¶ 7-005-A-50

Carcinome hépatocellulaire
et hépatocarcinogenèse virale
S. Pol, V. Mallet, A. Vallet-Pichard, H. Fontaine, P. Sogni, C. Perret, B. Terris,
C. Cavard

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente, en fréquence, la cinquième cause de cancer dans le

monde et la troisième cause de décès par cancer. L’incidence du CHC est supposée augmenter au cours
des 20 prochaines années, ce qui coïncide avec le ressenti des médecins, notamment ceux en charge des
patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC). Le VHC est en effet un des rares virus humains, avec le
virus de l’hépatite B (VHB), les papillomavirus (HPV), le virus lymphocytotropique humain (HTLV) et
certains virus de la famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez l’homme. Un certain nombre de facteurs
carcinogènes ont été identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs des facteurs
promoteurs. Les infections virales chroniques hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes
chimiques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 % à 5 % de CHC survenant sur cirrhose. Les
mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont complexes. Ils associent, du fait de l’intégration du
génome viral (autorisée par une étape de reverse transcription dans la multiplication du VHB), des
réarrangements chromosomiques, des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation
d’autre part. Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la mutagenèse insertionnelle
(cisactivation d’un proto-oncogène cellulaire). Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi,
la protéine X du VHB mais aussi les protéines virales du VHC pourraient jouer un rôle de transactivation
sur de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.
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Mots clés : Cirrhose ; Carcinome hépatocellulaire ; Hépatocarcinogenèse virale

Plan partir des cellules biliaires et l’angiosarcome ou l’hémangioen-

dothéliome épithélioïde à partir de la cellule endothéliale.
Le CHC représente, en fréquence, la cinquième cause de
¶ Introduction 1
cancer dans le monde [1] et la troisième cause de décès par
¶ Hépatocarcinogenèse : données actuelles 2 cancer. Son incidence est faible en Europe du Nord, mais
¶ Infections par le virus de l’hépatite B 2 fréquente en Afrique noire ou en Extrême-Orient où non
Évidence épidémiologique 2 seulement les virus hépatotropes mais aussi les expositions aux
Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B 2 mycotoxines sont d’incidence élevée. Il complique une cirrhose
¶ Infections par le virus de l’hépatite C 3 dans plus de 90 % des cas, avec une nette prédominance
Données épidémiologiques 3 masculine (80 %).
Hépatocarcinogenèse liée au VHC, données nouvelles 4 La prévalence du CHC est en hausse en raison d’une aug-
Virus de l’hépatite C, stress réticulaire et stress oxydant 5 mentation de son incidence dans le monde [2], d’une améliora-
Modèles transgéniques d’étude du VHC 5 tion des techniques et des critères diagnostiques et des
conséquences de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC).
¶ Autres carcinogènes 5
L’incidence du CHC est supposée augmenter au cours des
Carcinogènes chimiques 5
20 prochaines années, ce qui coïncide avec le ressenti des
Alcool 5
médecins, notamment ceux en charge des patients infectés par
¶ Conclusion 5 le VHC [2, 3]. Le VHC est en effet un des rares virus humains,
avec le virus de l’hépatite B (VHB), les papillomavirus (HPV), le
virus lymphocytotropique humain (HTLV) et certains virus de la
famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez l’homme. Le VHC
■ Introduction devrait donc être classé dans la famille des Oncovirus.
Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse restent imprécis.
Les cancers primitifs du foie sont des tumeurs développées à Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été identifiés,
partir des différentes cellules hépatiques. Le carcinome hépato- pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs
cellulaire (CHC), développé à partir des hépatocytes, représente des facteurs promoteurs. Les infections virales chroniques
environ 80 % à 90 % des cancers primitifs du foie. L’hépato- hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes chimi-
blastome est une tumeur spécifique de l’enfant, le cholangio- ques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 % à
carcinome intrahépatique ou extrahépatique est développé à 5 % de CHC survenant sur cirrhose.

