Sunteți pe pagina 1din 20

FARMACOLOGIA ANTIPARKINSONIENELOR

Boala Parkinson este o afecțiune neurodegenerativă care se instalează o dată cu înaintarea


în vârstă, care se manifestă clinic la bătrâni. Principalele manifestări constau în:
- bradikinezie
- tremor de repaus
- rigiditate musculară
- grad variabil de afectare cognitivă.
Pacienții cu boala Parkinson prezintă un mers caracteristic ezitant, târându-și picioarele. Ei
pornesc greu, dar o dată porniți, își schimbă greu direcția, iar oprirea este dificilă. Acești pacienți
au adesea asociată și o altă afecțiune cum ar fi demență, depresie sau o disfuncție a sistemului
nervos vegetativ deoarece procesul degenerativ nu se limitează doar la ganglionii bazali, afectând
și alte părți ale creierului.
Boala Parkinson se caracterizează printr-un deficit de dopamină datorită pierderii
neuronilor corpului striat mai exact a celor din partea compactă a substanței negre (numită astfel
datorită culorii negre dată de transformarea dopaminei în melanină).
Alături de pierderile neuronilor dopaminergici din substanța neagră se va produce și o
degenerescență a conducerii extrapiramidale, mai exact a fasciculului nigrostriat. Rezultă o
hipoactivitate dopaminergică și un deficit de dopamină în corpul striat, dar și în alte zone
subcorticale motorii din sistemul extrapiramidal ce exercită control asupra musculaturii striate. Se
va produce astfel un dezechilibru major între cei doi principali neurotransmițători existenți la acest
nivel și anume dopamina și acetilcolina.
Abordarea terapeutică în boala Parkinson va consta în creșterea disponibilului de
acetilcolină, fie prin aport exogen medicamentos, fie prin acționarea asupra enzimelor cheie care
sunt responsabile de degradarea acesteia. Alături de creșterea disponibilului de dopamină se va
încerca diminuarea acetilcolinei prin administrarea unor medicamente anticolinergice. S-a
constatat că o creștere a activității dopaminergice este mult mai avantajoasă în tratamentul bolii
Parkinson decât o reducere a activității colinergice.
Dopamina este o catecolamină neurotransmițătoare fiind la rândul său un precursor pentru
alte catecolamine neurotransmițătoare: noradrenalina și adrenalina. Precursorul dopaminei, dar și
a celorlalte catecolamine, este aminoacidul tirozina; tirozina poate fi obținută prin sinteza sa
hepatică din fenilalanină sau prin aport exogen. Tirozina este convertită la L-DOPA sau Levodopa
cu ajutorul enzimei tirozin-decarboxilază. L-DOPA este transformat în dopamină sub acțiunea
enzimei dopa-decarboxilază. Această transformare poate avea loc atât în periferie cât și la nivel
cerebral. Dintre cele două substanțe, doar L-DOPA poate străbate bariera hematoencefalică, nu și
dopamina. Odată transformată în periferie în dopamină, ea nu mai poate ajunge în creier.
Degradarea catecolaminelor începe prin acțiunea enzimei monoaminooxidază (MAO)
asupra dopaminei, dar și a adrenalinei și noradrenalinei. Asupra dopaminei va acționa și enzima
catecol-O-metil transferază (COMT) și o va transforma în 3-metoxi-tiramina. Cei doi metaboliți
vor fi transformați în continuare la un compus stabil acidul homovanilic, excretat prin urină.
COMT acționează în periferie și asupra L-DOPA și o transformă în 3-metoxi-DOPA, urmând mai
departe intervenția MAO și catabolizarea până la acid homovanilic.
Receptorii dopaminergici sunt receptori cuplați cu proteine G. S-au identificat 5 tipuri de
receptori dopaminergici notați D1, D2, D3, D4 și D5, împărțiți în două clase:
- clasa D1 conține receptorii D1 și D5; acești receptori sunt cuplați cu proteine Gs
- clasa D2 conține receptorii D2, D3 și D4; acești receptori sunt cuplați cu proteine Gi.
Din punct de vedere terapeutic au importanță agoniștii receptorilor D1 și D2 implicați în
tratamentul bolii Parkinson, antagoniștii receptorilor D2 sunt utilizați în tratamentul schizofreniei
și a diferitelor psihoze.
Toate medicamentele administrate în boala Parkinson precum și celelalte intervenții nu pot
opri evoluția bolii, ele neavând efect curativ; aceste medicamente și măsuri terapeutice asigură un
tratament de substituție o anumită perioadă de timp. În unele situații mai severe este necesară
intervenția chirurgicală, dar efectul este paliativ.

Clasificare. În funcție de mecanismul de acțiune, antiparkinsonienele se clasifică în:


I. Levodopa și asocierile cu inhibitori de dopa-decarboxilază: Carbidopa, Benserazida;
II. Inhibitori ai monoaminoxidazei B (MAO B): Selegilina, Rasagilina, Safinamida;
III. Agoniștii receptorilor dopaminergici: Bromocriptina, Ropinirol, Pramipexol, Rotigotin,
Piribedil;
IV. Inhibitori ai catecol-O-metil-transferază (COMT): Entacapon, Tolcapon;
V. Medicamente anticolinergice: Trihexifenidil, Biperiden;
VI. Medicamente cu mecanism de acțiune necunoscut: Amantadina.

I. Levodopa și asocierile cu inhibitori de dopa-decarboxilază

Levodopa reprezintă în prezent medicația de primă alegere în cazul bolii Parkinson


