi produşi din aceeaşi
reactanţi. De exemplu, O. Landauer şi colaboratorii săi [1], arată că în
descompunerea vaporilor de etanol şi a celor de acid formic se pot obţine
produşi diferiţi pe catalizatori diferiţi:
Alu min ă
C2H5OH 
 C2H4+H2O
Cupru
C2H5OH 
 CH3CHO+H2
267
Alu min ă
HCO2H 
 CO+H2O
Cupru
HCO2H 
 CO2+H2
Formarea produşilor diferiţi de reacţie, cu modificarea căii de reacţie
arată că atomii de la suprafaţa catalizatorului participă la reacţie.
O reacţie catalitică în faza heterogenă se poate produce numai dacă cel
puţin unul dintre reactanţi se acumulează şi se concentrează prin adsorbţie pe
suprafaţa catalizatorului în aşa măsură încât să se formeze centri activi (teoria
centrilor activi a lui Taylor). Practic, catalizatorii sunt folosiţi sub formă de
pulbere, granule, mase poroase, etc. Experimental, s-a constatat că nu toată
suprafaţa catalizatorului este implicată în cataliză, ci numai o parte a
acestuia,[2]. Explicaţia a fost dată de o serie de teorii, cum sunt:
 teoria centrilor activi a lui Taylor;
 teoria ansamblelor a lui Cobozev;
 teoria multipleţilor a lui Balandin;
 teoria electronică a catalizei.
Aceste teorii au încercat să explice influenţa unor factori asupra catalizei
heterogene, cum ar fi cei de natură geometrică, de natură electronică sau
energetică, etc.
10.2 Mecanismul reacţiilor catalitice heterogene
Mecanismul unei reacţii în cataliza eterogenă parcurge următoarele etape, [3,4]:
268
1. difuzia reactanţilor spre suprafaţa catalizatorului solid cu pătrunderea în

porul catalizatorului;
2. adsorbţia reactanţilor la suprafaţa catalizatorului prin chemiosorbţie;
3. reacţia chimică propriu-zisă între reactanţii chemiosorbiţi;
4. desorbţia produşilor de reacţie;
5. difuzia produşilor de reacţie prin porii catalizatorului în masa fazei de
gaz sau lichid.
Procesele descrise mai sus sunt de două tipuri:
1. procese de transfer de masă (1 şi 5) care sunt pur fizice, ce incubă
fenomenele de transport ale reactanţilor din volum la interfaţa de reacţie
şi ale produşilor în sens invers. Adesea aceste etape joacă rolul unor
etape determinante;
2. procese ce cuprind fenomene de suprafaţă (2,3 şi 4) care sunt procese
fizico-chimice şi sunt caracterizate de activitatea suprafeţei.
Cinetica reacţiilor heterogene este condiţionată, de asemenea, de viteza
de formare a germenilor fazei noi (nucleaţie), precum şi de viteza de creştere a
germenilor.
10.2.1 Reacţii simple
k
A+B 
 Produşi
Pentru o reacţie elementară viteza este proporţională cu concentraţia
reactanţilor (A şi B) la suprafaţa catalizatorului, adică ea este proporţională cu
suprafaţa pe care o acoperă reactanţii:
269
v = k θAθB (10.1)
unde: θA, θB reprezintă gradul de acoperire a suprafeţei cu reactanţii A şi
respectiv, B.
Valorile θA , θ B sunt explicitate de ecuaţia lui Langmuir [5], în cazul
unei adsorbţii în strat monomolecular pe suprafaţa catalizatorului, iar viteza de
reacţie devine:
bA p A bB p B
v = k x (10.2)
1  b A p A  bB p B 1  b A p A  bB p B
unde: bA,bB sunt coeficienţi de adsorbţie ai reactanţilor A, respectiv B, iar pA,
pB sunt presiunile parţiale ale gazului.
Ecuaţia globală (10.2) permite anumite cazuri particulare, pe care le vom
analiza în continuare:
 Dacă se adsoarbe numai reactantul A pe suprafaţa catalizatorului,
ecuaţia (10.2) devine:
bp
v = k θA sau v = k (10.3)
1  bp
Ecuaţia (10.3) admite anumite cazuri simple:
 bp << 1, la presiuni joase, atunci: v = k bp = k’ p (10.4)
reacţia este de ordinal 1, iar viteza este proporţională cu presiunea
reactantului.
De exemplu, descompunerea CH4 pe cărune, a KI pe platină, etc.
 bp >>1, reactantul este cu presiune mare sau cu coeficient de adsorbţie
mare, iar ecuaţia (10.3) devine:
bp
v = k = k (10.5)
bp
270
Reacţia este de ordinal zero, iar viteza de reacţie este independentă de

presiune. De exemplu, descompunerea NH3 pe tungsten la 850 oC, a HI pe
Au, etc.
 pentru cazul intermediar de presiune, ordinul de reacţie nu mai este
întreg, fiind fracţionar, iar viteza de reacţie devine:
k 1 bp
 1 sau v=k (10.6)
v bp 1  bp
Raportul k/v variază liniar cu 1/p. Din panta dreptei se determină 1/b.
Ca exemplu de acest tip de reacţie îl constituie dehidrogenarea
ciclohexanului pe Pd la 290 oC, când se obţine benzen.
Pentru un caz general al unei ecuaţii pe un catalizator solid de Ai
adsorbiţi pe catalizatorul solid şi reactanţi Bi, presupuse gaze ideale care însă
nu se adsorb pe catalizator:
 1 A1 +  2 A2+…………………+ i Ai + 1 B1+ 2 B2+………. +…..
k
…….+ i Bi 
 Produşi (10.7)
Viteza reacţiei este:
   i
i j
v = k  A  pB j 0 i (10.8)
i
i j
unde: k este constanta cinetică,  A - gradul de acoperire a suprafeţei cu

i
reactantul Ai presupus a fi adsorbit în strat monomolecular de omogenitate
langmuirienă şi lipsit de interacţii laterale între moleculele adsorbite,
pBJ – presiunea parţială a reactanţilor BJ,
θ0 - fracţiunea liberă a suprafeţei,
271
s - numărul de centri superficiali ocupaţi de complexul activat.
 Dacă s =  i , adică nu mai există suprafaţă liberă, toţi centrii fiind