Hépatologie 1
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 7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale
■ Hépatocarcinogenèse :
données actuelles
Le cancer est une maladie de l’acide désoxyribonucléique
(ADN). La transformation maligne d’une cellule est secondaire
à des altérations génétiques et/ou épigénétiques de gènes
contrôlant le cycle, la prolifération cellulaire et la survie des
cellules. L’apparition de mutations « donnant l’avantage »
favorise l’émergence de clones hépatocytaires dont la proliféra-
tion accrue favorise les nouvelles mutations.
On peut schématiquement classer les mécanismes de trans-
formation hépatocytaire en deux groupes en fonction de leur
émergence sur foie cirrhotique ou non cirrhotique.
Le premier groupe, de loin le plus fréquent, survient dans un
contexte nécrotico-inflammatoire chronique, de stress géno-
toxique et de régénération. La réponse normale d’une cellule
aux altérations de son ADN est un arrêt du cycle. À l’échelon
d’un organe, la conséquence de l’arrêt en cycle des hépatocytes
est un défaut de régénération. Parfois, les barrières naturelles
sont franchies, favorisant l’émergence de clones hépatocytaires
plus ou moins dysplasiques. Les altérations génétiques observées
à ce stade sont des pertes ou des gains de chromosomes
entraînant des altérations de l’expression de p53, des mutations
de bêtacaténine et d’axin responsables d’une activation de la
voie Wnt/bêtacaténine, des inactivations de pRb1, IGF2R et de
p16. L’apparition du CHC chez les patients ayant une cirrhose
dépend de l’activité, de la durée et de l’étiologie de la maladie
hépatique initiale et les nodules dysplasiques et les macronodu-
les de régénération doivent être considérés comme des lésions
précancéreuses [4, 5] :
• l’émergence de CHC au sein de nodules cirrhotiques est
classique (aspect de « nodule dans le nodule ») ;
• 50 % à 60 % des macronodules cirrhotiques ont une compo-
sante monoclonale si l’on étudie le profil de méthylation du
chromosome X ;
• des aberrations chromosomiques et des pertes d’allèles sont
trouvées dans la moitié des nodules cirrhotiques et dans les
nodules dysplasiques.
Le deuxième groupe explique les rares cas de CHC sur foie
sain et est spécifique de certains mécanismes et de certains
pathogènes : mutagenèse insertionnelle et VHB, mutation R249S
de p53 et exposition à l’aflatoxine B1, mutation kRAS et
exposition au chlorure de vinyle, mutation du facteur de
transcription HNF1a et adénomes hépatocytaires, mutations
germinales du gène APC et hépatoblastomes.
On peut également classer les mécanismes transformants
selon la présence ou l’absence d’instabilité chromosomique. Les
CHC secondaires au VHB sont souvent peu différenciés et liés à
une instabilité chromosomique et à une mutation fréquente de
p53. Les CHC non liés au VHB sont souvent bien différenciés,
dénués d’instabilité chromosomique, et souvent associés à des
mutations de la voie Wnt/bêtacaténine.
■ Infections par le virus
de l’hépatite B
Évidence épidémiologique
L’association entre les infections par le VHB et le CHC est
suggérée par l’augmentation d’incidence de ce cancer dans les
zones d’endémie virale, par les études cas-contrôles montrant
que les sujets porteurs de l’antigène HBs ou des anticorps anti-
HBc présentent plus fréquemment un CHC que les patients sans
marqueur viral, avec un risque relatif (RR) de 10 à 100 dans les
zones d’endémie [6, 7]. Enfin, les études prospectives, notam-
ment à Taïwan, et les modèles animaux d’infections par les
Hepadnavirus (particulièrement le virus de la marmotte),
affirment l’association entre les infections par le VHB et le CHC.
Un argument épidémiologique fort est la diminution signifi-
cative de l’incidence de la maladie virale B (réduction de 85 %
du portage chronique chez les nouveau-nés de mères infectées
et de 50 % de la prévalence du portage chronique de l’antigène
2 Hépatologie
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(n = 3,582)
.4 ADN VHB initial (copies/ml)
Incidence cumulée de cirrhose
36,2 %
.3
23,5 %
.2
.1 9,8 %
5,9 %
4,5 %
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Années de suivi
≥ 106 300 – < 104
105 – < 106 < 300
104 – < 105
Figure 1. Étude Reveal (d’après [9]) indiquant le lien étroit entre le
niveau de réplication virale B et le risque de carcinome hépatocellulaire.
VHB : virus de l’hépatite B. ADN : acide désoxyribonucléique.
HBs en Europe et aux États-Unis), de la morbidité et de la
mortalité rapportées à l’infection, et ces dix dernières années, de
la fréquence du CHC dans les zones de haute endémie (Hong
Kong, Singapour, Taïwan) par les politiques de vaccination
systématique des nouveau-nés et des adolescents [8]. À titre
d’exemple, à Singapour, où la vaccination a été débutée de
manière extensive dès 1987, l’incidence du CHC parmi les
hommes a diminué significativement de 27,8 entre 1978 et
1982 à 19 pour 100 000 habitants par an entre 1988 et 1992. À
Taïwan, où la vaccination a débuté en 1984, l’incidence
annuelle du CHC chez les enfants de 6 à 14 ans a diminué
significativement de 0,7 entre 1981 et 1986, à 0,57 entre
1986 et 1990 puis à 0,36 pour 100 000 enfants entre 1990 et
1994. Cette tendance est encore plus nette dans la tranche des
6-9 ans où cette même incidence passe de 0,52 chez les enfants
nés entre 1974 et 1984 à 0,13 pour 100 000 enfants nés entre
1984 et 1986 [8]. Ceci est la première démonstration d’une
prévention du cancer par un vaccin. Parallèlement, le lien
causal entre niveau de multiplication virale et CHC a été
clairement établi par l’étude taïwanaise « Reveal » (Fig. 1) [9, 10]
et par l’efficacité de la virosuppression par les analogues
nucléosidiques, par la réduction de l’incidence du CHC d’autre
part (Fig. 2) [11, 12].
Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B
Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont
complexes [13]. Ils associent, du fait de l’intégration du génome
viral (autorisée par une étape de reverse transcription dans la
multiplication du VHB), des réarrangements chromosomiques,
des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation
d’autre part (Fig. 3).
Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la
mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto-oncogène
cellulaire) décrite pour l’insertion dans le gène de la cycline A,
le gène du récepteur b de l’acide rétinoïque et le gène codant la
mévalonate kinase humaine.
Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi, la
protéine X du VHB pourrait jouer un rôle de transactivation sur
de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.
Bien que les mécanimes d’hépatocarcinogenèse virale B soient
acquis, il est probable qu’ils interagissent avec d’autres facteurs
étiologiques : l’alcool, des cocarcinogènes chimiques, des
hormones notamment sexuelles (le CHC est plus fréquent chez
l’homme que chez la femme), le VHC ou la cirrhose elle-même
(Fig. 4).
 Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

du VHB dans un nombre non négligeable de cas souligne

% Progression de la maladie

l’origine virale B de certains CHC survenant en l’absence

en intention de traiter

d’antigène HBs [13] . Différents arguments, principalement

21 %
épidémiologiques, suggèrent que le VHC pourrait favoriser
l’émergence de CHC par des mécanismes différents du VHB du
Placebo fait de l’absence d’intégration dans le génome de l’hôte. En effet,
p = 0,001 des anticorps dirigés contre le VHC sont présents plus fréquem-
9% ment dans la population de patients ayant un CHC (30 % à
70 %) que dans la population générale (1 %), en l’absence
Lamivudine d’antigène HBs détectable. Les mécanismes de l’hépatocarcino-
genèse virale C restent inconnus et sont probablement multifac-
toriels. Cependant, le VHC est maintenant clairement considéré
1 an 2 ans 3 ans
comme un facteur étiologique majeur de la carcinogenèse
hépatique. La forte prévalence de l’infection VHC explique, dans
% Carcinome hépatocellulaire

ce contexte, l’augmentation d’incidence du CHC et son accrois-

p = 0,047
Placebo
1 an 2 ans
Figure 2. Efficacité de la lamivudine dans une étude randomisée contre
placebo indiquant le bénéfice de la virosuppression B sur les risques de
progression de la maladie hépatique et sur le risque de survenue du
carcinome hépatocellulaire (réduction de 50 %) chez des patients ayant
une fibrose extensive F3-4. D’après [11]. Placebo : n = 215 ; YMDD (mu-
tants de la lamivudine) : n = 209 ; wild type (virus sauvage ou VHB
sauvage) : n = 221.
■ Infections par le virus
de l’hépatite C
Certains CHC étaient observés chez des patients n’ayant pas
d’antigène HBs détectable, suggérant l’intervention d’autres virus
que le VHB, même si la mise en évidence de séquences intégrées
sement prévisible dans les 20 prochaines années [2, 3].
Les mécanismes de la carcinogenèse hépatique associés à
l’infection à VHC sont mal connus : l’inflammation chronique
associée à l’infection virale, la fibrose hépatique qui en est la
10 %
conséquence et dont le stade final est la cirrhose jouent un rôle
majeur. Elles entraînent une prolifération des cellules hépati-
5% ques, la synthèse de différentes cytokines et la perte des
Lamivudine
interactions cellules-cellules et cellules-matrice extracellulaire.
L’importance de ces facteurs est illustrée par le développement,
dans environ 90 % des cas, du CHC sur des lésions d’hépatite
3 ans chronique et de cirrhose.
Cependant, un rôle direct du VHC est suggéré par les obser-
vations suivantes : in vivo, des séquences d’acide ribonucléique
(ARN) VHC (brins positifs et négatifs) sont clairement détectées,
à la fois en polymerase chain reaction (PCR) et en hybridation in
situ, dans les cellules tumorales, et l’expression de la capside
dans le foie de souris transgéniques induit le développement de
CHC ; in vitro, l’expression stable de la protéine non structurale
NS3 transforme des cellules NIH 3T3. L’expression de la capside
VHC, associée à l’oncogène Ha-ras, pourrait transformer des
fibroblastes embryonnaires de rat en culture primaire (mais ces
résultats sont discutés).
Données épidémiologiques
L’histoire naturelle de l’infection par le VHC comprend une
longue période d’infection persistante durant laquelle la
majorité des individus infectés sont asymptomatiques et ont

Hépatite chronique
Facteurs de croissance (IGF-II)
Cirrhose
Oncogènes
Réarrangements chromosomiques
VHB

Action directe CHC

1. Mutagenèse par insertion

ADN cellulaire

2. Réarrangements chromosomiques au site d’intégration

3. Transactivation PréS2/S délétés

Protéine X du VHB

Protéine X
ADN cellulaire

Figure 3. Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse liés à l’inflammation chronique d’une part et aux mécanismes viraux de cisactivation (mutagenèse
insertionnelle) ou de transactivation. CHC : carcinome hépatocellulaire ; VHB : virus de l’hépatite B ; ADN : acide désoxyribonucléique ; IGF : insulin-like growth
factor.

Hépatologie 3
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 7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale
VHB
Carcinome hépatocellulaire
Prédisposition
génétique ?
Aflatoxine B1, nitrosamines
Figure 4. Virus des hépatites, cirrhose et cofacteurs responsables de la survenue du carcinome hépatocellulaire. VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de
l’hépatite C.
une maladie minime progressant pas ou peu [14]. Chez certains
individus, le plus souvent en raison de cofacteurs aggravants
(alcool, immunodépression, surcharge en fer, syndrome méta-
bolique), la maladie progresse vite, l’inflammation et la nécrose
conduisant à l’accumulation anormale d’une matrice cicatri-
cielle fibreuse, correspondant, au stade ultime, à la cirrhose. La
cirrhose coïncide avec l’apparition des complications, notam-
ment carcinomateuses. La période depuis l’infection initiale
jusqu’à la cirrhose dépasse le plus souvent 20 ans et l’émergence
du CHC prend encore 10 ans [15]. Le processus oncogénique de
l’infection par le VHC est typiquement lent et insidieux et
requiert probablement de nombreuses étapes d’altérations
génétiques associées à des interactions complexes entre le virus,
l’hôte et son environnement.
La liaison entre infection par le VHC et CHC a été démontrée
aux États-Unis, en Europe, en Australie et au Japon [16, 17]. Aux
États-Unis, 27 % des patients ayant un CHC ont des marqueurs
sérologiques pour le VHC [18] . Des résultats similaires sont
trouvés au Japon [19] où l’incidence du CHC lié au VHC a triplé
sur les 40 dernières années : aujourd’hui, 90 % des CHC au
Japon sont imputables à une infection par le VHC. L’odds ratio
(OR) de développer un CHC en cas d’infection par le VHC est
de l’ordre de 11,5 et la co-infection VHC-VHB augmente le
risque de transformation carcinomateuse [20]. La plupart des
CHC surviennent quasi exclusivement sur foie cirrhotique et
l’incidence annuelle du CHC est de l’ordre de 1 % à 4 % [21].
Le lien entre éradication virale par le traitement et réduction
du risque de CHC chez le cirrhotique est suggéré par une méta-
analyse [22] sans qu’on puisse faire la part de ce qui revient aux
mécanismes contrôlés par l’éradication sur l’inflammation et la
régénération d’une part et à la réduction de l’expression de
protéines virales potentiellement transformantes d’autre part.
Hépatocarcinogenèse liée au VHC, données
nouvelles
Le décryptage de la carcinogenèse liée au VHC, dont le cycle
est entièrement cytoplasmique, a ébranlé les théories conven-
tionnelles d’oncogenèse virale. Le CHC se développant le plus
souvent après de longues années d’infection chronique par le
VHC et souvent sur foie cirrhotique, il a longtemps été consi-
déré que seule l’activité nécrotico-inflammatoire, responsable
d’une régénération continue puis d’une cirrhose, était le
principal facteur du processus de transformation. De nombreu-
ses données expérimentales soulignent aujourd’hui l’implication
4 Hépatologie
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Alcool VHC
Hépatite chronique
Cirrhose
Carcinogènes chimiques Facteurs
hormonaux
du VHC dans des voies plus directes d’oncogenèse hépatocy-
taire. Plusieurs protéines virales, notamment la protéine du core
du virus [23, 24] , NS3 [25] et NS5A [26] ont été directement
incriminées dans la transformation et dans le développement
du CHC.
Protéine du core du VHC
La protéine du core du VHC lie l’ARN viral pour réguler la
traduction des protéines virales, l’encapsidation et l’assemblage
du virus. La protéine du core du VHC est également impliquée
dans la signalisation, l’activation transcriptionnelle, l’apoptose,
le métabolisme lipidique et la transformation de la cellule hôte.
La protéine du core lie p53, p73 [27] et pRb ; les conséquences
de ces interactions ne sont pas encore parfaitement comprises.
La liaison core-p73 lève l’inhibition du cycle p53-dépendant en
partie par une modulation de l’expression de p21 waf , une
protéine inhibitrice du complexe régulateur du cycle cellulaire
cycline/cycline-dependent kinase (CDK). Le core du VHC a
également été impliquée in vitro dans l’activation de la voie
Raf1/mitogen-activated protein kinase (MAPK), et dans la levée de
l’inhibition de la prolifération cellulaire en milieu sans sérum.
Récemment, le core du VHC a également été impliqué dans
l’activation de la voie Wnt/bêtacaténine. L’expression de la
seule protéine du core du VHC induit la prolifération, la
synthèse d’ADN et la progression dans le cycle, en partie par
une activation des gènes de la voie Wnt-1 et de ses cibles,
notamment Wisp2 [28]. Le blocage de l’expression de Wnt-1 par
de l’ARN interférant bloque la prolifération induite par le core
du VHC.
Enfin, des variants de la protéine du core du VHC isolés à
partir de tumeurs de patients, non retrouvés dans le tissu
hépatique adjacent à la tumeur, peuvent interagir avec Smad3,
inhibant la voie transforming growth factor (TGF)-b. Ces données
suggèrent qu’au cours de l’infection chronique par le VHC, des
variants viraux pouvant promouvoir la transformation cellulaire
sont sélectionnés de manière clonale lorsqu’ils deviennent
résistants à l’effet antiprolifératif du TGF-b.
La protéine de core du VHC se lie aux membranes cellulaires,
aux vésicules lipidiques, à l’apolipoprotéine II et réduit l’activité
de la microsomal triglyceride transfer protein (MTP), induisant un
défaut d’assemblage et de sécrétion des lipoprotéines de type
very low density lipoprotein (VLDL), conduisant à une stéatose [23].
La signification in vivo de ces données in vitro est soutenue par
le développement d’une stéatose et de CHC [23, 27] chez les
animaux transgéniques exprimant la protéine du core du VHC
dans leurs hépatocytes.

