Los nuevo engl y revista de medicamento

Artículo original

Resultados cardiovasculares y renales con

empagliflozina en la insuficiencia cardíaca

M. Packer, SD Anker, J. Butler, G. Filippatos, SJ Pocock, P. Carson, J. Januzzi,

S. Verma, H. Tsutsui, M. Brueckmann, W. Jamal, K. Kimura, J. Schnee, C. Zeller,
D. Algodón, E. Bocchi, M. Böhm, D.-J. Choi, V. Chopra, E. Chuquiure, N. Giannetti,
S. Janssens, J. Zhang, JR González Juanatey, S. Kaul, H.-P. Brunner-La Rocca,
B. Merkely, SJ Nicholls, S. Perrone, I. Pina, P. Ponikowski, N. Sattar, M. Senni,
M.-F. Seronde, J. Spinar, I. Squire, S. Taddei, C. Wanner y F. Zannad,
para los investigadores de ensayo con reducción EMPEROR *

RESUMEN

ANTECEDENTES

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia Los nombres completos, los títulos académicos y las
afiliaciones de los autores se enumeran en el Apéndice.
cardíaca en pacientes, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. Se necesitan más pruebas sobre los
Dirigir las solicitudes de reimpresión a
efectos de estos fármacos en pacientes de todo el espectro de insuficiencia cardíaca, incluidos aquellos con una fracción Dr. Packer en Baylor Heart and Vascular
de eyección notablemente reducida. Instituto, 621 N. Hall St., Dallas, TX
75226, o en milton.packer@baylorhealth
. edu.

MÉTODOS * Se proporciona una lista completa de los investigadores

de EMPEROR-Reduced en el Apéndice
En este ensayo doble ciego, asignamos aleatoriamente a 3730 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II, III o IVcomplementario,
y una fracción de eyección
disponible en NEJMdel 40% o
menos para recibir empagliflozina (10 mg una vez al día) o placebo, además de la terapia recomendada. El resultado primario fue una combinación de muerte
. org.
cardiovascular u hospitalización por empeoramiento Este artículo fue publicado el 29 de agosto de

2020, en NEJM.org.
insuficiencia cardiaca.
DOI: 10.1056 / NEJMoa2022190
Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts.
RESULTADOS

Durante una mediana de 16 meses, se produjo un evento de resultado primario en 361 de 1863 pacientes (19,4%)
en el grupo de empagliflozina y en 462 de 1867 pacientes (24,7%) en el grupo de placebo (índice de riesgo de
muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca , 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,65 a
0,86; P <0,001). El efecto de la empagliflozina sobre el resultado primario fue constante en los pacientes
independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. El número total de hospitalizaciones por insuficiencia
cardíaca fue menor en el grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,70; IC del 95%,
0,58 a 0,85; P <0,001). La tasa anual de disminución de la tasa de filtración glomerular estimada fue más lenta en el
grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo (–0,55 frente a –2,28 ml por minuto por 1,73 m 2 del área de
superficie corporal por año, P <0,001), y los pacientes tratados con empagliflozina tenían un riesgo menor de
resultados renales graves. La infección del tracto genital no complicada se notificó con mayor frecuencia con
empagliflozina.

CONCLUSIONES

Entre los pacientes que recibieron la terapia recomendada para la insuficiencia cardíaca, los del grupo de
empagliflozina tuvieron un riesgo menor de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca que
los del grupo de placebo, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. (Financiado por Boehringer
Ingelheim y Eli Lilly; número EMPEROR-Reduced ClinicalTrials.gov, NCT03057977.)

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yo
cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2). El protocolo y el análisis estadístico
n pacientes
Los hibidores reducen elcon diabetes
riesgo tipo 2, por
de hospitalización plan están disponibles (como un solo archivo PDF) con el texto completo
insuficiencia cardíaca y el riesgo de eventos renales adversos
graves, beneficios que no se observan con otros fármacos
antihiperglucémicos. En ensayos a gran escala, aleatorizados y
controlados con placebo, el riesgo de hospitalización por insuficiencia
cardíaca fue de 30 a 35% menor entre los pacientes que recibieron
inhibidores de SGLT2 que entre los que recibieron placebo. 1; este
beneficio fue más sorprendente en pacientes que tenían una fracción
de eyección del ventrículo izquierdo del 30% o menos antes del
tratamiento. 2 Además, el riesgo de progresión de la enfermedad renal
(incluida la aparición de muerte renal o la necesidad de diálisis o
trasplante renal) fue de 35 a 50% menor entre los pacientes que
recibieron inhibidores de SGLT2 que entre los que recibieron
placebo. 1 Estos beneficios cardiorrenales no se pueden explicar por
una acción de los inhibidores de SGLT2 para disminuir la glucosa en
sangre, ya que no se han observado efectos similares con otros
fármacos antidiabéticos que tienen mayores acciones
antihiperglucémicas. 3
Estas observaciones son consistentes con la hipótesis de que
los inhibidores de SGLT2 pueden ralentizar la progresión de la
enfermedad cardíaca y renal, independientemente de la causa e
independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. 3 El
ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart
Failure (DAPA-HF) mostró una reducción en el riesgo de muerte
cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca con
dapagliflozin en pacientes independientemente de la presencia o
ausencia de diabetes 4;
El ensayo se realizó en 520 centros en 20 países.
de este artículo en NEJM.org. El comité de ética de cada centro del
ensayo aprobó el ensayo y todos los pacientes proporcionaron su
consentimiento informado por escrito. Los patrocinadores fueron
Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.
El comité ejecutivo desarrolló y modificó el protocolo y
tuvo supervisión científica sobre el desarrollo del plan de
análisis estadístico, los formularios de reporte de casos, el
reclutamiento de pacientes, la calidad y minuciosidad del
seguimiento y el análisis de datos. Los miembros académicos
del comité ejecutivo proporcionaron una interpretación
independiente de los resultados. Un comité independiente de
monitoreo de datos y seguridad revisó los datos de seguridad
y los resultados de un análisis intermedio de acuerdo con los
límites de parada preespecificados. Los análisis estadísticos
fueron realizados por empleados del patrocinador con la
supervisión del liderazgo académico del ensayo, y un
estadístico independiente replicó y verificó los análisis. El
primer autor, que tenía acceso irrestricto a los datos, preparó
el primer borrador del manuscrito, que luego fue revisada y
editada por todos los autores. Los autores tomaron la decisión
de enviar el manuscrito para su publicación, asumir la
responsabilidad total de la precisión y la integridad de los
análisis y dar fe de la fidelidad del ensayo al protocolo y al
plan de análisis estadístico.