i
ocupaţi de reactantul Ai, ecuaţia (10.8) devine:

 
v = k   Aii  p B j (10.9)
i j j
Ecuaţia (10.9) este caracteristică mecanismului Elez-Rideal,[6]; de

exemplu, oxidarea etilenei pe catalizator de Cu, când se produce
interacţia dintre oxigenul chemiosorbit şi etilena neadsorbită.
 Dacă  j
= 0 se obţine o ecuaţie simplă din (10.9) şi anume:

v =k  Aii (10.10)
Ecuaţia (10.10) este caracteristică mecanismului Langmuir -

Hinshelwood ,[7], aplicat la hidrogenarea etilenei pe cupru la
temperaturi joase.
10.2.2 Inhibitori, otr vuri, promotori
Un caz particular, întâlnit în practică, îl constituie situaţia în care pe

suprafaţa catalizatorului se adsoarbe şi un produs de reacţie p în afară de
reactantul r. În acest caz produsul de reacţie are o acţiune inhibitoare, cu atât
mai mare cu cât bp este mai mare în comparaţie cu br.
272
br p r
Viteza de reacţie este: v=k (10.11)
1  br p r  b p p p
 Dacă reactantul r este slab adsorbit şi produsul p este puternic adsorbit

viteza devine:
b p p
v = k r r  k' r (10.12)
bp p p pp
Un exemplu în acest sens este dehidrogenarea alcoolului izopropilic la

acetonă şi H2. Acetona se adsoarbe foarte puternic şi reacţia se desfăşoară
aproximativ 30%.
 Când r şi p sunt puternic adsorbiţi avem:
br p r
v= k (10.13)
br p r  b p p p
Un alt exemplu este descompunerea etanolului pe cupru:
C2H5 Cu C H + H O

 2 4 2
Se cunosc şi substanţe care sunt otrăvuri de catalizatori care micşorează

sau chiar anulează activitatea catalitică.
De exemplu, CO este otravă, chiar în urme, pentru catalizatorul de cupru
metalic din hidrogenarea acetilenei, sulful este o otravă pentru catalizatorii
metalici de Fe, V, Pt, Pd, etc.
Se cunosc şi substanţe care sunt promotori. Aceste substanţe, prezente
în mediul de reacţie, măresc activitatea catalitică a catalizatorului.
De exemplu, în sinteza amoniacului activitatea catalitică a Fe se măreşte
de aproape patru ori dacă la mediul de reacţie se adaugă Al2O3 şi K2O.
273
10.3 Influenţa temperaturii asupra reacţiilor de suprafaţ
În cinetica heterogenă, dacă se consideră că etapa determinantă de

viteză este reacţia chimică de suprafaţă, experienţa arată că influenţa
temperaturii va fi mai complexă decât la reacţiile în cataliză omogenă.
Explicaţia este dată de influenţa temperaturii atât asupra vitezei de reacţie la
suprafaţa cât şi asupra echilibrului dinamic al adsorbţiei sau desorbţiei.
În cazul reacţiei pe suprafaţă, constanta cinetică (k) va depinde de
temperatură după ecuaţia lui Arrhenius, ca şi în cataliza omogenă. Adsorbţia
însă este un proces exoterm: b = bo e  / RT , unde  este căldura de

adsorbţie.
În concluzie, temperatura va influenţa adsorbţia prin depopularea
catalizatorului, cu scăderea concentraţiei motrice a reacţiei.
Fig. 10.1 Variaţia energiei potenţiale

într-o reacţie în cataliza heterogenă
274
Influenţa temperaturii se concretizează deci în două efecte ce se contracarează.

În concluzie, viteza globală a procesului creşte mai încet decât cea a
reacţiei propriu-zise. În figura 10.1 este redată legătura dintre mărimile ce
participă la reacţie prin energiile lor potenţiale. La început reacţia trebuie să
depăşească o barieră energetică pentru a atinge starea adsorbită, energie care
este mai mică cu λ decât starea iniţială. În continuare sistemul trebuie să treacă
peste a doua barieră de potenţial, de înălţime E.
La presiuni mici, multe molecule de reactant nu sunt adsorbite, iar
pentru a ajunge în starea activată ele trebuie să posede energia ( E- λ).
La presiuni mari, echilibrul favorizează starea adsorbită şi sistemul
trebuie să aibă o energie E pentru a trece la starea activată.
10.4 Trat ri cinetice în cataliza heterogen

a unor procese industriale farmaceutice
 Obţinerea industrială a vitaminei PP (acidul nicotinic şi nicotinamida)

folosind hidroliza nitrilului acidului nicotinic obţinut din 3-picolină prin
amonoliza oxidativă. Vitamina PP este utilizată contra pelagrei. Lipsa vitaminei
PP din organismul uman generează sindromul 3D (demenţă, diaree, dermatită)
manifestat prin tulburări gastro-intestinale, iar în stadii mai avansate prin
275
tulburări ale sistemului nervos central,[8]. Reacţia de obţinere a nitrilului

acidului nicotinic din 3-picolină prin amonoliză oxidativă este:
(10.14)
Schema simplificată a mecanismului de reacţie pentru amonoliza oxidativă este:
2 O 3 NH
R-CH3 
 R-CH=O  R-CN
1 4 O2 2 3 (10.15)
O
H2O + CO2 2

