Inflamatia

Agresologie – stiinta care studiaza mecanismele prin care se apara organismul in fata
agresiunilor.
 Daca agresiunea are intensitate mica atunci organismul raspunde prin inflamatie. La nivel
vascular (endotelial) raspunde prin hemostaza. Ele sunt procese gemene, multi compusi din
una participa si la cealalta. Au un schimb informational permanent.
 Daca intensitatea agresiunii este mare, organismul intra pentru un timp in reactie sistemica
post-agresiva, si daca ea nu reechilibreaza homeostazia organismului acesta intra in soc din
care nu mai poate iesi decat prin terapie intensiva.

Reactia inflamatorie e un mecanism al imunitatii innascute.

Imunitatea e incercarea permanenta a organismului de a-si mentine homeostazia, si cand
aceasta e perturbata se declanseaza reactiile imune.
Primul nivel de aparare e imunitatea inascuta.

Imunitatea inascuta – mecanisme de aparare foarte vechi, prezente la toate formele de viata,
nediscriminatorii, adica folosesc acelasi mecanim indiferent de agresiune. Sunt nespecifice.
Are 2 trepte:
 barierele organismului – biologice, fizice, chimice (piele, mucoase, substante chimice
dispuse pe ele) – sunt cele mai eficiente mecanisme de aparare, opresc >95% din agresiuni.
 inflamatia – apare cand sunt depasite barierele.

Imunitatea dobandita (adaptativa) – RI umoral si celular. Toate reactiile au specificitate, adica

se desfasoara fata de un anume Ag. Are memorie imunologica. RI fara inflamatie nu e posibil,
dar inflamatie fara RI e posibil. Inflamatia, prin mecansimele celulare, e cea care dicteaza daca
RI va fi celular sau umoral (RIC sau RIU).

Reactia inflamatorie – e cel mai important mecanism de aparare nespecifica, declansat de

agenti inflamatori:
 Fizici: temperaturi mult diferite de T mediului intern, traumatisme, corpi straini, vibratii,
radiatii ionizante sau electromagnetice (telefon, wifi).
 Chimici: acizi, baze, metale grele, alergeni.
 Biologici (exogeni si endogeni) – virusuri, paraziti, bacterii, compusii lor de metabolism,
toxine, complexe imune aberante, celule tumorale, enzime alterate.

Rolul reactiei inflamatorii: prin inflamatie se localizeaza agresiunea, daca e eficienta se elimina
agentul inflamator, se limiteaza leziunile tisulare, se reface structural si functional tesutul
agresat.
 Inflamatie acuta – incepe la cateva secunde dupa actiunea agentului inflamator si dureaza
zile-saptamani. Daca e eficienta la sfarsitul ei organismul isi revine perfect la normal.
 Inflamatie cronica – dureaza luni-ani. Poate proveni dintr-una acuta neeficienta sau din
cauza ca agentul inflamator persista in organism (adica e cronica de la inceput si e cea mai
periculoasa pentru ca tabloul clinic nu e caracteristic si poate fi ignorat de bolnav).

Finalizarea inflamatiei:
 Rezolutio ad integru – organismul se reface perfect structural si functional, fara urme
 Evolutia spre supurare, spre formarea unui abces – trebuie interventie chirurgicala minima
pentru drenaj, organsimul se vindeca dar ramane cicatrice.
 Persistenta agentului cauzal – cea acuta devine cronica. Cea cronica genereaza insuficienta
organului in care a aparut.

Fazele inflamatiei – indiferent de tipul agresiunii are 4 faze:

1. Silentioasa – secunde, minute – celulele din tesutul agresat descarca primele cantitati de
mediatori inflamatori care initiaza inflamatia. Dar inca nu sunt modificari clinice.
2. Vasculara – sunt 2 evenimente suprapuse obligatorii, care vor duce la edem in tesut si
eritem (tumor).
 Vasodilatatie – se acumuleaza mai mult sange.
 Creste permeabilitatea vaselor mici (arteriole, capilare, venule) – ies din vas spre
tesut: apa, celule, compusi.
3. Celulara – infiltrarea leucocitelor sanguine in tesutul agresat, ele se activeaza si descarca in
cascada compusi care incearca sa distruga agentul inflamator.
 2 si 3 sunt foarte suprapuse temporal si in acelasi timp in tesut sunt stimulate si TNL
deci apare durerea.
4. Regenerativa (reparatia tisulara) – diviziunea celulelor epiteliale, refacerea vaselor distruse
(neovascularizatie – vase noi), reinervare tisulara. Intr-un loc unde s-au distrus celule si e un
gol macroscopic exista o memorie care face celulele sa creasca in acelasi fel. E singura faza
care se realizeaza mult mai tarziu ca celelate.

Mecanismele inflamatiei
I. Faza silentioasa
Un tesut are celule epiteliale, conjunctive (fibroblasti), vase, nervi, substanta fundamentala,
elemente de aparare (Mf rezidente si mastocite in principal, bazofile putine). Mastocitele sunt
dispuse in jurul vaselor. Un agent inflamator ataca toate aceste celule.

Orice celula are membrana bistrat lipidic cu proteine si glicoproteine inclavate. Celula are un
mediu intracelular (homeostazie) si unul extracelular cu care comunica prin R. Receptorii sunt
GP transmembranare care au 3 segmente: extracelular, transmembranar, intracelular. Orice
modificare extracelulara e receptata prin fixarea unui ligand pe R.

Receptorii sunt formati din aa care sunt formati din atomi: C,O,H,N,S. Atomii au nucleu (cu
proton si neutroni) si electroni. Fiecare din aceste particule e formata din particule si mai mici,
si toate sunt in miscare, o vibratie, o melodie. La fel si L are miscarea lui, melodia lui. Cand L se
leaga de R, R nu mai e la fel. Toti R sunt convertori de energie. Ligandul vine cu o forma de
energie si R i-o transforma intr-o alta forma de energie compatibila cu homeostazia
intracelulara -> apare destabilizare in receptor, apoi in celula.