este ensayo incluyó principalmente a pacientes con grados leves a Pacientes

moderados de disfunción sistólica ventricular izquierda y aumentos
en los niveles de péptidos natriuréticos. En el ensayo de resultados
de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y
fracción de eyección reducida (EMPEROR-Reduced), evaluamos la
empagliflozina en una población de pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica y fracción de eyección reducida (con o sin diabetes)
que estaba en - enriquecido para pacientes con una mayor gravedad
de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Los adultos (≥18 años de edad) que tenían insuficiencia cardíaca crónica
(clase funcional II, III o IV) con una fracción de eyección del ventrículo
izquierdo del 40% o menos eran elegibles para participar en el ensayo.
Todos los pacientes estaban recibiendo tratamientos adecuados para la
insuficiencia cardíaca, incluidos diuréticos, inhibidores del sistema
renina-angiotensina y neprilisina, betabloqueantes, antagonistas de los
receptores de mineralocorticoides y, cuando estuviera indicado,
dispositivos cardíacos.

La intención del ensayo era inscribir a pacientes con

insuficiencia cardíaca que tenían un mayor riesgo de sufrir un
episodio de insuficiencia cardíaca grave. Limitamos el número de
Métodos
pacientes que tenían una fracción de eyección de más del 30% al
Diseño y supervisión de ensayos requerir antecedentes de hospitalización por insuficiencia cardíaca
Detalles sobre el diseño de este grupo paralelo aleatorizado, en los 12 meses previos o un nivel particularmente alto de
doble ciego, controlado con placebo, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral
Los ensayos basados en eventos se han informado anteriormente. 5

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(NT-proBNP), incluido un nivel de al menos 1000 pg por mililitro en
aquellos con una fracción de eyección del 31 al 35% o un nivel de
al menos 2500 pg por mililitro en aquellos con una fracción de
eyección del 36 al 40%, como en comparación con un nivel de al
menos 600 pg por mililitro en aquellos con una fracción de
eyección del 30% o menos. 6 Estos umbrales de NT-proBNP se
duplicaron en pacientes con fibrilación auricular. 5 Los criterios clave describe en la sección Análisis estadístico. El resultado primario fue
de inclusión y exclusión se proporcionan en el Apéndice
complementario, disponible en NEJM.org.
Visitas de prueba y seguimiento
Después de un período de selección de 4 a 28 días, los pacientes
que cumplían los criterios de elegibilidad fueron asignados
aleatoriamente en una proporción de 1: 1 para recibir empagliflozina
(en una dosis de 10 mg al día) o placebo además de su terapia
habitual para el corazón. fracaso. La dosis de empagliflozina se
seleccionó en función de la reducción del riesgo de muerte
cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca que se
había informado previamente con esta dosis en pacientes con
diabetes tipo 2. 7 La aleatorización se realizó con un sistema de
respuesta interactiva que utilizó un diseño de bloques permutados y
se estratificó según la región geográfica (América del Norte,
América Latina, Europa, Asia u otra), el estado de diabetes en el
cribado y la filtración glomerular estimada. tasa (TFG) en el cribado
(<60 o ≥60 ml por minuto por 1,73 m 2 del área de superficie
corporal), de acuerdo con la ecuación de Colaboración en
Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).
Después de la aleatorización, todos los tratamientos apropiados
para la insuficiencia cardíaca u otras afecciones médicas podrían
iniciarse o modificarse a discreción clínica del proveedor de
atención médica, de acuerdo con las necesidades de cada
paciente.
Cada 2 a 3 meses, evaluamos a los pacientes en las visitas
del ensayo para evaluar los resultados y los eventos adversos.
Evaluamos periódicamente los signos vitales, el peso corporal, el
nivel de hemoglobina glucosilada, el nivel de NT-proBNP y la
función renal. Además, evaluamos la calidad de vida de los
pacientes mediante el cuestionario de cardiomiopatía de Kansas
City. Reevaluamos la TFG estimada 23 a 45 días después de la
interrupción de la empagliflozina o placebo para permitir una
evaluación del efecto del tratamiento independiente de la
presencia del inhibidor SGLT2. Se siguió a todos los pacientes
para detectar la aparición de resultados preespecificados durante
toda la duración del ensayo, independientemente de si
o se adhirieron a los regímenes o procedimientos del ensayo.
Resultados primarios y secundarios
El resultado primario y los dos primeros resultados secundarios se
incluyeron en un procedimiento de prueba jerárquico, como se
una combinación de muerte cardiovascular adjudicada u
hospitalización por insuficiencia cardíaca, analizada como el tiempo
hasta el primer evento. El primer resultado secundario fue la
ocurrencia de todas las hospitalizaciones adjudicadas por
insuficiencia cardíaca, incluidos los eventos iniciales y recurrentes.
El segundo resultado secundario fue la tasa de disminución de la
TFG estimada durante el tratamiento doble ciego.
Los resultados de eficacia adicionales preespecificados que no
formaban parte de la jerarquía de pruebas (incluido un resultado
renal compuesto, el total de hospitalizaciones por cualquier motivo y
la calidad de vida) se describen en el Apéndice complementario. Los
análisis de seguridad incluyeron a todos los pacientes que habían
recibido al menos una dosis de empagliflozina o placebo. Un comité
de eventos clínicos adjudicó eventos fatales y no fatales de manera
cegada de acuerdo con definiciones preespecificadas, que se
proporcionan en el Apéndice complementario.
Análisis estadístico
Determinamos que un número objetivo de 841 eventos de
resultado primario juzgados proporcionaría un poder del 90% para
detectar un riesgo relativo 20% menor del resultado primario en el
grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo en un nivel
alfa bilateral de 0,05. Suponiendo una incidencia anual del
resultado primario de al menos el 15% por año en el grupo placebo
y un período de reclutamiento de 18 meses, establecimos una
inscripción planificada de 2850 pacientes, con la opción de
aumentar la inscripción a 4000 pacientes si la acumulación La
ocurrencia de eventos de resultado primario fue más lenta de lo
esperado. En consecuencia, el número de pacientes sometidos a
aleatorización se incrementó a 3600 sin cambios en el número
objetivo de eventos. Este aumento en el tamaño de la muestra se
realizó sin ningún conocimiento de los datos del ensayo no
cegados y antes del análisis provisional formal planificado de
eficacia por parte del comité de seguimiento de datos y seguridad.
Este comité llevó a cabo un análisis de eficacia intermedio
preespecificado después de la ocurrencia de aproximadamente
500 eventos de resultado primario, con