Oniscu, [8], evidenţiază faptul că reacţiile 1 şi 2 sunt selective dacă se

lucrează cu un catalizator adecvat. Rezultatele cele mai bune în procesul de
amonoliză oxidativă s-au obţinut cu un catalizator de vanadat de fier, vanadat
de staniu şi amestec de V2O5 şi K2SO4. Tratarea cinetică a procesului de
amonoliză oxidativă a 3-picolinei, într-un reactor cu deplasare totală în proces
continuu, conduce la următorul set de ecuaţii cinetice:
dC p FV 
 k i C pi (10.16)
dL Q
276
dC A FV   
 (k i C pi  k 2 C A2  k 4 C A4 ) (10.17)
dL Q
dC N FV  
 (k 2 C A2  k 3C N3 ) (10.18)
dL Q
k = ko e Ea / RT (10.19)
Oniscu, [8], arată că dacă se combină acest set de ecuaţii cu

ecuaţia ce descrie variaţia temperaturii pe lungimea reactorului se obţine un
model matematic al procesului de amonoliză oxidativă a 3-picolinei la nitril în
cataliză heterogenă. Variaţia temperaturii (T) cu lungimea lanţului zonei de
reacţie (L), este dată de ecuaţia :
dT FV    
 (k1C p1 r H1  k 2 C A2 r H 2  k 3C N3 r H 3  k 4 C a 4 r H 4 ) 
dL QCV
DK
 (T  T X )
QCV
(10.20)
Semnificaţia mărimilor din ecuaţiile (10.16) ÷ (10.20) este următoarea:
V - este volumul catalizatorului, în m3; Q - debitul de gaz în m3; CA,Cp,CN -
sunt concentraţiile acetaldehidei, picolinei şi nitrilului; L - este lungimea zonei
de reacţie; K - este coeficientul de transfer de căldură; Cv - căldura specifică la
volum constant; ΔrH - variaţia entalpiei de reacţie; F - debitul de gaz inert.
Procesul de cataliză eterogenă a amonolizei oxidative a 3-picolinei este
influenţat de o serie de factori, cum sunt:
277
- raportul dintre componenţi (dintre 3-picolină şi NH3 şi dintre

3-picolină şi aer);
- temperatura;
- timpul de contact dintre reactanţi şi catalizator;
- cantitatea de catalizator;
- viteza de alimentare cu reactanţi ;
- natura şi compoziţia catalizatorului.
Valorile optime ale parametrilor au fost stabilite prin corelarea datelor
experimentale cu cele obţinute prin modelarea matematică. Oniscu arată că
raportul optim, astfel stabilit, este următorul: 3-picolină/aer este de 1/60 şi
3-picolină/NH3 este de 1/8, [8]. Influenţa catalizatorului este destul de
evidentă : cu creşterea cantitativă de catalizator creşte şi conversia 3-picolinei
în nitril, dar numai până la 4000C. La temperaturi crescute se produc reacţii
secundare (de oxidare a nitrilului şi a aldehidei la CO2 şi apă) cu viteză mai
mare.
Fig. 10.2 Influenţa temperaturii asupra

conversiei 3-picolinei
278
În figura 10.2 este arătată influenţa temperaturii asupra conversiei

3-picolinei, la diverse valori ale vitezei (w) de alimentare. Reiese clar că pentru
raportul 3-picolină / NH3 = 1/8 şi 3-picolină / aer = 1/60 se constată că viteza
optimă de alimentare este de 136g NH3 /L catalizator  oră, pentru care T optimă
este 380 0C. Timpul de contact este şi el funcţie de temperatura de lucru.
Din fig.10.3 reiese că valoarea optimă a timpului de contact este la 380 oC de
1,1secunde.
Fig.10.3 Valoarea timpului de

contact în conversia 3-picolinei
 Hidrogenarea catalitic a D-glucozei în procesul industrial de

obţinere a acidului ascorbic. Acidul ascorbic - vitamina C sau
vitamina antiscorbutică este o substanţă albă cu p.t. = 189 190 oC,
solubilă în apă (1:3), în alcool, acetonă, puţin solubilă în benzen. Ea
are rol important în respiraţia celulară, în metabolismul proteinelor,
279
glucidelor şi lipidelor, scade permeabilitatea capilarelor, măreşte

rezistenţa la agenţi patogeni, favorizează fixarea calciului în oase,
intervine în procesul de coagulare a sângelui. La om, lipsa acidului
ascorbic provoacă boala numită scorbut, care se manifestă prin
tulburări osoase, hemoragice şi nervoase.
Vitamina C este un medicament larg utilizat. Obţinerea sa industrială

foloseşte ca materie primă D-glucoza, iar fazele procesului tehnologic
sunt următoarele, [8]:
- hidrogenarea catalitică a D-glucozei la D-sorbită;
- acetonarea L-sorbozei la diaceton-L-sorboză;
- oxidarea chimică a diaceton-L-sorboză la acid diaceton-2-
ceto-L-gulonic;
- obţinerea acidului ascorbic prin hidroliză, lactonizare,
enolizare;
- purificarea acidului ascorbic.
Procesul de cataliză heterogenă de hidrogenare a D-glucozei în soluţie
apoasă se desfăşoară după o schemă generală de tipul:
1 2 3
Hg 
 H l 
 Hl a 
 H a
6 7 8

 HGa 
 HGl a 
 HGl
4 5
Gl 
 Gl a 
 Ga
(10.21)
280
unde: H este hidrogenul, G -glucoza, g -faza gazoasă, l -faza lichidă, l-a

este filmul de lichid adsorbit la suprafaţa catalizatorului, a -faza
adsorbită.
Hidrogenarea D-glucozei se realizează în cataliză heterogenă gaz-
lichid-solid, la temperatură şi presiune, pe un catalizator de Ni.
Procesul industrial de hidrogenare catalitică are următoarele etape:
1. difuzia hidrogenului din faza de gaz în cea de lichid prin filmul
de gaz de la interfaţa lichid-gaz;
2. difuzia hidrogenului prin filmul de lichid de la interfaţa lichid-
solid;
3. adsorbţia hidrogenului pe suprafaţa catalizatorului;
4. difuzia D-glucozei prin filmul de lichid la interfaţa lichid-solid;
5. adsorbţia glucozei pe suprafaţa de catalizator;
6. reacţia chimică propriu-zisă;
7. desorbţia produşilor de reacţie;
8. difuzia produşilor de reacţie prin filmul de lichid de la suprafaţa
catalizatorului.
Se constată că determinante de viteză sunt reacţia chimică şi
procesele de transfer de masă. Difuzia hidrogenului are viteze foarte
mici, solubilitatea hidrogenului fiind foarte mică. Variaţia concentraţiei
hidrogenului cu timpul este descrisă de ecuaţia:
CH l
C H lo

k1
k1  k 2

1  e k1  k 2   (10.22)
unde: C H lo şi C H l sunt concentraţiile hidrogenului în soluţie apoasă la
281
timpul t = 0 şi t = δ, k1-constanta cinetică a procesului de