Toate celulele sunt agresate de agenti inflamatori si R lor transmit spre interior o destabilizare.
R implicati apartin familei PRR (pattern recognition receptors) care recunosc diferite tipuri de
modificari extracelulare. Dupa prima destabilizare toate celulele vor raspunde. Cum ? Cand
modificarea de la L merge spre interiorul celulei, ea trece intai prin segmentul
transmembranar, deci primul raspuns va fi cel membranar:
 Membrana se destabilizeaza – plutele lipidice se misca, astfel ca R de acelasi fel din zone
diferite ale membranei sunt adusi in proximitate pentru amplificarea semnalului.
Receptorii, fiind si ei spiralati, amplificau oricum semnalul (ca o particula in accelerator).
 Cum membrana s-a modificat, informatia va fi transmisa si la citoschelet care se activeaza
si va face posibila deplasarea veziculelor lizozomale/ granulelor de secretie spre membrana.

Semnalul transmis la segmentul intracelular face ca acesta sa atraga niste proteine adaptor,
mai multe proteine pe acelasi segment intracelular. Acestea preiau oscilatia de la R, care a
preluat-o de la L. Proteinele adaptor sunt activatoare si inhibitoare, ele regleaza intensitatea
transmiterii.

Ele sunt destabilizate si vor recruta (tot prin destabilizare) enzimele potrivite, care se vor
pozitiona optim pe situsul enzimatic al proteinelor adaptor. Enzimele declanseaza cascade de
semnalizare care activeaza kinaze ce vor fosforila substraturi din citosol amplificand semnalul.
Aceasta noua amplificare va activa factorii de transcriptie, peptide lenese ce au nevoie de
informatie puternica pentru a se activa, caci daca s-ar activa usor ar fi naspa.

Factorii de transcriptie activati intra in nucleu si se leaga de regiunea promotor ale unei gene
si determina inceperea citirii, cu sinteza de ARNm si apoi de proteine, care este raspunsul
celulei la informatia adusa de ligand.

Unele proteine raman in celula fiind enzime. Altele raman in membrana, sunt receptori sau
canale ionice si modifica comportamentul celulei. Altele sunt externalizate si excita R proprii
(autocrine) pentru autoreglare sau merg pe R celulelor invecinate (paracrin) sau prin sange la
R la distanta (endocrin) pentru a duce informatia in tot organismul.
Prin aceste mecanisme toate celulele agresate declanseaza primul raspuns – degranularea
celulei, dar in cantitati mici. Cel mai implicat in asta e citoscheletul. Celula descarca primele
otravuri pentru a distruge agentii inflamatori: enzime lizozomale (celulele epiteliale,
endoteliale si leucocitele) sau compusi din granulatii (mastocitele).

Deci amplificarea s-a facut pana acum prin mai multe mecanisme:
 Prin spirala R
 Prin aglutinarea receptorilor
 Prin proteine adaptor
 Prin fosforilarea substraturilor din citosol

PRR –recunosc nonself, nu ca Ag specific ci ca agresor la modul general. Patternul e de 2 tipuri:

 PAMP – patogen associated molecular pattern = fragmente structurale din toti germenii –
comune la bacterii, virusi, paraziti, nu om ! Receptorii nu stiu de unde provine PAMP, ci
doar ca e ceva strain organismului.
 DAMP – damage associated molecular pattern = fragmente din propriile celule rezultate in
urma agresiunii sau a unei transformari: proteine de soc termic, ADN, ARN, enzime,
shaperonine. Ele se gasesc in mod normal in celula si ies doar prin agresiune. Pot fi si R sau
fragmente de membrana.

PRR sunt de 3 tipuri:

 Solubili – sunt mereu in circulatie, spatiu interstitial, lichide biologice. Sunt opsonine =
recunoc nonself si se fixeaza pe suprafata lui, cu 2 scopuri:
o Nonself e neutralizat – nu il distruge dar il imbraca facandu-l mai usor de recunoscut
de fagocite.
o creeaza conditiile necesare declansarii C pe toate caile. Cascada C e un mecanism
distructiv esential ce face parte din ambele sisteme imune: inascut si dobandit.
Exemplu de opsonine:
o Colectine, lectine – MBL= lectina fixatoare de manoza – ea recunoaste zaharide,
declanseaza C pe cale lectinica.
o Pentraxine – proteina C reaciva, amiloid seric (toate au 5 subunitati pe un ax)
o Componenta C3b a complementului
o IgM, IgG (mai multe)
 De endocitare – deja fixati pe membrana fagocitelor (neutrofile, Mf, mai ales celule
dendritice). Sunt de 2 tipuri dupa felul in care ajung PAMP /DAMP:
o Neopsonizati: receptorii pentru manoza/fructoza.
o Opsonizati – R ce recunosc opsonina, nu patogenul: CR (pentru complement –
recunosc C3b legat la patogen, nu ala liber), FcR (pt IgG legate la patogen).
 Semnalele pe care le trimit R la membrana fagocitului destabilizeaza membrana, se
fac plute lipidice, se creeaza vezicule de endocitare ce contin R cu opsonina si
nonselful (tot ansamblul e endocitat), se activeaza enzimele lizozomale ce desfac R
de nonself care va fi degradat:
 In intregime
 Partial – vor fi pastrate componente cu cea mai mare semnificatie antigenica,
ele vor deveni epitopi si vor fi prezentate la Lf care sa declanseze RIU si RIC.
Receptorii de endocitare deci servesc si pentru distrugerea nonself in fagocite,
dar si pentru comutarea cu imunitatea dobandita.
 De semnalizare – singurii care transmit spre genom informatia. Sunt pe membranele
tuturor celulelor dintr-un tesut, cei mai multi sunt pe leucocite si Mf rezidente. Ei fixeaza
PAMP/DAMP fara sa aiba nevoie de opsonizare. Nu endociteaza nonself. Sunt si in citosol,
pe membranele organitelor si nucleara. Cei de pe membrana externa sunt Toll-Like
Receptors (TLR) transmembranari. Partea extracelulara are domenii repetitive bogate in
leucina care are rol in amplificarea semnalului. Partea intracelulara e identica cu IL1.
Acum intervine mecanismul de demnalizare super amplificat povestit mai sus si se ajunge la
proteine care:
o Unele raman in celula, devin enzime cu rol:
 Activare metabolica – accelereaza Krebs/glicoliza pt cresterea producerii ATP.
 Fosforilare proteine din citoschelet – le activeaza si ele se vor concentra in
jurul membranelor granulatiilor, iar prin contractie granulatiile sunt impinse
spre membrana, varsate (prima incercare de aparare). Celula
epiteliala/endoteliala/Mf rezident varsa enzimele litice din lizozomi (Mf cel
mai mult). Mastocitul perivascular varsa histamina.
o Unele raman in membrana:
 R pt PAMP
 R pt molecule semnal (citokine)
 R de adeziune pt leucocite (celula endoteliala face asta in special ca sa traga
leucocitele din sange)
 Canale ionice – adapteaza schimburile
o Unele ies din celula:
 Stimulare autocrina – pe R noi formati, sunt citokine
 Stimulare paracrina – pt tot tesutul
 Stimulare endocrina:
 La ficat – va descarca proteine de faza acuta care trec in sange si ajung in
inflamatie unde isi fac treaba.
 La MH – care raspunde prin producerea de leucocite.
 Hipotalamus – reactie febrila (cel mai important mecanism intern de
activare a leucocitelor).
II. Faza vasculara
Apar 2 modificari fundamentale: vasodilatatie si cresterea permeabilitatii (elementele de
aparare pot trece in tesut).

