-

~
~~ .
;;; lrubina
este catabolitul _h ~mului din hemoglobinaA,i alte hemoproteine.
11
. " d - . . ...,....., N.
_ • "'- ™ B.e- o -ata-G1J. ru_J2erea membraneior
~ • , biitri!nite (dur~ta medie de via\ii a eritrocitel~r e~te _de_ ,120 zile). c y esJ
it1Jare iri1 ,1 lot ce se d1s!ru , la un om adult se degradeaza_· zilnic aproxm ativ 6 g 1
ce·011zato r eel u e
. _ fonnandu-se 5 - O 3 5 0 11_1
b ·1· b · - H 1 b · ·
1 iru 111a e1nog o 1na ehberata in plasma ·'
111
:,n1ogl ob ifie J;J1 Jcrofu l.\S:!P. si Stemp] ll i_ reti £))] p-¢gd atehal_, In special @e j,jcatului;i
1

·st-~ · r I t1ei? sednle pnnc1pale ale cataboh~mulu1. 1.. .

1
~ ta: Iismul hemuh~i lricep~J nainti: de; desprinde~ea :aCesttiia d_e .corn-
ea teica ~i consta 111 desch1µerea ~ -cale !ox1da! 1V~ a,:..1nelulu1 porfinmc.
1 , , . ifi ' " atomul de carbon ry]fa m5lipic- ~i Nrwibdn 95b9µ,,a lf?
ponentaLpro.
.j l J l •1• -~·'.1-1--;l'Jfje L~_ asupra carora actioneaza he1noxi g~ ~~~iSlf~roz01niala:
lee e
P&Wr.~ -"~ ,.,,
ru.1 n~fand .,tj iii o, Ii tbil-1'• ,
,
~~ e M $ t I
iiliiiiiiijii--.-illll•-~~~~
Rezul ta ca 1ntermediar tciw ·
neces1 . . . , .
a~~dre:w~:,_
~ · ._->

· '-'\. .
... -

·
M
._
Y.
.
M P P
·
M
·
M
_
V
· SRO
..

.~ . ~ r ~ r l. # """-
1-1 H H 1-1
Hilirubina 1'

.hkiXX
NADPH

.0 N; CH N CH N CH N . 0 ·
1-1 · . 1-1 1-1

Bilivcrdina

M V

- .,,j,
. ,~'
HC_ _CH i,;
M ' N M

'N - ~· I 1

Fe
2
~---· Nf
N V

p M Reticul endoplasmic
Hem
D egra d ar ea h emului la bilirubina

~ r-.l0 µb=> 250 _%o /111 d~R 2s9

 Hb-> }4-em _;_"? cl_-- ~ ~·, { 1 ~ - > \ft;;,JVI\.J~ Vd1•. ' '-'\

J - ~~/nQ
·&e\r~cit m~
( pi~('r()-v"°'ok) _:/ ~,tltu_d::rLlncfrp,

Sub aciiunea 111 continuare 2 .,1\1~

I -- Jfi\ dhuc_deu
I I fo~~m~c fi · · este s~~ndat, ~ eaeftj
, ~i neenzimatic, atomul de carbon metm1c 11n ox1 at. a , tar atom11 de carb
fira dmnucleele piroljce I~ i I~ sunt oxic;lati la grupari carbonil. (Q.or.n.~u~ll~ .
m tQflJal hemulm, ce este lfilca Jegat de glb!)Wy se_ nume~te lverdoglobina. Prin -
~ 1derea -fi e·r ului ~i a globinei este obtinut in contmuare .. _
un campus _tetrapirorIC
l1niar, bil~v~rdimi (pigment verde~.
Ulterior, biliverdina este
bilirubina, pig111cnt ·galben, -
(eiffe! 1
sub _aCtiun~ _@Ii ~••
·

glu . . " looin~l ·este hidrolizata la amin-Oaciz1 iar

iiffl! . la

~ : Fs.te transportat sub fonn_a ~e tr~1_1sfe:1~; la l.o~urile d~_2.~]J • _ "'