adsorbţie, iar k2-constanta cinetică a vitezei de reacţie.
Urmărind variaţia conversiei funcţie de presiune (vezi fig.10.4)
se constată că, mărind presiunea creşte conversia glucozei în sorbită, dar
această creştere se produce până la 5060 atm., după care conversia
rămâne constantă. Deci la presiuni mai mari de 60 atm difuzia H2 prin
filmul de lichid către catalizator nu influenţează viteza de reacţie.
Fig. 10.4 Variaţia conversiei funcţie Fig.10.5 Variaţia constantei

de presiune la transformarea cinetice cu 1/T la transformarea
glucozei în sorbită glucozei în sorbită
S-a determinat şi constanta de viteză în formă logaritmică pentru a se

urmări evoluţia ei în raport cu 1/T (vezi fig.10.5). Din figură se constată
inflexiuni la T = 80 oC, ceea ce atestă schimbări ale valorii energiei de activare.
282
Oniscu,[8], arată că procesul se desfăşoară specific tipului de catalizator

utilizat în funcţie de condiţiile de temperatură şi presiune, ca în tabelul 10.1
Tabelul 10.1 Condiţiile de desfăşurare a procesului de

transformare a glucozei în sorbită
Ea la diverse condiţii
Catalizator de Observaţii
T oC
T= 20-80 oC
Ni Ea = 4,3±0,5 La T < 80 oC, presiunea H 2 >
Kcal/mol 50 atm. adsorbţia H2 <
desorbţia produselor
T= 20-80 oC
Ni cu adaos Ea = 2,7±0,3 Determinantă de viteză este
de Ti Kcal/mol desorbţia sorbitei formate
Reacţia nu e determinată de
T = 80-120 oC viteză pe domeniul T = 80
Ni Ea = 9,1±4 Kcal/mol 120 oC la p > 50atm.
Adsorbţia de H2 e determinată
de viteză la T = 130 131 oC
Din fig.10.6 rezultă că presiunea H2 la 40oC nu influenţează procentul de

sorbită.
Fig.10.6 Influenţa presiunii H2 asupra

conţinutului de sorbită
283
Catalizatorul este, de asemenea, un factor important. Creşterea cantităţii de

catalizator creşte şi conversia glucozei în sorbită. Creşterea se realizează însă
până la o”concentraţie limit ”.
Experimental, în cazul catalizatorului de Ni cu adaos de Ti la 130 oC şi
presiunea H2 > 50 atm apare necesitatea unei noi cantităţi de H2 în timpul
procesului, lucru dificil de realizat.
 Esterificarea acidului p-nitrobenzoic în cataliz heterogen .

Procedeul industrial de obţinere a anestezinei. Anestezina (p-amino-
benzoatul de etil) este o substanţă ce poate exista sub formă de cristale
incolore sau pulbere albă, fără miros, gust slab amar, foarte puţin
solubilă în apă, dar prezintă solubilitate bună în alcool, eter, cloroform.
În terapeutică se foloseşte ca anestezic local.
Procedeul industrial se bazează pe următoarea serie de reacţii, [8]:
O
2  O N  C H  COOH 1 k
O 2 N  C 6 H 4  CH 3 
 2 6 4  C 2 H 5  OH 
H
2  H N  C H  COO C H
O2 N  C 6 H 4  COO C 2 H 5 
 2 6 4 2 5
Etapele procesului tehnologic sunt:

- oxidarea p-nitrotoluenului cu obţinerea acidului p-nitrobenzoic;
- esterificarea acidului p-nitrobenzoic cu alcool etilic în cataliză
heterogenă;
- reducerea p-nitrobenzoatului de etil la anestezină (cu Fe sau Zn sau
prin procedeu electrochimic).
284
Etapa dificilă din acest proces o constituie esterificarea acidului p-nitrobenzoic.

Procesul poate avea loc şi în cataliză omogenă cu catalizator H2SO4, dar se
preferă procedeul în cataliză heterogenă cu catalizatori sulfotioniţi Dawex-50
sau CS3 , deoarece separarea acidului nereacţionat se face uşor cu anioniţi.
Industrial, esterificarea are loc la un raport molar acid / alcool de 1:48,
la 78oC, folosind catalizator CS3 sau Dawex-50. Raportul mare al alcoolului
faţă de acid se datorează solubilităţii reduse a acidului p-nitrobenzoic în alcool
etilic. Oniscu a realizat tratarea cinetică a acestui proces, [8]. Curbele cinetice
sunt prezentate în fig.10.7.
Fig. 10.7 Curbe cinetice la obţinerea Fig.10.8 Variaţia constantei lg k cu

anestezinei în cataliză heterogenă 1/T la obţinerea anestezinei:
cu catalizator CS3 1 – pentru formarea esterului
285
2 – pentru hidroliza esterului în

reacţie reversibilă
În fig.10.8 este prezentată variaţia constantei de viteză, în formă logaritmică, de

temperatură. Din calcule cinetice s-a obţinut valoarea energiei de activare la
formarea esterului: ΔEa = 70 KJ/mol, iar pentru căldura de reacţie:
ΔrH = 80 KJ/mol. Durata procesului de esterificare este de aproximativ 10 ore.
257-260;
5. I.Langmuir, J.Amer.Chem.Soc., 38, (1969), p.2217;
6. D.D.Eley Discuss. Faraday Soc. 8, (1950), p.34;
7. C. N. Hinshelwood, Proc. Roy Soc. A 113, (1926), p.230 „ The Kinetic of Chemical
Change” Oxford (1962), p.78-81;
8. C.Oniscu, Chimia şi tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1988),
p.348-349,453-457,457-468.
286
Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 11 Cinetica fotochimică
Capitolul 11
CINETICA REAC IILOR FOTOCHIMICE
11.1 Fotochimia şi legile ei
Fotochimia se ocupă cu studiul reacţiilor fotochimice. Acestea sunt