Vasodilatatie initiala – la zeci de secunde de la actiunea agentului inflamator, data de

degranularea mastocitelor care elibereaza histamina. Apoi se adauga alti mediatori de la Mf
rezidente, leucocitele venite din sange, celule epiteliale.

Celulele au jonctiuni stranse si adherens si stau pe o MB. Jonctiunile stranse au proteine

transmembranare (occludine ce se articuleaza cu a celulei vecine) si intermediare (zonula
occludens prinse pe actina citoscheletului). Jonctiunile adherens au proteine
transmembranare (Ve-caderine articulate printr-o punte de Ca cu ale celulei vecine) si
intermediare (catenine fixate tot pe actina citoscheletului). In repaus actina e dispusa
ordonat. Actina + proteinele intermediare formeaza benzi corticale.

Pe membrana celulelor endoteliale sunt multi receptori pt histamina (HR). HR sunt GPCR de 4
tipuri: H1, H2, H3, H4. H1 participa la permeabilizarea vaselor in inflamatie. Histamina se
fixeaza pe H1, apar proteine adaptor, activeaza 2 enzime:
 PLC – declanseaza cascada fosfatidil-inozitolilor – apar DAG si IP3 – creste concentratia de
Ca brusc si mult – se activeaza citoscheletul prin activarea MLCK (miosin light chain kinase)
care fosforileaza miozina pentru a permite hidroliza ATP si astfel glisarea actina-miozina si
deci contractia.
 PKG – activeaza cascada MAP kinazelor care fosforileaza alte proteine de citoschelet,
inclusiv jonctionale: actina, miozina, troponina, tropomiozina, α actinina.
Contractia trage actina spre interiorul celulei, care va trage si proteinele intermediare si
transmembranare – se rup fortele dintre proteinele jonctionale dar si dintre intermediare si
transmembranare. Astfel se formeaza un spatiu intre celule prin care trec leucocitele.
Proteinele transmembranare nu sunt distruse caci ar fi prea scump sa fie refacute mereu, ci
internalizate si depozitate in vacuole si lizozomi. Mai exista si transport transendotelial prin
care molecule mici (nu celule) din sange trec in focarul inflamator chiar prin celula
endoteliala. Actina tractionata se va pune in citosol dezordonat – se cheama fibre de stres.

Vasodilatatia – tot H1 sunt responsabili, pt ca se afla si pe membrana fmn din arteriole (in
venule sunt f putine fmn) si prin acelasi mecanism de semnalizare le relaxeaza, crescand
diametrul lumenului.

III. Faza celulara

=infiltrare leucocitara din sange in tesutul agresat. Se face in 5 etape:
1. Marginatie si captura – cand nu avem leziune leucocitele circula in axul central al vasului,
imediat lateral de hematii si trombocite care sunt chiar pe centru (pentru ca sunt mai
usoare) si au viteza mare. Mediatorii inflamatori in cantitati mici semnalizeaza in celulele
endoteliale activandu-le, asa ca desi activarea celulelor endoteliale e in fasa, ele incep sa
faca proteine pe care le expun pe membrana: P-selectina (deci ea nu e de la inceput pe
membrana). Leucocitele in schimb au constitutiv un R pt P-selectina (PSGL), si intre el si P-
selectina se formeaza legaturi de scurta durata care stau la baza capturii, adica scad viteza
leucocitelor. Celula endoteliala va pune pe membrana si L-selectina care intervine tot in
captura (nu stim R leucocitar la care se leaga).

2. Rolling – celula endoteliala isi amplifica activarea si creste nr de P-selectina pe membrana,

deci se fac mai multe legaturi, leucocitele ajung la viteza de 4mm/sec care e mai mica ca a
hematiilor, astfel ele ruleaza pe membrana. Celula endoteliala sintetizeaza mai multe
structuri de adeziune – E-selectina, iar leucocitele care ruleaza incep activarea prin TLR asa
ca vor face si ele o noua molecula de adeziune (R pt E-selectina): CD18. Atentie: PSGL e R
constitutiv, CD18 apare doar la activarea prin TLR.

3. Rolling lent – legaturile scad viteza leucocitelor pana la 5-10μ/sec (velocitate critica).

4. Adeziune ferma – prin continuarea activarii celulelor endoteliale si leucocitelor, ambele

expun din ce in ce mai multe molecule de adeziune: creste numarul CD18, apar ICAM1 care
se leaga cu LFA1, ICAM2 pe Mac1, VCAM pe VLA4 (endoteliala/leucocit). Se fac sute de
legaturi asa ca leucocitul e fixat complet pe endoteliu.

5. Diapedeza – in leucocite s-au activat toate cascadele kinazelor – toate proteinele de

citoschelet sunt fosforilate – prin contractie se orienteaza catre zonele membranei unde s-
au facut legaturile cu membrana celulei endoteliale – trag de membrana leucocitara –
leucocitul emite pseudopode care au in varf enzime litice concentrate voluntar:
colagenaze, elastaze, metalproteinaze. Leucocitele trec prin spatiile interendoteliale in
afara vasului si enzimele din pseudopode lizeaza partial si limitat punctiform MB si
matrixul extracelular si intra in tesutul agresat. Toate acestea sub efectul factorilor
chemotactici. Se activeaza prin PAMP si DAMP, creste exponential numarul de celule
activate si descarca mediatori inflamatori pentru a ataca nonselful.

Mediatori inflamatori
 PREFORMATI – deja existenti in granulatiile tuturor celulelor agresate. Primii descarcati in
focar. Mastocitele au in granulatii iar Mf rezidente, endoteliale si epiteliale in lizozomi.
o Histamina – din mastocite, secundar din bazofilele care intra in tesut. E mediatorul
initial, prototip, care initiaza faza vasculara. R H1 pe membranele celulelor
endoteliale si fmn din vasele mici, deci prin el se semnalizeaza vasodilatatia in
 arteriole si cresterea permeabilitatii in primul rand in venule. Tot pe H1 histamina
induce efect chemoatractant pentru eozinofile, deci ele intra primele in tesut. Ele
sunt microfage neesentiale, dar descarca histaminaza care neutralizeaza histamina.
Deci histamina prin R principali isi semneaza disparitia. Tot pe H1 contracta fmn
nonvasculare in primul rand respiratorii deci apare spasm bronsic si
bronhoconstrictie. Receptorii H2 au cam aceeasi localizare, histamina pe ei da tot
vasodilatatie si 2 efecte noi: inhiba chemoatractia pentru eozinofile si inhiba
descarcarea histaminei din mastocite – autoreglaj.
o Serotonina – tot din mastocite si secundar din bazofile, creste permeabilitatea dar
da vasoconstrictie. Stimuleaza TNL = durere.
o PG (heparina, condroitin sulfat) – tot in mastocite, inhiba descarcarea si actiunea
histaminei – protejeaza de efectele histaminei si o impacheteaza in granule
secretorii. Stabilizeaza membrana mastocitelor facandu-le mai putin sensibile la
stimulii primiti de TLR.
o Enzime litice – colagenaze, elastaze, carboxipeptidaze, triptaza si chimaza (ultimele
2 din mastocite mai ales), hidrolaze acide – orientate contra PAMP si DAMP dar
actioneaza neselectiv. Toate celulele au pe membrana niste R activati de proteaze
(PAR). Fibrele de colagen nu au acesti R. Leucocitele au propriile lor enzime litice in
varful pseudopodelor, dar sunt ajutate si de toate enzimele descarcate in focar.
 NEOFORMATI – sinteza de novo. E nevoie de ei pentru ca cei preformati sunt in c% mici si
rapid metabolizati. Au c% mare si sunt de mai multe tipuri. Ei ataca agresorul dar si self.
o Metabolitii acidului arahidonic – enzima cooptata de proteinele adaptor e PLA2 care
ataca PL membranare producand acid arahidonic care va fi prelucrat pe 2 cai. Acesti
metaboliti sunt raspunsul mastocitelor, a Mf rezidente, a leucocitelor din sange, dar
si putin a celulelor endoteliale si epiteliale.
 Ciclooxigenazei – PAF (factor activator plachetar) si PGG2 (prostaglandina G2)
care da 2 compusi: TXA2 (tromboxan) si PG i2 (prostaciclina). TXA2 devine
TxB2 apoi PGH2 apoi 3 compusi cap de linie: PGD2, PGE2, PGF2.
 Lipooxigenazei:
 15LO – 15HPETE (acid 15 hidroxi peroxi eicosa tetra enoic) – lipoxine A4
si B4
 5LO – 5HPETE – 5HETE – leucotriene A4 – F4
Vasodilatatie si cresterea permeabilitatii: PGi2, PGD2,PGE2,PGF2.
Vasoconstrictie si proagregant – PAF, TXA2.
Cresc permeabilitatea si contracta fmn nonvasculare: leucotriene C4, D4, E4
= substanta lent reactiva a anafilaxiei.
Chemotaxie pt fagocite: leucotriene B4, 5HETE, PAF.
Efect pirogen: PGE2.
Lipoxinele antagonizeaza leucotrienele.
 o Sistemul kininelor plasmatice si tisulare – kininele sunt mediatori puternici si
agresivi proinflamatori. Se secreta in forma inactiva: kininogeni. Sunt plasmatici
(HMWK/LMWK – sintetizati in ficat si trimisi in plasma) si tisular (T-kininogen).
Trebuie controlate strict sa nu actioneze fara motiv, la fel si enzimele care le
activeaza (proteaze ce fac proteoliza limitata= kalicreine). Kalicreinele sunt
sintetizate tot inactiv ca prekalicreinogen care va fi lizat partial la prekalicreina apoi
tot partial la kalicreina. Hepatocitul face kininogeni si antikininogeni in acelasi timp
ca sa se contrabalanseze, si controlor pt amandoua. In plasma celula endoteliala
lezata descarca proteaze care activeaza FXII care transforma prekalicreinogenul in
prekalicreina. Apoi FXII si proteazele initiale o transforma in kalicreina care va
transforma kininogenul in bradikinina. Tot FXII transforma FXI in FXIa care incepe
hemostaza secundara pe cale intrinseca – conexiunea functionala intre inflamatie si
hemostaza. In tesut insa celulele agresate descarca proteaze care duc
prekalicreinogenul in prekalicreina si apoi in kalicreina care va duce T kininogenul in
bradikinina. Bradikinina e agresiva: vasodilatatie puternica, creste mult
permeabilitatea vasculara, contractie intensa a fmn nonvasculare, stimulare TNL cu
efect dolorigen care informeaza cortexul sa se apere. Toate kininele plasmatice
stimuleaza sinteza metabolitilor acidului arahidonic. Contrasubstanta bradikininei e
carboxipeptidaza care o ataca de cum se formeaza si ii taie o arginina inactivand-o.