Protéine structurale E2
L’implication des autres protéines structurales du VHC dans
les voies de l’oncogenèse hépatocytaire est moins directe que ne
l’est la protéine de core. La glycoprotéine E2 interfère avec les
éléments de réponse aux interférons in vitro en inhibant
notamment la protéine kinase R (PKR), un intermédiaire
important dans la réponse de la cellule aux interférons. L’inte-
raction d’une forme soluble de E2 avec CD81 et le récepteur aux
low density lipoproteins (LDL) à la surface des cellules active la
voie MAPK/extracellular signal-regulated kinase (ERK), facilitant la
prolifération cellulaire et la survie de la cellule.
Protéine non structurale NS3
La sérine protéase NS3 est également douée d’un pouvoir
transformant sur les cellules de mammifères in vitro. Ces
données ne sont pas, pour l’instant, confirmées in vivo [25]. Les
propriétés transformantes de NS3 pourraient être secondaires à
son interaction avec p53 [29]. Ces interactions seraient respon-
sables d’une répression dose-dépendante de la transcription du
gène p21Waf1.
Protéine non structurale NS5A
NS5A a été impliquée dans la modulation de diverses fonc-
tions cellulaires comme l’apoptose, la transduction du signal,
l’activation transcriptionnelle et la transformation. NS5A bloque
les éléments de réponse aux interférons. In vitro, NS5A est un
inhibiteur puissant de l’activité PKR [30]. Cette liaison NS5A-
PKR, rapportée initialement dans des modèles de levures et de
lignées de mammifères, a également été trouvée dans des
modèles de réplicons. On ne sait pas si la liaison NS5A-PKR est
impliquée in vivo dans la résistance aux interférons. De plus,
NS5A lie et active la voie PI3 phospho-inositide 3-kinase (PI3K),
résultant dans l’activation de la voie Akt-protein kinase B (PKB)
et les voies de survie cellulaire dépendantes de Akt.
Récemment, il a été rapporté que l’expression de NS5A
conduit à une inhibition de la transcription de facteurs de type
Forkhead, à la phosphorylation et à l’inactivation de la glyco-
gène synthase kinase-3-b (GSK-3-b), responsables d’une accu-
mulation de bêtacaténine et d’une activation de ses cibles
transcriptionnelles. Il est remarquable que la protéine codée par
le VHB HBx active également la voie bêtacaténine à travers une
inactivation de la GSK-3-b par le biais de ERK. Cette voie ERK-
GSK-3-b est activée par IGF-1, TGF-b et le récepteur tyrosine
kinase HER-2, responsable d’une activation de la voie bêtacaté-
nine non seulement dans le CHC mais également dans les
cancers du rein, de l’estomac et du sein. La voie Wnt/
bêtacaténine semble être une cible commune des protéines du
VHC et du VHB au cours de l’hépatocarcinogenèse.
Virus de l’hépatite C, stress réticulaire
et stress oxydant
Le VHC et les autres Flaviviridae induisent un stress réticulaire
endoplasmique [27, 31]. Le stress réticulaire est un mécanisme
homéostatique qui régule le métabolisme cellulaire et la
synthèse des protéines en réponse à des perturbations dans la
biosynthèse et la maturation des protéines. Un stress réticulaire
modéré module la synthèse des protéines induisant une baisse
de la croissance cellulaire ; un stress réticulaire prolongé et
soutenu conduit à l’apoptose par le biais d’une activation de la
caspase-12. Bien que les conséquences à long terme du stress
réticulaire modéré dans la pathogénie du VHC ne soient pas
parfaitement comprises, il est suggéré qu’un stress réticulaire
persistant puisse conduire à une accumulation intra- et extra-
cellulaire d’éléments mutagènes pouvant induire des lésions de
l’ADN de la cellule hôte. Les marqueurs du stress cellulaire
oxydant sont élevés chez les patients infectés par le VHC. Des
souris transgéniques exprimant la protéine de core du VHC ont
une accumulation excessive de radicaux libres, qui corrèle avec
le développement du CHC [23, 27]. L’expression transitoire de
NS5A altère la concentration intracellulaire de calcium, induit
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Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50
du stress oxydant et active les voies STAT-3 et nuclear factor-
kappa B (NF-kB). Le stress cellulaire active des voies de signali-
sation cellulaire comme les voies MAPK qui facilitent la
prolifération cellulaire et favorisent la transformation.
Modèles transgéniques d’étude du VHC
De nombreux animaux transgéniques ont été générés pour
étudier le potentiel carcinogène des protéines du VHC. Les
protéines du VHC ont été exprimées seules ou en combinaison
dans le foie d’animaux transgéniques en utilisant différents
promoteurs tissu-spécifiques. Trois lignées transgéniques
exprimant la protéine de core développent une stéatose et un
CHC [23, 27] ; d’autres animaux ne montrent qu’une stéatose ou
d’autres phénotypes [31] en fonction du promoteur utilisé, du
contexte d’expression et de la souche murine. Les animaux
transgéniques exprimant NS5A dans le foie n’ont pas de
phénotype. À ce jour, tous les animaux transgéniques ont
exprimé des protéines du VHC de façon constitutive et donc ne
peuvent répondre comme au cours d’une infection classique. Il
y a probablement là un biais majeur puisque les protéines du
VHC ne sont pas accessibles à une régulation postnatale et
peuvent être soumises à des modifications épigénétiques
pouvant modifier le phénotype de l’animal au final.
■ Autres carcinogènes
Carcinogènes chimiques
Des carcinogènes chimiques ont été identifiés comme favori-
sant la survenue de la tumeur primitive du foie. La mycotoxine
aflatoxine B1 est la plus fréquemment décrite ; les zones à haute
exposition aux aflatoxines sont superposées à celles de haute
endémie pour le VHB. Il existe une probable interaction entre
les carcinogènes chimiques et les virus hépatotropes. Ainsi, chez
les sujets antigène HBs positif, exposés à l’aflatoxine, il a été
montré que l’aflatoxine B1 pouvait provoquer l’apparition d’une
mutation ponctuelle au niveau d’un gène suppresseur de
tumeurs ou « antioncogène » : la P53.
D’autres carcinogènes chimiques tels que les nitrosamines
(dans les modèles animaux), le chlorure de vinyle (angiosarco-
mes) ou les agents permettant la prolifération des peroxysomes
(dans les modèles animaux) pouvaient favoriser l’apparition de
tumeurs primitives du foie.
Alcool
La cirrhose alcoolique est associée à un risque de l’ordre de
10 % de développement de cancer primitif du foie. Le risque
relatif chez les buveurs excessifs est de l’ordre de 1,2 à 4,2.
Comme cocarcinogène, du fait de la dénutrition, de la fréquente
exposition aux virus hépatotropes liées à l’alcoolisation chroni-
que, la consommation chronique d’alcool expose à un risque
accru de CHC.
■ Conclusion
En résumé, les infections par le VHB et probablement par le
VHC sont directement impliquées dans la carcinogenèse hépa-
tique. Plusieurs mécanismes, qui ne sont pas exclusifs, sont
probablement intriqués chez un même malade : la cirrhose,
secondaire à une hépatite chronique active ou à une intoxica-
tion alcoolique chronique, est un facteur de risque majeur et
associé dans plus de 90 % des cas à la tumeur ; le VHB peut
avoir un effet direct du fait de l’intégration avec réarrangement
chromosomique ou mutagenèse insertionnelle ou par la trans-
activation de protéines virales générées à partir d’ADN du VHB
libre en cours de multiplication ou intégré dans l’ADN cellu-
laire. Le VHC peut aussi directement intervenir par le biais de
protéines virales transformantes.
La transformation maligne des hépatocytes survient en
général dans un contexte de lyse et de régénération hépatique
5
 7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale
.
chronique et le plus souvent sur foie cirrhotique. La proliféra-
tion cellulaire, l’inflammation et le stress génotoxique facilitent
l’accumulation d’anomalies génétiques et épigénétiques pou-
vant :
• « allumer » des oncogènes ou « éteindre » des antioncogènes ;
• modifier l’expression de protéines régulatrices du cycle
cellulaire ;
• réactiver la télomérase dans des hépatocytes sénescents.
Les travaux sur le CHC des deux dernières décennies ont
cherché à définir si le VHC et le VHB, qui sont responsables de
la majorité des CHC dans le monde, ont un rôle direct dans
l’hépatocarcinogenèse, en dehors de leur capacité à induire une
nécro-inflammation hépatique chronique. De nombreuses
informations sont aujourd’hui disponibles soulignant des
propriétés inattendues de différentes protéines codées par le
VHB (protéine HBx) ou du VHC (protéines core, E2, NS3 et
NS5A), pouvant participer à la transformation carcinomateuse
des hépatocytes et à la croissance tumorale, en plus des méca-
nismes de mutagenèse insertionnelle liés à l’intégration de tout
ou partie du génome du VHB. Il est cependant important de
souligner que la plupart, si ce n’est toutes, ces fonctions
transformantes putatives ont été caractérisées dans des systèmes
artificiels, permettant le plus souvent une expression à haut
niveau des protéines virales. Ces effets observés in vitro sont
donc probablement moins applicables à l’infection in vivo où
les protéines du VHC sont exprimées à des concentrations plus
basses. Les données expérimentales sont cependant des argu-
ments forts en faveur d’une attitude thérapeutique agressive
visant à éradiquer le VHC et à réduire la réplication du VHB
pour en diminuer les impacts ultimes, notamment
carcinomateux.
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne ; l’année du copyright
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
“ Points forts
• Le CHC est fréquent au cours des cirrhoses (incidence
annuelle d’environ 3 %), et plus fréquent en cas
d’infection chronique qu’en l’absence d’infection par les
virus des hépatites.
• Son incidence va augmenter au cours des
20 prochaines années. Ceci est majoritairement lié à la
fréquence de la cirrhose, maladie précancéreuse (la
régénération hépatique favorisant la sélection d’un clone
tumoral, d’autant que persiste une activité nécrotico-
inflammatoire). Les infections virales chroniques rendent
compte aussi de cette augmentation : le VHC est en effet
un des rares virus humains, avec le VHB, les HPV, l’HTLV et
certains virus de la famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez
l’homme.
• Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été
identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les
facteurs initiateurs des facteurs promoteurs.
• Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont
complexes. Ils associent, du fait de l’intégration du
génome viral (autorisée par une étape de reverse
transcription dans la multiplication du VHB), des
réarrangements chromosomiques, des mécanismes de
cisactivation d’une part et de transactivation d’autre part.
Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la
mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto-
oncogène cellulaire). Des phénomènes de transactivation
sont probables : ainsi, la protéine X du VHB mais aussi les
protéines virales du VHC pourraient jouer un rôle de
transactivation sur de nombreux promoteurs
hétérologues ou homologues.
6 Hépatologie
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Service d’hépatologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Pol S., Mallet V., Vallet-Pichard A., Fontaine H., Sogni P., Perret C., Terris B., Cavard C. Carcinome
hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-005-A-50, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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