reacţii declanşate sub acţiunea luminii. Cinetica fotochimică se ocupă cu
măsurarea vitezelor cu care decurg reacţiile fotochimice sub acţiunea cuantelor
de lumină în domeniul vizibil şi ultraviolet. Radiaţiile luminoase au energii
comparabile ce energiile legăturilor chimice din moleculă, de aceea absorbţia
lor se face selectiv. În general, în fotochimie energia de activare este asigurată
de absorbţia unui foton în domeniul vizibil ( = 760÷400 nm) şi ultraviolet
( = 400÷0,6nm).
O reacţie fotochimică este guvernată de legile fotochimiei, [1]:
 Legea lui Grotthus-Draper – ”numai radiaţiile absorbite de sistemul
reactant conduc la transformări chimice”.
 Legea lui Bunsen-Roscoe – “efectul fotochimic este constant pentru o
valoare dată produsului dintre intensitatea luminii şi timpul de
expunere”.
I1t1  I 2t 2  It  const. (11.1)
sau o exprimare cantitativă a legii este dată de ecuaţia:
m KIt (11.2)
287
unde: m este cantitatea de produs de reacţie, I este intensitatea luminii

absorbite (fotoni/s), t este timpul de iradiere.
 Legea Stark-Einstein - ”la tranziţia unei molecule din starea
electronică fundamentală într-o stare electronică excitată este necesară
absorbţia unui singur foton”. Conctret:
A  h  A *
unde: A este molecula ce suferă tranziţia, h este constanta lui Planck, h =
6,626 x 10-34 Js,  este frecvenţa luminii care provoacă excitarea
electronică, iar h = energia unui foton.
Excitarea moleculei se face în acord cu principiul lui Franck-Condon:
”tranziţia electronului este atât de rapidă (10-15 s) în comparaţie cu mişcarea
nucleelor (10-12 s), încât în timpul acestei tranziţii nucleele nu îşi modifică
sensibil poziţiile lor relative sau energiile lor cinetice”.
11.2 Procese fotochimice primare şi secundare
În domeniul vizibil sau ultraviolet, la absorbţia unui foton se produc atât

procese fotofizice cât şi procese fotochimice. Molecula excitată, posedând un
surplus de energie (energia cuantei absorbite  = h), este nestabilă. Ea va
parcurge fie procese de stabilizare prin reacţii chimice, fie procese de
dezactivare fizică.
Procesele fotochimice sunt clasificate în:
 Procese primare ce cuprind toate etapele începând cu absorbţia
fotonului şi terminând cu transformarea lor în molecule excitate.
288
 Procese secundare care cuprind toate procesele termice suferite de

moleculelor excitate în procesul primar. Ele apar imediat după absorbţia
fotonului.
Eficienţa acestor procese se exprimă fie prin randamentul cuantic primar, P ,
fie prin randamentul cuantic total, t.
Randamentul cuantic primar este definit prin următorul raport, [2]:
P = numărul de molecule transformate = 1 (11.3)

numărul de fotoni absorbiţi de molecule
unde numerele de molecule se referă la unitatea de volum şi la unitatea de timp.

Experimental, însă, se măsoară un randament cuantic total, t,, (datorat
proceselor primare şi reacţiilor secundare). El poate avea fie valori supraunitare
(cum este cazul reacţiilor în lanţ), fie valori subunitare (cum este cazul reacţiilor
inverse sau efectului de cuşcă). Randamentul total, t,, dă informaţii asupra
proceselor ce au loc. Practic, el se poate determina prin două metode:
 o metodă pur fizică, care constă în măsurarea variaţiei concentraţiei în
raport cu numărul de reactanţi şi cu numărul de fotoni absorbiţi
(Eabs/h). Metoda implică determinarea energiei absorbite Eabs ce poate
fi măsurată direct folosind un detector de radiaţii.
 O metodă chimică bazată pe utilizarea actinometrului chimic. De obicei
se foloseşte actinometrul cu ferioxalat de potasiu şi cel cu oxalat de
uranil pentru care se cunosc randamentele cuantice şi permit evaluarea
intensităţii de lumină absorbită.
289
11.3 Mecanismul reac iilor fotochimice

11.3.1 Procese monomoleculare
Pentru explicitarea mecanismului luăm în considerare o reacţie simplă

monomoleculară, ce decurge astfel:
I
A  A *
abs (excitarea) (11.4)
k
1 Produşi
A *  (reacţia) (11.5)
k
A * 

d A (dezactivarea) (11.6)
Pentru moleculele excitate, aplicăm aproximaţia stării staţionare.

Considerând intensitatea luminii absorbite Iabs, dată de ecuaţia:
I abs  (k1  kd )[ A*] (11.7)
se obţine:
k1[ A* ] k1[ A* ] k1
1    (11.8)
I abs (k1  k d )[ A ] k1  k d
*
În cazul în care starea excitată A* conduce la n procese primare de

dezactivare, atunci randamentul cuantic în raport cu un anumit proces este
stabilit prin relaţia:
ka
a  (11.9)
 kn
n
290
Notând cu   1 , viaţa reală a moleculei excitate A* se obţine:

 kn
n
 a  k a (11.10)
În realitate fenomenul este mult mai complex, în sensul că reacţia nu
derivă direct din absorbţie, ci dintr-o stare i care este atinsă în urma unei
succesiuni de stări excitate secundare j, şi deci ecuaţia (11.10) devine:
 a  ki, a i  k j j (11.11)
j
unde:  k j j reprezintă fracţia de molecule excitate care ating starea reactivă.

j
Din ecuaţiile (11.10) şi (11.11) rezultă necesitatea determinării timpului τ

pentru cel puţin o stare excitată.
În cazul în care, o stare i este dezactivată prin n procese de ordinul 1 sau
pseudo-ordin 1 (reacţii chimice sau dezactivări fizice) timpul de viaţă real τi,
este:
1
i  (11.12)
 Ki ,n
n
unde:  K i , n este suma constantelor de viteză a celor n procese de dezactivare.

n
Experimental, el se poate determina urmărind cinetica atenuării unei mărimi

proporţionale cu numărul de molecule care populează starea i, cum ar fi fotoliza
fulger. În cazul în care procesul a este unul din cele n procese care dezactivează
starea exciatată i, se poate defini un timp de viaţă inerent, sau relativ, acestui
proces particular:
291
1
 i, a  (11.13)
 Ki ,a
n
unde: ki,a este constanta de viteză a procesului a.