deoarece reprezintă o medicație de substituție. Administrarea sa aduce un aport exogen al
dopaminei, mediator chimic ce nu străbate bariera hematoencefalică. Levodopa reprezintă de fapt
un promedicament, ea fiind convertită în dopamină după ce a ajuns la nivel cerebral, exercitându-
și efectele sale.
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: Levodopa este un precursor al dopaminei,
fiind transformată în dopamină sub acțiunea enzimei dopa-decarboxilază, atât în periferie cât și la
nivelul creierului; transformarea are loc după ce medicamentul a străbătut bariera
hematoencefalică, dopamina ca atare nefiind permeabilă. O mare parte din Levodopa administrată
suferă acestă transformare în periferie, doar un mic procent rămânând disponibil pentru creier.
Pentru prevenirea transformării Levodopa în periferie, și deci a creșterii cantității ce ajunge la
creier, se administrează inhibitori ai dopa-decarboxilazei: Carbidopa și Benserazida.
Carbidopa și Benserazida nu străbat bariera hematoencefalică, acțiunea lor fiind exercitată
doar asupra dopa-decarboxilazei periferice. În prezent, terapia cu Levodopa este obligatoriu
asociată cu inhibitorii dopa-decarboxilazei, combinația fiind disponibilă în aceeași formă
farmaceutică.
Administrarea Levodopa pacienților cu boala Parkinson restabilește deficitul dopaminergic
de la nivelul SNC, ameliorând manifestările clinice ale bolii. Poate determina scăderea secreției
de prolactină și de hormon de creștere.
După o perioadă de tratament de câțiva ani, eficacitatea Levodopa începe să se reducă sau
chiar să dispară, probabil datorită distrugerii progresive a neuronilor dopaminergici. Pentru
obținerea unui efect dorit, este necesară creșterea dozei; acest lucru va determina și accentuarea,
înmulțirea sau agravarea efectelor adverse.
În fazele avansate ale bolii, există perioade în care administrarea Levodopa determină o
ameliorare spectaculoasă imediat după fiecare doză, urmată de o revenire a simptomelor bolii,
revenire la fel de spectaculoasă. Aceste manifestări au primit numele de fenomene „on-off”, fiind
asemănate cu o cuplare/deculare a unui întrerupător. Fenomenele „on-off” se ameliorează sau
dispar dacă doza zilnică de Levodopa este fracționată în mai multe prize, dar fără creșterea ei pe o
perioadă de 24 de ore. Același efect se obține și dacă se asociază medicamente care cresc
disponibilul de dopamină în fanta sinaptică, de exemplu includerea în aceeași formă farmaceutică
a Levodopa, Carbidopa și Entacapon.
Există studii care au observat o ameliorare temporară a răspunsului la Levodopa și o
atenuare a reacțiilor adverse la oprirea tratamentului cu Levodopa o perioadă de 3-21 de zile în
cazul pacienților cu stadii avansate. Acest fenomen se numește „vacanță terapeutică”. Aceste
constatări nu se aplică pacienților cu manifestări on-off deoarece la aceștia nu au fost observate
efecte benefice. Această atitudine terapeutică este controversată de unii autori datorită riscului de
agravare a bolii.
Farmacocinetică: absorbția se realizează la nivelul părții proximale a intestinului subțire.
Absorbția este încetinită de prezența alimentelor sau de evacuarea gastrică întârziată. Este redusă
de prezența aminoacizilor neutri și aromatici datorită competiției pentru transportorul comun,
transportorul de L-aminoacizi, LAT (L-aminoacid transporter). Din acest motiv, aportul de
proteine va fi diminuat la pacienții cu boală Parkinson iar preparatele ce conțin Levodopa vor fi
administrate pe stomacul gol. Levodopa se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice.
Decarboxilarea până la dopamină, iar apoi metabolizarea și eliminarea dopaminei sunt descrise
mai sus.
Indicații terapeutice: boala Parkinson cu diferite grade de severitate, dar care răspunde la
tratamentul cu Levodopa, obligatoriu în combinație cu Carbidopa sau Benserazida. În cazurile
severe cu fluctuații motorii de hiperkinezie-diskinezie se poate administra sub formă de gel
intestinal direct în duoden sau porțiunea superioară a jejunului, prin gastrostomă cu ajutorul unei
pompe portabile. Există asocieri în aceeași formă farmaceutică de Levodopa + Carbidopa +
Entacapon, utilizate pentru cazurile care nu mai răspund satisfăcător doar la levodopa și inhibitori
de dopa-decarboxilază.
Contraindicații:
- glaucom cu unghi închis;
- insuficiență renală, insuficiență hepatică;
- insuficiență cardiacă, aritmii cardiace, îndeosebi tahiartimii;
- accident vascular cerebral acut;
- sindrom Cushing, hipertiroidism, feocromocitom și alte afecțiuni endocrine în care
medicația adrenergică este contraindicată;
- psihoze de diferite etiologii;
- pacienți mai tineri de 25 ani – nu există studii pe această categorie de pacienți deoarece
boala Parkinson este o boală a adultului vârstnic;
- antecedente de sindrom neuroleptic malign sau de rabdomioliză de etiologie
netraumatică;
- manifestări extrapiramidale induse de neuroleptice;
- melanom malign – Levodopa este precursor al melaninei.
Efecte adverse:
- tulburări neuropsihice: depresie, comportament suicidar, comportament antisocial,
comportament compulsiv, diskinezie (mișcări anormale sau dificultate de a executa mișcări
voluntare, dându-le un aspect anormal), mișcări coreice, distonice (crampe musculare), euforie,
demență, stare de hiperexcitabilitate, halucinații, idei delirante, confuzii, tulburări de somn (uneori
cu somnolență în timpul zilei și insomnie pe timpul nopții);
- reacții adverse de tip simpatomimetic: tahicardie, aritmii cardiace, creșterea consumului
de oxigen miocardic, palpitații, greață, vărsături (nu pot fi oprite cu antivomitive ce antagonizează
receptorii dopaminergici cerebrali);
- modificările unor teste de laborator: creșterea valorilor ureei serice, creșterea fosfatazei
alcaline, a transaminazelor, bilirubinei, LDH, creatininei, acidului uric, reacții fals pozitive la
determinarea corpilor cetonici urinari și fals negative la determinarea glucozei urinare;
- dureri musculare consecutiv spasmelor și distoniilor, dureri la nivelul țesutului
conjunctiv, rabdomioliză;
- infecții urinare, o contribuție având și retenția urinară;
- dispnee, dureri toracice.
Interacțiuni cu alte medicamente: următoarele medicamente sunt contraindicate în
administrarea concomitentă cu Levodopa:
- Vitamina B6: piridoxina este cofactorul enzimatic al dopa-decarboxilazei favorizând
decarboxilarea Levodopa în periferie;
- neuroleptice: efectul lor este antagonic;
- inhibitori de MAO A împreună cu cei ai MAO B sau inhibitori de MAO neselectivi
datorită riscului de producere a crizelor hipertensive. Asocierea unui inhibitor MAO A cu unul de
MAO B este similară cu administrarea unui inhibitor MAO neselectiv.
II. Inhibitori ai monoaminoxidazei B (MAO B)

Inhibitorii MAO B acționează prin inhibarea degradării dopaminei de către MAO, crescând
disponibilul ei la nivelul fantei sinaptice a neuronilor din corpul striat. Medicamentele utilizate în
prezent sunt Selegilina, Rasagilina și Safinamida. Selegilina a fost primul medicament din această
grupă, încă folosit în prezent; pe lângă efectul inhibitor al MAO B are și o acțiune
neuroprotectoare. Selegilina este înlocuită treptat ca utilizare clinică de către Rasagilina, un
medicament mai nou, dar care are efecte neuroprotectoare mai pronunțate decât Selegilina, dar și
acțiune anti-apoptotică ce contribuie în plus la neuroprotecția sa. Poate fi administrată în
monoterapie sau împreună cu Levodopa sau alte medicamente antiparkinsoniene.