Factori chemotactici – induc chemotaxie = miscare celulara stimulata si directionata. Mai

sunt 2 tipuri de miscare celulara: chemochinezia (stimulata dar nedirectionata) si uzuala
(dezordonata). Sunt 2 clase de chemoatractanti:
o Exogeni – oligopeptide bacteriene, lectine, proteine denaturate (din virusi, bacterii,
paraziti), LPZ.
o Endogeni:
o Umorali – doar in plasma: C5a (activeaza C pe toate caile), Ba (activeaza C pe
cale alterna), fragmente de fibrinogen, kalicreina, activator plasminogen.
o Celulari – leucotriena B4, PAF, citokine din leucocitele activate (IL3, IL5, IL8,
IL12).
Chemoatractantii se fixeaza pe R leucocitelor fixate pe vas sau in rolling –> enzime – activarea
sintezei de AMPc si GMPc – accelereaza fluxul ionic transmembranar – creste ciclul Krebs
(metabolism aerob) – activeaza cascadele kinazelor – PLC activeaza proteine contractile care
se ataseaza pe zonele de membrana in contact cu celula endoteliala si emit pseudopode cu
enzime litice. Prin dispunerea proteinelor contractile leucocitul sferic devine triunghiular cu
varful ascutit orientat spre c% maxima de chemoatractanti.
Speciile reactive de O2 = radicalii liberi
Sunt produsi permanent de celule, cele mai mari cantitati in fagocite si leucocit activat.
Diferenta de actiune a lor e data de concentratie: mica in toate celulele (sunt molecule
semnal) si mare in fagocitele activate (unde distrug toate speciile cu care se intalnesc).
Sintetizati in principal de NADPH oxidaza.

NADPH oxidaza e un gigant cu 5 subunitati proteice care sunt dezasamblate cand celula e in
repaus:
1. Atasate membranei – 2 subunitati GP numite dupa GM: 22 (alfa) si 91 (beta) mai
voluminoasa. Apartin membranei si au fiecare un capat carboxil si unul amino. Beta e
subunitatea catalitica si are la capatul carboxil un situs pt NADPH si la capatul amino un
situs pt FAD si 3 grupari hem, structura tertiara si cuaternara are 6 alfa-helixuri.
Subunitatea alfa are 3 spire si la capatul amino un situs pt O atomic. Acest ansamblu se
cheama citocrom b558 B si este in repaus.
2. In citosol e celalalt ansamblu glicoproteic format din GP 40, 47, 67, care nu mai e la fel de
puternic stabil prin punti disulfidice. Pe 47 e atasata o GTPaza = Rac2.

Pe fagocit – TLR sunt stimulate de PAMP/DAMP – semnalul e transmis la proteinele adaptor

care activeaza GTPaza Rac2 care catalizeaza liza GTP la GDP + o grupare fosfat care se fixeaza
pe GP 47 (ii creste de 50 de ori capactatea de legare a Rac2 care va furniza grupari fosfat
suplimentare) si cu cat sunt mai intense semnalele cu atat mai multe grupari fosfat se fixeaza
pe GP 47 – cand e suficient fosforilata ii creste de 100 de ori afinitatea pt Gp 67 -> se modifica
tot ansamblul conformational si se deplaseaza spre membrana, deci energia de deplasare vine
din fosforilare.

Pe GP 67 e un situs pt NADPH. Cand cele 3 GP merg spre membrana de fapt GP 67 se fixeaza si

ea pe beta prin situsurile pt NADPH (pe NADPH se leaga si GP 67 si beta adica si citocromul
b558 si ansamblul) si astfel se formeaza NADPH oxidaza activa (ansamblu pentamolecular) si
devine capabil sa preia electroni din citosol, care rezulta in permanenta din diverse reactii.
Electronii sunt intai preluati pe NADPH -> reactii redox -> sunt aruncati pe FAD -> intra in cele
6 spire ale lui beta -> in cele 3 spire ale lui alfa -> sunt accelerati pt ca NADPH oxidaza e un
accelerator de particule si ei vor bombarda oxigenul atomic de pe alfa de la capatul amino.
Oxigenul preia energia cinetica a electronilor => oxigen in stare excitata energetic = anion
superoxid instabil cu tendinta de a se cupla cu tot felul de substante pentru a ceda surplusul
energetic si a reveni la echilibru, astfel bombardeaza toate structurile non-self facand daune.

 Alfa e mult mai mica dar e mereu in raport echimolecular cu beta pentru ca o stabilizeaza.
 Electronii daca nu sunt accelerati suficient nu pot sa transforme oxigenul atomic si nici nu
trebuie pt ca ar distruge self. De-asta acceleratorul e dezasamblat, doar cand vin semnale
puternice prin TLR se asambleaza.

In celule exista si alte sisteme enzimatice unde se produc specii reactive de oxigen (in orice loc
cu hem): sistemul xantin-oxidazelor, sistemul sintazelor oxidului nitric, lantul respirator
mitocondrial, in citocromi – esential tocmai prin accelerarea de particule.

Anionul superoxid nu e singura specie reactiva de oxigen, de la el se genereaza alte specii

reactive pt ca are durata scurta de viata – cedeaza energia:
1. Reactia de dismutare – catalizata de superoxid-dismutaza): O2* + 2H+ => H2O2 + O2
2. Reactia Haber-Weiss:
O2*+Fe3+ (instabil) => Fe2+ (stabil) + O2
Dar in acelasi mediu e si apa oxigenata =>reactia Fenton:
H2O2 + Fe2+ => Fe3+ + OH* (hidroxil) + OH-
3. In lizozomii neutrofilelor se mai produce o reactie catalizata de mieloperoxidaza:
H2O2 + Cl- =>HOCl* (hipoclorit) + OH*

Specii reactive de azot

Sunt specii mixte de oxigen si azot. Principalul compus e oxidul nitric (NO) care se gaseste in
organism concomitent sub forma obisnuita de NO (vasodilatator) sau de NO* radicalic (cu
actiune distructiva). E produs in sistemele enzimatice NOS, care sunt de 3 feluri:
1. NOS1 neuronala.
2. NOS2 inductibila, nu functioneaza permanent, e indusa de mediatorii inflamatori.
3. NOS3 endoteliala.
NOS 1 si 3 fac NO vasodilatator, NOS2 face NO*.
NOS2 e stimulata de semnalele prin TLR si de citokinele proinflamatorii care stimuleaza
leucocitele. E o sintaza predominant leucocitara care porneste de la arginina. NO* odata
constituit are energie mare si tendinta sa intre in reactie cu O2*:
NO*+O2* => ONOO* (radical peroxinitrit) – atat de instabil incat daca nu izbeste nimic gaseste
protoni permanenti in mediu si transfera energia:
ONOO+ H+ => NO2* + OH*

Efectele speciilor reactive de O si N:

1) Peroxidarea lipidelor – modifica toate lipidele membranare inclusiv din organite: duble
legaturi din AG trec din cis in trans, intercalarea gruparilor peroxi (polare) intr-o membrana
hidrofoba -> se ataseaza alti compusi extracelulari polari ce traverseaza ulterior membrana
– balonizarea celulei, scade raportul dintre acidul arahidonic si cel linoleic scazand toate
semnalizarile care folosesc acid arahidonic. Consecinte:
 Pe mb externa: creste permeabilitatea, scade selectivitatea.
  Pe mb lizozomale: enzimele litice sunt deversate in citosol din cauza cresterii
permeabilitatii – ataca tot in citosol, apoi mb externa (autodigestie enzimatica):
 Ies compusi din mitocondrii:
a. In citosol creste citocromul C -> celula demareaza apoptoza.
b. In mitocondrie dispare gradientul electric transmembranar si nu mai functioneaza
ciclul krebs – deprivare energetica – moarte.
2) Oxidarea proteinelor – le degradeaza functional.
3) Atacul oxidativ asupra ADN nuclear si mitocondrial – apar mutatii, activari de oncogene
care confirma observatia clinica ca “orice inflamatie cronica predispune la modificari
neoplazice”.

Sistemul complemet
E un ansamblu de 30 de GP aflate in ser, interstitii, lichide biologice, pe membranele celulare.
Sintetizat in primul rand in hepatocit. Include:
1) Factori complement
Toate proteinele se sintetizeaza simetrice si cu helixuri spirale, fiind inactive. Pentru activare
se face principiul ruperii de simetrie, prin proteoliza limitata la anumiti aa. Factor activ al
complementului (proteaza activa) rupe simetria unei alte proteaze => cascada pentru
formarea complexului de atac membranar: C5bC6C7C8C9 (MAC). Prin componenta C9 ataca
membranele non-self.
Cand e activ, C9 e un tirbuson care perforeaza membranele non-self => leziuni tubuliforme
(pori) de marimea unui atom de sodiu, prin care intra Na si atrage osmotic apa -> liza
osmotica a celulei non-self. Actioneaza pe 3 cascade:
1. Clasica – activata prin complexe imune Ag-Ac (deci tardiv, cand apare RIU), pt ca Ac doar
neutralizeaza, nu distruge Ag. Functioneaza episodic. Recunoasterea non-self se face prin
C1q cu 2 proteaze: C1r si C1s.
2. Alterna – functioneaza permanent, are 2 niveluri:
a. bazal: permanent si rol esential, se constituie permanent c3b (opsonina), deoarece
celulele mor mereu. Cand creste concentratia non-self, trece la nivel amplificat.
b. amplificat: intensitate similara cu calea clasica, punctul final e tot formarea MAC, dar
se activeaza direct prin non-self, fara RIU.
3. Lectinica – activata direct de zaharidele bacteriene si de complexele cu IgA. Recunoasterea
non-selfului se face prin lectina de legare a manozei si 2 proteaze asociate.
2) Inhibitorii acestor factori = in deficitul de inibitori inflamatia va fi foarte distructiva.
3) Receptorii celulari pentru complement

Actiunile sistemului complement

1. Liza structurilor non-self: prin MAC
2. Anafilatoxine: C3a, C5a(>histamina), C4a – esential proinflamatorii: vasodilatatie, cresterea
permeabilitatii, contractia fmn nonvasculare, efect chemoatractant pentru fagocite.
3. Efect chemoatractant pt neutrofile si monocite: C5a, C1q.
4. Receptori: CR – Fixeaza C3b, C4b, C5b.
Pe membrane: self si non-self. Membranele self nu vor fi niciodata atacate de MAC pt ca au
sisteme de protectie pentru complement si sunt reprezentate in primul rand de fagocite
care fixeaza prin CR non-selful opsonizat.
*deci recapitulare: C3a = proinflamator, C3b = opsonina.

Citokinele – glicoproteine solubile, non-Imunoglobulinice care actioneaza nonenzimatic

in concentratii de la nanomolar la picomolar prin R specifici pt a regla functia celulara.

Actiunea de molecula semnal presupune transmiterea de informatie concomitent in 3 moduri:

autocrin, paracrin, endocrin. Indiferent de locul de actiune o citokina se va fixa pe R specifici,
declanseaza mecanisme de semnalizare intracelulara cu proteine adaptor, cu activare de
cascade kinazice (de obicei MAP kinaze) - activeaza factori de transcriptie (din familia
STAT=signal transducers and activators of transcription) si apare raspunsul celular: proteine.