Timpul de viaţă inerent sau relativ, reprezintă timpul de viaţă pe care l-
ar fi avut starea excitată dacă procesul a ar fi fost unicul mod de dezactivare al
acestei stări, [2]. Timpul de viaţă inerent şi timpul de viaţă real se pot regăsi în
aceeaşi expresie dacă se combină ecuaţia (11.13) cu (11.11):
 a i, a
i  (11.14)
 k j j
j
Când starea excitată i este realizată direct prin absorbţie,  k j j  1 , ecuaţia

j
(11.14) devine:
 i   a i, a (11.15)
11.3.2 Procese fotofizice de dezactivare ale stării excitate
Procesele fizice de dezactivare ale stării excitate se pot produce în două

moduri:
 Prin procese monomoleculare radiative, însoţite de emisie de lumină.
 Prin procese monomoleculare neradiative, cu degajare de căldură, sau
bimoleculere, prin ciocniri cu o altă substanţă prezentă în sistem.
Dezactivarea radiativă se realizează prin procese ce contribuie la
292
slăbirea sau chiar stingerea intensităţii de lumină emisă de specia

excitată în starea i. Dintre procesele radiative fac parte:
 Fluorescenţa, când se produce o tranziţie electronică dintr-o stare
excitată de singlet, S1, prin emisia spontană a unui foton, ajungând
într-o stare de singlet mai joasă:
A*  A0  h (11.16)
În fluorescenţă nu se modifică multiplicitatea stărilor. Ea apare la
reacţiile fotochimice ce au loc la gaze, la presiuni joase, când
intervalul dintre ciocniri intermoleculare este relativ lung. La
fluorescenţă lumina emisă are o frecvenţă mult mai mică sau cel mult
egală cu lumina care a excitat procesul.
 Fosforescenţa, când tranziţia electronică se produce dintr-o stare

excitată de triplet, T1. În acest caz se schimbă multiplicitatea stărilor,
ceea ce face ca regula de selecţie a tranziţiilor electronice să nu mai fie
respectată, realizându-se o intersecţie de stări.
Datorită nerespectării regulii de selecţie, probabilitatea de producere a
emisiei prin fosforescenţă este mai mică decât prin fluorescenţă, aşa
cum rezultă şi din figura 11.1.
Procesele neradiative competitive cu emisia de luminescenţă, sunt
datorate următoarelor tipuri de tranziţii:
 Tranziţie între stări de aceeaşi multiplicitate, denumită conversie
internă IC (internal conversion).
 Tranziţie între stări de multiplicitate diferită, ISC, ce se produce
cu încrucişare de stări (intersystem crossing).
293
În figura 11.1 sunt prezentate procesele de dezactivare monomoleculară, [2].
Fig. 11.1 Procese de fotoliză intramoleculare
Determinarea constantelor de viteză pentru procesele foarte rapide de

dezactivare monomoleculară se poate realiza prin metoda fotolizei fulger.
11.3.3 Dezactivarea prin procese chimice bimoleculare
Cele mai frecvente procese bimoleculare de dezactivare sunt cele cu

transfer de energie prin ciocnire, (de schimb). Pentru aceste tipuri de procese
este valabilă schema următoare:
294
k
A *  B 
s
A0  B * (11.17)
unde: B este un acceptor de energie.
Din tratarea cinetică a ecuaţiilor (11.4)(11.6), luându-se în considerare pentru
ecuaţia (11.6) atât dezactivarea radiativă cât şi cea neradiativă, se obţine ecuaţia
Stern-Volmer:
I0
 1  k S A*[ B] (11.18)
(I ) A
în care: (I)A este intensitatea radiaţiei emise de A* în prezenţa acceptatorului de
energie A, iar I0 este intensitatea radiaţiei emise în absenţa acestuia.
Ecuaţia (11.18) poate fi reprezentată grafic, rezultând o variaţie liniară,
din panta căreia se poate obţine valoarea constantei de viteză, kS, în procesele
de transfer de energie. Pentru prelucrarea ecuaţiei (11.18) este evident că
trebuie cunoscută valoarea timpului de viaţă a moleculei excitate, A*.
Pentru stabilirea tipului de transfer de energie ce a avut loc se compară
valoarea constantei de viteză kS, cu cea stabilită pentru procesele controlate de
8RT
difuziune (ecuaţia Smoluchowski, k d  , [3], unde:  este coeficientul
3000
de difuziune). Dezactivarea chimică, după schema (11.17), prin ciocnire
transferă energia de la molecula excitată A* la molecula B, rezultând molecula
excitată B*. Molecula excitată B* poate să sufere şi ea o transformare chimică
la rândul ei, după schema:
B * C 
 Produşi (11.19)
B * D 
 B0  P  Q (11.20)
Astfel de reacţii ce nu decurg direct prin absorbţia radiaţiilor de către
295
molecula A, ci prin intermediul unei alte specii absorbante, se numesc procese

de fotosensibilizare. Molecula B, care funcţionează ca un catalizator
fotochimic,se numeşte fotosensibilizator. Exemple de fotosensibilizatori sunt:
clorofila, în fotosinteza hidraţilor de carbon.
Viteza unei reacţii fotochimice simple, ce decurge în anumite condiţii
simplificatoare (absoarbe un singur component, randamentul cuantic este
independent de lungimea de undă a luminii incidente, etc.), este descrisă de
d [ B]
ecuaţia:    B I abs   B I 0 (1  e  ) (11.21)
dt
unde: este absorbanţa componentului B.
Fig. 11.2 Curbe cinetice pentru

reacţii fotochimice, [2].
Reprezentarea grafică a ecuaţiei (11.21), vezi figura 11.2, arată că la