Rasagilina
Farmacodinamică: este un medicament antiparkinsonian având în plus și un efect
neuroprotector. Există studii care atribuie efectul neuroprotector inhibării catabolizării dopaminei
și scăderea concentrației produșilor de metabolism care, se bănuiește că ar avea efect neurotoxic.
Afinitatea pentru MAO B este mai mare decât în cazul Selegilinei.
Mecanism de acțiune: inhibă ireversibil MAO B și determină creșterea concentrației
extracelulare a dopaminei la nivelul corpilor striați.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid, fără a fi influențată de prezența alimentelor. Se leagă
de proteinele plasmatice în proporție relativ mare. Se metabolizează hepatic prin N-dezalchilare și
hidroxilare cu implicarea sistemului enzimatic citocrom P450. Metaboliții rezultați sunt conjugați
și eliminați renal. O cale secundară de eliminare este cea digestivă.
Indicații terapeutice: se utilizează în monoterapie în tratamentul bolii Parkinson în
formele incipiente sau în asociere cu Levodopa mai ales la pacienții cu fenomene on-off.
Contraindicații: insuficiență hepatică.
Efecte adverse:
- tulburări neuro-psihice: comportament compulsiv, ideație obsesivă, comportament
impulsiv, creșterea libidoului, halucinații, depresie, cefalee, diskinezie, distonie;
- risc crescut de producere de carcinom subcutanat – orice leziune tegumentară apărută în
timpul tratamentului cu Rasagilină trebuie evaluată de către medicul dermatolog;
- hepatotoxicitate;
- frecvente infecții virale, gripă, conjunctivită, dermatită, febră;
- leucopenie;
- vertij, tulburări de echilibru;
- hipotensiune ortostatică, angină pectorală, mai rar infarct miocardic;
- durere musculo-scheletală, durere la nivelul gâtului, artrită;
- senzație de micțiune imperioasă;
- nu există studii referitoare la efectele Rasagilinei în sarcină și alăptare.
Interacțiuni cu alte medicamente: este contraindicată asocierea Rasagilinei cu
următoarele medicamente:
- inhibitori neselectivi de MAO sau inhibitori de MAO A, inclusiv ceaiuri și extracte de
plante cu activitate inhibitorie asupra MAO (de exemplu, sunătoarea), Petidina, Dextrometorfan,
alte simpatomimetice (inclusiv a decongestionantele nazale, sau alte medicamente utilizate în
tratamentul virozelor respiratorii care conțin Efedrină sau Pseudoefedrină) datorită riscului de
producere a unei crize hipertensive.

III. Agoniștii receptorilor dopaminergici

Agoniștii dopaminergici sunt medicamente care acționează în principal asupra receptorilor


postsinaptici D1 și D2. Pot fi utilizați ca și medicație unică în boala Parkinson incipientă pentru
întârzierea introducerii terapiei cu Levodopa sau pot fi administrați împreună cu Levodopa și cu alte
medicamente antiparkinsoniene în formele avansate de boală. Pot întârzia apariția manifestărilor
diskinetice, dar comparativ cu Levodopa, au eficacitate terapeutică mai scăzută. Efectele adverse
neuropsihice sunt mai diminuate decât cele ale Levodopa.
Bromocriptina, pe lângă efectul antiparkinsonian, are și efect inhibitor asupra secreției unor
hormoni cum ar fi prolactina si hormonul somatotrop. Poate fi utilizată pentru aceste acțiuni în
hiperprolactinemii, inhibarea secreției lactate patologice sau fiziologice, prolactinoame sau alte
tumori benigne ale sânilor, acromegalie.
Piribedilul se utilizează ca drajee cu eliberare prelungită atât în boala Parkinson cât și ca
adjuvant în alte afecțiuni însoțite de ischemie (claudicația intermitentă a membrului inferior din
arteriopatia obliterantă cronică, în oftalmologie pentru îmbunătățirea manifestărilor ischemice) sau în
cele cu deficit cognitiv și neurosenzorial (cu excepția demențelor și a bolii Alzheimer).
Ropirinolul poate fi utilizat în boala Parkinson tot ca monoterapie pentru întârzierea începerii
tratamentului cu Levodopa sau împreună cu Levodopa în cazul fenomenelor on-off. Se mai folosește
și pentru tratamentul sindromului idiopatic al picioarelor neliniștite. Poate fi administrat sub formă de
comprimate filmate sau comprimate cu eliberare prelungită.
Pramipexolul este asemănător cu Rotigotinul, având aceleași indicații terapeutice.

Rotigotin
Farmacodinamică: efectul terapeutic optim este observat la majoritatea pacienților în
primele 6 luni de administrare continuă. După această perioadă, a fost evidențiată o diminuare a
acestui efect și chiar o accentuare a simptomatologiei după aproximativ 3 ani de tratament. La
întreruperea bruscă a administrării apare un sindrom neuroleptic malign (tulburare neurologică
severă manifestată prin status mental alterat, rigiditate musculară, febră, variații majore ale
tensiunii arteriale, și poate evolua rapid până la comă). Din acest motiv, întreruperea se va face
treptat.
Mecanism de acțiune: este un agonist al receptorilor dopaminergici D1, D2 și D3 cerebrali
localizați la nivelul nucleului caudat și al putamenului. Poate acționa ca și agonist al receptorilor
D4 și D5, dar și asupra celor 5HT1A. Nu se cunoaște mecanismul de acțiune prin care are efect
terapeutic în sindromul picioarelor neliniștite.
Farmacocinetică: se absoarbe prin tegument, atingând o concentrație de echilibru după
două zile. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Se metabolizează hepatic prin N-
dezalchilare cu ajutorul sistemului citocrom P450 și apoi prin conjugare rezultând metaboliți
inactivi. Se excretă renal; o mică parte este eliminată prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se administrează în boala Parkinson incipientă ca monoterapie, sau
în formele avansate împreună cu Levodopa, atunci când apar fluctuații ale răspunsului terapeutic
dorit sau fenomene on-off. Mai este folosit și în tratamentul sindromului idiopatic al picioarelor
neliniștite. Medicamentul se administrează sub formă de plasture transdermic, aplicarea lui se face
o dată pe zi, la aceeași oră.
Contraindicații: este contraindicat să fie purtat în timpul explorărilor imagistice cum ar fi
rezonanța magnetică nucleară, sau în timpul cardioconversiei deoarece materialul din care este
alcătuit plasturele (stratul de aluminiu) interferă cu aparatura utilizată determinând arsuri cutanate
severe.
Efecte adverse:
- hipotensiune arterială ortostatică, sincopă, mai ales la pacienții cu afecțiuni
cardiovasculare;
- tulburări neuropsihice: tulburări de somn cu somnolență diurnă sau chiar instalare bruscă
a somnului și insomnie nocturnă, comportament compulsiv, sindrom neuroleptic malign, tulburări
de gândire, tulburări de comportament, ideație paranoidă, halucinații, confuzie, dezorientare,
comportament psihotic, agresiv, agitație, idei delirante, cefalee;
- fibroză retroperitoenală, infiltrații pulmonare fibrotice, îngroșări ale pleurei, pericardită,
valvulopatii; aceste modificări se observă după administrarea îndelulgată și dispar complet la
întreruperea terapiei;
- iritații cutanate la locul aplicării plasturelui;
- edeme periferice, ale membrelor inferioare, angioedem, edeme ale limbii și buzelor;
- greață, vărsături.
Interacțiuni cu alte medicamente: este contraidicată asociere cu:
- neurolepticele – efect antagonic;
- benzodiazepinele, băuturile alcoolice sau alte medicamente deprimante centrale datorită
accentuării acestui efect deprimant al SNC.

IV. Inhibitori ai catecol-O-metil-transferaza (COMT)

Inhibitorii COMT utilizați în prezent sunt Entacapon și Tolcapon. S-a constatat că Levodopa
administrată împreună cu un inhibitor de dopa-decarboxilază se va metaboliza preferențial pe calea
COMT. Ca beneficii terapeutice, există un control mai bun al simptomelor motorii în primii 5 ani de
la administrare comparativ cu Levodopa + Carbidopa la pacienții cu fenomene on-off. Dezavantajul
acestei triple asocieri constă în creșterea incidenței efectelor adverse dopaminergice și a toxicității
hepatice.
Acest grup de medicamente nu se administrează în monoterapie, ci doar în asociere cu
Levodopa + Carbidopa sau Levodopa + Benserazida.

Tolcapon
Farmacodinamică: Tolcapon întârzie sau previne degradarea Levodopa în periferie, dar
și a dopaminei cerebrale, potențând efectul Levodopa. Rezultatul este reducerea severității
fluctuațiilor motorii la pacienții cu boala Parkinson avansată.
Mecanism de acțiune: Tolcapon acționează ca și inhibitor reversibil al COMT periferice
și cerebrale asigurând concentrații mai stabile ale Levodopa și dopamină prin reducerea
metabolizării acestora. Are și efect inhibitor asupra decarboxilazei aminoacizilor aromatici. Spre
deosebire de Tolcapon, Entacapon inhibă preferențial COMT periferică.
Farmacocinetică: nu depinde de cinetica Levodopa sau de cea a inhibitorului de dopa-
decarboxilază. Absorbția se realizează rapid, prezența alimentelor determinând întârzierea
absorbției. Nu se acumulează în organism, nu se distribuie în țesuturi decât într-o cantitate mică.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 100%. Se metabolizează hepatic prin
glucuronoconjugare, metaboliții rezultați fiind farmacologic inactivi. 60% din cantitatea
adminsitrată oral se elimină renal și 40% prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul bolii Parkinson avansate cu fluctuații
motorii sau cu fenomene on-off ce răspund încă la Levodopa, doar în asociere cu Levodopa și
inhibitori de dopa-decarboxilază. Dacă nu există nici o îmbunătățire după 3 săptămâni de la
introducerea în terapie a Tolcapon, se va întrerupe treptat administrarea acestuia.
Contraindicații:
- afecțiuni hepatice severe, insuficiență hepatică;
- diskinezie severă;
- sindrom neuroleptic malign sau hipertermie malignă în antecedente;
- rabdomioliza de etiologie netraumatică;
- feocromocitom.
Efecte adverse:
- tulburări neuropsihice: comportament compulsiv, diskinezie, distonie, tulburări de somn,
confuzie, cefalee, amețeli, sincopă;
- dureri musculare, rabdomioliză;
- hepatotoxicitate, creșterea valorilor enzimelor hepatice; poate determina insuficiență
hepato-celulară;
- greață, vărsături, dureri abdominale, xerostomie, anorexie;
- infecții ale tractului respirator;
- metaboliții Tolcaponei au o culoare galbenă caracteristică și determină modificări de
culoare ale urinei.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- este contraindicată asocierea inhibitorilor COMT cu inhibitori neselectivi de MAO.

V. Medicamente anticolinergice

Din această categorie fac parte Trihexifenidilul și Biperidenul, ambele medicamente având
efecte și indicații asemănătoare. Tratamentul cu anticolinergice nu se întrerupe brusc datorită apariției
fenomenului de rebound.

Trihexifenidil
Farmacodinamică: are acțiune anticolinergică centrală și periferică. Prezintă efect
miorelaxant atât datorită acțiunii musculotrope directe cât și datorită efectului parasimpatolitic. În
boala Parkinson ameliorează mai ales hipertonia, influențând mai puțin tremorul și aproape fără
nici un efect asupra hipokineziei. Reduce crizele oculogire (mișcările laterale și superioare ale
globilor oculari datorită contracțiilor mușchilor ochiului – efect advers extrapiramidal al
medicamentelor neuroleptice) și sialoreea.
Mecanism de acțiune: Trihexifenidilul este un antagonist specific al receptorilor M1
muscarinici blocând parțial activitatea acetilcolinei și crescând disponibilul de dopamină la nivel
cerebral, modificare importantă în inițierea și controlul mișcărilor musculare voluntare.
Farmacocinetică: se absoarbe bine și rapid din tractul gastro-intestinal. Metabolismul său
și farmacocinetica sa nu sunt pe deplin cunoscute. Se excretă renal, 60% sub formă de metaboliți
și 40% sub formă nemodificată.
Indicații terapeutice: se utilizează în boala Parkinson incipientă în monoterapie sau în
stadii avansate în asociere cu Levodopa și inhibitori de dopa-decarboxilază. Sunt medicamentele
de primă alegere în parkinsonismul produs de medicamentele neuroleptice.
Contraindicații: glaucom, retenție urinară, adenom de prostată, atonie intestinală și
vezicală, stenoză pilorică, megacolon, epilepsie, tahiaritmie, cardiopatie decompensată, miastenia
gravis, consumul băuturilor alcoolice în timpul tratamentului.
Efecte adverse:
- tulburări neuropsihice: deteriorări intelectuale, euforie, halucinații, confuzie, delir,
diskinezie, amețeli, agitație – mai ales la pacienții tratați cu neuroleptice;
- tulburări de acomodare vizuală, creșterea presiunii intraoculare;
- greață, vărsături, xerostomie, tulburări de micțiune, tahicardie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu: Atropina, Amantadina, antidepresive triciclice, inhibitori MAO,
antihistaminice H1 deoarece potențează efectele anticolinergice și stările de excitație, confuzie și
halucinații;
- Trihexifenidilul diminuă eficacitatea Metoclopramidului.
VI. Medicamente cu mecanism de actiune necunoscut

Amantadina este un medicament cu acțiune antiparkinsoniană și antivirală împotriva