_ Transformar~a hemuI1.:11 m b1hru~ma la mvelul[m~c~ofagelor teg\nne!tt£"e
poate fi _ observata cu u~urinia urmarind evolutia colorat1e1 he1~1atoamelof-..d~ .l~
~ -·cdes~t-1.1rarea Hb in oxigen), apoi- spr~ (forma~e de
·1· d. -)· . _. . """ 11.. ,.. 4 n:.. ·1· b. · ) 1
b1 iver 1_11~ · ~1_ ap01 ga f'.J en,\'~}.,)-.~µ ~~J'i1. .~~ - A '.'r:A1 -:.-~<~\- .--.-,· _1. ,,.,,, µ•_. i 1;,,, _·t : J!'): · l' - · · ·
B1hrubma astfel fonnata circula 111 sange, fimd transpo11ata la , ficc!-t, sub _
forma unui le,Xiso haoil ,6iTfru 1~- u . i .-7J\,lbuJlli1.m seri~ are ·mai"'mfffte
locuri de k. are a il inih inei in situsul principal fiind esentiala prezenta unui rest
d Lys Legarea bilirubinei este influentata de [gffi ~i este ~i..n:ll.U!.ta (cca. 8 -
~ -11li rfio1.Jla1''proousa'Tn ~ ~ lte . fesutµri clecat ficatul aepa~e~fe eapacifatea ay
{ffa"nsport;ea1lffiii ea.z a"in tesutury e-'"> t'u~"'i
___._ Legarea bilirubinei de albumina poate fi inhibata compctitiv de: /sulfamideJl
'- l mele antiinflarnatoarq, /substante de contrast!utilizatc In colangiografie, -~cizi gra~i
liberi 111 cantitati mari. De~i bilirubina estc legata destul de puternic de albumina,
ea poate fi extrasa cu u~urinta din sange de catre fi cat. Albumina transportoare·
ramfnk in plasma dupa patrunderea bilirubinei in hcpatocite. Bilirubina
_ traverseaza men1brana hepatocitului sub fon11a § niz~ J>rintr-un ~WGS@ 1 ff
;). 1Iifuz@i:l!C4!f'""NJI proces care este inhibat competitiv de analogi structurali ai
<> bilirubjnei, aflaii sub fonna de € ianioni) ,
I In hepatocit biliru bina es1ee:':5"m plex~ de_ douii .mi;:,,twe citQp)aswati&e,~
( l?l_tlt ~ ~!;,~ _ l ~=~ ~ se ev1ta _1'.':~a e1 dm ~e~atoc1te sau piitrunderea m
orgam e 1e ce1Jraie ~~ emonstrata 1 narea respirai1ei mitocondnaleJ. La mve1
hepatic are Ioc conjugarea bilirubinei cu ac~dul glucuronic sub actiunea ~p~
glucuroni l transferazelor. Bilirubina conjugata include bilirubin-monoglucuroni4,.
~are predomina in ([ca!] ~i bilirubin-diglucuronid, preponderent in (licfiiaul bif.®:5)
Impr_cuna :eprezinta bilirubina conjug~ta. ·vita tea QEEgigim>rltM:ffisfi«-
estc mdusa <le unele medicamente (ex. fenobarbitalul . , . . _ r?~~ . :1 {

L.r, ~- , v h.\' . ~ ~ ,o,,,.\:? hC\t n -f,. ,f)l, @ ~ 1~\ wbtl,i - ""oc,:c 'ii& ~u, XJ""l

't'1 u h..t. .,r r,¼ . - : if_l!.::.._J

_ '="- -)' i . tJ
1N ~Ct0t\·r e ti.T @'3t"-1~~ill .. cLituc.tt xni
~
~~'rwh>thx\ I

260
(lg'n ~\.) ~
 ~ o-_To -~~o-o{sii- co?») 1

h c,~6.J::ic
?112 Cl!,
Transfcraza M ' V M Cl I c1 -

B
. b. ; + 2 Acid UDP-
·t ru II1'1
11
g\ucuronic
1 ► ~ 1/H,~ M• M _ •• t '{ , ".,

Q_Qpy) 0 N
II
C'H N
II M II
. , . . Bilirubin - diglucuronid
Conjugarea bilirubinei cu acid glucuronic

(iiu:ubinac~nju~at~ te fraB ~t~JwixJn na 1cufe B · ~

ul de transport esle lnmtatlv, deoarece ~apacttatea de transport este e a~ita de
~tatea de co_njuga'.e. ~Di~. can_a~iculel~ ~-iliare,. bilir~~i~1a . conj~gata este
·deversata 11ppreuna cu b1la 111 caile b1hare prmc1.12~1le ~1 de aic1 1t1 ) Jl1estm, unde au
loc ultimcle eta~ ale degradarii hemului. In ileoiml terminal ~i in intesti~ul gros,
resturile de acid glucuronic sunt indepartate sub actiunea unor · 1 · i ue
.- e~11_·_1ta~~anarn1ate:sti111a1a~Mf41g} j ' ~ ~ iar bilirubina este supusa in
continuare unor reduceri succcsive catalizate d _...,.,: :u aceea~i origine..:. . , \=-1 L n_
L m~ ~~Q.Nl~ l ~'tlrn9.Y-9.--. 1

Cordoane de
Hepatocite
Capilar
sanguin
A
~
~inusoidal.U-.
.JM 11'~/'

81hrubina-Album1na

B1hru
t 1 I •.__ •h.
B1l1rubina IQ'll.\ ·~ .
+
Prole1na Y·81lirubi
REN 1Wj. /,.
@:ucuronil trarisferajj)

\
Cu . w • ·cretia activii a bilirubinei c01y·11gate
• •
Ptarea hepatzca glucuronoconJugarea Jl ex , · fJ.il / · . h' w

;, . , . ~ TA =sisten! ceptor c1ec:1 "" ma

rREN=ret1cul endop/asmallc neted,1{}1911 )
ri..::.t'Jn_Juga
A- . wt ,
a ~·1
trc11~ <·port acliv tra nsmem Jra nw
•J

t
SJ. /2<&,tm - <lJ ~ t.1{Y"r) ~
( t d) ~-~ j dtC~~ "Q_ ~ ~ ~
 Bilirubina conjugata

Q-, ~w,,e,ii.J C1."!R -/ ~ Acid glucuronic

. ,.,, Bilirubina _ ck~
(@) - tu
. M
~
r{
NACH,
H
ii X ,.Mr{ ~- -
-
N
H
CH,
-
N
H
C~N~
- H
® - (1Jcbt~
. Mezobilirubinogen . . .,,
·: -' . . M V M. p p M M l y

HO
rt rt h h N
H
CH,
•
N
H I
CH,
• •
N
H
CH,
•
N
fl
OH

~ ,);ip~ Mt{
J, I •

Stercobi-1in.ogen?

HO N
H
CH1 N
H
~ NA CH, N ~. 0l;L '
- .. 1 H 1 ! "; , .,.' '!-
,. ,,p
n f,(.,
· l-2 \ ~ ntJit~-
Urobilina l~ Vfi.<~~~k. M V M p P M M . V·

HO~c~~c,MOH H - H - H
Stercobilinij
Reducerea bilirubinei

Primul campus obpiiut. prin redu.c ere este necolorat ( datorita absentei unei
(0"njugari electronice _pe suprafata moleculej). tespectiv -a.,. abst;mtei conjugarii
flublelor legaturi qin strnctnra) ~i poarta numele de l~ obtlir rrmnoge_!), care se
reduce in continuare, la un alt ·compusfflmokoJ", dtoJu!ilJQ~.eo, 0 mica parte a acestuia
este redusa in continuare la 4'1j · ·• ;,de aseme~ea ,-!Mk@T{ffieroobilmogemil)~i
in mica parte ob1linogenu sunt eliminati prin._fecale. fn contact cu- - sunt oxidati
la ~ enumitiffi:, t e o ~i respecfr~1Wofil$5)
Cea maLmare parte .a urobilinogenului este reabsorbita din intestin ~i a e
prin circulatia ortala la ficat (circuit entero-hepatic) este reexcretata prin bila. 0
mica parte din urobilinogenul reabsorbit iJIP IJ&•oaut O Lil N t ·•• in
circula\ia sistemica ~i este ~xcretat pe cale renala, in urina (0-4 mg/24 ore).
~ tuObilffidgiiitr1uf'fiVfecale ~1 urina maicac>h'!fffl'ctiWcompleta a cana~
l!.
"5- .,

262 ·
 i I ;

Bilinibirui conjugata I•

~ Acid glucuronic
,'f Bilirubina
~.1-1 . ~ ·' ., .

M V M p P M ~ V

110
2-:(h~At7
N
II
· CH , N
. 11 .
CH, N
II • ·
CH 2
.
N .
II . ..
011 .
.
. ·+ 4 H

. Mezobilirubinogcn · . :.

"0
.. "X
Ji"CMc~cu,
"~
II
re "' II • 11 11 ,
Stercobilinogcn ·

r2H
Urobilina· IX ct . M V M pp MM V

· ,·
Reducerca bilirubinei .
"
0
~ cM~M)cf"'
II 11 ;,... · -, 1. ., . .
2
II
·'Stercooilin'a• ' .•; •: ~- • .,f'::<· •~
•
.,,:-

fllm,itiina seqo. ¢a'"" .Bte TeR.r~zentat{ j n µ100 noijnil hiw!(oritar ,biliru~ de

llffliffigj , vehiculaHt de seru~albumina_. ~a adult, concentratia acesteia are valoi-i_
retf:o.7 mg/AJ (max. 12 rnicromol/l).1!3iliru6.iAA e<;?.1;1jµgjf~, chiar daca poate apare
i!l.J_er, fflWiiJ"~~e j~ oa norma1- o-;-1~ 0~~ p glcll..(max. 7 micromol/1). impremia,
cele deua-f91me cons(gpje hjljmhjpq serica tgtala cu valori ,de refer~nta d(.I · - -
- (3,5 - 19 micr01nol/l) . . · ·. · .. · .. ·
· SRE Metabolismul bilirubinei :;i soarta .
pigmenfilor biliqri fn tractui digesti~-
811 ,rubma
.libera
La na~tere, . datorita.. imaturitatii
R1n1c11,
' sistemului de conjugare ~i transport
canalicular, · biliruoine1nia este ·. mai
. ridicata decat la ~dult, cupri~.&nd ,.~
@11rubina neconjuga:!l@t ~i c01:~jt1:gat~ ·· .
Nu se ·cunosc cazuri de scadere
marcata ::: ·a'.· ,hilirubinettiiei .• ....sub ;: limita
inferioara. In schimb, . sunt · frecvente

care A• ,,,.,..,1•t .,.,

cazurile depa~irii limitei superioare, caz·in

,tlll.tllllP, producand c;gJgrarea iptepsa lu

SOIMrgt s•

~aibeu a ·pj e)ii ~i wHcoaseJpr . (A nni • •

. .. . . Icterul se manifesta clinic atunci

263
.........,...........
Hiperbilirubinemiile pot fi clasificate in~ ei _tipu~D ,. ., . -
cu yq;rubipbwsd2w:Jtw;lrWliM~aka (~e retentie):
~ lcterul neonatal (fizi'?J~~~l s ~.£2.1:.:BM£$ulm) are , d~ept ~auza ~ymqJjia.
~ cc ~ ta, ~or~!a~~" ~:B?r.i~~!~Elt~t~a / ic,,~t~!Ul d~ a ? ~el~·~' COil] Ug~ ~1 ~Xcret_a
t ~a. ljj,ti!l:iiJtemfa' [lQll'ti'!' ~ . W~ iar b1hrubma ne~or\)ugata poate
traversa ban era hemato-ence~alica, producand encefalopatrn t~x1ca (kermcter); b)
Sindroamele Crigler-Najjar tip I ~i II reprezinta defecte eredttare cu transmitere
autosomal recesiva; respectiv dominanta in sinteza UDP-glucuronil transferazelor;
c) Boala Gilbert · include un grup heterogen de afecti9ni cauzate de captarea
defectuoasa a bilirubinei de catre ficat @ 2cti;vitat_ii reduse a UDP-glucuroni.l
transferazelor; d) Hiperbilirubinemia toxica- este ,sec.undara _intoxicatiilor ce
afecteaza ficatul (clorofor:m, CC1 4, etc.); e) Icteruthemolitic,_yrodus .prin cre~terea
hemolizei ·structii masiv~ ale eritro -~ ), are drept consecin!e, ~ in prim~
/ stadii a e salel cre~terec;1 numai. a, bilirubinemiei neconjugate ~i anemia hemolitica,
celulele hepatice fiind inca normale ~i caile biliare libere.
411• llil IPrcu ,bilir,µbln~ ~ .lllifkefl:~:M~ a (de regurgitare):
~ t i ~J:@.~ '. <ilb.~li."9ZS~ ,.me®ll:(c9') are drept c.auza acumularea
bilirubinei conjugate in sange ~i difuzat~a ei in \esuturi, ca urmare a blocarii
paf\iale sau to tale ~.drenarii canal elor biliare. Mai frecvenl blocarea se pfoduce
1
pri~ _fom1are de calculi biliari (litiaza bi liar~), tumori ~ consecutiv ·i'nfl'amatiei
(ca de exemplu, In hepatite e v1rale cole~t~t{~ ~ a 7ab7trub!i_a est~~\4
-~ ?lorat, p~ ~1 ~~se~ta u.rofillino&en,u1~11, l~~j:etm~ ~pJl\tclct~
~ ~ ~ " S : < U Y) este ·•un''"defect genetic · ce -·mte-reseaza structunle-
implicate in transportul bilirubinei conjugate din hepatocit~ 111 capilarele bili~re;'-~
~ ~ ~este o varianta a sindromului precedent.
J11-c.qle-s~ ele prelung~ , &ilirubina conjugata· poate fon11a un complex
ire~ersibil cu. al~umi~a.· se~ica_ datorita unei{ ~egaturi covqlente an11d1ce/ dintre
~ 21b1b rubm~1@ ruparea e stlon-amino a unui rest de lizina din
albu~na. ~c~st_ti~ de bilirubina se nume~t~_1iliru~ina delta (biliproteina) ~• ..,.,
PXFWl2 PPP PPl&lli- Aceasta are un timp de injumiitiitife d~ [5-"ZIPziill'1 de aceea
ramane detectabila 111 s~r ~ ~teva saptamani dupa <;li er~r.~a· caiit>ili~re sa':\'
4

~ - dupa lioh bepatocelulace rn rnmpoMQULcolestati.:ii.

. 1LIIU • . a) Icterele ~ atocelulare apar ca o consecinta
a ·. unor
. sufermte ·. hepatice
. diverse
· (hepatlte
· acute v1rale,
. '
pusee evolutive ale
hepat1telor cromce ciroze hepatic ) fi · d c
. ., .. -e , un .aiectate captarea glucuronoconjugarea.
precum ~1 excretta b1hrubinei· b) nt 1 h .• ' ·
et' 1 . .. . · ·, · c eru · emo 1the se produce in boli de diverse
to og11, caractenzate prin distr . ~ ,. . .
numar mare de l1 .. ugere importanta, m hmp relativ \.scurt a unu1
cmatu, a~a cum s a ment' t · ~ · l
hemolizci insa crcsc~ T b' - . ,io~a antenor. In stadiile ."avansate a e
1
' ~ ~ tru memia neconJugata ~ cea conjug'ata deoarece

264
• I
 0 anen11·e hcmolitica in1portanta care va avea drept consec· t ... h' .
. .. / . m,a 1pox1a
roduce . fectarea v1tala a ac star . Astfel, 1cterul care laJ nceput c
1 . Jor cu ~ . . .. . d'"' . . a 1ost pur
~o~ .,
l~ oJttICr va cap a"ta O patogen1e m1xta pnn a augarea-factorulm hepatocelul
~ I • l\ • ar.
) , '

~ ~
11

ACTJVITATE EXPERIMENTALA .
:..----- .· . ,.

~w~a b.i/irubinei . in ser. (metoda Van .den Bergh) .

Principiu. Bilirubma P:I~ c~plare ~u ac:d~l , d_1azobe~z:nsulfo~c fomieaza un
zoic colorat ro~u. B1hrubma COI1Jugata, hidrosolub1Ia, react10neaza rapid cu
compus a ·c b··1· b' · ·
. 1diazo ~i de acee~? aceste1 101111e a 1 uu me1 1 se spune ~i bilirubina directa,
iacll~v reac!ia fiind ·deilfunitii directii sau rapidii: B.ilirubina neconjugata, Yl,!hiculatii
~uminii, reac\ioneazii incet cu reactivul diaw, sau reactioneazii rapid dupii
~teinizare. A~es~i f~nne a bili~bi~ei i se mai spune $( indirectii, resp.~t~v f!:aCt!a
nind denumita mdirecta sau lenta. In Iaboratoarele chruce se practtca -dozatea
oilirobinei totale ~i a celei directe, concentrafia celei neconjugate fiind calculata pril)
aiferenta,

Reactivi:
I. Alcool metilic
2. Ser diluat 1: I 0
3. Standard bilirubina
4. Apa distilata
5. Reactiv d1azot·, ' ¥

Modul de lucru
_ In 3 eprubete se pun:

- Alcool metilic
Standard Blanc

Ir---Ser diluat I : IO
Standard bilirubina
2,5 ml
2 ml
l,
2,5 ml.

2 ml
2,5 ml

r---_(0,2 mg/dl) ' !1

/ ti'~ ,A r

~a distilata ij : ; 2 ml _

-._!eactiv diazo D:5- in; .,,

0,5 ml . o_,5 ml
Se agita ~i se lasa sa react10neze 15 mmute.
Se cite~c extinctiile la 530nm fata de blanc.
Ca/cu/: _Bilirubina (mg/4J) = EP/ES x l Ox 0,2

265