începutul reacţiei până la timpul t1, în domeniul valorilor mari ale absorbanţelor,
reacţia decurge cu o cinetică de ordinul zero, iar către sfârşitul reacţiei, peste
timpul t2, la valori mai mici ale absorbanţei, cinetica este de ordinul 1 în raport
296
cu componentul care se urmăreşte. Pe intervalul intermediar ordinul de reacţie

este între 0 şi 1.
Randamentul cuantic de reacţie ,i , este integrabil pentru un interval de timp:
ct
c0 dci c  c0
i  t  i (11.22)
Qabs
 I abs dt
0
Se constată că valorile randamentului cuantic diferenţial şi integral
coincid numai în cazul reacţiilor fotochimice simple. De exemplu, pentru
reacţia de izomerizare ireversibilă:
h
A *  B (11.23)
când molecula A*, excitată în starea de singlet, se transformă în izomerul B,
viteza de reacţie este dată de expresia:
d [ A] d [ B] k r I abs
   (11.24)
dt dt k f  kd  kS
iar randamentul cuantic de reacţie este dat de expresia:

kr
A  A  1 (11.24a)
k f  kd  kS
Dacă reacţia este fotosensibilizată prin compusul C şi trece în produşi,

atunci viteza de reacţie este descrisă de ecuaţia:
d [ P] d [ A] k S [ A]k r [C ]I abs
  (11.25)
dt dt D
(k d  k S [ A])(k dA  k r [C ])
iar randamentul cuantic de reacţie este dat de expresia:
297
k S [ A]k r [C ]
P  P  1 (11.26)
(k dD  k S [ A])(k dA  k r [C ])
Ecuaţiile (11.25) şi (11.26), deduse pe baza unei tratări cinetice corespunzătoare

proceselor fotochimice, arată dependenţa atât a vitezei de reacţie cât şi a
randamentului cuantic, de concentraţia ambilor componenţi A şi C.
Este evident că randamentul cuantic diferenţial este egal cu cel integral
numai când A şi C se găsesc în concentraţii foarte mari, iar limita maximă este
egal cu unitatea:  P   P  1 .
Practica arată că reacţiile fotochimice sunt în general cam de aceleaşi
tipuri ca şi reacţiile termice: fotoizomerizare, fotoadiţie, fotosubstituţie,
fotoliză, fotoreducere, fotooxidare, fotosinteză, fotopolimerizare, etc.
11.4 Cinetica reac iilor fotochimice a

substan elor medicamentoase
11.4.1 Reac ii fotochimice directe
O reacţie fotochimică directă poate urma o cinetică de ordinul 1 dacă se

produce în soluţie diluată cu absorbanţa optică cu valori mici,   0,02, cum
sunt reacţiile de degradare. Reacţii de degradare fotochimică pot da multe
substanţe medicamentoase. Practic reacţiile se desfăşoară în mai multe etape,
care pot fi elucidate printr-o studiere atentă a factorilor care sunt implicaţi.
298
Astfel, numărul mediu de fotoni care sunt absorbiţi în unitatea de volum

pe unitatea de timp, I, este proporţional cu fracţiunea luminii absorbite de
sistem, FS, şi cu fracţiunea luminii absorbite de substanţa chimică FC, :
A
I   I  ,0 ( ) FS ,  FC ,  (11.27)
V
unde: I,0 reprezintă intensitatea luminii incidente, A este aria suprafeţei
iradiate iar V este volumul celulei.
Dacă se ia în consideraţie absorbanţa, , la lungimea de undă  şi se
explicitează expresiile pentru fracţiunile luminii absorbite de sistem, FS, şi ale
luminii absorbite de substanţa chimică, FC, , se poate scrie ecuaţia diferenţială a
unui proces de degradare fotochimică:
d [C ]
    k  [C ] (11.28)
dt
unde: k este constanta de viteză a degradării fotochimice datorată radiaţiei
luminoase cu lungime de undă .
Ecuaţia (11.28) este valabilă pentru o reacţie fotochimică directă a unei
substanţe medicamentoase dizolvate într-un solvent pur. Dacă în procesul de
degradare fotochimică directă sunt implicate mai multa reacţii, ecuaţia (11.28)
devine:
d [C ]
 ( )  , i     , i k d , i [C ] (11.29)
i dt i
unde: kd,i reprezintă constanta de viteză a procesului de degradare directă.

În soluţii apoase, pentru multe substanţe, se constată că randamentul
cuantic este independent de lungimea de undă a radiaţiei care produce reacţia
fotochimică directă. În acest caz ecuaţia de viteză devine:
299
d [C ]
( )  k d1[C ] (11.30)
dt
unde: k d1    k  (11.31)
Rezultă că degradarea fotochimică este o reacţie de ordinul 1.

În cazul în care alături de substanţa medicamentoasă se regăsesc
dizolvate şi alte substanţe, dacă soluţia are absorbanţă optică   0,02,
cinetica foto-degradării este tot de ordinul 1. Dacă însă intervin fenomene de
difuziune în soluţie, care modifică intensitatea radiaţiei luminoase,
micşorând-o, fotodegradarea medicamentului nu mai este de ordinul 1.
11.4.2 Reac ii fotochimice sensibilizate
În cazul reacţiilor fotochimice sensibilizate a unui sistem farmaceutic,

nu substanţa medicamentoasă absoarbe radiaţia luminoasă cu o lungime de
undă dată, . Cele care absorb sunt substanţele ajutătore, sau impurităţile
prezente în produsul medicamentos, [4]. Ele devin astfel particule excitate care
apoi transferă energia câştigată moleculelor de substanţă medicamentoasă care
suferă transformarea chimică.
Practic şi în acest caz, se constată că procesul de dispariţie prin reacţie
fotochimică sensibilizată a substanţei medicamentoase din sistem urmează tot o
cinetică de ordinul 1.
d [C ]
( )  k obs[C ] (11.32)
dt
Au fost studiate o gamă mare (peste 100) de substanţe medicamentoase
care sunt sensibilizate la lumină, cum sunt de exemplu: tranchilizantele
300
(clorpromazina), diazepamul, nitrazepamul, hidrocortizona, adrenalina,