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Tabla 1. Características de los pacientes al inicio del estudio. *

Empagliflozina Placebo
Característica (N = 1863) (N = 1867)

Edad - año 67,2 ± 10,8 66,5 ± 11,2

Sexo femenino - no. (%) 437 (23,5) 456 (24,4)

Raza - no. (%) †

Blanco 1325 (71,1) 1304 (69,8)

Negro 123 (6,6) 134 (7,2)

asiático 337 (18,1) 335 (17,9)

Otro o faltante 78 (4,2) 94 (5,0)

Región - no. (%)

Norteamérica 212 (11,4) 213 (11,4)

America latina 641 (34,4) 645 (34,5)

Europa 676 (36,3) 677 (36,3)

Asia 248 (13,3) 245 (13,1)

Otro 86 (4,6) 87 (4,7)

Clase funcional NYHA - no. (%)

II 1399 (75,1) 1401 (75,0)

III 455 (24,4) 455 (24,4)

IV 9 (0,5) 11 (0,6)

Índice de masa corporal‡ 28,0 ± 5,5 27,8 ± 5,3

Frecuencia cardíaca - latidos / min 71,0 ± 11,7 71,5 ± 11,8

Presión arterial sistólica: mmHg Fracción de 122,6 ± 15,9 121,4 ± 15,4

eyección del ventrículo izquierdo

Valor medio 27,7 ± 6,0 27,2 ± 6,1

Valor de ≤30% - no. (%) 1337 (71,8) 1392 (74,6)

NT-proBNP

Valor mediano (IQR) - pg / ml 1887 (1077–3429) 1926 (1153–3525)

Valor de ≥1000 pg / ml - n. ° / n. ° total (%) Causa de 1463/1862 (78,6) 1488/1866 (79,7)

insuficiencia cardíaca - no. (%)

Isquémico 983 (52,8) 946 (50,7)

No isquémico 880 (47,2) 921 (49,3)

Historia cardiovascular - no. (%)

Hospitalización por insuficiencia cardíaca en ≤12 meses 577 (31,0) 574 (30,7)

Fibrilación auricular 664 (35,6) 705 (37,8)

Diabetes mellitus 927 (49,8) 929 (49,8)

Hipertensión 1349 (72,4) 1349 (72,3)

Tasa de filtración glomerular estimada

Valor medio —ml / min / 1,73 m 2 61,8 ± 21,7 62,2 ± 21,5

Valor de <60 ml / min / 1,73 m 2 - no / no total (%) 893/1862 (48,0) 906/1866 (48,6)

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Tabla 1. (Continuado)

Empagliflozina Placebo
Característica (N = 1863) (N = 1867)

Medicamento para la insuficiencia cardíaca - no. (%)

Inhibidor de renina-angiotensina§

Sin inhibidor de neprilisina 1314 (70,5) 1286 (68,9)

Con inhibidor de neprilisina 340 (18,3) 387 (20,7)

Antagonista del receptor de mineralocorticoides 1306 (70,1) 1355 (72,6)

Betabloqueante 1765 (94,7) 1768 (94,7)

Terapia de dispositivo - no. (%)

Desfibrilador automático implantable¶ 578 (31,0) 593 (31,8)

Terapia de resincronización cardíaca ” 220 (11,8) 222 (11,9)

* Los valores más-menos son medias ± DE. Es posible que los porcentajes no sumen 100 debido al redondeo. IQR denota rango intercuartílico, prohormona
N-terminal NT-proBNP del péptido natriurético cerebral y NYHA New York Heart Association.

† La raza fue informada por los pacientes. Aquellos que se identificaron con más de una raza o sin raza fueron clasificados como "otros".

‡ El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
§ Los inhibidores del sistema renina-angiotensina incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina.

¶ En esta categoría se incluyen todos los pacientes con desfibrilador automático implantable independientemente de la presencia o ausencia de terapia de
resincronización cardíaca.
‖ Esta categoría incluye a todos los pacientes que estaban recibiendo terapia de resincronización cardíaca independientemente de la presencia o ausencia de un desfibrilador.

la posibilidad de recomendar la terminación anticipada del
ensayo si un beneficio asociado con empagliflozina fue
significativo a un nivel alfa unilateral de aproximadamente
0,001 con respecto al resultado primario y la muerte
cardiovascular sola.
El análisis primario se realizó de acuerdo con el principio de
intención de tratar e incluyó todos los datos que se habían obtenido
hasta el final del período de tratamiento planificado para todos los
pacientes que habían sido aleatorizados. Las diferencias entre los
grupos en el resultado primario se evaluaron para determinar la
significación estadística con el uso de un modelo de riesgos
proporcionales de Cox, con covariables preespecificadas de edad,
sexo, región geográfica, estado de diabetes al inicio del estudio,
fracción de eyección del ventrículo izquierdo y TFG estimada. en la
línea de base.
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca - se evaluó con el
uso de un modelo de fragilidad articular que contabiliza la
censura informativa por muerte cardiovascular. El segundo
resultado secundario (la pendiente del cambio en la TFG
estimada) se evaluó en un nivel alfa de 0,001. El nivel alfa
restante después de las pruebas jerárquicas se aplicará a un
metanálisis a nivel de paciente que se realizará en los conjuntos
de datos del ensayo actual y de un ensayo paralelo, Ensayo de
resultados de empagliflozina en pacientes con enfermedades
cardíacas crónicas. Fracción y una fracción de eyección
preservada (EMPEROR-preservada).
Resultados

Si la diferencia entre los grupos en el resultado primario fue Pacientes

significativa, los dos resultados secundarios clave se
preespecificaron para ser analizados de una manera jerárquica
escalonada para preservar la tasa de error de tipo I general en
0.0496 (bilateral) después de contabilizar uno intermedio. análisis.
El primer resultado secundario: total (primero y recurrente)
Desde abril de 2017 hasta noviembre de 2019, se evaluó la
elegibilidad de un total de 7220 pacientes, y 3730 fueron
asignados aleatoriamente para recibir empagliflozina (1863
pacientes) o placebo (1867 pacientes) (Fig. S1 en el Apéndice
complementario). Las razones del fracaso de la detección son

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 6
Tabla 2. Resultados cardiovasculares primarios y secundarios. *

Razón de riesgo o diferencia

Variable Empagliflozina (N = 1863) Placebo (N = 1867) absoluta (IC del 95%) † Valor p

eventos / 100 eventos / 100

paciente-año paciente-año

Resultado compuesto primario: no. (%) 361 (19,4) 15,8 462 (24,7) 21,0 0,75 (0,65 hasta 0,86) <0,001

Hospitalización por insuficiencia cardíaca 246 (13,2) 10,7 342 (18,3) 15,5 0,69 (0,59 a 0,81)

Muerte cardiovascular 187 (10,0) 7,6 202 (10,8) 8.1 0,92 (0,75 a 1,12)

Resultados secundarios especificados en pruebas jerárquicas

procedimiento

No total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca 388 - 553 - 0,70 (0,58 hasta 0,85) <0,001

Pendiente media del cambio en la TFGe — ml / min / 1,73 m 2 - 0,55 ± 0,23 - - 2,28 ± 0,23 - 1,73 (1,10 a 2,37) <0,001
por año‡
Otros análisis preespecificados
Los nuevo

Resultado renal compuesto - no. (%) § 30 (1,6) 1,6 58 (3,1) 3.1 0,50 (0,32 a 0,77)

Cambio en la puntuación de calidad de vida en el KCCQ a las 52 semanas¶ 5,8 ± 0,4 - 4,1 ± 0,4 - 1,7 (0,5 a 3,0)
Número de hospitalizaciones por cualquier causa 1364 - 1570 - 0,85 (0,75 a 0,95)

Muerte por cualquier causa, no. (%) 249 (13,4) 10.1 266 (14,2) 10,7 0,92 (0,77 a 1,10)

Aparición de nueva diabetes en pacientes con prediabetes 71/632 (11,2) 9.3 80/636 (12,6) 10,6 0,86 (0,62 a 1,19)
- no / no total (%)
Laboratorio y otras mediciones (cambio ajustado

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desde el inicio hasta las 52 semanas)

El diario Nueva Inglaterra de medicina

- 0,28 ± 0,03 - 0,12 ± 0,03
engl y revista de medicamento

Hemoglobina glucosilada en pacientes con diabetes -% Hematocrito - - - 0,16 (–0,25 a –0,08)

(%) 1,98 ± 0,10 - - 0,38 ± 0,10 - 2,36 (2,08 a 2,63)

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Mediana de NT-proBNP (IQR) - pg / ml ”Peso - 244 (–890 a 260) - 141 (-784 a 585) - 0,87 (0,82 a 0,93)

corporal - kg - 0,73 ± 0,13 - 0,08 ± 0,13 - - 0,82 (–1,18 a –0,45)

Presión arterial sistólica: mmHg - 2,4 ± 0,4 - - 1,7 ± 0,4 - - 0,7 (–1,8 a 0,4)

* Los valores más-menos son medias ± SE. IQR denota rango intercuartílico.
† Todos los efectos del tratamiento se muestran como cocientes de riesgo, excepto la pendiente del cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (TFG), la puntuación de calidad de vida y las variables enumeradas en el laboratorio y otras mediciones. Para
todas las razones de riesgo o diferencias de tratamiento sin valores de P, las amplitudes de los intervalos de confianza no se han ajustado para comparaciones múltiples, por lo que los intervalos no deben usarse para inferir efectos definitivos del tratamiento.

‡ La pendiente de la TFG estimada se analizó sobre la base de los datos del tratamiento con un modelo de coeficiente aleatorio que incluía la edad y la TFG estimada inicial como covariables lineales y sexo, región, fracción de eyección ventricular

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izquierda inicial, estado de diabetes inicial, TFG estimada inicial según el tiempo, y tratamiento según el tiempo las interacciones como efectos fijos; el modelo permite variar de forma aleatoria la pendiente y la intersección entre pacientes.

§ El resultado renal compuesto incluye diálisis crónica o trasplante renal o una reducción sostenida del 40% o más en la TFG estimada o una TFG estimada sostenida de menos de 15 ml por minuto por 1,73 m2 2 en pacientes con
una TFG estimada basal de 30 ml por minuto por 1,73 m 2 o más o una TFG estimada sostenida de menos de 10 ml por minuto por
1,73 metros 2 en aquellos con una TFG estimada de referencia de menos de 30 ml por minuto por 1,73 m 2.
¶ La puntuación de resumen clínico en el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ) varía de 0 a 100, y las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida. Se analizó el NT-proBNP con el uso de una relación
de media geométrica porque el modelado se realizó sobre datos transformados logarítmicamente.
 Resultados cardiovasculares y renales con empagliflozina
descrito en la Tabla S1. Las características basales de los pacientes
en los dos grupos de ensayo fueron similares (Tabla 1). La mitad de
los pacientes tenía antecedentes de diabetes, el 73% tenía una
fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 30% o menos, el 79%
tenía un nivel de NT-proBNP de al menos 1000 pg por mililitro, el 48%
tenía una TFG estimada de menos de 60 ml por minuto por 1,73 m 2, y
casi el 20% estaba recibiendo un inhibidor del receptor de
angiotensina-neprilisina.
La fecha final de la recopilación de datos de seguimiento para el
período de tratamiento doble ciego fue el 29 de abril de
2020. Cuatro pacientes del grupo placebo no recibieron placebo.
Además, la empagliflozina o el placebo se interrumpieron
prematuramente por motivos distintos de la muerte en 303
pacientes (16,3%) en el grupo de empagliflozina y en 335 pacientes
(18,0%) en el grupo de placebo. Un total de 21 pacientes (0,6%)
tenían un estado vital desconocido al final del ensayo, en parte
relacionado con desafíos operativos asociados con la enfermedad
por coronavirus 2019 (Covid-19); 42 pacientes (20 en el grupo de
placebo y 22 en el grupo de empagliflozina), incluidos aquellos con
estado vital desconocido, se perdieron durante el seguimiento en
varios momentos antes del corte de datos. La mediana de duración
del seguimiento fue de 16 meses.
Resultado primario
El resultado compuesto primario de muerte por causas
cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca ocurrió
en 361 pacientes (19,4%) en el grupo de empagliflozina y en 462
pacientes (24,7%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo, 0,75;
intervalo de confianza del 95% [IC ], 0,65 a 0,86; P <0,001) (Tabla
2 y Fig. 1A). Los cocientes de riesgo para el efecto de la
empagliflozina en la muerte cardiovascular y en la primera
hospitalización por insuficiencia cardíaca fueron 0,92 (IC del 95%,
0,75 a 1,12) y 0,69 (IC del 95%,
0,59 a 0,81), respectivamente (Tabla 2 y Figuras S2 y S3).
Durante el período de prueba, el número de pacientes que
necesitarían haber sido tratados con empagliflozina para prevenir
un evento primario fue 19 (IC del 95%, 13 a 37).
El efecto de la empagliflozina sobre el resultado primario fue
consistente en los subgrupos preespecificados, incluidos los
pacientes con diabetes y los que no tenían diabetes al inicio del
estudio (Fig. 2 y Fig. S4). Entre los pacientes que estaban
recibiendo sacubitril-valsartán al inicio del estudio, el cociente de
riesgos instantáneos para la comparación entre empagliflozina y
placebo para el resultado primario fue 0,64 (IC del 95%,
0,45 a 0,89), en comparación con 0,77 (IC del 95%,
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0,66 a 0,90) entre los que no estaban recibiendo
sacubitril-valsartán.
Resultados secundarios
La empagliflozina también influyó favorablemente en los dos
resultados secundarios preespecificados que se incluyeron en el
procedimiento de evaluación jerárquica. El número total de
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo de
empagliflozina que en el grupo de placebo, con 388 eventos y 553
eventos, respectivamente (cociente de riesgo, 0,70; IC del 95%, 0,58 a
0,85; P <0,001) (Tabla 2 y Fig. 1B). La tasa de disminución
de la TFG estimada durante la duración del período de
tratamiento doble ciego fue más lenta en el grupo de
empagliflozina que en el grupo de placebo (-0,55 ml por
minuto por 1,73 m 2
por año frente a –2,28 ml por minuto por 1,73 m 2 por año), para
una diferencia entre grupos de 1,73 ml por minuto por 1,73 m 2 por
año (IC del 95%, 1,10 a
2,37; P <0,001) (Tabla 2 y Fig.3).
Otros resultados preespecificados
En análisis preespecificados que no se incluyeron en la
jerarquía de pruebas, se produjo un resultado renal compuesto
(diálisis crónica o trasplante renal o una reducción profunda y
sostenida de la TFG estimada) en 30 pacientes (1,6%) en el
grupo de empagliflozina y en 58 pacientes (3,1%) en el grupo
de placebo (índice de riesgo, 0,50; IC del 95%,
0,32 a 0,77). En 966 pacientes con mediciones pareadas antes
del tratamiento y entre 23 y 45 días después de la interrupción de
los regímenes del ensayo (que permitieron evaluar los efectos de
la empagliflozina independientemente de la presencia del
fármaco), la TFG estimada disminuyó en –0,93 ml por minuto por
1,73 m 2 ( IC del 95%, –1,97 a 0,11) en el grupo de empagliflozina y
en –4,21 ml por minuto por 1,73 m 2 ( IC del 95%, –5,26 a –3,17) en
el grupo placebo. Los efectos de la empagliflozina sobre la calidad
de vida de los pacientes, el total de hospitalizaciones por
cualquier motivo y la frecuencia de diabetes de nueva aparición
se describen en la tabla 2. Un total de 249 pacientes (13,4%) en
el grupo de empagliflozina y 266 pacientes (14,2% ) en el grupo
placebo murió por cualquier causa (índice de riesgo, 0,92; IC del
95%, 0,77 a 1,10) (Fig. S5).
Análisis de biomarcadores, seguridad y sensibilidad
Cambios desde el inicio hasta las 52 semanas en los valores de
hemoglobina glucosilada, hematocrito, NT-proBNP, peso corporal y
presión arterial sistólica en el
7
 Los nuevo engl y revista de medicamento

UNA Resultado primario

100 35
Razón de riesgo, 0,75 (IC del 95%, 0,65–0,86) P <0,001 Placebo

30
90 Empagliflozina

25
80
20
70

Incidencia acumulada estimada (%)

15

60
10

50 5

40 0
0 90 180270360450540630720810
Placebo
30
Empagliflozina

20

10

0
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Días desde la aleatorización

No. en riesgo
Placebo 1867 1715 1612 1345 1108 854 611 410 224 109
Empagliflozina 1863 1763 1677 1424 1172 909 645 423 231 101

si Primeras y recurrentes hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca

0,6

Razón de riesgo, 0,70 (IC del 95%, 0,58-0,85) P <0,001

0,5

Placebo

0.4
Número medio de eventos por paciente

Empagliflozina

0,3

0,2

0,1

0.0
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Días desde la aleatorización

No. en riesgo
Placebo 1867 1820 1762 1526 1285 1017 732 497 275 135
Empagliflozina 1863 1826 1768 1532 1283 1008 732 495 272 118

En la Tabla 2 se muestran dos grupos. Los 4 pacientes con frecuencia con empagliflozina que con placebo. en el grupo de placebo que
no recibió placebo Los eventos adversos de interés se enumeran en la Tabla S2. fueron excluidos de los análisis de seguridad. Uncom-
Se realizaron varios análisis de sensibilidad para
Se informó una infección del tracto genital duplicada más en cuenta por los datos de seguimiento faltantes en 42 pacientes

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 Resultados cardiovasculares y renales con empagliflozina
Figura 1 (página opuesta). Resultado primario y hospitalizaciones totales
por insuficiencia cardíaca.
Se muestra la incidencia acumulada del resultado compuesto primario
de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca
(Panel A) y el total (primera y recurrente) de hospitalizaciones por
insuficiencia cardíaca, expresado como el número medio por paciente
(Panel B) en el grupo de empagliflozina. y el grupo placebo. El gráfico
de inserción muestra los datos en un eje y expandido. El análisis
primario se realizó según el principio de intención de tratar e incluyó
todos los datos que se habían obtenido hasta el final del período de
tratamiento planificado para todos los pacientes que habían sido
aleatorizados. Los dos resultados se basaron en la adjudicación central
ciega de los eventos informados por los investigadores. Para el análisis
del resultado primario, se investigó el supuesto de riesgos
proporcionales y no se observaron violaciones.
y considerar el riesgo competitivo. Los resultados de estos análisis, que
se proporcionan en la Tabla S3, fueron similares a los resultados de los
análisis principales informados anteriormente.
Discusión
En nuestro ensayo, el riesgo combinado de enfermedad cardiovascular
La muerte u hospitalización por insuficiencia cardíaca fue un 25% de
menor entre los pacientes que recibieron empabo, una diferencia que
gliflozina que entre los que recibieron lugar un 31% menos de riesgo de
se relacionó principalmente con una urea. Estos beneficios se
hospitalización por insuficiencia cardíaca con cualquiera de los
observaron en pacientes con insuficiencia cardíaca, incluido
medicamentos actualmente recomendados para los que se observaron
sacubitril-valsartán, y de diabetes. Además, la empagliflozina fue una
independientemente de la presencia o ausencia asociada con un menor
causa de insuficiencia cardíaca y con una frecuencia más lenta de se
número de hospitalizaciones, declinación en la TFG estimada ; los últimos
acompañó de un menor riesgo de enfermedad renal grave.
efectos de los resultados.
Nuestros hallazgos con empagliflozina pueden ser el ensayo
comparado con los efectos de la dapagliflozina en los pacientes con
comDAPA-HF. 5 El ensayo actual se enriqueció y aumentó los
una fractura de eyección notablemente reducida en comparación con
niveles de péptidos natriuréticos, ensayo (Tabla S4). En
los pacientes en el resultado primario DAPA-HF fue aproximadamente
consecuencia, la incidencia de la en el ensayo actual que en el
un 40% mayor. Nuestro ensayo extiende así los beneficios de SGLT2
ensayo DAPA-HF.
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inhibidores para pacientes con insuficiencia cardíaca más avanzada pero
estable.
Tanto en el ensayo actual como en el ensayo DAPA-HF, el
beneficio del inhibidor de SGLT2 sobre el resultado compuesto
primario se debió principalmente a una reducción de las
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. El riesgo de muerte
cardiovascular fue un 8% menor con empagliflozina que con placebo
en nuestro ensayo (índice de riesgo, 0,92; IC del 95%, 0,75 a 1,12) y
fue un 18% menor con dapagliflozina en el ensayo DAPA-HF (índice
de riesgo, 0,82; IC del 95%, 0,69 a 0,98). Es de destacar que en
ensayos a gran escala en los que participaron pacientes con diabetes
tipo 2, la reducción del riesgo de muerte cardiovascular entre
pacientes con antecedentes cardiovasculares similares (es decir,
aquellos con un infarto de miocardio previo) fue del 41% para la
empagliflozina (índice de riesgo, 0,59; IC del 95%, 0,44 a
0,79) y 8% para dapagliflozina (índice de riesgo,
0,92; IC del 95%, 0,69 a 1,23). 7,8 Por lo tanto, como señalaron otros
investigadores, 1 el efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre la
mortalidad parece ser heterogéneo, sin evidencia consistente de
que un miembro de la clase de fármacos sea superior a otro con
respecto a los efectos sobre la supervivencia.
Además del cardiovascular observado
beneficiosos, la empagliflozina redujo la tasa de desvinculación del
clina en la TFG estimada durante el resultado doble ciego fue
tratamiento y el riesgo de la combinación renal que en el grupo
menor en el grupo de empagliflozina se compararon al inicio y al
placebo. Cuando las mediciones del ensayo después de la
final de la gliflozina y el placebo, la TFG estimada disminuyó en
interrupción de ambos empa, más en el grupo de placebo que en el
el grupo de gliflozina. Estas observaciones son inhibidores
empate con el beneficio observado en los ensayos de SGLT2 en
consistentes en pacientes con diabetes tipo 2 que la capacidad
gran parte no tuvieron insuficiencia cardíaca. 1 Por consiguiente, la
de la empagliflozina para infludiabetes favorablemente, en
función renal encefálica es evidente en pacientes con ambos
aquellos con insuficiencia cardíaca, y en
trastornos.
La infección del tracto genital no complicada fue un grupo. La
reportados con mayor frecuencia en la amputación de la extremidad
frecuencia de hipoglucemia, menor fer entre los dos grupos, a pesar
con empagliflozina, y la fractura ósea no se han asociado con el uso
de que estos de ciertos inhibidores de SGLT2 en ensayos que
de eventos adversos en pacientes con diabetes tipo 2. 9,10 Preocupaciones
involucran que se han observado con otros medicamentos para el
de seguridad
corazón
9
 Los nuevo engl y revista de medicamento

Subgrupo Empagliflozina Placebo Razón de riesgo (IC del 95%)

No. de pacientes con eventos / no total

En general 361/1863 462/1867 0,75 (0,65–0,86)

Estado de diabetes basal

Diabetes 200/927 265/929 0,72 (0,60–0,87)

Sin diabetes 161/936 197/938 0,78 (0,64–0,97)
Años

<65 años 128/675 193/740 0,71 (0,57–0,89)

≥65 años 233/1188 269/1127 0,78 (0,66–0,93)
Sexo

Masculino 294/1426 353/1411 0,80 (0,68–0,93)

Hembra 67/437 109/456 0,59 (0,44–0,80)
Carrera

Blanco 264/1325 289/1304 0,88 (0,75–1,04)

Negro 24/123 48/134 0,46 (0,28-0,75)
asiático 62/337 99/335 0,57 (0,41–0,78)
Otro 5/51 14/63 0,41 (0,15-1,14)
Índice de masa corporal basal

<30 226/1263 322/1300 0,70 (0,59–0,83)

≥30 135/600 140/567 0,85 (0,67–1,08)
TFGe basal (CKD-EPI)
≥60 159/969 224/960 0,67 (0,55–0,83)
<60 202/893 237/906 0,83 (0,69-1,00)
Hospitalización por IC en ≤12 meses No

208/1286 285/1293 0,71 (0,60–0,85)

si 153/577 177/574 0,79 (0,64–0,99)
Causa de insuficiencia cardíaca

isquémica 207/983 236/946 0,82 (0,68–0,99)

No isquémico 154/880 226/921 0,67 (0,55–0,82)
Clase de referencia de la NYHA

II 220/1399 299/1401 0,71 (0,59–0,84)

III o IV 141/464 163/466 0,83 (0,66–1,04)
Fisiología de la insuficiencia cardíaca

FEVI ≤ 30% y NT-proBNP <mediana FEVI ≤ 80/699 115/724 0,70 (0,53–0,93)

30% y NT-proBNP ≥ FEVI media> 30% 169/631 249/661 0,65 (0,53–0,79)
108/526 97/475 0,99 (0,76–1,31)
Uso inicial de ARM No
118/557 132/512 0,76 (0,59–0,97)
si 243/1306 330/1355 0,75 (0,63–0,88)
Uso inicial de ARNi No
310/1523 369/1480 0,77 (0,66–0,90)
si 51/340 93/387 0,64 (0,45–0,89)

0,125 0,25 0,5 1.0 2.0 4.0 8.0

Empagliflozin mejor Placebo mejor

Figura 2. Resultado primario en subgrupos preespecificados.

Se muestra el riesgo del resultado primario en subgrupos clave de pacientes. El tamaño de los cuadrados para las razones de riesgo es proporcional al tamaño del subgrupo. El índice de
masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. Los pacientes informaron sobre la raza. ARNi denota receptor de angiotensina-inhibidor de
neprilisina, CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, HF heart failure, eGFR estimada tasa de filtración glomerular, FEVI fracción de eyección del ventrículo
izquierdo, MRA antagonista del receptor de mineralocorticoides, NT-proBNP Prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral y NYHA New York Heart Association.

insuficiencia (p. ej., hipotensión, depleción de volumen, En general, en este ensayo, empaglif lozin fue
disfunción final, bradicardia e hiperpotasemia) asociados con un menor riesgo combinado de cardiopatía no fueron evidentes con la
empagliflozina en el ensayo actual de muerte u hospitalización por insuficiencia cardíaca.
que el placebo y con un progresivo más lento

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 Resultados cardiovasculares y renales con empagliflozina

-1
Placebo

Cambio medio ajustado desde el inicio -2

-3
en eGFR (ml / min / 1,73 m 2)

Empagliflozina
-4

-5

-6
Diferencia entre grupos en pendiente,
1,73 ml por minuto por 1,73 m 2 por año; IC del 95%,
-7
1,10-2,37
P <0,001
-8

-9
Base- 4 12 32 52 76 100 124
línea
Semana

No. en riesgo
Placebo 1792 1765 1683 1500 1146 745 343 76
Empagliflozina 1799 1782 1720 1554 1166 753 356 80

Figura 3. Cambios en la tasa de filtración glomerular estimada.

Se muestran los cambios medios ajustados desde la línea de base en la TFG estimada, calculada con la ecuación de Colaboración de Epidemiología de Enfermedad
Renal Crónica. los yo las barras indican el error estándar. Los datos durante el tratamiento se analizaron con el uso de un modelo mixto para medidas repetidas que
incluían la edad y la TFG estimada al inicio como covariables lineales y el sexo, la región, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al inicio, el estado de
diabetes al inicio, la última visita proyectada basada en las fechas de la aleatorización y cierre del ensayo, TFG estimada basal según la visita y visita según las
interacciones del tratamiento como efectos fijos. Se utilizó un modelo diferente para analizar la pendiente del cambio en la TFG estimada durante el tratamiento doble
ciego, como se describe en la Tabla 2.

disminución de la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica Con el apoyo de
y fracción de Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.
eyección reducida,
independientemente de la presencia o ausencia de diabetes el texto completo de esteLosartículo
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con
en NEJM.org.

Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto

betes. completo de este artículo en NEJM.org.

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Milton Packer, MD, Stefan D. Anker, MD, Ph.D., Javed Butler, MD, Gerasimos
Filippatos, MD, Stuart J. Pocock, Ph.D., Peter Carson, MD, James Januzzi, MD, Subodh Verma, MD, Ph.D., Hiroyuki Tsutsui, MD, Martina Brueckmann, MD, Waheed
Jamal, MD, Karen Kimura, Ph.D., Janet Schnee, MD, Cordula Zeller, Dipl.Math., Daniel Cotton, MS, Edimar Bocchi, MD, Michael Böhm, MD, Ph.D., Dong-Ju Choi,
MD, Vijay Chopra, MD, Eduardo Chuquiure,
MD, Nadia Giannetti, MD, Stefan Janssens, MD, Ph.D., Jian Zhang, MD, Ph.D., Jose R. Gonzalez Juanatey, MD, Sanjay Kaul,
MD, Hans-Peter Brunner-La Rocca, MD, Bela Merkely, MD, Stephen J. Nicholls, MD, Sergio Perrone, MD, Ileana Pina, MD, Piotr Ponikowski, MD, Naveed Sattar,
MD, Michele Senni, MD, Marie -France Seronde, MD, Jindrich Spinar, MD, Iain Squire,
MD, Stefano Taddei, MD, Christoph Wanner, MD y Faiez Zannad, MD, Ph.D.
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: Baylor Heart and Vascular Institute, Baylor University Medical Center, Dallas (MP); Imperial College (MP) y el
Departamento de Estadísticas Médicas, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (SJP), Londres, Centro de Investigación Cardiovascular BHF Glasgow,
Universidad de Glasgow, Glasgow (NS), y Departamento de Ciencias Cardiovasculares, Universidad de Leicester y el Centro de Investigaciones Biomédicas del Instituto
Nacional de Investigación en Salud, Hospital Glenfield, Leicester (IS), todos en el Reino Unido; el Departamento de Cardiología y el Centro de Terapias Regenerativas del
Instituto de Salud de Berlín, Centro Alemán de Investigación Cardiovascular Partner Site Berlín, Charité Universitätsmedizin, Berlín (SDA), Boehringer Ingelheim International,
Ingelheim (M. Brueckmann, WJ), Facultad de Medicina Mannheim , Universidad de Heidelberg, Mannheim (M. Brueckmann), Boehringer Ingelheim Pharma, Biberach (CZ),
Klinik für Innere Medizin III, Universidad de Saarland, Homburg-Saar (M. Böhm), y Departamento de Medicina, Hospital Universitario de Würzburg, Würzburg (CW) - todos en
Alemania; el Departamento de Medicina de la Universidad de Mississippi

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Escuela de Medicina Sippi, Jackson (JB); Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistrian de Atenas, Hospital Universitario de Atenas Attikon, Atenas (GF);
Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Washington DC, Washington DC (PC); la División de Cardiología de la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital General de
Massachusetts, Boston (JJ); la División de Cirugía Cardíaca, St. Michael's Hospital, Universidad de Toronto, Toronto (SV), Boehringer Ingelheim Canada, Burlington, ON (KK),
y la División de Cardiología, McGill University and Health Centre, Montreal (NG), todo en Canadá; el Departamento de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Kyushu,
Higashi-ku, Fukuoka, Japón (HT); Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT (J. Schnee, DC); Instituto del Corazón, Facultad de Medicina de la Universidad de
São Paulo, São Paulo (EB); el Departamento de Medicina, Universidad Nacional de Seúl, Seúl, Corea del Sur (D.-JC); el Departamento de Cardiología, Max Super Specialty
Hospital, Saket, Nueva Delhi, India (VC); el Departamento de Cardiología Clínica, Instituto Nacional de Cardiología, Ciudad de México (CE); el Departamento de Cardiología,
Hospital Universitario Gasthuisberg de Lovaina, Lovaina, Bélgica (SJ); Hospital Fuwai, Centro Nacional de Enfermedades Cardiovasculares, Academia China de Ciencias
Médicas y Peking Union Medical College, Beijing (JZ); el Departamento de Cardiología, Hospital Universitario, Santiago de Compostela, España (JRGJ); el Departamento de
Cardiología, Cedars – Sinai Medical Center, Los Ángeles (SK); Centro Vascular y Cardíaco de Maastricht, Maastricht, Países Bajos (HPB-LR); el Centro Cardiovascular y
Vascular de la Universidad Semmelweis, Budapest, Hungría (BM); Victorian Heart Institute y Monash University, Melbourne, VIC, Australia (SJN); Instituto Fleni y Hospital El
Cruce – Nestor Kirchner, Buenos Aires (SP); el Departamento de Medicina de las Universidades de Wayne State y Central Michigan, Detroit (IP); el Centro de Enfermedades
del Corazón de la Universidad Médica de Wrocław, Wrocław, Polonia (PP); el Departamento Cardiovascular, Hospital Papa Giovanni XXIII, Bérgamo (MS), y el Departamento
de Medicina Clínica y Experimental, Universidad de Pisa, Pisa (ST), ambos en Italia; el Departamento de Cardiología, Hospital Universitario Jean Minjoz, Besançon (M.-FS), y
Universidad de Lorraine, Iniciativa de la Red de Investigación del INSERM - Ensayistas clínicos cardiovasculares y renales, Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nancy
(FZ) - ambos en Francia; y Cardiología Interna, Hospital Universitario de Brno, Brno,

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