Dupa actiune citokinele sunt:

 Limfokine – produse de LTh activate.
 Monokine – descarcate de monocite si Mf (MAF = factor de activarea macrofagic,
HRF=histamin releasing factor, MCF=factor chemotactic pt Mf)
 Interleukinele – IL1-IL22
 Interferoni – IFNα – ε
 Factorii de stimulare a coloniilor leucocitare: G-CSF = stimularea coloniilor granulocitare, M-
CSF = monocitare, GM-CSF = granulomonocitare.
 Factori de crestere: FGF (factor de crestere fibroblastica: a in mediu acid / b in mediu
bazic), VEGF (endoteliala), NGF (nervos), PDGF (derivat din plachete).
 Factori de crestere si tranformare: TGF α si β.
 Chemokine – chemoatractanti.
 Proteinele de stres celular – shaperonine (proteine de soc caloric) ce sunt descarcate din
celula doar in agresiune si care semnalizeaza agresiunea: ubiquitina cu sistemul
proteazomal, superoxid dismutaza (SOD).

Comportamentul citokinelor proinflamatorii – sunt descarcate in focarul inflamator, majoritar

din leucocitele activate, si dau actiuni auto/para/endocrina, iar la endocrina are 3 tinte (ficat,
MH -> leucocitoza , HT -> febra).

Leucocitele initial activate prin TLR descarca primul val de citokine proinflamatorii (prototipi
IL1β si TNFα) care dau efecte auto/para/endocrin. Cand stimuleaza autocrin propriul leucocit,
informatia ajunsa la genom continua sinteza de val 1, dar dupa putin timp stimuleaza si sinteza
valului 2 de citokine (prototip IL6 si IL8). Deci o perioada avem concomitent valurile 1 si 2 in
circulatie si interstitiu. Valul 2 actioneaza auto/para/endocrin, cand actioneaza auto si paracrin
blocheaza sinteza pt valul 1 si perpetueaza doar valul 2. Dar in focar avem inca ambele valuri,
pt ca inca intra leucocite noi care abia acum se activeza si fac valul 1. Cat timp exista PAMP si
DAMP in concentratie mare TLR vor transmite pe acest model – val 1 si val 2, dar cand
PAMP/DAMP scade citokinele valului 2 transmit autocrin si paracrin oprirea sintezei valului 2 si
sinteza pt valul 3 (prototip IL10 = antiinflamatoare). Fara aceste citokine nu poate avea loc
inflamatia, dar o c% prea mare de citokine pe termen lung in tesut va duce la activarea
oncogenelor.

Proteinele de faza acuta – ultima grupa de mediatori inflamatori – cand apar ele
inseamna ca inflamatia a devenit sistemica, pentru ca ficatul se activeaza doar cand inflamatia
a depasit o intensitate prag. Sinteza lor e data de citokine: IL1β, TNFα, IL6, IFNγ, IL12 care
actioneaza pe hepatocite care isi modifica profilul biochimic (ficatul sintetizeaza majoritatea
proteinelor circulante – albumine si globuline in raport 1.3-1.5 -> va dezechilibra acest raport
cu cresterea sintezei de globuline care sunt proteinele propriuzise de faza acuta). In medie
cantitatea de globuline creste cu 50% insa unele PFA cresc foarte mult (>1000 de ori), asa ca se
clasifica in: Pozitive – le creste c% (globuline) / Negative – c% scade (albumine si tranferina).
PFA pozitive sunt de multe tipuri:
 Proteine majore – le creste c% de 1000 ori peste normal: proteina C reactiva si amiloidul
seric (in special amiloidul P).
 Proteine sistemului complement.
 Proteinele coagularii – nu exista inflamatie fara hemostaza si coagulare : fibrinogen si Fvw.
 Antiproteaze – alfa 1 si alfa 2 globuline: α1 antitripsina, α2 macroglobulina, α2
antiplasmina, α1 glicoproteina acida, α1 antichemotripsina.
 Proteinele fixatoare de metal – haptoglobina, hemopexina, ceruloplasmina, superoxid
dismutaza.
 Altele: hemoxigenaza, lectina fixatoare de manoza, proteina fixatoarea de LPZ.

Functiile proteinelor de faza acuta:

o Neutralizarea agentului inflamator – opsonizare.
o Chemotaxie – pt neutrofile si Mf: C5a si C3a.
o Delimitarea focarului inflamator: antiproteaze – se acumuleaza la marginea focarului
pentru ca celulele care actioneaza neselectiv sa nu distruga tesutul sanatos.
o Fixeaza metale: Fe si Cu – proteine fixatoare de metal care blocheaza metabolismul
bacterian (foarte dependent de Fe si Cu). Scade si productia de specii reactive de O2, deci
scade putin functia distructiva din focar. Dar sideremia scade –> anemie feripriva.
Proteina C reactiva – opsonina (PRR solubil) din familia pentraxinelor. Are capacitate mare de
a fixa polizaharidul C din pneumococ, dar si orice alt PAMP/DAMP. Opsonizeaza nu doar
nonself dar si Ag nonself din complexele imune, astfel poate activa singura calea clasica a
complementului.

Amiloidul – familie numeroasa de proteine pe care le am grupat in amiloid P, amiloid A.

Amiloid A = comportament de Apolipoproteina, se fixeaza pe HDL si le sporesc puterea de a se
fixa pe Mf din focarul inflamator care sunt incarcate cu material fagocitat, iar HDL vor extrage
surplusul de colesterol din membranele nonself fagocitate. In acest fel Mf se golesc de
material endocitat si pot fagocita in continuare, iar colesterolul va fi dus la ficat care il
reutilizeaza, sau redistribuit pentru reparatie tisulara. Efectul amiloidului e exceptional in
inflamatia acuta, dar devine patologic cand inflamatia e prea puternica si de prea lunga durata
pentru ca invadeaza tesutul inflamat care nu il mai poate elimina si apare amiloidoza. Deci
orice tesut cu amiloidoza a fost unul inflamat si nu a reusit sa rezolve prin inflamatie
problemele.