miofilina, atropina, codeina, apomorfina, metotrexat, nifedipina, tamoxifen, etc.
Studii cinetice interesante au fost realizate de exemplu asupra vitaminei
B12,care expusă mai întâi la soare, apoi la lumină artificială şi în final la raze
UV, determinându-se pierderea de vitamină pe oră. S-a constatat că intensitatea
luminii solare distruge vitamina B12 în proporţie de 34% în 2 ore, [5]. Alte
exemple de degradări fotochimice sunt: riboflavina care suferă fotodegradări şi
fotooxidări, ca şi tetraciclina care dă fotooxidări rapide.
Unele substanţe medicamentoase produc prin fotodegradare compuşi
toxici, iar acest fapt poate determina reacţii adverse la administrarea lor.
Alături de reacţii de fotodegradare sunt cunoscute şi alte procese
fotochimice cum sunt:
 Sinteza hidraţilor de carbon din CO2 şi H2O, posibilă numai în prezenţa
clorofilei care prezintă maxime de absorbţie la 450 nm (albastru) şi 650
nm (roşu),[1]. Clorofila joacă rolul de fotostabilizator.
 Rodospina din retină, care absoarbe fotoni din domeniul vizibil şi
intervine în procesul vederii.
 Formarea vitaminei D.
 Procesul de provocare a cancerului pielii prin expunerea excesivă la
soare.
 Iradierea ergosterolului în procesul de fotosinteză.
 Fotooxidarea tetraciclinelor a fost investigată de Wiebe şi Moore,[6].
 Fotodegradarea clorhidratului de clorpromazină a fost studiată de
Felmeister şi Dicher,[7].
301
1. Şt. Moisescu, Chimie fizică, Ed. Universitară Carol Davila, Bucureşti,(2002), p.261-
272;
2. xxx,Enciclopedia de Chimie, Ed Ştiinţifică şi enciclopedică Bucureşti,(1986), p.104-
107;
Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, 1981, p 40-83;
5. L.J.De Merre, C.Wilson, J.AM.Pharm.Assoc.Sci.Ed.45,(1956), p.129;
6. J.A.Wiebe, De Moore, J.Pharm. Sci. 66, (1977)p.756;
7. A.Felmeister, C.A.Discher, J.Pharm. Sci.53, (1964), p.756.
302

Carte CH Fizica Semm 2 PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Carte CH Fizica Semm 2 PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cuprins

3.2.1.b Metoda timpilor parţiali de reacţie…………………….. 84

Bibliografia capitolului………………………………………… 168

Capitolul 10 Cataliza heterogenă a sistemelor farmaceutice…………….…. 267

NO IUNI DE CINETIC FORMAL

1.1 Viteza de reac ie

unde: ni reprezintă numărul de moli de substanţă Ai existenţi la timpul t , n0i

 este o mărime adimensională şi variază între 0 şi 1.

O altă variabilă utilizată în expresia vitezei de reacţie este variabila de

 Să considerăm formarea acetatului de etil din alcool etilic şi acid

deci viteza de consumare a NOBr este 1,6 x 10-4mol L-1s-1

1.2 Ecua ia de vitez - Legea fundamental

Cinetica formală ia în consideraţie studierea influenţei concentraţiei

unde : - C1, C2, . . . Ci reprezintă concentraţiile reactanţilor A1 , A2 , . . . Ai

Constanta de viteză reprezintă viteza de reacţie pentru concentraţii ale

1.3 Ordin de reac ie şi molecularitate

S-a arătat mai sus că ordinul parţial de reacţie este exponentul

- ordinul total de reacţie este: n = 2+1=3

1.4 Clasificarea reac iilor în cinetica chimic

Alături de cunoscutele clasificări ale reacţiilor chimice în reacţii

Tabelul 1 Clasificarea reacţiilor chimice în cinetica formală

Scopul final al cineticii chimice este de a studia reacţiile chimice până la

NO IUNI DE CINETIC FORMAL

1.1 Viteza de reac ie

unde: ni reprezintă numărul de moli de substanţă Ai existenţi la timpul t , n0i

 este o mărime adimensională şi variază între 0 şi 1.

O altă variabilă utilizată în expresia vitezei de reacţie este variabila de

 Să considerăm formarea acetatului de etil din alcool etilic şi acid

deci viteza de consumare a NOBr este 1,6 x 10-4mol L-1s-1

1.2 Ecua ia de vitez - Legea fundamental

Cinetica formală ia în consideraţie studierea influenţei concentraţiei

unde : - C1, C2, . . . Ci reprezintă concentraţiile reactanţilor A1 , A2 , . . . Ai

Constanta de viteză reprezintă viteza de reacţie pentru concentraţii ale

1.3 Ordin de reac ie şi molecularitate

S-a arătat mai sus că ordinul parţial de reacţie este exponentul

- ordinul total de reacţie este: n = 2+1=3

1.4 Clasificarea reac iilor în cinetica chimic

Alături de cunoscutele clasificări ale reacţiilor chimice în reacţii

Tabelul 1 Clasificarea reacţiilor chimice în cinetica formală

Scopul final al cineticii chimice este de a studia reacţiile chimice până la

NO IUNI DE CINETIC FORMAL

1.1 Viteza de reac ie

unde: ni reprezintă numărul de moli de substanţă Ai existenţi la timpul t , n0i

 este o mărime adimensională şi variază între 0 şi 1.

O altă variabilă utilizată în expresia vitezei de reacţie este variabila de

 Să considerăm formarea acetatului de etil din alcool etilic şi acid

deci viteza de consumare a NOBr este 1,6 x 10-4mol L-1s-1

1.2 Ecua ia de vitez - Legea fundamental

Cinetica formală ia în consideraţie studierea influenţei concentraţiei

unde : - C1, C2, . . . Ci reprezintă concentraţiile reactanţilor A1 , A2 , . . . Ai

Constanta de viteză reprezintă viteza de reacţie pentru concentraţii ale

1.3 Ordin de reac ie şi molecularitate

S-a arătat mai sus că ordinul parţial de reacţie este exponentul

- ordinul total de reacţie este: n = 2+1=3

1.4 Clasificarea reac iilor în cinetica chimic

Alături de cunoscutele clasificări ale reacţiilor chimice în reacţii

Tabelul 1 Clasificarea reacţiilor chimice în cinetica formală

Scopul final al cineticii chimice este de a studia reacţiile chimice până la

CINETICA FORMAL A REAC IILOR SIMPLE

3.1 Tipuri de reac ii simple

În cinetica formală reacţiile simple sunt tratate prin considerarea funcţiilor

3.1.1 Reac ii de ordinul 1

Acest tip de reacţie decurge după o schemă generală de tipul: