METABOLISMO DE

XENOBIOTICOS
MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACION E INCOMPATIBILIDAD
FARMACOLÓGICA

Por: Roxana Juárez Bueno

OBJETIVOS
1. Describir el metabolismo de los
Xenobióticos.
2. Comprobar interacciones medicamentosas
3. Intoxicación alcohólica aguda en etnia
japonesa
CASO PROBLEMA 1
HISTORIA CLINICA:
Mujer 28 años, uso de anticonceptivos
orales tratamiento de Rifampicina por
tuberculosis del esposo.
Pocos meses después presenta
embarazo
CASO PROBLEMA 2
•HISTORIA CLINICA:
•Un paciente de 45 años
•Diagnosticado de gota, tratado con:
•Dieta adecuada
•Fenilbutazona: droga antinflamatoria
uricosúrica
HISTORIA CLINICA 2:
Por cuadro de tromboflebitis se
•Indica: Warfarina
•Resultado del control de la dosis de
Warfarina con tiempo de protrombina.
•Requiere tres veces de la dosis habitual.
HISTORIA CLINICA 2:

•Al alta es retirada la fenilbutazona e indica

que siga con el tratamiento de warfarina por
diez días, con el encargo de volver para su
control.
•A los siete días en estado de shock y con
hemorragia gastrointestinal masiva, la cual
no pudo ser controlada, falleciendo el
paciente dos días después.
CASO PROBLEMA 3
• HISTORIA CLINICA:
• Varón 26 años, de origen Japones.
• No acostumbra ingerir alcohol, por disconfor
• En reunión ingiere alimentos y alcohol en abundante
cantidad.
• Las bebidas en base de vodka con coca-cola
• Bocaditos endulzados.
HISTORIA CLINICA 3:

• A la mañana siguiente: resaca “hangover”

TRATAMIENTO: Glucosa al 10 % EV. Mejorando.
BASES MOLECULARES
• INDUCCION DEL SISTEMA CITOCROMO P450 POR EL
XENOBIOTICO
• Altera la eficacia terapéutica de fármacos
• Incrementa inactivación
• Acrecienta tasa de excreción
• Producción de efectos colaterales inesperados e
indeseables
• Formación de metabolitos Bioactivos
BASES MOLECULARES
Cada especie de Citocromo P450 puede ser
inducido por uno o un grupo de compuestos en
particular.
La inducción permite; ALTA TASA DE
METABOLIZACION DEL FARMACO Y DE TODOS LOS
XENOBIOTICOS QUE SE METABOLIZAN A TRAVES
DE ESTOS CYP.
Esto explica interacciones medicamentosas
• Etanol: induce un Citocromo P450 2E1
• La Administración crónica de etanol incrementa
la tasa de eliminación de varios fármacos, tales
como meprovamato, pentobarbital, aminopirina,
tolbutamida, propanolol, rifampicina y
testosterona.
• La administración crónica de etanol a ratas causa
una proliferación del retículo endoplasmático del
intestino delgado superior y del hígado.
METABOLISMO DEL ETANOL EN EL
ORGANISMO HUMANO
1. Enzimas alcohol deshidrogenasa y la
acetaldehido deshidrogenasa
2. Sistema microsomal P450 2E1
3. Catalasa (actividad peroxidasa)

Etanol Acetaldehído
NAD+ NADH+H+
FUSHING
•acetaldehído produce un aumento en la
liberación de las catecolaminas
adrenalina y noradrenalina de la médula
suprarrenal y terminaciones nerviosas
simpáticas.
•El disulfiram y la cianamida son
inhibidores del aldehído
deshidrogenasa.
Alteración del metabolismo por Alcohol

•Hipoglicemia provocada por:

• Disminución de la gluconeogénesis
• Mayor sensibilidad a la insulina
• Dieta pobre en calorías
• Dieta elevada en dulces o comidas con
mucho azúcar
CASO CLINICO 3. Alcohol deshidrogenasa ADH
Acetaldehido deshidrogenasa ALDH
• El consumo de azúcares como la fructosa
pueden incrementar la desaparición del etanol.
Este efecto parece depender de cambios en la
velocidad máxima de la ADH, aunque sin
modificación de su Km. Este efecto de la fructosa
se ha intentado utilizar como una forma de
disminuir la intoxicación etílica en pacientes cuya
vida pueda correr peligro por dicha causa, pero
no parece ser lo suficientemente potente (Brown
et al. 1972).
•La warfarina anticoagulante oral
• Posología
En general: inicial, 2-5 mg/día; mantenimiento,
2-10 mg/día. Individualizar dosis según el INR
(indice internacional normalizado).
El INR a alcanzar está entre 2,0-3,5 según
patología.
INTERROGANTES
1. Explique en qué consiste la Fase I del
metabolismo de los xenobióticos.
2. Explique en que consiste la Fase II de
Biotransformación
3. Qué es el Citocromo P450?
• Es un complejo multienzimático
oxidasa de función mixta
monooxigenasa localizado a
nivel del retículo
endoplasmático liso
especialmente de hígado y otros
tejidos, encargado de dar
polaridad a moléculas para
permitir su eliminación por las
vías de excreción.
4. Qué significan que los citocromos P450 sean
autoinducibles?
5. Intente dar una explicación, de por qué en el caso 1, la
señora resultó embarazada, aun habiendo estado
consumiendo anticonceptivos orales
• La Rifampicina puede reducir la efectividad de los AOC.
• En tratamiento corto (< 3 semanas) de cualquier
antibiótico no inductor de los enzimas hepáticos, debe
ser recomendado una protección adicional contraceptiva,
como el preservativo.
• Mientras dure el tratamiento con antibiótico y durante 7
días tras la suspensión del mismo.
Guía Práctica de Salud de la OMS 2005
CASO CLINICO 1: La concentración plasmática de valerato de estradiol y
dienogest es susceptible a cambios en las tasas de eliminación
metabólica relacionados con la presencia de inductor rifampicina de
P450 3A4
• CYP PARA RIFAMPICINA • CYP PARA ANTICONCEPTIVOS
ORALES
INDUCE: 1A2
2B6 3A4
2C9
2C19 2D6
2D6
3A4
3A5-7 Compiten por
el mismo CYP
6. En el caso 2, por qué el paciente requiere de tres
veces mayor dosis de warfarina?

El pre-tratamiento con fenilbutazona

inhibe el mismo CYP 2C9 que metaboliza
Warfarina, por lo cual el metabolismo de
warfarina se vuelve lento y su IR de
dosificación incrementa a tres veces.
7. En el caso 2, al retirar la fenilbutazona el efecto
de la warfarina se hace más manifiesto, por qué?
Cuando se retira la fenilbutazona, deja de suceder la
inhición, recuperándose su concentración,
metabolizando más rápidamente la warfarina
ocasionando el efecto hemorrágico que causa la
muerte del paciente.
CASO CLINICO 2: La 2C9 es la principal isoenzima
que modula su actividad anticoagulante in vivo

• CYP PARA FENILBUTAZONA • WARFARINA

2C9
3 A 4 INDUCE 2C19
2C8
2C9 INHIBE 2C18
1A2
3A4
8. Por qué el etanol es considerado como un
xenobiótico?
•Un xenobiótico es un agente extraño al
organismo, si bien puede ser sintetizado
a partir de alimentos, este no es
formado endógenamente con alguna
función.
•La dosis en que ingresa puede llegar a
ser tóxica
9. Haga un esquema de la vía de metabolización del
etanol, por la acción combinada de las enzimas:
Deshidrogenasa alcohólica y aldehído deshidrogenasa.
10. Que es el sistema MEOS de
metabolización del etanol?
• Otros dos sistemas enzimáticos hepáticos que
posibilitan la oxidación completa del alcohol ante
niveles muy elevados de alcohol o alguna deficiencia
del sistema principal.
• El Sistema microsomal oxidativo del etanol (MEOS)
que contiene el complejo P450 2E1 y
• El mediado por el complejo catalasa-peróxido de
hidrógeno
SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL
ETANOL (MEOS)
• Localizado en el retículo endoplasmático de las células.
• Familia de los citocromos P450: CYP2E1
• Es un enzima que presenta un alta Km (8-10 mmol/l), si se compara
con la ADH.
• 2E1 puede ser inducido por la administración crónica de alcohol
• En hígado (Lieber y DeCarli, 1968; 1970)
• En otros tejidos (Roberts et al., 1994; Upadhya et al., 2000)
• En dosis aguda de etanol (Koop, 1992)
CONSECUENCIAS DE LA INDUCCION DE P450
2E1 Y CONSUMO ELEVADO DEL ALCOHOL
• En estos individuos la oxidación del acetaldehido
es muy deficiente, produciéndose acumulo
• La acumulación de acetaldehído origina fuertes
efectos tóxicos y da lugar al síndrome de
sensibilidad al alcohol (flushing)
11. Qué fase de metabolización del etanol
se da en el sistema MEOS? . Por qué?
•Este sistema enzimático
microsomales P450, contiene el
CYP2E1
•Participa en Fase I de
biotransformación
12. Tiene importancia el dato, de que la persona
que estaba ingiriendo alcohol, sea Japonés? Por
qué?
• Factor étnico
•50 % población Oriental:
• mutación que inactiva isoenzima
aldehído deshidrogena-2 hepática
•Y eleva acetaldehído, responsable del
fenómeno de “flushing”.
13. A qué se debe el fenómeno de “flushing”
en personas que ingieren bebidas alcohólicas?

•La acumulación de acetaldehído

origina fuertes efectos tóxicos y da
lugar al síndrome de sensibilidad al
alcohol (flushing response) (Eriksson, 2001).
14. En personas diabéticas, que ingieren
antidiabéticos orales del tipo de la clorpropamida,
al ingerir alcohol, se desencadena un fenómeno
de “flushing”. Intente dar una explicación.

EL MECANISMO DE ANTIDIABETICOS:
INHIBEN LA GLUCONEOGENESIS (EVITANDO GENERAR
MAS HIPERGLICEMIA), ESTO PROVOCA ACUMULO DE
PIRUVATO Y LACTATO, DEBIDO A QUE EL ALCOHOL
GENERA NADH+H+, EL RIESGO PUEDE CONLLEVAR A
UNA ACIDOSIS LACTICA LETAL
15. En la intoxicación alcohólica aguda, parte de la hipoglicemia que se
presenta puede ser debida a una disminución de la gluconeogénesis. De
una explicación bioquímica para esto.
El alcohol se oxida y genera NADH+H+ generando
energía, cuando hay energía, los sistemas
degradativos se detienen, la degradación de
aminoácidos y de lípidos se detiene, por lo que no
existe piruvato formado de aminoácidos y no se
activa la piruvato carboxilasa enzima regulatoria
de la gluconeogénesis, al incrementar energía es
como hubiera insulina.
16. En la intoxicación alcohólica aguda puede
presentarse acidosis láctica. De una explicación
bioquímica para esto.

El exceso de NADH+H+ es incorporado al piruvato

formando acido láctico, debido a que la
gluconeogénesis es inhibida y a la vez el ciclo de
Krebs se ve un poco inhibido también ante la
presencia de formas reducidas con alto
funcionamiento de la cadena respiratoria.
17. Cuál es la explicación bioquímica de la
incompatibilidad del alcohol y consumo de
azúcares?
• La función fisiológica del P450 2E1 está relacionada
con la obtención de glucosa gluconeogenesis, en
individuos mal alimentados y en donde los lípidos son
la fuente energética fundamental (Song y Cederbaum,
1996). Sin embargo, su inducción puede llevar a
hepatotoxicidad, debido a que muchos tóxicos
potenciales requieren del metabolismo microsomal
para ejercer sus efectos deletéreos sobre la célula.
18. Describir la sintomatología de la resaca.

•Fatiga y debilidad
•Sed excesiva y sequedad de boca
•Dolores musculares y dolores de cabeza
•Náuseas, vómitos y dolor estomacal
•Menos horas de sueño o sueño de mala calidad
•Aumento de la sensibilidad a la luz y al sonido
•Mareos o sensación de que la habitación gira
•Temblores
•Menor capacidad para concentrarte
•Alteraciones del estado de ánimo, como depresión,
ansiedad e irritabilidad
•Latidos del corazón rápidos
19. Explique los síntomas de la resaca
• El alcohol hace que el cuerpo produzca más orina. provoca
deshidratación; esto se manifiesta con sed, mareos y aturdimiento.
• El alcohol desencadena una respuesta inflamatoria por parte del
sistema inmunitario. El sistema inmunitario puede activar ciertos
agentes que con frecuencia producen síntomas físicos, como
incapacidad para concentrarte, problemas de memoria, disminución
del apetito y falta de interés en las actividades habituales.
• El alcohol irrita el revestimiento del estómago. El alcohol aumenta la
producción de ácido en el estómago y demora el vaciado estomacal.
Cualquiera de estos factores puede causar dolor abdominal, náuseas
o vómitos.
19. Explique los síntomas de la resaca
• El alcohol puede provocar una caída del azúcar en sangre. Si
el nivel de azúcar en sangre cae a niveles muy bajos, puedes
tener fatiga, debilidad, temblores, alteración del estado de
ánimo e, incluso, convulsiones.
• El alcohol hace que los vasos sanguíneos se dilaten, y esto
puede provocar dolores de cabeza.
• El alcohol puede producirte sueño, pero impide que se
alcancen las fases del sueño más profundas y suele provocar
que te despiertes en medio de la noche. Quizás te sientas
atontado y cansado.