IV. Faza de regenerare – 6 etape aproape suprapuse temporal (primele 4 chiar sunt).
La momentul inceperii acestei etape focarul inflamator e foarte modificat fata de etapa
initiala: multe fagocite, unele din ele inca lucreaza, altele au fost distruse. Resturi celulare
nonself sau din celule self, germeni inca vii dar mai putiti, proteine de faza acuta, eritrocite si
trombocite. Trombocitele trec usor in focar prin gapurile interendoteliale si gasesc mult
colagen lezat de proteaze, o retea incipienta de fibrina. Trombocitele se activeaza si vor
declansa hemostaza, descarca si ele fibronectina si se obtine retea de fibrina si fibronectina –
pe care se reconstruieste tesutul distrus.

1. Angiogeneza – tesutul necesita mult O2, dar in focar nu mai sunt vase. In jurul focarului e
tesut integru cu vase normale. Sub actiunea citokinelor si factorilor de crestere (VEGF)
unele celule endoteliale din vasele normale se activeaza si se desprind din jonctiuni, devin
celule stem endoteliale, isi activeaza citoscheletul si emit pseudopode in varful carora au
enzime litice (colagenaze, activatori ai plasminogenului) si degradeaza din loc in loc
reteaua de fibrina si fibronectina, dar si colagenul, iar pe zonele de liza pseudopodele se
fixeaza si migreaza spre centrul focarului. Celulele endoteliale se aduna si se fixeaza pe fibre
de colagen care vor deveni MB, apoi se leaga intre ele si fac mitoza si se creeaza structuri
cilindrice pline (vase fara lumen), dar celulele centrale fac apoptoza si vasul are lumen si se
fixeaza pe vasele sanatoase de la periferia focarului. Cand se tunelizeaza complet se
deschide jonctiunea cu vasul normal si incepe sa circule sange. Fenomenul se opreste cand
se corecteaza pH-ul in focar, atunci se opreste migrarea endoteliala, iar cele care au inceput
sa migreze dar de care nu mai e nevoie fac apoptoza.
2. Fibroplazia si formarea tesutului de granulatie – fibroblastii sunt atrasi in focar la fel, din
ziua 2 pana in ziua 5, iar la sfarsitul primei saptamani deja sunt celule majoritare in focar. Se
 deplaseaza tot prin pseudopode cu enzime litice ca sa ciupeasca din reteaua de fibrina. Ei
se activeaza si incep sa produca colagen si factori de aderenta ca sa se fixeze mai usor.
Fibroblastii incep sa secrete componenetele unei matrici extracelulare provizorii: mult
GAG si PG, fibronectina si acid hialuronic mult care sunt osmotic activi si atrag apa si
matricea provizorie va fi puternic hidratata, favorizand migrarea celulelor. Asta e tesutul de
granulatie.
3. Productia de colagen – actiunea cea mai importanta a fibroblastilor – incepe in ziua 2,
varful productiei e in saptamanile 2 si 3. Fibroblastii produc colagen masiv, dar si
colagenaze pt control. La inceput productia e mai mare decat colagenazele, treptat ele se
echilibreaza. Astfel tesutul de granulatie se schimba, la inceput avea predominant celule,
acum are predominant fibre de colagen. Daca sunt prea multi fibroblasti ei fac apoptoza.
4. Reepitelizarea – migrarea celulelor epiteliale de la marginile focarului in interior, se
desprind din tesutul normal prin emiterea de pseudopode cu enzime litice care lizeaza
reteaua de fibronectina, se aseaza pe colagen care devine MB si cele nefolosite fac
apoptoza.

Teoria campurilor morfogenetice – exista o matrice informationala atasata fiecarui tesut viu in
care e continuta informatia de restructurare, de asta se refac perfect tesuturile. Asta nu mai e
valabil cand tesutul e infectat de virus .

La distanta de aceste 4 etape mai sunt 2 care apar doar daca tesutul nu s-a refacut, adica
pierderea de substanta a fost atat de mare incat a trebuit sa se ocupe cu mult tesut conjuctiv,
si deci sa se faca cicatrice.

5. Contractia cicatricei – implicati fibroblastii care o parte din ei se transforma in

miofibroblasti prin cresterea sintezei de proteine contractile (actina mostly). Ei se dispun la
marginile focarului si sunt atrasi de FGF si TGFbeta si incep sa faca jonctiuni fibronexus
intre ei si cu celulele de la marginea focarului, apoi se activeaza citoscheletul si incepe
contractia proteinelor contractile care duce la apropierea marginilor cicatricei si scaderea
suprafetei si volumului ei cu 40-80%. Matricea extracelulara provizorie isi modifica
compozitia: scade acidul hialuronic (astfel nu mai atrage apa si se deshidrateaza) si cresc
condroitin fosfatii (blocheaza migrarea celulelor si proliferarea fibroblastilor, astfel secretia
de colagen scade). In acelasi timp se desfasoara apoptoza tuturor celulelor in surplus.
6. Maturarea si remodelarea cicatricei – cea mai lunga etapa (>1 an), consideram ca o
cicatrice e matura cand se face echilibru intre sinteza si degradarea de colagen. La inceput
colagenul e de tip 3 (mai putin rezistent si dispus dezorganizat), dar e inlocuit cu colagen tip
1 (definitiv, rezistent, dispus ordonat pe liniile de tensiune). Maturarea cicatricei poate
avea tente patologice grave:
o cheloid – cicatrice dismorfa cu mult tesut fibros dispus neregulat.
o imposibilitatea cicatrizarii – prin insuficienta venoasa tesutul e hipoxic = hranire
deficitara deci nu se mai poate restructura
o ciroza hepatica – se pierde memoria tiparului structural si in loc de lobuli hepatici
apar micro/macronoduli de regenerare.