virusului gripal A. Se utilizează atât în boala Parkinson cât și în sindroamele parkinsoniene secundare
produse de medicamente, droguri sau afecțiuni neurologice. Poate fi administrată în stadiile incipiente
ca monoterapie sau în cele avansate, în asociere cu Levodopa și inhibitori de dopa-decarboxilaza.
Asocierea cu Levodopa are acțiune sinergică. Ameliorează rigiditatea, bradikinezia, crește tonusul
muscular și îmbunătățește mișcările voluntare; nu influențează tremorul.
Efectul său se instalează după câteva zile și se reduce după o administrare îndelungată de
câteva luni. Tratamentul cu Amantadină se poate opri în aceste circumstanțe doar prin scădere
progresivă a dozelor. După o pauză de aproximativ o lună, Amantadina poate redeveni eficientă.
Mecanismul său de acțiune este numai parțial cunoscut. Amantadina crește concentrația
extracelulară a dopaminei prin stimularea eliberării dopaminei din depozitele neuronale și prin
diminuarea recaptării sale din neuronii presinaptici. Acționează ca antagonist al receptorilor NMDA
glutaminergici (receptori N-metil-D-aspartat – receptori antagonizați și de unele anestezice generale
cum ar fi Ketamina, dar și de unele droguri halucinogene, de exemplu Fenciclidina).
Celelalte caracteristici ale Amantadinei sunt descrise în capitolul “Farmacologia medicației
antivirotice”.
FARMACOLOGIA ANTICONVULSIVANTELOR
Convulsiile sunt manifestări necontrolate determinate de o activitate cerebral anormală. Ele
pot îmbrăca manifestări variabile și au diverse etiologii. Convulsiile pot fi izolate, episodul nefiind
repetitiv, o dată ce factorul etiologic a fost înlăturat (de exemplu, convulsiile febrile, convulsiile
din intoxicațiile medicamentoase). Alteori episodul convulsiv este repetitiv, fiind manifestarea
simptomatica a bolii numită epilepsie.
Epilepsia reprezintă de fapt un grup de afecțiuni neurologice care au ca și caracteristică o
apariție periodică a convulsiilor
Clasificarea crizelor epileptic: crizele epileptice se împart în două mări grupe:
1. Crize parțiale sau focale. Crizele parțiale sunt manifestări cu debut localizat evidențiat
fie prin efectuarea EEG, fie prin observarea directă. Există trei tipuri de convulsii parțiale
clasificate în funcție de gradul de afectare cerebrală de către descărcările anormale:
a) Criza parțială simplă caracterizată printr-o extindere limitată a descărcărilor neuronale
anormale, astfel încât starea de conștiență este păstrată.
b) Criza parțială complexă are de asemenea un punct de plecare localizat, dar descărcările
anormale se extind de obicei bilateral și aproape întotdeauna afectează sistemul limbic.
c) Criza parțială cu generalizare secundară în care o criză parțială este urmată de o criză
generalizată tonico-clonică de tip grand-mal.
2. Crizele generalizate sunt cele la care nu există un debut localizat, fiind adesea cu focar
multiplu.
a) Crize tonico-clonice generalizate (numite și crize grand-mal sau marele rău epileptic) au
aspectul cel mai dramatic dintre toate crizele convulsive și se caracterizează prin rigiditate tonică
a extremităților urmată în 15-30 de secunde de o întrerupere datorită relaxării. Pe măsură ce
relaxarea devine mai lungă, atacul evoluează spre faza clonică ce implică întreg corpul.
b) Absențele epileptice (numite și crize petit-mal sau micul rău epileptic) se caracterizează
prin debut brusc și oprire la fel de bruscă a atacurilor. Durează în jur de 10-45 de secunde
c) Crizele mioclonice sunt mai mult sau mai puțin evidente într-o mare varietate de forme,
de la crize tonico-clonice la crize parțiale, absențe sau spasme infantile.
d) Crize akinetice sau atonice sunt caracterizate prin pierderea bruscă a tonusului postural.
e) Status epilepticus este o formă de epilepsie extrem de severă caracterizată prin crize
adesea de tip tonico-clonic care se succed una după alta, fără perioadă liberă între ele. Această
formă, daca nu se intervine de urgență, pune în pericol viața pacientului. Atitudinea terapeutică
farmacologică este descrisă pe larg în lucrarea practică.
Aspecte speciale toxicologice ale tratamentului anticonvulsivant.
1. Teratogenitatea. Fiecare medicament antiepileptic are un potențial teratogen. Din acest
motiv, în timpul sarcinii se va administra medicație antiepileptică sub strictă supraveghere atât din
partea medicului neurolog cât și din partea medicului obstetrician. Dintre medicamentele sigur
teratogene fac parte:
- Fenitoina – determină sindromul hidantoinic fetal. Aceleași modificări au fost observate
și în cazul Carbamazepinei, dar cu o incidență mai redusă comparativ cu Fenitoina.
- Acidul valproic – determină spina bifida.
2. Întreruperea tratamentului. Începerea tratamentului în epilepsie se face cu un singur
medicament inițial în doza cea mai mică apoi se crește treptat până la obținerea efectului dorit sau
până la doza maximă admisă pentru fiecare preparat. Întreruperea administrării se face în același
mod cu începerea tratamentului, dar în sens invers, obligatorie fiind scăderea treptată a dozelor.
Orice întrerupere bruscă a administrării din diverse motive (accident, lipsa preparatului la
farmacie, etc) duce la instalarea unui sindrom acut de sevraj.
Dacă pacientul nu a mai prezentat crize convulsive sub tratament o perioadă de 3-5 ani se
va încerca oprirea medicației, dar urmând principiile eliminării treptate a medicamentului.
3. Suicidul. Majoritatea pacienților dezvoltă în timp ideație suicidară sau comportament
suicidar. Acest efect se observă după mai mulți ani de tratament și de evoluție a bolii.
Clasificarea medicamentelor anticonvulsivante se face după mai multe criterii:
1. În funcție de structura chimică:
- Barbiturice: Fenobarbital, Tiopental; primidindione – asemănătoare barbituricelor:
Primidona;
- Hidantoine: Fenitoina;
- Benzodiazepine: Diazepam, Clobazam, Lorazepam, Clonazepam;
- Dibenzazepine: Carbamazepina, Oxcarbazina, Eslicarbazina;
- Succinimide: Etosuximid;
- Alte structuri: Acid valproic, Lamotrigin, Gabapentin, Topiramat, Zonisamida,
Levetiracetam, Acetazolamida, Stiripentol, etc.
2. În funcție de mecanismul de acțiune:
- Inhibitori ai canalelor de sodiu: Fenitoina, Carbamazepina, Oxcarbazepina,
Eslicarbazepina, Lamotrigin, Lacosamida, Acid valproic.
- Inhibitori ai canalelor de potasiu: Retigabina.
- Medicamente care cresc acțiunea, mediate de GABA: benzodiazepine, barbiturice.
- Inhibitori ai canalelor de calciu: Etosuximida, Acid valproic, Gabapentin, Pregabalin
- Inhibitori ai receptorilor glutamatului și/sau ai producției de glutamat: Rufinamida,
Perampanel, Lamotrigin.
- Medicamente cu mecanisme de acțiune încă incomplet elucidate: Topiramat, Zonisamida,
Levetiracetam.
Unele medicamente acționează prin mecanisme multiple, fiind eficiente în mai multe tipuri
sau chiar în toate tipurile de crize epileptice.
3. În funcție de eficiența și utilizarea terapeutică:
- medicamente antiepileptice eficace în micul rău epileptic sau convulsii parțiale;
- medicamente antiepileptice eficace în marele rău epileptic, convulsii tonico-clonice de
diferite etiologii;
- medicamente antiepileptice eficace în toate tipurile de epilepsie.
Această ultimă clasificare suprapune utilitatea practică și mecanismul/mecanismele de
acțiune responsabil(e) în producerea unor forme de epilepsie.

I. Medicamente eficace în micul rău epileptic sau convulsii parțiale

În această categorie sunt incluse medicamentele eficiente doar în micul rău epileptic,
asupra celorlalte forme de epilepsie fiind ineficiente. Aceste medicamente sunt Etosuximida și
Acetazolamida. Acetazolamida este un inhibitor al anhidrazei carbonice fiind utilizată și în alte
afecțiuni, altele decât epilepsia (glaucom, ulcer gastro-duodenal, diuretic, hipercapnia din cordul
pulmonar cronic și a răului de munte ca tratament simptomatic).
Pentru tratamentul convulsiilor parțiale sunt folosite ca primă indicație: Gabapentin,
Pregabalin, Zonisamida, Oxcarbazepina, Eslicarbazepina, Lacosamida. Aceste medicamente nu
sunt eficiente în crizele de tip petit-mal; ele pot opri o criză grand-mal, pot fi eficiente și în cazul
convulsiilor tonico-clonice, dar indicația lor principală în practica medicală se referă la tratamentul
crizelor parțiale cu sau fără generalizare ca monoterapie sau ca tratament adjuvant. Pregabalinul
mai poate fi folosit și în tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți și în tulburarea
anxioasă generalizată.

Etosuximida
Farmacodinamică: Etosuximida acționează la nivelul cortexului motor prin creșterea
pragului convulsivant al neuronilor talamici. Astfel este redusă frecvența producerii crizelor
epileptice. Pe EEG se observă o suprimare a activității paroxistice asociate cu pierderea cunoștinței
și apariția crizelor convulsive de tip petit-mal.
Mecanism de acțiune: acționează ca inhibitor al canalelor de calciu de tip T responsabile
de activitatea de pacemaker a unor neuroni, mai ales a celor talamici și corticali. Prin acționarea
acestor canale se reduc descărcările epileptice.
Farmacocinetică: se absoarbe complet și rapid după administrarea orală. Se leagă foarte
puțin de proteinele plasmatice și realizează în LCR și laptele matern concentrații similare cu cele
serice. Se metabolizează hepatic prin intermediul sistemului P450 până la metaboliți inactivi. Ei
vor fi glucuronoconjugați și eliminați pe cale renală. O parte din medicament se elimină
nemetabolizată tot prin urina.
Indicații terapeutice: este utilizat în micul rău epileptic și în crizele epileptice de tip mixt
pentru componenta petit-mal în asociere cu alte antiepileptice.
Contraindicații: scăderea numărului de leucocite sub 3500/mm3.
Efecte adverse:
- tulburări psihice, iritabilitate, agitație, agresivitate, anxietate, neliniște, psihoză paranoidă,
depresie severă cu ideație suicidară sau chiar suicid;
- tulburări hematologice: leucopenie, trombocitopenie, eozinofilie, chiar pancitopenie,
agranulocitoză, mergând uneori până la anemie aplastică;
- tulburări de coagulare, sângerări menstruale abundente;
- sindrom Stevens-Johnso, lupus eritematos sistemic, hirsutism;
- miopie;
- greață, vărsături, dureri abdominale, diaree.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Izoniazida potențează fenomenele psihotice ale Etosuximidei;
- Etosuximida potențează sedarea la asocierea cu medicamente cu efect sedativ;
- Etosuximida crește concentrația plasmatică a Fenitoinei;
- Concentrația plasmatică a Etosuximidei scade la asocierea cu Acidul valproic sau
Carbamazepina.

Gabapentin
Farmacodinamică: Gabapentinul are acțiune analgezică și anticonvulsivantă fiind utilizat
ca antiepileptic de rezervă în convulsiile parțiale cu sau fără generalizare. Are un indice terapeutic
mic și necesită monitorizare terapeutică.
Mecanism de acțiune: deși este considerat un analog al GABA (acidul gama-
aminobutiric), nu se leagă de receptorii GABA și nici nu influențează cantitatea de GABA sau
captarea sa neuronală. Nu interacționează nici cu sinapsele GABA în maniera în care
interacționează barbituricele sau benzodiazepinele. S-a demonstrat că se leagă de canalele de
calciu voltaj dependente rezultând acțiunea sa descrisă mai sus.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală, absorbție neinfluențată de
alimente. Nu se leagă de proteinele plasmatice. Nu se metabolizează hepatic și nici în alte părți din
organism. Nu are efect inductor enzimatic deci nu interacționează cu celelalte medicamente
antiepileptice în caz de asociere. Se elimină renal nemetabolizat. Dozele se ajustează la pacienții
cu insuficiență renală.
Indicații terapeutice: se utilizează în monoterapie sau în asociere cu alte antiepileptice în
tratamentul convulsiilor parțiale cu sau fără generalizare. O altă indicație este tratamentul
neuropatiei diabetice și nevralgia post-herpetică.
Contraindicații: alergia la chinolone reprezintă o contraindicație.
Efecte adverse:
- tulburări psihice: ostilitate, labilitate emoțională, depresie, somnolență, ataxie, ideație
suicidară și comportament suicidar;
- infecții virale și microbiene mai ales la nivelul tractului respirator;
- leucopenie, tulburări hematologice;
- tulburări de vedere, diplopie;
- vasodilatație și hipertensiune arterială;
- greață, vărsături, gingivită;
- edem facial, artralgie, mialgie, contracții musculare.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se administrează Gabapentin împreună cu antiacide; se recomandă un interval de 2 ore
între cele două medicamente.
II. Medicamente eficace în marele rău epileptic, convulsii tonico-clonice
de diferite etiologii

Aplicațiile terapeutice ale acestor medicamente sunt convulsiile generalizate de tip tonico-
clonic de diferite etiologii și criza grand-mal. Aceste medicamente pot fi utilizate și în convulsiile
parțiale, dar ele nu sunt medicamentele de primă intenție în acest caz. Nu au nici un efect asupra
absențelor epileptice. Aici sunt incluse medicamentele utilizate în urgențele epileptice cum ar fi
status epilepticus: Diazepem, Fenitoina Fenobarbital. Retigabinul și Perampanelul se folosesc ca
antiepileptice de rezervă în cazul rezultatelor terapeutice nesatisfăcătoare doar ca medicație
adjuvantă în crizele tonico-clonice și tot ca medicație adjuvantă și în crizele parțiale. Topiramatul
are aceleași indicații ca și Retigabinul și Perampanelul, dar poate fi utilizat și ca monoterapie.
Stiripentolul se folosește doar în asociere cu Clobazam și Acid valproic în convulsiile tonico-
clonice refractare mai ales la pacienții cu epilepsie mioclonică infantilă. Primidona este înrudită
cu barbituricele și se utilizează în cazurile de epilepsie generalizată rezistentă la Fenobarbital și
Fenitoina. Fenobarbitalul și celelalte benzodiazepine sunt descrise în capitolul “Farmacologia
sedativelor hipnoticelor și tranchilizantelor”.

Carbamazepina
Farmacodinamică: Carbamazepina are acțiune antiepileptică, dar fără eficiență în micul
rău epileptic. Are efect neurotrop prevenind accesele paroxistice dureroase ale nevralgiilor mai
ales ale nevralgiei de trigemen. În sevrajul alcoolic reduce simptomatologia de sevraj cum ar fi
tremorul, hiperexcitabilitatea și tulburările de mers, crescând și pragul epileptogen (prag scăzut în
sevrajul alcoolic).
Mecanism de acțiune: Carmamazepina are acțiune blocantă a canalelor de sodiu voltaj
dependente cu diminuarea excitației SNC și reducerea conducerii impulsului dureros în nevralgii.
Scade eliberarea de glutamat și încetinește refacerea dopaminei și noradrenalinei, explicând efectul
antimaniacal.
Farmacocinetică: se absoarbe lent după administrarea orală, dar neinfluențat de prezența
alimentelor. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție relativ mare; forma liberă pătrunde
rapid în LCR și creier. Se metabolizează hepatic prin oxidare rezultând 3 metaboliți dintre care
unul este activ farmacologic și responsabil de efectele adverse. Acest metabolit activ este
glucuronoconjugat și eliminat renal. Carbamazepina are efect inductor enzimatic asupra citocrom
P450 putând determina inducția propriei metabolizări. Se elimină în majoritate pe cale renală sub
formă de metaboliți glucuronoconjugați sau nemetabolizați; într-un procent mai mic se excretă și
fecal.
Indicații terapeutice: Carbamazepina se folosește în convulsii tonico-clonice generalizate
de tip grand-mal, convulsii parțiale simple sau complexe cu sau fără generalizare secundară,
prevenirea convulsiilor din sevrajul alcoolic. Alte situații terapeutice în care este eficientă
Carbamazepina sunt: tratamentul nevralgiilor (de trigemen, de glosofaringian) sau a durerilor
tabetice, profilaxia tulburărilor maniaco-depresive sau tratamentul crizelor maniacale la care
terapia cu Litiu nu este eficientă.
Contraindicații: bloc atrio-ventricular, mielosupresie, porfirie în evoluție sau în
antecedente, sarcină, afecțiuni hepatice.
Efecte adverse:
- leucopenie, trombocitopenie, eozinofilie, anemie aplastică, mielosupresie;
- sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită exfoliativă,
eritrodermie;
- hepatotoxicitate, creșterea enzimelor hepatice; uneori este prezent icterul;
- amețeli, ataxie, somnolență, fatigabilitate, cefalee;
- greață, vărsături, xerostomie;
- diplopie, tulburări de acomodare;
- hiponatremie și scăderea osmolarității plasmei, acționând asemănător hormonului
antidiuretic și producând edeme, retenție hidrică și creștere în greutate.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- este contraindicată asocierea Carbamazepinei cu: inhibitori de monoaminooxidază
(IMAO), antidepresive triciclice, Saquinavir, Voriconazol și azolii antifungici;
- asocierea cu neuroleptice, Metoclopramid, Litiu, alcool cresc neurotoxicitatea
Carbamazepinei;
- asocierea cu Izoniazida determină creșterea hepatotoxicității;
- asocierea cu diuretice determină hiponatremie simptomatică;
- medicamente care cresc concentrația plasmatică a Carbamazepinei cu risc de accentuare
a reacțiilor adverse: blocantele canalelor de calciu non-dihidropiridine, antidepresive, antibiotice
macrolide, azolii antimicotici, antihistaminice H1 de generația a II-a, antivirale HIV inhibitori de
protează, sucul de grapefruit;
- medicamente care scad concentrația plasmatică a carbamazepinei: Fenobarbital,
Fenitoina, Primidona, Teofilina, Rifampicina, Cisplatina, Doxorubicina.

Fenitoina
Farmacodinamică: Fenitoina are acțiune antiepileptică intensă suprimând mai ales faza
tonică a convulsiilor prin stabilizarea pragului de descărcare neuronală din focarele epileptogene,
precum și prin reducerea propagării descărcărilor repetitive. Are acțiune antiaritmică și inductoare
enzimatică. La nivel cardiac reduce durata potențialului de acțiune și a perioadei refractare efective
la nivelul fibrelor His-Purkinje (este încadrată în clasa Ib a antiaritmicelor). În intoxicația digitalică
determină scurtarea perioadei refractare în nodul atrio-ventricular, perioadă alungită în intoxicația
digitalică și previne postdepolarizarea tardivă la nivelul fibrelor Purkinje. Miocardul normal nu
este influențat semnificativ de Fenitoina. Fenitoina inhibă de asemenea transmiterea și propagarea
durerii de-a lungul fibrelor nervoase contribuind la suprimarea durerii caracteristică nevralgiilor.
Mecanism de acțiune: Fenitoina blochează canalele de Na voltaj dependente diminuând
conductanța pentru Na. Stabilizează membranele neuronale și inhibă producerea de potențiale de
acțiune repetitive efect favorizat și datorită prelungirii stării inactive a canalelor de Na. Scade
permeabilitatea membranară pentru calciu. Fenitoina acționează și asupra neurotransmițătorilor:
scade eliberarea de noradrenalină și serotonină, crește recaptarea dopaminei și are un efect
inhibitor asupra monoaminooxidazei.
Farmacocinetică: se absoarbe bine, dar variabil din tractul digestiv; se leagă de proteinele
plasmatice în proporție mare. Doza de fenitoină este individualizată deoarece fracțiunea liberă
prezintă de asemenea variații; în unele situații este necesară determinarea concentrației plasmatice.
Se metabolizează hepatic la metaboliți inactivi. Metaboliții rezultați se excretă biliar și intră în
circuitul entero-hepatic, fiind reabsorbiți, iar apoi se elimină prin urină. Fenitoina, în cantități mici,
se elimină urinar nemodificată.
Indicații terapeutice: epilepsie de tip grand-mal, status epilepticus, profilaxia convulsiilor
datorate intervențiilor neurochirurgicale, dar nu și pentru profilaxia și tratamentul convulsiilor
febrile. Se utilizează și în tratamentul durerii caracteristice nevralgiei de trigemen. Altă utilizare
este tahiartimia ventriculară în special a celei produsă de glicozidele cardiace (Digoxin).
Contraindicații: sarcină, tulburări de ritm și conducere (bloc atrio-ventricular și sino-
atrial, boala nodului sinusal, bradicardia sinusală), tulburări de coagulare. Insuficiență cardiacă,
insuficiență respiratorie, insuficiență hepatică, insuficiență renală, fibrilația atrială, fluterul atrial
și hipotensiunea arterială necesită prudență.
Efecte adverse:
- injectarea subcutanată sau paravenoasă determină necroză tisulară;
- hepatotoxicitate;
- sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică;
- tulburări psihice: nistagmus, ataxie, diskinezie, confuzie mentală, amețeli, insomnie,
cefalee, iritabilitate, tremor, extenuare, tulburări de vorbire, tulburări de memorie, diminuarea
capacității intelectuale, idei și comportament suicidar;
- diplopie, tulburări de acomodare, privire fixă (doar la doze mari, timp îndelungat);
- hipertrofie gingivală;
- tulburări de conducere atrio-ventriculară, inhibarea nodului sinusal;
- hiperglicemie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- medicamente ce cresc concentrația plasmatică a Fenitoinei: anticoagulante orale,
benzodiazepine, antiaritmice, alte antiepileptice (Etosuximida, Oxcarbazepina, Stiripentol),
antireumatice nesteroidiene, antibiotice (macrolide, sulfamide, antituberculoase), antimicotice,
estrogeni, antidepresive;
- medicamente ce scad concentrația plasmatică a Fenitoinei: Primidona, Rifampicina, acid
folic, extracte de sunătoare, inductori ai sistemului citocrom P450;
- Fenitoina crește toxicitatea Metotrexatului.

III. Medicamente eficace în toate tipurile de epilepsie

Medicamentele aparținând acestei categorii sunt compuși eficienți în toate tipurile de


epilepsie, adică pot fi administrați atât pentru micul rău epileptic cât și pentru marele rău epileptic.
Se utilizează atunci când forma de epilepsie de care suferă un anumit pacient cuprinde mai multe
tipuri de convulsii sau se încadrează într-un anumit sindrom caracterizat prin forme multiple de
convulsii. Medicamentele încadrate aici sunt: Acidul valproic, Clonazepam, Levetiracetam,
Rufinamida, Lamotrigin. Clonazepamul este o benzodiazepină folosită doar ca antiepileptic în:
absențe epileptice tipice și atipice ale copiilor și adulților, convulsii generalizate tonico-clonice de
diferite etiologii, convulsii parțiale, convulsii mioclonice, alte tipuri de mioclonii și mișcări
anormale asociate. Levetiracetamul este un medicament administrat ca monoterapie în epilepsia
nou diagnosticată, crizele parțiale cu sau fără generalizare secundară sau în asociere cu alte
antiepileptice în crize convulsive parțiale, crize mioclonice, epilepsia mioclonică juvenile, criza
tonico-clonică generalizată.
Acid valproic
Farmacodinamică: medicamentul este un amestec dintre acid valproic și sarea sa de sodiu,
valproatul de sodiu în formele cu eliberare prelungită, doar acid valproic în cele cu eliberare
obișnuită sau doar valproat de sodiu în sirop. Acidul valproic este un acid gras cu proprietăți
anticonvulsivante asupra tuturor formelor de epilepsie.
Mecanism de acțiune: previne descărcările din focarele epileptogene prin mai multe
acțiuni: inhibiția canalelor de sodiu voltaj dependente, inhibiția canalelor de calciu de tip T (vezi
mai sus) și creșterea concentrației GABA (acid gama-aminobutiric – neurotransmițător inhibitor)
în creier. Acest ultim efect se datorează blocării GABA transaminazei, enzima care descompune
GABA, activarea glutamic-acid decarboxilază cu creșterea GABA în fanta sinaptică, dar și prin
blocarea recaptării GABA în celulele gliale și în terminațiile nervoase. Acumularea GABA va
inhiba transmiterea pre- și postsinaptică, blocând răspândirea activității convulsive. S-a observat
ca Acidul valproic inhibă și histon-deacetilaza, o enzimă necesară menținerii HIV în celulele
infectate; în prezent se află în studii pentru capaciatea sa de a fi administrat în tratamentul infecției
cu HIV, dar și a unor tumori maligne.
Farmacocinetică: capsulele gastro-rezistente eliberează substanța activă la nivelul
intestinului de unde se absoarbe rapid fără a fi influențată de prezența alimentelor. Concentrația
plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 2 ore sau după 4 ore la formele cu eliberare
prelungită realizând starea de echilibru după 3-5 zile. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție
mare și are tendința de a deplasa alți compuși. Forma cu eliberare prelungită are avantajul de a
realiza fluctuații plasmatice zilnice mai mici comparativ cu forma gastrorezistentă. Acidul valproic
se metabolizează hepatic prin glucuronoconjugare, formă sub care se elimină renal. Este inductor
enzimatic al sistemului citocrom P450.
Indicații terapeutice:
- ca antiepileptic în monoterapie sau în asociere cu alte antiepileptice în convulsii tonico-
clonice generalizate, absențe epileptice, convulsii mioclonice, atonice și în sindromul Lennox-
Gastaut;
- ca antimaniacal în tulburarea afectivă bipolară ca tratament de întreținere când schema
terapeutică cu litiu nu dă rezultatele așteptate sau când nu poate fi administrată. Poate fi folosit și
în episodul maniacal acut;
- profilactic pentru prevenirea atacului migrenos.
Contraindicații: sarcină, hepatită acută sau cronică în evoluție sau în antecedente, porfirie
hepatică, tulburări ale ciclului ureogenezei.
Efecte adverse:
- hepatotoxicitate, hiperamoniemie;
- efect teratogen;
- tulburări hematologice: inhibă agregarea plachetară, trombocitopenie cu alungirea
timpului de sângerare și hemoragii; anemie, supresia măduvei hematogene;
- pancreatită;
- creștere în greutate;
- lupus eritematos sistemic, alopecie tranzitorie;
- falsă hipotiroidie: deplasează hormonii tiroidieni de pe proteinele plasmatice și le grăbește
metabolizarea;
- reacție fals pozitivă pentru corpii cetonici urinari;
- hiponatremie;
- hiperplazie gingivală;
- dismenoree;
- nefrotoxicitate;
- surditate;
- greață, vărsături;
- tulburări psihice și neurologice: cefalee, amețeli, depresie, comportament siucidar,
tremor, halucinații, tulburări extrapiramidale, tulburări de memorie, agresivitate.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- potențarea efectelor psihotropelor: neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive,
benzodiazepine, Carbamazepina, alcool etilic;
- crește concentrația plasmatică a: Fenobarbitalului, Primidonei, Lamotriginului,
Zidovudinei, Rufinamidei, Propofolului;
- scade concentrația plasmatică a Fenitoinei;
- potențează efectul anticoagulantelor și antiagregantelor plachetare;
- asocierea dintre Acid valproic, Topiramat și Acetazolamida determină encefalopatie
hiperamoniemică.

Lamotrigin
Farmacodinamică: Lamotriginul are un efect antiepileptic și un efect de stabilizare a
dispoziției.
Mecanismul de acțiune antiepileptic constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj
dependente precum și inhibarea eliberării glutamatului, aminoacid neurostimulator implicat în
declanșarea crizelor epileptice. În acest fel sunt stabilizate membranele neuronale și sunt blocate
descărcările neuronale repetitive și susținute. Nu se cunoaște încă mecanismul prin care
Lamotriginul acționează terapeutic în tulburarea afectivă bipolară.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid și complet după administrare orală fără metabolizare
semnificativă la primul pasaj hepatic. Prezența alimentelor poate întârzia ușor absorbția, dar fără
a influența cantitatea absorbită. Se leagă în proporție de 50% de proteinele plasmatice.
Metabolizarea este hepatică sub acțiunea UDP-glucuronil transferazelor. Se elimină renal sub
formă de metaboliți conjugați, dar și sub formă netransformată. O cantitate nesemnificativă este
eliminată prin fecale.
Indicații terapeutice: se administrează la copii și adulți ca monoterapie sau în asociere cu
alte antiepileptice în crizele parțiale, crizele tonico-clonice generalizate, absențe epileptice tipice
(adesea ca monoterapie), crize convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Se poate
administra și în tulburarea afectivă bipolară cu predominanța episoadelor depresive care nu
răspunde satisfăcător la terapie, ca tratament de întreținere, dar nu și în formele acute.
Contraindicatii: insuficiență renală severă.
Efecte adverse:
- sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, alopecie;
- tulburări neuro-psihice: agresivitate, iritabilitate, amețeli, tremor, insomnie, oboseală,
cefalee, artralgie sau dureri cu diferite localizări;
- greață, vărsături, diaree, xerostomie;
- diplopie, vedere încețoșată.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- concentrația plasmatică a Lamotriginului este scazută de: contraceptive hormonale,
Fenitoina, Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital, Primidona, Rifampicina;
- Acidul valproic crește concentrația plasmatică a Lamotriginului.
Rufinamida
Farmacodinamică: Rufinamida acționează anticonvulsivant asupra tuturor formelor de
convulsii întâlnite în sindromul Lennox-Gastaut: tonico-clonice, absențe epileptice sau crize atone.
Mecanism de acțiune: Rufinamida determină prelungirea stării inactive a canalelor de
sodiu, stabilizând astfel membranele neuronale și inhibând răspândirea descărcărilor epileptice. În
doze mari are acțiune inhibitoare asupra receptorilor glutamatului, dar și asupra producției de
glutamat.
Farmacocinetică: se administrează în timpul meselor deoarece absorbția este îmbunătățită
de prezența alimentelor. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice. Se metabolizează
hepatic prin hidroliză rezultând compuși incativi farmacologic. Nu este inductor enzimatic. Se
elimină renal în cea mai mare parte, dar și prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut la copii și adulți în
asociere cu alte medicamente.
Contraindicații: insuficiență hepatică severă.
Efecte adverse:
- tulburări neuro-psihice: amețeli, ataxie, anxietate, tulburări de coordonare și de mers cu
risc de cădere, cefalee sau dureri cu alte localizări, tremor, hiperreactivitate psihomotorie,
oboseală, comportament suicidar;
- sindrom Stevens-Johnson, acnee;
- infecții virale și bacteriene, mai ales respiratorii și ORL: pneumonie, gripă, rinofaringită,
otită, sinuzită, rinită;
- diplopie, vedere încețoșată;
- vertij;
- epistaxis;
- greață, vărsături, dureri abdominale.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- poate determina creșterea concentrației plasmatice a Acidului valproic.